Triflurydyna

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg triflurydyny i 6,14 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 90,735 mg laktozy jednowodnej. Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg triflurydyny i 8,19 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120,980 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy białej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,1 mm i grubości 2,7 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „15” po jednej stronie oraz „102” i „15 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy jasnoczerwonej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,6 mm i grubości 3,2 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „20” po jednej stronie oraz „102” i „20 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jelita grubego Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR. Rak żołądka Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, uprzednio leczonych co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lonsurf powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Lonsurf u dorosłych to 35 mg/m 2 pc./dawkę podawana doustnie dwa razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu, podawana tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.4). Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta (patrz Tabela 1). Nie należy przekraczać 80 mg/dawkę. Jeśli dawki pominięto lub wstrzymano, pacjent nie powinien przyjąć pominiętych dawek. Tabela 1 - Dawka początkowa obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x na dobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
35 mg/m2pc.	< 1,07	35	1	1	70
1,07 - 1,22	40	0	2	80
1,23 - 1,37	45	3	0	90
1,38 - 1,52	50	2	1	100
1,53 - 1,68	55	1	2	110
1,69 - 1,83	60	0	3	120
1,84 - 1,98	65	3	1	130
1,99 - 2,14	70	2	2	140
2,15 - 2,29	75	1	3	150
≥ 2,30	80	0	4	160

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zalecana modyfikacja dawki Może być konieczne dostosowanie dawki, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz tolerowanie przez niego leku. Zezwala się maksymalnie na 3 zmniejszenia dawki do minimalnej dawki 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki, jeśli była wcześniej zmniejszona. W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4. Tabela 2 - Kryteria przerwania dawkowania oraz kryteria wznowienia terapii w przypadku hematologicznych objawów toksyczności związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Parametr	Kryteria przerwania dawkowania	Kryteria wznowienia terapiia
Liczba neutrofili	< 0,5  109/l	 1,5  109/l
Liczba płytek krwi	< 50  109/l	 75  109/l

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Kryteria wznowienia terapii stosowane na początku następnego cyklu u wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy były spełnione kryteria przerwania dawkowania czy nie były spełnione. Tabela 3 - Zalecane modyfikacje dawki produktu Lonsurf w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Zalecane modyfikacje dawki
(< 25  109/l), powodująca opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu leczenia o ponad tydzień	1. stopnia lub osiągnięcia stanu wyjściowego u pacjenta.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

 Neutropenia z gorączką  Neutropenia 4. stopnia wg CTCAE* (< 0,5 x 10 9 /l) lub małopłytkowość  Niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia wg CTCAE*; oprócz nudności i (lub) wymiotów 3. stopnia kontrolowanych za pomocą leków przeciwwymiotnych lub biegunki leczonej skutecznie lekiem przeciwbiegunkowym  Należy przerwać leczenie do chwili zmniejszenia się objawów toksyczności do  Wznawiając dawkowanie należy zmniejszyć dawkę o 5 mg/m 2 pc./dawkę w odniesieniu do poprzedniego dawkowania (Tabela 4).  Zezwala się na zmniejszenie dawki do dawki minimalnej 20 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę (lub 15 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę w ciężkim zaburzeniu czynności nerek).  Po zmniejszeniu dawki, nie należy jej zwiększać. * - klasyfikacja wg CTCAE - ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events Tabela 4 - Zmniejszenie dawki według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę(2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Poziom 1. zmniejszenia dawki: z 35 mg/m2pc. do 30 mg/m2pc.
30 mg/m2pc.	< 1,09	30	2	0	60
1,09 - 1,24	35	1	1	70
1,25 - 1,39	40	0	2	80
1,40 - 1,54	45	3	0	90
1,55 - 1,69	50	2	1	100
1,70 - 1,94	55	1	2	110
1,95 - 2,09	60	0	3	120
2,10 - 2,28	65	3	1	130
≥ 2,29	70	2	2	140
Poziom 2. zmniejszenia dawki: z 30 mg/m2pc. do 25 mg/m2pc.
25 mg/m2pc.	< 1,10	25a	2a	1a	50a
1,10 - 1,29	30	2	0	60
1,30 - 1,49	35	1	1	70
1,50 - 1,69	40	0	2	80
1,70 - 1,89	45	3	0	90
1,90 - 2,09	50	2	1	100
2,10 - 2,29	55	1	2	110
≥ 2,30	60	0	3	120
Poziom 3. zmniejszenia dawki: z 25 mg/m2pc. do 20 mg/m2pc.
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 – 1,59	30	2	0	60
1,60 – 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek  Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min) U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się początkową dawkę wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku zezwala się na jedno zmniejszenie dawki do minimalnej dawki 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 5). Nie zezwala się na zwiększenie dawki po wcześniejszym zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5. Tabela 5 – Dawka początkowa i zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Dawka początkowa
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 - 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 - 1,59	30	2	0	60
1,60 - 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100
Zmniejszenie dawki: z 20 mg/m2pc. do 15 mg/m2pc.
15 mg/m2pc.	< 1,15	15	1	0	30
1,15 - 1,49	20	0	1	40
1,50 - 1,84	25a	2a	1a	50a
1,85 – 2,09	30	2	0	60
2,10 – 2,34	35	1	1	70
≥ 2,35	40	0	2	80

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem.  Końcowe stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub stan wymagający dializoterapii) U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek nie zaleca się podawania produktu, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby  Łagodne zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2).  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria , grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych] nie zaleca się podawania produktu, ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Lonsurf u dzieci i młodzieży w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego oraz przerzutowego raka żołądka. Rasa Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy pacjenta (patrz punkty 5.1 i 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Lonsurf u pacjentów rasy czarnej/będących Afroamerykanami, ale nie ma biologicznego uzasadnienia, aby oczekiwać różnic między podgrupami populacji ogólnej. Sposób podawania Lonsurf jest przeznaczony do podawania doustnego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Należy zażyć tabletki popijając szklanką wody w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hamowanie czynności szpiku kostnego Lonsurf powodował zwiększenie częstości mielosupresji, w tym wystąpienie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości. Przed rozpoczęciem terapii oraz tak często, jak to jest konieczne, należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby monitorować objawy toksyczności, lecz co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Nie wolno rozpoczynać leczenia, jeśli bezwględna liczba neutrofili wynosi < 1,5  10 9 /l, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75  10 9 /l lub jeśli u pacjenta występują niewyleczone niehematologiczne, klinicznie istotne objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia, powstałe podczas wcześniejszych terapii. Po leczeniu produktem Lonsurf zgłaszano wystąpienie ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że większość zakażeń zgłaszano w kontekście hamowania czynności szpiku kostnego, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować właściwe środki, takie jak leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony Stimulating Factor , G-CSF). Podczas badań RECOURSE oraz TAGS, odpowiednio 9,4% oraz 17,3% pacjentów w grupie produktu Lonsurf przyjmowało G-CSF głównie w celach terapeutycznych. Toksyczne działanie na układ pokarmowy Lonsurf zwiększał częstość występowania objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Należy ścisle monitorować pacjentów, u których występują nudności, wymioty, biegunka oraz inne toksyczne działania na układ pokarmowy; jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe i inne postępowanie, takie jak uzupełnienie płynów oraz elektrolitów.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności należy modyfikować dawkę [opóźnienie podania leku i (lub) zmniejszenie dawki]; patrz punkt 4.2. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min lub konieczność dializy) nie zaleca się podawania produktu Lonsurf, ponieważ nie oceniono stosowania produktu Lonsurf u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych na świecie w podgrupach pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min) jest podobna. Częstość występowania poważnych, ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawki, wykazuje jednak tendencję do zwiększania się wraz z postępującym poziomem zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwowano większą ekspozycję na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub pacjentami z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min), u których zastosowano dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, mieli profil bezpieczeństwa zgodny z profilem bezpieczeństwa pacjentów stosujących Lonsurf, z prawidłową czynnością lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Ekspozycja na triflurydynę była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a ekspozycja na typiracylu chlorowodorek była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Lonsurf należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; należy częściej monitorować pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu wykrycia toksyczności hematologicznej. Zaburzenie czynności wątroby Produktu Lonsurf nie zaleca się u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych], ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkt 5.2). Białkomocz Przed rozpoczęciem i podczas terapii zaleca się monitorowanie białkomoczu za pomocą testów paskowych (patrz punkt 4.8). Nietolerancja laktozy Lonsurf zawiera laktozę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i 5-[trifluorometylo]uracyl (FTY) nie hamowały aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP). Ocena in vitro wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na izoenzymy cytochromu CYP u ludzi (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna jest substratem dla transporterów nukleozydów CNT1, ENT1 i ENT2. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wykazują interakcje z tymi transporterami. Typiracylu chlorowodorek jest substratem dla OCT2 i MATE1, z tego względu stężenie może się zwiększyć, gdy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 lub MATE1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, np. zydowudyny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Interakcje

Takie produkty lecznicze, jeśli są jednocześnie stosowane z produktem Lonsurf, mogą konkurować z efektorem, triflurydyną, o aktywację poprzez kinazy tymidynowe. Z tego względu, podczas stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, należy obserwować, czy nie występuje zmniejszenie skuteczności przeciwwirusowego produktu leczniczego oraz rozważyć zmianę terapii na alternatywny lek przeciwwirusowy, który nie jest substratem ludzkiej kinazy tymidynowej, taki jak lamiwudyna, dydanozyna i abakawir (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu, kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie danych dotyczących zwierząt, triflurydyna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest stosowana u kobiet w ciąży. Podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii kobiety powinny unikać zajścia w ciążę. Z tego względu, podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Obecnie nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, i z tego względu kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży. Mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Lonsurf u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady rozwojowe, gdy jest podawana podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Lonsurf nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu Lonsurf. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Lonsurf lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i (lub) ich metabolity przenikały do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Lonsurf należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Lonsurf na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ produktu Lonsurf na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lonsurf wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub złe samopoczucie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe obserwowane działania niepożądane u pacjentów przyjmujących Lonsurf to hamowanie czynności szpiku kostnego oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf są: neutropenia [53% (34% ≥ stopień 3.)], nudności [34% (1% ≥ stopień 3.)], zmęczenie [32% (4% ≥ stopień 3.)], niedokrwistość [32% (12% ≥ stopień 3.)]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf, które powodowały przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki, opóźnienie podania dawki lub przerwanie dawkowania, były neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, zmęczenie, małopłytkowość, nudności i biegunka. Wykaz działań niepożądanych w tabeli Działania niepożądane obserwowane u 533 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) oraz u 335 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (TAGS), przedstawiono w Tabeli 6.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Zostały pogrupowane według klasyfikacji System Organ Class (SOC) oraz terminów słownika Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA) w celu opisania reakcji polekowej, jej synonimów i związanych z tym stanów. Działania niepożądane pogrupowano według częstości ich występowania. Grupy wyodrębnione pod względem częstości występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6 - Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Lonsurf

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(MedDRA)a

Bardzo często

Często

Niezbyt często

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie dolnych drógoddechowych	PosocznicabZakaźne zapalenie jelit Zakażenie płucZakażenie dróg żółciowychGrypaZakażenie dróg moczowychZapalenie dziąseł Półpasiec Grzybica stópZakażenie drożdżakowe Zakażenie bakteryjne ZakażeniePosocznica neutropeniczna Zakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie spojówek
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)			Ból nowotworowy
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość Małopłytkowość	Neutropenia z gorączkąLimfopenia	Pancytopenia GranulocytopeniaZmniejszona liczba monocytów krwiNiedobór krwinek czerwonych LeukocytozaMonocytoza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Niedobór albumin we krwi	Odwodnienie Hiperglikemia Hiperkaliemia Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipernatremia Hiponatremia HipokalcemiaDna moczanowa
Zaburzenia psychiczne			Lęk Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzenie smaku Neuropatia obwodowa	Neurotoksyczność Nieprawidłowe odczuwanie bodźcówPrzeczulica Niedoczulica Omdlenie Parestezja Uczucie pieczenia LetargZawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoBól głowy

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka			Zmniejszona ostrość widzenia Zamazane widzenie Podwójne widzenieZaćma Suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoDolegliwości uszne
Zaburzenia serca			Dławica piersiowa Zaburzenia rytmu Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe			ZatorNadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętniczeZaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Duszność	Zator tętnicy płucnejb Wysięk opłucnowy Wyciek wodnisty z nosa ChrypkaBól jamy ustnej i gardłaKrwawienie z nosa Kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka Nudności Wymioty	Ból brzucha ZaparciaZapalenie jamy ustnej Zaburzenia w obrębie jamy ustnej	Krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Krwotok żołądkowo-jelitowy Ostre zapalenie trzustki WodobrzuszeNiedrożność jelita Podniedrożność jelita Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Refluksowe zapalenie żołądka Zapalenie przełykuZaburzenie opróżniania żołądka Rozdęcie brzuchaZapalenie odbytu Owrzodzenie jamy ustnej DyspepsjaChoroba refluksowa przełykuBól odbytu Polip policzkaKrwawienie z dziąseł Zapalenie języka Choroba przyzębia Zaburzenia zębów Odruchy wymiotneWzdęcie z oddawaniem wiatrów Cuchnący oddech
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia	Toksyczne działanie na wątrobę Poszerzenie dróg żółciowych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Zespół dłoniowo- podeszwowy (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej)c WysypkaŁysienie ŚwiądSucha skóra	Złuszczanie skóryPokrzywkaReakcja nadwrażliwości na światło RumieńTrądzikNadmierne poceniePowstawanie pęcherzyZaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Obrzęk stawówBól stawu Ból kości Ból mięśniBól mięśniowo-szkieletowy Osłabienie mięśniKurcze mięśni Ból kończyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz	Niewydolność nerek Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowegoZaburzenie oddawania moczu KrwiomoczObecność krwinek białych w moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi			Zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Obrzęk Zapalenie błon śluzowychZłe samopoczucie	Ogólne pogorszenie stanu zdrowia BólUczucie zmiany temperatury ciała Suchość skóryUczucie dyskomfortu
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZmniejszenie masy ciała	Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwiWydłużenie odstępu QT w zapisieEKGZwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Zwiększenie stężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiZmniejszenie stężenia białka całkowitego we krwi Zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego we krwiZmniejszenie wartości hematokrytu

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

a. Różne preferowane wg MedDRA terminy, które były uważane jako podobne klinicznie, zgrupowano pod jednym określeniem. b. Zgłaszano przypadki zgonów. c. Reakcja skórna dłoni i stóp. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, przyjmujących Lonsurf, z większą częstością wystąpiły następujące działania niepożądane w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat: - z przerzutowym rakiem jelita grubego (RECOURSE): neutropenia 3. lub 4. stopnia (48% wobec 30%), niedokrwistość 3. stopnia (26% wobec 12%), leukopenia 3. lub 4. stopnia (26% wobec 18%) oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (9% wobec 2%); - z przerzutowym rakiem żołądka (TAGS): zmniejszenie liczby netrofilów 3. lub 4. stopnia (17,0% wobec 6,6%), zmniejszenie apetytu (37,3% wobec 31,9%), astenia (22,2% wobec 17,0%) i zapalenie jamy ustnej (7,2% wobec 2,2%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy, u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (5,8%) częściej występowały zakażenia związane z terapią, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (1,8%). Białkomocz Białkomocz związany z leczeniem występował częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (1,8%) w porównaniu do osób otrzymujących placebo (0,9%), o nasileniu 1. lub 2. stopnia u wszystkich tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Radioterapia W badaniu RECOURSE odnotowano nieco większą częstość występowania ogólnych hematologicznych oraz związanych z hamowaniem czynności szpiku kostnego reakcji niepożądanych u pacjentów, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów nie poddanych wcześniej radioterapii (odpowiednio 54,6% wobec 49,2%), należy zauważyć, że neutropenia z gorączką występowała częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów, którzy nie byli jej poddani.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, dotyczące stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub nawracającym rakiem jelita grubego Po zarejestrowaniu produktu, u pacjentów otrzymujących Lonsurf zgłaszano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu Lonsurf, podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 180 mg/m 2 pc. na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa. Głównym spodziewanym powikłaniem przedawkowania jest hamowanie czynności szpiku kostnego. Nie ma odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Lonsurf. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetaboliy; kod ATC: L01BC59 Mechanizm działania Produkt Lonsurf jest złożony z przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny, triflurydyny, oraz z inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPazy), typiracylu chlorowodorku, w stosunku molowym 1:0,5 (stosunek masowy 1:0,471). Po wychwycie w komórkach rakowych, triflurydyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, następnie metabolizowana w komórkach do substratu kwasu deoksyrybonukleinowego DNA i wbudowana bezpośrednio w DNA, tym samym zaburzając funkcję DNA, aby zapobiec proliferacji komórek. Triflurydyna jest jednak szybko rozkładana przez TPazę i łatwo metabolizowana w wyniku efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, stąd dołączenie inhibitora TPazy, typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych skojarzenie triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wykazywało przeciwnowotworową aktywność przeciw liniom komórek raka jelita grubego zarówno wrażliwych jak i opornych na 5-fluorouracyl (5-FU). Cytotoksyczna aktywność podawanych w skojarzeniu triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeciwko kilku przeszczepom ludzkich nowotworów wysoce korelowała z ilością triflurydyny wbudowanej w DNA, co sugeruje, że jest to główny mechanizm działania. Działanie farmakodynamiczne Lonsurf nie miał klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc w porównaniu z placebo w badaniu otwartym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przerzutowy rak jelita grubego Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (RECOURSE) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS), drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival , PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi ( ang. overall response rate , ORR) i wskaźnik kontroli choroby (ang. disease control rate , DCR). Łącznie, 800 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej Lonsurf (N=534) i najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care, BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=266) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf wyliczono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę. Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę po porannym i wieczornym posiłku przez 5 dni w tygodniu z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie było 14 dni przerwy, cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 800 randomizowanych pacjentów, u których mediana wieku wynosiła 63 lata, 61% stanowili mężczyźni, 58% pacjentów było rasy kaukaskiej/białej, 35% pacjentów było Azjatami/rasy orientalnej, 1% pacjentów był rasy czarnej/Afroamerykanami, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status , PS) 0 lub 1 wg klasyfikacji ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ). Pierwotnym ogniskiem choroby była okrężnica (62%) lub odbytnica (38%). W chwili włączenia do badania, pacjentów bez mutacji genu KRAS było 49% a z mutacją - 51%. Mediana liczby linii wcześniejszego leczenia z powodu choroby przerzutowej wynosiła 3. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni terapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, otrzymywali bewacizumab i wszyscy, z wyjątkiem dwóch pacjentów z guzami bez mutacji KRAS, otrzymywali panitumumab lub cetuksymab. Dwie leczone grupy były porównywalne w odniesieniu do charakterystyki demograficznej i wyjściowego stanu zaawansowania choroby. Analiza OS badania, przeprowadzona jak planowano, po wystąpieniu 72% (N=574) zdarzeń, wykazała klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,68; 95% przedział ufności [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,1 miesiąca wobec 5,3 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 26,6% i 17,6%. Wartość PFS była znacząco zwiększona u pacjentów otrzymujących Lonsurf i BSC (współczynnik ryzyka: 0,48; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001), patrz Tabela 7, Rysunek 1 i Rysunek 2.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf i BSC (N=534)	Placebo i BSC (N=266)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	364 (68,2)	210 (78,9)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	7,1 [6,5; 7,8]	5,3 [4,6; 6,0]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,68 [0,58; 0,81]
Wartość Pc	< 0,0001 (1-stronny i 2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	472 (88,4)	251 (94,4)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9; 2,1]	1,7 [1,7; 1,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,48 [0,41; 0,57]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: status genu KRAS, czas od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, region) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka zgonu, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,0001 Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rysunek 1 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001, za pomocą testu log-rank Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rysunek 2 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Uaktualniona analiza OS, dotycząca 89% (N=712) zdarzeń, potwierdziła klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,2 miesiąca wobec 5,2 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 27,1% i 16,6%. Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich odpowiednich wcześniej określonych podgrupach, odnośnie rasy, regionu geograficznego, wieku (<65; ≥ 65 lat), płci, PS wg ECOG, statusu genu KRAS, czasu od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, liczby miejsc przerzutów oraz pierwotnego ogniska guza.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść dotycząca przeżycia po podaniu produktu Lonsurf była utrzymana po dostosowaniu dla wszystkich istotnych prognostycznych czynników, mianowicie, czasu od zdiagnozowania pierwszego przerzutu, PS wg ECOG oraz liczby miejsc przerzutów (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]). Sześćdziesiąt jeden procent (61%, N=485) wszystkich randomizowanych pacjentów otrzymywało fluoropirymidynę jako część ostatniego schematu terapii przed randomizacją, z czego 455 (94%) pacjentów było opornych na fluoropirymidynę w tym czasie. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]). Osiemnaście procent (18%, N=144) wszystkich randomizowanych pacjentów przed randomizacją otrzymywało regorafenib. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt ten był także utrzymany u pacjentów, którzy nie otrzymali regorafenibu (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]). Wskaźnik DCR (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44% wobec 16%, p <0,0001). Terapia produktem Lonsurf i BSC powodowała statystycznie istotne wydłużenie PS <2 w porównaniu do podania placebo i BSC. Mediana czasu do PS ≥ 2 dla grupy otrzymującej Lonsurf i grupy otrzymującej placebo wynosiła odpowiednio 5,7 miesiąca oraz 4,0 miesiące, współczynnik ryzyka: 0,66 (95% CI [0,56, 0,78]), p <0,0001. Przerzutowy rak żołądka Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (TAGS) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka (w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego), którzy byli uprzednio leczeni co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, pochodnej platyny oraz na taksanie albo irynotekanie, dodatkowo, jeśli właściwe, terapią ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: przeżycie bez progresji (PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR), czas do pogorszenia statusu ≥2 według klasyfikacji ECOG oraz jakości życia (ang. quality of life , QoL). Oceny guza, według skali RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumour ), w wersji 1.1, zostały przeprowadzone przez badacza lub lokalnego radiologa co 8 tygodni. Łącznie 507 pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej Lonsurf (N=337) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=170) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf ustalono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę, po porannym i wieczornym posiłku, przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie; następnie było 14 dni przerwy w podawaniu leku; cykl powtarzano co 4 tygodnie. Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 507 przydzielonych losowo pacjentów mediana wieku wynosiła 63 lata, 73% pacjentów stanowili mężczyźni, 70% pacjentów było rasy białej, 16% pacjentów było rasy żółtej (Azjaci), <1% pacjentów było rasy czarnej (Afroamerykanie), u wszystkich pacjentów wyjściowa wartość PS według klasyfikacji ECOG wynosiła 0 lub 1. Rakiem pierwotnym był rak żołądka (71,0% pacjentów) lub rak połączenia przełykowo-żołądkowego (28,6% pacjentów) albo obydwa nowotwory (0,4% pacjentów). Mediana liczby wcześniej stosowanych schematów leczenia wynosiła 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawie wszyscy pacjenci (99,8%) otrzymywali wcześniej fluoropirymidynę, u 100 % pacjentów stosowano wcześniej terapię pochodną platyny i u 90,5% pacjentów stosowano wcześniej terapię taksanem. W przybliżeniu połowa pacjentów (55,4%) otrzymywała wcześniej irynotekan, 33,3% pacjentów otrzymywało wcześniej ramucyrumab, a u 16,6% pacjentów stosowano wcześniej terapię ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Dwie leczone grupy były porównywalne pod względem cech demograficznych oraz wyjściowej charakterystyki choroby. Analiza OS badania, dotycząca zgodnie z planem 76% (N=384) zdarzeń wykazała, że podanie produktu Lonsurf i BSC powodowało statystycznie istotne i klinicznie znaczące poprawienie wartości OS w porównaniu do placebo i BSC, przy czym współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; test 1-stronny i 2-stronny, wartości p wynosiły odpowiednio 0,0003 i 0,0006), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu w grupie otrzymującej Lonsurf o 31%.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości OS wynosiła 5,7 miesiąca (95% CI: 4,8, 6,2) w grupie otrzymującej Lonsurf wobec 3,6 miesiąca (95% CI: 3,1, 4,1) w grupie otrzymującej placebo; współczynniki rocznego przeżycia wynosiły odpowiednio 21,2% oraz 13,0%. Wartość PFS istotnie się poprawiła u pacjentów otrzymujących produkt Lonsurf i BSC w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i BSC (współczynnik ryzyka wynosił 0,57; 95% CI [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (patrz Tabela 8, Rysunek 3 i Rysunek 4). Tabela 8 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (TAGS) u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf plus BSC (N=337)	Placebo plus BSC (N=170)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	5,7 [4,8, 6,2]	3,6 [3,1, 4,1]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,69 [0,56, 0,85]
Wartość Pc	0,0003 (1-stronny), 0,0006 (2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9, 2,3]	1,8 [1,7, 1,9]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,57 [0,47, 0,70]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: region, wyjściowy status w skali ECOG, wcześniejsza terapia ramucyrumabem) Rysunek 3- Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lonsurf Placebo Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Współczynnik ryzyka zgonu 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-stronny); p =0,0006 (2-stronny) Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji Rysunek 4 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (1-stronny i 2-stronny) Miesiące od momentu randomizacji Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich randomizowanych grupach i większości wcześniej określonych podgrup, odnośnie płci, wieku (<65; ≥ 65 lat), rasy, PS wg klasyfikacji ECOG, wcześniejszego leczenia ramucyrumabem, wcześniejszego leczenia irynotekanem, liczby wcześniej stosowanych schematów terapii (2; 3; ≥ 4), wcześniejszej resekcji żołądka, pierwotnego ogniska guza (żołądek, połączenie przełykowo-żołądkowe) oraz statusu HER2. Wskaźnik ORR (całkowita odpowiedź + częściowa odpowiedź) nie był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (4,5% wobec 2,1%, wartość p=0,2833), ale wskaźnik DCR (całkowita odpowiedź lub częściowa odpowiedź albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44,1% wobec 14,5%, p<0,0001).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do pogorszenia stanu sprawności wg klasyfikacji ECOG ≥ 2 wynosiła 4,3 miesiąca dla grupy otrzymującej Lonsurf wobec 2,3 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo, współczynnik ryzyka: 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), wartość p=0,0005. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonsurf we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w opornym na leczenie przerzutowym raku jelita grubego oraz opornym na leczenie przerzutowym raku żołądka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów leczonych produktem Lonsurf w wieku 75 i starszych (87 pacjentów (10%) w zbiorczych danych badań RECOURSE oraz TAGS, spośród których 2 pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych). Wpływ produktu Lonsurf na przeżycie całkowite był podobny u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C] przynajmniej 57% podanej triflurydyny zostało wchłonięte a tylko 3% dawki zostało wydalone z kałem. Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], przynajmniej 27% podanego typiracylu chloroworku zostało wchłonięte a 50% całkowitej radioaktywności dawki oznaczono w kale, co sugeruje umiarkowane wchłanianie typiracylu chlorowodorku z przewodu pokarmowego. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.), średnie czasy do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiły odpowiednio około 2 oraz 3 godzin.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizach farmakokinetycznych wielokrotnego podania dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie 14 dni przerwy; cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie), pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny, w zakresie od czasu 0 do ostatniego możliwego do oznaczenia stężenia (AUC 0-last ), było około trzykrotnie większe a maksymalne stężenie (C max ) było około dwukrotnie większe po podaniu wielokrotnym dawki (12. dzień cyklu 1.) produktu Lonsurf niż po podaniu pojedynczej dawki (1. dzień cyklu 1.). Nie dochodziło jednak do kumulacji typiracylu chlorowodorku, ani dalszej kumulacji triflurydyny w kolejnych cyklach (12. dzień cyklu 2. i cyklu 3.) podawania produktu Lonsurf. Po podaniu wielokrotnym dawek produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, średnio czas do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio około 2 oraz 3 godziny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział typiracylu chlorowodorku Podanie pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę) powodowało zwiększenie średniej wartości AUC 0-last triflurydyny 37-krotnie a wartości C max - 22-krotnie oraz zmniejszenie zmienności w porównaniu do podania samej triflurydyny (35 mg/m 2 pc./dawkę). Wpływ pokarmu Kiedy 14 pacjentom z guzami litymi podano Lonsurf w pojedynczej dawce 35 mg/m 2 pc. po standardowym, z dużą zawartością tłuszczu, dużą ilością kalorii posiłku, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny (wartość AUC) nie zmieniło się, ale wartość C max triflurydyny, wartości C max i AUC typiracylu chlorowodorku zmniejszyły się o około 40% w porównaniu do wartości tych parametrów, gdy pacjenci byli na czczo. W badaniach klinicznych Lonsurf podawano w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Triflurydyna wiązała się z białkami osocza ludzkiego w ponad 96%, głównie z albuminami ludzkiej surowicy.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typiracylu chlorowodorek wiązał się z białkami osocza w mniej niż 8%. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiła odpowiednio 21 l i 333 l. Metabolizm Triflurydyna była eliminowana głównie w drodze metabolizmu z udziałem TPazy, z wytworzeniem nieczynnego metabolitu FTY. Wchłonięta triflurydyna była metabolizowana, wydalana z moczem w postaci FTY oraz izomerów glukuronidu triflurydyny. Wykryto inne drugorzędne metabolity, 5-karboksyuracyl i 5-karboksy-2’-deoksyurydynę, ale ich stężenia w osoczu i moczu były małe lub śladowe. Typiracylu chlorowodorek nie był metabolizowany we frakcji S9 wątroby ludzkiej ani w zachowanych przez kriokonserwację ludzkich hepatocytach. Typiracylu chlorowodorek był głównym składnikiem a 6-hydroksymetylouracyl był głównym metabolitem w ludzkim osoczu, moczu i kale.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po wielokrotnym podaniu dawki produktu Lonsurf zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) triflurydyny w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 1,4 h oraz 2,1 h. Średni t 1/2 typiracylu chlorowodorku w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 2,1 h oraz 2,4 h. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, klirens po podaniu doustnym (CL/F) triflurydyny oraz typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio 10,5 l/h oraz 109 l/h. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C], całkowita skumulowana wydalona radioaktywność stanowiła 60% podanej dawki. Większość wykrytej radioaktywności była eliminowana z moczem (55% dawki) w ciągu 24 godzin; z kałem i wydychanym powietrzem zostało wydalone łącznie mniej niż 3% dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], wykryta radioaktywność stanowiła 77% dawki, z czego 27% było wydalone z moczem a 50% z kałem. Liniowość lub nieliniowość W badaniu mającym na celu określenie dawki (15 do 35 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę), wartość AUC w czasie 0 do 10 godzin (AUC 0-10 ) triflurydyny zwiększała się bardziej niż oczekiwano, co stwierdzono na podstawie zwiększania dawki, jednakże klirens po podaniu doustnym (CL/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny były zazwyczaj stałe w zakresie dawek od 20 mg/m 2 pc do 35 mg/m 2 pc. Tak jak w przypadku innych parametrów dotyczących ekspozycji na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, parametry te były proporcjonalne do dawki. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, płeć i rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na właściwości farmakokinetyczne triflurydyny lub typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Spośród 533 pacjentów uczestniczących w badaniu RECOURSE, którzy otrzymywali Lonsurf, 306 pacjentów (57%) miała prawidłową czynność nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), 178 pacjentów (33%) miało łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min), a 47 pacjentów (9%) miało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min), przy czym brakowało danych dla 2 pacjentów. Pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie włączono do badania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, ekspozycja na Lonsurf u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 60 do 89 ml/min) była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min). Większą ekspozycję na Lonsurf obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 do 59 ml/min).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowany klirens nerkowy był znaczącym kowariantem dla CL/F w obu końcowych modelach triflurydyny i typiracylu chlorowodorku. Średni względny wskaźnik AUC u pacjentów z łagodnym (n=38) i umiarkowanym (n=16) zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=84) wynosił dla triflurydyny odpowiednio 1,31 i 1,43, oraz odpowiednio 1,34 i 1,65 dla typiracylu chlorowodorku. W dedykowanym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku u pacjentów z rakiem, z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N=12), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min, N=12), z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min, N=11) lub z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min, N=8). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymywali dostosowaną dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę (zmniejszoną do 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku). Po wielokrotnym podaniu leku skutkiem zaburzenia czynności nerek było 1,6- i 1,4-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na triflurydynę u pacjentów, odpowiednio, z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; wartość C max pozostała podobna. Całkowita ekspozycja na typiracylu chlorodoworek u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, po wielokrotnym podaniu leku, była odpowiednio 2,3- i 4,1-krotnie większa, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; było to związane z bardziej zmniejszonym klirensem przy zwiększającym się zaburzeniu czynności nerek. Właściwości farmakokinetycznych triflurydyny i typiracylu chlorowodorku nie badano u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/ml lub wymagana dializoterapia), patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, parametry czynności wątroby, w tym fosfataza zasadowa (ALP, 36-2322 U/l), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT, 11-197 U/l), aminotransferaza alaninowa (AlAT, 5-182 U/l), bilirubina całkowita (0,17-3,20 mg/dl) nie były znaczącymi kowariantami dla parametrów farmakokinetycznych zarówno triflurydyny jak i typiracylu chlorowodorku. Wykryto, że albumina surowicy istotnie wpływa na klirens triflurydyny, przy czym korelacja jest negatywna. W przypadku stężeń albuminy wynoszących od 2,2 do 3,5 g/l, odpowiadające im wartości klirensu wynosiły od 4,2 do 3,1 l/h. Właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku oceniano w specjalnym badaniu u pacjentów z rakiem, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio grupy B i C wg NCI) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie ograniczonych danych o znacznej zmienności nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w farmakokinetyce u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu do pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub (oraz) stężeniem bilirubiny całkowitej we krwi dla triflurydyny ani dla typiracylu chlorowodorku. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) oraz wskaźnik kumulacji triflurydyny i typiracylu chlorowodorku były podobne wśród pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowana dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wycięcie żołądka Nie była możliwa ocena wpływu wycięcia żołądka na parametry farmakokinetyczne w analizie farmakokinetyki populacji, ponieważ niewielu pacjentów przeszło gastrektomię (1% wszystkich pacjentów). Badania interakcji in vitro Triflurydyna jest substratem TPazy, ale nie jest metabolizowana przez cytochrom P450 (CYP). Typiracylu chlorowodorek nie jest metabolizowany ani przez frakcję S9 wątroby ludzkiej ani przez zachowane przez kriokonserwację hepatocyty. Badania prowadzone in vitro wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY (nieczynny metabolit triflurydyny) nie hamowały badanych izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Ocena in vivo wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na ludzki CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4/5.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zatem nie należy spodziewać się, aby triflurydyna i typiracylu chlorowodorek powodowały lub podlegały istotnej interakcji z produktami leczniczymi z udziałem CYP. Ocenę in vitro triflurydyny i typiracylu chlorowodorku prowadzono z zastosowaniem ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających (triflurydyna z MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; typiracylu chlorowodorek z OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Ani triflurydyna ani typiracylu chlorowodorek nie były inhibitorami lub substratami dla ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających na podstawie badań in vitro , oprócz OCT2 i MATE1. In vitro typiracylu chlorowodorek był inhibitorem OCT2 i MATE1, ale w stężeniach istotnie większych niż maksymalne stężenie w ludzkim osoczu w stanie stacjonarnym. Zatem jest mało prawdopodobne, aby powodował interakcje z innymi produktami leczniczymi, w zalecanych dawkach, z powodu hamowania OCT2 i MATE1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transport typiracylu chlorowodorku przez OCT2 i MATE1 może być zmieniony, kiedy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 i MATE1. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf w przerzutowym raku jelita grubego porównano między grupą o dużej ekspozycji (> mediana) i grupą o małej ekspozycji (≤ mediana) na podstawie wartości mediany AUC triflurydyny. Wartość OS była korzystniejsza w grupie o dużej wartości AUC w porównaniu do grupy o małej wartości AUC (mediana OS wynosząca odpowiednio 9,3 wobec 8,1 miesiąca). Wszystkie te grupy sprawowały się lepiej niż grupa placebo przez okres obserwacji. Częstości wystąpienia neutropenii 3. lub wyższego stopnia były większe w grupie o dużej wartości AUC dla triflurydyny (47,8%), w porównaniu do grupy o małej wartości AUC triflurydyny (30,4%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Ocenę toksyczności triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeprowadzono na szczurach, psach i małpach. Narządami docelowymi były układy: chłonny i krwiotwórczy oraz przewód pokarmowy. Wszystkie zmiany, tzn. leukopenia, niedokrwistość, hipoplazja szpiku kostnego, zmiany zanikowe w tkankach układu limfatycznego, układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego, były odwracalne w ciągu 9 tygodni po odstawieniu leku. U szczurów, którym podawano triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, obserwowano wybielenie i łamanie zębów oraz wady zgryzu, zjawisko to uważa się za specyficzne dla gryzoni i nie dotyczy ludzi. Rakotwórczość i działanie mutagenne Nie przeprowadzono na zwierzętach długotrwałych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze triflurydyny i typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Triflurydyna wykazała działanie genotoksyczne w teście odwróconej mutacji u bakterii, w teście aberracji chromosomalnych w kulturach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u myszy. Z tego względu Lonsurf należy uważać za potencjalny środek rakotwórczy. Toksyczny wpływ na rozród Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ triflurydyny i typiracylu chlorowodorku na płodność samców lub samic szczurów. U samic szczurów, po dużych dawkach, obserwowano zwiększenie liczby ciałek żółtych i liczby zagnieżdżonych zarodków, nie uważano tego za działanie niepożądane (patrz punkt 4.6). Wykazano, że u ciężarnych samic szczurów Lonsurf powodował śmierć zarodków i płodów oraz toksyczne działanie na zarodki i płody, gdy podawano go w dawkach mniejszych niż podczas ekspozycji klinicznej. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozwój w okresie około- i poporodowym.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana (kukurydziana) Kwas stearynowy Otoczka Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Magnezu stearynian Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Magnezu stearynian Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna, lak (E132) Wosk carnauba Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium z laminowanym środkiem pochłaniającym wilgoć (wapnia tlenek), zawierający 10 tabletek. Każde opakowanie zawiera 20, 40 lub 60 tabletek powlekanych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po przygotowaniu tabletek do stosowania należy umyć ręce. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg triflurydyny i 6,14 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 90,735 mg laktozy jednowodnej. Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg triflurydyny i 8,19 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120,980 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy białej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,1 mm i grubości 2,7 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „15” po jednej stronie oraz „102” i „15 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy jasnoczerwonej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,6 mm i grubości 3,2 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „20” po jednej stronie oraz „102” i „20 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jelita grubego Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR. Rak żołądka Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, uprzednio leczonych co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lonsurf powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Lonsurf u dorosłych to 35 mg/m 2 pc./dawkę podawana doustnie dwa razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu, podawana tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.4). Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta (patrz Tabela 1). Nie należy przekraczać 80 mg/dawkę. Jeśli dawki pominięto lub wstrzymano, pacjent nie powinien przyjąć pominiętych dawek. Tabela 1 - Dawka początkowa obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x na dobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
35 mg/m2pc.	< 1,07	35	1	1	70
1,07 - 1,22	40	0	2	80
1,23 - 1,37	45	3	0	90
1,38 - 1,52	50	2	1	100
1,53 - 1,68	55	1	2	110
1,69 - 1,83	60	0	3	120
1,84 - 1,98	65	3	1	130
1,99 - 2,14	70	2	2	140
2,15 - 2,29	75	1	3	150
≥ 2,30	80	0	4	160

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zalecana modyfikacja dawki Może być konieczne dostosowanie dawki, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz tolerowanie przez niego leku. Zezwala się maksymalnie na 3 zmniejszenia dawki do minimalnej dawki 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki, jeśli była wcześniej zmniejszona. W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4. Tabela 2 - Kryteria przerwania dawkowania oraz kryteria wznowienia terapii w przypadku hematologicznych objawów toksyczności związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Parametr	Kryteria przerwania dawkowania	Kryteria wznowienia terapiia
Liczba neutrofili	< 0,5  109/l	 1,5  109/l
Liczba płytek krwi	< 50  109/l	 75  109/l

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Kryteria wznowienia terapii stosowane na początku następnego cyklu u wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy były spełnione kryteria przerwania dawkowania czy nie były spełnione. Tabela 3 - Zalecane modyfikacje dawki produktu Lonsurf w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Zalecane modyfikacje dawki
(< 25  109/l), powodująca opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu leczenia o ponad tydzień	1. stopnia lub osiągnięcia stanu wyjściowego u pacjenta.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

 Neutropenia z gorączką  Neutropenia 4. stopnia wg CTCAE* (< 0,5 x 10 9 /l) lub małopłytkowość  Niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia wg CTCAE*; oprócz nudności i (lub) wymiotów 3. stopnia kontrolowanych za pomocą leków przeciwwymiotnych lub biegunki leczonej skutecznie lekiem przeciwbiegunkowym  Należy przerwać leczenie do chwili zmniejszenia się objawów toksyczności do  Wznawiając dawkowanie należy zmniejszyć dawkę o 5 mg/m 2 pc./dawkę w odniesieniu do poprzedniego dawkowania (Tabela 4).  Zezwala się na zmniejszenie dawki do dawki minimalnej 20 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę (lub 15 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę w ciężkim zaburzeniu czynności nerek).  Po zmniejszeniu dawki, nie należy jej zwiększać. * - klasyfikacja wg CTCAE - ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events Tabela 4 - Zmniejszenie dawki według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę(2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Poziom 1. zmniejszenia dawki: z 35 mg/m2pc. do 30 mg/m2pc.
30 mg/m2pc.	< 1,09	30	2	0	60
1,09 - 1,24	35	1	1	70
1,25 - 1,39	40	0	2	80
1,40 - 1,54	45	3	0	90
1,55 - 1,69	50	2	1	100
1,70 - 1,94	55	1	2	110
1,95 - 2,09	60	0	3	120
2,10 - 2,28	65	3	1	130
≥ 2,29	70	2	2	140
Poziom 2. zmniejszenia dawki: z 30 mg/m2pc. do 25 mg/m2pc.
25 mg/m2pc.	< 1,10	25a	2a	1a	50a
1,10 - 1,29	30	2	0	60
1,30 - 1,49	35	1	1	70
1,50 - 1,69	40	0	2	80
1,70 - 1,89	45	3	0	90
1,90 - 2,09	50	2	1	100
2,10 - 2,29	55	1	2	110
≥ 2,30	60	0	3	120
Poziom 3. zmniejszenia dawki: z 25 mg/m2pc. do 20 mg/m2pc.
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 – 1,59	30	2	0	60
1,60 – 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek  Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min) U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się początkową dawkę wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku zezwala się na jedno zmniejszenie dawki do minimalnej dawki 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 5). Nie zezwala się na zwiększenie dawki po wcześniejszym zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5. Tabela 5 – Dawka początkowa i zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Dawka początkowa
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 - 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 - 1,59	30	2	0	60
1,60 - 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100
Zmniejszenie dawki: z 20 mg/m2pc. do 15 mg/m2pc.
15 mg/m2pc.	< 1,15	15	1	0	30
1,15 - 1,49	20	0	1	40
1,50 - 1,84	25a	2a	1a	50a
1,85 – 2,09	30	2	0	60
2,10 – 2,34	35	1	1	70
≥ 2,35	40	0	2	80

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem.  Końcowe stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub stan wymagający dializoterapii) U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek nie zaleca się podawania produktu, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby  Łagodne zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2).  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria , grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych] nie zaleca się podawania produktu, ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Lonsurf u dzieci i młodzieży w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego oraz przerzutowego raka żołądka. Rasa Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy pacjenta (patrz punkty 5.1 i 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Lonsurf u pacjentów rasy czarnej/będących Afroamerykanami, ale nie ma biologicznego uzasadnienia, aby oczekiwać różnic między podgrupami populacji ogólnej. Sposób podawania Lonsurf jest przeznaczony do podawania doustnego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Należy zażyć tabletki popijając szklanką wody w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hamowanie czynności szpiku kostnego Lonsurf powodował zwiększenie częstości mielosupresji, w tym wystąpienie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości. Przed rozpoczęciem terapii oraz tak często, jak to jest konieczne, należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby monitorować objawy toksyczności, lecz co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Nie wolno rozpoczynać leczenia, jeśli bezwględna liczba neutrofili wynosi < 1,5  10 9 /l, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75  10 9 /l lub jeśli u pacjenta występują niewyleczone niehematologiczne, klinicznie istotne objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia, powstałe podczas wcześniejszych terapii. Po leczeniu produktem Lonsurf zgłaszano wystąpienie ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że większość zakażeń zgłaszano w kontekście hamowania czynności szpiku kostnego, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować właściwe środki, takie jak leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony Stimulating Factor , G-CSF). Podczas badań RECOURSE oraz TAGS, odpowiednio 9,4% oraz 17,3% pacjentów w grupie produktu Lonsurf przyjmowało G-CSF głównie w celach terapeutycznych. Toksyczne działanie na układ pokarmowy Lonsurf zwiększał częstość występowania objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Należy ścisle monitorować pacjentów, u których występują nudności, wymioty, biegunka oraz inne toksyczne działania na układ pokarmowy; jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe i inne postępowanie, takie jak uzupełnienie płynów oraz elektrolitów.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności należy modyfikować dawkę [opóźnienie podania leku i (lub) zmniejszenie dawki]; patrz punkt 4.2. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min lub konieczność dializy) nie zaleca się podawania produktu Lonsurf, ponieważ nie oceniono stosowania produktu Lonsurf u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych na świecie w podgrupach pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min) jest podobna. Częstość występowania poważnych, ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawki, wykazuje jednak tendencję do zwiększania się wraz z postępującym poziomem zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwowano większą ekspozycję na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub pacjentami z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min), u których zastosowano dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, mieli profil bezpieczeństwa zgodny z profilem bezpieczeństwa pacjentów stosujących Lonsurf, z prawidłową czynnością lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Ekspozycja na triflurydynę była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a ekspozycja na typiracylu chlorowodorek była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Lonsurf należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; należy częściej monitorować pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu wykrycia toksyczności hematologicznej. Zaburzenie czynności wątroby Produktu Lonsurf nie zaleca się u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych], ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkt 5.2). Białkomocz Przed rozpoczęciem i podczas terapii zaleca się monitorowanie białkomoczu za pomocą testów paskowych (patrz punkt 4.8). Nietolerancja laktozy Lonsurf zawiera laktozę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i 5-[trifluorometylo]uracyl (FTY) nie hamowały aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP). Ocena in vitro wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na izoenzymy cytochromu CYP u ludzi (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna jest substratem dla transporterów nukleozydów CNT1, ENT1 i ENT2. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wykazują interakcje z tymi transporterami. Typiracylu chlorowodorek jest substratem dla OCT2 i MATE1, z tego względu stężenie może się zwiększyć, gdy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 lub MATE1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, np. zydowudyny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Interakcje

Takie produkty lecznicze, jeśli są jednocześnie stosowane z produktem Lonsurf, mogą konkurować z efektorem, triflurydyną, o aktywację poprzez kinazy tymidynowe. Z tego względu, podczas stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, należy obserwować, czy nie występuje zmniejszenie skuteczności przeciwwirusowego produktu leczniczego oraz rozważyć zmianę terapii na alternatywny lek przeciwwirusowy, który nie jest substratem ludzkiej kinazy tymidynowej, taki jak lamiwudyna, dydanozyna i abakawir (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu, kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie danych dotyczących zwierząt, triflurydyna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest stosowana u kobiet w ciąży. Podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii kobiety powinny unikać zajścia w ciążę. Z tego względu, podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Obecnie nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, i z tego względu kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży. Mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Lonsurf u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady rozwojowe, gdy jest podawana podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Lonsurf nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu Lonsurf. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Lonsurf lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i (lub) ich metabolity przenikały do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Lonsurf należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Lonsurf na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ produktu Lonsurf na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lonsurf wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub złe samopoczucie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe obserwowane działania niepożądane u pacjentów przyjmujących Lonsurf to hamowanie czynności szpiku kostnego oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf są: neutropenia [53% (34% ≥ stopień 3.)], nudności [34% (1% ≥ stopień 3.)], zmęczenie [32% (4% ≥ stopień 3.)], niedokrwistość [32% (12% ≥ stopień 3.)]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf, które powodowały przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki, opóźnienie podania dawki lub przerwanie dawkowania, były neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, zmęczenie, małopłytkowość, nudności i biegunka. Wykaz działań niepożądanych w tabeli Działania niepożądane obserwowane u 533 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) oraz u 335 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (TAGS), przedstawiono w Tabeli 6.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Zostały pogrupowane według klasyfikacji System Organ Class (SOC) oraz terminów słownika Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA) w celu opisania reakcji polekowej, jej synonimów i związanych z tym stanów. Działania niepożądane pogrupowano według częstości ich występowania. Grupy wyodrębnione pod względem częstości występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6 - Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Lonsurf

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(MedDRA)a

Bardzo często

Często

Niezbyt często

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie dolnych drógoddechowych	PosocznicabZakaźne zapalenie jelit Zakażenie płucZakażenie dróg żółciowychGrypaZakażenie dróg moczowychZapalenie dziąseł Półpasiec Grzybica stópZakażenie drożdżakowe Zakażenie bakteryjne ZakażeniePosocznica neutropeniczna Zakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie spojówek
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)			Ból nowotworowy
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość Małopłytkowość	Neutropenia z gorączkąLimfopenia	Pancytopenia GranulocytopeniaZmniejszona liczba monocytów krwiNiedobór krwinek czerwonych LeukocytozaMonocytoza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Niedobór albumin we krwi	Odwodnienie Hiperglikemia Hiperkaliemia Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipernatremia Hiponatremia HipokalcemiaDna moczanowa
Zaburzenia psychiczne			Lęk Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzenie smaku Neuropatia obwodowa	Neurotoksyczność Nieprawidłowe odczuwanie bodźcówPrzeczulica Niedoczulica Omdlenie Parestezja Uczucie pieczenia LetargZawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoBól głowy

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka			Zmniejszona ostrość widzenia Zamazane widzenie Podwójne widzenieZaćma Suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoDolegliwości uszne
Zaburzenia serca			Dławica piersiowa Zaburzenia rytmu Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe			ZatorNadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętniczeZaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Duszność	Zator tętnicy płucnejb Wysięk opłucnowy Wyciek wodnisty z nosa ChrypkaBól jamy ustnej i gardłaKrwawienie z nosa Kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka Nudności Wymioty	Ból brzucha ZaparciaZapalenie jamy ustnej Zaburzenia w obrębie jamy ustnej	Krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Krwotok żołądkowo-jelitowy Ostre zapalenie trzustki WodobrzuszeNiedrożność jelita Podniedrożność jelita Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Refluksowe zapalenie żołądka Zapalenie przełykuZaburzenie opróżniania żołądka Rozdęcie brzuchaZapalenie odbytu Owrzodzenie jamy ustnej DyspepsjaChoroba refluksowa przełykuBól odbytu Polip policzkaKrwawienie z dziąseł Zapalenie języka Choroba przyzębia Zaburzenia zębów Odruchy wymiotneWzdęcie z oddawaniem wiatrów Cuchnący oddech
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia	Toksyczne działanie na wątrobę Poszerzenie dróg żółciowych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Zespół dłoniowo- podeszwowy (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej)c WysypkaŁysienie ŚwiądSucha skóra	Złuszczanie skóryPokrzywkaReakcja nadwrażliwości na światło RumieńTrądzikNadmierne poceniePowstawanie pęcherzyZaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Obrzęk stawówBól stawu Ból kości Ból mięśniBól mięśniowo-szkieletowy Osłabienie mięśniKurcze mięśni Ból kończyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz	Niewydolność nerek Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowegoZaburzenie oddawania moczu KrwiomoczObecność krwinek białych w moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi			Zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Obrzęk Zapalenie błon śluzowychZłe samopoczucie	Ogólne pogorszenie stanu zdrowia BólUczucie zmiany temperatury ciała Suchość skóryUczucie dyskomfortu
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZmniejszenie masy ciała	Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwiWydłużenie odstępu QT w zapisieEKGZwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Zwiększenie stężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiZmniejszenie stężenia białka całkowitego we krwi Zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego we krwiZmniejszenie wartości hematokrytu

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

a. Różne preferowane wg MedDRA terminy, które były uważane jako podobne klinicznie, zgrupowano pod jednym określeniem. b. Zgłaszano przypadki zgonów. c. Reakcja skórna dłoni i stóp. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, przyjmujących Lonsurf, z większą częstością wystąpiły następujące działania niepożądane w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat: - z przerzutowym rakiem jelita grubego (RECOURSE): neutropenia 3. lub 4. stopnia (48% wobec 30%), niedokrwistość 3. stopnia (26% wobec 12%), leukopenia 3. lub 4. stopnia (26% wobec 18%) oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (9% wobec 2%); - z przerzutowym rakiem żołądka (TAGS): zmniejszenie liczby netrofilów 3. lub 4. stopnia (17,0% wobec 6,6%), zmniejszenie apetytu (37,3% wobec 31,9%), astenia (22,2% wobec 17,0%) i zapalenie jamy ustnej (7,2% wobec 2,2%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy, u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (5,8%) częściej występowały zakażenia związane z terapią, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (1,8%). Białkomocz Białkomocz związany z leczeniem występował częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (1,8%) w porównaniu do osób otrzymujących placebo (0,9%), o nasileniu 1. lub 2. stopnia u wszystkich tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Radioterapia W badaniu RECOURSE odnotowano nieco większą częstość występowania ogólnych hematologicznych oraz związanych z hamowaniem czynności szpiku kostnego reakcji niepożądanych u pacjentów, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów nie poddanych wcześniej radioterapii (odpowiednio 54,6% wobec 49,2%), należy zauważyć, że neutropenia z gorączką występowała częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów, którzy nie byli jej poddani.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, dotyczące stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub nawracającym rakiem jelita grubego Po zarejestrowaniu produktu, u pacjentów otrzymujących Lonsurf zgłaszano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu Lonsurf, podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 180 mg/m 2 pc. na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa. Głównym spodziewanym powikłaniem przedawkowania jest hamowanie czynności szpiku kostnego. Nie ma odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Lonsurf. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetaboliy; kod ATC: L01BC59 Mechanizm działania Produkt Lonsurf jest złożony z przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny, triflurydyny, oraz z inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPazy), typiracylu chlorowodorku, w stosunku molowym 1:0,5 (stosunek masowy 1:0,471). Po wychwycie w komórkach rakowych, triflurydyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, następnie metabolizowana w komórkach do substratu kwasu deoksyrybonukleinowego DNA i wbudowana bezpośrednio w DNA, tym samym zaburzając funkcję DNA, aby zapobiec proliferacji komórek. Triflurydyna jest jednak szybko rozkładana przez TPazę i łatwo metabolizowana w wyniku efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, stąd dołączenie inhibitora TPazy, typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych skojarzenie triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wykazywało przeciwnowotworową aktywność przeciw liniom komórek raka jelita grubego zarówno wrażliwych jak i opornych na 5-fluorouracyl (5-FU). Cytotoksyczna aktywność podawanych w skojarzeniu triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeciwko kilku przeszczepom ludzkich nowotworów wysoce korelowała z ilością triflurydyny wbudowanej w DNA, co sugeruje, że jest to główny mechanizm działania. Działanie farmakodynamiczne Lonsurf nie miał klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc w porównaniu z placebo w badaniu otwartym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przerzutowy rak jelita grubego Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (RECOURSE) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS), drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival , PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi ( ang. overall response rate , ORR) i wskaźnik kontroli choroby (ang. disease control rate , DCR). Łącznie, 800 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej Lonsurf (N=534) i najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care, BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=266) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf wyliczono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę. Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę po porannym i wieczornym posiłku przez 5 dni w tygodniu z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie było 14 dni przerwy, cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 800 randomizowanych pacjentów, u których mediana wieku wynosiła 63 lata, 61% stanowili mężczyźni, 58% pacjentów było rasy kaukaskiej/białej, 35% pacjentów było Azjatami/rasy orientalnej, 1% pacjentów był rasy czarnej/Afroamerykanami, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status , PS) 0 lub 1 wg klasyfikacji ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ). Pierwotnym ogniskiem choroby była okrężnica (62%) lub odbytnica (38%). W chwili włączenia do badania, pacjentów bez mutacji genu KRAS było 49% a z mutacją - 51%. Mediana liczby linii wcześniejszego leczenia z powodu choroby przerzutowej wynosiła 3. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni terapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, otrzymywali bewacizumab i wszyscy, z wyjątkiem dwóch pacjentów z guzami bez mutacji KRAS, otrzymywali panitumumab lub cetuksymab. Dwie leczone grupy były porównywalne w odniesieniu do charakterystyki demograficznej i wyjściowego stanu zaawansowania choroby. Analiza OS badania, przeprowadzona jak planowano, po wystąpieniu 72% (N=574) zdarzeń, wykazała klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,68; 95% przedział ufności [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,1 miesiąca wobec 5,3 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 26,6% i 17,6%. Wartość PFS była znacząco zwiększona u pacjentów otrzymujących Lonsurf i BSC (współczynnik ryzyka: 0,48; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001), patrz Tabela 7, Rysunek 1 i Rysunek 2.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf i BSC (N=534)	Placebo i BSC (N=266)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	364 (68,2)	210 (78,9)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	7,1 [6,5; 7,8]	5,3 [4,6; 6,0]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,68 [0,58; 0,81]
Wartość Pc	< 0,0001 (1-stronny i 2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	472 (88,4)	251 (94,4)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9; 2,1]	1,7 [1,7; 1,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,48 [0,41; 0,57]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: status genu KRAS, czas od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, region) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka zgonu, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,0001 Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rysunek 1 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001, za pomocą testu log-rank Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rysunek 2 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Uaktualniona analiza OS, dotycząca 89% (N=712) zdarzeń, potwierdziła klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,2 miesiąca wobec 5,2 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 27,1% i 16,6%. Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich odpowiednich wcześniej określonych podgrupach, odnośnie rasy, regionu geograficznego, wieku (<65; ≥ 65 lat), płci, PS wg ECOG, statusu genu KRAS, czasu od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, liczby miejsc przerzutów oraz pierwotnego ogniska guza.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść dotycząca przeżycia po podaniu produktu Lonsurf była utrzymana po dostosowaniu dla wszystkich istotnych prognostycznych czynników, mianowicie, czasu od zdiagnozowania pierwszego przerzutu, PS wg ECOG oraz liczby miejsc przerzutów (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]). Sześćdziesiąt jeden procent (61%, N=485) wszystkich randomizowanych pacjentów otrzymywało fluoropirymidynę jako część ostatniego schematu terapii przed randomizacją, z czego 455 (94%) pacjentów było opornych na fluoropirymidynę w tym czasie. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]). Osiemnaście procent (18%, N=144) wszystkich randomizowanych pacjentów przed randomizacją otrzymywało regorafenib. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt ten był także utrzymany u pacjentów, którzy nie otrzymali regorafenibu (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]). Wskaźnik DCR (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44% wobec 16%, p <0,0001). Terapia produktem Lonsurf i BSC powodowała statystycznie istotne wydłużenie PS <2 w porównaniu do podania placebo i BSC. Mediana czasu do PS ≥ 2 dla grupy otrzymującej Lonsurf i grupy otrzymującej placebo wynosiła odpowiednio 5,7 miesiąca oraz 4,0 miesiące, współczynnik ryzyka: 0,66 (95% CI [0,56, 0,78]), p <0,0001. Przerzutowy rak żołądka Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (TAGS) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka (w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego), którzy byli uprzednio leczeni co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, pochodnej platyny oraz na taksanie albo irynotekanie, dodatkowo, jeśli właściwe, terapią ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: przeżycie bez progresji (PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR), czas do pogorszenia statusu ≥2 według klasyfikacji ECOG oraz jakości życia (ang. quality of life , QoL). Oceny guza, według skali RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumour ), w wersji 1.1, zostały przeprowadzone przez badacza lub lokalnego radiologa co 8 tygodni. Łącznie 507 pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej Lonsurf (N=337) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=170) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf ustalono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę, po porannym i wieczornym posiłku, przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie; następnie było 14 dni przerwy w podawaniu leku; cykl powtarzano co 4 tygodnie. Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 507 przydzielonych losowo pacjentów mediana wieku wynosiła 63 lata, 73% pacjentów stanowili mężczyźni, 70% pacjentów było rasy białej, 16% pacjentów było rasy żółtej (Azjaci), <1% pacjentów było rasy czarnej (Afroamerykanie), u wszystkich pacjentów wyjściowa wartość PS według klasyfikacji ECOG wynosiła 0 lub 1. Rakiem pierwotnym był rak żołądka (71,0% pacjentów) lub rak połączenia przełykowo-żołądkowego (28,6% pacjentów) albo obydwa nowotwory (0,4% pacjentów). Mediana liczby wcześniej stosowanych schematów leczenia wynosiła 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawie wszyscy pacjenci (99,8%) otrzymywali wcześniej fluoropirymidynę, u 100 % pacjentów stosowano wcześniej terapię pochodną platyny i u 90,5% pacjentów stosowano wcześniej terapię taksanem. W przybliżeniu połowa pacjentów (55,4%) otrzymywała wcześniej irynotekan, 33,3% pacjentów otrzymywało wcześniej ramucyrumab, a u 16,6% pacjentów stosowano wcześniej terapię ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Dwie leczone grupy były porównywalne pod względem cech demograficznych oraz wyjściowej charakterystyki choroby. Analiza OS badania, dotycząca zgodnie z planem 76% (N=384) zdarzeń wykazała, że podanie produktu Lonsurf i BSC powodowało statystycznie istotne i klinicznie znaczące poprawienie wartości OS w porównaniu do placebo i BSC, przy czym współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; test 1-stronny i 2-stronny, wartości p wynosiły odpowiednio 0,0003 i 0,0006), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu w grupie otrzymującej Lonsurf o 31%.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości OS wynosiła 5,7 miesiąca (95% CI: 4,8, 6,2) w grupie otrzymującej Lonsurf wobec 3,6 miesiąca (95% CI: 3,1, 4,1) w grupie otrzymującej placebo; współczynniki rocznego przeżycia wynosiły odpowiednio 21,2% oraz 13,0%. Wartość PFS istotnie się poprawiła u pacjentów otrzymujących produkt Lonsurf i BSC w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i BSC (współczynnik ryzyka wynosił 0,57; 95% CI [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (patrz Tabela 8, Rysunek 3 i Rysunek 4). Tabela 8 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (TAGS) u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf plus BSC (N=337)	Placebo plus BSC (N=170)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	5,7 [4,8, 6,2]	3,6 [3,1, 4,1]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,69 [0,56, 0,85]
Wartość Pc	0,0003 (1-stronny), 0,0006 (2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9, 2,3]	1,8 [1,7, 1,9]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,57 [0,47, 0,70]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: region, wyjściowy status w skali ECOG, wcześniejsza terapia ramucyrumabem) Rysunek 3- Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lonsurf Placebo Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Współczynnik ryzyka zgonu 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-stronny); p =0,0006 (2-stronny) Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji Rysunek 4 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (1-stronny i 2-stronny) Miesiące od momentu randomizacji Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich randomizowanych grupach i większości wcześniej określonych podgrup, odnośnie płci, wieku (<65; ≥ 65 lat), rasy, PS wg klasyfikacji ECOG, wcześniejszego leczenia ramucyrumabem, wcześniejszego leczenia irynotekanem, liczby wcześniej stosowanych schematów terapii (2; 3; ≥ 4), wcześniejszej resekcji żołądka, pierwotnego ogniska guza (żołądek, połączenie przełykowo-żołądkowe) oraz statusu HER2. Wskaźnik ORR (całkowita odpowiedź + częściowa odpowiedź) nie był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (4,5% wobec 2,1%, wartość p=0,2833), ale wskaźnik DCR (całkowita odpowiedź lub częściowa odpowiedź albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44,1% wobec 14,5%, p<0,0001).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do pogorszenia stanu sprawności wg klasyfikacji ECOG ≥ 2 wynosiła 4,3 miesiąca dla grupy otrzymującej Lonsurf wobec 2,3 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo, współczynnik ryzyka: 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), wartość p=0,0005. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonsurf we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w opornym na leczenie przerzutowym raku jelita grubego oraz opornym na leczenie przerzutowym raku żołądka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów leczonych produktem Lonsurf w wieku 75 i starszych (87 pacjentów (10%) w zbiorczych danych badań RECOURSE oraz TAGS, spośród których 2 pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych). Wpływ produktu Lonsurf na przeżycie całkowite był podobny u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C] przynajmniej 57% podanej triflurydyny zostało wchłonięte a tylko 3% dawki zostało wydalone z kałem. Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], przynajmniej 27% podanego typiracylu chloroworku zostało wchłonięte a 50% całkowitej radioaktywności dawki oznaczono w kale, co sugeruje umiarkowane wchłanianie typiracylu chlorowodorku z przewodu pokarmowego. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.), średnie czasy do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiły odpowiednio około 2 oraz 3 godzin.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizach farmakokinetycznych wielokrotnego podania dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie 14 dni przerwy; cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie), pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny, w zakresie od czasu 0 do ostatniego możliwego do oznaczenia stężenia (AUC 0-last ), było około trzykrotnie większe a maksymalne stężenie (C max ) było około dwukrotnie większe po podaniu wielokrotnym dawki (12. dzień cyklu 1.) produktu Lonsurf niż po podaniu pojedynczej dawki (1. dzień cyklu 1.). Nie dochodziło jednak do kumulacji typiracylu chlorowodorku, ani dalszej kumulacji triflurydyny w kolejnych cyklach (12. dzień cyklu 2. i cyklu 3.) podawania produktu Lonsurf. Po podaniu wielokrotnym dawek produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, średnio czas do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio około 2 oraz 3 godziny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział typiracylu chlorowodorku Podanie pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę) powodowało zwiększenie średniej wartości AUC 0-last triflurydyny 37-krotnie a wartości C max - 22-krotnie oraz zmniejszenie zmienności w porównaniu do podania samej triflurydyny (35 mg/m 2 pc./dawkę). Wpływ pokarmu Kiedy 14 pacjentom z guzami litymi podano Lonsurf w pojedynczej dawce 35 mg/m 2 pc. po standardowym, z dużą zawartością tłuszczu, dużą ilością kalorii posiłku, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny (wartość AUC) nie zmieniło się, ale wartość C max triflurydyny, wartości C max i AUC typiracylu chlorowodorku zmniejszyły się o około 40% w porównaniu do wartości tych parametrów, gdy pacjenci byli na czczo. W badaniach klinicznych Lonsurf podawano w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Triflurydyna wiązała się z białkami osocza ludzkiego w ponad 96%, głównie z albuminami ludzkiej surowicy.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typiracylu chlorowodorek wiązał się z białkami osocza w mniej niż 8%. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiła odpowiednio 21 l i 333 l. Metabolizm Triflurydyna była eliminowana głównie w drodze metabolizmu z udziałem TPazy, z wytworzeniem nieczynnego metabolitu FTY. Wchłonięta triflurydyna była metabolizowana, wydalana z moczem w postaci FTY oraz izomerów glukuronidu triflurydyny. Wykryto inne drugorzędne metabolity, 5-karboksyuracyl i 5-karboksy-2’-deoksyurydynę, ale ich stężenia w osoczu i moczu były małe lub śladowe. Typiracylu chlorowodorek nie był metabolizowany we frakcji S9 wątroby ludzkiej ani w zachowanych przez kriokonserwację ludzkich hepatocytach. Typiracylu chlorowodorek był głównym składnikiem a 6-hydroksymetylouracyl był głównym metabolitem w ludzkim osoczu, moczu i kale.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po wielokrotnym podaniu dawki produktu Lonsurf zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) triflurydyny w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 1,4 h oraz 2,1 h. Średni t 1/2 typiracylu chlorowodorku w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 2,1 h oraz 2,4 h. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, klirens po podaniu doustnym (CL/F) triflurydyny oraz typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio 10,5 l/h oraz 109 l/h. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C], całkowita skumulowana wydalona radioaktywność stanowiła 60% podanej dawki. Większość wykrytej radioaktywności była eliminowana z moczem (55% dawki) w ciągu 24 godzin; z kałem i wydychanym powietrzem zostało wydalone łącznie mniej niż 3% dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], wykryta radioaktywność stanowiła 77% dawki, z czego 27% było wydalone z moczem a 50% z kałem. Liniowość lub nieliniowość W badaniu mającym na celu określenie dawki (15 do 35 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę), wartość AUC w czasie 0 do 10 godzin (AUC 0-10 ) triflurydyny zwiększała się bardziej niż oczekiwano, co stwierdzono na podstawie zwiększania dawki, jednakże klirens po podaniu doustnym (CL/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny były zazwyczaj stałe w zakresie dawek od 20 mg/m 2 pc do 35 mg/m 2 pc. Tak jak w przypadku innych parametrów dotyczących ekspozycji na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, parametry te były proporcjonalne do dawki. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, płeć i rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na właściwości farmakokinetyczne triflurydyny lub typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Spośród 533 pacjentów uczestniczących w badaniu RECOURSE, którzy otrzymywali Lonsurf, 306 pacjentów (57%) miała prawidłową czynność nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), 178 pacjentów (33%) miało łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min), a 47 pacjentów (9%) miało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min), przy czym brakowało danych dla 2 pacjentów. Pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie włączono do badania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, ekspozycja na Lonsurf u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 60 do 89 ml/min) była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min). Większą ekspozycję na Lonsurf obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 do 59 ml/min).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowany klirens nerkowy był znaczącym kowariantem dla CL/F w obu końcowych modelach triflurydyny i typiracylu chlorowodorku. Średni względny wskaźnik AUC u pacjentów z łagodnym (n=38) i umiarkowanym (n=16) zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=84) wynosił dla triflurydyny odpowiednio 1,31 i 1,43, oraz odpowiednio 1,34 i 1,65 dla typiracylu chlorowodorku. W dedykowanym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku u pacjentów z rakiem, z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N=12), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min, N=12), z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min, N=11) lub z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min, N=8). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymywali dostosowaną dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę (zmniejszoną do 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku). Po wielokrotnym podaniu leku skutkiem zaburzenia czynności nerek było 1,6- i 1,4-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na triflurydynę u pacjentów, odpowiednio, z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; wartość C max pozostała podobna. Całkowita ekspozycja na typiracylu chlorodoworek u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, po wielokrotnym podaniu leku, była odpowiednio 2,3- i 4,1-krotnie większa, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; było to związane z bardziej zmniejszonym klirensem przy zwiększającym się zaburzeniu czynności nerek. Właściwości farmakokinetycznych triflurydyny i typiracylu chlorowodorku nie badano u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/ml lub wymagana dializoterapia), patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, parametry czynności wątroby, w tym fosfataza zasadowa (ALP, 36-2322 U/l), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT, 11-197 U/l), aminotransferaza alaninowa (AlAT, 5-182 U/l), bilirubina całkowita (0,17-3,20 mg/dl) nie były znaczącymi kowariantami dla parametrów farmakokinetycznych zarówno triflurydyny jak i typiracylu chlorowodorku. Wykryto, że albumina surowicy istotnie wpływa na klirens triflurydyny, przy czym korelacja jest negatywna. W przypadku stężeń albuminy wynoszących od 2,2 do 3,5 g/l, odpowiadające im wartości klirensu wynosiły od 4,2 do 3,1 l/h. Właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku oceniano w specjalnym badaniu u pacjentów z rakiem, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio grupy B i C wg NCI) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie ograniczonych danych o znacznej zmienności nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w farmakokinetyce u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu do pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub (oraz) stężeniem bilirubiny całkowitej we krwi dla triflurydyny ani dla typiracylu chlorowodorku. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) oraz wskaźnik kumulacji triflurydyny i typiracylu chlorowodorku były podobne wśród pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowana dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wycięcie żołądka Nie była możliwa ocena wpływu wycięcia żołądka na parametry farmakokinetyczne w analizie farmakokinetyki populacji, ponieważ niewielu pacjentów przeszło gastrektomię (1% wszystkich pacjentów). Badania interakcji in vitro Triflurydyna jest substratem TPazy, ale nie jest metabolizowana przez cytochrom P450 (CYP). Typiracylu chlorowodorek nie jest metabolizowany ani przez frakcję S9 wątroby ludzkiej ani przez zachowane przez kriokonserwację hepatocyty. Badania prowadzone in vitro wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY (nieczynny metabolit triflurydyny) nie hamowały badanych izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Ocena in vivo wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na ludzki CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4/5.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zatem nie należy spodziewać się, aby triflurydyna i typiracylu chlorowodorek powodowały lub podlegały istotnej interakcji z produktami leczniczymi z udziałem CYP. Ocenę in vitro triflurydyny i typiracylu chlorowodorku prowadzono z zastosowaniem ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających (triflurydyna z MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; typiracylu chlorowodorek z OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Ani triflurydyna ani typiracylu chlorowodorek nie były inhibitorami lub substratami dla ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających na podstawie badań in vitro , oprócz OCT2 i MATE1. In vitro typiracylu chlorowodorek był inhibitorem OCT2 i MATE1, ale w stężeniach istotnie większych niż maksymalne stężenie w ludzkim osoczu w stanie stacjonarnym. Zatem jest mało prawdopodobne, aby powodował interakcje z innymi produktami leczniczymi, w zalecanych dawkach, z powodu hamowania OCT2 i MATE1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transport typiracylu chlorowodorku przez OCT2 i MATE1 może być zmieniony, kiedy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 i MATE1. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf w przerzutowym raku jelita grubego porównano między grupą o dużej ekspozycji (> mediana) i grupą o małej ekspozycji (≤ mediana) na podstawie wartości mediany AUC triflurydyny. Wartość OS była korzystniejsza w grupie o dużej wartości AUC w porównaniu do grupy o małej wartości AUC (mediana OS wynosząca odpowiednio 9,3 wobec 8,1 miesiąca). Wszystkie te grupy sprawowały się lepiej niż grupa placebo przez okres obserwacji. Częstości wystąpienia neutropenii 3. lub wyższego stopnia były większe w grupie o dużej wartości AUC dla triflurydyny (47,8%), w porównaniu do grupy o małej wartości AUC triflurydyny (30,4%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Ocenę toksyczności triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeprowadzono na szczurach, psach i małpach. Narządami docelowymi były układy: chłonny i krwiotwórczy oraz przewód pokarmowy. Wszystkie zmiany, tzn. leukopenia, niedokrwistość, hipoplazja szpiku kostnego, zmiany zanikowe w tkankach układu limfatycznego, układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego, były odwracalne w ciągu 9 tygodni po odstawieniu leku. U szczurów, którym podawano triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, obserwowano wybielenie i łamanie zębów oraz wady zgryzu, zjawisko to uważa się za specyficzne dla gryzoni i nie dotyczy ludzi. Rakotwórczość i działanie mutagenne Nie przeprowadzono na zwierzętach długotrwałych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze triflurydyny i typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Triflurydyna wykazała działanie genotoksyczne w teście odwróconej mutacji u bakterii, w teście aberracji chromosomalnych w kulturach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u myszy. Z tego względu Lonsurf należy uważać za potencjalny środek rakotwórczy. Toksyczny wpływ na rozród Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ triflurydyny i typiracylu chlorowodorku na płodność samców lub samic szczurów. U samic szczurów, po dużych dawkach, obserwowano zwiększenie liczby ciałek żółtych i liczby zagnieżdżonych zarodków, nie uważano tego za działanie niepożądane (patrz punkt 4.6). Wykazano, że u ciężarnych samic szczurów Lonsurf powodował śmierć zarodków i płodów oraz toksyczne działanie na zarodki i płody, gdy podawano go w dawkach mniejszych niż podczas ekspozycji klinicznej. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozwój w okresie około- i poporodowym.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana (kukurydziana) Kwas stearynowy Otoczka Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Magnezu stearynian Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Magnezu stearynian Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna, lak (E132) Wosk carnauba Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium z laminowanym środkiem pochłaniającym wilgoć (wapnia tlenek), zawierający 10 tabletek. Każde opakowanie zawiera 20, 40 lub 60 tabletek powlekanych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po przygotowaniu tabletek do stosowania należy umyć ręce. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efudix, 50 mg/g, krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g krem zawiera 50 mg fluorouracylu (Fluorouracilum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 gram kremu zawiera 150 mg alkoholu stearylowego, 115 mg glikolu propylenowego (E 1520), 0,25 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E 218), 0,15 mg propylu parahydroksybenzoesanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rogowacenie słoneczne i starcze. Rak podstawnokomórkowy skóry – postacie pojedyncze lub mnogie o lokalizacji trudno dostępnej do leczenia chirurgicznego (zalecane jest leczenie chirurgiczne, jeśli tylko jest możliwe). Choroba Bowena. Stany przedrakowe skóry.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy powinien być stosowany tylko pod nadzorem lekarza. Przeznaczony jest do stosowania miejscowego na skórę. Dorośli Rogowacenie starcze i słoneczne – krem nakłada się na zmiany skórne 2 razy na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia zmian. Leczenie powinno być kontynuowane do stadium nadżerki, wówczas produkt leczniczy należy odstawić. Okres stosowania krem wynosi zwykle od 2 do 4 tygodni. Całkowite wygojenie zwykle osiąga się po 1-2 miesiącach od zakończenia stosowania produktu leczniczego. Rak podstawnokomórkowy skóry – krem nakłada się na zmiany skórne 2 razy na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia zmian. Leczenie powinno być kontynuowane przynajmniej 3-6 tygodni, choć w niektórych przypadkach może być konieczne stosowanie przez 10-12 tygodni. Podobnie jak w przypadku innych nowotworów, pacjent powinien pozostawać pod kontrolą lekarską do czasu uzyskania wyleczenia.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Dawkowanie

Dzieci Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią. Jednoczesne stosowanie leków przeciwwirusowych z grupy nukleozydów, np. brywudyny, sorywudyny i ich analogów (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Prawidłowa odpowiedź na leczenie obejmuje: wczesną i ciężką fazę stanu zapalnego (zazwyczaj charakteryzuje się ona rumieniem, który może być intensywny i z występującymi przebarwieniami skóry), fazę martwiczą (charakteryzuje się erozją skóry) i wreszcie etap gojenia (gdy dochodzi do epitelizacji). Kliniczne objawy odpowiedzi zazwyczaj występują w drugim tygodniu leczenia. Jednak czasami w wyniku leczenia mogą występować cięższe reakcje obejmujące ból, powstawanie pęcherzy i owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Opatrunek okluzyjny może nasilać reakcje zapalne skóry. W miejscu owrzodzenia lub stanu zapalnego skóry może występować zwiększona absorpcja (patrz punkt 5.2). Ze względu na możliwość wystąpienia odczynu zapalnego lub owrzodzenia, nie wolno dopuścić do kontaktu produktu z błonami śluzowymi lub oczami. Po użyciu należy starannie umyć ręce. Należy unikać ekspozycji na promieniowanie UV (np.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

naturalne światło słoneczne, solarium). W trakcie leczenia oraz do 1-2 miesięcy po jego zakończeniu mogą wystąpić reakcje fotouczuleniowe. W tym czasie należy unikać zbyt długiego przebywania na słońcu, należy stosować ubiór chroniący przed promieniami słonecznymi oraz filtry przeciwsłoneczne. W przypadku braku efektu leczenia rogowacenia starczego produktem leczniczym należy wykonać biopsję zmian skórnych w celu potwierdzenia rozpoznania. W przypadku leczenia raka podstawnokomórkowego skóry należy wykonywać biopsje kontrolne. Całkowita powierzchnia skóry leczonej produktem nie może przekraczać 500 cm2 (ok. 23 cm x 23 cm). Większe powierzchnie należy leczyć stopniowo. Istniejące wcześniej zmiany o charakterze subklinicznym mogą się uwidocznić po zastosowaniu produktu leczniczego Efudix. Wszelkie występujące podczas leczenia ciężkie działania powodujące dyskomfort ze strony skóry można złagodzić poprzez zastosowanie odpowiedniego kremu zawierającego steroid do stosowania zewnętrznego.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Mało prawdopodobne jest, by w wyniku przezskórnej absorpcji fluorouracylu doszło do wystąpienia istotnego działania toksycznego leku, o ile produkt stosowany jest zgodnie z zatwierdzonymi zaleceniami. Prawdopodobieństwo to jest jednak zwiększone, gdy produkt stosowany jest w zbyt dużej ilości lub na zbyt dużej powierzchni, szczególnie w obrębie skóry, której funkcja bariery biologicznej jest upośledzona (np. w wyniku zranienia) i (lub) u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) – patrz punkt 4.8. Enzym dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD) odgrywa ważną rolę w rozkładaniu fluorouracylu. Hamowanie, niedobór lub zmniejszenie aktywności tego enzymu może prowadzić do kumulacji fluorouracylu. Niemniej jednak z uwagi na to, że wchłanianie przezskórne fluorouracylu jest znikome w przypadku podawania produktu Efudix zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego, nie oczekuje się żadnych różnic w zakresie profilu bezpieczeństwa stosowania produktu Efudix w tej subpopulacji i nie uważa się, by modyfikacja dawki była konieczna.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia wystąpienia ogólnoustrojowego działania toksycznego leku, należy rozważyć odstawienie produktu. Należy zachować co najmniej czterotygodniowy odstęp pomiędzy zakończeniem stosowania brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem stosowania produktu Efudix. Produkt leczniczy Efudix zawiera alkohol stearylowy, który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) oraz glikol propylenowy (E 1520), który może powodować podrażnienie skóry. Produkt leczniczy Efudix zawiera również metylu parahydroksybenzoesan (E 218) oraz propylu parahydroksybenzoesan, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna, sorywudyna oraz ich analogi są silnymi inhibitorami DPD – enzymu odpowiedzialnego za metabolizm fluorouracylu (patrz punkt 4.4), dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z produktem leczniczym Efudix może powodować istotne zwiększenie stężenia fluorouracylu w osoczu i związaną z tym toksyczność. Stąd równoczesne stosowanie fluorouracylu z brywudyną, sorywudyną i ich analogami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych o użyciu fluorouracylu do stosowania miejscowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wskazują, że fluorouracyl powoduje wady rozwojowe (patrz punt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane, dlatego produkt jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w okresie rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia fluorouracylem. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne fluorouracylu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia fluorouracylem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i nieplanowanie ojcostwa podczas leczenia fluorouracylem oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli pacjentka w trakcie leczenia zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o ryzyku działań niepożądanych u dziecka związanym z leczeniem fluorouracylem. Zalecane jest w takiej sytuacji poradnictwo genetyczne. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fluorouracylu podawanego miejscowo do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wskazują, że fluorouracyl powoduje wady rozwojowe (patrz punt 5.3). Pewna, niewielka ilość fluorouracylu podana miejscowo ulega jednak wchłonięciu do krwi. Ze względu na istniejące ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu produktu leczniczego (patrz punkt 4.3). Płodność Brak dostępnych danych klinicznych o wpływie produktu leczniczego Efudix na płodność u ludzi. Doświadczenia z różnymi gatunkami zwierząt wykazały upośledzenie płodności i zdolności rozrodczych pod wpływem 5-fluorouracylu o działaniu ogólnoustrojowym.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zmniejszone działanie ogólnoustrojowe występujące w przypadku podania miejscowego 5-fluorouracylu zmniejsza jego potencjalną toksyczność. Stosowanie 5-fluorouracylu miejscowo może wpłynąć niekorzystnie na płodność kobiet i mężczyzn. Fluorouracyl stosowany miejscowo nie jest zalecany do stosowania przez mężczyzn podejmujących starania posiadania dziecka.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania jest mało prawdopodobne aby leczenie miało jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgodnie z uporządkowaniem grup układowo-narządowych działania niepożądane wymieniono według częstości występowania (przewidywana liczba pacjentów, u których może wystąpić objaw) w sposób następujący: bardzo często (≥1/10) często (od ≥1/100 do <1/10) niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100) rzadko (od ≥ 1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane związane z nasiloną odpowiedzią na leczenie (patrz punkt 4.4) wynikające z farmakologicznego wpływu fluorouracylu na skórę są jednymi z najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi. Skórne reakcje typu alergicznego i działania związane z ogólnoustrojową toksycznością leku są zgłaszane bardzo rzadko. Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo rzadko: zaburzenia hematologiczne związane z toksycznością ogólnoustrojową leku (patrz punkt 4.4) np.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Działania niepożądane

pancytopenia, neutropenia, trombocytopenia, leukocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości (w tym nadwrażliwości późnej). Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana: zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka częstość nieznana: podrażnienie spojówki, zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie. Zaburzenia żołądka i jelit bardzo rzadko: biegunka krwotoczna, biegunka, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej (związane z toksycznością ogólnoustrojową leku - patrz punkt 4.4); częstość nieznana: nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, bolesność skóry, zapalne lub alergiczne zmiany skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka skórna (zwykle miejscowa, ale także uogólniona jeśli związana z toksycznością ogólnoustrojową), zaczerwienienie, obrzęk skóry, kontaktowe zapalenie skóry, pieczenie, sączenie wydzieliny, podrażnienie skóry, rumień, ciemne zabarwienie skóry, złuszczanie naskórka (ekspozycja na działanie promieni słonecznych lub ultrafioletowych może nasilić podrażnienie skóry), owrzodzenie skóry, reakcja fotouczuleniowa, wykwity skórne o charakterze pęcherzycopodobnym, łysienie.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Działania niepożądane

Patrz również punkt 4.4. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo rzadko: gorączka, dreszcze i zapalenie błon śluzowych związane z toksycznością ogólnoustrojową leku; częstość nieznana: krwotok w miejscu podania. Ponadto opisywano działania niepożądane, których związek przyczynowy z miejscowym stosowaniem fluorouracylu nie został w pełni udowodniony: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ropienie skóry, teleangiektazje, opryszczka zwykła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: eozynofilia, pojawienie się toksycznych ziarnistości granulocytów. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, drażliwość. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: podrażnienie błony śluzowej nosa. 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie zgłoszono przypadku przedawkowania fluorouracylu w postaci przeznaczonej do stosowania miejscowego. W przypadku doustnego przyjęcia produktu, mogą wystąpić objawy przedawkowania fluorouracylu: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia składu komórkowego krwi. Należy wówczas zastosować odpowiednie postępowanie mające na celu ochronę przed zakażeniami układowymi, codziennie oznaczać leukocytozę oraz stosować leczenie objawowe.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, antymmetabolity pirymidyn; kod ATC: L01BC02. 5-fluorouracyl działa jako antymetabolit uracylu. Wewnątrz komórki dochodzi do przekształcenia go do aktywnego deoksynukleotydu; w postaci tej blokuje przemianę kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego katalizowaną przez syntetazę tymidylanu. Zaburzona zostaje replikacja DNA i synteza RNA. Efudix jest lekiem cystostatycznym przeznaczonym do stosowania miejscowego, który wywiera korzystne działanie lecznicze na nowotworowe i przednowotworowe zmiany skórne, podczas gdy jego wpływ na prawidłowe komórki jest mniejszy. Wywołuje rumień, po którym pojawiają się pęcherzyki, nadżerka, owrzodzenie, martwica. Następnie dochodzi do epitelizacji bez pozostawienia blizny.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Fluorouracyl stosowany miejscowo na nieuszkodzoną skórę wchłania się do krwioobiegu w minimalnym stopniu. Podczas podawania na skórę, której funkcja ochronna jest patologicznie zmieniona (np. jak w owrzodzeniu) zakres wchłaniania może wzrosnąć do 60%. U pacjentów z rogowaceniem słonecznym 2,4-6% dawki podawanej miejscowo wchłania się ogólnoustrojowo. Podobnie znacząco więcej fluorouracylu wchłania się przy stosowaniu opatrunku okluzyjnego. Po podaniu 1 grama produktu zawierającego 5% fluorouracylu na skórę twarzy i szyi i pozostawieniu na 12 godzin, wchłanianie do krwiobiegu wynosiło ok. 5,98 % podanej dawki. Przy stosowaniu 2 razy na dobę oznacza to wchłanianie ok. 5 – 6 mg z dobowej dawki 100 mg. W jednym z badań klinicznych minimalne ilości znakowanego fluorouracylu znajdowano w osoczu po 3 dniach leczenia. Metabolizm i eliminacja Ok.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

6-20% dawki wchłoniętej do krwi wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej. Pozostała część ulega degradacji w wątrobie do nieaktywnych metabolitów (dwutlenek węgla, mocznik, alfa-fluoro-beta-alanina). Ich eliminacja odbywa się drogą oddechową (z wydychanym powietrzem, w 90% jako dwutlenek węgla) oraz przez nerki.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono odpowiednich badań. Obserwowano jednak morfologiczną transformację komórek in vitro pod wpływem fluorouracylu, a wstrzyknięcie zmienionych komórek myszom syngenicznym poddanym immunosupresji spowodowało u nich rozwój nowotworów złośliwych. Mutagenność Parenteralne podawanie fluorouracylu ludziom w dawkach od 240 mg do 1 g powodowało wzrost ilości aberracji chromosomalnych w limfocytach krwi obwodowej. Fluorouracyl wykazuje działanie mutagenne w komórkach drożdży, Bacillus subtilis i Drosophila. Powoduje uszkodzenie chromosomów w hodowli fibroblastów chomika in vitro w stężeniach 1 i 2 μg/l; zwiększa częstość powstawania mikrojąder w szpiku kostnym myszy po podaniu dootrzewnowym w dawkach 12–15 mg/kg mc. na dobę (jest to zakres terapeutyczny dla człowieka). Wyniki badania dominujących letalnych mutacji były negatywne. Płodność Fluorouracyl podawany parenteralnie upośledza płodność u szczurów.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy pojedyncze wstrzyknięcia dootrzewnowe i dożylne w dawce 500 mg/kg mc. powodowały śmierć spermatogonii i spermatocytów, natomiast w dawce 50 mg/kg mc. powodowały uszkodzenie spermatyd. Embriotoksyczność Nie przeprowadzono odpowiednich badań na ludziach z fluorouracylem stosowanym miejscowo ani parenteralnie. Fluorouracyl stosowany miejscowo u kobiet w ciąży może jednak powodować uszkodzenie płodu. Opisano jeden przypadek rozszczepu wargi i podniebienia u noworodka, którego matka stosowała miejscowo fluorouracyl zgodnie z zaleceniami. Opisano też jeden przypadek ubytku przegrody międzykomorowej u noworodka oraz kilka przypadków poronień u matek, u których fluorouracyl stosowano na błony śluzowe. Opisano mnogie uszkodzenia płodu, którego matka leczona była fluorouracylem podawanym dożylnie. 5-fluorouracyl jest genotoksyczny in vitro i in vivo.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawane ogólnoustrojowo duże dawki 5-fluorouracylu wywołują wpływ na potencjalne działanie teratogenne lub wywoływanie efektów embriotoksycznych u myszy, szczurów i chomików (wady układu nerwowego, podniebienia, szkieletu, ogona, kończyn). Efekty embriotoksyczne (mały płód, resorpcja) obserwowano także u małp, u których stosowano 5-fluorouracyl. 5-fluorouracyl jest klasyfikowany jako potencjalny czynnik o działaniu teratogennym u ludzi. 5-fluorouracyl przechodzi przez łożysko u szczurów. Badania wpływu na płodność z 5-fluorouracylem podawanym ogólnoustrojowo szczurom pokazują zmniejszenie płodności dorosłych samców i zmniejszenie wskaźnika liczby ciąż u samic gryzoni.

CHPL leku Efudix, krem, 50 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wazelina biała Alkohol stearylowy Polisorbat 60 Glikol propylenowy Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa z nakrętką z PP i pierścieniem lateksowym, zawierająca 20 g kremu, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 5-Fluorouracil-Ebewe, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu (Fluorouracilum). Każda ampułka lub fiolka 5 ml zawiera 250 mg fluorouracylu. Każda ampułka lub fiolka 10 ml zawiera 500 mg fluorouracylu. Każda fiolka 20 ml zawiera 1000 mg fluorouracylu. Każda fiolka 100 ml zawiera 5000 mg fluorouracylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera 8,4 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań i infuzji

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania 5-Fluorouracil-Ebewe może być stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej w leczeniu nowotworów złośliwych, szczególnie raka piersi, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i trzustki.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy 5-Fluorouracil-Ebewe przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego i dotętniczego. Wybór odpowiedniego dawkowania oraz schemat leczenia zależy od stanu pacjenta, rodzaju leczonego nowotworu oraz tego, czy 5-fluorouracyl będzie podawany w monoterapii, czy w leczeniu skojarzonym z innym rodzajem terapii. Leczenie należy rozpocząć w szpitalu. Całkowita dawka dobowa 5-fluorouracylu nie powinna przekraczać 1 g. Zaleca się codzienne kontrolowanie liczby płytek krwi i białych krwinek, a leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek zmniejszy się poniżej 100 000/mm3 lub liczba białych krwinek zmniejszy się poniżej 3000/mm3. Zazwyczaj dawkowanie ustala się na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta, jeśli nie jest on otyły, nie ma obrzęków lub innych postaci zatrzymania płynów, jak wodobrzusze. W tych przypadkach do obliczeń należy zastosować należną masę ciała.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

5-Fluorouracil-Ebewe należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym albo w infuzji dożylnej lub dotętniczej. Niżej przedstawiono przykładowe dawkowanie. Rak okrężnicy i odbytnicy Dawkę początkową można podać w postaci infuzji lub wstrzyknięcia dożylnego, przy czym infuzja jest korzystniejsza ze względu na mniejszą toksyczność. Infuzja dożylna Dawkę dobową wynoszącą 15 mg/kg mc. (600 mg/m2 pc.), lecz nie więcej niż 1 g na infuzję, należy rozcieńczyć w 300 do 500 ml 5% roztworu glukozy lub w 300 do 500 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i podawać w infuzji trwającej 4 godziny. Jeśli nie występują objawy niepożądane, infuzję należy podawać przez kolejne dni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki wynoszącej 12 do 15 g. Niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę całkowitą do 30 g, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 1 g. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego i pokarmowego.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

5-Fluorouracil-Ebewe można też podawać w ciągłej infuzji przez 24 godziny. Wstrzyknięcie dożylne Dawkę 12 mg/kg mc. (480 mg/m2 pc.) na dobę można podawać we wstrzyknięciu dożylnym przez 3 dni. Jeśli nie wystąpią objawy niepożądane, w 5., 7. i 9. dniu należy podać produkt leczniczy w dawce 6 mg/kg mc. (240 mg/m2 pc.). W leczeniu podtrzymującym podaje się raz w tygodniu dawkę 5 do 10 mg/kg mc. (200 do 400 mg/m2 pc.) we wstrzyknięciu dożylnym. We wszystkich przypadkach leczenie podtrzymujące można podjąć dopiero po ustąpieniu objawów działań niepożądanych. Rak piersi W leczeniu raka piersi 5-fluorouracyl można stosować jednocześnie np. z metotreksatem i cyklofosfamidem lub z doksorubicyną i cyklofosfamidem. W tym schemacie dawkę 10 do 15 mg/kg mc. (400 do 600 mg/m2 pc.) podaje się dożylnie w 1. i 8. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Produkt leczniczy można także podawać w postaci 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej w dawce wynoszącej zwykle 8,25 mg/kg mc. (350 mg/m2 pc.).

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Inne metody podawania Infuzja dotętnicza: Dawkę dobową 5 do 7,5 mg/kg mc. (200 do 300 mg/m2 pc.) można podawać w ciągłej 24-godzinnej infuzji dotętniczej. Infuzję dotętniczą można też stosować miejscowo, zarówno w leczeniu nowotworów pierwotnych, jak i przerzutów. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów: wyniszczonych; po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni; z zahamowaniem czynności szpiku kostnego; z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Stosowanie u dzieci Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania 5-fluorouracylu u dzieci. Stosowanie u osób w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku 5-fluorouracyl stosuje się w podobnych dawkach, jak u pacjentów dorosłych.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na 5-fluorouracyl lub na substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1) Zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza po radioterapii lub leczeniu innymi środkami przeciwnowotworowymi Znaczące zmiany w składzie krwi Krwotoki Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego Ciężka biegunka Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek Choroby zakaźne o ciężkim przebiegu Ciężkie wyniszczenie Stężenie bilirubiny w osoczu powyżej 85 µmol/l Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4) Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4. i 4.5). Interakcja między brywudyną i fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-FU itp.) może spowodować zgon (patrz punkty 4.4 i 4.5). Podczas leczenia 5-fluorouracylem nie należy stosować szczepień żywymi szczepionkami.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu ze szczepionkami przeciw wirusowi polio (w tym z osobami, którym ostatnio podano takie szczepionki). Uwaga: U pacjentów z niedoborem DPD zwykle stosowane dawki fluorouracylu powodują nasilenie działań niepożądanych. Jeśli wystąpią ciężkie działania niepożądane, wskazane może być kontrolowanie aktywności DPD. Fluorouracylu nie należy stosować u pacjentów z niedoborem DPD.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Środki ostrożności związane z przygotowywaniem i stosowaniem 5-fluorouracylu. Ze względu na możliwość mutagennego i rakotwórczego działania fluorouracylu należy zachować szczególną ostrożność w odniesieniu do lekarzy i pielęgniarek. Podczas przygotowania produktu leczniczego do stosowania należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Produkt leczniczy musi być przygotowywany w ściśle jałowych warunkach. Zaleca się pracę przy stanowisku z przepływem laminarnym. Obowiązuje stosowanie odzieży ochronnej. Z przygotowania i podawania fluorouracylu należy wykluczyć kobiety w ciąży. Kardiotoksyczność Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT).

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka niektórych działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. Encefalopatia Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome]) związanej z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość, należy rozpocząć leczenie zmniejszające stężenie amoniaku w surowicy. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza, związane z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego 5-Fluorouracil-Ebewe (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym 5-Fluorouracil-Ebewe zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Dehydrogenaza dihydropirymidyny (DPD) odgrywa istotną rolę w metabolizmie 5-FU. Jeśli to konieczne, wskazane jest oznaczenie aktywności DPD przed rozpoczęciem leczenia 5-FU.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Brywudyny nie wolno podawać pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub którzy aktualnie przyjmują, lub u których planowane jest (w ciągu 4 tygodni) wdrożenie chemioterapii przeciwnowotworowej z zastosowaniem leków zawierających 5-fluorouracyl (5-FU), patrz także punkty 4.3 i 4.5). Interakcja między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem) może spowodować zgon. W wyniku wystąpienia tej interakcji lekowej notowano przypadki śmiertelne. Należy zachować przerwę co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-FU). Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu (patrz punkt 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy ostatnio przyjmowali lub przyjmują fluoropirymidyny, należy przerwać stosowanie wszystkich leków i podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych: natychmiastowe przyjęcie do szpitala oraz podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy jak najszybciej skontaktować się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna opisano klinicznie znaczącą interakcję (potencjalnie śmiertelną) między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn może spowodować zgon. Niezależnie od okoliczności nie podawać brywudyny pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub obecnie przyjmują lub planowane jest (w ciągu 4 tygodni) poddanie ich chemioterapii przeciwnowotworowej lekami zawierającymi 5-fluorouracyl (5-FU), patrz punkty 4.3 i 4.4. Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub aktualnie przyjmują fluoropirymidyny, należy przerwać stosowanie wszystkich leków i podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych: natychmiastowe przyjęcie do szpitala oraz podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu. Konieczne jest jak najszybsze skontaktowanie się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn (patrz punkty 4.3 i 4.4). Objawy toksyczności leków fluoropirymidynowych obejmują nudności, wymioty, biegunkę, a w ciężkich przypadkach zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, neutropenię i zahamowanie czynności szpiku. Wszystkie metody leczenia, które pogarszają status fizyczny pacjenta lub upośledzają czynność szpiku kostnego (np.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

inne cytostatyki) mogą zwiększać toksyczność fluorouracylu. Fluorouracyl może nasilać toksyczne działanie radioterapii na skórę. Folinian wapnia nasila działanie fluorouracylu. Skutkiem tej interakcji może być ciężka, również śmiertelna biegunka. Przypadki zgonów opisywano zwłaszcza w związku ze schematem leczenia obejmującym fluorouracyl podawany raz na tydzień dożylnie w bolusie, w dawce 600 mg/m2 pc. razem z folinianem wapnia. Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i 5-fluorouracylu notowano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną. Cymetydyna, metronidazol i interferony mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i jego toksyczność. Tiazydy mogą zwiększać toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych na szpik kostny. U kobiet otrzymujących oprócz cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu dodatkowo tiazydowy lek moczopędny, liczba granulocytów była mniejsza niż u kobiet, które otrzymywały leki cytostatyczne bez diuretyku.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

U pacjentów leczonych warfaryną sporadycznie obserwowano zmniejszenie wartości wskaźnika Quicka po podaniu fluorouracylu lub fluorouracylu z lewamizolem. Lewamizol może zwiększać toksyczne działanie 5-fluorouracylu na wątrobę. Podczas skojarzonego stosowania często obserwowano działania hepatotoksyczne (zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie skojarzone cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem i tamoksyfenem zwiększone jest ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Winorelbina stosowana jednocześnie z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym może spowodować ciężkie zapalenie błon śluzowych prowadzące do zgonu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami cytotoksycznymi (cyklofosfamidem, winkrystyną, metotreksatem, cisplatyną, doksorubicyną), interferonem-α lub kwasem folinowym może nasilić skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania innych leków hamujących czynność szpiku kostnego konieczne jest dostosowanie dawkowania; jednoczesne lub uprzednie napromienianie może wymagać zmniejszenia dawek. 5-Fluorouracyl może nasilić toksyczne działanie antracyklin na serce. Jednoczesne stosowanie allopurynolu może zmniejszać toksyczność i skuteczność 5-fluorouracylu. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia nie należy stosować aminofenazonu, fenylobutazonu i sulfonamidów. Chlorodiazepoksyd, disulfiram, gryzeofulwina i izoniazyd mogą zwiększać skuteczność 5-fluorouracylu. Szczepionki: 5-fluorouracyl osłabia naturalny mechanizm odporności i odpowiedź immunologiczną organizmu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może prowadzić do nasilonego namnażania wirusa. Po długotrwałym stosowaniu 5-fluorouracylu jednocześnie z mitomycyną odnotowano wystąpienie zespołu hemolityczno-mocznicowego. Gemcytabina może nasilać układowe działanie 5-fluorouracylu.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

Fluorouracyl może powodować zwiększone lub fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń bilirubiny i kwasu 5-hydroksyindolowego w moczu. Uwagi ogólne Leki cytostatyczne mogą osłabiać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Mogą też zwiększać ryzyko zakażenia po zastosowaniu żywych szczepionek.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednak zgłaszano wady płodu i poronienia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego, należy w pełni poinformować pacjentkę o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód i zalecić konsultację genetyczną. Fluorouracyl może być stosowany w okresie ciąży tylko, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Nie wolno stosować 5-fluorouracylu w okresie karmienia piersią. Płodność 5-fluorouracyl może działać genotoksycznie.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na różnych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3) wykazano teratogenne i toksyczne dla płodu działanie 5-fluorouracylu. Ponadto stwierdzono szkodliwy wpływ na płodność. Mężczyźni otrzymujący 5-FU powinni unikać spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą przechowywania nasienia ze względu na możliwość zaburzeń spermatogenezy na skutek stosowania 5-FU.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 5-fluorouracyl może wywoływać nudności i wymioty, zaburzając w ten sposób zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dlatego w czasie leczenia nie należy podejmować tych czynności.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi i ciężkimi działaniami niepożądanymi fluorouracylu są objawy toksycznego działania na szpik kostny i przewód pokarmowy. Ocena działań niepożądanych opiera się na następująco określonych częstościach: bardzo często (>1/10) często (>1/100 do < 1/10) niezbyt często (>1/1000 do <1/100) rzadko (>1/10 000 do < 1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia Często: zahamowanie czynności układu odpornościowego ze zwiększoną częstością zakażeń Rzadko: posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego (leukopenia, neutropenia i małopłytkowość), niedokrwistość.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Często: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości Rzadko: uogólnione reakcje nadwrażliwości włącznie z wstrząsem anafilaktycznym Częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: zwiększenie stężenia całkowitej tyroksyny (T4) i całkowitej trijodotyroniny (T3) bez zwiększenia wolnej T4 i TSH i bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperurykemia Częstość nieznana: kwasica mleczanowa, zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego Często: przemijający odwracalny zespół móżdżkowy obejmujący bezład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego, które ustępują zwykle po odstawieniu 5-fluorouracylu.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Niezbyt często: oczopląs, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, objawy parkinsonizmu, objawy piramidowe i euforia, senność Rzadko: neuropatia obwodowa (u pacjentów poddawanych radioterapii) Bardzo rzadko: zaburzenia smaku, (leuko-)encefalopatia z takimi objawami, jak ataksja, ostry zespół móżdżkowy, utrudnienie mowy, splątanie, zaburzenia orientacji, miastenia, afazja, napady drgawek lub śpiączka Częstość nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna Zaburzenia oka Niezbyt często: nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, odwinięcie powieki na skutek zbliznowacenia, niedrożność kanalików łzowych Zaburzenia serca Bardzo często: zmiany w zapisie EKG typowe dla niedokrwienia Często: dławicowy ból w klatce piersiowej Niezbyt często: zaburzenia rytmu, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia rozstrzeniowa i wstrząs kardiogenny, zaburzenia czynności lewej komory serca Bardzo rzadko: nagłe zatrzymanie krążenia i nagły zgon sercowy Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze Rzadko: zakrzepowe zapalenie żył Częstość nieznana: niedokrwienie mózgu, jelit i niedokrwienie obwodowe, objaw Raynauda, zakrzep z zatorami Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: skurcz oskrzeli, krwawienie z nosa.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: działa niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego (mogące zagrażać życiu), takie jak zapalenie błon śluzowych (zapalenie jamy ustnej, gardła, przełyku, odbytnicy), jadłowstręt, (wodnista) biegunka, nudności i wymioty (patrz także punkt 4.4) Niezbyt często: odwodnienie, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, złuszczanie Częstość nieznana: podśluzówkowe pęcherze gazu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamicy Bardzo rzadko: martwica wątroby (czasami prowadząca do zgonu) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie, zespół dłoniowo-podeszwowy z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry na dłoniach i podeszwach stóp Niezbyt często: wykwity, zmiany skórne (suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, swędząca wysypka plamisto-grudkowa), zapalenie skóry, pokrzywka i nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia skóry, pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, zmiany w obrębie paznokci (np.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

rozsiana powierzchowna niebieska pigmentacja, nadmierna pigmentacja, uszkodzenie płytek paznokciowych, ból i pogrubienie łożyska paznokci) i oddzielanie się płytki paznokciowej, z utratą paznokci włącznie Częstość nieznana: skórna postać tocznia rumieniowatego Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: martwica kości nosa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia spermatogenezy i owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: opóźnione gojenie się ran, wyczerpanie, uogólnione osłabienie, zmęczenie i brak energii, gorączka Badania diagnostyczne Bardzo rzadko: wydłużenie czasu protorombinowego po podaniu 5-fluorouracylu i warfaryny Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest jednym z działań ograniczających dawkę (patrz także punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Stopień mielosupresji (od I do IV wg NCI) zależy od sposobu podawania (wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub ciągła infuzja dożylna) i dawki. Neutropenia występuje po każdym cyklu leczenia po podaniu 5-FU w bolusie w odpowiedniej dawce (nadir: w dniach 9.- 14. (- 20.); powrót do wartości prawidłowych zwykle po dniu 30.) Zaburzenia układu nerwowego Zgłoszono przypadek leukodystrofii, która ustąpiła po natychmiastowym odstawieniu produktu. W grupie zwiększonego ryzyka mogą być pacjenci z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej. W rozpoznawaniu leukodystrofii pomocne bywa obrazowanie dyfuzyjne (DWI – Diffusion-Weighted Imaging). Zgłaszano też niedokrwienny udar mózgu związany ze stosowaniem terapii skojarzonej (na przykład: 5-fluorouracyl + mitomycyna C lub cisplatyna). Zaburzenia serca Kardiotoksyczne działania niepożądane występują najczęściej w trakcie lub w kilka godzin po pierwszym cyklu leczenia.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Ryzyko takich działań jest większe u pacjentów z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią. Zaburzenia żołądka i jelit Nasilenie żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (stopnia od I do IV wg NCI) zależy od dawki i sposobu podawania. Po podaniu w ciągłej infuzji dożylnej bardziej prawdopodobnym działaniem ograniczającym dawkę jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej niż zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej (z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry dłoni i podeszew stóp) występuje bardzo często po podaniu fluorouracylu w ciągłej infuzji i często po podaniu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy zatrucia Następujące działania niepożądane nasilają się najczęściej na skutek przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, ciężkie zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie i krwawienia z przewodu pokarmowego, zahamowanie czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza). Objawy ostre: reakcje psychotyczne, senność, nasilenie działania leków uspokajających, nasilona toksyczność alkoholu. Jeśli konieczne jest stosowanie leków uspokajających, można podać dożylnie diazepam w małych dawkach (np. rozpoczynając od dawki 5 mg), monitorując jednocześnie układ krążenia i oddechowy. Leczenie zatrucia W razie wystąpienia objawów zatrucia należy natychmiast przerwać podawanie 5-fluorouracylu i wdrożyć leczenie objawowe. Profilaktycznie należy podać koncentrat granulocytów lub płytek krwi w infuzji. Należy zwrócić uwagę na odpowiednie nawodnienie i diurezę; konieczne jest przywrócenie równowagi elektrolitowej.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Przedawkowanie

Zwykle hemodializa nie jest konieczna. Pacjenta należy obserwować, aby jak najszybciej wykryć późne powikłania hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Znaczącą mielosupresję należy leczyć w warunkach szpitalnych, m.in. uzupełniając niedobór elementów morfotycznych krwi i stosując antybiotykoterapię. Może być konieczne umieszczenie pacjenta w sterylnym pomieszczeniu. Kontrolowanie parametrów hematologicznych należy prowadzić do 4 tygodni od przedawkowania.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, analogi puryn Kod ATC: L01BC02 5-Fluorouracyl jest antymetabolitem. Jako antagonista pirymidynowy wpływa na syntezę DNA i hamuje podział komórki. 5-Fluorouracyl uzyskuje aktywność przeciwnowotworową dopiero po enzymatycznym przekształceniu w formy ufosforylowane - 5-fluorourydynę i 5-fluorodezoksyurydynę.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wchłanianie 5-fluorouracylu z przewodu pokarmowego charakteryzuje dużą zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza. 5-Fluorouracyl podlega także metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Biodostępność wynosi między 0-80%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym 5-fluorouracyl rozmieszczany jest w całym organizmie. Szczególnie wychwytują go komórki szybko dzielące się, takie jak szpik kostny, błon śluzowych jelit i tkanek nowotworowych. 5-Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i łożysko. Objętość dystrybucji wynosi 0,12 l/kg mc., wiązanie z białkami osocza około 10%. Metabolizm 5-Fluorouracyl jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak uracyl. 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA).

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Okres półtrwania dihydro-5-fluorouracylu jest znacznie dłuższy niż 5-fluorouracylu. Nietoksycznymi produktami degradacji są dwutlenek węgla i mocznik. Wydalanie Średni okres półtrwania wynosi 10-20 minut i zależy od dawki. Po trzech godzinach od podania dożylnego nie wykrywa się w osoczu leku macierzystego. 5-Fluorouracyl jest przede wszystkim (60-80%) wydychany przez płuca w postaci dwutlenku węgla. Poza tym jest również wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (7–20%), z czego w około 90% w ciągu pierwszej godziny. Klirens nerkowy wynosi 170-180 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie leku zachodzi wolniej.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa Dane z badań na zwierzętach należy rozpatrywać z uwzględnieniem działania farmakologicznego 5-fluorouracylu. U szczurów 5-fluorouracyl powodował aberracje chromosomowe w spermatogoniach i przemijającą niepłodność. U niektórych gatunków (tj. szczury, myszy, króliki i małpy) po podaniu dawek porównywalnych (mg/kg mc.) do stosowanych u człowieka (bez poprawki na prawdopodobne mniejsze narażenie układowe u zwierząt laboratoryjnych niż u ludzi), stwierdzono działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. 5-Fluorouracyl wykazał działanie mutagenne w niektórych testach. Choć brak odpowiednich danych na temat działania rakotwórczego 5-fluorouracylu, można się go spodziewać biorąc pod uwagę mechanizm działania, a także aktywność mutagenną.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne 5-Fluorouracil-Ebewe należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Nie stwierdzono niezgodności z badanymi środkami rozcieńczającymi. Folinian wapnia: Produktu 5-Fluorouracil-Ebewe nie wolno mieszać w tym samym roztworze do infuzji z folinianem wapnia ze względu na możliwość wytrącania się osadu. Wykazano niezgodność roztworu fluorouracylu o stężeniu 50 mg/ml z roztworem folinianu wapnia o stężeniu 20 mg/ml, z dodatkiem 5% dekstrozy (lub bez niej), po zmieszaniu w różnych ilościach i przechowywaniu w pojemnikach z polichlorku winylu w temperaturze 4°C, 23°C lub 32°C. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem 2 lata Po otwarciu Roztwór pobrać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu ponosi użytkownik. Roztworu pozostałego w ampułce/fiolce po pierwszym podaniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wówczas roztwór przechowywany w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła zachowuje fizyko- chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8° C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,35 mg/ml i 15 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 15°C - 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Roztwór pobierać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed zastosowaniem. Jeśli w wyniku działania zbyt niskich temperatur pojawi się osad, należy go rozpuścić przez podgrzanie do temperatury 60°C, z jednoczesnym energicznym mieszaniem. Przed zastosowaniem ochłodzić do temperatury ciała. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki lub ampułki z bezbarwnego szkła (typu I) w pudełkach tekturowych. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving).

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

5 ampułek po 5 ml zawierających po 250 mg fluorouracylu. 5 ampułek po 10 ml zawierających po 500 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 5 ml zawierająca 250 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 10 ml zawierająca 500 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 20 ml zawierająca 1000 mg fluorouracylu. 1 fiolka po 100 ml zawierająca 5000 mg fluorouracylu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas przygotowania produktu 5-Fluorouracil-Ebewe do stosowania konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Należy używać rękawic i okularów ochronnych oraz ochronnego ubrania, a lek przygotowywać w pomieszczeniu do tego przeznaczonym. Konieczne jest unikanie kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli do niego dojdzie, miejsce należy dokładnie zmyć wodą z mydłem. Jeśli lek dostanie się do oka, należy wypłukać je dużą ilością wody i natychmiast skontaktować się z lekarzem.

CHPL leku 5-Fluorouracil-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Kobiety w ciąży nie mogą pracować z 5-fluorouracylem. Roztwór należy stosować bezpośrednio po rozcieńczeniu. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi cytostatyków.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluorouracil medac, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr roztworu do wstrzykiwań zawiera 50 mg fluorouracylu (50 mg/ml) Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 500 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 1 000 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 5 000 mg fluorouracylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda mililitr zawiera 8,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowny, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fluorouracil medac jest wskazany w leczeniu wspomagającym i paliatywnym raka piersi i raka okrężnicy, samodzielnie lub w leczeniu skojarzonym.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Produkt Fluorouracil medac może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym oraz we wlewie dożylnym lub dotętniczym. Dorośli Wybór odpowiedniej dawki i sposobu leczenia zależy od stanu pacjenta, rodzaju guza oraz od tego czy fluorouracyl będzie stosowany sam czy w skojarzeniu z innymi lekami. Leczenie należy rozpoczynać w szpitalu i nie należy przekraczać dobowej dawki wynoszącej 0,8 – 1 g. Dawkowanie należy dostosować do masy ciała pacjenta, chyba że pacjent jest otyły, ma obrzęki lub inne formy nieprawidłowego zatrzymywania płynów, np. wodobrzusze. Wówczas do obliczenia wymaganych dawek należy brać pod uwagę prawidłową masę ciała. Zmniejszenie dawki jest wskazane u pacjentów: z wyniszczeniem; poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia; z osłabioną czynnością szpiku kostnego; z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dawkowanie

Dawkowanie Dorośli Zalecany plan leczenia dla fluorouracylu podawanego w monoterapii: Leczenie początkowe Lek może być podawany we wlewie lub wstrzyknięciu. Wlew jest zwykle preferowany ze względu na mniejszą toksyczność. Wlew dożylny 15 mg/kg masy ciała ale nie więcej niż 1 g na wlew, rozcieńczone w 500 ml 5% glukozy lub 0,9% chlorku sodu i podawane przez 4 godziny. Alternatywnie, dobowa dawka może być podawana przez 30 – 60 minut albo może być podawana jako ciągły wlew przez 24 godziny. Wlew może być powtarzany codziennie, aż do momentu oznak toksyczności lub do momentu, gdy pełna dawka 12 – 15 g zostanie osiągnięta. Wstrzyknięcie dożylne 12 mg/kg masy ciała może być podawane przez 3 dni, a następnie, jeśli nie ma objawów toksyczności można podać 3 następne dawki po 6 mg/kg masy ciała co drugi dzień. Alternatywny sposób dawkowania to 15 mg/kg masy ciała jako pojedyncze wstrzyknięcie dożylne raz w tygodniu przez cały cykl.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dawkowanie

Wlew dotętniczy Od 5 do 7,5 mg/kg masy ciała na dobę, może być podawane jako 24-godzinny ciągły wlew dotętniczy. Terapia podtrzymująca Intensywny cykl wstępny może poprzedzać terapię podtrzymującą pod warunkiem, że nie występują żadne znaczące objawy toksyczności. We wszystkich przypadkach przed rozpoczęciem terapii podtrzymującej należy wyeliminować objawy toksyczności. Wstępny cykl fluorouracylem może być powtórzony po 4 do 6 tygodniach od ostatniej dawki lub alternatywnie, leczenie może być kontynuowane we wstrzyknięciach dożylnych 5 – 15 mg/kg masy ciała z tygodniowymi przerwami. Taka sekwencja podań tworzy cykl terapii. Niektórzy pacjenci otrzymywali do 30 g leku, z maksymalną dawką 1 g na dobę. Bardziej aktualną, alternatywną metodą jest dożylne podawanie 15 mg/kg masy ciała raz w tygodniu podczas całego cyklu. To zapobiega konieczności wprowadzania wstępnego okresu podawania raz na dobę.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dawkowanie

Połączenie z naświetleniem Naświetlanie w połączeniu z terapią fluorouracylem jest bardzo korzystne w leczeniu niektórych typów metastatycznych zmian w płucach i w zmniejszaniu bólu powodowanego przez nawracające, nieoperacyjne narośle. W tym przypadku należy podawać standardową dawkę fluorouracylu. Dzieci Brak danych dotyczących stosowania fluorouracylu u dzieci. Osoby w podeszłym wieku Fluorouracyl należy podawać u osób w podeszłym wieku z uwzględnieniem tych samych czynników co u innych dorosłych pacjentów.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Fluorouracyl jest przeciwwskazany do stosowania w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; zahamowanie czynności szpiku po radioterapii lub stosowanie innych leków przeciwnowotworowych; leczenie chorób niezłośliwych; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ciężkie zakażenia (np. półpasiec, ospa wietrzna); pacjenci w ciężkim stanie ogólnym; kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6); rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4); niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się podawanie fluorouracylu wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego. We wstępnym okresie leczenia wszyscy pacjenci powinni być przyjęci do szpitala. Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności ostrej. Toksyczność hematologiczna Właściwe leczenie fluorouracylem jest zwykle związane z występowaniem leukopenii.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Najniższe wartości liczby białych krwinek we krwi (WBC) zwykle obserwuje się między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu, ale sporadycznie może być opóźnione i pojawić się dopiero po 20 dniach. Liczba krwinek powraca do normy zwykle około 30. dnia. Zaleca się codzienne monitorowanie liczy płytek krwi oraz WBC, a leczenie należy przerwać gdy liczba płytek krwi ulegnie obniżeniu poniżej 100 000 na mm³ lub gdy WBC ulegnie obniżeniu poniżej 3 500/mm³. Jeśli liczba komórek krwi jest mniejsza niż 2 000 na mm³, a zwłaszcza gdy występuje granulocytopenia, zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym. Toksyczność żołądkowo-jelitowa Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Kardiotoksyczność Z leczeniem fluoropirymidyną wiązano występowanie działań kardiotoksycznych, w tym zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej, arytmii, zapalenia mięśnia sercowego, wstrząsu kardiogennego, nagłego zgonu, kardiomiopatii stresowej (zespół takotsubo) oraz zmian w wynikach badań EKG (w tym bardzo rzadkich przypadkach wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-FU w ciągłej infuzji dożylnej niż w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Dodatni wywiad w kierunku choroby niedokrwiennej serca może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych związanych z sercem. Należy zatem zachować ostrożność w leczeniu pacjentów, u których w trakcie leczenia występuje ból w klatce piersiowej, lub pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. W trakcie leczenia 5-FU należy regularnie kontrolować czynność serca. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoksyczności należy przerwać leczenie.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Encefalopatia W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome]) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Objawy przedmiotowe lub podmiotowe encefalopatii to zmiana stanu psychicznego, splątanie, dezorientacja, śpiączka lub ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast wstrzymać leczenie i oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku w surowicy należy rozpocząć leczenie obniżające stężenie amoniaku. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza, związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil medac (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fluorouracil medac zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z 5-fluorouracylem. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym 5-fluorouracylem należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność 5-fluorouracylu. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. Fenytoina Podczas leczenia fluorouracylem pacjenci przyjmujący fenytoinę powinni mieć regularnie kontrolowane stężenia fenytoiny w osoczu (ze względu na możliwe większe stężenia fenytoiny podczas jednoczesnego podawania fluorouracylu). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także z żółtaczką. Wrażliwość na światło Nie zaleca się długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia wrażliwości na światło.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Napromienianie miednicy Należy postępować ostrożnie z pacjentami, u których zastosowano napromienianie miednicy dużymi dawkami. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje u pacjentów leczonych fluorouracylem ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń lub zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu. Należy unikać kontaktu z osobami, którym ostatnio podano szczepionkę przeciw wirusowi polio. Połączenie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego Profil toksyczności 5-fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy. Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko 5-fluorouracylem. Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza prowadzącego leczenie, jeśli wystąpi u nich zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, gdyż pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Specjalne środki ostrozności

Sód Fiolka 10 ml Produkt zawiera 82,37 mg sodu w każdej 10 ml fiolce, co odpowiada 4,12 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 20 ml Produkt zawiera 164,75 mg sodu w każdej 20 ml fiolce, co odpowiada 8,24% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 100 ml Produkt zawiera 823,75 mg sodu w każdej 100 ml fiolce, co odpowiada 41,19% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z 5-fluorouracylem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu. Istnieją różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Interakcje

Do często stosowanych produktów leczniczych, które mogą wpływać na dostępność substancji czynnej należą: metotreksat, metronidazol, leukoworyna, interferon alfa, allopurynol i cymetydyna. Cytotoksyczne produkty lecznicze Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz punkt 4.2). W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi dostosowanie dawki nie jest konieczne. Radioterapia Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kwas folinowy Zarówno skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m² powierzchni ciała (podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu) w skojarzeniu z kwasem folinowym.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Interakcje

Fenytoina U pacjentów jednocześnie przyjmujących fenytoinę i fluorouracyl zgłoszono zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów toksyczności fenytoiny. Cymetydyna, metronidazol lub interferon Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność. Tiazydowe leki moczopędne, cyklofosfamid i metotreksat U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczby granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów. Warfaryna U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłoszono znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie Międzynarodowego Wskaźnika Znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR).

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Interakcje

Lewamizol U pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). Klozapina Należy unikać leczenia fluorouracylem w skojarzeniu z klozapiną, gdyż powoduje to zwiększone ryzyko agranulocytozy. Antracykliny Kardiotoksyczność antracyklin może wzrosnąć. Tamoksyfen U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, 5-fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Winorelbina Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i 5-fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje u pacjentów z obniżoną odpornością.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Interakcje

Cisplatyna Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych fluorouracylem i cisplatyną.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże zgłaszano wady płodu i poronienia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego, należy szczegółowo poinformować pacjentkę o potencjalnym szkodliwym ryzyku dla płodu i zalecić konsultacje w poradni genetycznej. Fluorouracyl powinien być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, dlatego w przypadku rozpoczęcia terapii fluorouracylem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Mężczyznom leczonym fluorouracylem zaleca się unikać spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia fluorouracylem.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Fluorouracyl może powodować objawy niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może również mieć działanie niepożądane na układ nerwowy i prowadzić do zmian widzenia, które mogłyby wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich maszyn.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych objawów niepożądanych należą objawy żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka, nudności i zapalenie błony śluzowej. Leukopenia jest również bardzo częstym objawem niepożądanym i dlatego należy zachowywać środki ostrożności omówione powyżej. Działania niepożądane są podzielone na grupy na podstawie częstości występowania wg MedDRA: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia Niezbyt często: posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego (początek: 7-10 dni, nadir: 9-14 dni, powrót do zdrowia: 21-28 dni), neutropenia, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, anemia, pancytopenia Często: gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: immunosupresja Rzadko: uogólnione reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: zwiększenie T4 (tyroksyna), zwiększenie T3 (trójjodotyronina) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperurykemia Niezbyt często: odwodnienie Nieznana: kwasica mleczanowa, zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: euforia Rzadko: splątanie Bardzo rzadko: dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: oczopląs, bóle głowy, zawroty głowy, objawy przypominające chorobę Parkinsona, objawy piramidowe, senność, zapalenie nerwów wzrokowych Rzadko: zaburzenia motoryki pozapiramidowej, zaburzenia pracy móżdżku, zaburzenia korowe, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: leukoencefalopatia, w tym ataksja, ostry zespół móżdżkowy, dyzartria, splątanie, dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka Nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Niezbyt często: nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia, światłowstręt, zapalenie powiek, wywinięcie powiek, zwężenie dróg łzowych Zaburzenia serca Bardzo często: nieprawidłowe EKG z objawami niedokrwienia Często: ból w klatce piersiowej podobny do dławicy piersiowej, tachykardia Niezbyt często: arytmia, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność sercowa, zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia rozstrzeniowa, wstrząs pochodzenia sercowego Bardzo rzadko: nagłe zatrzymanie krążenia, nagły zgon sercowy Nieznana: zapalenie osierdzia, kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: niedociśnienie Rzadko: zapalenie naczyń, niedokrwienie mózgowe, niedokrwienie jelit, niedokrwienie obwodowe, zespół Raynauda, zakrzep z zatorami, zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: skurcze oskrzeli, krwawienie z nosa Niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit są bardzo częste i mogą stanowić zagrożenie dla życia.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Działania niepożądane

Zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, gardła i odbytnicy), jadłowstręt, wodnista biegunka, nudności, wymioty Niezbyt często: owrzodzenie układu pokarmowego, krwawienia z układu pokarmowego Nieznana: podśluzówkowe pęcherze gazu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby Bardzo rzadko: martwica wątroby (zgłoszono przypadki zgonu), twardniejące zapalenie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa) obserwowano po długotrwałych wlewach ciągłych z dużymi dawkami. Zespół rozpoczyna się upośledzeniem czucia bodźców w dłoniach i podeszwach, które przekształca się w ból i tkliwość. Objawom towarzyszą symetryczne obrzęki i rumień dłoni i stóp. Niezbyt często: zapalenie skóry, zmiany skórne (np.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Działania niepożądane

suchość skóry, obecność nadżerek i szczelin, rumień, swędząca wysypka grudkowo-plamista), wysypka, pokrzywka, wrażliwość skóry na światło, przebarwienie skóry, nierówne przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył, zmiany w płytkach paznokciowych (np. nietypowo powiększająca się zmiana zabarwienia płytki paznokcia na niebieską, przebarwienie, dystrofia paznokcia, ból i pogrubianie się macierzy paznokcia, zanokcica) i oddzielanie się płytki paznokciowej Nieznana: skórna postać tocznia rumieniowatego Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia spermatogenezy i owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka, opóźnione gojenie się ran, zmęczenie, złe samopoczucie, osłabienie Opis wybranych działań niepożądanych Kardiotoksyczne działania niepożądane zazwyczaj występują podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu leczenia.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Działania niepożądane

U pacjentów z uprzednią chorobą wieńcową serca lub kardiomiopatią istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania są jakościowo podobne do działań niepożądanych, jednak zwykle są bardziej nasilone. Mogą wystąpić następujące działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, wrzody układu pokarmowego z krwawieniem, zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym trombocytopenia, leukopenia i agranulocytoza). Leczenie Postępowanie obejmuje przerwanie podawania leku i zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). Pacjenci, którzy byli narażeni na przedawkowanie fluorouracylu powinni być monitorowani hematologicznie przez 4 tygodnie. Jeśli występują nieprawidłowości, należy podjąć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antymetabolity. Kod ATC: L01B C02 Fluorouracyl jest analogiem uracylu, składnika kwasu nukleinowego. Lek działa przeciwmetabolicznie. Po przemianie wewnątrz komórki w aktywny deoksynukleotyd, hamuje syntezę DNA, blokując konwersję kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego przez enzym syntetazę tymidylową. Fluorouracyl może również hamować syntezę RNA.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Fluorouracyl, podany dożylnie ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 godzin eliminowany jest z krwi krążącej. Po konwersji do nukleotydu, wychwytywany jest szczególnie przez komórki szybko dzielące się i komórki guza. Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg. 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Po podaniu dożylnym okres połowicznej eliminacji z osocza wynosi około 16 minut i zależy od wielkości dawki.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki ok. 15% fluorouracylu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 6 godzin, z czego ponad 90% w ciągu pierwszej godziny. Pozostała ilość metabolizowana jest głównie w wątrobie do uracylu.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostra toksyczność LD50 u myszy wynosi > 250 mg/kg dożylnie, a u szczurów wynosi 520 mg/kg mc. dożylnie. Toksyczność przewlekła Po długotrwałym podawaniu, obserwowano nieprawidłowości w obrazie histologicznym szpiku kostnego, tkanki limfatycznej i tkanek błony śluzowej, jak również utratę masy ciała. Właściwości mutagenne Nie zaobserwowano żadnych właściwości mutagennych u kilku szczepów Salmonella typhimurium. Wykazano, że fluorouracyl w stężeniach cytotoksycznych był przyczyną transformacji morfologicznych u zarodków myszy. Postuluje się, że substancja ta może także wywierać efekt mutagenny u człowieka. Właściwości teratogenne i toksyczny wpływ na zdolność do rozrodu Badania nad wpływem na płodność oraz właściwościami powodującymi wady rozwojowe u różnych gatunków zwierząt dostarczyły dowodów, że fluorouracyl wykazuje potencjał embriotoksyczny i teratogenny oraz może wpływać niekorzystnie na płodność i zdolność do rozrodu.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Właściwości rakotwórcze Na podstawie badań na zwierzętach nie ma dowodów, że fluorouracyl wykazuje właściwości warunkujące rozwój nowotworu, chociaż fluorouracyl należy do klasy substancji, które są zwykle związane z działaniem rakotwórczym.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Fluorouracyl wykazuje niezgodności z karboplatyną, cisplatyną, cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, innymi antracyklinami i z metotreksatem. Przygotowane roztwory mają odczyn zasadowy i nie należy ich mieszać z produktami o odczynie kwaśnym. 6.3 Okres ważności 2 lata Fluorouracil medac jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Chemiczna i fizyczna stabilność roztworu rozcieńczonego 5% glukozą lub 0,9% chlorkiem sodu została wykazana przez 24 godziny, przy przechowywaniu w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik, a produkt nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2 – 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w tekturowym pudełku. Jeżeli powstanie osad w wyniku ekspozycji na niską temperaturę, należy ponownie rozpuścić go przez podgrzanie roztworu do temperatury 40°C, jednocześnie energicznie potrząsając. Przed zastosowaniem, roztwór należy schłodzić do temperatury ciała. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fluorouracil medac 500 mg: Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 13,5 ml z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: 1 fiolka, 10 fiolek. Fluorouracil medac 1 000 mg: Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 25 ml z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: 1 fiolka, 10 fiolek. Fluorouracil medac 5 000 mg: Fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 119 ml z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: 1 fiolka, 10 fiolek.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fluorouracil medac powinien być przygotowywany, w tym rozcieńczany i podawany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów chemioterapeutycznych. Ostrożność powinna być zachowana szczególnie przez personel w ciąży. Roztwór do podania powinien być przygotowywany w aseptycznym, przeznaczonym do tego celu miejscu, przy użyciu narzędzi nadających się do mycia lub jednorazowych, plastikowych z papierem chłonnym (bibułą). Strzykawki i zestawy do infuzji powinny być składane ostrożnie, aby uniknąć jakichkolwiek wycieków. Należy używać okularów ochronnych, rękawiczek, maski oraz fartucha. Fluorouracyl jest środkiem drażniącym. Należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dane farmaceutyczne

Po sporządzeniu roztworu jakakolwiek odkryta powierzchnia ciała powinna zostać dokładnie umyta, tak jak ręce i twarz. W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt powinny nałożyć rękawiczki i maskę na twarz, zabezpieczyć oczy, założyć fartuch jednorazowego użytku oraz zetrzeć rozlany płyn za pomocą dobrze absorbującego materiału, który powinien znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym. Powierzchnie należy oczyścić, a wszelkie skażone materiały umieścić w worku lub pojemniku przeznaczonym na rozlane środki cytotoksyczne, szczelnie zamknąć i przekazać do spalenia. Usuwanie Wszystkie materiały użyte do rozpuszczania i podawania produktu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującą procedurą. Rozpuszczalniki Fluorouracyl medac, roztwór do wstrzykiwań, może być rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu, bezpośrednio przed podaniem pozajelitowym. Pozostałą część roztworu należy usunąć.

CHPL leku Fluorouracil medac, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Dane farmaceutyczne

Nie wykorzystywać do uzupełniania preparatów do wielokrotnego dawkowania. Pierwsza pomoc Fluorouracyl jest środkiem drażniącym. Należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami: Kontakt z oczami: skażone miejsce należy przemyć obficie wodą lub roztworem soli fizjologicznej i zwrócić się o poradę medyczną. Kontakt ze skórą: skażone miejsce należy dokładnie przemyć wodą z mydłem i usunąć zanieczyszczoną odzież. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować łagodny krem. Inhalacja lub spożycie: zwrócić się o poradę medyczną.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verrumal, (100 mg + 5 mg)/g, płyn na skórę 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g (1,05 ml) płynu na skórę zawiera 100 mg kwasu salicylowego (Acidum salicylicum) i 5 mg fluorouracylu (Fluorouracilum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 g płynu na skórę zawiera 80 mg dimetylosulfotlenku oraz 160 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Płyn na skórę. Przezroczysty, bezbarwny do barwy lekko żółto-pomarańczowej płyn.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Brodawki zwykłe, brodawki płaskie (młodocianych), brodawki stóp.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do stosowania miejscowego na skórę. Produkt leczniczy stosuje się zazwyczaj od 2 do 3 razy na dobę, na każdą brodawkę, za pomocą dołączonego pędzelka. Produkt leczniczy Verrumal należy nanosić tylko na brodawkę, omijając zdrową skórę. Skórę otaczającą brodawkę można ochronić przed produktem poprzez nałożenie kremu lub maści. Zaleca się, aby przed zastosowaniem produktu leczniczego oczyścić pędzelek o szyjkę butelki. W przypadku bardzo małych brodawek, w celu dokładnego naniesienia produktu leczniczego można zamiast pędzelka używać wykałaczki lub zaostrzonej zapałki. Przed każdym zastosowaniem produktu leczniczego Verrumal należy najpierw usunąć powłokę pozostałą po poprzedniej aplikacji. Ciepła woda może ułatwić usunięcie tej powłoki. Produktu leczniczego Verrumal nie należy nanosić na owłosioną powierzchnię skóry. Może to prowadzić do zlepienia się włosów na leczonej powierzchni skóry.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Dawkowanie

W przypadku nanoszenia produktu leczniczego Verrumal na owłosioną powierzchnię skóry należy najpierw ją ogolić lub zastosować inne właściwe metody usuwania owłosienia. W przypadku brodawek okołopaznokciowych, a zwłaszcza podpaznokciowych, należy zwrócić uwagę, aby nie uległa zniszczeniu macierz paznokcia i produkt nie przedostał się do łożyska paznokcia. Maksymalna powierzchnia objęta leczeniem nie powinna być większa niż 25 cm2 powierzchni skóry. Czas stosowania produktu leczniczego wynosi 6 tygodni. Należy poinformować pacjenta, aby pamiętał o codziennym, regularnym stosowaniu produktu leczniczego. Po ustąpieniu zmian chorobowych stosowanie produktu leczniczego należy kontynuować jeszcze przez około 1 tydzień. Z doświadczeń wynika, że w niektórych przypadkach np. przy silnie wystających brodawkach zwykłych lub brodawkach na powierzchni stóp, po leczeniu produktem leczniczym Verrumal wskazane jest usunięcie przez lekarza pozostałej obumarłej tkanki.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Verrumal jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Sposób podawania: Podanie na skórę.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieniona w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Verrumal nie należy stosować: w okresie karmienia piersią, podczas ciąży, u kobiet, u których z całą pewnością nie można wykluczyć, że są w ciąży, u dzieci w wieku poniżej 6 lat, u pacjentów z niewydolnością nerek, jednocześnie z brywudyną, sorywudyną i analogami nukleozydów, gdyż są silnymi inhibitorami enzymu rozkładającego fluorouracyl – dehydrogenazy dihydropirymidyny (patrz także punkty 4.4 i 4.5), na duże powierzchnie skóry (większe niż 25 cm2). Nie można dopuścić do kontaktu produktu leczniczego Verrumal z oczami lub błonami śluzowymi.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego nie należy stosować w miejscach szczególnie wrażliwych, takich jak okolice ust, nosa i warg. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Verrumal ze skórą otaczającą brodawki. W przypadku nieprawidłowego stosowania produktu leczniczego (np. nanoszenia płynu na skórę otaczającą brodawkę) może wystąpić miejscowo pieczenie i nadżerka pozostawiające przemijające zabarwienie. Leczenie należy przerwać, jeżeli na skórze otaczającej brodawkę pojawi się odczyn zapalny. W przypadku leczenia bardzo dużej ilości brodawek może wystąpić nadwrażliwość na światło słoneczne. Verrumal zawiera związek cytostatyczny - 5-fluorouracyl. Enzym dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD) odgrywa ważną rolę w rozkładaniu fluorouracylu. Hamowanie, niedobór lub zmniejszenie aktywności tego enzymu może prowadzić do kumulacji fluorouracylu.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Niemniej jednak z uwagi na to, że wchłanianie przezskórne fluorouracylu jest znikome w przypadku podawania produktu leczniczego Verrumal zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego, nie oczekuje się żadnych różnic w zakresie profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Verrumal w tej subpopulacji i nie uważa się, by modyfikacja dawki była konieczna. Analogi nukleozydów, jak brywudyna i sorywudyna w wyniku hamowania aktywności dehydrogenazy dihydropirymidyny, mogą powodować znaczne zwiększenie stężeń fluorouracylu lub innych fluoropirymidyn w osoczu i w związku z tym zwiększać toksyczność produktu leczniczego. Z tego powodu, pomiędzy podaniem produktu leczniczego Verrumal a zastosowaniem brywudyny, sorywudyny lub innych analogów nukleozydów, należy zachować przerwę wynoszącą co najmniej 4 tygodnie. Jeśli u pacjentów leczonych fluorouracylem przypadkowo podano analogi nukleozydów, jak np.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

brywudynę lub sorywudynę, należy podjąć skuteczne postępowanie, mające na celu zmniejszenie toksyczności fluorouracylu. Może być konieczne przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy zastosować każdy rodzaj postępowania w celu ochrony pacjenta przed zakażeniami ogólnymi i odwodnieniem. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i fluorouracylem, należy regularnie kontrolować stężenie fenytoiny w osoczu. Produktu leczniczego Verrumal nie należy stosować w przypadku krwawiących zmian skórnych. Jeśli brodawki znajdują się na obszarze skóry, który ma cienką warstwę naskórka, produkt leczniczy należy nakładać rzadziej i częściej kontrolować leczenie, ponieważ kwas salicylowy znajdujący się w produkcie może powodować tworzenie się blizn. W przypadku brodawek z silną skłonnością do rogowacenia, może być czasem korzystne ich wcześniejsze leczenie kwasem salicylowym w plastrach. U pacjentów z zaburzeniami czucia (np. pacjentów z cukrzycą) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Po każdym użyciu butelka z produktem leczniczym powinna być dokładnie zamknięta, gdyż w razie otwarcia butelki produkt szybko wysycha, co uniemożliwia jego dalsze prawidłowe stosowanie. Płyn na skórę nie powinien być stosowany jeśli pojawią się w nim kryształy. Podczas nanoszenia produktu leczniczego Verrumal należy uważać, aby nie poplamić produktem odzieży lub wyrobów z akrylu (np. wanny z akrylu), ponieważ produkt tworzy plamy, których nie można usunąć. Produkt jest łatwopalny: należy trzymać go z dala od ognia i nie używać w pobliżu otwartego płomienia, zapalonego papierosa lub niektórych urządzeń (np. suszarek do włosów). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych: Substancja pomocnicza znajdująca się w produkcie leczniczym– dimetylosulfotlenek – może powodować podrażnienie skóry. Ten produkt leczniczy zawiera 160 mg alkoholu (etanolu) w każdym gramie płynu. Produkt leczniczy może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Enzym dehydrogenaza dihydropirymidyny odgrywa ważną rolę w procesie rozkładania fluorouracylu. Analogi nukleozydów, jak brywudyna i sorywudyna mogą w wyniku hamowania aktywności dehydrogenazy dihydropirymidyny znacznie zwiększać stężenia fluorouracylu lub innych fluoropirymidyn w osoczu i w związku z tym zwiększać toksyczność fluorouracylu. Z tego powodu pomiędzy podaniem fluorouracylu i brywudyny, sorywudyny i innych analogów naukleozydów, należy zachować przerwę wynoszącą co najmniej 4 tygodnie. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami należy oznaczyć aktywność enzymu dehydrogenazy dihydropirymidyny. Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i fluorouracylu zgłaszano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu powodujące objawy zatrucia fenytoiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Interakcje

Nie ma dowodów wskazujących na wchłanianie układowe kwasu salicylowego, niemniej jednak wchłonięty kwas salicylowy może powodować interakcje z metotreksatem i pochodnymi sulfonylomocznika.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na ciążę, płodność i laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Verrumal podczas ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie stosować u kobiet, u których z całą pewnością nie można wykluczyć, że są w ciąży. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Verrumal podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Verrumal nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Poniżej podano częstość i klasyfikację działań niepożądanych według układów i narządów zgodnie z terminologią MedDRA. Częstości są definiowane jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja według układów i narządów, zgodnie z MedDRA Zaburzenia układu nerwowego - Często Ból głowy Zaburzenia oka - Niezbyt często Suchość oka, świąd oka, nasilone łzawienie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Często Złuszczanie się skóry Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Bardzo często W miejscu podania: rumień, stan zapalny, podrażnienie (w tym pieczenie), ból, świąd W miejscu podania - Często krwawienie, nadżerka, strup W miejscu podania - Niezbyt często zapalenie skóry, obrzęk, owrzodzenie Wskutek silnego działania zmiękczającego warstwę zrogowaciałą naskórka, mogą wystąpić białawe przebarwienia i złuszczanie się skóry, szczególnie w okolicy brodawek.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Działania niepożądane

Ze względu na zawartość kwasu salicylowego w produkcie mogą wystąpić łagodne objawy podrażnienia, jak zapalenie skóry i kontaktowe reakcje alergiczne w postaci świądu, zaczerwienienia i niewielkich pęcherzy, nawet poza miejscem kontaktu produktu leczniczego ze skórą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas stosowania produktu leczniczego zgodnie z zaleceniami, ilość produktu leczniczego Verrumal aplikowana na 25 cm2 powierzchni skóry wynosi 0,2 g, czyli 1 mg fluorouracylu, co odpowiada, u osób o masie ciała 60 kg dawce 0,017 mg/kg masy ciała. Toksyczność ogólnoustrojowa występuje po podaniu fluorouracylu dożylnie w dawkach wynoszących 15 mg/kg masy ciała, więc w tym przypadku można ją wykluczyć ze względu na 1000-krotny margines bezpieczeństwa. Ponadto nie występuje znaczące przezskórne wchłanianie fluorouracylu zawartego w produkcie leczniczym Verrumal (patrz także punkt 5.2). W przypadku prawidłowego stosowania produktu leczniczego, tj. zgodnego z zaleconym sposobem dawkowania, stężenie kwasu salicylowego wchłoniętego przez skórę w osoczu nie przekracza 5 mg/dl, tak więc zatrucie kwasem salicylowym jest mało prawdopodobne (patrz także punkt 5.2).

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Przedawkowanie

Aplikacja produktu leczniczego w ilości znacznie większej niż zalecana powoduje zwiększenie częstości występowania oraz nasilenia reakcji w miejscu podania. Wczesne objawy zatrucia salicylanami mogą wystąpić, jeśli stężenie salicylanów w surowicy będzie większe niż 30 mg/dl. Są to: uczucie dzwonienia w uszach, szum w uszach z pogorszeniem słuchu, krwawienia z nosa, nudności, wymioty, drażliwość oraz uczucie wysuszenia błon śluzowych. U małych dzieci stosunek powierzchni ciała do masy jest inny niż u dorosłych. Z tego powodu znaczące przekroczenie zalecanej maksymalnej dopuszczalnej powierzchni leczenia lub zwiększenie częstości aplikacji zwiększa ryzyko zatrucia kwasem salicylowym, zwłaszcza u małych dzieci.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki dermatologiczne przeciw brodawkom. Substancja czynna produktu leczniczego - fluorouracyl jest lekiem z grupy z cytostatyków o działaniu przeciwmetabolicznym. Fluorouracyl ze względu na podobieństwo strukturalne do tyminy (5-metylouracyl) występującej w kwasach nukleinowych, zapobiega powstawaniu i przyswajaniu tyminy, hamując w ten sposób syntezę DNA i RNA. W wyniku tego działania fluorouracyl hamuje namnażanie wirusów powodujących powstawanie brodawek, a także wzrost komórek, zwłaszcza komórek brodawek, które są w fazie intensywnego wzrostu. Substancja czynna produktu leczniczego - kwas salicylowy działa keratolitycznie, w wyniku czego poprawia penetrację fluorouracylu do brodawki.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach przeprowadzonych na świniach, po zastosowaniu produktu leczniczego Verrumal na skórę nawet w dużych ilościach, w surowicy zwierząt nie stwierdzono obecności fluorouracylu. Oznacza to, że fluorouracyl nie był wchłaniany w ilościach wykrywalnych standardowymi metodami analitycznymi (HPLC). Z najnowszych badań wynika, że stopień wchłaniania fluorouracylu do organizmu człowieka po zastosowaniu produktu leczniczego Verrumal na skórę jest znacznie mniejszy niż 0,1%. Po nałożeniu na skórę, produkt leczniczy Verrumal tworzy zwartą błonę, która staje się biała po wyparowaniu rozpuszczalnika. Błona ta działa okluzyjnie, umożliwiając penetrację substancji czynnej do głębszych warstw brodawek. Kwas salicylowy działa keratolitycznie, poprawia penetrację fluorouracylu, szczególnie trudną w przypadku zastosowania na brodawki. Penetrację fluorouracylu ułatwia także substancja pomocnicza dimetylosulfotlenek, który działa jak rozpuszczalnik fluorouracylu.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na zwierzętach oraz badania kliniczne u ludzi wykazały, że kwas salicylowy przenika łatwo przez skórę, w zależności m.in. od stanu skóry. Metabolizm kwasu salicylowego: W organizmie kwas salicylowy łączy się z glicyną do kwasu salicylurowego, z kwasem glukuronowym w grupie fenolowej do glukuronidu eterowego i w grupie karboksylowej do glukuronidu estrowego, a także przez hydroksylację do kwasu gentyzynowego lub dwuhydroksybenzoesowego. W przypadku stosowania zalecanych dawek, okres półtrwania kwasu salicylowego wynosi od 2 do 3 godzin, ale w przypadku dużych dawek może być zwiększony do 15 - 30 godzin, ze względu na ograniczone sprzęganie kwasu salicylowego w wątrobie. Po miejscowym podaniu produktu leczniczego, stężenie kwasu salicylowego w surowicy zwykle nie przekracza 5 mg/dl, dlatego nie powinny wystąpić toksyczne działania kwasu salicylowego (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wczesne objawy zatrucia salicylanami mogą wystąpić dopiero wtedy, gdy ich stężenia w surowicy są większe niż 30 mg/dl.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etylu octan Etanol bezwodny Dimetylosulfotlenek Kopolimer metakrylanu butylu i metylu (80:20) Piroksylina 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu opakowania (butelki) - zużyć w ciągu 6-ciu miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać w temperaturze poniżej 10°C tylko przez krótki czas. Dłuższe przechowywanie w temperaturze poniżej 10°C może spowodować krystalizację fluorouracylu. Produkt jest łatwopalny. Dodatkowe informacje - patrz punkt 4.4. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z bezbarwnego szkła z nakrętką i pędzelkiem, zawierająca 13 ml płynu, umieszczona w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Verrumal, płyn do stosowania na skórę, (100 mg + 5 mg)/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluorouracil Accord, 50 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu (w postaci wytworzonej in situ soli sodowej). Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 250 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 10 mL zawiera 500 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 20 mL zawiera 1000 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 50 mL zawiera 2500 mg fluorouracylu. Każda fiolka o pojemności 100 mL zawiera 5000 mg fluorouracylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 8,25 mg/mL (0,360 mmol/mL) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Klarowny i bezbarwny do lekkożółtego roztwór o pH w zakresie 8,6 – 9,4.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Fluorouracyl jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Fluorouracyl wskazany jest w leczeniu niżej wymienionych nowotworów złośliwych i chorób: w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami, jako leczenie uzupełniające raka okrężnicy i odbytnicy, w leczeniu zaawansowanego raka żołądka, w leczeniu zaawansowanego raka trzustki, w leczeniu zaawansowanego raka przełyku, w leczeniu raka piersi zaawansowanego lub z przerzutami, jako leczenie uzupełniające pierwotnego, operacyjnego, inwazyjnego raka piersi, w leczeniu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi u pacjentów wcześniej nieleczonych, w leczeniu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub miejscowo nawracającego.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Fluorouracyl powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym doświadczeniem w leczeniu cytotoksycznym. Pacjenci muszą być ściśle i często monitorowani w trakcie leczenia. Ryzyko i korzyści wynikające z podania produktu leczniczego powinny być rozważone indywidualnie w stosunku do każdego pacjenta przed każdym podaniem produktu leczniczego. Sposób podawania Fluorouracyl można podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), infuzji lub ciągłym wlewie dożylnym trwającym do kilku dni. Przedstawione zalecenia są ogólne. Przed podaniem produktu leczniczego należy odnieść się do obowiązujących lokalnych lub międzynarodowych wytycznych. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem i podaniem produktu leczniczego. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Podanie dożylne: Dawka 5-fluorouracylu i schemat dawkowania zależą od wybranego schematu leczenia, wskazania, ogólnego stanu zdrowia pacjenta oraz zastosowanego wcześniej leczenia. Schematy leczenia różnią się w zależności od zastosowania fluorouracylu w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi lub zastosowania jednocześnie dawki kwasu folinowego. Liczba cykli leczenia powinna zostać określona przez lekarza prowadzącego w oparciu o lokalnie obowiązujące protokoły leczenia i wytyczne, biorąc pod uwagę powodzenie leczenia oraz indywidualną tolerancję pacjenta. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu. Zmniejszenie dawki zaleca się u pacjentów, u których występują którekolwiek z poniższych objawów: ciężkie wyniszczenie organizmu, pacjenci są po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni, zmniejszenie czynności szpiku kostnego, zaburzenia czynności wątroby lub nerek.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Dorośli oraz pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący fluorouracyl powinni być monitorowani przed każdym podaniem leku w kierunku wystąpienia toksyczności hematologicznej (zmniejszenie ilości płytek krwi, leukocytów i granulocytów), toksyczności układu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub toksyczności neurologicznej oraz, jeśli to konieczne należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego lub wstrzymać jego podawanie. Konieczność dostosowania dawki leku lub przerwania leczenia zależą od wystąpienia działań niepożądanych. Wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej takich jak: zmniejszona liczba leukocytów (≤ 3500/mm3) i (lub) płytek krwi (≤ 100000/mm3) może wymagać przerwania leczenia. Decyzję o wznowieniu leczenia podejmuje lekarz w zależności od sytuacji klinicznej. Rak jelita grubego: Fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy w wielu schematach leczenia.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Preferowane jest stosowanie fluorouracylu z kwasem folinowym. Powszechnie stosowane schematy leczenia również łączą podawanie fluorouracylu z kwasem folinowym oraz innymi lekami chemioterapeutycznymi takimi jak irinotekan (FOLFIRI I FLIRI), oksaliplatyną (FOLFOX) lub razem z irinotekanem i oksaliplatyną (FOLFIRINOX). Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu wynosi od 200 do 600 mg/m2 powierzchni ciała. Dawkowanie różni się także w zależności od sposobu podania leku w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w ciągłym wlewie dożylnym. Schematy dawkowania różnią się w zależności od zastosowanego trybu leczenia chemioterapeutycznego, podawanie fluorouracylu może być powtarzane, co tydzień, co dwa miesiące lub raz na miesiąc. Liczba cykli różni się w zależności od zastosowanego schematu leczenia oraz od oceny klinicznej opartej na powodzeniu zastosowanej terapii oraz tolerancji pacjenta na produktu leczniczego.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Rak piersi: Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cyklofosfamidem i metotreksatem lub epirubicyną i cyklofosfamidem lub metotreksatem i leukoworyną. Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 500-600 mg/m2 powierzchni ciała, podawana w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powtarzana w razie konieczności, co 3-4 tygodnie. W leczeniu uzupełniającym pierwotnego, inwazyjnego raka piersi leczenie zazwyczaj obejmuje 6 cykli. Rak żołądka oraz połączenia żołądkowo-przełykowego: Zalecana okołooperacyjna chemioterapia obejmuje schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m2 powierzchni ciała/dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie. Zaleca się zastosowanie 6 cykli leczenia, w zależności od powodzenia leczenia i tolerancji pacjenta na produktu leczniczego.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Rak przełyku: Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cisplatyną, lub cisplatyną i epirubicyną lub epirubicyną i oksaliplatyną. Dawka waha się w granicach 200-1000 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia. W przypadku nowotworu dolnej części przełyku zaleca się okołooperacyjną chemioterapię obejmującą schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie powtarzana cyklicznie. W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze. Rak trzustki: Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z kwasem folinowym lub gemcytabiną.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Dawka waha się w granicach 200-500 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub wlewie dożylnym w zależności od zastosowanego schematu leczenia i powtarzana cyklicznie. Rak głowy i szyi: Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną. Dawka waha się w granicach 600-1200 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia. W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny lub karboplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby zaleca się zachowanie ostrożności, a także może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Fluorouracil Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku, ale przy ustalaniu dawki należy wziąć pod uwagę wszelkie schorzenia współistniejące.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Fluorouracil Accord jest przeciwwskazany do stosowania w przypadku: Nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Potencjalnie ciężkich zakażeń (np. półpasiec, ospa wietrzna). U pacjentów w ciężkim stanie ogólnym. U pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego po radioterapii lub stosowaniu innych leków przeciwnowotworowych. Leczenia chorób niezłośliwych. Ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Jeśli pacjent był leczony brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznymi analogami, które są silnymi inhibitorami enzymu metabolizującego 5-FU - dehydrogenazy dihydropirymidyny (ang. dihydropyrimidine dehydrogenase – DPD) (patrz punkt 4.5). Fluorouracylu nie wolno stosować w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznie pokrewnymi analogami. Fluorouracylu nie wolno podawać pacjentom homozygotycznym względem dehydrogenazy dihydropirymidyny.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

U kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6). U pacjentów z rozpoznanym całkowitym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fluorouracil Accord wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w warunkach szpitalnych. Zaburzenia hematologiczne Fluorouracyl może powodować mielosupresję (w tym m.in. leukopenię, granulocytopenię, pancytopenię i trombocytopenię). Właściwe leczenie produktem leczniczym Fluorouracil Accord zazwyczaj prowadzi do wystąpienia leukopenii, najmniejsza liczba krwinek białych (ang. white blood cells – WBC) najczęściej występuje między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, a w sporadycznych przypadkach nawet do 20. dnia.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienną kontrolę liczby płytek krwi i WBC. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej wartości 100 000/mm3 lub WBC poniżej 3500/mm3. Zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym, jeżeli całkowita liczba WBC jest mniejsza niż 2000/mm3, a zwłaszcza, gdy wystąpi granulocytopenia. Ciężka mielosupresja prowadzi do zakażeń. Zakażenia te mogą być łagodne, ale także ciężkie, a czasami zakończone zgonem. Wpływ na przewód pokarmowy Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności ostrej. Pacjenci szczególnego ryzyka Fluorouracyl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali duże dawki napromieniania miednicy lub leków alkilujących, a także u pacjentów z rozległym zajęciem szpiku kostnego przez przerzuty nowotworowe. Leczenie fluorouracylem może nasilać martwicę spowodowaną promieniowaniem. Pacjenci przyjmujący fenytoinę jednocześnie z fluorouracylem powinni być poddawani regularnym badaniom ze względu na możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku lub osłabionych, ponieważ u tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Fluorouracyl należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby lub żółtaczką. Kardiotoksyczność Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych dotyczących serca.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. Działanie immunosupresyjne Należy unikać zastosowania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl ze względu na ryzyko ciężkich lub zagrażających życiu zakażeń. Należy unikać kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciwko wirusowi polio. Można podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Zespół ręka-stopa Podawanie fluorouracylu wiąże się z występowaniem zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zwanego także zespołem ręka-stopa.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Fluorouracyl podawany w ciągłym wlewie może zwiększać częstość występowania i nasilenie erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Po przerwaniu leczenia objawy ustępują stopniowo w ciągu 5 do 7 dni. Encefalopatia Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [ang posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES]) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość, należy rozpocząć leczenie zmniejszające stężenie amoniaku w surowicy. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko wystąpienia hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fluorouracyl do obrotu zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle monitorować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, dużą masą guza, szybką progresją choroby). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil Accord (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/mL oraz < 150 ng/mL wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/mL wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Reakcje nadwrażliwości na światło U niektórych pacjentów po podaniu fluorouracylu mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na światło.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrzeganie pacjentów, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne (patrz punkt 4.8). Połączenie fluorouracylu i kwasu folinowego Profil toksyczności fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy. Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie śluzówki jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko fluorouracylem. Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka).

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjenci zostaną poinformowani, aby natychmiast zgłaszać lekarzowi, jeśli zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) wystąpią dwa razy na dobę. Sód Fluorouracyl Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 7,78 mmol (178,2 mg) sodu w maksymalnej dobowej dawce (600 mg/m2 powierzchni ciała). Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brywudyna i sorywudyna Brywudyna, sorywudyna lub ich chemicznie pokrewne analogi nieodwracalnie hamują DPD, powodując znaczny wzrost ekspozycji na fluorouracyl. Może to prowadzić do zwiększonej toksyczności związanej z fluoropirymidyną, która może zakończyć się zgonem. Dlatego można zastosować inną terapię przeciwwirusową lub pomiędzy podaniem brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem leczenia fluorouracylem należy zachować co najmniej 4-tygodniową przerwę (patrz punkt 4.3). W razie przypadkowego podania analogów nukleozydów hamujących aktywność DPD pacjentom leczonym fluorouracylem, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności fluorouracylu. Zalecana jest natychmiastowa hospitalizacja. Leki cytotoksyczne Zgłaszano różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

Do często stosowanych produktów leczniczych należą: metotreksat, metronidazol, kwas folinowy, interferon alfa i allopurynol. Folinian wapnia (kwas folinowy) Kwas folinowy zwiększa wiązanie fluorouracylu z syntazą tymidylanową. Zarówno skuteczność jak i toksyczność fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie ciężkich, zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała [podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu] w skojarzeniu z kwasem folinowym. W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi konieczne jest dostosowanie dawki. Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kardiotoksyczność antracyklin może się zwiększyć.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorouracylu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych 5-fluorouracylem i cisplatyną. Fenytoina U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny oraz może również zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki fenytoiny. Zgłaszano toksyczność związaną ze zwiększonym stężeniem fenytoiny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny z fluorouracylem lub jego analogami. Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji leków z fenytoiną, ale przypuszcza się, że mechanizm interakcji polega na hamowaniu izoenzymu CYP2C9 lub CYP2C19 przez fluorouracyl (patrz punkt 4.4). Warfaryna U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną, po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłaszano znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie wskaźnika INR (ang.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

International Normalized Ratio). U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować odpowiednią reakcję przeciwzakrzepową na warfarynę i inne leki zawierające pochodne kumaryny. Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność. Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz punkt 4.2). U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczy granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów. U pacjentów otrzymujących fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz (AspAT, AlAT), bilirubiny).

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom z obniżoną odpornością.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją dokładnie poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i, jeśli jest to właściwe i dostępne, zalecić poradnictwo genetyczne. Ciąża Fluorouracyl podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Nie ma wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże zgłaszano wady płodu i poronienia. W oparciu o działanie teratogenne wykryte w badaniach na zwierzętach, fluorouracyl można uznać za środek mogący powodować wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Fluorouracyl należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zgłaszano przypadki pomyślnych ciąż u pacjentek, które otrzymały chemioterapię w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, dlatego należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka przyjmuje fluorouracyl (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ fluorouracylu na gonady i zdolność reprodukcyjną u ludzi nie jest w pełni poznany. Jednak badania na zwierzętach wskazują na upośledzoną płodność samców i samic (patrz punkt 5.3). Ponadto leki hamujące syntezę DNA, RNA i białek (takie jak fluorouracyl) prawdopodobnie zakłócają gametogenezę. Mężczyznom leczonym fluorouracylem zaleca się, aby nie planowali poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia fluorouracylem.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Fluorouracil Accord może wywoływać działania niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może również mieć działanie niepożądane na układ nerwowy i prowadzić do zmian widzenia, które mogłyby wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich maszyn.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono przy użyciu następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10) Często (≥ 1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Mielosupresja, Neutropenia, Małopłytkowość, Leukopenia, Agranulocytoza, Niedokrwistość, Pancytopenia Często: Gorączka neutropeniczna Częstość nieznana: Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: Skurcz oskrzeli, Immunosupresja Rzadko: Nadwrażliwość, Reakcja anafilaktyczna, Wstrząs anafilaktyczny Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia, Zapalenie gardła Często: Posocznica Częstość nieznana: Wstrząs septyczny, Posocznica neutropeniczna, Zapalenie płuc, Zakażenie dróg moczowych, Zapalenie tkanki łącznej Badania laboratoryjne Często: Zmiany w zapisie EKG Zaburzenia hormonalne Rzadko: Zwiększone stężenie tyroksyny, Zwiększone stężenie trójjodotyroniny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperurykemia Niezbyt często: Odwodnienie organizmu Częstość nieznana: Zmniejszony apetyt, Kwasica mleczanowa, Zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Nastrój euforyczny Rzadko: Stan splątania Bardzo rzadko: Dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: Oczopląs, Ból głowy, Zawroty głowy, Objawy choroby Parkinsona, Objawy piramidowe, Senność Bardzo rzadko: Leukoencefalopatia, Zespół móżdżkowy, Dyzartria, Miastenia, Afazja, Drgawki, Śpiączka Częstość nieznana: Neuropatia obwodowa, Padaczka, Encefalopatia hiperamonemiczna, Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Niewydolność nerek Zaburzenia oka Niezbyt często: Zwiększone łzawienie, Niewyraźne widzenie, Zaburzenia ruchu gałek ocznych, Zapalenie nerwu wzrokowego, Podwójne widzenie, Zmniejszenie ostrości widzenia, Światłowstręt, Zapalenie spojówek, Zapalenie powiek, Odwinięcie powieki, Niedrożność kanalika łzowego Zaburzenia serca Bardzo często: EKG z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego Często: Zawał mięśnia sercowego, Dusznica bolesna Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, Niedokrwienie mięśnia sercowego, Zapalenie mięśnia sercowego, Niewydolność serca, Kardiomiopatia zastoinowa, Wstrząs kardiogenny Bardzo rzadko: Zatrzymanie akcji serca, Nagła śmierć sercowa Częstość nieznana: Zakrzep wewnątrzsercowy, Zapalenie osierdzia, Zespół takotsubo (kardiomiopatia stresowa) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Niedociśnienie Rzadko: Niedokrwienie mózgu, Niedokrwienie jelit, Niedokrwienie obwodowe, Zespół Raynauda, Choroba zakrzepowo-zatorowa, Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, zapalenie gardła, zapalenie odbytnicy), Jadłowstręt, Biegunka, Nudności, Wymioty Niezbyt często: Wrzody żołądka i dwunastnicy, Krwawienie z przewodu pokarmowego, Złuszczanie błony śluzowej przewodu pokarmowego Częstość nieznana: Smoliste stolce, Odma pęcherzykowa jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby Bardzo rzadko: Martwica wątroby, Stwardnienie dróg żółciowych, Zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie, Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka–stopa) Niezbyt często: Zapalenie skóry, Sucha skóra, Powstawanie nadżerek i szczelin, Rumień, Swędząca wysypka grudkowo-plamista, Wysypka, Pokrzywka, Wrażliwość na światło, Przebarwienia skóry, Przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył, Pigmentacja paznokci, Dystrofia paznokci, Zaburzenia łożyska paznokcia, Zanokcica, Onycholiza Częstość nieznana: Toczeń rumieniowaty (postać skórna) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Azoospermia, Zaburzenia owulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Opóźnione gojenie się ran, Krwawienie z nosa, Złe samopoczucie, Astenia, Zmęczenie Częstość nieznana: Gorączka, Ból w klatce piersiowej, Odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Obserwowany początek mielosupresji występował między 7-10 dniem, nadir między 9-14 dniem, a normalizacja nastąpiła między 21-28 dniem.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Zdarzenia niepożądane o charakterze kardiotoksycznym występują najczęściej podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu leczenia. Zwiększone ryzyko kardiotoksyczności występuje u pacjentów z przebytą chorobą wieńcową lub kardiomiopatią (patrz punkt 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki martwicy wątroby zakończone zgonem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Duże dawki lub długotrwałe leczenie fluorouracylem może powodować zagrażające życiu objawy zatrucia, takie jak nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego oraz zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza). Zalecane postępowanie obejmuje przerwanie podawania produktu leczniczego i zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). Pacjenci, którzy zostali narażeni na przedawkowanie fluorouracylu powinni być monitorowani hematologicznie przez okres co najmniej czterech tygodni. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości, należy podjąć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC02. Mechanizm działania Fluorouracyl jest analogiem uracylu, składnika kwasu rybonukleinowego. Uważa się, że produkt leczniczy działa jako antymetabolit. Po przemianie wewnątrz komórki w aktywny deoksynukleotyd, hamuje on syntezę DNA, blokując konwersję kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego przez enzym syntetazę tymidylową. Fluorouracyl może być także włączony do RNA hamując jego syntezę.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po szybkim podaniu dożylnym (10–15 mg/kg mc.) maksymalne stężenie w osoczu (24–125 mikrogramów/mL) osiągane jest w ciągu kilku minut. Dystrybucja Po podaniu dożylnym fluorouracyl ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 godzin jest eliminowany z krwi krążącej. Po przemianie do nukleotydu, wychwytywany jest preferencyjnie przez komórki szybko dzielące się i komórki guza. Fluorouracyl łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanki mózgowej. Metabolizm 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA). Ostatecznie beta-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do alfa-fluoro-beta-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Główna część fluorouracylu jest szybko metabolizowana w wątrobie do farmakologicznie nieaktywnych metabolitów. Eliminacja Po podaniu dożylnym okres półtrwania w osoczu wynosi około 16 minut i zależy od wielkości dawki. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki fluorouracylu około 15% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 6 godzin, z czego ponad 90% w ciągu pierwszej godziny. Pozostała część jest metabolizowana głównie w wątrobie, w sposób typowy dla uracylu. Szczególne populacje U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek metabolizm i (lub) eliminacja fluorouracylu są zmniejszone, co może wymagać redukcji dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach po wielokrotnym podaniu u szczurów, kotów i psów zgłaszano działania niepożądane fluorouracylu. Głównymi narządami toksycznego działania u szczurów były: przewód pokarmowy, układ krwiotwórczy i limfatyczny, wątroba, nerki i jądra. U szczurów obserwowano kardiotoksyczność, a u kotów i psów neurotoksyczność. W większości przeprowadzonych badań in vitro i in vivo fluorouracyl wykazywał działanie genotoksyczne. Dane niekliniczne nie są jednoznaczne w odniesieniu do działania rakotwórczego. Niemniej jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania rakotwórczego. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym wskazują, że fluorouracyl może wpływać na funkcje rozrodcze i płodność samców szczurów. Fluorouracyl był toksyczny dla męskich narządów rozrodczych, powodując zmiany w organizacji chromosomów spermatogonii, hamowanie różnicowania plemników i przejściową niepłodność u samców szczurów.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie samicom szczurów dawki ≥ 25 mg/kg (0,33 x dawki u ludzi wynoszącej 12 mg/kg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) co tydzień przez 3 tygodnie powodowało zmniejszenie płodności samic, utratę przedimplantacyjną i zwiększenie nieprawidłowości chromosomalnych w zarodkach. Fluorouracyl wykazywał działanie toksyczne dla płodu i teratogenne u myszy, szczurów i chomików. Na podstawie działania teratogennego wykrytego w badaniach na zwierzętach (w których stosowane dawki były 1 do 3 razy większe niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi), fluorouracyl można uznać za środek mogący powodować wady rozwojowe płodu. Do wad rozwojowych płodu należały rozszczep podniebienia, wady szkieletu oraz deformacje kończyn i ogona. Nie badano potencjalnego wpływu fluorouracylu na rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy u zwierząt. Jednak u szczurów stwierdzono, że fluorouracyl przenika przez barierę łożyskową i powoduje śmiertelność płodów.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Fluorouracyl wykazuje niezgodność farmaceutyczną z kwasem folinowym, karboplatyną, cisplatyną, cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, droperydolem, filgrastymem, azotanem galu, metotreksatem, metoklopramidem, morfiną, ondansetronem, żywieniem pozajelitowym, winorelbiną i innymi antracyklinami. Przygotowane roztwory są zasadowe i nie zaleca się ich mieszania z lekami lub produktami o pH kwaśnym. Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Okres ważności fiolki nieotwartej: 2 lata. Fiolka po otwarciu: zawartość zużyć natychmiast po otwarciu.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Okres ważności po rozcieńczeniu W użyciu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań. Stężenie fluorouracylu wynosiło 0,98 mg/mL. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada osoba podająca produkt leczniczy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wartość pH produktu leczniczego Fluorouracil Accord do wstrzykiwań wynosi 8,9. Zakres pH, dla których wykazano maksymalną stabilność produktu leczniczego to 8,6 – 9,4. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku powstania osadu na skutek działania niskiej temperatury, należy osad rozpuścić, podgrzewając zawartość fiolki do temperatury 60°C przy jednoczesnym energicznym wstrząsaniu. Należy pozostawić roztwór do ochłodzenia do temperatury ciała przed użyciem. Produkt leczniczy należy usunąć, jeśli okaże się, iż roztwór ma brązowe lub ciemnożółte zabarwienie. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 5 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku. Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 10 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 10 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 20 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 20 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku. Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 50 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 50 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku. Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/mL, 100 mL zawarte jest w fiolce o pojemności 100 mL z bezbarwnego szkła typu I, z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 5 mL Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 10 mL Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 20 mL Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 50 mL Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 100 mL Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Procedury wymagane dla produktów cytotoksycznych Produkt leczniczy Fluorouracil Accord powinien być podawany wyłącznie przez lub pod bezpośrednim nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu chemioterapeutyków w leczeniu nowotworów złośliwych. Przygotowanie roztworu fluorouracylu do podawania powinny dokonywać wyłącznie osoby, które zostały przeszkolone w zakresie jego bezpiecznego stosowania. Roztwór do podawania należy przygotowywać w warunkach jałowych w miejscach specjalnie do tego wyznaczonych. W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt powinny nałożyć rękawiczki i maskę na twarz, zabezpieczyć oczy, ubrać fartuch jednorazowego użytku oraz zetrzeć rozlany płyn za pomocą dobrze absorbującego materiału, który powinien znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Powierzchnię należy oczyścić, a wszelkie skażone materiały należy umieścić w worku lub pojemniku przeznaczonym na rozlane środki cytotoksyczne i zamknąć do spalenia. Skażenie Ze względu na to, że fluorouracyl powoduje podrażnienia, należy unikać jego kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami, skażone miejsce należy przemyć obfitą ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować hydrokortyzon w kremie 1%. Jeżeli roztwór dostał się do oczu, dróg oddechowych lub został połknięty, konieczne jest zasięgnięcie porady medycznej. Pierwsza pomoc Kontakt produktu leczniczego z oczami: natychmiast przepłukać wodą i zgłosić się po poradę medyczną. Kontakt produktu leczniczego ze skórą: starannie przemyć wodą z mydłem. Skażoną odzież należy zdjąć. Inhalacja, połknięcie: zgłosić się po poradę medyczną.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie (wytyczne) a) Środki chemioterapeutyczne powinny być przygotowywane do podania wyłącznie przez osoby, które zostały przeszkolone w zakresie bezpiecznego przygotowywania produktu leczniczego. b) Zabiegi, takie jak rozpuszczanie proszku oraz przeniesienie do strzykawek powinny się odbyć wyłącznie w miejscu do tego wyznaczonym. c) Personel wykonujący te czynności powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne, dwie pary rękawiczek: jedne lateksowe, drugie ochronne z PCW (PCW należy nałożyć na lateksowe), co zapobiega przenikaniu różnych środków przeciwnowotworowych oraz chronić oczy. Należy zawsze stosować strzykawki i złączki typu Luer Lock podczas sporządzania i podawania produktów cytotoksycznych. d) Kobietom w ciąży zaleca się, aby unikały kontaktu z produktami chemoterapeutycznymi. e) Przed przystąpieniem do usuwania pozostałości produktu leczniczego należy zapoznać się z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie pozostałości produktu leczniczego Strzykawki, pojemniki, materiały chłonne, roztwór oraz jakiekolwiek inne skażone materiały należy umieścić w grubym plastikowym worku lub innym nieprzepuszczalnym pojemniku oznakowanym jako odpady cytotoksyczne, po czym je spalić w temperaturze nie mniejszej niż 700°C. Inaktywację chemiczną można uzyskać w 5% roztworze podchlorynu sodu przez 24 godziny. Instrukcja dotycząca stosowania Rozpuszczalniki: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań dla stężenia roztworu Fluorouracil Accord 0,98 mg/mL. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiada osoba podająca produkt leczniczy.

CHPL leku Fluorouracil Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. W przypadku pojawienia się brązowego lub ciemnożółtego zabarwienia roztwór należy usunąć. Pozostałości roztworu należy usunąć po użyciu: nie wolno przygotowywać dawek wielokrotnych.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Actikerall, (5 mg + 100 mg)/g, roztwór na skórę 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g (= 1,05 ml) roztworu na skórę zawiera: 5 mg fluorouracylu (Fluorouracilum) i 100 mg kwasu salicylowego (Acidum salicylicum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 gram roztworu na skórę zawiera 80 mg dimetylosulfotlenku oraz 160 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór na skórę. Actikerall jest klarownym, bezbarwnym do lekko pomarańczowo-białego roztworem.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Actikerall jest wskazany w miejscowym leczeniu lekko wyczuwalnego dotykiem i (lub) umiarkowanie zgrubiałego hiperkeratotycznego rogowacenia słonecznego (starczego) stopnia I/II, u dorosłych pacjentów z prawidłową odpornością. Stopień nasilenia I/II na podstawie 4-punktowej skali opracowanej przez Olsena i wsp. (1991), patrz punkt 5.1.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podania Dawkowanie Dorośli Actikerall powinien być stosowany raz na dobę, na zmienione chorobowo miejsce (powierzchnia, na którą stosowany jest produkt leczniczy nie powinna być większa niż 25 cm2) do całkowitego zniknięcia zmiany (zmian) lub maksymalnie przez 12 tygodni. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego do trzech razy na tydzień aż do złagodzenia działań niepożądanych. W przypadku leczenia zmian występujących w okolicach skóry o cienkiej warstwie naskórka, produkt leczniczy należy nakładać rzadziej i częściej kontrolować przebieg leczenia. Odpowiedź na leczenie można zauważyć najwcześniej po czterech tygodniach (patrz punkt 5.1). Odpowiedź na leczenie zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a dostępne dane obejmują leczenie trwające do 12 tygodni.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Dawkowanie

Całkowite wyleczenie zmiany (zmian) lub optymalne działanie terapeutyczne może być niewidoczne do ośmiu tygodni po zakończeniu leczenia. Terapię należy kontynuować, mimo iż odpowiedź na leczenie może nie być widoczna po upływie pierwszych czterech tygodni. Leczenie należy kontynuować, mimo iż odpowiedź na leczenie może nie być widoczna po upływie. Oceniając możliwość leczenia zmian nawracających, lekarz powinien uwzględnić fakt, iż skuteczność ponownego leczenia produktem leczniczym Actikerall nie została oceniona w badaniach klinicznych. Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Actikerall nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu do leczenia rogowacenia słonecznego. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Sposób stosowania Produkt leczniczy Actikerall jest przeznaczony wyłącznie do stosowania na skórę. Zgromadzono doświadczenia w leczeniu jednocześnie do dziesięciu pojedynczych zmian skórnych.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Dawkowanie

Można leczyć jednocześnie wiele ognisk rogowacenia słonecznego oraz otaczającą je skórę, jeśli preferuje się leczenie wielu zmian jednocześnie. Całkowita powierzchnia skóry leczonej produktem leczniczym Actikerall w tym samym czasie, nie powinna przekraczać 25 cm2 (5 cm x 5 cm). Actikerall nanoszony jest na skórę za pomocą pędzelka dołączonego do zamknięcia (nakrętki) butelki. Aby uniknąć naniesienia zbyt dużej ilości roztworu na pędzelek, przed zastosowaniem produktu leczniczego należy wytrzeć pędzelek o szyjkę butelki; jednocześnie, ilość naniesionego na skórę produktu leczniczego powinna być wystarczająca do utworzenia powłoki po wyschnięciu. Nie należy zakrywać leczonej powierzchni skóry po naniesieniu produktu leczniczego. Należy pozostawić naniesiony roztwór do wyschnięcia, aby umożliwić utworzenie powłoki w miejscu aplikacji.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Dawkowanie

Przed każdym zastosowaniem produktu leczniczego Actikerall należy najpierw usunąć powłokę pozostałą po poprzednim nałożeniu, poprzez delikatne złuszczenie jej. Ciepła woda może ułatwić usunięcie tej powłoki. Produktu leczniczego Actikerall nie należy nanosić na owłosioną powierzchnię skóry. Może to prowadzić do zlepienia się włosów na leczonej powierzchni skóry. W przypadku nanoszenia produktu leczniczego Actikerall na owłosioną powierzchnię skóry należy najpierw ją ogolić lub zastosować inne właściwe metody usuwania owłosienia.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy Actikerall jest przeciwskazany do stosowania w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Nie stosować produktu leczniczego Actikerall u pacjentów z niewydolnością nerek. Produktu leczniczego Actikerall nie wolno stosować jednocześnie z brywudyną, sorywudyną i innymi analogami nukleozydów. Brywudyna, sorywudyna i inne analogi są silnymi inhibitorami enzymu rozkładającego fluorouracyl – dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) (patrz także punkt 4.5). Nie wolno dopuścić do kontaktu produktu leczniczego Actikerall z oczami ani błonami śluzowymi.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Enzym dehydrogenaza dihydropirymidyny (DPD) odgrywa ważną rolę w rozkładaniu fluorouracylu. Hamowanie, niedobór lub zmniejszenie aktywności tego enzymu może prowadzić do kumulacji fluorouracylu. Niemniej jednak z uwagi na to, że wchłanianie przezskórne fluorouracylu jest znikome w przypadku podawania produktu leczniczego Actikerall zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego, nie oczekuje się żadnych różnic w zakresie profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Actikerall w tej subpopulacji i nie uważa się, by modyfikacja dawki była konieczna. Zaburzenia czucia U pacjentów z zaburzeniami czucia (np. u pacjentów z cukrzycą) konieczne jest szczegółowe kontrolowanie leczonej powierzchni skóry. Ekspozycja na światło słoneczne Rogowacenie słoneczne wywołane jest przewlekłym uszkadzającym działaniem promieniowania ultrafioletowego.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Wszelkie miejscowe podrażnienia w miejscu nałożenia produktu leczniczego Actikerall mogą ulec nasileniu po wystawieniu ich na działanie światła słonecznego. Należy doradzić pacjentowi, by chronił skórę przed dalszym nadmiernym lub skumulowanym narażeniem na działanie światła słonecznego, zwłaszcza w miejscach, które są leczone. Inne zmiany skórne Brak danych dotyczących leczenia rogowacenia słonecznego na obszarach skóry dotkniętych innym schorzeniem, dlatego też lekarz powinien wziąć pod uwagę fakt, że skutek leczenia może być odmienny od spodziewanego. Brak danych dotyczących leczenia raka podstawnokomórkowego skóry i choroby Bowena, dlatego pacjenci z tymi schorzeniami nie powinni być leczeni tym produktem leczniczym. Ogólne ostrzeżenia Produkt leczniczy Actikerall zawiera fluorouracyl, który należy do grupy cytostatyków. Produktu leczniczego Actikerall nie należy stosować na krwawiące zmiany.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Po użyciu, butelkę należy dokładnie zamknąć; w przeciwnym wypadku roztwór szybko wysycha, co uniemożliwia właściwe stosowanie produktu leczniczego. Nie należy używać roztworu, jeśli pojawią się w nim kryształy. Nie należy dopuścić do kontaktu produktu leczniczego Actikerall z tkaninami lub przedmiotami wykonanymi z akrylu (np. wanną akrylową), ponieważ produkt leczniczy może spowodować trwałe plamy. Uwaga – produkt łatwopalny. Należy przechowywać z dala od ognia i nie używać w pobliżu otwartego płomienia, zapalonego papierosa lub niektórych urządzeń (np. suszarek do włosów). Produkt leczniczy zawiera dimetylosulfotlenek. Może on powodować podrażnienie skóry. Ten produkt leczniczy zawiera 160 mg alkoholu (etanolu) w każdym gramie. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Enzym DPD odgrywa ważną rolę w procesie rozkładania fluorouracylu. Przeciwwirusowe analogi nukleozydów, jak brywudyna i sorywudyna w wyniku hamowania aktywności DPD, mogą powodować drastyczne zwiększenie stężenia fluorouracylu lub innych fluoropirymidyn w osoczu i, w związku z tym, zwiększać toksyczność produktu leczniczego. Z tego powodu, pomiędzy podaniem fluorouracylu a zastosowaniem brywudyny, sorywudyny lub innych analogów należy zachować przerwę, wynoszącą co najmniej 4 tygodnie. Jeżeli u pacjentów leczonych fluorouracylem przypadkowo podano analogi nukleozydów, takie jak np. brywudynę i sorywudynę należy podjąć skuteczne postępowanie, mające na celu zmniejszenie toksyczności fluorouracylu. Może być konieczne przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy zastosować wszelkie niezbędne sposoby postępowania w celu ochrony pacjenta przed zakażeniami ogólnymi i odwodnieniem.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania ogólnego fluorouracylu i fenytoiny obserwowano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, prowadzące do objawów zatrucia fenytoiną. Brak dowodów potwierdzających istotne wchłanianie ogólnoustrojowe kwasu salicylowego, jednak kwas salicylowy po wchłonięciu może powodować interakcje z metotreksatem i pochodnymi sulfonylomocznika.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych na temat stosowania fluorouracylu na skórę u kobiet w ciąży. U zwierząt obserwowano działanie teratogenne fluorouracylu podawanego ogólnie. Kwas salicylowy może niekorzystnie wpływać na ciążę u gryzoni. Produkt leczniczy Actikerall jest przeciwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy fluorouracyl lub jego metabolity są wydzielane z mlekiem ludzkim po podaniu na skórę. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produkt leczniczy Actikerall jest przeciwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach płodności z zastosowaniem fluorouracylu podawanego ogólnie stwierdzono przejściową niepłodność u samców i zmniejszenie odsetka ciąż u samic gryzoni.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jest jednak mało prawdopodobne by miało to znaczenie dla człowieka ze względu na znacznie ograniczone wchłanianie substancji czynnych po podaniu produktu leczniczego Actikerall na skórę.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Actikerall nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łagodne do umiarkowanego podrażnienie i stan zapalny w miejscu aplikacji występowały u większości pacjentów stosujących roztwór w leczeniu rogowacenia słonecznego. W przypadku wystąpienia nasilonych reakcji można zmniejszyć częstość stosowania produktu leczniczego. Z powodu bardzo silnego działania zmiękczającego warstwę rogową naskórka mogą wystąpić: działanie wybielające i złuszczanie się skóry, szczególnie w okolicy otaczającej ognisko rogowacenia słonecznego. Ze względu na zawartość kwasu salicylowego, zastosowanie produktu leczniczego może wywołać lekkie objawy podrażnienia, takie jak: zapalenie skóry i kontaktowe reakcje alergiczne u pacjentów podatnych na tego typu reakcje. Kontaktowe reakcje alergiczne mogą objawiać się w postaci świądu, zaczerwienienia i niewielkich pęcherzy, nawet poza miejscem zastosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej podano częstość i klasyfikację działań niepożądanych według układów i narządów zgodnie z terminologią MedDRA. Częstości są definiowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Zaburzenia oka Niezbyt często Suchość oka, świąd oka, nasilone łzawienie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Złuszczanie się skóry Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często W miejscu podania: rumień, stan zapalny, podrażnienie (w tym pieczenie), ból, świąd Często W miejscu podania: krwawienie, nadżerka, strup Niezbyt często W miejscu podania: zapalenie skóry, obrzęk, owrzodzenie Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów leczonych produktem leczniczym Actikerall często zgłaszano reakcje w miejscu podania.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Działania niepożądane

Występowanie tych reakcji jest spodziewane ze względu na właściwości farmakologiczne substancji czynnych, fluorouracylu i kwasu salicylowego, w odniesieniu do skóry. Ciężkie reakcje niepożądane w miejscu podania można leczyć poprzez zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku krwawienia należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego (patrz punkt 4.4). W przypadku zwiększenia powierzchni podawania produktu leczniczego (powierzchnia do 25 cm²), częstość reakcji niepożądanych w miejscu podania może wzrosnąć. W szczególności, bardzo często mogą występować: zapalenie skóry, strup, nadżerka, krwawienie, obrzęk, często może występować owrzodzenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku stosowania produktu leczniczego zgodnie z zaleceniami, zatrucie ogólnoustrojowe którąś z obu substancji czynnych jest mało prawdopodobne. Aplikacja produktu leczniczego w ilości znacznie większej niż zalecana powoduje zwiększenie częstości występowania reakcji w miejscu podania oraz ich nasilenie.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; Antymetabolity, Analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC52 Mechanizm działania fluorouracylu Substancja czynna produktu leczniczego, fluorouracyl (FU) należy do leków z grupy cytostatyków o działaniu przeciwmetabolicznym. Fluorouracyl, ze względu na podobieństwo strukturalne do tyminy (5-metylouracyl) występującej w kwasach nukleinowych, zapobiega powstawaniu i przyswajaniu tyminy, hamując w ten sposób syntezę zarówno DNA jak i RNA co skutkuje zahamowaniem wzrostu. Mechanizm działania kwasu salicylowego Kwas salicylowy (KS) stosowany miejscowo działa keratolitycznie i zmniejsza hiperkeratozę związaną z rogowaceniem słonecznym. Uważa się, że jego mechanizm działania jako środka keratolitycznego i działającego litycznie na komórki warstwy rogowej skóry jest związany z zakłócaniem przylegania korneocytów, działaniem rozpuszczającym „cement międzykomórkowy” oraz „poluzowaniem” i odłączaniem korneocytów.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W głównym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, z trzema grupami w układzie równoległym, 470 pacjentów z rogowaceniem słonecznym [actinic keratosis (AK)] stopnia I do II (patrz poniżej) leczono produktem leczniczym Actikerall lub placebo lub diklofenakiem w żelu (30 mg/g) (DG). 187 pacjentów otrzymywało terapię skojarzoną produktem leczniczym Actikerall przez okres do 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny było potwierdzone histologicznie ustąpienie zmiany 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Leczenie miejscowe produktem leczniczym Actikerall wykazało przewagę nad podawaniem placebo oraz terapią DG. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności, jak całkowita liczba zmian, całkowity rozmiar zmian związanych z rogowaceniem słonecznym, odpowiedź zmian na leczenie, ogólna ocena przez lekarza oraz ogólna ocena skuteczności przez pacjenta potwierdziły wyniki uzyskane dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

U 72,0% pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Actikerall nie stwierdzono rogowacenia słonecznego w materiale pobranym podczas biopsji, zaś odsetek całkowitego ustąpienia zmian w grupie DG i placebo wynosił odpowiednio 59,1% oraz 44,8% (analiza zgodnie z protokołem - per protocol). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła całkowita odpowiedź (kliniczne ustąpienie wszystkich zmian), był również największy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Actikerall, w porównaniu z grupą DG i grupą placebo i wynosił odpowiednio 55,4%, 32,0% oraz 15,1%. Do najczęściej występujących działań niepożądanych produktu leczniczego Actikerall należały: podrażnienie w miejscu zastosowania, w tym pieczenie (86,1%) oraz stan zapalny w miejscu zastosowania (73,3%). Ponadto z dużą częstością występowały: świąd w miejscu zastosowania (44,9%) oraz ból w miejscu zastosowania (25,1%). Do pozostałych działań niepożądanych należały: miejscowy rumień (w miejscu aplikacji) oraz nadżerki.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu reakcji skórnych oraz reakcji w miejscu zastosowania był mały i wynosił 0,5%. W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy z dwoma grupami w układzie równoległym, 166 pacjentów z rogowaceniem słonecznym (AK) stopnia I do II leczono produktem leczniczym Actikerall lub podłożem leku (w stosunku 2:1). Pacjenci byli leczeni przez okres do 12 tygodni, poprzez nanoszenie produktu leczniczego Actikerall lub podłoża leku na obszar chorobowy o powierzchni 25 cm² obejmujący od 4 do 10 zmian klinicznych rogowacenia słonecznego oraz w podgrupie 30 pacjentów z co najmniej 3 zmianami subklinicznymi zidentyfikowanymi przy użyciu refleksyjnej mikroskopii konfokalnej (RCM). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było całkowite ustąpienie kliniczne (ang. complete clinical clearance, CCC) zmian rogowacenia słonecznego w leczonym obszarze w ciągu 8 tygodni od zakończenia leczenia.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite ustąpienie kliniczne obserwowano u 49,5% (analiza ITT) lub 55,1% (analiza per-protocol) pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Actikerall w porównaniu z odpowiednio 18,2% i 19,6% pacjentów w grupie otrzymującej podłoże leku. Wykazano wyższość leczenia miejscowego produktem leczniczym Actikerall w porównaniu z leczeniem podłożem leku. Drugorzędowe punkty końcowe, takie jak częściowe ustąpienie zmian, całkowita liczba zmian, stopień ciężkości zmian, ogólna ocena skuteczności dokonywana przez lekarza oraz ogólna ocena skuteczności dokonywana przez pacjenta, potwierdziły wyniki uzyskane dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Na podstawie analizy podgrupy przy użyciu RCM, dotyczącej całkowitego ustąpienia pojedynczej zmiany klinicznej rogowacenia słonecznego oraz liczby zmian wybranych zmian subklinicznych wykazano, że produkt leczniczy Actikerall jest istotnie bardziej skuteczny w porównaniu z podłożem leku (odpowiednio 87,5% w por.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

z 44,4%, p = 0,0352 oraz 89,6% w por. z 47,1%, p = 0,0051). Do najczęstszych reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Actikerall należały reakcje w miejscu podania, z których większość miała łagodny przebieg. Zgłoszono 30 przypadków krwawienia w miejscu podania leku u 27 pacjentów (24,1%) leczonych produktem leczniczym Actikerall: 26 z nich miało przebieg łagodny, 3 – umiarkowany, a 1 – ciężki. Cztery przypadki owrzodzenia w miejscu podania zgłoszono u 3 pacjentów (2,8%) leczonych produktem leczniczym Actikerall: 3 z nich miało przebieg łagodny, a 1 – umiarkowany. Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu reakcji skórnych na lek lub reakcji w miejscu podania był niski (n = 1, 0,9%). Skuteczność kliniczna została również potwierdzona na podstawie randomizowanego, wieloośrodkowego badania klinicznego II fazy w grupach równoległych, w którym metodą porównawczą była krioterapia.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej produktem leczniczym Actikerall odsetek pacjentów z całkowitym histologicznym ustąpieniem zmian w 8 tygodniu po 6 tygodniowym okresie leczenia był większy (n = 33) w porównaniu do grupy leczonej krioterapią w 14. tygodniu po pierwszym leczeniu w dniu 1. i w dniu 21., jeśli powtórzenie leczenia było konieczne (n = 33) (62,1% w por. z 41,9%). Ponadto, w grupie leczonej produktem leczniczym Actikerall obserwowano mniejszy odsetek nawrotów rogowacenia słonecznego podczas kontroli po 6 miesiącach (27,3% w por. z 67,7%). Skuteczność produktu leczniczego Actikerall w zależności od czasu trwania leczenia (od ≤ 4 do > 12 tygodni) wykazano w wieloośrodkowym, nieinterwencyjnym badaniu pacjentów z rogowaceniem słonecznym stopnia I do III (n = 1,051). Po około 8 tygodniach po zakończeniu leczenia, średnie zmniejszenie liczby i wielkości zmian wynosiło odpowiednio 69,7% oraz 82,1%, które uzyskano u około 50% pacjentów leczonych krócej niż przez 6 tygodni.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Dla każdego czasu trwania leczenia (≤ 4 tygodni; > 4 do ≤ 6 tygodni; > 6 do ≤ 9 tygodni; > 9 do ≤ 12 tygodni; oraz > 12 tygodni) wykazano średnie zmniejszenie liczby zmian o 65-70%. Zarówno w badaniu II fazy, jak i w badaniu nieinterwencyjnym, profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Actikerall był zgodny z reakcjami niepożądanymi po zastosowaniu produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). Podejmując decyzję o leczeniu innych części ciała niż twarz, czoło i nieowłosiona skóra głowy, należy uwzględnić grubość naskórka w innych częściach ciała. Zgodnie z publikacjami, średnia grubość naskórka w innych częściach ciała wynosi: twarz 49,4 µm, czoło 50,3 µm, górna przednia część tułowia (dekolt) 42,2 µm, ręce/nogi 60,1 µm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16:259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973 Br J Dermatol 1973; 89(5):467-76).

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie rogowacenia słonecznego zostało sklasyfikowane wg 4-punktowej skali opracowanej przez Olsena i wsp. 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743): Stopień Kliniczny opis stopnia nasilenia 0 brak Brak zmian związanych z rogowaceniem słonecznym w ocenie wzrokowej i dotykowej I łagodne Płaskie, różowe plamki bez oznak nadmiernego rogowacenia i rumienia, lekko wyczuwalne dotykiem, bardziej wyczuwalne dotykiem niż widoczne II umiarkowane Grudki o barwie różowej do czerwonawej oraz rumieniowe płytki z hiperkeratotyczną powierzchnią, umiarkowanie zgrubiałe ognisko rogowacenia słonecznego, dobrze widoczne i wyczuwalne III ciężkie Bardzo zgrubiałe ognisko i (lub) niebudzące wątpliwości ognisko rogowacenia słonecznego Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Actikerall we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży na podstawie uchylenia obowiązku dla całej grupy leków stosowanych w leczeniu rogowacenia słonecznego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu wchłaniania fluorouracylu przeprowadzonym na świniach, nie stwierdzono obecności fluorouracylu w surowicy po zastosowaniu produktu leczniczego na skórę, nawet w dużych ilościach, co oznacza, że fluorouracyl nie był wchłaniany w ilościach wykrywalnych standardowymi metodami analitycznymi (HPLC). U pacjentów z rogowaceniem słonecznym nie stwierdzono stężenia fluorouracylu większego niż 0,05 µg/ml (n = 12). W badaniu farmakokinetycznym, analizującym stopień wchłaniania fluorouracylu u ludzi, po podaniu produktu leczniczego w takiej samej postaci na brodawki wynosił on znacznie mniej niż 0,1%. Po nałożeniu na skórę, produkt leczniczy Actikerall tworzy zwartą błonę, która staje się biała po wyparowaniu rozpuszczalnika. Błona ta działa okluzyjnie, ułatwiając penetrację substancji czynnych do głębszych warstw skóry objętej rogowaceniem słonecznym.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas salicylowy został dodany do produktu leczniczego ze względu na właściwości keratolityczne, w celu poprawy przenikania fluorouracylu, szczególnie utrudnionej po zastosowaniu na hiperkeratotyczne ogniska rogowacenia słonecznego. Przenikanie fluorouracylu ułatwia także substancja pomocnicza dimetylosulfotlenek, która zwiększa rozpuszczalność fluorouracylu. Działanie keratolityczne kwasu salicylowego opiera się na jego bezpośrednim działaniu na wewnątrzkomórkowe spoiwo lub desmosomy, które sprzyjają procesowi rogowacenia. Badania na zwierzętach oraz badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że kwas salicylowy przenika szybko przez skórę, w zależności od podłoża i innych czynników wpływających na przenikanie, takich jak stan skóry. Kwas salicylowy jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glicyną do kwasu salicylurowego, z kwasem glukuronowym w grupie fenolowej do glukuronidu eterowego i w grupie karboksylowej do glukuronidu estrowego, a także przez hydroksylację do kwasu gentyzynowego lub dwuhydroksybenzoesowego.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania kwasu salicylowego w zakresie standardowo stosowanych dawek (wchłanianych ogólnoustrojowo) wynosi od 2 do 3 godzin, ale w przypadku stosowania dużych dawek może wzrosnąć do 15-30 godzin, ze względu na ograniczone sprzęganie kwasu salicylowego w wątrobie. Po miejscowym podaniu produktu leczniczego, stężenie kwasu salicylowego w surowicy rzadko jest większe, niż 5 mg/dl i dlatego nie należy spodziewać się toksycznych działań niepożądanych kwasu salicylowego (ale patrz punkt 4.3). Wczesne objawy zatrucia salicylanami mogą wystąpić dopiero wtedy, gdy ich stężenia w surowicy są większe niż 30 mg/dl.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak doświadczalnych danych dotyczących ostrej lub podprzewlekłej toksyczności fluorouracylu (FU) po podaniu na skórę. U szczurów występuje ogólnoustrojowa biodostępność FU zależna od wielkości dawek i skutkuje nasilonymi reakcjami miejscowymi i działaniami ogólnoustrojowymi prowadzącymi do śmierci, wynikającymi z przeciwmetabolicznego działania FU podawanego w dużych (do 10 000 razy większych niż u ludzi) dawkach, które nie są osiągane, jeżeli produkt leczniczy Actikerall jest stosowany zgodnie z zaleceniami. W badaniach in vitro, FU wykazywał działanie mutagenne u niektórych badanych szczepów. W szeregu badań nie potwierdzono teratogenności FU u gryzoni, jednakże w jednym badaniu stwierdzono rakotwórczość FU podawanego dootrzewnowo myszom. Wyniki kilku badań z udziałem FU podawanego ogólnie w dużych dawkach wskazują na potencjalne działanie teratogenne lub embriotoksyczne, lecz wpływ na płodność lub ogólną zdolność reprodukcyjną był mały lub żaden.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania płodności z udziałem FU podawanego ogólnie wykazały przejściową niepłodność u samców i zmniejszenie odsetka ciąż u samic gryzoni. Ze względu na bardzo ograniczone wchłanianie fluorouracylu po podaniu na skórę, jest jednak bardzo mało prawdopodobne, aby takie działanie miało istotne znaczenie u ludzi. Kwas salicylowy wykazuje małą toksyczność ostrą, ale może powodować odczyny skórne po podaniu miejscowym w większych stężeniach. Nie uważa się, żeby kwas salicylowy miał działanie mutagenne, genotoksyczne, rakotwórcze ani teratogenne.

CHPL leku Actikerall, roztwór na skórę, (5 mg + 100 mg)/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etylu octan Etanol bezwodny Dimetylosulfotlenek Kopolimer metakrylanu butylu i metakrylanu metylu Piroksylina 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu butelki: 3 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25° Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą aby zapobiegać wysychaniu zawartości. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z brunatnego szkła, z zamknięciem (PP) zabezpieczającym przed dostępem dzieci, umieszczona w tekturowym pudełku. Zamknięcie zawiera aplikator z pędzelkiem (HDPE/LDPE/nylon). Butelka zawiera 25 ml roztworu na skórę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tolak, 40 mg/g, krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g kremu zawiera 40 mg fluorouracylu (Fluorouracilum) (5-FU). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Butylohydroksytoluen (E 321) (2,0 mg/g) alkohol cetylowy (20,0 mg/g) metylu parahydroksybenzoesan (E 218) (1,8 mg/g) propylu parahydroksybenzoesan (0,2 mg/g) olej arachidowy oczyszczony (olej z orzechów ziemnych) (100,0 mg/g) alkohol stearylowy (20,0 mg/g) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem. Krem w kolorze białym lub w kolorze złamanej bieli o zasadowym odczynie pH w zakresie 8,3 do 9,2.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tolak stosuje się w miejscowym leczeniu rogowacenia słonecznego bez oznak nadmiernego rogowacenia i przerostów (stopień 1 i 2 w skali Olsena) w obrębie twarzy, uszu i (lub) skóry głowy u osób dorosłych.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Tolak należy nakładać raz na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia cienką warstwą całego obszaru, na którym występują wykryte zmiany rogowaciejące skóry twarzy i (lub) uszu i (lub) skóry głowy. Krem należy równomiernie, delikatnie wmasować w skórę opuszkami palców. Rozważając możliwość leczenia nawracających zmian, lekarz powinien wziąć pod uwagę fakt, że nie przeprowadzono formalnej oceny powtarzanego leczenia produktem leczniczym Tolak w przypadku nawrotów. W badaniach klinicznych okres od pierwszego do powtórnego leczenia produktem leczniczym Tolak wynosił od 7 do 13 miesięcy (średnio 9,4 miesiąca). Lekarz prowadzący podejmuje decyzję o tym, ile razy zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Tolak. Czas trwania leczenia Tolak należy stosować przez okres 4 tygodni, jeżeli jest on dobrze tolerowany przez pacjenta.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Dawkowanie

Rozwój reakcji zapalnej jest związany z działaniem farmakologicznym 5-FU na dysplastyczne komórki dotknięte rogowaceniem słonecznym. Kliniczne objawy takiej reakcji obejmują miejscowe odczyny skórne, takie jak rumień, łuszczenie, tworzenie się strupów, świąd, pieczenie, obrzęk i nadżerki (patrz punkt 4.8). Te odczyny miejscowe mają charakter łagodny do umiarkowanego, a ich największe nasilenie występuje 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia. Są one przemijające i ustępują w ciągu 2-4 tygodni od zakończenia leczenia (patrz także prawidłowy schemat odpowiedzi na leczenie opisany w punkcie 4.4). Jeżeli pacjent odczuwa znaczny dyskomfort podczas leczenia lub jeżeli odczyny skórne utrzymują się przez dłużej niż 4 tygodnie, należy zaproponować mu leczenie objawowe (na przykład stosowanie emolientów lub miejscowych kortykosteroidów). Ocenę skutku terapeutycznego można przeprowadzić po około 4 tygodniach od zakończenia leczenia.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Dawkowanie

Sposób podawania Przed zastosowaniem produktu leczniczego Tolak należy umyć, spłukać i osuszyć obszary skóry, które mają zostać poddane leczeniu. Po naniesieniu kremu Tolak na skórę należy dokładnie umyć ręce (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Produkt leczniczy Tolak nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w populacji pediatrycznej, ponieważ u dzieci nie występuje rogowacenie słoneczne. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzano odrębnych badań dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Na podstawie wyników badań klinicznych (patrz punkt 5.1) nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki u pacjentów z tej grupy (w wieku 65 lat i starszych). Zaburzenia czynności wątroby i nerek: Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Tolak jest przeciwwskazany: U pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, U pacjentów z alergią na orzeszki ziemne lub soję (patrz punkt 6.1), W okresie ciąży (patrz punkt 4.6), W okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6), W przypadku jednoczesnego stosowania z brywudyną, sorywudyną i ich analogami, jako że może ono prowadzić do znacznego podwyższenia stężenia 5-FU w osoczu, a co za tym idzie do jego toksycznego działania. Brywudyna i sorywudyna to leki przeciwwirusowe z grupy analogów nukleozydów, będące silnymi inhibitorami dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) – enzymu odpowiadającego za metabolizowanie 5-FU (patrz punkt 4.4 i 4.5).

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Tolak nie należy stosować bezpośrednio do oczu, nosa, ust lub na inne błony śluzowe ze względu na możliwość wystąpienia podrażnienia, miejscowego stanu zapalnego lub owrzodzenia. Nie stosować produktu leczniczego Tolak na otwarte rany ani uszkodzoną skórę, w miejscach, gdzie przerwana została ciągłość bariery skórnej. Prawidłowy schemat reakcji skóry na zastosowanie leku obejmuje następujące etapy: wczesna faza zapalna (zwykle charakteryzująca się wystąpieniem rumienia, który może stać się nasilony i plamisty), faza apoptozy (charakteryzująca się nadżerką skóry) oraz faza gojenia (w której następuje epitelializacja). Kliniczne objawy odpowiedzi na leczenie pojawiają się zwykle w drugim tygodniu leczenia. Odpowiedź na leczenie może w niektórych przypadkach być bardziej nasilona (patrz punkt 4.8).

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku odczuwania znacznego dyskomfortu podczas leczenia lub jeżeli odczyny skórne utrzymują się przez dłużej niż 4 tygodnie, należy zaproponować pacjentowi leczenie objawowe (na przykład stosowanie emolientów lub miejscowych kortykosteroidów) (patrz punkt 4.2). Opatrunki okluzyjne mogą nasilić reakcję zapalną skóry. Działania niepożądane dotyczące oczu: Podczas stosowania miejscowego 5-FU występowały zaburzenia rogówki i spojówek. Należy unikać stosowania w okolicy oczu. Po zastosowaniu produktu leczniczego Tolak należy dokładnie umyć ręce, aby uniknąć przeniesienia produktu do oczu i (lub) na soczewki kontaktowe oraz w okolice oczu podczas aplikacji lub po niej. Po przypadkowym kontakcie produktu leczniczego z oczami, należy przemyć je dużą ilością wody. Reakcje nadwrażliwości: W przypadku miejscowego stosowania produktów leczniczych zawierających 5-FU odnotowywano alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (reakcja nadwrażliwości opóźnionej).

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości opóźnionej należy podejrzewać w przypadku wystąpienia silnego świądu lub wyprysku w miejscu zastosowania produktu leczniczego lub w miejscu odległym. Pomimo możliwości wystąpienia reakcji nadwrażliwości opóźnionej na 5-FU, wykonanie testów płatkowych w celu potwierdzenia nadwrażliwości może nie dać jednoznacznych wyników. Nadwrażliwość na światło: Miejscowe stosowanie 5-FU jest związane z reakcją nadwrażliwości na światło. Podczas leczenia produktem leczniczym Tolak należy unikać narażenia na promieniowanie ultrafioletowe, w tym na promienie słoneczne, lampy słoneczne i solaria. Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD): Wystąpienie istotnej toksyczności ogólnoustrojowej jest mało prawdopodobne w wyniku przezskórnego wchłaniania fluorouracylu w przypadku podawania produktu leczniczego Tolak zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Niemniej jednak prawdopodobieństwo wystąpienia działania toksycznego jest zwiększone w przypadku stosowania produktu leczniczego na okolice skóry, w których funkcja bariery skóry jest osłabiona (np. skaleczenia), w przypadku aplikowania produktu leczniczego pod opatrunek okluzyjny i (lub) u osób z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Enzym DPD jest kluczowym enzymem biorącym udział w metabolizmie i eliminacji fluorouracylu. Można rozważyć oznaczenie aktywności DPD w przypadkach, w których potwierdzono lub podejrzewa się wystąpienie toksyczności ogólnoustrojowej. Istnieją doniesienia o zwiększonej toksyczności u pacjentów, u których występuje zmniejszona aktywność enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej. W przypadku podejrzewania toksyczności ogólnoustrojowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Tolak.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rozpoznanym niedoborem DPD powinni zostać objęci intensywną obserwacją pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnoustrojowego działania toksycznego 5-FU stosowanego miejscowo. Leczenie antywirusowymi analogami nukleozydów brywudyną i sorywudyną oraz miejscowe zastosowanie produktu leczniczego na skórę powinno odbywać się w odstępie co najmniej czterech tygodni. Tolak zawiera: Butylohydroksytoluen (E 321), który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry), a także podrażnienie oczu i błon śluzowych. Alkohol cetylowy i alkohol stearylowy, który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) oraz propylu parahydroksybenzoesan, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwirusowe analogi nukleozydów: brywudyna i sorywudyna to silne inhibitory DPD, enzymu odpowiedzialnego za metabolizm 5-FU (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie tych leków z produktem leczniczym Tolak jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest dostępnych wystarczających danych dotyczących stosowania miejscowego 5-FU u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały teratogenne działanie 5-FU (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne ryzyko dla ludzi, dlatego produktu leczniczego Tolak nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Tolak oraz poinformować pacjentkę o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Zaleca się również skierowanie pacjentki na konsultację genetyczną. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W związku z potencjalną genotoksycznością fluorouracylu, kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia 5-FU stosowanym miejscowo oraz muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać poczęcia dziecka podczas leczenia 5-FU oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu 5-FU do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały teratogenne działanie 5-FU (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego nie wolno stosować produktu leczniczego Tolak u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Jeżeli w okresie karmienia piersią leczenie produktem leczniczym Tolak będzie bezwzględnie konieczne, karmienie piersią należy przerwać. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych o wpływie podawanego miejscowo 5-FU na płodność u ludzi. Doświadczenia na różnych gatunkach zwierząt wykazały zaburzenie płodności i zdolności rozrodczych pod wpływem 5-FU o działaniu ogólnoustrojowym. Miejscowe stosowanie 5-FU może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie należy stosować miejscowo 5-FU u kobiet i mężczyzn starających się o poczęcie dziecka.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania produktu leczniczego zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania jakikolwiek wpływ leczenia na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest mało prawdopodobny.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W pierwotnych badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tolak były odczyny w miejscu zastosowania. W pierwotnych badaniach klinicznych dokonano oceny tolerancji w miejscu zastosowania leku (patrz punkt 5.1). Miejscowe odczyny związane z tolerancją, wywołane działaniem farmakologicznym 5-FU obejmowały rumień, łuszczenie się/suchość skóry, obrzęk, tworzenie się strupów, nadżerki, uczucie szczypania/pieczenia oraz świąd. Ich częstość występowania wynosiła od 62% do 99% w zależności od objawu. Te miejscowe reakcje miały charakter łagodny w 17% do 37% przypadków, w zależności od objawu, umiarkowany w 22% do 44% przypadków w zależności od objawu oraz ciężki, o częstości występowania od 6% do 38% w zależności od objawu.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Działania niepożądane

Objawy te były przemijające, ich maksymalne nasilenie przypadało po 4 tygodniach leczenia, a ustępowały w ciągu 2-4 tygodni od zakończenia leczenia (patrz również prawidłowy schemat odpowiedzi na leczenie opisany w punkcie 4.4). Poza reakcjami w miejscu zastosowania zgłaszano także: bezsenność, dyskomfort w nosie, zapalenie gardła, nudności, obrzęk wokół oczu, liszajec zakaźny, wysypkę oraz pęcherzyki na powierzchni warg z częstością występowania poniżej 1%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli zestawiono działania niepożądane zebrane wśród pacjentów z rogowaceniem słonecznym, u których stosowano Tolak jeden raz na dobę przez okres 4 tygodni w ramach pierwotnych badań klinicznych. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Liszajec zakaźny, Zapalenie gardła Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia psychiczne: Bezsenność Zaburzenia oka: Podrażnienie oczu, Obrzęk oka, Nasilone łzawienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Dyskomfort w nosie Zaburzenia żołądka i jelit: Pęcherzyki na powierzchni warg, Nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Obrzęk wokół oczu, Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zaburzenia w miejscu podania: podrażnienie, ból, odczyn, rumień, świąd, stan zapalny, obrzęk Niezbyt często Zaburzenia w miejscu podania: krwawienie, nadżerka, zapalenie skóry, dyskomfort, suchość, parestezje, nadwrażliwość na światło Częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości: Pomimo braku zgłoszeń dotyczących alergicznego kontaktowego zapalenia skóry (reakcji nadwrażliwości opóźnionej) w ramach pierwotnych badań klinicznych produktu leczniczego Tolak, w przypadkach miejscowego stosowania leków zawierających 5-FU oraz produktu leczniczego Tolak odnotowano takie przypadki od czasu pierwszego wprowadzenia do obrotu.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Działania niepożądane

Nadwrażliwość na światło: Miejscowe stosowanie 5-FU wiąże się z reakcjami nadwrażliwości na światło, w tym z ciężkimi oparzeniami słonecznymi. Nadwrażliwość na światło zgłoszono w przypadku jednego pacjenta (0,3%) w pierwotnych badaniach klinicznych nad produktem leczniczym Tolak. Należy zauważyć, że reakcja nadwrażliwości na światło została także zgłoszona przez pacjenta w grupie, w której podawano jedynie vehiculum. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku stosowania 5-FU na skórę w sposób zgodny z zaleceniami wystąpienie toksyczności ogólnoustrojowej jest mało prawdopodobne. Stosowanie znacznie większych dawek niż zalecane może powodować zwiększenie częstości występowania oraz nasilenia reakcji w miejscu podania. Nie jest znany żaden przypadek kliniczny przypadkowego połknięcia produktu leczniczego Tolak, ale gdyby do niego doszło, objawy przedawkowania 5-FU mogą obejmować nudności, wymioty, biegunkę i zapalenie jamy ustnej. W ciężkich przypadkach może dojść do zaburzeń składu krwi. Należy wówczas codziennie oznaczać stężenie leukocytów oraz zastosować odpowiednie postępowanie mające na celu ochronę przed zakażeniami układowymi.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyn Kod ATC: L01BC02 Tolak jest lekiem cytostatycznym przeznaczonym do stosowania miejscowego, który wywiera korzystne działanie lecznicze na nowotworowe i przednowotworowe zmiany skórne (wcześniej niewidoczne), podczas gdy jego wpływ na prawidłowe komórki jest mniejszy. Mechanizm działania Substancja czynna, tj. fluorouracyl (FU), jest cytostatykiem, który działa jako antymetabolit. Ze względu na strukturalne podobieństwo do tyminy (5-metylouracylu) występującej w kwasach nukleinowych, FU zapobiega ich tworzeniu się i wykorzystaniu, a co za tym idzie hamuje syntezę DNA i RNA i blokuje rozwój komórek. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Tolak oceniono w dwóch pierwotnych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z grupą kontrolną (Badanie 1 i Badanie 2), z udziałem pacjentów, u których rozpoznano co najmniej 5 widocznych zmian w obrębie twarzy, skóry głowy i(lub) ucha (o wielkości nieprzekraczającej 1 cm) wywołanych przez rogowacenie słoneczne.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W Badaniu 1 porównano Tolak z już dopuszczonym do obrotu aktywnym komparatorem (5-FU 5%) (podawanym dwa razy dobę) oraz negatywną kontrolą placebo (vehiculum). Badanie 2 przeprowadzono z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Produkt leczniczy stosowano raz na dobę przez okres 4 tygodni na całym obszarze twarzy i (lub) uszu i (lub) skóry głowy, na którym na początku badania stwierdzono rogowacenie słoneczne. Duży odsetek uczestników tych badań stosowało krem Tolak na rozległym obszarze skóry – od 240 cm2 do 961 cm2. Wszystkie punkty końcowe w zakresie skuteczności poddano ocenie po czterech tygodniach od zakończenia leczenia. Uczestnikami badania byli pacjenci rasy kaukaskiej, a ich średni wiek wynosił około 68 lat (33-89 lat). Średnia liczba zmian powstałych w przebiegu rogowacenia słonecznego wynosiła 14,4 oraz 16,2 (Badanie 1) oraz 19,2 i 23,2 (Badanie 2) odpowiednio w grupach przyjmujących Tolak oraz placebo.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Jak przedstawiono w Tabeli 1, w obu badaniach wykazano przewagę leku badanego nad vehiculum. W Badaniu 1 różnica dotycząca „ustąpienia 100% objawów” pomiędzy leczeniem produktem leczniczym Tolak (5-FU 4%; raz na dobę) (54,4%) a aktywnym komparatorem (5-FU 5%, dwa razy na dobę) (57,9%) wyniosła 3,5% z dolną granicą przedziału ufności 97,5% na poziomie -11,11%. Różnica dotycząca „ustąpienia 75% objawów” pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Tolak (80,5%) a aktywnym komparatorem (80,2%) wyniosła 0,3% z dolną granicą przedziału ufności 97,5% na poziomie -5,94% w populacji zakwalifikowanej do badania (z podobnymi wynikami w populacji analizowanej zgodnie z protokołem). Tabela 1: Uczestnicy badania, u których doszło do 100% lub 75% ustąpienia zmian skórnych spowodowanych rogowaceniem słonecznym 4 tygodnie po zakończeniu leczenia Krem Tolak (5-FU 4%, raz na dobę) % (n/N) Vehiculum % (n/N) Aktywny komparator (5-FU 5%, dwa razy na dobę) Uczestnicy badania, u których doszło do ustąpienia 100% zmian skórnych spowodowanych rogowaceniem słonecznym Badanie 1 54,4% (192/353) 4,3% (3/70) 57,9% (202/349) Badanie 2 24% (12/50) 4% (2/50) Uczestnicy badania, u których doszło do ustąpienia 75% zmian skórnych spowodowanych rogowaceniem słonecznym Badanie 1 80,5% (284/353) 7,1% (5/70) 80,2% (280/349) Badanie 2 74% (37/50) 10% (5/50) Bezpieczeństwo czterotygodniowego leczenia produktem leczniczym Tolak oceniano do czterech tygodni po zakończeniu stosowania.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Większość zgłaszanych działań niepożądanych oraz miejscowych reakcji skórnych miało charakter łagodny do umiarkowanego i ustąpiło bez następstw. Ocena tolerancji Poza zbieraniem informacji o działaniach niepożądanych, podczas każdej wizyty od rozpoczęcia badania do czterech tygodni po zakończeniu leczenia przeprowadzano ocenę tolerancji w miejscu podania (patrz punkt 4.8). W tym zakresie w ramach pierwotnych badań klinicznych szczegółowo sprawdzano wystąpienie miejscowych reakcji związanych z tolerancją, w tym rumienia, łuszczenia się/suchości, obrzęku, tworzenia się strupów, nadżerek, szczypania/pieczenia oraz świądu (patrz Tabela 2 poniżej). Tabela 2: Ocena tolerancji w pierwotnych badaniach klinicznych (częstość występowania reakcji w miejscu zastosowania w czasie czterotygodniowego leczenia kremem Tolak) Parametr 5-FU 4%, krem (N=369) n (%) aktywny komparator (5-FU 5%) (N=300) n (%) 5-FU 4%, krem vehiculum (N=116) n (%) Dowolnego stopnia W stopniu ciężkim Dowolnego stopnia W stopniu ciężkim Dowolnego stopnia W stopniu ciężkim Rumień 364 (99%) 139 (38%) 293 (98%) 140 (47%) 83 (72%) 0 (0%) Łuszczenie/Suchość 330 (89%) 71 (19%) 260 (87%) 75 (25%) 82 (71%) 0 (0%) Tworzenie się strupów 295 (80%) 67 (18%) 258 (86%) 74 (25%) 19 (16%) 0 (0%) Świąd 286 (78%) 49 (13%) 258 (86%) 66 (22%) 26 (22%) 1 (1%) Szczypanie/Pieczenie 280 (76%) 69 (19%) 260 (87%) 81 (27%) 27 (23%) 0 (0%) Obrzęk 230 (62%) 21 (6%) 203 (68%) 24 (8%) 3 (3%) 0 (0%) Nadżerki 228 (62%) 35 (9%) 199 (66%) 35 (12%) 5 (4%) 0 (0%) Skuteczność długoterminowa – nawroty zmian Po zakończeniu dwóch pierwotnych badań klinicznych prowadzono obserwacje pacjentów leczonych produktem leczniczym Tolak przez 12 miesięcy pod kątem nawrotu zmian.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 184 pacjentów objętych oceną nawrotów zmian, u 83 (45,1%) pacjentów nie pojawiły się nowe zmiany do 12 miesięcy po zakończeniu leczenia, podczas gdy u 101 (54,9%) nastąpił w tym samym okresie nawrót zmian. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tolak we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu rogowacenia słonecznego (informacje na temat stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 403 uczestników badań klinicznych fazy III leczonych produktem leczniczym Tolak, 204 pacjentów miało 68 lub więcej lat, a 199 mniej niż 68 lat. Pomiędzy tymi dwiema grupami nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie skuteczności.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 5-FU stosowany na skórę wchłania się do krwioobiegu w niewielkim stopniu. W badaniu ogólnoustrojowego wchłaniania produktu leczniczego Tolak stosowanego na skórę, u 8 z 21 pacjentów stężenie 5-FU było nieoznaczalne (<1 ng/ml). Wśród pacjentów, u których stężenie 5-FU w osoczu było oznaczalne, jego najwyższe wartości odnotowywano zasadniczo 1 godzinę po podaniu dawki leku, a maksymalne wykrywane stężenie mieściło się w zakresie 1,1-7,4 ng/mL. 5-FU może być metabolizowany drogami katabolicznymi lub anabolicznymi, podobnie jak endogenny uracyl. Etapem ograniczającym tempo metabolizmu 5-FU jest konwersja do 5-6-dihydrofluorouracylu przez enzym DPD.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie są dostępne dane doświadczalne dotyczące ostrej i podprzewlekłej szkodliwości 5-FU po jego podaniu miejscowym. Układowe podawanie dużych dawek 5-FU wykazuje potencjalnie teratogenne lub embriotoksyczne działanie u myszy, szczurów, chomików i małp. Badania nad płodnością z układowym podawaniem 5-FU wykazały zaburzenie płodności samców oraz mniejszą liczbę ciąż u samic gryzoni. 5-FU nie ma potencjału wywoływania mutacji punktowych w bakteriach lub komórkach ssaków w warunkach in vitro lub in vivo. 5-FU wywoływał aberracje chromosomowe i/lub powstawanie mikrojąder w warunkach in vitro w kilku liniach komórkowych oraz wykazywał działanie klastogenne po podaniu dootrzewnowym lub doustnym u myszy i szczurów oraz po stosowaniu na skórę u myszy. W szeregu badań na szczurach i myszach nie stwierdzono rakotwórczego działania 5-FU po jego dożylnym lub doustnym podaniu.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych makrogologlicerydów stearyniany butylohydroksytoluen (E 321) alkohol cetylowy kwas cytrynowy (E 330) glicerol (E 422) izopropylu mirystynian metyl Glucet-10 metylu parahydroksybenzoesan (E 218) propylu parahydroksybenzoesan woda oczyszczona olej arachidowy oczyszczony sodu wodorotlenek (E 524) kwas stearynowy alkohol stearylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Okres ważności: 2 lata. Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego: 4 tygodnie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa z membraną, od środka pokryta lakierem epoksyfenolowym, z polipropylenową zakrętką z przebijakiem. Wielkości opakowań: 20 g i 40 g. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku TOLAK, krem, 40 mg/g

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeloda 150 mg tabletki powlekane. Xeloda 500 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xeloda 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Xeloda 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 15,6 mg bezwodnej laktozy. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 500 mg zawiera 52 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Xeloda 150 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, podwójnie wypukłe, wydłużone z oznaczeniem „150” na jednej stronie i „Xeloda” na drugiej. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są brzoskwiniowe, podwójnie wypukłe, wydłużone z oznaczeniem „500” na jednej stronie i „Xeloda” na drugiej.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xeloda jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Xeloda powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 oraz 1000 mg/m 2 zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1). Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 - 1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Xeloda Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

	Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1250 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejscerano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchniaciała (m2)	Dawka na jedno podanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 – 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	5	2000	1300
2,19	2800	2	5	2150	1450

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

	Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1000 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mgna jedno podanie (każde podanie powinno miećmiejsce rano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchniaciała (m2)	Dawka najedno podanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
1,26	1150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 – 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 – 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	1	4	1600	1050
2,19	2300	2	4	1750	1100

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności: Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności*	Zmiany dawki w okresie podawania leku	Modyfikacja dawki podczasnastępnego cyklu/podania (% dawki początkowej)
	Dawkowanie bez zmian	Dawkowanie bez zmian
1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	100%
2-gie wystąpienie objawu	75%
3-cie wystąpienie objawu	50%
4-te wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	75%
2-gie wystąpienie objawu	50%
3-cie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	50%
2-gie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) lecznicze(-y) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 .

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 mL/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 mL/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Xeloda powinny być połykane w całości i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Xeloda nie należy rozkruszać ani przecinać.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami,  Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl,  Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4),  Okres ciąży i laktacji,  Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia,  Ciężką niewydolność wątroby,  Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min),  Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami),  Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy wznawiać leczenia produktem Xeloda, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Xeloda. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD zwykle występuje podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Xeloda (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowowymi działaniami, wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xeloda zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach, niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu, w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/mL oraz < 150 ng/mL wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/mL wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne: Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne: Produkt Xeloda może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Xeloda powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”. Tabletek produktu Xeloda nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Xeloda mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta, prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurinol Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego Xeloda dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych	posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo- jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba
Nowotworyłagodne,złośliwe i nieokreślone	-	-	tłuszczak
Zaburzeniakrwi i układu chłonnego	-	neutropenia,niedokrwistość	gorączka neutropeniczna,pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/ zwiększony czas protrombinowy
Zaburzeniaukładu immunologicz nego	-	-	nadwrażliwość	obrzęknaczynioruchowy (rzadko)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniametabolizmu iodżywiania	jadłowstręt	odwodnienie,zmniejszenie masyciała	cukrzyca, hipokaliemia,zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia
Zaburzeniapsychiczne	-	bezsenność,depresja	stan splątania, napadypaniki, nastrójprzygnębienia,zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego	-	ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku	afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa	leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzeniaoka	-	zwiększonełzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka	zmniejszenie ostrościwidzenia, podwójne widzenie	zwężenie przewodułzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko),punktowe zapalenie rogówki (rzadko)
Zaburzeniaucha ibłędnika	-	-	zawroty głowy, ból uszu
Zaburzenia serca	-	-	niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca	migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcznaczyń (rzadko)
Zaburzenianaczyniowe	-	zakrzepowezapalenie żył	zakrzepica żył głębokich,nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna
Zaburzeniaukładu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	-	duszność,krwawienie z nosa,kaszel, płynotok	zatorowość płucna, odmapłucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniażołądka i jelit	biegunka,wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha	krwawienie zprzewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce	niedrożność jelit,wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, kreww stolcu
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych	-	hiperbilirubinemia,odchylenia wyników testów wątrobowych	żółtaczka	niewydolnośćwątroby (rzadko), cholestatyczne zapalenie wątroby(rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej**	wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci	pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku	toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzorzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	-	ból kończyn, bólpleców, ból stawów	obrzęk stawów, ból kości,ból twarzy, sztywnośćmięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych	-	-	wodonercze, nietrzymaniemoczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi
Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi	-	-	krwawienia z narządówrodnych
Zaburzeniaogólne i stanyw miejscu podania	zmęczenie,astenia	gorączka, obrzękobwodowy, złesamopoczucie, ból w klatce piersiowej	obrzęki, dreszcze, objawygrypopodobne, sztywnieniemięśni, zwiększenie temperatury ciała

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4) Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo w monoterapii łącznie z innymi produktami leczniczymi (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczka wargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	+neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna,małopłytkowość	depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna
Zaburzeniaukładuimmunologicz nego	-	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	zmniejszenie łaknienia	hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne	-	zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, bólgłowy	neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniaoka	nadmierne łzawienie	zaburzenia widzenia, zespółsuchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostre widzenie
Zaburzeniaucha ibłędnika	-	szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca	-	migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe	obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, +zatorowość izakrzepica	uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,zapalenie żyły
Zaburzeniaukładu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	ból gardła, zaburzeniaczucia w obrębie gardła	czkawka, ból gardła i krtani,dysfonia
Zaburzeniażołądka i jelit	zaparcia, niestrawność	krwawienie z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, ból w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust,uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych	-	zaburzenia czynności wątroby
Zaburzeniaskóry i tkankipodskórnej	łysienie, zaburzeniadotyczące paznokci	nadmierna potliwość, wysypkarumieniowa, pokrzywka, potynocne
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból mięśni, ból stawów, ból kończyn	ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych	-	krwiomocz, białkomocz,spadek klirensu nerkowegokreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria)	ostra niewydolność nerekwtórna do odwodnienia (rzadko)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniaogólne i stany w miejscu podania leku	gorączka, osłabienie,+senność, nietolerancjatemperatur	zapalenie błony śluzowej, bólkończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscuiniekcji, ból w miejscu podania wlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy,zatrucia ipowikłania pozabiegach	-	stłuczenia

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3–4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201, 288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2): Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyk (antymetabolit), kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel. Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiną w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968). W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV. W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego. Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4	Oksaliplatyna	85 mg/m2 dożylnie 2 h	Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie
lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab	Leukoworyna 5-Fluorouracyl	200 mg/m2 dożylnie 2h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie22 h	Leukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew,dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
	Placebo lub Bewacyzumab	5 mg/kg dożylnie 30-90 minut	Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab	OksaliplatynaKapecytabina	130 mg/m2 dożylnie 2h1000 mg/m2 doustniedwa razy na dobę	Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
	Placebo lub Bewacyzumab	7,5 mg/kg dożylnie30-90 minut	Dzień 1, przed XELOX, co 3tygodnie
5-Fluorouracyl:	dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	241244	259259	1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT	577581	549553	0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	242244	259259	1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT	600602	594596	1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127)	Zmodyfikowany XELIRI+ bewacyzumab (ITT: N= 120)	współczynnik ryzyka(95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT 95% CI	76%69 - 84%	84%77 - 90%	-
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI	10,4 miesiąca9,0 – 12,0	12,1 miesiąca10,8 – 13,2	0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI	24,4 miesiąca19,3 – 30,7	25,5 miesiąca21,0 – 31,0	0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP*: N=251; ITT**: N=313)	FOLFOX-4(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT	154144	168146	1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	388363	401382	1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT	154143	166146	1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	393363	402382	1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies.( kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies. w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina +docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xeloda we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/mL) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/mL wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek. W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego. Pacjenci w wieku podeszłym.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne . Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza bezwodna, sodu kroskarmeloza, hypromeloza (3 mPa.s), celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki hypromeloza, tytanu dwutlenek, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czerwony, talk. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C, przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z tworzywa: PVC/PVDC Xeloda 150 mg tabletki powlekane Zawartość 60 tabletek powlekanych (6 blistrów po 10 tabletek) Xeloda 500 mg tabletki powlekane Zawartość 120 tabletek powlekanych (12 blistrów po 10 tabletek) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeloda 150 mg tabletki powlekane. Xeloda 500 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xeloda 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Xeloda 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 15,6 mg bezwodnej laktozy. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 500 mg zawiera 52 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Xeloda 150 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, podwójnie wypukłe, wydłużone z oznaczeniem „150” na jednej stronie i „Xeloda” na drugiej. Xeloda 500 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są brzoskwiniowe, podwójnie wypukłe, wydłużone z oznaczeniem „500” na jednej stronie i „Xeloda” na drugiej.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xeloda jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Xeloda powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 oraz 1000 mg/m 2 zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1). Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 - 1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Xeloda Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

	Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1250 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejscerano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchniaciała (m2)	Dawka na jedno podanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 – 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	5	2000	1300
2,19	2800	2	5	2150	1450

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

	Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1000 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg i/lub 500 mgna jedno podanie (każde podanie powinno miećmiejsce rano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchniaciała (m2)	Dawka najedno podanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
1,26	1150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 – 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 – 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	1	4	1600	1050
2,19	2300	2	4	1750	1100

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności: Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności*	Zmiany dawki w okresie podawania leku	Modyfikacja dawki podczasnastępnego cyklu/podania (% dawki początkowej)
	Dawkowanie bez zmian	Dawkowanie bez zmian
1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	100%
2-gie wystąpienie objawu	75%
3-cie wystąpienie objawu	50%
4-te wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	75%
2-gie wystąpienie objawu	50%
3-cie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy
1-sze wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	50%
2-gie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) lecznicze(-y) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 .

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 mL/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 mL/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Xeloda powinny być połykane w całości i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Xeloda nie należy rozkruszać ani przecinać.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami,  Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl,  Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4),  Okres ciąży i laktacji,  Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia,  Ciężką niewydolność wątroby,  Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min),  Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami),  Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy wznawiać leczenia produktem Xeloda, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Xeloda. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD zwykle występuje podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Xeloda (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowowymi działaniami, wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xeloda zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach, niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu, w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/mL oraz < 150 ng/mL wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/mL wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne: Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne: Produkt Xeloda może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Xeloda powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”. Tabletek produktu Xeloda nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Xeloda mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta, prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurinol Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego Xeloda dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych	posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo- jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba
Nowotworyłagodne,złośliwe i nieokreślone	-	-	tłuszczak
Zaburzeniakrwi i układu chłonnego	-	neutropenia,niedokrwistość	gorączka neutropeniczna,pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/ zwiększony czas protrombinowy
Zaburzeniaukładu immunologicz nego	-	-	nadwrażliwość	obrzęknaczynioruchowy (rzadko)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniametabolizmu iodżywiania	jadłowstręt	odwodnienie,zmniejszenie masyciała	cukrzyca, hipokaliemia,zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia
Zaburzeniapsychiczne	-	bezsenność,depresja	stan splątania, napadypaniki, nastrójprzygnębienia,zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego	-	ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku	afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa	leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzeniaoka	-	zwiększonełzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka	zmniejszenie ostrościwidzenia, podwójne widzenie	zwężenie przewodułzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko),punktowe zapalenie rogówki (rzadko)
Zaburzeniaucha ibłędnika	-	-	zawroty głowy, ból uszu
Zaburzenia serca	-	-	niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca	migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcznaczyń (rzadko)
Zaburzenianaczyniowe	-	zakrzepowezapalenie żył	zakrzepica żył głębokich,nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna
Zaburzeniaukładu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	-	duszność,krwawienie z nosa,kaszel, płynotok	zatorowość płucna, odmapłucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lub uważane za istotnemedycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniażołądka i jelit	biegunka,wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha	krwawienie zprzewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce	niedrożność jelit,wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, kreww stolcu
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych	-	hiperbilirubinemia,odchylenia wyników testów wątrobowych	żółtaczka	niewydolnośćwątroby (rzadko), cholestatyczne zapalenie wątroby(rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej**	wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci	pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku	toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzorzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	-	ból kończyn, bólpleców, ból stawów	obrzęk stawów, ból kości,ból twarzy, sztywnośćmięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych	-	-	wodonercze, nietrzymaniemoczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi
Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi	-	-	krwawienia z narządówrodnych
Zaburzeniaogólne i stanyw miejscu podania	zmęczenie,astenia	gorączka, obrzękobwodowy, złesamopoczucie, ból w klatce piersiowej	obrzęki, dreszcze, objawygrypopodobne, sztywnieniemięśni, zwiększenie temperatury ciała

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4) Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo w monoterapii łącznie z innymi produktami leczniczymi (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczka wargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	+neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna,małopłytkowość	depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna
Zaburzeniaukładuimmunologicz nego	-	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	zmniejszenie łaknienia	hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne	-	zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, bólgłowy	neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniaoka	nadmierne łzawienie	zaburzenia widzenia, zespółsuchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostre widzenie
Zaburzeniaucha ibłędnika	-	szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca	-	migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe	obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, +zatorowość izakrzepica	uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,zapalenie żyły
Zaburzeniaukładu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	ból gardła, zaburzeniaczucia w obrębie gardła	czkawka, ból gardła i krtani,dysfonia
Zaburzeniażołądka i jelit	zaparcia, niestrawność	krwawienie z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, ból w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust,uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych	-	zaburzenia czynności wątroby
Zaburzeniaskóry i tkankipodskórnej	łysienie, zaburzeniadotyczące paznokci	nadmierna potliwość, wysypkarumieniowa, pokrzywka, potynocne
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból mięśni, ból stawów, ból kończyn	ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych	-	krwiomocz, białkomocz,spadek klirensu nerkowegokreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria)	ostra niewydolność nerekwtórna do odwodnienia (rzadko)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko(Doświadczenie powprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniaogólne i stany w miejscu podania leku	gorączka, osłabienie,+senność, nietolerancjatemperatur	zapalenie błony śluzowej, bólkończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscuiniekcji, ból w miejscu podania wlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy,zatrucia ipowikłania pozabiegach	-	stłuczenia

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3–4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201, 288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2): Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyk (antymetabolit), kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel. Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiną w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968). W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV. W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego. Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4	Oksaliplatyna	85 mg/m2 dożylnie 2 h	Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie
lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab	Leukoworyna 5-Fluorouracyl	200 mg/m2 dożylnie 2h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie22 h	Leukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew,dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
	Placebo lub Bewacyzumab	5 mg/kg dożylnie 30-90 minut	Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab	OksaliplatynaKapecytabina	130 mg/m2 dożylnie 2h1000 mg/m2 doustniedwa razy na dobę	Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
	Placebo lub Bewacyzumab	7,5 mg/kg dożylnie30-90 minut	Dzień 1, przed XELOX, co 3tygodnie
5-Fluorouracyl:	dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	241244	259259	1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT	577581	549553	0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	242244	259259	1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPP ITT	600602	594596	1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127)	Zmodyfikowany XELIRI+ bewacyzumab (ITT: N= 120)	współczynnik ryzyka(95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT 95% CI	76%69 - 84%	84%77 - 90%	-
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI	10,4 miesiąca9,0 – 12,0	12,1 miesiąca10,8 – 13,2	0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI	24,4 miesiąca19,3 – 30,7	25,5 miesiąca21,0 – 31,0	0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX(PPP*: N=251; ITT**: N=313)	FOLFOX-4(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT	154144	168146	1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	388363	401382	1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPP ITT	154143	166146	1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	393363	402382	1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies.( kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies. w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina +docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xeloda we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/mL) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/mL wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek. W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego. Pacjenci w wieku podeszłym.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne . Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).

CHPL leku Xeloda, tabletki powlekane, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza bezwodna, sodu kroskarmeloza, hypromeloza (3 mPa.s), celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki hypromeloza, tytanu dwutlenek, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czerwony, talk. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C, przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z tworzywa: PVC/PVDC Xeloda 150 mg tabletki powlekane Zawartość 60 tabletek powlekanych (6 blistrów po 10 tabletek) Xeloda 500 mg tabletki powlekane Zawartość 120 tabletek powlekanych (12 blistrów po 10 tabletek) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ecansya 150 mg tabletki powlekane Ecansya 300 mg tabletki powlekane Ecansya 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ecansya 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg laktozy. Ecansya 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg laktozy. Ecansya 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Ecansya 150 mg tabletki powlekane Jasnobrzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 11,4 mm x 5,3 mm, z oznaczeniem "150" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Ecansya 300 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 14,6 mm x 6,7 mm, z oznaczeniem "300" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie. Ecansya 500 mg tabletki powlekane Brzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe, tabletki, o wymiarach 15,9 x 8,4 mm, z oznaczeniem "500" wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ecansya jest wskazany w leczeniu: - uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). - chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). - pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1). - w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. - w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Kapecytabina powinna być przepisywana tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych . Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m 2 pc. oraz 1000 mg/m 2 pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1). Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800- 1000 mg/m 2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m 2 pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m 2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku skojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Ecansya Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

	2Dawka 1250 mg/m (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1250 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce rano iwieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)950 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)625 mg/m2
Powierzchnia2ciała (m )	Dawka na jednopodanie (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie(mg)	Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26	1500	-	-	3	1150	800
1,27 – 1,38	1650	1	-	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	-	1	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	-	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	-	1	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	-	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	-	1	5	2150	1450

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

	Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1000 mg/m2	Liczba tabletek 150 mg, 300 mg i (lub)500 mg na jedno podanie (każde podanie powinnomieć miejsce rano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m2	Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m2
Powierzchnia ciała (m2)	Dawka na jednopodanie (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie(mg)	Dawka na jednopodanie (mg)
≤ 1,26	1150	1	-	2	800	600
1,27 – 1,38	1300	-	1	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	1	1	2	1100	750
1,53 – 1,66	1600	-	2	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	1	2	2	1300	800
1,79 – 1,92	1800	-	1	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	-	4	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	1	-	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	-	1	4	1750	1100

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności*	Zmiany dawki w okresie podawania leku	Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
	Dawkowanie bez zmian	Dawkowanie bez zmian
- 1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	100%
- 2-gie wystąpienie objawu	75%
- 3-cie wystąpienie objawu	50%
- 4-te wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy
- 1-sze wystąpienie objawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1	75%
- 2-gie wystąpienie objawu	50%
- 3-cie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy
- 1-sze wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie dojego ustąpienia do stopnia 0-1	50%
- 2-gie wystąpienie objawu	Odstawić lek na stałe	nie dotyczy

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) leczniczy(-e) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m 2 .

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m 2 . U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki produktu Ecansya powinny być połykane w całości i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Ecansya nie należy rozkruszać ani przecinać.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami, - Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl, - Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4), - Okres ciąży i laktacji, - Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia, - Ciężką niewydolność wątroby, - Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), - Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami), - Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy. Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo- podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Ecansya. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipo- lub hiperkalcemia Hipo - lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Ecansya (patrz punkt 4.3). Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ecansya zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne Produkt Ecansya może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Ecansya powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Jako, że ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletek produktu Ecansya nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Ecansya mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P-450 2C9 Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji lekowych między kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/ kwas foliowy Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol Obserwowano interakcje między allopurynolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5- FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.W trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego Ecansya dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych	posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropieńzęba
Nowotworyłagodne, złośliwe i nieokreślone	-	-	tłuszczak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	-	neutropenia, niedokrwistość	gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrombinowy
Zaburzenia układu immunologicznego	-	-	nadwrażliwość	obrzęknaczynioruchowy (rzadko)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	jadłowstręt	odwodnienie, zmniejszenie masy ciała	cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie,hipertriglicerydemia,
Zaburzenia psychiczne	-	bezsenność, depresja	stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia,zmniejszenie libido

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu nerwowego	-	bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku	afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatiaobwodowa	leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzenia oka	-	zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka	zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie	zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenie rogówki(rzadko)
Zaburzenia ucha ibłędnika	-	-	zawroty głowy, bóleuszu
Zaburzenia serca	-	-	niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanieserca	migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcz naczyń (rzadko)
Zaburzenia naczyniowe	-	zakrzepowe zapalenie żył	zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca,obwodowe uczucie zimna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	-	duszność, krwawienie z nosa, kaszel, płynotok	zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma,duszność wysiłkowa

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha	krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce	niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zapalenie okrężnicy,krew w stolcu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	-	hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych	żółtaczka	niewydolność wątroby (rzadko), cholestatycznezapalenie wątroby (rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej**	wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci	pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku	toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzorzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	-	bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów	obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowo- szkieletowa,osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	-	-	wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi	-	-	krwawienia z narządów rodnych

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3-4) lubuważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie astenia	gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej	obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenietemperatury ciała

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4). Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie, opryszczkawargowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	+neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna,	depresja szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
	małopłytkowość
Zaburzenia układuimmunologicznego	-	nadwrażliwość
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	zmniejszenie łaknienia	hipokalemia, hiponatremia,hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia
Zaburzeniapsychiczne	-	zaburzenia snu, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku,bóle głowy	neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica
Zaburzenia oka	nadmierne łzawienie	zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostrewidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	-	szumy uszne, niedosłuch
Zaburzenia serca	-	migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca
Zaburzenia naczyniowe	obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze,+zatorowość izakrzepica	uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żyły
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła	czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcia, niestrawność	Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksoważołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, bóle w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust,uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzenia	-	zaburzenia czynności wątroby

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	łysienie,zaburzenia dotyczące paznokci	nadmierna potliwość, wysypkarumieniowa, pokrzywka, poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn	ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	-	krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowegokreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria)	ostra niewydolność nerek wtórna doodwodnienia (rzadko)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku	gorączka, osłabienie,+senność,nietolerancja temperatur	zapalenie błony śluzowej, bóle kończyn, ból, dreszcze, bólw klatce piersiowej, objawy grypopodobne, +gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podaniawlewu, ból w miejscu iniekcji
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	-	stłuczenia

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3-4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m 2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m 2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Postępowanie po przedawkowaniu Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, kod ATC: L01BC06 Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny dożylnie, po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 dożylnie, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii dożylnej 5- FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiny w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5- FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 – 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 – 0,971 p = 0,0203). Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 944 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie kapecytabiną (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego – RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR =0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej schemat XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię 5-FU/LV (9%) w populacji ITT. Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie dożylnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny, stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia. Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat terapeutyczny
FOLFOX-4lub FOLFOX-4 +Bewacyzumab	Oksaliplatyna Leukoworyna5-Fluorouracyl	85 mg/m2 dożylnie 2 h200 mg/m2 dożylnie2 h400 mg/m2 dożylnie bolus, następnie600 mg/ m2 dożylnie 22 h	Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnieLeukoworyna dnia 1 i 2, co 2 tygodnie 5-fluorouracyl dożylnie bolus/wlew, dnia 1 i 2, co 2 tygodnie
Placebo lubBewacyzumab	5 mg/kg dożylnie 30-90 minut	Dzień 1, przed FOLFOX-4, co 2tygodnie
XELOXlub XELOX+Bewacyzumab	OksaliplatynaKapecytabina	130 mg/m2 dożylnie2 h1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę	Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie Kapecytabina doustnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień przerwy w leczeniu)
Placebo lubBewacyzumab	7,5 mg/kg dożylnie 30-90 minut	Dzień 1, przed XELOX, co 3 tygodnie
5-Fluorouracyl: dożylnie bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**:N=1017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**:N= 1017)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
EPP ITT	241244	259259	1,05 (0.94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT	577581	549553	0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0.83; 1,12)
DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR(97.5% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
EPP ITT	242244	259259	1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
EPPITT	600602	594596	1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* EPP= populacja zakwalifikowana do badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3- tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m 2 pierwszego dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m 2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii leczenia).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu. W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI,i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%). W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI. Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+ bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m 2 pc. w 1. dniu.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab i XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie dawek i przerwanie leczenia. Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2 przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę przez 2 tygodnie z 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie); 127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną (130 mg/m 2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji populacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej. Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	XELOX + bewacyzumab(ITT: N=127)	Zmodyfikowany XELIRI+bewacyzumab (ITT: N= 120)	współczynnik ryzyka (95% CI)Współczynnik p
Czas wolny od progresji choroby po 6 miesiącach
ITT95% CI	76%69 - 84%	84%77 - 90%	-
Mediana czasu wolnego od progresji
ITT 95% CI	10,4 miesiąca9,0 – 12,0	12,1 miesiąca10,8 – 13,2	0,930,82 – 1,07p=0,30
Mediana przeżycia całkowitego
ITT 95% CI	24,4 miesiąca19,3 – 30,7	25,5 miesiąca21,0 – 31,0	0,900,68 – 1,19p=0,45

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ANALIZA PIERWOTNA
XELOX (PPP*: N=251; ITT**:N=313)	FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**:N= 314)
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT	154144	168146	1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	388363	401382	1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23)
DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI
Populacja	Mediana czasu do zdarzenia (dni)	HR (95% CI)
Parametr: Czas wolny od progresji choroby
PPPITT	154143	166146	1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Czas przeżycia całkowitego
PPP ITT	393363	402382	1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21)

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967 * PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; ** ITT= populacja „intent-to-treat” Zaawansowany rak żołądka Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew co 3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m 2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m 2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 miesiąca (kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI 0.64 – 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 miesiąca (kapecytabina+ cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna). Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion: - ECF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - ECX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). - EOF: epirubicyna (50 mg/m 2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m 2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny). - EOX: epirubicyna (50 mg/m 2 pc.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m 2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina(625 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy). Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,9 miesiąca w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 miesiąca w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,0 miesięcy w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 miesięcy w przypadku schematów zawierających oksaliplatynę.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jego aktywność w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowany rak żołądka: metaanaliza Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU w monoterapii i leczeniu skojarzonym raka żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o 3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni (95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż schematy zawierające 5-FU. Rak piersi Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina+docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (kapecytabina+ docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem kapecytabiny (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Wszystkie wskazania Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci, którzy doświadczyli zespołu ręka-stopa (HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci, u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w  g/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o-  w  g  h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Dystrybucja Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Biotransformacja Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Eliminacja Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w wieku podeszłym W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek. Czynniki etniczne Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m 2 pc. podawanej dwa razy na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze C max i 24% mniejsze AUC dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% mniejsze C max i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kaukaskiej. Znaczenie kliniczne tych różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przypadku ekspozycji na inne metabolity (5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy toksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny obserwowano objawy toksyczności ze strony skóry, charakteryzujące się zmianami zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Nie stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu doustnym (1379 mg/m 2 pc./dobę). W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny. Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6). W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego. Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach ( in vitro ): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy ( in vivo ).

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Sodu kroskarmeloza Hypromeloza (E-5) Magnezu stearynian Otoczka tabletki - Ecansya 150 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tlenek żelaza czerwony (E 172) Tlenek żelaza żółty (E 172) - Ecansya 300 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) - Ecansya 500 mg tabletki powlekane Hypromeloza (6 cps) Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Tlenek żelaza czerwony (E 172) Tlenek żelaza żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Aluminium-Aluminium Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Blistry PVC/PVDC/Aluminium Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

CHPL leku Ecansya, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium-Aluminium lub blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek powlekanych każdy, znajdujące się w opakowaniach po 30, 60 lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Capecitabine medac, 150 mg, tabletki powlekane Capecitabine medac, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Capecitabine medac 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny. Capecitabine medac 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Capecitabine medac 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg bezwodnej laktozy. Capecitabine medac 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Capecitabine medac 150 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są jasnobrzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki o wymiarach 11,4 mm x 5,3 mm, z oznaczeniem „150” wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Capecitabine medac 500 mg tabletki powlekane Tabletki powlekane są brzoskwiniowe, podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki o wymiarach 15,9 x 8,4 mm, z oznaczeniem „500” wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Capecitabine medac jest wskazany:  w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1).  w leczeniu chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1).  w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1).  w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny.  w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Capecitabine medac powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych . Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki produktu Capecitabine medac w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1 250 mg/m² pc. oraz 1 000 mg/m² pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Dawkowanie Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1): Monoterapia Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1 250 mg/m² pc.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2 500 mg/m² pc.) przez 14 dni, a następnie 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy. Leczenie skojarzone Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak żołądka W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800-1 000 mg/m² pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m² pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m² pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 miesięcy. Rak piersi W przypadku kojarzenia z docetakselem zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1 250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. Obliczenia dawki produktu Capecitabine medac Tabela 1 Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1 250 mg/m² pc.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

	Dawka 1 250 mg/m² (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka	Liczba tabletek 150 mg i	Dawka	Dawka

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

	1 250 mg/m²	(lub) 500 mg na jedno podanie (każde podanie powinno mieć miejsce ranoi wieczorem)	zmniejszona (75%)950 mg/m²	zmniejszona (50%)625 mg/m²
Powierzchnia ciała (m²)	Dawka na jedno podanie(mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
≤ 1,26	1 500	-	3	1 150	800
1,27 - 1,38	1 650	1	3	1 300	800
1,39 - 1,52	1 800	2	3	1 450	950
1,53 - 1,66	2 000	-	4	1 500	1 000
1,67 - 1,78	2 150	1	4	1 650	1 000
1,79 - 1,92	2 300	2	4	1 800	1 150
1,93 - 2,06	2 500	-	5	1 950	1 300
2,07 - 2,18	2 650	1	5	2 000	1 300
≥ 2,19	2 800	2	5	2 150	1 450

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1 000 mg/m² pc.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

	Dawka 1 000 mg/m² (dwa razy na dobę)
	Pełna dawka1 000 mg/m²	Liczba tabletek 150 mg i (lub) 500 mg na jedno podanie (każde podaniepowinno mieć miejsce rano i wieczorem)	Dawka zmniejszona (75%)750 mg/m²	Dawka zmniejszona (50%)500 mg/m²
Powierzchnia ciała (m²)	Dawka na jedno podanie (mg)	150 mg	500 mg	Dawka na jedno podanie (mg)	Dawka na jedno podanie (mg)
≤ 1,26	1 150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1 300	2	2	1 000	600
1,39 - 1,52	1 450	3	2	1 100	750
1,53 - 1,66	1 600	4	2	1 200	800
1,67 - 1,78	1 750	5	2	1 300	800
1,79 - 1,92	1 800	2	3	1 400	900
1,93 - 2,06	2 000	-	4	1 500	1 000
2,07 - 2,18	2 150	1	4	1 600	1 050
≥ 2,19	2 300	2	4	1 750	1 100

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Zalecenia ogólne Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności*	Zmiany dawki w okresie podawania leku	Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu/podania(% dawki początkowej)
	Dawkowanie bez zmian	Dawkowanie bez zmian
- pierwsze wystąpienieobjawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia dostopnia 0-1	100%
- drugie wystąpienieobjawu	75%
- trzecie wystąpienieobjawu	50%
- czwarte wystąpienieobjawu	Odstawić lek na stałe	Nie dotyczy
- pierwsze wystąpienieobjawu	Przerwać leczenie do jego ustąpienia dostopnia 0-1	75%
- drugie wystąpienieobjawu	50%
- trzecie wystąpienieobjawu	Odstawić lek na stałe	Nie dotyczy
- pierwsze wystąpienieobjawu	Odstawić lek na stałelubjeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do jegoustąpienia do stopnia 0-1	50%
- drugie wystąpienieobjawu	Odstawić lek na stałe	Nie dotyczy

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

 Stopień 1  Stopień 2  Stopień 3  Stopień 4 * Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute , wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo- podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4. Hematologia Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą trombocytów < 100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni kapecytabina. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10 9 /l, leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego produktów leczniczych stosowanych w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać wszystkie inne rodzaje leczenia do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) leczniczy(-e) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1 250 mg/m².

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1 000 mg/m². U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2, 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny spadnie podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu Capecitabine medac. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej). Pacjenci w wieku podeszłym W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych (ADR) związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥ 60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina była stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat. - W leczeniu skojarzonym z docetakselem : u pacjentów w wieku powyżej 60 lat stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4 stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m² pc. dwa razy na dobę).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1 250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Capecitabine medac u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak okrężnicy, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i piersi. Sposób podawania Tabletki Capecitabine medac należy połykać w całości, popijając wodą, w ciągu 30 minut po posiłku. Tabletek produktu Capecitabine medac nie należy rozkruszać ani przecinać.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Wywiad obciążony ciężkimi i niespodziewanymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami.  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub fluorouracyl.  Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).  Okres ciąży i laktacji.  Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia.  Ciężka niewydolność wątroby.  Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).  Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).  Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Odwodnienie Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolnośc nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2). Zespół dłoniowo-podeszwowy Zespół dłoniowo-podeszwowy określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy.Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia 2. lub wyższego) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych produktem kapecytabiną. Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne, jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipo- lub hiperkalcemia Hipo- lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny W badaniu klinicznym interakcji z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+ 57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (międzynardowy współczynnik znormalizowany [INR] lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5). Brywudyna Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. Zaburzenia czynności wątroby Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤ 3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤ 2,5 x GGN. Zaburzenia czynności nerek Działania niepożądane stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Capecitabine medac (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Częściowy niedobór DPD Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Capecitabine medac zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. Ciężkie reakcje skórne Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie kapecytabiną należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Substancje pomocnicze Jako, że ten produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Tabletek produktu Capecitabine medac nie należy rozkruszać ani przecinać. W przypadku ekspozycji pacjenta lub opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki produktu Capecitabine medac mogą wystąpić niepożądane reakcje (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje z innymi lekami Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy dihydropirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Substraty cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) Poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i punkt 4.4. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie przyjmujących leki i przeciwzakrzepowe i pochodne kumaryny, takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas folinowy/kwas foliowy Wyniki badania nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu folinowego wykazały, że kwas folinowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jej toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3 000 mg/m² pc.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

na dobę, podczas gdy tylko 2 000 mg/m² pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu 5’-deoksy-5-fluorocytydyna (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity: 5’-deoksy-5-fluorourydyna (5’-DFUR), 5-FU i α-fluoro-β-alanina (FBAL). Allopurinol Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną. Interferon alfa Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawanej jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m² pc. na dobę) wynosiła 2 000 mg/m² pc. na dobę, w porównaniu do 3 000 mg/m² pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowany był w monoterapii. Radioterapia Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanej według schematu przerywanego wynosi 3 000 mg/m² na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2 000 mg/m² na dobę, gdy lek stosuje się w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Oksaliplatyna Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Bewacyzumab Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, należy ją poinformować o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenie i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Ciąża Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawany u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne kapecytabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapecytabina wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3 000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1. Do najczęściej zgłaszanych i (lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kapecytabina w monoterapii Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1 900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych. Tabela 4 Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zgłaszanych u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3 - 4) lubuważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych	posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropieńzęba	-
Nowotwory łagodne, złośliwe inieokreślone	-	-	tłuszczak	-
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	-	neutropenia, niedokrwistość	gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR / zwiększony czasprotrombinowy	-
Zaburzenia układu immunologicznego	-	-	nadwrażliwość	obrzęk naczynioruchowy (rzadko)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	jadłowstręt	odwodnienie, zmniejszenie masy ciała	cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia,niedożywienie, hipertriglicerydemia	-
Zaburzeniapsychiczne	-	bezsenność, depresja	stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia,zmniejszenie libido	-

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3 - 4) lubuważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu nerwowego	-	ból głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku	afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatiaobwodowa	leukoencefalopatia toksyczna (bardzo rzadko)
Zaburzenia oka	-	zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka	zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie	zwężenie przewodu łzowego (rzadko), zaburzenia rogówki (rzadko), zapalenie rogówki (rzadko), punktowe zapalenierogówki (rzadko)
Zaburzenia uchai błędnika	-	-	zawroty głowy, ból uszu	-
Zaburzenia serca	-	-	niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanieserca	migotanie komór (rzadko), wydłużenie odstępu QT (rzadko), częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes (rzadko), bradykardia (rzadko), skurcz naczyń (rzadko)
Zaburzenianaczyniowe	-	zakrzepowe zapalenie żył	zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca,obwodowe uczucie zimna	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	-	duszność, krwawienie z nosa, kaszel, wodnisty wyciek z nosa	zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa	-

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3 - 4) lubuważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzeniażołądka i jelit	biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha	krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach	niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zapalenie okrężnicy,krew w stolcu	-
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	-	hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych	żółtaczka	niewydolność wątroby (rzadko), cholestatycznezapalenie wątroby (rzadko)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej**	wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia dotyczącepaznokci	pęcherze, owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku	toczeń rumieniowaty skórny (rzadko), ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (bardzo rzadko) (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	-	ból kończyn, ból pleców, ból stawów	obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność mięśniowo- szkieletowa,osłabienie mięśni	-
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	-	-	wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	-

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ narząd	Bardzo częstoWszystkie stopnie	CzęstoWszystkie stopnie	Niezbyt częstoCiężkie i (lub) zagrażające życiu (stopień 3 - 4) lubuważane za istotne medycznie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu)
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi	-	-	krwawienia z narządów rodnych	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenieastenia	gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej	obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenietemperatury ciała	-

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

** Opierając się na doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, który może w końcu prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców) (patrz punkt 4.4). Kapecytabina w leczeniu skojarzonym Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3 000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabinyw monoterapii (patrz tabela 4).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i [lub] w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Tabela 5 Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	-	półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, +zakażenie,opryszczka wargowa	-

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	+neutropenia,+leukopenia,+niedokrwistość,+gorączkaneutropeniczna, małopłytkowość	zahamowanie czynności szpiku kostnego,+gorączka neutropeniczna	-
Zaburzenia układuimmunologicznego	-	nadwrażliwość	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie łaknienia	hipokalemia, hiponatremia, hipomagnezemia,hipokalcemia, hiperglikemia	-
Zaburzenia psychiczne	-	zaburzenia snu, niepokój	-
Zaburzenia układunerwowego	parestezje, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku,ból głowy	neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica	-
Zaburzenia oka	nadmierne łzawienie	zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostrewidzenie	-
Zaburzenia ucha ibłędnika	-	szumy uszne, niedosłuch	-
Zaburzenia serca	-	migotanie przedsionków,niedokrwienie/zawał serca	-
Zaburzenianaczyniowe	obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, +zatorowość i zakrzepica	uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,zapalenie żyły	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła	czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia	-
Zaburzenia żołądka ijelit	zaparcia, niestrawność	krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie zodbytnicy, ból w	-

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Układ/narząd	Bardzo częsteWszystkie stopnie	CzęsteWszystkie stopnie	Rzadko/ Bardzo rzadko (Doświadczenia po wprowadzeniu doobrotu)
		podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust, uczucie dyskomfortu wjamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	-	zaburzenia czynności wątroby	-
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci	nadmierna potliwość,wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne	-
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	ból mięśni, ból stawów, ból kończyn	ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk,osłabienie mięśni	-
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	-	krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, bolesne oddawaniemoczu (dyzuria)	ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia (rzadko)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, osłabienie,+senność, nietolerancja temperatur	zapalenie błony śluzowej, ból kończyn, ból, dreszcze, bólw klatce piersiowej, objawy grypopodobne,+gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podania wlewu,ból w miejscu iniekcji	-
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach	-	stłuczenia	-

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

+ Dla każdego terminu częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3.–4. Działania niepożądane są dodawane według najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4) W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1 250 mg/m² dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny / docetakselu częstość ta wynosiła 63%.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

W przypadku dawki kapecytabiny 1 000 mg/m² podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że zespół dłoniowo- podeszwowy (wszystkie stopnie) wystąpił u 2 066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 versus ≥ 1).

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Biegunka (patrz punkt 4.4) Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną, wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach. Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4) Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Encefalopatia Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Ekspozycja na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę Po ekspozycji na rozkruszone lub przecięte tabletki zawierające kapecytabinę zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk wokół oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4.

CHPL leku Capecitabine medac, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku < 60 lat. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku < 60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną, wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Płeć Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4 700 pacjentach leczonych kapecytabiną, wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.