Noretysteron

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Noretysteron to substancja czynna należąca do grupy progestagenów, szeroko stosowana w leczeniu zaburzeń miesiączkowania, endometriozy oraz jako element terapii hormonalnej u kobiet po menopauzie. Występuje w różnych postaciach i dawkach, często w połączeniu z estrogenami. Stosowanie noretysteronu wymaga przestrzegania zaleceń lekarskich i świadomości możliwych przeciwwskazań oraz działań niepożądanych.

Jak działa noretysteron?

Noretysteron to syntetyczny progestagen, czyli związek działający podobnie do naturalnego hormonu progesteronu. Jego główną rolą jest stabilizowanie błony śluzowej macicy, zapobieganie jej nadmiernemu rozrostowi i regulacja cyklu miesiączkowego. W terapii hormonalnej dla kobiet po menopauzie noretysteron pomaga również chronić przed utratą masy kostnej¹².

Dostępne postacie i dawki noretysteronu

Tabletki doustne: 5 mg (np. Primolut-Nor), stosowane samodzielnie w leczeniu krwawień z macicy oraz endometriozy³.
Tabletki powlekane złożone (połączenia):
- z estradiolem, np. 1 mg noretysteronu octanu + 1 mg lub 2 mg estradiolu, 0,5 mg noretysteronu octanu + 1 mg estradiolu, stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet po menopauzie⁴⁵⁶⁷.
- z relugoliksem i estradiolem (np. Ryeqo: 0,5 mg noretysteronu octanu + 1 mg estradiolu + 40 mg relugoliksu), stosowane w leczeniu mięśniaków macicy i endometriozy⁸.
Systemy transdermalne (plastry): w połączeniu z estradiolem (np. Estalis, Systen Conti, Systen Sequi), zawierające różne dawki noretysteronu octanu i estradiolu, stosowane głównie w HTZ⁹¹⁰¹¹.

³⁴⁵⁹¹⁰¹¹⁸

Wskazania do stosowania

Leczenie krwawień z macicy spowodowanych zaburzeniami czynnościowymi¹².
Leczenie endometriozy¹².
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) u kobiet po menopauzie – łagodzenie objawów niedoboru estrogenów oraz profilaktyka osteoporozy¹³¹⁴.
Leczenie objawów mięśniaków macicy (w połączeniu z innymi substancjami)¹⁵.

¹²¹³¹⁴¹⁵

Dawkowanie – podstawowe informacje

W leczeniu krwawień na tle zaburzeń czynnościowych najczęściej stosuje się 1 tabletkę (5 mg) trzy razy dziennie przez 10 dni. W przypadku endometriozy dawka i czas leczenia mogą być ustalane indywidualnie, często przez kilka miesięcy. W hormonalnej terapii zastępczej oraz połączeniach dawkowanie zależy od rodzaju preparatu i zaleceń lekarza¹⁶¹⁷.

Przeciwwskazania

Obecna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica, zatorowość płucna)¹⁸.
Nowotwory hormonozależne (np. rak piersi, rak endometrium)¹⁸¹⁹.
Ciężka choroba wątroby (w tym nowotwory wątroby)¹⁸.
Ciąża i karmienie piersią¹⁸.
Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi¹⁸.

¹⁸¹⁹

Profil bezpieczeństwa

Noretysteron nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży oraz karmiące piersią¹⁸. Nie zaleca się go również u osób z ciężkimi chorobami wątroby lub aktywnymi zakrzepami. Może być stosowany u osób starszych, jednak wymaga ostrożności i kontroli lekarskiej, zwłaszcza przy zaburzeniach nerek lub wątroby²⁰. Brak danych na temat wpływu na prowadzenie pojazdów, jednak w razie wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy, należy zachować ostrożność²¹.

Przedawkowanie

Przyjęcie zbyt dużej dawki noretysteronu zwykle nie prowadzi do ciężkich powikłań. Objawy mogą obejmować nudności, wymioty, tkliwość piersi, zmiany skórne czy zaburzenia nastroju. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i kontakt z lekarzem²²²³.

Interakcje z innymi lekami

Leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, karbamazepina, barbiturany) mogą osłabiać działanie noretysteronu²⁴.
Niektóre antybiotyki (np. ryfampicyna, ryfabutyna) oraz preparaty ziołowe z dziurawcem mogą zmniejszać skuteczność działania noretysteronu²⁵.
Może wpływać na metabolizm innych leków, np. cyklosporyny²⁴.

²⁴²⁵

Najczęstsze działania niepożądane

Ból głowy, migrena²⁶.
Nudności²⁶.
Krwawienia z macicy lub plamienia²⁶.
Obrzęki²⁶.
Wysypka, pokrzywka²⁶.
Rzadziej: zaburzenia widzenia, duszność, zmiany nastroju²⁶.

²⁶

Mechanizm działania noretysteronu

Noretysteron stabilizuje błonę śluzową macicy, hamuje nadmierny rozrost endometrium i ogranicza krwawienia. Wpływa również na wydzielanie hormonów przysadki mózgowej, przez co może hamować owulację i wpływać na cykl miesiączkowy¹.

Stosowanie w ciąży

Noretysteron jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. W przypadku przypadkowego przyjęcia leku podczas ciąży należy niezwłocznie przerwać jego stosowanie¹⁸.

Stosowanie u dzieci

Noretysteron nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży¹⁷.

Stosowanie u kierowców

Nie ma jednoznacznych danych o wpływie noretysteronu na zdolność prowadzenia pojazdów. W przypadku wystąpienia objawów takich jak ból głowy czy zawroty głowy, należy zachować ostrożność²¹.

Noretysteron – porównanie substancji czynnych

Noretysteron, chlormadynon i linestrenol to progestageny stosowane głównie w zaburzeniach cyklu i endometriozie. Różnią się wskazaniami, wpływem na cykl i profilem bezpieczeństwa. Progestageny – jakie...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kliogest, 2 mg + 1 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera estradiol 2 mg (w postaci estradiolu półwodnego) i noretysteronu octan 1 mg. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda biała tabletka powlekana zawiera 36,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Biała powlekana, obustronnie wypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 281 o średnicy 6 mm.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu leczenia objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie, u których upłynął co najmniej rok od ustania miesiączkowania. Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, a które nie tolerują innych produktów leczniczych stosowanych w profilaktyce osteoporozy lub dla których są one przeciwwskazane (patrz punkt 4.4). Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kliogest przeznaczony jest do stosowania w sposób ciągły złożony w HTZ u kobiet z zachowaną macicą. Tabletkę przyjmuje się doustnie raz na dobę bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu przekwitania powinny przebiegać z wykorzystaniem najniższej skutecznej dawki hormonów przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4). U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ lub u kobiet zmieniających leczenie z innego produktu leczniczego stosowanego w ciągłej złożonej HTZ, leczenie produktem leczniczym Kliogest można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet zmieniających schemat leczenia z sekwencyjnej HTZ, stosowanie produktu leczniczego Kliogest należy rozpocząć od razu po ustaniu krwawienia z odstawienia. Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna to zrobić jak najszybciej w ciągu następnych dwunastu godzin.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Dawkowanie
Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium) Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych Nieleczona hiperplazja endometrium Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) Czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego) Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki testów czynności wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych Porfiria
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy okresu przekwitania niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodych kobiet, bilans korzyści i ryzyka dla tych kobiet może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/badanie kontrolne Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Specjalne środki ostrozności
W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej Rak piersi). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych i dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Choroby wymagające szczególnej uwagi Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się niedawno i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym Kliogest: mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza, czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej), czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Specjalne środki ostrozności
rak piersi u krewnych pierwszego stopnia, nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby (np. gruczolak wątroby), cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez, kamica żółciowa, migrena lub (nasilone) bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej), padaczka, astma oskrzelowa, otoskleroza.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze przeciwbakteryjne (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, chociaż są znane jako silne inhibitory enzymów wątrobowych, podane jednocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze Wykazano, że stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu na skutek indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszać kontrolę napadów padaczkowych. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji pomiędzy podawaną hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, przewiduje się możliwość występowania takiej interakcji, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych w przypadku jednoczesnego podawania środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i terapii skojarzonych złożonych z określonych substancji czynnych stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru; glekaprewir/pibrentaswir) istotnie częściej niż u pacjentek leczonych wyłącznie przeciwwirusowymi substancjami czynnymi występowało zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Z kolei w przypadku stosowania innych estrogenów, takich jak estradiol i walerianian estradiolu częstość występowania zwiększonego stężenia aminotransferaz była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały inne produkty lecznicze zawierające estrogen łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność. Patrz punkt 4.4. Estrogeny mogą wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, takich jak: test obciążenia glukozą lub czynności tarczycy. Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych produktu leczniczego Kliogest we krwi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny, kreatyniny i aktywności transaminaz we krwi w związku ze zmniejszonym metabolizmem cyklosporyny w wątrobie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Kliogest nie jest wskazane w okresie ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Kliogest zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas stosowania większych dawek niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Kliogest nie jest wskazane w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Kliogest na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Doświadczenie kliniczne W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego Kliogest najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10 % do 30% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwykle występowało podczas pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach leczenia. Wszystkie działania niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały częściej u pacjentek stosujących produkt leczniczy Kliogest lub podobne produkty lecznicze stosowane w HTZ niż u pacjentek otrzymujących placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem, podano w tabeli poniżej: Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy; patrz także Zaburzenia układu rozrodczego i piersi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość; patrz także Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zatrzymanie płynów; patrz także Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Zaburzenia psychiczne: depresja lub nasilenie depresji, nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, migrena lub nasilenie migreny. Zaburzenia naczyniowe: zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, ból brzucha, wzdęcia lub dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, nadmierne owłosienie lub trądzik, świąd lub pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból pleców, kurcze mięśni kończyn dolnych.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ból lub tkliwość piersi, krwawienia z dróg rodnych, obrzęk lub powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki obwodowe, brak skuteczności produktu leczniczego. Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Kliogest. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych została zakwalifikowana do kategorii bardzo rzadko (< 1/10 000, nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium; zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny); zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido; zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar; zaburzenia oka: zaburzenia widzenia; zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia; zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego; zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy; badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: choroby skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4); „suche oczy”; zmiana składu łez. Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2): Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa: 50 lat, 13,3, 1,2, 2,7. Skojarzenie estrogen-progestagen: 50 lat, 13,3, 1,6, 8,0. * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2): Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa: 50 lat, 26,6, 1,3, 7,1.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Skojarzenie estrogen-progestagen: 50 lat, 26,6, 1,8, 20,8. * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa (skoniugowane estrogeny końskie): 50-79, 21, 0,8 (0,7-1,0), -4 (-6-0)*. Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)**: 50-79, 17, 1,2 (1,0-1,5), 4 (0-9). * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ*: 50-59, 7, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3-10). Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ: 50-59, 4, 2,3 (1,2-4,3), 5 (1-13). * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Ryzyko udaru niedokrwiennego Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) 50-59: 8, 1,3 (1,1-1,6), 3 (1-5). * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 -21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania podczas przyjmowania doustnych estrogenów to tkliwość piersi, nudności, wymioty i ( lub) krwotok maciczny.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje
Przedawkowanie progestagenów może spowodować stany depresyjne, zmęczenie, zmiany trądzikowe, hirsutyzm. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Kliogest nie jest wskazane w okresie ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Kliogest zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas stosowania większych dawek niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Kliogest nie jest wskazane w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Kliogest na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Doświadczenie kliniczne W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego Kliogest najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10 % do 30% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwykle występowało podczas pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach leczenia. Wszystkie działania niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały częściej u pacjentek stosujących produkt leczniczy Kliogest lub podobne produkty lecznicze stosowane w HTZ niż u pacjentek otrzymujących placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem, podano w tabeli poniżej: Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy; patrz także Zaburzenia układu rozrodczego i piersi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość; patrz także Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zatrzymanie płynów; patrz także Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Zaburzenia psychiczne: depresja lub nasilenie depresji, nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, migrena lub nasilenie migreny. Zaburzenia naczyniowe: zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, ból brzucha, wzdęcia lub dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, nadmierne owłosienie lub trądzik, świąd lub pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból pleców, kurcze mięśni kończyn dolnych.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ból lub tkliwość piersi, krwawienia z dróg rodnych, obrzęk lub powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki obwodowe, brak skuteczności produktu leczniczego. Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Kliogest. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych została zakwalifikowana do kategorii bardzo rzadko (< 1/10 000, nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium; zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny); zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido; zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar; zaburzenia oka: zaburzenia widzenia; zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia; zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego; zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy; badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: choroby skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4); „suche oczy”; zmiana składu łez. Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2): Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa: 50 lat, 13,3, 1,2, 2,7. Skojarzenie estrogen-progestagen: 50 lat, 13,3, 1,6, 8,0. * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2): Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa: 50 lat, 26,6, 1,3, 7,1.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Skojarzenie estrogen-progestagen: 50 lat, 26,6, 1,8, 20,8. * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa (skoniugowane estrogeny końskie): 50-79, 21, 0,8 (0,7-1,0), -4 (-6-0)*. Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)**: 50-79, 17, 1,2 (1,0-1,5), 4 (0-9). * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ*: 50-59, 7, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3-10). Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ: 50-59, 4, 2,3 (1,2-4,3), 5 (1-13). * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Ryzyko udaru niedokrwiennego Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) 50-59: 8, 1,3 (1,1-1,6), 3 (1-5). * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 -21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania podczas przyjmowania doustnych estrogenów to tkliwość piersi, nudności, wymioty i ( lub) krwotok maciczny.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Przedawkowanie progestagenów może spowodować stany depresyjne, zmęczenie, zmiany trądzikowe, hirsutyzm. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Doświadczenie kliniczne W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego Kliogest najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10 % do 30% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwykle występowało podczas pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach leczenia. Wszystkie działania niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały częściej u pacjentek stosujących produkt leczniczy Kliogest lub podobne produkty lecznicze stosowane w HTZ niż u pacjentek otrzymujących placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem, podano w tabeli poniżej: Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy; patrz także Zaburzenia układu rozrodczego i piersi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość; patrz także Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zatrzymanie płynów; patrz także Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Zaburzenia psychiczne: depresja lub nasilenie depresji, nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, migrena lub nasilenie migreny. Zaburzenia naczyniowe: zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, ból brzucha, wzdęcia lub dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, nadmierne owłosienie lub trądzik, świąd lub pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: ból pleców, kurcze mięśni kończyn dolnych.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ból lub tkliwość piersi, krwawienia z dróg rodnych, obrzęk lub powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki obwodowe, brak skuteczności produktu leczniczego. Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Kliogest. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych została zakwalifikowana do kategorii bardzo rzadko (< 1/10 000, nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium; zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny); zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido; zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar; zaburzenia oka: zaburzenia widzenia; zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia; zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego; zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy; badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: choroby skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4); „suche oczy”; zmiana składu łez. Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2): Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa: 50 lat, 13,3, 1,2, 2,7. Skojarzenie estrogen-progestagen: 50 lat, 13,3, 1,6, 8,0. * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2): Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa: 50 lat, 26,6, 1,3, 7,1.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Skojarzenie estrogen-progestagen: 50 lat, 26,6, 1,8, 20,8. * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa (skoniugowane estrogeny końskie): 50-79, 21, 0,8 (0,7-1,0), -4 (-6-0)*. Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)**: 50-79, 17, 1,2 (1,0-1,5), 4 (0-9). * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ*: 50-59, 7, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3-10). Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ: 50-59, 4, 2,3 (1,2-4,3), 5 (1-13). * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Ryzyko udaru niedokrwiennego Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) 50-59: 8, 1,3 (1,1-1,6), 3 (1-5). * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 -21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania podczas przyjmowania doustnych estrogenów to tkliwość piersi, nudności, wymioty i ( lub) krwotok maciczny.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane
Przedawkowanie progestagenów może spowodować stany depresyjne, zmęczenie, zmiany trądzikowe, hirsutyzm. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania podczas przyjmowania doustnych estrogenów to tkliwość piersi, nudności, wymioty i ( lub) krwotok maciczny. Przedawkowanie progestagenów może spowodować stany depresyjne, zmęczenie, zmiany trądzikowe, hirsutyzm. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, produkty złożone. Kod ATC: G03FA01. Estradiol: substancja czynna - 17β-estradiol - jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi dolegliwości związane z okresem przekwitania. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej w okresie przekwitania lub po usunięciu jajników. Noretysteronu octan: syntetyczny progestagen działający podobnie do progesteronu, naturalnego żeńskiego hormonu płciowego. Estrogeny wywierają proliferacyjny wpływ na endometrium, dlatego stosowanie samych estrogenów powoduje zwiększone ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Zastosowanie dodatkowo progestagenów zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą. Ustąpienie dolegliwości okresu przekwitania następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy Kliogest jest stosowany w ciągłej złożonej HTZ w celu uniknięcia krwawienia z odstawienia związanego ze stosowaniem sekwencyjnej HTZ. Brak miesiączki (niewystępowanie krwawienia i plamienia) był obserwowany u 94% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia. Krwawienie i (lub) plamienie zaobserwowano u 30% pacjentek w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i u 6% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia. Niedobór estrogenów w okresie przekwitania wiąże się ze zwiększonym metabolizmem kości (obrotem kostnym) i w konsekwencji utratą masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości zależy od wielkości dawki. Zabezpieczenie przed rozwojem osteoporozy jest skuteczne tak długo, jak długo stosuje się leczenie. Po zakończeniu stosowania HTZ utrata masy kostnej wykazuje podobną dynamikę jak u kobiet nieleczonych.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane pochodzące z badania WHI i z metaanalizy innych badań świadczą o tym, że stosowanie samych estrogenów w HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet, zmniejszyło ryzyko złamań w obrębie biodra, kręgów i innych złamań osteoporotycznych. HTZ może też zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością mineralną kości i (lub) z już obecną osteoporozą, ale doświadczenia kliniczne w tej dziedzinie są ograniczone. Wpływ produktu leczniczego Kliogest na gęstość mineralną kości był przedmiotem 2-letniego randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo u kobiet w okresie menopauzy (n=327, przy czym 48 kobiet stosowało produkt leczniczy Kliogest). Wszystkie pacjentki uczestniczące w badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń 1000 mg na dobę. Produkt leczniczy Kliogest znacząco chronił przed utratą gęstości mineralnej kości w przypadku kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, stawu biodrowego, części dystalnej kości promieniowej i całego organizmu w porównaniu z grupą placebo otrzymującą uzupełniająco wapń.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U kobiet we wczesnym okresie menopauzy (1 do 5 lat od ostatniej miesiączki) stosowanie produktu leczniczego Kliogest przez okres 2 lat powodowało zmianę gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, szyjki kości udowej i krętarza kości udowej, i wynosiła odpowiednio 5,4±0,7%, 2,9±0,8% i 5,0±0,9%. Odsetek kobiet z zachowaną lub zwiększoną gęstością mineralną kości wynosi 91% po zastosowaniu produktu leczniczego Kliogest przez okres 2 lat.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym postaci mikronizowanej 17β-estradiolu następuje jego szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych narządach wewnętrznych, co powoduje maksymalne stężenie w osoczu wynoszące w przybliżeniu 44 pg/ml (161 pmol/l) (zakres 30-53 pg/ml (110-194 pmol.) w ciągu 6 godzin po przyjęciu jednej tabletki produktu leczniczego Kliogest. Okres półtrwania 17β-estradiolu wynosi około 18 godzin. Wiąże się on z SHBG (37%) i z albuminami (61%), a tylko około 1-2% pozostaje w postaci niezwiązanej. Metabolizm 17β-estradiolu przebiega głównie w wątrobie i jelitach, ale również w narządach docelowych, prowadząc do powstania mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów zawierających estron, katecholoestrogeny, wiele siarczanów i glukuronianów estrogenu.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Estrogeny są wydzielane z żółcią, hydrolizowane i ponownie absorbowane (krążenie jelitowo-wątrobowe) oraz wydalane głównie z moczem w postaci nieaktywnej. Po podaniu doustnym noretysteronu octanu następuje jego szybkie wchłanianie i przemiana do noretysteronu (NET). Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych narządach wewnętrznych, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w przybliżeniu 9 ng/ml (30 nmol/l) (zakres od 6 do 11 ng/ml (20-37 nmol) w czasie 1 godziny po przyjęciu 1 mg. Końcowy okres półtrwania NET wynosi około 10 godzin. Wiąże się on z SHBG (36%) i z albuminami (61%). Najważniejszymi metabolitami są izomery 5α-dwuwodoro-noretysteronu i tetrahydro-noretysteronu, które są wydalane głównie z moczem w postaci siarczanów lub glukuronianów. Właściwości farmakokinetyczne u osób starszych nie były badane.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność estradiolu i noretysteronu octanu jest dobrze poznana. Brak jest jakichkolwiek innych danych istotnych dla lekarza zlecającego HTZ poza tymi opisanymi w odpowiednich rozdziałach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Talk Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Triacetyna Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Nie przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 28 tabletek w opakowaniu kalendarzykowym. Opakowanie kalendarzykowe zawierające 28 tabletek złożone jest z trzech części: podstawy z kolorowego nieprzezroczystego polipropylenu, owalnej przykrywki z przezroczystego polistyrenu, centralnej tarczy z kolorowego nieprzezroczystego polistyrenu.
CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZ NICZEGO Primolut-Nor, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka Primolut-Nor zawiera 5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki ze znakiem krzyża na jednej stronie.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Podanie doustne Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne. Dawkowanie Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych Należy zażywać jedną tabletkę produktu Primolut-Nor 3 razy na dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1 do 3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabletki Primolut-Nor należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2 do 4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabletek Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe Zapobieganie nawrotom krwawienia W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt Primolut-Nor można podawać profilaktycznie (1 tabletka 1 do 2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabletki wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5. dniem cyklu od 1 tabletki produktu Primolut-Nor przyjmowanej 2 razy na dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabletek przyjmowanych dwa razy na dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4 do 6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nie należy stosować produktu Primolut-Nor w przypadku wystąpienia poniższych chorób. Jeżeli ktokolwiek z poniższych chorób wystąpi podczas stosowania Primolut-Nor, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Ciąża lub podejrzenie ciąży, Karmienie piersią, Występowanie obecnie lub w przeszłości zaburzeń zakrzepowych lub zakrzepowo-zatorowych żył lub tętnic (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego). Występowanie obecnie lub w przeszłości incydentów naczyniowo-mózgowych, Występowanie obecnie lub w przeszłości objawów zwiastunowych zakrzepicy (np. dławicy piersiowej, przemijającego ataku niedokrwiennego mózgu). Występowanie poważnego czynnika ryzyka zakrzepicy żył lub tętnic (patrz punkt 4.4), Występowanie w przeszłości migrenowych bólów głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi, Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi, Występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkiej choroby wątroby (do czasu powrotu wyników prób czynnościowych wątroby do prawidłowych wartości), Występowanie obecnie lub w przeszłości łagodnych bądź złośliwych nowotworów wątroby, Wystąpienie lub podejrzenie wystąpienia nowotworów hormonozależnych (np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
nowotworów narządów płciowych lub piersi). Produkt Primolut-Nor jest przeciwskazany w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych zawierających ombitaswir + parytaprewir + rytonawir i dazabuwir (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu Primolut-Nor. Zaburzenia krążenia Nowotwory Inne Badanie lekarskie Natychmiastowe przerwanie stosowania leku Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu Primolut-Nor nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dodatkowe ostrzeżenia wynikające z częściowego metabolizowania noretysteronu do etynyloestradiolu Po podaniu doustnym noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, w wyniku czego dochodzi do ekspozycji na dawkę około 4 – 6 μg etynyloestradiolu na 1 mg przyjętego doustnie noretysteronu/octanu noretysteronu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na częściowe przekształcanie noretysteronu w etynyloestradiol, należy oczekiwać, że produkt Primolut-Nor będzie wykazywał podobne działania farmakologiczne jak złożone doustne środki antykoncepcyjne. W związku z tym należy dodatkowo uwzględnić ogólne ostrzeżenia związane ze stosowaniem złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Uwaga: należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi innych stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, aby rozpoznać możliwe interakcje. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Primolut-Nor Mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi indukującymi enzymy mikrosomalne w postaci zwiększenia klirensu hormonów płciowych, co może prowadzić do zmiany schematu krwawień miesiączkowych i (lub) redukcji działania leczniczego. Indukcję enzymów można zaobserwować już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów jest zwykle osiągana w ciągu kilku tygodni. Po zaprzestaniu leczenia indukcja enzymów może się utrzymywać przez około 4 tygodnie. Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność poprzez indukcję enzymów): Fenytoina barbiturany bozentan prymidon karbamazepina ryfampicyna produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV - rytonawir, newirapina, efawirenz prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych: Równoczesne stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych z inhibitorami proteazy HIV/HCV oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Zmiany te w niektórych przypadkach mogą mieć znaczenie kliniczne. Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne): Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznana. Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, worykonazol, flukonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenie estrogenów lub progestagenów lub obu substancji w osoczu. Wykazano, że przyjmowanie etorykoksybu w dawkach od 60 do 120 mg/dobę zwiększa stężenie etynyloestradiolu w osoczu odpowiednio 1,4- do 1,6-krotnie, gdy jest on przyjmowany jednocześnie ze złożonym hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 0,035 mg etynyloestradiolu. Wpływ produktu Primolut-Nor na inne produkty lecznicze Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Zatem stężenia osoczowe i tkankowe mogą albo zwiększyć się (np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
cyklosporyny), albo się zmniejszyć (np. lamotrygina). Dane kliniczne wskazują, że etynyloestradiol zmniejsza klirens substratów CYP1A2, prowadząc do niewielkiego (np. teofilina) lub umiarkowanego (np. tizanidyna) wzrostu ich stężenia w osoczu. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających ombitaswir + parytaprewir + rytonawir i dazabuwir, niezależnie od podawania rybawiryny, może powodować wzrost aktywności aminotransferazy (AlAT) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Można wznowić stosowanie produktu Primolut-Nor po około 2 tygodniach od zakończenia leczenia wyżej wymienionymi lekami. Inne rodzaje interakcji Badania laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie jest znany.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze. Układ narządów (MedDRA) Bardzo często (≥ 1/10) Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, Migrena Zaburzenia oka: Zaburzenia widzenia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Pokrzywka, Wysypka Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Krwawienie z macicy / pochwy w tym plamienie*, Skąpe miesiączki*, Brak miesiączki* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk * we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; Progestageny; Pochodne estrenu, kod ATC: G03DC02. Noretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy produktem Primolut-Nor. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę. Noretysteron wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym noretysteronu octan jest szybko i całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawki. Już podczas wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest hydrolizowany do noretysteronu, substancji czynnej oraz kwasu octowego. Maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynoszące około 18 ng/ml (po podaniu 5 mg noretysteronu octanu) oraz 25 ng/ml (po podaniu 10 mg noretysteronu octanu) obserwowano po 2 godzinach po podaniu produktu Primolut-Nor. W badaniach względnej biodostępności wykazano całkowite uwalnianie leku z tabletki. Dystrybucja Noretysteron wiąże się z albuminami oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jedynie około 3 – 4% leku w surowicy obecne jest jako wolny steroid, około 35% i 61% wiąże się odpowiednio z SHBG i albuminą. Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg. Po podaniu doustnym stężenie leku w surowicy względem czasu ma charakter dwufazowy.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fazy charakteryzują się okresami półtrwania odpowiednio 1-3 i około 5-13 godzin. Noretysteron jest wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę). Metabolizm Noretysteron jest metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A oraz redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej, a następnie sprzęganie z odpowiednimi siarczanami oraz glukuronianami. Niektóre z tych metabolitów są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin. Zatem podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów kumulują się w osoczu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, tj. na 1 mg doustnie podanego noretysteronu lub octanu noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4 - 6 µg u ludzi. Wydalanie Noretysteron jest w znacznym stopniu wydalany w postaci zmienionej. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany, jak również metabolity w formie sprzężonej (w postaci glukuronianów lub siarczanów) wydalane z moczem i kałem w stosunku około 7:3. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosił około 19 godzin. Stan stacjonarny Podczas podawania wielokrotnego dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże jednoczesne podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące noretysteronu lub jego estrów, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki. Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że Primolut-Nor może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nie wykazały żadnych innych niż wymienione powyżej działań teratogennych produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon 25 Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 tabletek w blistrze PVC/Aluminium, 2 blistry w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trisequens, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone), tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera: niebieska tabletka: 2 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego biała tabletka: 2 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego i 1 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) czerwona tabletka: 1 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda czerwona tabletka powlekana zawiera 37,3 mg laktozy jednowodnej. Każda biała tabletka powlekana zawiera 36,3 mg laktozy jednowodnej. Każda niebieska tabletka powlekana zawiera 36,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Niebieska powlekana, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 280, o średnicy 6 mm.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Biała powlekana, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 281, o średnicy 6 mm. Czerwona powlekana, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 282, o średnicy 6 mm.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu leczenia objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie, u których ostatnia miesiączka wystąpiła co najmniej 6 miesięcy wcześniej. Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, a które nie tolerują lub dla których przeciwwskazane są inne produkty lecznicze stosowane w profilaktyce osteoporozy (patrz punkt 4.4). Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Trisequens jest przeznaczony do stosowania w sposób ciągły sekwencyjny w HTZ. Estrogen jest stosowany w sposób ciągły. Progestagen jest stosowany przez 10 dni w 28-dniowym cyklu w sposób sekwencyjny. Tabletkę przyjmuje się doustnie, raz na dobę bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia, rozpoczynając od tabletek zawierających estrogen (niebieskie tabletki powlekane) i stosując je przez 12 dni. Następnie przez 10 dni przyjmuje się tabletki zawierające estrogen i progestagen (białe tabletki powlekane), a przez kolejne 6 dni - tabletki zawierające estrogen (czerwone tabletki powlekane). Regularne złuszczanie endometrium następuje zwykle w okresie przyjmowania czerwonych tabletek. Po przyjęciu ostatniej czerwonej tabletki leczenie należy kontynuować, przyjmując następnego dnia pierwszą niebieską tabletkę z nowego opakowania.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Dawkowanie
U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet leczonych innym produktem leczniczym w sposób ciągły złożony, leczenie produktem leczniczym Trisequens można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet stosujących dotychczas sekwencyjną HTZ leczenie należy rozpocząć następnego dnia po zakończeniu wcześniejszego leczenia. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu przekwitania powinny przebiegać z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów w możliwie najkrótszym czasie (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna ją przyjąć tak szybko jak to jest możliwe w ciągu następnych 12 godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin należy wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium) Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych Nieleczona hiperplazja endometrium Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) Czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego) Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki testów czynności wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych Porfiria
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki obecne są objawy okresu przekwitania niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodych kobiet, bilans korzyści i ryzyka dla tych kobiet może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/badanie kontrolne Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Specjalne środki ostrozności
W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki (patrz poniżej Rak piersi) o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze przeciwbakteryjne (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, chociaż są znane jako silne inhibitory enzymów wątrobowych, podane jednocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze Wykazano, że stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu na skutek indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszać kontrolę napadów padaczkowych. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji pomiędzy podawaną hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, przewiduje się możliwość występowania takiej interakcji, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych w przypadku jednoczesnego podawania środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i terapii skojarzonych złożonych z określonych substancji czynnych stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru; glekaprewir/pibrentaswir) istotnie częściej niż u pacjentek leczonych wyłącznie przeciwwirusowymi substancjami czynnymi występowało zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Z kolei w przypadku stosowania innych estrogenów, takich jak estradiol i walerianian estradiolu częstość występowania zwiększonego stężenia aminotransferaz była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały inne produkty lecznicze zawierające estrogen łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność. Patrz punkt 4.4. Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych produktu leczniczego Trisequens we krwi. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny, kreatyniny i aktywności transaminaz we krwi w związku ze zmniejszonym metabolizmem cyklosporyny w wątrobie.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Trisequens nie jest wskazane w okresie ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Trisequens zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas stosowania większych dawek niż stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Trisequens nie jest wskazane w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Trisequens na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
4.8 Działania niepożądane Doświadczenie kliniczne W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego Trisequens najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10% do 20% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zazwyczaj występowało podczas pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zazwyczaj ustępował po kilku miesiącach leczenia. W tabeli poniżej podano wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały u pacjentek stosujących produkt leczniczy Trisequens lub podobne produkty lecznicze stosowane w HTZ z częstością większą niż w grupie placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy; patrz także Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwość; patrz także Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zatrzymanie płynów; patrz także Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia psychiczne depresja lub nasilenie depresji, nerwowość Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, migrena lub nasilenie migreny Zaburzenia naczyniowe zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył głębokich Zaburzenia żołądka i jelit nudności, ból i wzdęcia brzucha lub dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, nadmierne owłosienie lub trądzik, świąd lub pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości ból pleców, kurcze mięśni kończyn dolnych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi ból lub tkliwość piersi, nieregularna miesiączka lub obfite krwawienia miesięczne, obrzęk lub powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy (włókniaków) lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy (włókniaki), hiperplazja endometrium, bolesne miesiączkowanie, patrz także ból pleców w Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości oraz w ból brzucha w Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania obrzęki obwodowe, brak skuteczności produktu leczniczego Badania diagnostyczne zwiększenie masy ciała Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trisequens.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (< 1/10 000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium; zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny); zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido; zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar; zaburzenia oka: zaburzenia widzenia; zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego; zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia; zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy; badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem innego leczenia estrogenowo-progestagenowego: choroby skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet w okresie 5 lat stosujących HTZ (95% CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2).
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Interakcje
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Trisequens nie jest wskazane w okresie ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Trisequens zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas stosowania większych dawek niż stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Trisequens nie jest wskazane w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Trisequens na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Doświadczenie kliniczne W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego Trisequens najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10% do 20% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zazwyczaj występowało podczas pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zazwyczaj ustępował po kilku miesiącach leczenia. W tabeli poniżej podano wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały u pacjentek stosujących produkt leczniczy Trisequens lub podobne produkty lecznicze stosowane w HTZ z częstością większą niż w grupie placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy; patrz także Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwość; patrz także Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zatrzymanie płynów; patrz także Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia psychiczne depresja lub nasilenie depresji, nerwowość Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, migrena lub nasilenie migreny Zaburzenia naczyniowe zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył głębokich Zaburzenia żołądka i jelit nudności, ból i wzdęcia brzucha lub dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, nadmierne owłosienie lub trądzik, świąd lub pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości ból pleców, kurcze mięśni kończyn dolnych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi ból lub tkliwość piersi, nieregularna miesiączka lub obfite krwawienia miesięczne, obrzęk lub powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy (włókniaków) lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy (włókniaki), hiperplazja endometrium, bolesne miesiączkowanie, patrz także ból pleców w Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości oraz w ból brzucha w Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania obrzęki obwodowe, brak skuteczności produktu leczniczego Badania diagnostyczne zwiększenie masy ciała Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trisequens.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (< 1/10 000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium; zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny); zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido; zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar; zaburzenia oka: zaburzenia widzenia; zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego; zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia; zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy; badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem innego leczenia estrogenowo-progestagenowego: choroby skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet w okresie 5 lat stosujących HTZ (95% CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
Ryzyko raka endometrium Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2).
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, preparaty sekwencyjne do stosowania ciągłego. Kod ATC: G03FB05. Estradiol: substancja czynna - 17β-estradiol - jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi dolegliwości związane z okresem przekwitania. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej w okresie przekwitania lub po usunięciu jajników. Noretysteronu octan: syntetyczny progestagen działający podobnie do progesteronu, naturalnego żeńskiego hormonu płciowego. Jako, że estrogeny wywierają proliferacyjny wpływ na endometrium, dlatego stosowanie samych estrogenów powoduje zwiększone ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Zastosowanie dodatkowo progestagenów zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą. Ustąpienie objawów menopauzalnych następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Właściwości farmakodynamiczne
U 93% kobiet występowały regularne, trwające 3-4 dni krwawienia z odstawienia. Niedobór estrogenów w okresie przekwitania wiąże się ze zwiększonym metabolizmem kości (obrotem kostnym) i w konsekwencji utratą masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości zależy od wielkości dawki. Zabezpieczenie przed rozwojem osteoporozy jest skuteczne tak długo, jak długo stosuje się leczenie. Po zakończeniu stosowania HTZ utrata masy kostnej wykazuje podobną dynamikę, jak u kobiet nieleczonych. Dane pochodzące z badania WHI i z metaanalizy innych badań świadczą o tym, że stosowanie samych estrogenów w HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ u w miarę zdrowych kobiet, zmniejszyło ryzyko złamań w obrębie biodra, kręgów i innych złamań osteoporotycznych. HTZ może też zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością mineralną kości i (lub) z już obecną osteoporozą, ale doświadczenia kliniczne w tej dziedzinie są ograniczone.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie pomiarów zawartości substancji mineralnych kości w przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że produkt leczniczy Trisequens jest skuteczny w zapobieganiu osteoporozie u kobiet po menopauzie. Po 2 latach leczenia gęstość mineralna masy kostnej zwiększyła się w przypadku kręgosłupa o 5,14%, a w przypadku stawu biodrowego o 3,21%.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym postaci mikronizowanej 17β-estradiolu następuje jego szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych organach wewnętrznych, co powoduje maksymalne stężenie w osoczu wynoszące w przybliżeniu 44 pg/ml (zakres 30-53 pg/ml) w ciągu 6 godzin po przyjęciu 2 mg. Okres półtrwania 17β-estradiolu wynosi około 18 godzin. Wiąże się on z SHBG (37%) i z albuminami (61%), a tylko około 1-2 % pozostaje w postaci niezwiązanej. Metabolizm 17β-estradiolu przebiega głównie w wątrobie i jelitach, ale również w narządach docelowych prowadząc do powstania mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów zawierających estron, katecholoestrogeny, wiele siarczanów i glukuronianów estrogenu. Estrogeny są wydzielane z żółcią, hydrolizowane i ponownie absorbowane (krążenie jelitowo-wątrobowe) oraz wydalane głównie z moczem w postaci nieaktywnej.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym noretysteronu octanu następuje jego szybkie wchłanianie i przemiana do noretysteronu (NET). Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych narządach wewnętrznych, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w przybliżeniu 9 ng/ml (zakres od 6 do 11 ng/ml) w czasie 1 godziny po przyjęciu 1 mg. Końcowy okres półtrwania NET wynosi około 10 godzin. Wiąże się on z SHBG (36%) i z albuminami (61%). Najważniejszymi metabolitami są izomery 5α-dwuwodoro-noretysteronu i tetrahydro-noretysteronu, które są wydalane głównie z moczem w postaci siarczanów lub glukuronianów. Właściwości farmakokinetyczne u osób starszych nie były badane.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność estradiolu i noretysteronu octanu jest dobrze poznana. Brak jest jakichkolwiek innych danych istotnych dla lekarza zlecającego HTZ poza tymi opisanymi w odpowiednich rozdziałach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki niebieskiej, białej i czerwonej: laktoza jednowodna skrobia kukurydziana hydroksypropyloceluloza talk magnezu stearynian Skład otoczki niebieskiej tabletki: hypromeloza talk tytanu dwutlenek (E171) indygotyna (E132) makrogol 400 Skład otoczki białej tabletki: hypromeloza triacetyna talk Skład otoczki czerwonej tabletki: hypromeloza talk tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 28 tabletek (12 niebieskich, 10 białych i 6 czerwonych) w opakowaniu kalendarzykowym z polipropylenu umieszczonym w tekturowym pudełku.
CHPL leku Trisequens, tabletki powlekane, 2 mg (niebieskie), 2 mg + 1 mg (białe), 1 mg (czerwone)
Dane farmaceutyczne
Opakowanie kalendarzykowe zawierające 28 tabletek składa się z następujących trzech części: podstawy z kolorowego nieprzezroczystego polipropylenu, owalnej przykrywki z przezroczystego polistyrenu, centralnej tarczy z kolorowego nieprzezroczystego polistyrenu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SYSTEN CONTI; 3,2 mg + 11,2 mg, system transdermalny, plaster 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Systen Conti zawiera jako substancje czynne 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolu półwodnego oraz 11,2 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) i uwalnia z powierzchni 16 cm2 50 mikrogramów estradiolu w ciągu 24 godzin oraz 170 mikrogramów noretysteronu octanu w ciągu 24 godzin. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet związanych z menopauzą.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli System transdermalny, plaster Systen Conti należy stosować dwa razy w tygodniu bez przerw. Każdy system transdermalny, plaster powinien pozostać przyklejony przez 3 - 4 dni w obrębie tułowia poniżej talii. Dzieci i młodzież Systemu transdermalnego, plastra Systen Conti nie należy stosować u dzieci. Kobiety w podeszłym wieku Brak wystarczających danych pozwalających na stosowanie produktu leczniczego Systen Conti u kobiet w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne grupy W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) powinna być kontynuowana tylko tak długo, jak długo korzyści płynące ze złagodzenia ciężkich objawów przewyższają ryzyko wynikające ze stosowania HTZ. Sposób stosowania System transdermalny, plaster Systen Conti powinien być przyklejony na czystą, suchą, zdrową i nieuszkodzoną skórę tułowia, poniżej talii. Kremy, toniki lub pudry mogą wpływać na klejące właściwości plastra. Systemu transdermalnego, plastra Systen Conti nie wolno stosować na piersiach lub w ich okolicy. Kolejne systemy transdermalne, plastry powinny być przyklejane w innym obszarze skóry, pomiędzy kolejnym założeniem plastra w danym miejscu musi upłynąć okres co najmniej jednego tygodnia. Skóra w wybranym obszarze nie może być uszkodzona ani podrażniona. Nie należy wybierać okolicy talii ze względu na możliwość zwiększonego pocierania plastra. System transdermalny, plaster należy zastosować natychmiast po otwarciu saszetki.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
Po otwarciu saszetki zawierającej system transdermalny, plaster należy zdjąć jedną część folii zabezpieczającej. Odsłoniętą klejącą część należy nałożyć na skórę i przycisnąć w kierunku od krawędzi do środka. Należy przy tym unikać zagięcia plastra. Następnie należy zdjąć drugą część folii zabezpieczającej i przycisnąć drugą część klejącą do skóry, ponownie unikając jej zagięcia oraz przycisnąć system transdermalny, plaster dłonią do skóry przez co najmniej 10 sekund, ogrzewając go ciepłem dłoni do temperatury ciała, w której przylepność plastra jest najlepsza. Podczas przyklejania plastra pacjentka nie powinna bezpośrednio dotykać palcami warstwy przylepnej systemu transdermalnego, plaster. W przypadku odklejenia się systemu transdermalnego, plaster należy natychmiast założyć nowy. Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy. Nie ma potrzeby zdejmowania systemu transdermalnego, plaster podczas kąpieli lub pod prysznicem.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
Zaleca się jednak zdejmować system transdermalny, plaster przed wejściem do sauny, a po wyjściu z niej założyć natychmiast nowy system transdermalny, plaster. Jeśli pacjentka zapomni zmienić plaster, pominięty plaster należy przykleić tak szybko jak to możliwe. Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy. Zapominanie zastosowania produktu może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawień i plamień śródcyklowych. W celu usunięcia produktu leczniczego Systen Conti, należy odkleić od skóry krawędź systemu transdermalnego, plastra i delikatnie ciągnąć, aż do zdjęcia całego systemu transdermalnego, plastra ze skóry (patrz punkt 6.6). Pozostałości kleju na skórze po odklejeniu systemu transdermalnego, plaster można usunąć wodą z mydłem lub zetrzeć palcami.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie; złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany; nieleczona atypowa hiperplazja endometrium; niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; ciąża lub karmienie piersią; ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu gdy wyniki prób czynnościowych wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych; przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); znane stany zwiększonego krzepnięcia krwi – trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. incydent naczyniowo-mózgowy, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego); porfiria.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów postmenopauzalnych HTZ należy stosować jedynie wtedy, gdy objawy te wpływają niekorzystnie na jakość życia. U wszystkich pacjentek, co najmniej raz w roku, należy dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ stosowaną w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże, ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodych kobiet, ocena korzyści i ryzyka u tych kobiet może być bardziej korzystna niż u starszych kobiet. Badania lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (także miednicy mniejszej i piersi) powinno uwzględniać zebrany wywiad oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstości i charakterze dostosowanym do konkretnej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej- „Rak piersi”). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i (lub) mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych. Stany wymagające nadzoru Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na uwadze fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas leczenia systemem transdermalnym, plastrem Systen Conti, może dojść do nawrotów lub zaostrzeń poniższych stanów: mięśniaki macicy lub endometrioza; czynniki ryzyka lub występowanie w przeszłości zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej); czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca; kamica żółciowa; migrena lub silne bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz dalej); padaczka; astma; otoskleroza; mastopatia. Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia: Leczenie powinno być przerywane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; znaczny wzrost ciśnienia tętniczego; nowy rzut bólów głowy typu migrenowego; ciąża. Rozrost i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższe okresy czasu. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet niestosujących tych produktów leczniczych, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat. Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami. W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklowego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny. Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Rak piersi Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie skojarzone estrogen-progestagen Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative study (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1–4) latach (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Terapia wyłącznie estrogenowa W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne raportowały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które jest mniejsze niż u stosujących skojarzenie estrogen-progestagen.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko uwidacznia się po kilku latach stosowania, lecz powraca do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat od zaprzestania terapii. HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen- progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może wpływać niekorzystnie na możliwość radiologicznej diagnozy raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą zawierającą wyłącznie estrogeny lub złożoną z estrogenów i progestagenów, które staje się zauważalne w ciągu 5 lat terapii i zmniejsza się stopniowo od jej przerwania. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56).
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ wynik ten zwiększy się o dodatkowy 1 przypadek na 2000 użytkowniczek lub o około 3 przypadki na 2000 w grupie poddanej terapii. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, wskazują że stosowanie złożonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko zwiększyć.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, dłuższe unieruchomienie, znaczną otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m2), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ. Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca się przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka C lub białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane. U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści. W razie wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu HTZ należy przerwać stosowanie systemu transdermalnego, plastra Systen Conti.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentkę o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami. Terapia estrogenowo-progestagenowa: Względne ryzyko choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej estrogenowo- progestagenowej HTZ jest lekko zwiększone. Bezwzględne ryzyko choroby niedokrwiennej serca silnie zależy od wieku. Liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca związanych ze stosowaniem skojarzenia estrogen-progestagen jest bardzo mała u zdrowych kobiet przed menopauzą, lecz zwiększa się w bardziej zaawansowanym wieku.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Terapia wyłącznie estrogenowa: Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię wyłącznie estrogenową. Pojawiają się dowody, że wprowadzenie terapii wyłącznie estrogenowej na początku menopauzy może zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Udar mózgu W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) stwierdzono, jako dodatkowy punkt końcowy, zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu wśród zdrowych kobiet w czasie ciągłego, skojarzonego przyjmowania estrogenów skoniugowanych i octanu medroksyprogesteronu. W grupie kobiet, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej, liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 lat szacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Szacuje się, że w odniesieniu do kobiet, które przyjmują skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków zachorowań wyniesie od 0 do 3 (najprawdopodobniej jeden) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najprawdopodobniej cztery) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy także innych produktów leczniczych stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej. Skojarzonej estrogenowo-progestagenowej i wyłącznie estrogenowej terapii towarzyszy zwiększenie do 1,5 razy ryzyka udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem czy czasem od menopauzy. Jednakże, skoro wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się w czasie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność tarczycy Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości. Obrzęk naczynioruchowy Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewirem/pibrentaswirem. Patrz punkt 4.5. Inne stany wymagające obserwacji podczas terapii estrogenowej estrogeny mogą powodować zastój płynów i dlatego należy szczególnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek; zaburzenia lub łagodna niewydolność wątroby; żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie; występująca wcześniej hipertrójglicerydemia.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem; estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia ogólnego stężenia krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów poziom jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenie T3 (badanie RIA). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych hormonów T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do wzrostu stężenia krążących we krwi kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/ reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina); HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone lub wyłącznie estrogenowe w wieku powyżej 65 lat; Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Produktu leczniczego Systen Conti nie stosuje się w celu antykoncepcji.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak barbiturany, hydantoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, bozentan, i niektórych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. newirapina i efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir są znanymi silnymi inhibitorami izoenzymów cytochromu P450, jednak podczas jednoczesnego stosowania z hormonami steroidowymi mają właściwości pobudzające te enzymy. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów (i progestagenów). Indukcja izoenzymów P450 może skutkować zmniejszeniem stężenia składnika estrogenowego produktu leczniczego Systen Conti, co może powodować osłabienie efektu terapeutycznego i nieplanowe krwawienie.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Podczas podawania przezskórnego unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i przez to induktory enzymów mają być może mniejszy wpływ na estrogeny stosowane transdermalnie, niż na hormony podawane doustnie. Możliwe jest, że indukcja tych samych izoenzymów może skutkować ograniczeniem protekcyjnego działania przeciw estrogenozależnej hiperplazji endometrium. Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze. Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacznie zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego podawania z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą i lamotryginą nie była badana, spodziewane jest, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do osłabienia kontroli napadów u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Terapia estrogenowa może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych, np.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
test tolerancji glukozy lub badania czynnościowe tarczycy. Pozostałe interakcje. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jak również ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
(Patrz punkt 4.4).
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża System transdermalny, plaster Systen Conti jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu okaże się, że pacjentka jest w ciąży, produkt należy natychmiast odstawić. Dane kliniczne pochodzące od niewielkiej liczby narażonych kobiet w ciąży nie wykazują niepożądanego działania octanu noretysteronu na płód. W dawkach większych niż zwykle stosowane w antykoncepcji i HTZ stwierdzano maskulinizację płodów żeńskich. Aktualne wyniki większości badań epidemiologicznych odpowiednie dla niezamierzonej ekspozycji płodu na skojarzenia estrogenów i progestagenów wskazują na brak działań teratogennych i toksycznego wpływu na płód. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Systen Conti jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Systen Conti oceniano u 196 osób, które uczestniczyły w 3 badaniach klinicznych i otrzymały co najmniej jeden raz produkt leczniczy Systen Conti. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z tych badań klinicznych, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były: reakcja w miejscu podania (11,7%), zaburzenia miesiączkowania (7,1%), ból głowy (8,2%) i ból piersi (5,1%). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktu leczniczego Systen Conti w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (w tym powyżej wymienione), oraz działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych produktu leczniczego Systen 50 (sam estradiol). Kategorie częstości przedstawiono zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Kategoria częstości Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Drożdżyca Nowotwory: łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy), Nowotwór piersi, Rak endometrium Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne: Depresja, bezsenność, lęk, nerwowość, Zmniejszone libido, Wahania nastroju Zaburzenia układu nerwowego: Parestezje, ból głowy, Migrena, Padaczka*, Incydent mózgowo-naczyniowy, zawroty głowy Zaburzenia serca: Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie, żylaki, rozszerzenie naczyń, Zakrzepica*, Zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit: Ból brzucha, biegunka*, nudności, Wzdęcia*, Wzdęcie brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka rumieniowa, Świąd, wysypka*, Zespół Stevens-Johnson’a Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból stawów, ból pleców, Ból mięśni* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Ból piersi, polip szyjki macicy, hiperplazja endometrium, upławy, bolesne miesiączkowanie, obfite krwawienie miesięczne, zaburzenia miesiączkowania, krwawienie z macicy, Powiększenie piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Rumień w miejscu podania, świąd w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, reakcja w miejscu podania, Ból, obrzęk, obrzęk w miejscu podania*, zmęczenie, Obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy* Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała * Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (estradiol).
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone u użytkowniczek innej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Zaburzenia psychiczne: Często Wahania nastroju Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Często Dyspepsja, Niezbyt często Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko Zaburzenia pęcherzyka żółciowego, Bardzo rzadko Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często Trądzik, sucha skóra, Niezbyt często Odbarwienie skóry, Nie znana Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często Ból kończyn, Rzadko Miastenia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często Tkliwość piersi, Często Skurcze macicy, zakażenie pochwy, Rzadko Mięśniak macicy, torbiel jajowodu Badania diagnostyczne: Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Ryzyko raka piersi: Maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych: Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata): Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)*, Współczynnik ryzyka, Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa: 50, 13,3, 1,2, 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen: 50, 13,3, 1,6, 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata): Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)*, Współczynnik ryzyka, Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa: 50, 26,6, 1,3, 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen: 50, 26,6, 1,8, 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia: Przedział wiekowy (lata): Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania, Współczynnik ryzyka i 95% CI, Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) Terapia samymi skoniugowanymi estrogenami końskimi (CEE): 50-79, 21, 0,8 (0,7 – 1,0), -4 (-6 – 0)* Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem (CEE+MPA): 50-79, 14, 1,2 (1,0 – 1,5), +4 (0 – 9) *Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi. Ryzyko raka endometrium: Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą. Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium [współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)]. Rak jajnika. Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenem wiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56).
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ będzie skutkowało dodatkowym 1 przypadkiem na 2000 użytkowniczek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia: Przedział wiekowy (lata): Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat, Współczynnik ryzyka i 95% CI, Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) Doustne leczenie samymi estrogenami*: 50-59, 7, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3 – 10) Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem: 50-59, 4, 2,3 (1,2 – 4,3), 5 (1 - 13) *Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego. Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia: Przedział wiekowy (lata): Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat, Współczynnik ryzyka i 95% CI, Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) 50-59, 8, 1,3 (1,1- 1,6), 3 (1-5) * Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową: Choroba pęcherzyka żółciowego; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; Prawdopodobne otępienie po 65 roku życia (patrz punkt 4.4); Zespół suchego oka; Zmiana składu filmu łzowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Ze względu na drogę podania, przedawkowanie produktu leczniczego Systen Conti jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny, plaster. Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok z dróg rodnych. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, noretysteron i estrogen; kod ATC: G03FA01. Produkt leczniczy Systen Conti zawiera półwodny estradiol (17β-estradiol), który jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem oraz octan noretysteronu, który jest syntetycznym progestagenem. Mechanizm działania Substancja czynna – 17β-estradiol jest biologicznie najsilniejszym estrogenem wytwarzanym przez jajniki. Jego syntezę w pęcherzykach jajnikowych regulują hormony przysadki mózgowej. Jak wszystkie hormony steroidowe, estradiol łatwo przenika do komórek docelowych, gdzie wiąże się ze specyficznymi makromolekułami (receptorami). Kompleks estradiol-receptor następnie wpływa na DNA i zmienia aktywność transkrypcyjną. To skutkuje zarówno zwiększeniem i zmniejszeniem syntezy białek jak i zmianami czynności komórek. Ilość wydzielanego estradiolu zmienia się podczas cyklu miesięcznego.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Endometrium jest bardzo wrażliwe na estradiol, który reguluje proliferację endometrium podczas fazy folikularnej cyklu i razem z progesteronem indukuje zmiany wydzielnicze podczas fazy lutealnej. W okresie menopauzy wydzielanie estradiolu staje się nieregularne i w końcu ustaje całkowicie. Brak estradiolu wiąże się z objawami menopauzalnymi takimi jak niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia snu, nastrój depresyjny, objawy atrofii sromu, pochwy i dróg moczowych oraz zwiększona utrata masy kostnej. Ponadto jest coraz więcej doniesień o zwiększonej częstości chorób układu krążenia związanych z brakiem estrogenów. W przeciwieństwie do estrogenów podawanych doustnie, podczas podawania estrogenów przezskórnie unika się w dużym stopniu stymulacji syntezy białek w wątrobie. W następstwie czego nie ma wpływu na stężenia krążących substratów reniny, globulin wiążących hormony tarczycy, globulin wiążących hormony płciowe i globulin wiążących kortyzol.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobnie, nie stwierdza się także wpływu na czynniki krzepnięcia. Estrogenowa terapia zastępcza okazała się skuteczna u większości kobiet po menopauzie zastępując niedobór endogennego estrogenu. Wykazano, że przezskórne podawanie estradiolu w dawce 50 μg na dobę jest skuteczne w leczeniu objawów menopauzy i utraty masy kostnej po menopauzie. U kobiet po menopauzie system transdermalny, plaster Systen Conti zwiększa stężenie estradiolu do wartości występujących we wczesnej fazie folikularnej, zmniejszając w rezultacie uderzenia gorąca, poprawiając wskaźnik objawów menopauzalnych Kuppermana oraz zmieniając korzystnie obraz cytologii pochwy. Jednakże, istnieją ewidentne dowody, że estrogenowej terapii zastępczej towarzyszy zwiększone ryzyko raka endometrium. Są również nieodparte dowody, że dodanie progestagenu znacznie zmniejsza ryzyko estrogenozależnego raka endometrium. Dlatego kobiety z zachowaną macicą powinny otrzymywać skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Noretysteronu octan zawarty w systemie transdermalnym, plastrze Systen Conti jest bardzo szybko hydrolizowany do noretysteronu, syntetycznej pochodnej 19-nortestosteronu posiadającej grupę metylową w pozycji 13 pierścienia gonanu, o silnym działaniu progestagennym. Przezskórne podawanie octanu noretysteronu zapobiega estrogenozależnej proliferacji endometrium. Jednoczesna terapia 17-β-estradiolem skutecznie leczy niedobory hormonalne związane z menopauzą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ustępowanie objawów niedoboru estrogenu: U zdrowych kobiet po menopauzie w wieku od 40 do 65 lat stwierdzono po 3 miesiącach terapii zmniejszenie nasilenia objawów naczynioruchowych większe niż 80% a po roku większe niż 90%. Profile krwawień menstruacyjnych Rozpoczynając stosowanie produktu leczniczego Systen Conti krwawienia występują najczęściej podczas pierwszego miesiąca leczenia, z szybką poprawą profilu krwawień.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek stosujących po raz pierwszy HTZ lub po co najmniej dwutygodniowym okresie bez hormonów stwierdzano brak krwawień u 33 % kobiet w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a 54 % nie miało krwawień w miesiącach 2 i 3. Gdy stosowanie produktu leczniczego Systen Conti rozpoczynano bezpośrednio po cyklu, w którym stosowano sekwencyjną HTZ, tylko 7,5 % kobiet nie miało krwawień w ciągu pierwszych trzech miesięcy, a 47 % nie miało krwawień w miesiącach 2 i 3. Z biegiem czasu krwawienia ustępowały u większości kobiet i 63% kobiet z każdej grupy nie miało krwawień w ciągu ostatnich 3 miesięcy z 12-miesięcznego okresu terapii produktem leczniczym Systen Conti. U kobiet będących dawno po menopauzie (średnio 7 lat po ostatniej naturalnej menstruacji), 56% nie miało krwawień w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a 92% nie miało krwawień w miesiącach 10-12. Krwawienia trwały pięć lub mniej dni i występowały nie częściej niż 2 razy na kwartał u >95% badanych.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Estradiol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlega intensywnym przemianom metabolicznym w nabłonku jelit i podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Podanie przezskórne estradiolu jest wystarczające do wywołania efektów ogólnoustrojowych. Estradiol ulega dystrybucji do wielu tkanek. We krwi jest wiązany przez albuminy (około 60-65%) i globulinę przenoszącą hormony płciowe (około 35-45%). Frakcje białek transportujących we krwi nie ulegają zmianom po przezskórnym podaniu estradiolu. Estradiol jest głównie metabolizowany do posiadającego słabsze działanie farmakologiczne estronu i jego pochodnych sprzężonych. Estradiol, estron i siarczan estronu mogą ulegać wzajemnym przemianom i są wydalane z moczem w postaci glukuronianów oraz siarczanów. Przemiany metaboliczne estradiolu w skórze zachodzą w niewielkim stopniu. Estradiol jest szybko eliminowany z krążenia.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny po podaniu dożylnym. W badaniu oceniającym stężenie estradiolu we krwi po jednorazowym i wielokrotnym podaniu kobietom po menopauzie systemu transdermalnego, plastra Systen Conti, stężenie estradiolu w surowicy krwi bardzo szybko zwiększyło się powyżej stężenia wyjściowego, wynoszącego około 5 pg/ml. Po 4 godzinach od przyklejenia systemu transdermalnego, plastra stężenie estradiolu we krwi wynosiło około 19 pg/ml. Średnie maksymalne stężenie estradiolu wynoszące około 41 pg/ml powyżej stężenia wyjściowego stwierdzono w 23 godzinie po podaniu. Zwiększone stężenie estradiolu we krwi utrzymywało się przez 3,5 doby. Po odklejeniu systemu transdermalnego, plastra średnie stężenie estradiolu we krwi bardzo szybko (w ciągu 24 godzin) wróciło do wartości wyjściowych. Średni okres półtrwania estradiolu we krwi po odklejeniu plastra wynosił 6,6 godziny, wskazując na magazynowanie w skórze.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wielokrotne przyklejanie plastra powodowało niewielką kumulację estradiolu lub jej brak w krążeniu ustrojowym. Przed rozpoczęciem leczenia, średni stosunek stężenia estradiolu do estronu we krwi (E2/E1) u kobiet po menopauzie był mniejszy niż 0,3. Podczas leczenia systemem transdermalnym, plastrem Systen Conti średni stosunek E2/E1 bardzo szybko wzrósł i utrzymywał się na stałym fizjologicznym poziomie wynoszącym około 1. Średni stosunek E2/E1 powrócił do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin po odklejeniu plastra. Noretysteronu octan jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu, noretysteronu. Po przyjęciu doustnym noretysteron podlega wyraźnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, co zmniejsza jego dostępność biologiczną. Przezskórne wchłonięcie noretysteronu octanu utrzymuje go na stałym, zapewniającym skuteczność stężeniu w krążeniu ustrojowym.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Noretysteron jest rozległe dystrybuowany do tkanek organizmu i wiąże się z albuminami (około 61%) i globuliną wiążącą hormony płciowe (około 36%). Po doustnym podaniu okres półtrwania wynosi od 6 do 12 godzin i nie ulega zmianie podczas długotrwałego leczenia. Noretysteron metabolizowany jest głównie w wątrobie przez redukcję α,β-nienasyconego ugrupowania ketonowego w pierścieniu A cząsteczki. Głównym metabolitem spośród 4 możliwych stereoizomerycznych tetrahydrosteroidów jest 5β-,3α hydroksypochodna. Wymienione związki chemiczne są wydalane głównie z moczem i kałem po sprzęgnięciu, jako siarczany i glukuronidy. W badaniu oceniającym stężenie noretysteronu we krwi po jednorazowym i wielokrotnym podaniu, stężenie noretysteronu we krwi wzrosło w ciągu godziny po przyklejeniu plastra Systen Conti do średniego stężenia w stanie równowagi wynoszącego około 199 pg/ml.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu wielokrotnym średnie stężenia noretysteronu we krwi albo w osoczu w stanie równowagi utrzymywały się w zakresie od około 141 do 224 pg/ml przez cały 3,5 dobowy okres, w którym system transdermalny, plaster był przyklejony. Średnie stężenia bardzo szybko (w ciągu 24 godzin od odklejenia plastra) zmniejszyły się do wartości równych granicy oznaczalności. Okres półtrwania w osoczu wynoszący około 15 godzin po odklejeniu plastra wskazuje na magazynowanie w skórze. Tak jak to występuje po przezskórnym podaniu większości leków, po wielokrotnym przyklejaniu systemu transdermalnego, plastra zaobserwowano jedynie przemijający i ograniczony wzrost stężenia noretysteronu.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Estradiol i noretysteronu octan, przez wiele lat stosowane są w praktyce klinicznej na całym świecie, są przedmiotem monografii w wielu znaczących farmakopeach, mają ugruntowane zastosowanie w medycynie, odznaczają się uznaną skutecznością i akceptowanym poziomem bezpieczeństwa. Estradiol jest hormonem występującym naturalnie u ludzi i u zwierząt. Etynyloestradiol (EE) jest szeroko stosowanym estrogenem syntetycznym, bardzo podobnym do estradiolu pod względem działania estrogenowego, ale o większej sile działania i dlatego potencjalnie bardziej toksycznym od estradiolu. Badania toksyczności ostrej EE przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyznaczone wartości LD50 u szczurów wyniosły 5,3 g/kg mc. u samców oraz 3,2 g/kg m.c. u samic. U psów, po podaniu dawek jednorazowych do 5,0 g/kg m.c. nie stwierdzono przypadków śmiertelnych. Dawki te są odpowiednio od 50 000 do 78 000 razy większe od dawek stosowanych u ludzi.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przewlekłej oraz działania rakotwórczego, przeprowadzonych na gryzoniach, stwierdzono nasilenie działań farmakologicznych. W badaniach toksyczności przewlekłej istotne znaczenie mają różnice pomiędzy poszczególnymi gatunkami związane z regulacją hormonalną. Dlatego przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na ludzi należy dokładnie rozważyć różnice gatunkowe. Estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego u myszy, którym podawano ten hormon in vivo. W DNA pochodzącym z nerek chomików, którym podawano hormon, stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów. W komórkach ludzkich estradiol indukował in vitro tworzenie mikrojąder lecz nie wywoływał aneuploidii, nie indukował aberracji chromosomów, ani wymiany chromatyd siostrzanych. W komórkach gryzoni powodował aneuploidię oraz nieplanową syntezę DNA, ale nie wykazywał działania mutagennego i nie pobudzał pękania łańcuchów DNA ani wymiany chromatyd siostrzanych.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W wielu badaniach stwierdzono działanie embriotoksyczne estronu u szczurów i myszy oraz zależne od dawki zmniejszenie płodności u szczurów. Działania te są wyraźnie związane z działaniem hormonalnym. Noretysteronu octan jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu, noretysteronu (NET). Badania toksyczności ostrej NET nie wykazały objawów toksyczności. Po wielokrotnym krótkookresowym oraz przewlekłym podawaniu NET myszom (1,5 roku), psom (7 lat) i małpom (10 lat), wyniki wykazały typowe efekty działania hormonalnego. W badaniach toksyczności przed- i po urodzeniowej u szczurów obserwowano zahamowanie wzrostu u pokolenia F.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa adhezyjna: kopolimer akrylowy, guma guar. Warstwa ochronna (warstwa zabezpieczająca zewnętrzna): poliester. Warstwa zabezpieczająca (do usunięcia): polietylenotereftalan. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na możliwość zmiany właściwości przylepnych systemu transdermalnego, plastra Systen Conti, w miejscu przyklejenia plastra nie należy stosować kremów, toników lub pudrów. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 8 sztuk System transdermalny, plaster w saszetce (kopolimer akrylowy/Aluminium/polietylen/papier) w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania System transdermalny, plaster należy złożyć klejem do środka i usunąć ze śmieciami. Nie wolno spłukiwać w toalecie.
CHPL leku Systen Conti, system transdermalny, plaster, 3,2 mg + 11,2 mg
Dane farmaceutyczne
Zużyty system transdermalny, plaster przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SYSTEN SEQUI: Systen 50; 3,2 mg, system transdermalny, plaster Systen Conti; 3,2 mg +11,2 mg, system transdermalny, plaster 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Systen Sequi składa się z 4 systemów transdermalnych, plastrów Systen 50 oraz 4 systemów transdermalnych, plastrów Systen Conti. Systen 50 zawiera jako substancję czynną 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolu półwodnego i uwalnia z powierzchni 16 cm² 50 mikrogramów estradiolu w ciągu 24 godzin. Systen Conti zawiera jako substancje czynne 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolu półwodnego oraz 11,2 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) i uwalnia z powierzchni 16 cm² 50 mikrogramów estradiolu w ciągu 24 godzin oraz 170 mikrogramów noretysteronu octanu w ciągu 24 godzin. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet związanych z menopauzą.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli System transdermalny, plaster Systen Sequi jest ciągłą sekwencyjną hormonalną terapią zastępczą. Systemy transdermalne, plastry Systen 50 i Systen Conti powinny być stosowane sekwencyjnie, oddzielnie w następującej kolejności: kolejno 4 systemy transdermalne, plastry Systen 50, następnie kolejno 4 systemy transdermalne, plastry Systen Conti. Cykl zmiany plastrów należy powtarzać bez przerw. Systemy transdermalne, plastry należy przyklejać dwa razy w tygodniu na skórę tułowia poniżej talii, zmieniając je co 3 lub 4 dni. Nieprzestrzeganie opisanej kolejności stosowania systemów transdermalnych, plastrów Systen 50 lub Systen Conti, pomyłkowe stosowanie jednego systemu transdermalnego, plastra przez okres dłuższy niż 4 dni lub pozostawienie przez jakikolwiek okres bez przyklejonego systemu transdermalnego, plastra (pominiecie dawki produktu), zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia nieregularnych krwawień, krwawień śródcyklowych lub plamień.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
Systemy transdermalne, plastry należy stosować w odpowiedniej kolejności zapewniającej regularne krwawienie z odstawienia. Krwawienie wystąpi u większości pacjentek, po rozpoczęciu stosowania plastra z progestagenem. Dzieci i młodzież Systemu transdermalnego, plastra Systen Sequi nie należy stosować u dzieci. Kobiety w podeszłym wieku Brak wystarczających danych pozwalających na stosowanie systemu transdermalnego, plastra Systen Sequi u kobiet w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne grupy W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) powinna być kontynuowana tylko tak długo, jak długo korzyści płynące ze złagodzenia ciężkich objawów przewyższają ryzyko wynikające ze stosowania HTZ. Sposób stosowania System transdermalny, plaster Systen Sequi powinien być przyklejony na czystą, suchą, zdrową i nieuszkodzoną skórę tułowia, poniżej talii. Kremy, toniki lub pudry mogą wpływać na klejące właściwości systemu transdermalnego, plastra. Systemu transdermalnego, plaster Systen Sequi nie wolno stosować na piersiach lub w ich okolicy. Kolejne systemy transdermalne, plastry powinny być przyklejane w innym obszarze skóry. Pomiędzy kolejnym założeniem systemu transdermalnego, plaster w danym miejscu musi upłynąć okres co najmniej jednego tygodnia. Skóra w wybranym obszarze nie może być uszkodzona ani podrażniona. Nie należy wybierać okolicy talii ze względu na możliwość zwiększonego pocierania plastra. System transdermalny, plaster należy zastosować natychmiast po otwarciu saszetki.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
Po otwarciu saszetki zawierającej system transdermalny, plaster należy zdjąć jedną część folii zabezpieczającej. Odsłoniętą klejącą część należy nałożyć na skórę i przycisnąć w kierunku od krawędzi do środka. Należy przy tym unikać zagięcia systemu transdermalnego, plastra. Następnie należy zdjąć drugą część folii zabezpieczającej i przycisnąć dłonią do skóry, ponownie unikając jej zagięcia oraz przycisnąć dłonią system transdermalny, plaster do skóry przez co najmniej 10 sekund, ogrzewając go ciepłem dłoni do temperatury ciała, w której przylepność systemu transdermalnego, plastra jest najlepsza. Pacjentka podczas przyklejania systemu transdermalnego, plaster nie powinna bezpośrednio dotykać palcami warstwy przylepnej. W przypadku odklejenia się systemu transdermalnego, plaster należy jak najszybciej założyć nowy system transdermalny, plaster odpowiednio Systen 50 lub Systen Conti. Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Dawkowanie
Nie ma potrzeby zdejmowania systemu transdermalnego, plastra podczas kąpieli lub pod prysznicem. Zaleca się jednak zdejmować systemy transdermalne, plastry przed wejściem do sauny, a po wyjściu z niej założyć natychmiast nowy system transdermalny, plaster. Jeśli pacjentka zapomni zmienić plaster, pominięty plaster należy przykleić tak szybko jak to możliwe. Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy. Zapominanie zastosowania produktu może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawień i plamień śródcyklowych. W celu usunięcia produktu leczniczego Systen Sequi, należy odkleić od skóry krawędź systemu transdermalnego, plaster i delikatnie ciągnąć, aż do zdjęcia całego systemu transdermalnego, plastra ze skóry (patrz punkt 6.6). Pozostałości kleju na skórze po odklejeniu systemu transdermalnego, plaster można usunąć wodą z mydłem lub zetrzeć palcami.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie; złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany; nieleczona atypowa hiperplazja endometrium; niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; ciąża lub karmienie piersią; ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu gdy wyniki prób czynnościowych wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych; przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); znane stany zwiększonego krzepnięcia krwi – trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. incydent naczyniowo-mózgowy, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego); porfiria.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W leczeniu objawów postmenopauzalnych HTZ należy stosować jedynie wtedy, gdy objawy te wpływają niekorzystnie na jakość życia. U wszystkich pacjentek, co najmniej raz w roku, należy dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ stosowaną w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże, ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodych kobiet, ocena korzyści i ryzyka u tych kobiet może być bardziej korzystna niż u starszych kobiet. Badania lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (także miednicy mniejszej i piersi) powinno uwzględniać zebrany wywiad oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstotliwości i charakterze dostosowanym do konkretnej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej- „Rak piersi”). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i (lub) mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych. Stany wymagające nadzoru Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na uwadze fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas leczenia systemem transdermalnym, plastrem Systen Sequi może dojść do nawrotów lub zaostrzeń poniższych stanów: mięśniaki macicy lub endometrioza; czynniki ryzyka lub występowanie w przeszłości zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej); czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Specjalne środki ostrozności
rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca; kamica żółciowa; migrena lub silne bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz dalej); padaczka; astma; otoskleroza; mastopatia. Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia: Leczenie powinno być przerywane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; znaczny wzrost ciśnienia tętniczego; nowy rzut bólów głowy typu migrenowego; ciąża.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak barbiturany, hydantoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, bozentan, i niektórych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. newirapina i efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir są znanymi silnymi inhibitorami izoenzymów cytochromu P450, jednak podczas jednoczesnego stosowania z hormonami steroidowymi mają właściwości pobudzające te enzymy. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów (i progestagenów). Indukcja izoenzymów P450 może skutkować zmniejszeniem stężenia składnika estrogenowego produktu leczniczego Systen Sequi, co może powodować osłabienie efektu terapeutycznego i nieplanowe krwawienie.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Podczas podawania przezskórnego unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i przez to induktory enzymów mają być może mniejszy wpływ na estrogeny stosowane transdermalnie, niż na hormony podawane doustnie. Możliwe jest, że indukcja tych samych izoenzymów może skutkować ograniczeniem protekcyjnego działania przeciw estrogenozależnej hiperplazji endometrium. Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacznie zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego podawania, z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą i lamotryginą nie była badana, spodziewa się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do osłabienia kontroli napadów u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Terapia estrogenowa może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych, np.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
test tolerancji glukozy lub badania czynnościowe tarczycy. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Systen Sequi jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu okaże się, że pacjentka jest w ciąży, produkt należy natychmiast odstawić. Dane kliniczne pochodzące od niewielkiej liczby narażonych kobiet w ciąży nie wykazują niepożądanego działania octanu noretysteronu na płód. W dawkach większych niż zwykle stosowane w antykoncepcji i HTZ stwierdzano maskulinizację płodów żeńskich. Aktualne wyniki większości badań epidemiologicznych odpowiednie dla niezamierzonej ekspozycji płodu na skojarzenia estrogenów i progestagenów wskazują na brak działań teratogennych i toksycznych na płód. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Systen Sequi jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Systen Sequi oceniano u 165 osób, które uczestniczyły w 2 badaniach klinicznych i otrzymały co najmniej jeden raz produkt leczniczy Systen Sequi. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z tych badań klinicznych, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były: reakcja w miejscu podania (14,6%), ból głowy (7,9%), ból piersi (6,1%) i depresja (5,5%). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktu leczniczego Systen Sequi w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (w tym powyżej wymienione), oraz działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (sam estradiol).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Kategorie częstości przedstawiono zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Działania niepożądane Kategoria częstości Niezbyt często Rzadko Nieznana często (≥1/10) (≥1/100 do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do <1/1 000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Drożdżyca Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwór piersi, włókniako-gruczolak piersi Rak endometrium Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne Depresja, bezsenność, chwiejność emocjonalna, nerwowość Zmniejszone libido, zwiększone libido Wahania nastroju Zaburzenia układu nerwowego Migrena, ból głowy Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia koncentracji Incydent mózgowo-naczyniowy, padaczka* Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Zakrzepica żył głębokich, zakrzepica* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, zaburzenia żołądka i jelit, biegunka*, wzdęcia*, nudności Wzdęcie brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka rumieniowa Wysypka*, zespół Stevens-Johnson’a Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów, ból pleców, ból mięśni* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból piersi, bolesne miesiączkowanie, obfite miesiączkowanie, zaburzenia miesiączkowania Powiększenie piersi, hiperplazja endometrium, krwawienie z macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rumień w miejscu podania, świąd w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, reakcja w miejscu podania Ból*, obrzęk, złe samopoczucie Obrzęk uogólniony, zmęczenie Obrzęk obwodowy*, obrzęk w miejscu podania* Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała * Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (estradiol).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone u użytkowniczek innej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Żylaki Zaburzenia żołądka i jelit Często Dyspepsja Niezbyt często Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Zaburzenia pęcherzyka żółciowego Bardzo rzadko Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Trądzik, sucha skóra Niezbyt często Odbarwienie skóry Nie znana Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból kończyn Rzadko Miastenia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często Tkliwość piersi Często Skurcze macicy, zakażenie pochwy Rzadko Mięśniak macicy, torbiel jajowodu, polipy wewnątrzszyjkowe Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Ryzyko raka piersi Maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)* Współczynnik ryzyka HTZ estrogenowa Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50 13,3 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka HTZ estrogenowa Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach 50 26,6 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania Współczynnik ryzyka i 95% CI Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) Terapia samymi skoniugowanymi estrogenami końskimi (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* 50-79 14 Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem (CEE+MPA) 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) ‡Po tym, jak analizę danych ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie stwierdzono wzrostu ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po upływie 5 lat ryzyko to było większe niż u kobiet niestosujących terapii. *Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium [współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)].
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Rak jajnika Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenem wiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31- 1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ będzie skutkowało dodatkowym 1 przypadkiem na 2000 użytkowniczek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) Doustne leczenie samymi estrogenami* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem 50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) *Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą. Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata) 50-59 Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat 8 Współczynnik ryzyka i 95% CI 1,3 (1,1- 1,6) Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) 3 (1-5) * Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową: Choroba pęcherzyka żółciowego; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; Prawdopodobne otępienie w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4); Zespół suchego oka; Zmiana składu filmu łzowego.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Ze względu na drogę podania, przedawkowanie produktu leczniczego Systen Sequi jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny, plaster.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Interakcje
Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok z dróg rodnych. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Systen Sequi jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu okaże się, że pacjentka jest w ciąży, produkt należy natychmiast odstawić. Dane kliniczne pochodzące od niewielkiej liczby narażonych kobiet w ciąży nie wykazują niepożądanego działania octanu noretysteronu na płód. W dawkach większych niż zwykle stosowane w antykoncepcji i HTZ stwierdzano maskulinizację płodów żeńskich. Aktualne wyniki większości badań epidemiologicznych odpowiednie dla niezamierzonej ekspozycji płodu na skojarzenia estrogenów i progestagenów wskazują na brak działań teratogennych i toksycznych na płód. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Systen Sequi jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Systen Sequi oceniano u 165 osób, które uczestniczyły w 2 badaniach klinicznych i otrzymały co najmniej jeden raz produkt leczniczy Systen Sequi. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z tych badań klinicznych, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były: reakcja w miejscu podania (14,6%), ból głowy (7,9%), ból piersi (6,1%) i depresja (5,5%). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktu leczniczego Systen Sequi w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (w tym powyżej wymienione), oraz działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (sam estradiol). Kategorie częstości przedstawiono zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Działania niepożądane Kategoria częstości Niezbyt często Rzadko Nieznana często (≥1/10) (≥1/100 do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do <1/1 000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Drożdżyca Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwór piersi, włókniako-gruczolak piersi Rak endometrium Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne Depresja, bezsenność, chwiejność emocjonalna, nerwowość Zmniejszone libido, zwiększone libido Wahania nastroju Zaburzenia układu nerwowego Migrena, ból głowy Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia koncentracji Incydent mózgowo-naczyniowy, padaczka* Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Zakrzepica żył głębokich, zakrzepica* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, zaburzenia żołądka i jelit, biegunka*, wzdęcia*, nudności Wzdęcie brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka rumieniowa Wysypka*, zespół Stevens-Johnson’a Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów, ból pleców, ból mięśni* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból piersi, bolesne miesiączkowanie, obfite miesiączkowanie, zaburzenia miesiączkowania Powiększenie piersi, hiperplazja endometrium, krwawienie z macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rumień w miejscu podania, świąd w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, reakcja w miejscu podania Ból*, obrzęk, złe samopoczucie Obrzęk uogólniony, zmęczenie Obrzęk obwodowy*, obrzęk w miejscu podania* Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała * Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (estradiol).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone u użytkowniczek innej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Żylaki Zaburzenia żołądka i jelit Często Dyspepsja Niezbyt często Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Zaburzenia pęcherzyka żółciowego Bardzo rzadko Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Trądzik, sucha skóra Niezbyt często Odbarwienie skóry Nie znana Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból kończyn Rzadko Miastenia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często Tkliwość piersi Często Skurcze macicy, zakażenie pochwy Rzadko Mięśniak macicy, torbiel jajowodu, polipy wewnątrzszyjkowe Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Ryzyko raka piersi Maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)* Współczynnik ryzyka HTZ estrogenowa Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50 13,3 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka HTZ estrogenowa Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach 50 26,6 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania Współczynnik ryzyka i 95% CI Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) Terapia samymi skoniugowanymi estrogenami końskimi (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* 50-79 14 Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem (CEE+MPA) 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) ‡Po tym, jak analizę danych ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie stwierdzono wzrostu ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po upływie 5 lat ryzyko to było większe niż u kobiet niestosujących terapii. *Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium [współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)].
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Rak jajnika Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenem wiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31- 1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ będzie skutkowało dodatkowym 1 przypadkiem na 2000 użytkowniczek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) Doustne leczenie samymi estrogenami* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem 50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) *Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą. Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata) 50-59 Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat 8 Współczynnik ryzyka i 95% CI 1,3 (1,1- 1,6) Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) 3 (1-5) * Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową: Choroba pęcherzyka żółciowego; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; Prawdopodobne otępienie w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4); Zespół suchego oka; Zmiana składu filmu łzowego.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Ze względu na drogę podania, przedawkowanie produktu leczniczego Systen Sequi jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny, plaster. Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok z dróg rodnych. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego. Progestageny i estrogeny stosowane metodą sekwencyjną. Kod ATC: G03 FB 05 Mechanizm działania Substancja czynna – 17β-estradiol jest biologicznie najsilniejszym estrogenem wytwarzanym przez jajniki. Jego syntezę w pęcherzykach jajnikowych regulują hormony przysadki mózgowej. Jak wszystkie hormony steroidowe, estradiol łatwo przenika do komórek docelowych, gdzie wiąże się ze specyficznymi makromolekułami (receptorami). Kompleks estradiol-receptor następnie wpływa na DNA i zmienia aktywność transkrypcyjną. To skutkuje zarówno zwiększeniem i zmniejszeniem syntezy białek jak i zmianami czynności komórek. Ilość wydzielanego estradiolu zmienia się podczas cyklu miesięcznego. Endometrium jest bardzo wrażliwe na estradiol, który reguluje proliferację endometrium podczas fazy folikularnej cyklu i razem z progesteronem indukuje zmiany wydzielnicze podczas fazy lutealnej.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie menopauzy wydzielanie estradiolu staje się nieregularne i w końcu ustaje całkowicie. Brak estradiolu wiąże się z objawami menopauzalnymi takimi jak niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia snu, nastrój depresyjny, objawy atrofii sromu, pochwy i dróg moczowych oraz zwiększona utrata masy kostnej. Ponadto jest coraz więcej doniesień o zwiększonej częstości chorób układu krążenia związanych z brakiem estrogenów. W przeciwieństwie do estrogenów podawanych doustnie, podczas podawania estrogenów przezskórnie unika się w dużym stopniu stymulacji syntezy białek w wątrobie. W następstwie czego nie ma wpływu na stężenia krążących substratów reniny, globulin wiążących hormony tarczycy, globulin wiążących hormony płciowe i globulin wiążących kortyzol. Podobnie, nie stwierdza się także wpływu na czynniki krzepnięcia. Estrogenowa terapia zastępcza okazała się skuteczna u większości kobiet po menopauzie zastępując niedobór endogennego estrogenu.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że przezskórne podawanie estradiolu w dawce 50 < g na dobę jest skuteczne w leczeniu objawów menopauzy i utraty masy kostnej po menopauzie. U kobiet po menopauzie system transdermalny, plaster Systen Sequi zwiększa stężenie estradiolu do wartości występujących we wczesnej fazie folikularnej, zmniejszając w rezultacie uderzenia gorąca, poprawiając wskaźnik objawów menopauzalnych Kuppermana oraz zmieniając korzystnie obraz cytologii pochwy. Jednakże, istnieją ewidentne dowody, że estrogenowej terapii zastępczej towarzyszy zwiększone ryzyko raka endometrium. Są również nieodparte dowody, że dodanie progestagenu znacznie zmniejsza ryzyko estrogenozależnego raka endometrium. Dlatego kobiety z zachowaną macicą powinny otrzymywać skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ. Noretysteronu octan zawarty w systemie transdermalnym, plastrze Systen Sequi jest bardzo szybko hydrolizowany do noretysteronu, syntetycznej pochodnej 19-nortestosteronu posiadającej grupę metylową w pozycji 13 pierścienia gonanu, o silnym działaniu progestagennym.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przezskórne podawanie octanu noretysteronu zapobiega estrogenozależnej proliferacji endometrium. Jednoczesna terapia 17-β-estradiolem i skutecznie leczy niedobory hormonalne związane z menopauzą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ustępowanie objawów niedoboru estrogenu: U zdrowych kobiet po menopauzie w wieku od 40 do 65 lat stwierdzono po 3 miesiącach terapii zmniejszenie nasilenia objawów naczynioruchowych większe niż 80% a po roku większe niż 90%.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Estradiol jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega intensywnym przemianom metabolicznym w nabłonku jelit i podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Podanie przezskórne estradiolu jest wystarczające do wywołania efektów ogólnoustrojowych. Estradiol ulega dystrybucji do wielu tkanek. Estradiol wiąże się we krwi z albuminami (około 60 do 65%) i z globuliną wiążącą hormony płciowe (około 35 do 45%). Po przezskórnym podaniu estradiolu, jego frakcje związane z białkami pozostają w stanie niezmienionym. Estradiol jest metabolizowany głównie z estronu i jego związków sprzężonych. Estradiol, estron i siarczan estronu są wzajemnie przekształcane i wydalane z moczem jako glukuronidy i siarczany. Przemiany metaboliczne estradiolu w skórze zachodzą w niewielkim stopniu. Estradiol jest szybko eliminowany z krążenia. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny po podaniu dożylnym.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu oceniającym stężenie estradiolu we krwi po jednorazowym i wielokrotnym podaniu kobietom po menopauzie systemu transdermalnego, plaster Systen Conti stężenie estradiolu we krwi bardzo szybko zwiększyło się powyżej stężenia wyjściowego, wynoszącego około 5 pg/ml. Po 4 godzinach od przyklejenia systemu transdermalnego, plastra stężenie estradiolu we krwi wynosiło około 19 pg/ml. Średnie maksymalne stężenie estradiolu wynoszące około 41 pg/ml powyżej stężenia wyjściowego obserwowano w 23 godzinie po podaniu. Zwiększone stężenie estradiolu we krwi utrzymywało się przez 3,5 doby. Po odklejeniu systemu transdermalnego, plastra średnie stężenie estradiolu we krwi bardzo szybko (w ciągu 24 godzin) wróciło do wartości wyjściowych. Średni okres półtrwania estradiolu we krwi po odklejeniu systemu transdermalnego, plastra wynosił 6,6 godziny, wskazując na magazynowanie w skórze.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wielokrotne przyklejanie systemu transdermalnego, plaster Systen Conti powodowało niewielką kumulację estradiolu lub jej brak w krążeniu ustrojowym. Podwyższenie stężenia krążącego estradiolu wystąpiło po przyklejeniu systemu transdermalnego, plaster Systen 50. W wyniku podania obu systemów transdermalnych, plastrów zanotowano podwyższenie stężenia estradiolu do poziomu charakterystycznego dla kobiet w okresie przed menopauzą. Przed rozpoczęciem leczenia, średni stosunek stężenia estradiolu do estronu we krwi (E2/E1) u kobiet po menopauzie był mniejszy niż 0,3. Podczas leczenia systemem transdermalnym, plastrem Systen Conti średni stosunek stężenia estradiolu do estronu we krwi (E2/E1) bardzo szybko wzrósł i utrzymywał się na stałym fizjologicznym poziomie wynoszącym około 1. Średni stosunek E2/E1 powrócił do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin po odklejeniu systemu transdermalnego.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Estradiol i noretysteronu octan, przez wiele lat stosowane są w praktyce klinicznej na całym świecie, są przedmiotem monografii w wielu znaczących farmakopeach, mają ugruntowane zastosowanie w medycynie, odznaczają się uznaną skutecznością i akceptowanym poziomem bezpieczeństwa. Estradiol jest hormonem występującym naturalnie u ludzi i zwierząt. Etynyloestradiol (EE) jest szeroko stosowanym estrogenem syntetycznym, bardzo podobnym do estradiolu pod względem działania estrogenowego, ale o większej sile działania i dlatego potencjalnie bardziej toksycznym od estradiolu. Badania toksyczności ostrej EE przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyznaczone wartości LD50 u szczurów wyniosły 5,3 g/kg m.c. u samców oraz na 3,2 g/kg m.c. u samic. U psów, po podaniu dawek jednorazowych do 5,0 g/kg m.c. nie stwierdzono przypadków śmiertelnych. Dawki te są odpowiednio od 50 000 do 78 000 razy większe od dawek stosowanych u kobiet.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przewlekłej oraz działania rakotwórczego, przeprowadzonych na gryzoniach stwierdzono nasilenie działań farmakologicznych. W badaniach toksyczności przewlekłej istotne znaczenie mają różnice pomiędzy poszczególnymi gatunkami związane z regulacją hormonalną. Dlatego przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na ludzi należy dokładnie rozważyć różnice gatunkowe. Estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego u myszy, którym podawano ten hormon in vivo. W DNA pochodzącym z nerek chomików, którym podawano hormon, stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów. W komórkach ludzkich estradiol indukował in vitro tworzenie mikrojąder lecz nie wywoływał aneuploidii, nie indukował aberracji chromosomów, ani wymiany chromatyd siostrzanych. W komórkach gryzoni powodował aneuploidię oraz nieplanową syntezę DNA, ale nie wykazywał działania mutagennego i nie pobudzał pękania łańcuchów DNA, ani wymiany chromatyd siostrzanych.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W wielu badaniach stwierdzono działanie embriotoksyczne estronu u szczurów i myszy oraz zależne od dawki zmniejszenie płodności u szczurów. Działania te są wyraźnie związane z działaniem hormonalnym. Octan noretysteronu jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu, noretysteronu (NET). Badania toksyczności ostrej NET nie wykazały objawów toksyczności po wielokrotnym krótkookresowym oraz przewlekłym podawaniu NET myszom (1,5 roku), psom (7 lat), małpom (10 lat), wyniki wykazały typowe efekty działania hormonalnego. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów obserwowano zahamowanie wzrostu u pokolenia F1. U królików i szczurów otrzymujących dawki od 1,4 do 3,5 mg/kg, wykazano działanie embriotoksyczne, lecz nie obserwowano istotnych efektów teratogennych. Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu pojedynczym oraz wielokrotnym krótkookresowym skojarzenia w różnych proporcjach NET i EE na myszach, szczurach i psach.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyznaczona dawka LD50 była bardzo duża (rzędu g/kg m.c.), co wskazuje na bardzo małą toksyczność. W badaniach toksyczności wielokrotnej krótkookresowej przeprowadzonych na szczurach (14 dni) w dawkach 250-krotnie większych od dawek stosowanych u ludzi nie zaobserwowano uszkodzeń mogących być następstwem działania badanego związku, z wyjątkiem niewielkiego rozrostu błony śluzowej macicy przy stosowaniu największych badanych dawek. Inne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym krótkookresowym u szczurów (przez okres 30 dni) i psów (8 dni) wykazały brak objawów świadczących o toksyczności wynikającej z podania leku. Badania toksyczności przewlekłej z zastosowaniem różnych gatunków zwierząt (szczur-2 lata, mysz-1,5 roku, samica psa-7 lat, samica małpy-10 lat) wykazały typowe, spotęgowane efekty farmakologicznego działania hormonów steroidowych.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania dodatkowe, obejmujące tolerancję miejscową u królików oraz badania właściwości uczulających u świnek morskich wykazały łagodne, miejscowe podrażnienie skóry, choć uważa się, że wyniki uzyskane na królikach wyrażają znacznie większe ryzyko podrażnienia skóry, niż wykazują dane uzyskane u człowieka. W modelu badawczym z zastosowaniem świnki morskiej system transdermalny, plaster Systen Conti wykazywał słabe właściwości uczulające. Badania kliniczne obejmujące stosowanie przezskórnych systemów terapeutycznych przez okres dłuższy niż jeden rok nie wykazały klinicznie istotnych właściwości uczulających u człowieka.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa adhezyjna: kopolimer akrylowy, guma guar. Warstwa ochronna (warstwa zabezpieczająca zewnętrzna): poliester. Warstwa zabezpieczająca (do usunięcia): polietylenotereftalan. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na możliwość zmiany właściwości przylepnych systemu transdermalnego, plastra Systen Sequi, w miejscu przyklejenia plastra nie należy stosować kremów, toników lub pudrów. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 8 sztuk 4 systemy transdermalne, plastry Systen 50; 4 systemy transdermalne, plastry Systen Conti. System transdermalny, plaster w zamkniętej saszetce (kopolimer akrylowy/Aluminium/polietylen/papier) w tekturowym dwukomorowym pudełku.
CHPL leku Systen Sequi, system transdermalny, plaster, 1. systen 50: 3,2 mg, 2. systen conti: 3,2 mg + 11,2 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Systemy transdermalne, plastry należy złożyć klejem do środka i usunąć ze śmieciami. Nie wolno spłukiwać w toalecie. Zużyte systemy transdermalne, plastry przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Activelle 1 mg + 0,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg estradiolu półwodnego (Estradiolum hemihydricum) i 0,5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka powlekana zawiera 37,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe powlekane, okrągłe, dwuwypukłe tabletki o średnicy 6 mm z wytłoczonym napisem NOVO 288 z jednej strony i bykiem Apis z drugiej.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu leczenia objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie, u których upłynął co najmniej rok od ostatniej miesiączki. Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, a które nie tolerują lub, dla których przeciwwskazane są inne produkty lecznicze stosowane w profilaktyce osteoporozy. Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Activelle jest przeznaczony do stosowania w sposób ciągły złożony w HTZ u kobiet z zachowaną macicą. Tabletkę przyjmuje się doustnie raz na dobę codziennie bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu menopauzy powinny przebiegać z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów oraz w możliwie najkrótszym czasie podawania (patrz także punkt 4.4). Zwiększenie dawki dobowej można rozważyć, gdy po trzech miesiącach leczenia nie wystąpi zadawalające zmniejszenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów. U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ lub u kobiet zmieniających leczenie z innego produktu leczniczego stosowanego w ciągłej złożonej HTZ, leczenie produktem leczniczym Activelle można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet zmieniających schemat leczenia z sekwencyjnej HTZ, leczenie należy rozpocząć od razu po ustaniu krwawienia z odstawienia.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna ją przyjąć tak szybko jak to jest możliwe w ciągu następnych 12 godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium) Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych Nieleczona hiperplazja endometrium Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) Czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego) Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocnicz? Porfiria
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania HTZ należy rozpocząć jedynie, gdy u pacjentki występują objawy menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet profil korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Badanie lekarskie/badanie kontrolne Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej ,,Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych i dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Choroby wymagające szczególnej uwagi Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się niedawno i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione choroby mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym Activelle, w szczególności: mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza, czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej), czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
rak piersi u krewnych pierwszego stopnia, nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby, np. gruczolak wątroby, cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez, kamica żółciowa, migrena lub (nasilone) bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej), padaczka, astma oskrzelowa, otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego Zaleca się natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby, istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, pojawienie się bólów głowy typu migrenowego, ciąża.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze przeciwbakteryjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, chociaż są znane jako silne inhibitory enzymów wątrobowych, podane jednocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące. Produkty lecznicze roślinne oraz inne produkty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze Wykazano, że stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu na skutek indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszać kontrolę napadów padaczkowych. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji pomiędzy podawaną hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, przewiduje się możliwość występowania takiej interakcji, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych w przypadku jednoczesnego podawania środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i terapii skojarzonych złożonych z określonych substancji czynnych stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru; glekaprewir/pibrentaswir) istotnie częściej niż u pacjentek leczonych wyłącznie przeciwwirusowymi substancjami czynnymi występowało zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Z kolei w przypadku stosowania innych estrogenów, takich jak estradiol i walerianian estradiolu częstość występowania zwiększonego stężenia aminotransferaz była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały inne produkty lecznicze zawierające estrogen łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych produktu leczniczego Activelle we krwi. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i produktu leczniczego Activelle może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny, kreatyniny i aktywności transaminaz we krwi w związku ze zmniejszonym metabolizmem cyklosporyny w wątrobie.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Activelle jest niewskazane w okresie ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Activelle zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas stosowania dawek większych niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Karmienie piersi? Stosowanie produktu leczniczego Activelle jest niewskazane w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Activelle na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Doświadczenie kliniczne W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego Activelle najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10% do 20% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwykle występowało w pierwszych miesiącach leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach leczenia. Wszystkie zdarzenia niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały częściej u pacjentek stosujących produkt leczniczy Activelle niż u pacjentek otrzymujących placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem, podano w tabeli poniżej: Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy; patrz także „Zaburzenia układu rozrodczego i piersi”.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość; patrz także „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zatrzymanie płynów; patrz także „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Zaburzenia psychiczne: depresja lub nasilenie depresji, nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, migrena lub nasilenie migreny. Zaburzenia naczyniowe: zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, ból brzucha, wzdęcia lub dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, nadmierne owłosienie lub trądzik, świąd lub pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból pleców, skurcze mięśni kończyn dolnych.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ból lub tkliwość piersi, krwawienia z dróg rodnych, obrzęk lub powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy (włókniaków) lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy (włókniaki). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki obwodowe, nieskuteczność produktu leczniczego. Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Activelle. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (< 1/10 000, nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium; zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny); zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido; zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar; zaburzenia oka: zaburzenia widzenia; zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego; zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia; zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zaostrzenie kamicy żółciowej, nawracająca kamica żółciowa; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, wysypka, obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy; badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia krwi.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50: 13,3, 1,2, 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50: 13,3, 1,6, 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50: 26,6, 1,3, 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50: 26,6, 1,8, 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Wiek (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) 50-79: 21, 0,8 (0,7-1,0), -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)** 50-79: 17, 1,2 (1,0-1,5), 4 (0-9) * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2).
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ Wiek (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50-59: 7, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3-10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59: 4, 2,3 (1,2-4,3), 5 (1-13) * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ Wiek (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI) 50-59: 8, 1,3 (1,1-1,6), 3 (1-5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, produkty złożone, kod ATC: G03FA01. Mechanizm działania Estradiol: substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol, jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi dolegliwości związane z okresem menopauzy. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej w okresie menopauzy lub po usunięciu jajników. Noretysteronu octan: syntetyczny progestagen działający podobnie do progesteronu, naturalnego żeńskiego hormonu płciowego. Estrogeny wywierają proliferacyjny wpływ na endometrium, dlatego stosowanie samych estrogenów powoduje zwiększone ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Zastosowanie dodatkowo progestagenów zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Activelle dodanie noretysteronu octanu nasiliło działanie 17β-estradiolu polegające na zmniejszeniu objawów naczynioruchowych. Ustąpienie dolegliwości okresu menopauzy następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Produkt leczniczy Activelle jest stosowany w ciągłej złożonej HTZ w celu uniknięcia krwawienia z odstawienia związanego ze stosowaniem cyklicznej lub sekwencyjnej HTZ. Brak miesiączki (niewystępowanie krwawienia i plamienia) był obserwowany u 90% pacjentek w ciągu 9-12 miesięcy leczenia. Krwawienie i (lub) plamienie zaobserwowano u 27% pacjentek w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia i u 10% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia. Niedobór estrogenów w okresie menopauzy wiąże się ze zwiększonym obrotem kostnym i utratą masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości zależy od wielkości dawki.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ochrona przed rozwojem osteoporozy jest skuteczna tak długo, jak długo stosuje się leczenie. Po zakończeniu stosowania HTZ utrata masy kostnej wykazuje podobną dynamikę jak u kobiet nieleczonych. Dane pochodzące z badania WHI i z metaanalizy innych badań świadczą o tym, że stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet, zmniejszyło ryzyko złamań w obrębie biodra, kręgów i innych złamań osteoporotycznych. HTZ może także zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością mineralną kości i (lub) z już obecną osteoporozą, ale doświadczenie kliniczne w tej dziedzinie jest ograniczone. Wpływ produktu leczniczego Activelle na gęstość mineralną kości był przedmiotem 2-letnich randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo u kobiet w okresie menopauzy (n=327 w jednym badaniu, przy czym 47 kobiet stosowało produkt leczniczy Activelle, a 48 produkt leczniczy Kliogest (2 mg estradiolu i 1 mg noretysteronu octanu); n=135 w innym badaniu, w którym 46 kobiet przyjmowało produkt leczniczy Activelle).
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie pacjentki uczestniczące w badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń od 500 do 1000 mg na dobę. Produkt leczniczy Activelle znacząco chronił przed utratą gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, stawu biodrowego, części dystalnej kości promieniowej i całego organizmu w porównaniu z grupą placebo otrzymującą uzupełniająco wapń. U kobiet we wczesnym okresie po menopauzie (od 1 do 5 lat od ostatniej miesiączki) po stosowaniu produktu leczniczego Activelle przez okres 2 lat procentowa zmiana gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, szyjki kości udowej i krętarzy w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła odpowiednio 4,8±0,6%, 1,6±0,7% i 4,3±0,7% (średnia±os), podczas gdy po zastosowaniu większej dawki 2 mg estradiolu i 1 mg noretysteronu octanu (Kliogest) wynosiła odpowiednio 5,4±0,7%, 2,9±0,8% i 5,0±0,9%.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek kobiet, u których gęstość mineralna kości została utrzymana lub zwiększyła się w czasie stosowania produktów leczniczych Activelle i Kliogest wynosiła odpowiednio 87% i 91% po 2 latach leczenia. W badaniu przeprowadzonym wśród kobiet po menopauzie, których średnia wieku wynosiła 58 lat, stosujących produkt leczniczy Activelle przez okres 2 lat odnotowano zwiększenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym o 5,9±0,9%, w stawie biodrowym o 4,2±1,0%, w części dystalnej kości promieniowej o 2,1±0,6% i w całym organizmie o 3,7±0,6%.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja 17β-estradiolu Po podaniu doustnym postaci mikronizowanej 17β-estradiolu następuje jego szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych narządach wewnętrznych, co powoduje, że maksymalne stężenie w osoczu wynosi w przybliżeniu 35 pg/ml (zakres 21-52 pg/ml) w ciągu 5-8 godzin. Okres półtrwania 17β-estradiolu wynosi około 12-14 godzin. Wiąże się on z SHBG (37%) i z albuminami (61%), a tylko około 1-2 % pozostaje w postaci niezwiązanej. Metabolizm i eliminacja 17β-estradiolu Metabolizm 17β-estradiolu przebiega głównie w wątrobie i jelitach, ale również w narządach docelowych, prowadząc do powstania mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów zawierających estron, katecholoestrogeny, wiele siarczanów i glukuronianów estrogenu.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Estrogeny są wydzielane z żółcią, hydrolizowane i ponownie absorbowane (krążenie jelitowo-wątrobowe) oraz wydalane głównie z moczem w postaci nieaktywnej. Wchłanianie i dystrybucja noretysteronu octanu Po podaniu doustnym noretysteronu octanu następuje jego szybkie wchłanianie i przemiana do noretysteronu (NET). Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych narządach wewnętrznych, co powoduje, że maksymalne stężenie w osoczu wynosi w przybliżeniu 3,9 ng/ml (zakres od 1,4 do 6,8 ng/ml) w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Okres półtrwania w fazie końcowej NET wynosi około 8 do 11 godzin. Wiąże się on z SHBG (36%) i z albuminami (61%). Metabolizm i eliminacja noretysteronu octanu Najważniejszymi metabolitami są izomery 5α-dwuwodoro-noretysteronu i tetrahydro-noretysteronu, które są wydalane głównie z moczem w postaci siarczanów lub glukuronianów. Właściwości farmakokinetyczne u osób starszych nie były badane.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra estrogenów jest mała. Z uwagi na znaczne różnice pomiędzy gatunkami zwierząt oraz między zwierzętami a ludźmi, wyniki badań przedklinicznych mają ograniczoną wartość prognostyczną dotyczącą zastosowania estrogenów u ludzi. W doświadczeniach na zwierzętach zaobserwowano obumieranie zarodka już po podaniu estradiolu i walerianianu estradiolu w małych dawkach, obserwowano również wady rozwojowe układu moczowo-płciowego i feminizację męskich płodów. Noretysteron, tak jak i inne progestageny, powoduje wirilizację żeńskich płodów szczurów i małp. Obserwowano obumarcie zarodka po zastosowaniu większych dawek noretysteronu. Dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka poza tym opisanym w odpowiednich rozdziałach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEU TYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna skrobia kukurydziana kopowidon talk magnezu stearynian Otoczka tabletki: hypromeloza triacetyna talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C w suchym miejscu. Nie przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 28 tabletek w okrągłym opakowaniu kalendarzykowym. Opakowanie kalendarzykowe zawierające 28 tabletek składa się z 3 części: podstawy wykonanej z barwnego, nieprzezroczystego polipropylenu, okrągłego zamknięcia wykonanego z przezroczystego polistyrenu, centralnej tarczy wykonanej z barwnego, nieprzezroczystego polistyrenu.
CHPL leku Activelle, tabletki powlekane, 1 mg + 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ESTALIS 0,5 mg; 50 μg/24h + 4,8 mg; 250 μg/24h, system transdermalny ESTALIS 0,6 mg; 50 μg/24h + 2,7 mg; 140 μg/24h, system transdermalny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancje czynne: estradiol półwodny i noretysteronu octan. Jeden system transdermalny Estalis zawiera 0,5 mg estradiolu półwodnego (Estradiolum hemihydratum) i 4,8 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas), co zapewnia dostarczenie 50 µg estradiolu i 250 µg noretysteronu octanu na dobę z powierzchni 16 cm² lub jeden system transdermalny zawiera 0,6 mg estradiolu półwodnego (Estradiolum hemihydratum) i 2,7 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) co zapewnia dostarczenie 50 µg estradiolu i 140 µg noretysteronu octanu na dobę z powierzchni 9 cm². Nazwa Nominalna szybkość uwalniania mikrogramy/dobę estradiol/ noretysteronu octan Zawartość estradiolu półwodnego (mg)* Zawartość noretysteronu octanu (mg) Powierzchnia (cm²) Kształt Estalis Estalis 50/250 50/140 0,5 0,6 4,8 16 2,7 9 okrągły okrągły * 1 mg estradiolu półwodnego odpowiada 0,968 mg estradiolu.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancje czynne są uwalniane przez 4 dni. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie (naturalnej lub wywołanej chirurgicznie) z zachowaną macicą. Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości w przyszłości, a które nie tolerują lub, dla których przeciwwskazane są inne leki stosowane w profilaktyce osteoporozy. Produkt Estalis nie może być stosowany w celu profilaktyki osteoporozy, jako lek pierwszego rzutu. Doświadczenie w leczeniu kobiet po 65 roku życia jest ograniczone.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: We wszystkich wskazaniach stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę. Hormonalną terapię zastępczą (HTZ), w tym podawanie samych estrogenów lub podawanie estrogenów i progestagenu w leczeniu skojarzonym, należy stosować, dopóki w każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Rozpoczęcie leczenia U pacjentek po menopauzie, nie stosujących produktów estrogenowo-progestagenowych, leczenie produktem Estalis można rozpocząć w dowolnym czasie. Pacjentki „przechodzące” z ciągłej sekwencyjnej terapii estrogenowo-progestagenowej powinny rozpocząć stosowanie produktu Estalis po zakończeniu dotychczasowego cyklu leczenia. Po zakończeniu cyklu leczenia w terapii ciągłej sekwencyjnej, często występuje krwawienie z odstawienia. Pierwszy dzień krwawienia zwykle jest dniem rozpoczęcia nowego cyklu leczenia produktem Estalis.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Dawkowanie
Schemat leczenia Zarówno na początku leczenia jak i w czasie trwania leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez jak najkrótszy czas. Estalis jest stosowany w sposób ciągły (stosowany nieprzerwanie). W czterotygodniowym cyklu nakłada się na skórę jeden system transdermalny, co 3-4 dni. Należy poinformować pacjentki, że przez kilka pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia z macicy, zazwyczaj w okresie zanim miesiączkowanie trwale zaniknie. Sposób podawania Systemy transdermalne Estalis należy stosować starannie, nalepiając na skórę czystą, suchą, bez otarć i podrażnień (nie należy stosować żadnych kremów nawilżających, mleczek ani olejków kosmetycznych). System transdermalny umieszcza się na gładkiej powierzchni skóry brzucha lub pośladków (gdy tylko to możliwe), w miejscu pozbawionym fałdów skórnych. Nie należy nalepiać systemu transdermalnego w okolicy talii, gdyż ściśle przylegające tam ubranie może spowodować jego odlepienie.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Dawkowanie
Produktu Estalis nie wolno naklejać na skórę piersi lub ich okolice. System transdermalny należy zmieniać, co 3 lub 4 dni, umieszczając go każdorazowo w innym miejscu. Należy zachować, co najmniej 1 tydzień przerwy między przylepieniem kolejnego systemu transdermalnego w tym samym miejscu. Po otwarciu saszetki zawierającej system transdermalny należy usunąć połowę folii ochronnej nie dotykając przy tym przylepnej powierzchni systemu transdermalnego. System transdermalny należy nakleić na skórę jak najszybciej. Następnie należy usunąć drugą połowę folii ochronnej. Przyciskając system transdermalny dłonią do skóry przez ok. 10 sekund, należy ostrożnie wygładzić jego brzegi. Należy uważać, aby system transdermalny nie odlepił się w czasie kąpieli lub podczas wykonywania innych czynności. Wzmożona aktywność fizyczna, silne pocenie się lub tarcie ubrania mogą spowodować odklejenie systemu transdermalnego. Można wtedy ten sam system transdermalny nakleić w inne miejsce na skórze.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Dawkowanie
W razie konieczności, można nakleić nowy system transdermalny kontynuując pierwotny schemat leczenia. Należy unikać długotrwałego działania światła słonecznego na system transdermalny przyklejony na skórę. System transdermalny należy odklejać ostrożnie i powoli, aby uniknąć podrażnienia skóry. Jeśli na skórze pozostanie substancja klejąca, miejsce należy wysuszyć przez 15 minut, a następnie można ją zmyć tłustym kremem lub mleczkiem kosmetycznym. W przypadku, gdy pacjentka zapomni nakleić system transdermalny, powinna to uczynić najszybciej jak to tylko możliwe według stosowanego schematu leczenia. Przerwa w leczeniu mogłaby zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotów objawów choroby, krwawienia śródcyklicznego i plamienia. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby: Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Dawkowanie
Wszystkie produkty estrogenowe są przeciwwskazane u pacjentek z ostrą chorobą wątroby lub chorobą wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki prób wątrobowych nie powróciły do normy (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Estalis nie należy stosować u dzieci i młodzieży.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Rozpoznany nowotwór piersi, nowotwór piersi w wywiadzie lub podejrzenie tej choroby, Rozpoznanie lub podejrzenie zależnych od estrogenów nowotworów złośliwych (np. rak endometrium), Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych, Nieleczony rozrost endometrium, Podawana w wywiadzie lub aktualnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna), Znane zaburzenia świadczące o zwiększonej skłonności do powstawania zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4), Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego), Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do normy, Porfiria, Rozpoznanie lub podejrzenie ciąży, Karmienie piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów menopauzy niekorzystnie wpływających na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach, przynajmniej raz w roku należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania HTZ i leczenie kontynuować tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko związane z jego stosowaniem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet z przedwczesną menopauzą są ograniczone. Jednak z uwagi na niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być wyższy niż u pacjentek starszych. Badanie lekarskie/obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad osobisty i rodzinny.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Badanie przedmiotowe (włącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) powinno być przeprowadzane i obejmować dane uzyskane z wywiadu oraz uwzględniać treść punktu 4.3 Przeciwwskazania i punktu 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstotliwość i charakter powinny być dostosowywane indywidualnie. Pacjentki należy poinformować o tym, że wszelkie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz rozdział Nowotwór piersi poniżej). Badania dodatkowe, w tym odpowiednie techniki obrazowania, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętymi metodami wykonywania badań przesiewowych, w sposób zmodyfikowany zależnie od potrzeb klinicznych danej osoby.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Stany, które wymagają obserwacji Pacjentkę należy poddać starannej obserwacji w razie obecności któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów w danym momencie lub w przeszłości i (lub) zaostrzenia ich w ciąży lub w trakcie poprzedniego leczenia hormonalnego. Należy uwzględnić fakt, że mogą one nawracać lub nasilać się w trakcie stosowania estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny. Chodzi tu szczególnie o następujące stany: Mięśniaki (włókniaki macicy) lub endometrioza Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej) Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów hormonozależnych np. nowotwór piersi u bliskich z pokrewieństwem 1-szego stopnia Nadciśnienie tętnicze Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) Cukrzyca z zajęciem naczyń lub bez zajęcia naczyń Kamica żółciowa Migrena lub ciężkie bóle głowy Toczeń rumieniowaty układowy Rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej) Padaczka Astma Otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jego stosowania oraz w następujących sytuacjach: Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby Istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi Wystąpienie bólów typu migrenowego u osoby, która dotychczas nie miała takich dolegliwości Ciąża Rozrost i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższy czas.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet niestosujących tych preparatów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat. Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu, przez co najmniej 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami. W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklicznego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Nowotwór piersi Dane zbiorcze potwierdzają wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenu z progestagenem lub terapię HTZ opartą na podawaniu samego estrogenu, w zależności od czasu trwania terapii HTZ. Terapia skojarzona estrogenami z progestagenem Randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z użyciem placebo – Inicjatywa na rzecz Zdrowia Kobiet (ang. Women’s Health Initiative study, WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych przyniosły podobne wyniki, potwierdzające wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet stosujących HTZ estrogenami w skojarzeniu z progestagenem. Wzrost ten jest widoczny po około 3 (1-4) latach (patrz punkt 4.8). Terapia samymi estrogenami W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ samymi estrogenami.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
W badaniach obserwacyjnych zgłaszano na ogół niewielki wzrost ryzyka rozpoznania nowotworu piersi, które było mniejsze niż ryzyko u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu leczenia dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Hormonalna terapia zastępcza, a w szczególności złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość radiologicznych obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie nowotworu piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu jajnika, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia nowotworu jajnika (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m2), ciążę/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór złośliwy.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ. Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej. Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści. Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu terapii, produkt należy odstawić. Pacjentki należy poinformować, że jeśli stwierdzą u siebie wystąpienie ewentualnych objawów zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), powinny bezzwłocznie zgłosić się do lekarza. Choroba niedokrwienna serca Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami. Leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem Względne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej HTZ estrogenami z progestagenami jest nieznacznie zwiększone.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca w dużym stopniu zależy od wieku, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca spowodowanych stosowaniem estrogenów w skojarzeniu z progestagenem jest bardzo niewielka, natomiast wzrasta ona wraz z wiekiem pacjentki. Terapia samymi estrogenami W randomizowanych, kontrolowanych badaniach nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię samymi estrogenami. Udar niedokrwienny Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem oraz terapia samymi estrogenami związana jest z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub w miarę upływu czasu od menopauzy.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ jednak wyjściowe ryzyko udaru jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Niedoczynność tarczycy Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości. Obrzęk naczynioruchowy Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Ciężkie reakcje anafilaktyczne/ rzekomoanafilaktyczne Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/ rzekomoanafilaktycznych występujących na różnych etapach leczenia estradiolem i wymagających nagłej pomocy medycznej.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te obejmowały skórę (pokrzywka, świąd, obrzęk twarzy, gardła, warg, języka, skóry i obrzęk okostnej oczodołu) oraz układ oddechowy (zaburzenia oddychania) lub układ pokarmowy (ból brzucha, wymioty). Inne stany Stosowanie estrogenów może prowadzić do zatrzymania płynów, w związku z czym pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek należy starannie obserwować. Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas doustnej terapii estrogenowej u kobiet z tym zaburzeniem. Estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (ang. TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitej ilości tyroksyny krążącej, mierzonej poprzez obliczenie stężenia jodu związanego z białkami (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
PBI), stężeniem T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Dochodzi do spadku wychwytu T3 na żywicy, co jest konsekwencją zwiększonego stężenia TBG. Nie stwierdza się zmian stężenia wolnej T4 i T3. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Nie stwierdza się zmian stężenia hormonów w postaci niezwiązanej lub biologicznie czynnej. Może dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek w osoczu (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy) Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na temat zwiększonego ryzyka wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie ciągłej terapii skojarzonej lub HTZ samymi estrogenami po 65 roku życia.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Specjalne środki ostrozności
Wiadomo, że po każdym miejscowym zastosowaniu leku może wystąpić uczulenie kontaktowe. Uczulenie kontaktowe występuje skrajnie rzadko, ale pacjentki, u których rozwija się ono na którykolwiek składnik systemu transdermalnego powinny zostać uprzedzone o możliwej ciężkiej reakcji nadwrażliwości w razie kontynuowania ekspozycji na czynnik wywołujący tę nadwrażliwość.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może zostać nasilony w przypadku równoczesnego stosowania substancji, które są znane jako aktywatory enzymów uczestniczących w metabolizmie leku, zwłaszcza enzymów cytochromu P450 – takich jak środki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Estradiol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; dlatego jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4 takich jak ketokonazol, erytromycyna lub ritonawir może spowodować zwiększenie pola AUC estradiolu o około 50%. Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami enzymów cytochromu P450, kiedy są stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Interakcje
Produkty lecznicze roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizm estrogenów (i progestagenów). Podczas stosowania systemów transdermalnych nie występuje efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, w związku z czym na estrogeny i progestageny podawane przezskórnie mniejszy wpływ wywierają substancje indukujące działanie enzymów niż ma to miejsce w przypadku tych samych hormonów podawanych doustnie. Pod względem klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może zmniejszać ich działanie oraz prowadzić do nieregularnych krwawień z macicy. Zastosowanie estrogenów może wpłynąć na zmianę niektórych wyników badań laboratoryjnych, takich jak test tolerancji glukozy lub badań monitorujących czynność tarczycy.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny jest przeciwwskazane w czasie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne z udziałem ograniczonej liczby ciężarnych pacjentek wskazują na brak działań niepożądanych octanu noretysteronu na płód. W przypadku przyjmowania wyższych dawek niż zazwyczaj stosowane w terapii doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz w preparatach HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych odnoszących się do niezamierzonej ekspozycji płodu na skojarzenie estrogenów z progestagenami wskazują na brak teratogennych lub toksycznych działań na płód. Karmienie piersi? Stosowanie estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie dotyczy.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Estalis nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Można oczekiwać, że działania niepożądane wystąpią u około jednej trzeciej kobiet leczonych estradiolem/octanem noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: napięcie i bolesność piersi (31%), reakcje w miejscu stosowania (20% stanowi rumień o nasileniu przeważnie łagodnym), bolesne miesiączkowanie (19%), nieregularne krwawienie (12,7%) oraz ból głowy (10%). Tabela 1: Ból głowy* Depresja*, nerwowość*, chwiejność emocjonalna Zawroty głowy*, bezsenność* Nudności, wzdęcie brzucha*, biegunka* Migrena, zawroty głowy Nadciśnienie, żylaki Wymioty Nadwrażliwość Zaburzenia libido Parestezje Zator żylny Reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne Ból piersi*, tkliwość piersi, bolesne miesiączkowanie*, zaburzenia miesiączkowania* Reakcje w miejscu stosowania*** niestrawność*, ból brzucha Trądzik*, wysypka, świąd*, suchość skóry Ból pleców*, ból kończyn* Powiększenie piersi*, krwotok miesiączkowy*, wydzielina z dróg rodnych*, nieregularne krwawienia z dróg rodnych, skurcze macicy, zakażenie pochwy, hiperplazja endometrium Ból, osłabienie, obrzęki obwodowe*, przyrost masy ciała* Przebarwienie skóry Nowotwór piersi Wzrost aktywności transaminaz Choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Osłabienie mięśni Mięśniaki gładkokomórkowe macicy, torbiele jajowodu, polipy wewnątrzszyjkowe macicy Żółtaczka cholestatyczna Łysienie, kontaktowe zapalenie skóry (*) Działania niepożądane związane z zastosowaniem estrogenu i progestagenu względnie rzadziej występowały po zastosowaniu produktu leczniczego w najmniejszych dawkach.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Działania niepożądane
(**) Zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. (***) Do reakcji w miejscu stosowania leku należy miejscowe krwawienie, zasinienie, pieczenie, uczucie dyskomfortu, suchość, wyprysk, obrzęk, rumień, zapalenie, podrażnienie, ból, grudki, parestezje, świąd, wysypka, przebarwienia skóry, pigmentacja skóry, opuchlizna, pokrzywka i powstawanie pęcherzy.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Ze względu na drogę podania, przedawkowanie estradiolu lub octanu noretysteronu jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny zawierający estradiol/octan noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny. Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok maciczny. Przedawkowanie progestagenów może również prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego Noretysteron i estrogen, preparaty złożone zawierające stałe dawki Kod ATC: G03FA01 Estradiol Jak w przypadku wszystkich hormonów steroidowych działania metaboliczne estrogenów zachodzą w komórkach. Estrogeny wchodzą w interakcje ze swoistymi receptorami w komórkach narządów docelowych, tworząc kompleks modulujący transkrypcję genową i następującą po niej syntezę białka. Takie receptory zidentyfikowano w różnych narządach, np. w podwzgórzu, przysadce, pochwie, cewce moczowej, macicy, sutkach i wątrobie oraz w osteoblastach. Estradiol, który od pierwszej miesiączki aż do menopauzy jest wytwarzany głównie przez pęcherzyki jajnikowe, należy do najbardziej aktywnych estrogenów. Jest on w dużej mierze odpowiedzialny za rozwój i prawidłowe funkcjonowanie układu moczowo-płciowego kobiet oraz za drugorzędowe cechy płciowe.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakodynamiczne
Po menopauzie, gdy czynność jajników ustaje, wytwarzane są jedynie niewielkie ilości estradiolu, poprzez aromatyzację androstendionu i, w mniejszym stopniu, testosteronu przez enzym aromatazę, w wyniku czego powstają odpowiednio: estron i estradiol. Estron jest dalej przekształcany do estradiolu pod wpływem enzymu dehydrogenazy 17beta-hydroksysteroidowej. Oba enzymy występują w tkance tłuszczowej, mięśniowej i w wątrobie. U wielu kobiet zakończenie wytwarzania estradiolu przez jajniki wiąże się z występowaniem objawów naczynioruchowych (uderzenia gorąca), zaburzeniami snu i postępującą atrofią układu moczowo-płciowego. Zaburzenia te można w dużym stopniu wyeliminować stosując estrogenową terapię zastępczą. Wykazano również, że HTZ lub stosowanie estrogenów jest skuteczne w zapobieganiu scieńczaniu skóry obserwowanym po menopauzie.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakodynamiczne
Według dobrze ugruntowanego poglądu estrogenowa terapia zastępcza zapobiega pomenopauzalnej utracie tkanki kostnej, zwłaszcza, jeśli rozpoczyna się ją na wczesnym etapie menopauzy. Noretysteronu octan Noretysteronu octan (NETA) jest silnym progestagenem imitującym biologiczne działanie endogennego progesteronu. Jest on hydrolizowany w skórze do noretysteronu (NET), czynnego hormonu obecnego w krwiobiegu. Progesteron zmniejsza liczbę receptorów estradiolowych w narządach docelowych oraz pobudza działanie dehydrogenazy 17beta-hydroksysteroidowej, która miejscowo utlenia estradiol do słabszego estrogennego metabolitu, estronu. Jednym z głównych narządów docelowych dla progestagenów jest macica. U kobiet przed menopauzą oraz u kobiet po menopauzie otrzymujących cykliczną HTZ progestageny wywołują przemianę endometrium w fazie wydzielniczej, po czym endometrium ulega złuszczeniu.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakodynamiczne
U większości kobiet octan noretysteronu podawany przezskórnie jest skuteczny w dawkach mniejszych niż w przypadku doustnej drogi podania z uwagi na brak metabolizmu pierwszego przejścia. Skojarzenie estradiolu i NETA Stosowanie samych estrogenów zwiększa częstość występowania rozrostu endometrium oraz ryzyko raka endometrium. W badaniach stwierdzono, że dodatkowe podanie progestagenu, przez co najmniej 10 dni cyklu stosowania estrogenu znacznie zmniejsza częstość występowania rozrostu endometrium, a przez to również częstość występowania nieregularnych krwawień i raka endometrium w porównaniu z leczeniem samym estrogenem. Natomiast zastosowanie tego cyklicznego schematu leczenia skutkuje wystąpieniem regularnego złuszczania stymulowanego estrogenem endometrium (comiesięczne krwawienia), podanie produktu Estalis, w sposób ciągły/złożony estradiol/progestagen, skutkuje zanikiem endometrium i brakiem miesiączki.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakodynamiczne
Dalsze informacje o badaniach klinicznych z produktem Estalis W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem kobiet po menopauzie, trwających od trzech miesięcy do jednego roku, Estalis zmniejszał liczbę oraz nasilenie przypadków uderzeń gorąca i potów. Miał on również pozytywny wpływ na inne wskaźniki jakości życia takie jak zaburzenia snu i czynności seksualne. Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących wartości ciśnienia krwi i wyników testów krzepnięcia. Po podaniu produktu Estalis 50/140, Estalis 50/250 µ/dobę odnotowano zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu, apoproteiny B, lipoproteiny (a) i trójglicerydów w porównaniu ze stanem wyjściowym. Obserwowano również spadek stężenia HDL-cholesterolu. Wszystkie lipoproteiny osocza pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, stosunek całkowitego cholesterolu do HDL- cholesterolu oraz LDL-cholesterolu do HDL cholesterolu pozostawał niezmieniony względem wartości wyjściowych w okresie do jednego roku.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Estradiol Po naklejeniu systemu transdermalnego Estalis stężenia estradiolu w surowicy oraz stosunek estronu do estradiolu mieszczą się w tych samych zakresach wartości jak w przypadku kobiet przed menopauzą we wczesnej fazie pęcherzykowej lub w środku tej fazy (wartości estradiolu > 40 pg/ml). Stężenia te utrzymują się przez cały 84 lub 96-godzinny okres stosowania leku. Wielokrotne stosowanie systemów transdermalnych Estalis (50/250 µg/dobę, 50/140 µg/dobę) dało maksymalne stężenia estradiolu w surowicy (Cmax) w stanie równowagi dynamicznej wynoszące odpowiednio 71 i 73 pg/ml. Średnie stężenia estradiolu w surowicy wynosiły 52 i 46 pg/ml. Pod koniec okresu stosowania średnie stężenie estradiolu w surowicy wynosiło odpowiednio 46 i 30 pg/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakokinetyczne
Noretysteronu octan Wielokrotne stosowanie systemów transdermalnych Estalis (50/250 µg/dobę, 50/140 µg/dobę) dało maksymalne stężenia noretysteronu w surowicy (Cmax) w stanie równowagi dynamicznej wynoszące odpowiednio 1060 i 638 pg/ml. Średnie stężenia noretysteronu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 832 i 492 pg/ml. Pod koniec okresu stosowania średnie stężenie noretysteronu w surowicy wynosiło odpowiednio 681 i 393 pg/ml. Stężenia noretysteronu w osoczu wzrastały liniowo wraz ze zwiększeniem dawek NETA. Dystrybucja Minimalne wahania w stężeniach estradiolu i noretysteronu w osoczu wskazują na równomierną dystrybucję substancji przez cały okres stosowania leku. Po wielokrotnym zastosowaniu systemu transdermalnego nie dochodzi do kumulacji estradiolu i noretysteronu w krążeniu. Estradiol jest obecny w krwiobiegu głównie w postaci związanej z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i z albuminą. W osoczu noretyndron wiąże się z SHBG i albuminą w około 90%.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Estradiol Estradiol, po zastosowaniu na skórę, jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu przez skórę. Nie występuje również efekt pierwszego przejścia obserwowany po doustnym podaniu estrogenów. Terapeutyczne stężenia estradiolu w surowicy przy niższych stężeniach estronu i estronu skoniugowanego uzyskuje się po podaniu na skórę mniejszych dawek (dobowych i całkowitych) w porównaniu do terapii doustnej, osiągając stężenia bardziej zbliżone do tych obserwowanych u kobiet przed menopauzą. Estradiol podany przezskórnie podlega takim samym przemianom jak hormon endogenny. Estradiol jest metabolizowany do estronu, a następnie – głównie w wątrobie – do estriolu, epiestriolu i estrogenów katecholowych, które następnie zostają skoniugowane z siarczanami i glukuronidami. Noretysteronu octan Noretyndron przechodzi intensywną redukcję pierścienia A, w wyniku, której powstają metabolity dihydro- i tetrahydronoretyndron podlegające sprzęganiu.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Estradiol Estradiol charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania, wynoszącym ok. 2-3 godzin i dlatego po usunięciu systemu transdermalnego obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia w surowicy. Po odklejeniu systemu transdermalnego, w ciągu 4-8 godzin stężenie estradiolu w surowicy powraca do wartości obserwowanych u nieleczonych kobiet po menopauzie (<20 pg/ml). Octan noretysteronu Okres półtrwania eliminacji noretysteronu wynosi od 6 do 8 godzin. Po usunięciu systemu transdermalnego Estalis stężenie noretysteronu w surowicy szybko zmniejsza się i w ciągu 48 godzin wynosi mniej niż 50 pg/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil toksycznego działania estradiolu i noretysteronu jest dobrze udokumentowany. Długotrwałe, ciągłe podawanie estrogenów naturalnych lub sztucznych pewnym gatunkom zwierząt zwiększa częstość występowania nowotworu piersi, macicy, szyjki macicy, pochwy, jąder i wątroby. Długotrwałe, ciągłe podawanie noretysteronu pewnym gatunkom zwierząt zwiększa częstość występowania guzów przysadki i jajników u samic oraz wątroby i piersi u samców.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Silikonowa warstwa przylepna akrylowa warstwa przylepna powidon kwas olejowy glikol dipropylenowy poliestrowa folia laminowana fluoropolimer (warstwa ochronna) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy (24 miesiące w temperaturze 2-8°C i 6 miesięcy w temperaturze do 25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2-8°C przez okres 24 miesięcy i w temperaturze do 25°C nie dłużej niż 6 miesięcy. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 8 lub 24 systemy transdermalne w tekturowym pudełku. Systemy transdermalne umieszczone w zgrzewanym opakowaniu z folii papier/polietylen /AL/polietylen. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2.
CHPL leku o rpl_id: 100096652
Dane farmaceutyczne
Zużyty system transdermalny należy złożyć klejącymi powierzchniami do siebie i wyrzucić tak, aby był niedostępny dla dzieci.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ESTALIS 0,5 mg; 50 μg/24h + 4,8 mg; 250 μg/24h, system transdermalny ESTALIS 0,6 mg; 50 μg/24h + 2,7 mg; 140 μg/24h, system transdermalny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancje czynne: estradiol półwodny i noretysteronu octan. Jeden system transdermalny Estalis zawiera 0,5 mg estradiolu półwodnego (Estradiolum hemihydratum) i 4,8 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas), co zapewnia dostarczenie 50 µg estradiolu i 250 µg noretysteronu octanu na dobę z powierzchni 16 cm² lub jeden system transdermalny zawiera 0,6 mg estradiolu półwodnego (Estradiolum hemihydratum) i 2,7 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) co zapewnia dostarczenie 50 µg estradiolu i 140 µg noretysteronu octanu na dobę z powierzchni 9 cm². Nazwa Nominalna szybkość uwalniania mikrogramy/dobę estradiol/ noretysteronu octan Zawartość estradiolu półwodnego (mg)* Zawartość noretysteronu octanu (mg) Powierzchnia (cm²) Kształt Estalis Estalis 50/250 50/140 0,5 0,6 4,8 16 2,7 9 okrągły okrągły * 1 mg estradiolu półwodnego odpowiada 0,968 mg estradiolu.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancje czynne są uwalniane przez 4 dni. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie (naturalnej lub wywołanej chirurgicznie) z zachowaną macicą. Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości w przyszłości, a które nie tolerują lub, dla których przeciwwskazane są inne leki stosowane w profilaktyce osteoporozy. Produkt Estalis nie może być stosowany w celu profilaktyki osteoporozy, jako lek pierwszego rzutu. Doświadczenie w leczeniu kobiet po 65 roku życia jest ograniczone.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku We wszystkich wskazaniach stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę. Hormonalną terapię zastępczą (HTZ), w tym podawanie samych estrogenów lub podawanie estrogenów i progestagenu w leczeniu skojarzonym, należy stosować, dopóki w każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Rozpoczęcie leczenia U pacjentek po menopauzie, nie stosujących produktów estrogenowo-progestagenowych, leczenie produktem Estalis można rozpocząć w dowolnym czasie. Pacjentki „przechodzące” z ciągłej sekwencyjnej terapii estrogenowo-progestagenowej powinny rozpocząć stosowanie produktu Estalis po zakończeniu dotychczasowego cyklu leczenia. Po zakończeniu cyklu leczenia w terapii ciągłej sekwencyjnej, często występuje krwawienie z odstawienia. Pierwszy dzień krwawienia zwykle jest dniem rozpoczęcia nowego cyklu leczenia produktem Estalis.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Dawkowanie
Schemat leczenia Zarówno na początku leczenia jak i w czasie trwania leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez jak najkrótszy czas. Estalis jest stosowany w sposób ciągły (stosowany nieprzerwanie). W czterotygodniowym cyklu nakłada się na skórę jeden system transdermalny, co 3-4 dni. Należy poinformować pacjentki, że przez kilka pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia z macicy, zazwyczaj w okresie zanim miesiączkowanie trwale zaniknie. Sposób podawania Systemy transdermalne Estalis należy stosować starannie, nalepiając na skórę czystą, suchą, bez otarć i podrażnień (nie należy stosować żadnych kremów nawilżających, mleczek ani olejków kosmetycznych). System transdermalny umieszcza się na gładkiej powierzchni skóry brzucha lub pośladków (gdy tylko to możliwe), w miejscu pozbawionym fałdów skórnych. Nie należy nalepiać systemu transdermalnego w okolicy talii, gdyż ściśle przylegające tam ubranie może spowodować jego odlepienie.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Dawkowanie
Produktu Estalis nie wolno naklejać na skórę piersi lub ich okolice. System transdermalny należy zmieniać, co 3 lub 4 dni, umieszczając go każdorazowo w innym miejscu. Należy zachować, co najmniej 1 tydzień przerwy między przylepieniem kolejnego systemu transdermalnego w tym samym miejscu. Po otwarciu saszetki zawierającej system transdermalny należy usunąć połowę folii ochronnej nie dotykając przy tym przylepnej powierzchni systemu transdermalnego. System transdermalny należy nakleić na skórę jak najszybciej. Następnie należy usunąć drugą połowę folii ochronnej. Przyciskając system transdermalny dłonią do skóry przez ok. 10 sekund, należy ostrożnie wygładzić jego brzegi. Należy uważać, aby system transdermalny nie odlepił się w czasie kąpieli lub podczas wykonywania innych czynności. Wzmożona aktywność fizyczna, silne pocenie się lub tarcie ubrania mogą spowodować odklejenie systemu transdermalnego. Można wtedy ten sam system transdermalny nakleić w inne miejsce na skórze.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Dawkowanie
W razie konieczności, można nakleić nowy system transdermalny kontynuując pierwotny schemat leczenia. Należy unikać długotrwałego działania światła słonecznego na system transdermalny przyklejony na skórę. System transdermalny należy odklejać ostrożnie i powoli, aby uniknąć podrażnienia skóry. Jeśli na skórze pozostanie substancja klejąca, miejsce należy wysuszyć przez 15 minut, a następnie można ją zmyć tłustym kremem lub mleczkiem kosmetycznym. W przypadku, gdy pacjentka zapomni nakleić system transdermalny, powinna to uczynić najszybciej jak to tylko możliwe według stosowanego schematu leczenia. Przerwa w leczeniu mogłaby zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotów objawów choroby, krwawienia śródcyklicznego i plamienia. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Dawkowanie
Wszystkie produkty estrogenowe są przeciwwskazane u pacjentek z ostrą chorobą wątroby lub chorobą wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki prób wątrobowych nie powróciły do normy (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Estalis nie należy stosować u dzieci i młodzieży.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Rozpoznany nowotwór piersi, nowotwór piersi w wywiadzie lub podejrzenie tej choroby, Rozpoznanie lub podejrzenie zależnych od estrogenów nowotworów złośliwych (np. rak endometrium), Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych, Nieleczony rozrost endometrium, Podawana w wywiadzie lub aktualnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna), Znane zaburzenia świadczące o zwiększonej skłonności do powstawania zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4), Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego), Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do normy, Porfiria, Rozpoznanie lub podejrzenie ciąży, Karmienie piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów menopauzy niekorzystnie wpływających na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach, przynajmniej raz w roku należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania HTZ i leczenie kontynuować tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko związane z jego stosowaniem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet z przedwczesną menopauzą są ograniczone. Jednak z uwagi na niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być wyższy niż u pacjentek starszych. Badanie lekarskie/obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad osobisty i rodzinny.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Badanie przedmiotowe (włącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) powinno być przeprowadzane i obejmować dane uzyskane z wywiadu oraz uwzględniać treść punktu 4.3 Przeciwwskazania i punktu 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstotliwość i charakter powinny być dostosowywane indywidualnie. Pacjentki należy poinformować o tym, że wszelkie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz rozdział Nowotwór piersi poniżej). Badania dodatkowe, w tym odpowiednie techniki obrazowania, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętymi metodami wykonywania badań przesiewowych, w sposób zmodyfikowany zależnie od potrzeb klinicznych danej osoby.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Stany, które wymagają obserwacji Pacjentkę należy poddać starannej obserwacji w razie obecności któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów w danym momencie lub w przeszłości i (lub) zaostrzenia ich w ciąży lub w trakcie poprzedniego leczenia hormonalnego. Należy uwzględnić fakt, że mogą one nawracać lub nasilać się w trakcie stosowania estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny. Chodzi tu szczególnie o następujące stany: Mięśniaki (włókniaki macicy) lub endometrioza Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej) Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów hormonozależnych np. nowotwór piersi u bliskich z pokrewieństwem 1-szego stopnia Nadciśnienie tętnicze Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) Cukrzyca z zajęciem naczyń lub bez zajęcia naczyń Kamica żółciowa Migrena lub ciężkie bóle głowy Toczeń rumieniowaty układowy Rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej) Padaczka Astma Otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jego stosowania oraz w następujących sytuacjach: Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby Istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi Wystąpienie bólów typu migrenowego u osoby, która dotychczas nie miała takich dolegliwości Ciąża Rozrost i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższy czas.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet niestosujących tych preparatów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat. Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu, przez co najmniej 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami. W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklicznego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Nowotwór piersi Dane zbiorcze potwierdzają wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenu z progestagenem lub terapię HTZ opartą na podawaniu samego estrogenu, w zależności od czasu trwania terapii HTZ. Terapia skojarzona estrogenami z progestagenem Randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z użyciem placebo – Inicjatywa na rzecz Zdrowia Kobiet (ang. Women’s Health Initiative study, WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych przyniosły podobne wyniki, potwierdzające wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet stosujących HTZ estrogenami w skojarzeniu z progestagenem. Wzrost ten jest widoczny po około 3 (1-4) latach (patrz punkt 4.8). Terapia samymi estrogenami W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ samymi estrogenami.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
W badaniach obserwacyjnych zgłaszano na ogół niewielki wzrost ryzyka rozpoznania nowotworu piersi, które było mniejsze niż ryzyko u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu leczenia dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Hormonalna terapia zastępcza, a w szczególności złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość radiologicznych obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie nowotworu piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu jajnika, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia nowotworu jajnika (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m2), ciążę/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór złośliwy.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ. Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej. Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści. Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu terapii, produkt należy odstawić. Pacjentki należy poinformować, że jeśli stwierdzą u siebie wystąpienie ewentualnych objawów zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), powinny bezzwłocznie zgłosić się do lekarza. Choroba niedokrwienna serca Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami. Leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem Względne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej HTZ estrogenami z progestagenami jest nieznacznie zwiększone.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca w dużym stopniu zależy od wieku, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca spowodowanych stosowaniem estrogenów w skojarzeniu z progestagenem jest bardzo niewielka, natomiast wzrasta ona wraz z wiekiem pacjentki. Terapia samymi estrogenami W randomizowanych, kontrolowanych badaniach nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię samymi estrogenami. Udar niedokrwienny Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem oraz terapia samymi estrogenami związana jest z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub w miarę upływu czasu od menopauzy.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ jednak wyjściowe ryzyko udaru jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Niedoczynność tarczycy Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości. Obrzęk naczynioruchowy Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Ciężkie reakcje anafilaktyczne/ rzekomoanafilaktyczne Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/ rzekomoanafilaktycznych występujących na różnych etapach leczenia estradiolem i wymagających nagłej pomocy medycznej.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te obejmowały skórę (pokrzywka, świąd, obrzęk twarzy, gardła, warg, języka, skóry i obrzęk okostnej oczodołu) oraz układ oddechowy (zaburzenia oddychania) lub układ pokarmowy (ból brzucha, wymioty). Inne stany Stosowanie estrogenów może prowadzić do zatrzymania płynów, w związku z czym pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek należy starannie obserwować. Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas doustnej terapii estrogenowej u kobiet z tym zaburzeniem. Estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (ang. TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitej ilości tyroksyny krążącej, mierzonej poprzez obliczenie stężenia jodu związanego z białkami (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
PBI), stężeniem T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Dochodzi do spadku wychwytu T3 na żywicy, co jest konsekwencją zwiększonego stężenia TBG. Nie stwierdza się zmian stężenia wolnej T4 i T3. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Nie stwierdza się zmian stężenia hormonów w postaci niezwiązanej lub biologicznie czynnej. Może dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek w osoczu (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy) Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na temat zwiększonego ryzyka wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie ciągłej terapii skojarzonej lub HTZ samymi estrogenami po 65 roku życia.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Specjalne środki ostrozności
Wiadomo, że po każdym miejscowym zastosowaniu leku może wystąpić uczulenie kontaktowe. Uczulenie kontaktowe występuje skrajnie rzadko, ale pacjentki, u których rozwija się ono na którykolwiek składnik systemu transdermalnego powinny zostać uprzedzone o możliwej ciężkiej reakcji nadwrażliwości w razie kontynuowania ekspozycji na czynnik wywołujący tę nadwrażliwość.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może zostać nasilony w przypadku równoczesnego stosowania substancji, które są znane jako aktywatory enzymów uczestniczących w metabolizmie leku, zwłaszcza enzymów cytochromu P450 – takich jak środki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Estradiol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; dlatego jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4 takich jak ketokonazol, erytromycyna lub ritonawir może spowodować zwiększenie pola AUC estradiolu o około 50%. Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami enzymów cytochromu P450, kiedy są stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Interakcje
Produkty lecznicze roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizm estrogenów (i progestagenów). Podczas stosowania systemów transdermalnych nie występuje efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, w związku z czym na estrogeny i progestageny podawane przezskórnie mniejszy wpływ wywierają substancje indukujące działanie enzymów niż ma to miejsce w przypadku tych samych hormonów podawanych doustnie. Pod względem klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może zmniejszać ich działanie oraz prowadzić do nieregularnych krwawień z macicy. Zastosowanie estrogenów może wpłynąć na zmianę niektórych wyników badań laboratoryjnych, takich jak test tolerancji glukozy lub badań monitorujących czynność tarczycy.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny jest przeciwwskazane w czasie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne z udziałem ograniczonej liczby ciężarnych pacjentek wskazują na brak działań niepożądanych octanu noretysteronu na płód. W przypadku przyjmowania wyższych dawek niż zazwyczaj stosowane w terapii doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz w preparatach HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych odnoszących się do niezamierzonej ekspozycji płodu na skojarzenie estrogenów z progestagenami wskazują na brak teratogennych lub toksycznych działań na płód. Karmienie piersi? Stosowanie estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie dotyczy.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Estalis nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Można oczekiwać, że działania niepożądane wystąpią u około jednej trzeciej kobiet leczonych estradiolem/octanem noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: napięcie i bolesność piersi (31%), reakcje w miejscu stosowania (20% stanowi rumień o nasileniu przeważnie łagodnym), bolesne miesiączkowanie (19%), nieregularne krwawienie (12,7%) oraz ból głowy (10%). Tabela 1: Ból głowy* Depresja*, nerwowość*, chwiejność emocjonalna Zawroty głowy*, bezsenność* Nudności, wzdęcie brzucha*, biegunka* Migrena, zawroty głowy Nadciśnienie, żylaki Wymioty Nadwrażliwość Zaburzenia libido Parestezje Zator żylny Reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne Ból piersi*, tkliwość piersi, bolesne miesiączkowanie*, zaburzenia miesiączkowania* Reakcje w miejscu stosowania*** niestrawność*, ból brzucha Trądzik*, wysypka, świąd*, suchość skóry Ból pleców*, ból kończyn* Powiększenie piersi*, krwotok miesiączkowy*, wydzielina z dróg rodnych*, nieregularne krwawienia z dróg rodnych, skurcze macicy, zakażenie pochwy, hiperplazja endometrium Ból, osłabienie, obrzęki obwodowe*, przyrost masy ciała* Przebarwienie skóry Nowotwór piersi Wzrost aktywności transaminaz Choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Osłabienie mięśni Mięśniaki gładkokomórkowe macicy, torbiele jajowodu, polipy wewnątrzszyjkowe macicy Żółtaczka cholestatyczna Łysienie, kontaktowe zapalenie skóry (*) Działania niepożądane związane z zastosowaniem estrogenu i progestagenu względnie rzadziej występowały po zastosowaniu produktu leczniczego w najmniejszych dawkach.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Działania niepożądane
(**) Zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. (***) Do reakcji w miejscu stosowania leku należy miejscowe krwawienie, zasinienie, pieczenie, uczucie dyskomfortu, suchość, wyprysk, obrzęk, rumień, zapalenie, podrażnienie, ból, grudki, parestezje, świąd, wysypka, przebarwienia skóry, pigmentacja skóry, opuchlizna, pokrzywka i powstawanie pęcherzy.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Ze względu na drogę podania, przedawkowanie estradiolu lub octanu noretysteronu jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny zawierający estradiol/octan noretysteronu w dawce 50 μg/250 μg/24 godziny. Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok maciczny. Przedawkowanie progestagenów może również prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego Noretysteron i estrogen, preparaty złożone zawierające stałe dawki Kod ATC: G03FA01 Estradiol Jak w przypadku wszystkich hormonów steroidowych działania metaboliczne estrogenów zachodzą w komórkach. Estrogeny wchodzą w interakcje ze swoistymi receptorami w komórkach narządów docelowych, tworząc kompleks modulujący transkrypcję genową i następującą po niej syntezę białka. Takie receptory zidentyfikowano w różnych narządach, np. w podwzgórzu, przysadce, pochwie, cewce moczowej, macicy, sutkach i wątrobie oraz w osteoblastach. Estradiol, który od pierwszej miesiączki aż do menopauzy jest wytwarzany głównie przez pęcherzyki jajnikowe, należy do najbardziej aktywnych estrogenów. Jest on w dużej mierze odpowiedzialny za rozwój i prawidłowe funkcjonowanie układu moczowo-płciowego kobiet oraz za drugorzędowe cechy płciowe.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakodynamiczne
Po menopauzie, gdy czynność jajników ustaje, wytwarzane są jedynie niewielkie ilości estradiolu, poprzez aromatyzację androstendionu i, w mniejszym stopniu, testosteronu przez enzym aromatazę, w wyniku czego powstają odpowiednio: estron i estradiol. Estron jest dalej przekształcany do estradiolu pod wpływem enzymu dehydrogenazy 17beta-hydroksysteroidowej. Oba enzymy występują w tkance tłuszczowej, mięśniowej i w wątrobie. U wielu kobiet zakończenie wytwarzania estradiolu przez jajniki wiąże się z występowaniem objawów naczynioruchowych (uderzenia gorąca), zaburzeniami snu i postępującą atrofią układu moczowo-płciowego. Zaburzenia te można w dużym stopniu wyeliminować stosując estrogenową terapię zastępczą. Wykazano również, że HTZ lub stosowanie estrogenów jest skuteczne w zapobieganiu scieńczaniu skóry obserwowanym po menopauzie.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakodynamiczne
Według dobrze ugruntowanego poglądu estrogenowa terapia zastępcza zapobiega pomenopauzalnej utracie tkanki kostnej, zwłaszcza, jeśli rozpoczyna się ją na wczesnym etapie menopauzy. Noretysteronu octan Noretysteronu octan (NETA) jest silnym progestagenem imitującym biologiczne działanie endogennego progesteronu. Jest on hydrolizowany w skórze do noretysteronu (NET), czynnego hormonu obecnego w krwiobiegu. Progesteron zmniejsza liczbę receptorów estradiolowych w narządach docelowych oraz pobudza działanie dehydrogenazy 17beta-hydroksysteroidowej, która miejscowo utlenia estradiol do słabszego estrogennego metabolitu, estronu. Jednym z głównych narządów docelowych dla progestagenów jest macica. U kobiet przed menopauzą oraz u kobiet po menopauzie otrzymujących cykliczną HTZ progestageny wywołują przemianę endometrium w fazie wydzielniczej, po czym endometrium ulega złuszczeniu.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakodynamiczne
U większości kobiet octan noretysteronu podawany przezskórnie jest skuteczny w dawkach mniejszych niż w przypadku doustnej drogi podania z uwagi na brak metabolizmu pierwszego przejścia. Skojarzenie estradiolu i NETA Stosowanie samych estrogenów zwiększa częstość występowania rozrostu endometrium oraz ryzyko raka endometrium. W badaniach stwierdzono, że dodatkowe podanie progestagenu, przez co najmniej 10 dni cyklu stosowania estrogenu znacznie zmniejsza częstość występowania rozrostu endometrium, a przez to również częstość występowania nieregularnych krwawień i raka endometrium w porównaniu z leczeniem samym estrogenem. Natomiast zastosowanie tego cyklicznego schematu leczenia skutkuje wystąpieniem regularnego złuszczania stymulowanego estrogenem endometrium (comiesięczne krwawienia), podanie produktu Estalis, w sposób ciągły/złożony estradiol/progestagen, skutkuje zanikiem endometrium i brakiem miesiączki.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakodynamiczne
Dalsze informacje o badaniach klinicznych z produktem Estalis W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem kobiet po menopauzie, trwających od trzech miesięcy do jednego roku, Estalis zmniejszał liczbę oraz nasilenie przypadków uderzeń gorąca i potów. Miał on również pozytywny wpływ na inne wskaźniki jakości życia takie jak zaburzenia snu i czynności seksualne. Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących wartości ciśnienia krwi i wyników testów krzepnięcia. Po podaniu produktu Estalis 50/140, Estalis 50/250 µ/dobę odnotowano zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu, apoproteiny B, lipoproteiny (a) i trójglicerydów w porównaniu ze stanem wyjściowym. Obserwowano również spadek stężenia HDL-cholesterolu. Wszystkie lipoproteiny osocza pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, stosunek całkowitego cholesterolu do HDL- cholesterolu oraz LDL-cholesterolu do HDL cholesterolu pozostawał niezmieniony względem wartości wyjściowych w okresie do jednego roku.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Estradiol Po naklejeniu systemu transdermalnego Estalis stężenia estradiolu w surowicy oraz stosunek estronu do estradiolu mieszczą się w tych samych zakresach wartości jak w przypadku kobiet przed menopauzą we wczesnej fazie pęcherzykowej lub w środku tej fazy (wartości estradiolu > 40 pg/ml). Stężenia te utrzymują się przez cały 84 lub 96-godzinny okres stosowania leku. Wielokrotne stosowanie systemów transdermalnych Estalis (50/250 µg/dobę, 50/140 µg/dobę) dało maksymalne stężenia estradiolu w surowicy (Cmax) w stanie równowagi dynamicznej wynoszące odpowiednio 71 i 73 pg/ml. Średnie stężenia estradiolu w surowicy wynosiły 52 i 46 pg/ml. Pod koniec okresu stosowania średnie stężenie estradiolu w surowicy wynosiło odpowiednio 46 i 30 pg/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakokinetyczne
Noretysteronu octan Wielokrotne stosowanie systemów transdermalnych Estalis (50/250 µg/dobę, 50/140 µg/dobę) dało maksymalne stężenia noretysteronu w surowicy (Cmax) w stanie równowagi dynamicznej wynoszące odpowiednio 1060 i 638 pg/ml. Średnie stężenia noretysteronu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 832 i 492 pg/ml. Pod koniec okresu stosowania średnie stężenie noretysteronu w surowicy wynosiło odpowiednio 681 i 393 pg/ml. Stężenia noretysteronu w osoczu wzrastały liniowo wraz ze zwiększeniem dawek NETA. Dystrybucja Minimalne wahania w stężeniach estradiolu i noretysteronu w osoczu wskazują na równomierną dystrybucję substancji przez cały okres stosowania leku. Po wielokrotnym zastosowaniu systemu transdermalnego nie dochodzi do kumulacji estradiolu i noretysteronu w krążeniu. Estradiol jest obecny w krwiobiegu głównie w postaci związanej z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i z albuminą. W osoczu noretyndron wiąże się z SHBG i albuminą w około 90%.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Estradiol Estradiol, po zastosowaniu na skórę, jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu przez skórę. Nie występuje również efekt pierwszego przejścia obserwowany po doustnym podaniu estrogenów. Terapeutyczne stężenia estradiolu w surowicy przy niższych stężeniach estronu i estronu skoniugowanego uzyskuje się po podaniu na skórę mniejszych dawek (dobowych i całkowitych) w porównaniu do terapii doustnej, osiągając stężenia bardziej zbliżone do tych obserwowanych u kobiet przed menopauzą. Estradiol podany przezskórnie podlega takim samym przemianom jak hormon endogenny. Estradiol jest metabolizowany do estronu, a następnie – głównie w wątrobie – do estriolu, epiestriolu i estrogenów katecholowych, które następnie zostają skoniugowane z siarczanami i glukuronidami. Noretysteronu octan Noretyndron przechodzi intensywną redukcję pierścienia A, w wyniku, której powstają metabolity dihydro- i tetrahydronoretyndron podlegające sprzęganiu.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Estradiol Estradiol charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania, wynoszącym ok. 2-3 godzin i dlatego po usunięciu systemu transdermalnego obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia w surowicy. Po odklejeniu systemu transdermalnego, w ciągu 4-8 godzin stężenie estradiolu w surowicy powraca do wartości obserwowanych u nieleczonych kobiet po menopauzie (<20 pg/ml). Octan noretysteronu Okres półtrwania eliminacji noretysteronu wynosi od 6 do 8 godzin. Po usunięciu systemu transdermalnego Estalis stężenie noretysteronu w surowicy szybko zmniejsza się i w ciągu 48 godzin wynosi mniej niż 50 pg/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil toksycznego działania estradiolu i noretysteronu jest dobrze udokumentowany. Długotrwałe, ciągłe podawanie estrogenów naturalnych lub sztucznych pewnym gatunkom zwierząt zwiększa częstość występowania nowotworu piersi, macicy, szyjki macicy, pochwy, jąder i wątroby. Długotrwałe, ciągłe podawanie noretysteronu pewnym gatunkom zwierząt zwiększa częstość występowania guzów przysadki i jajników u samic oraz wątroby i piersi u samców.
CHPL leku o rpl_id: 100096669
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Silikonowa warstwa przylepna, akrylowa warstwa przylepna, powidon, kwas olejowy, glikol dipropylenowy, poliestrowa folia laminowana, fluoropolimer (warstwa ochronna). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy (24 miesiące w temperaturze 2-8°C i 6 miesięcy w temperaturze do 25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2-8°C przez okres 24 miesięcy i w temperaturze do 25°C nie dłużej niż 6 miesięcy. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 8 lub 24 systemy transdermalne w tekturowym pudełku. Systemy transdermalne umieszczone w zgrzewanym opakowaniu z folii papier/polietylen/AL/polietylen. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2. Zużyty system transdermalny należy złożyć klejącymi powierzchniami do siebie i wyrzucić tak, aby był niedostępny dla dzieci.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Novofem, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Czerwona tabletka powlekana zawiera 1 mg estradiolu (w postaci estradiolu półwodnego). Biała tabletka powlekana zawiera 1 mg estradiolu (w postaci estradiolu półwodnego) i 1 mg noretysteronu octanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda czerwona tabletka powlekana zawiera 37,3 mg laktozy jednowodnej. Każda biała tabletka powlekana zawiera 36,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Czerwona powlekana, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 282. Średnica: 6 mm. Biała powlekana, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 283. Średnica: 6 mm.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) - leczenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie, u których upłynęło co najmniej 6 miesięcy od wystąpienia ostatniej miesiączki. Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, a które nie tolerują innych produktów leczniczych stosowanych w profilaktyce osteoporozy lub, dla których są one przeciwwskazane (patrz także punkt 4.4). Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Novofem jest przeznaczony do stosowania doustnego w sposób ciągły sekwencyjny w HTZ. Estrogen jest stosowany w sposób ciągły. Progestagen jest stosowany przez 12 dni w 28-dniowym cyklu w sposób sekwencyjny. Tabletkę przyjmuje się raz na dobę, rozpoczynając od tabletek zawierających estrogen (czerwone tabletki powlekane) i stosując je przez 16 dni; następnie przez 12 dni należy zastosować leczenie estrogenowo-progestagenowe (białe tabletki powlekane). Po przyjęciu ostatniej białej tabletki, leczenie należy kontynuować, przyjmując następnego dnia pierwszą czerwoną tabletkę z nowego opakowania. Rozpoczęciu kolejnego cyklu leczenia zwykle towarzyszy krwawienie podobne do krwawień miesiączkowych. U kobiet niestosujących HTZ lub kobiet zmieniających leczenie z produktu leczniczego stosowanego w ciągłej złożonej HTZ, leczenie produktem leczniczym Novofem można rozpocząć w dowolnym dniu.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Dawkowanie
U kobiet zmieniających schemat leczenia z innej sekwencyjnej HTZ, stosowanie produktu leczniczego należy rozpocząć następnego dnia po zakończeniu pełnego cyklu dotychczasowego leczenia. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów pomenopauzalnych powinna przebiegać z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów w możliwie najkrótszym czasie (patrz także punkt 4.4). Należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej, gdy po 3 miesiącach leczenia nie wystąpi zmniejszenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów. Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna ją przyjąć tak szybko, jak to jest możliwe w ciągu następnych 12 godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin należy wyrzucić nieprzyjętą tabletkę. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia śródcyklowego.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych nowotworów złośliwych (np. rak endometrium). Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). Czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki testów czynności wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych. Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Porfiria.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki obecne są objawy pomenopauzalne niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Badanie lekarskie/badanie kontrolne Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożeń związanych z leczeniem.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Specjalne środki ostrozności
W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Pacjentki należy powiadomić, o jakich zmianach w piersiach powinny informować swojego lekarza lub pielęgniarkę (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych i dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Stany wymagające szczególnej uwagi Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych stanów występuje u pacjentki obecnie, występował wcześniej i (lub) nasilił się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione choroby mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym Novofem: mięśniaki gładkokomórkowe (włókniaki macicy) lub endometrioza, czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej), czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Specjalne środki ostrozności
rak piersi u krewnych pierwszego stopnia, nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby, np. gruczolak wątroby, cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez, kamica żółciowa, migrena lub (nasilone) bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej), padaczka, astma oskrzelowa, otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego Leczenie należy przerwać w przypadku rozpoznania przeciwwskazań oraz w następujących stanach: żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby, istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, pojawienie się bólów głowy typu migrenowego, ciąża. Hiperplazja endometrium i rak U kobiet z zachowaną macicą, ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez długi czas.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Specjalne środki ostrozności
Zaobserwowane zwiększone ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest od 2- do 12-krotnie większe niż u kobiet niestosujących estrogenów, w zależności od długości leczenia i dawki estrogenu (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia zwiększone ryzyko może się utrzymywać przez co najmniej 10 lat. U kobiet z zachowaną macicą zastosowanie dodatkowo cyklicznie progestagenów, przez co najmniej 12 dni w miesiącu/28 dniowego cyklu lub ciągłej złożonej estrogenowo-progestagenowej terapii zapobiega nadmiernemu ryzyku, związanemu z wyłącznie estrogenową HTZ. Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia utrzymują się po pierwszych miesiącach leczenia, wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze przeciwzakaźne (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir silne inhibitory podane równocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Produkty lecznicze roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień macicznych.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonych HCV, złożonych z ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem oraz bez dazabuwiru, u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, np. złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, istotnie częściej występowało zwiększenie aktywności ALT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, wskaźnik występowania zwiększonej aktywności ALT był podobny jak u pacjentek nieprzyjmujących żadnych estrogenów; jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały inne estrogeny łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem oraz bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Patrz punkt 4.4. Stosowanie estrogenów może mieć wpływ na niektóre wyniki badań laboratoryjnych, takich jak testy obciążenia glukozą lub czynności tarczycy. Produkty lecznicze hamujące aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych np. ketokonazol mogą zwiększyć stężenie krążących substancji czynnych produktu leczniczego Novofem. Równoczesne stosowanie cyklosporyny może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny, kreatyniny i transaminaz we krwi w związku ze zmniejszonym metabolizmem cyklosporyny w wątrobie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Novofem nie jest wskazane w ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Novofem zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wskazują na niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas podawania większych dawek niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Laktacja Stosowanie produktu leczniczego Novofem nie jest wskazane w czasie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Novofem na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Doświadczenie kliniczne W przeprowadzonych badaniach klinicznych z produktami leczniczymi stosowanymi w HTZ podobnymi do Novofem najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były tkliwość piersi i ból głowy (zgłoszone u ≥ 10% pacjentek). Podane poniżej działania niepożądane mogą wystąpić w czasie stosowania produktów leczniczych estrogenowo-progestagenowych.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: kandydoza pochwy Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje uczuleniowe Zaburzenia psychiczne: nerwowość Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bezsenność, depresja, migrena, zaburzenia libido (niezdefiniowane inaczej), zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego) Zaburzenia naczyniowe: wzrost ciśnienia krwi, zaostrzenie nadciśnienia tętniczego, zatorowość obwodowa i zakrzepica Zaburzenia żołądka i jelit: niestrawność, ból brzucha, wzdęcia, z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, łysienie, trądzik Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: skurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: tkliwość piersi, krwawienia z dróg rodnych, powiększanie się włókniaków macicy, włókniaki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Novofem.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Częstość tych działań niepożądanych nie może być jednak oszacowana na podstawie dostępnych danych. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): rak endometrium. Zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna i (lub) wstrząs anafilaktyczny). Zaburzenia psychiczne: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: udar. Choroby oka: zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: zawał serca. Zaburzenia naczyniowe: zaostrzenie nadciśnienia tętniczego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: nasilenie i nawrót kamicy żółciowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, obrzęk naczynioruchowy, nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu. Badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, wysypka krwotoczna, plamica naczyniowa, prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4), suche oczy, zmiana składu filmu łzowego.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko zdiagnozowania raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Badania WHI w Stanach Zjednoczonych – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ** Po ograniczeniu analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, nie wykazano zwiększonego ryzyka w trakcie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących. Ryzyko raka endometrium Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania samych estrogenów i dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 zdiagnozowanych dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do wyłącznie estrogenowego leczenia, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega zwiększeniu tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie powoduje wzrostu ryzyka raka endometrium (RR 1,0 (0,8-1,2)). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI są przedstawione poniżej.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Doustna wyłącznie estrogenowa* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Badanie u kobiet z usuniętą macicą. Ryzyko choroby naczyń wieńcowych Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem i całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nie zróżnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Interakcje
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Do objawów przedawkowania estrogenów podawanych doustnie należą: tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok z dróg rodnych. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Novofem nie jest wskazane w ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Novofem zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wskazują na niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas podawania większych dawek niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Laktacja Stosowanie produktu leczniczego Novofem nie jest wskazane w czasie karmienia piersią.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Novofem na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Doświadczenie kliniczne W przeprowadzonych badaniach klinicznych z produktami leczniczymi stosowanymi w HTZ podobnymi do Novofem najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były tkliwość piersi i ból głowy (zgłoszone u ≥ 10% pacjentek). Podane poniżej działania niepożądane mogą wystąpić w czasie stosowania produktów leczniczych estrogenowo-progestagenowych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: kandydoza pochwy Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje uczuleniowe Zaburzenia psychiczne: nerwowość Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bezsenność, depresja, migrena, zaburzenia libido (niezdefiniowane inaczej), zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego) Zaburzenia naczyniowe: wzrost ciśnienia krwi, zaostrzenie nadciśnienia tętniczego, zatorowość obwodowa i zakrzepica Zaburzenia żołądka i jelit: niestrawność, ból brzucha, wzdęcia, z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, łysienie, trądzik Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: skurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: tkliwość piersi, krwawienia z dróg rodnych, powiększanie się włókniaków macicy, włókniaki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Novofem.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
Częstość tych działań niepożądanych nie może być jednak oszacowana na podstawie dostępnych danych. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): rak endometrium. Zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna i (lub) wstrząs anafilaktyczny). Zaburzenia psychiczne: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: udar. Choroby oka: zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: zawał serca. Zaburzenia naczyniowe: zaostrzenie nadciśnienia tętniczego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: nasilenie i nawrót kamicy żółciowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, obrzęk naczynioruchowy, nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu. Badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, wysypka krwotoczna, plamica naczyniowa, prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4), suche oczy, zmiana składu filmu łzowego.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
Ryzyko raka piersi Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko zdiagnozowania raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
Badania WHI w Stanach Zjednoczonych – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ** Po ograniczeniu analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, nie wykazano zwiększonego ryzyka w trakcie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących. Ryzyko raka endometrium Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania samych estrogenów i dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 zdiagnozowanych dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do wyłącznie estrogenowego leczenia, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega zwiększeniu tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie powoduje wzrostu ryzyka raka endometrium (RR 1,0 (0,8-1,2)). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI są przedstawione poniżej.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Doustna wyłącznie estrogenowa* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Badanie u kobiet z usuniętą macicą. Ryzyko choroby naczyń wieńcowych Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem i całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nie zróżnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do objawów przedawkowania estrogenów podawanych doustnie należą: tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok z dróg rodnych. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia. Stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, preparaty sekwencyjne, kod ATC: G03FB05. Estradiol: substancja czynna - syntetyczny 17β-estradiol - jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia zmniejszone wytwarzanie estrogenów u kobiet w okresie około menopauzalnym i powoduje zniesienie dolegliwości związanych z okresem przekwitania. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej w okresie przekwitania lub po usunięciu jajników. Noretysteronu octan: syntetyczny progestagen. Stosowanie samych estrogenów powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium, ponieważ estrogeny wywierają proliferacyjny wpływ na endometrium. Zastosowanie dodatkowo progestagenów zmniejsza ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą. Ustąpienie objawów pomenopauzalnych następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek wykazano, że u 91% kobiet stosujących Novofem dłużej niż 6 miesięcy występowały regularne, trwające 3-4 dni krwawienia z odstawienia. Krwawienie z odstawienia zwykle pojawiało się kilka dni po przyjęciu ostatniej tabletki z progestagenem. Niedobór estrogenów w okresie przekwitania wiąże się ze zwiększonym obrotem kostnym i utratą masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości zależy od wielkości dawki. Zabezpieczenie przed rozwojem osteoporozy jest skuteczne tak długo, jak długo stosuje się leczenie. Po zakończeniu stosowania HTZ utrata masy kostnej wykazuje podobną dynamikę jak u kobiet nieleczonych. Dane pochodzące z badania WHI i z innych badań poddanych metaanalizie świadczą o tym, że stosowanie samych estrogenów w HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ głównie u zdrowych kobiet, zmniejszyło ryzyko złamań w obrębie biodra, kręgów i innych złamań osteoporotycznych.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Właściwości farmakodynamiczne
HTZ może też zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością kości i (lub) z już obecną osteoporozą, ale dane kliniczne w tej dziedzinie są ograniczone. Randomizowane, podwójnie zaślepione badania kliniczne z grupą kontrolną placebo wykazały, że 1 mg estradiolu chroni przed menopauzalną utratą substancji mineralnych kości i zwiększa gęstość mineralną kości. W przypadku kręgosłupa, szyjki kości udowej i krętarzy działanie to wyniosło odpowiednio 2,8%, 1,6% i 2,5% przy zastosowaniu 1 mg 17β-estradiolu przez okres ponad 2 lat.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym postaci mikronizowanej 17β-estradiolu następuje jego szybka absorpcja w przewodzie pokarmowym. Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych organach wewnętrznych, co powoduje osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu w przybliżeniu 27 pg/ml (zakres 13-40 pg/ml) w ciągu 6 godzin po przyjęciu 1 mg. Pole pod krzywą (AUC(0-tz)) = 629 h x pg/ml. Okres półtrwania 17β-estradiolu wynosi około 25 godzin. Wiąże się on z globulinami wiążącymi hormony płciowe (SHGB) (37%) i z albuminami (61%), a tylko około 1-2 % pozostaje w postaci niezwiązanej. Metabolizm 17β-estradiolu przebiega głównie w wątrobie i jelitach, ale również w narządach docelowych, prowadząc do powstania mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów, zawierających estron, katecholoestrogeny, wiele siarczanów i glukuronianów estrogenu.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Właściwości farmakokinetyczne
Estrogeny są wydzielane z żółcią, hydrolizowane i ponownie absorbowane (krążenie jelitowo-wątrobowe) oraz głównie wydalane z moczem w postaci biologicznie nieczynnej. Po podaniu doustnym noretysteronu octanu, następuje jego szybka absorpcja i przemiana do noretysteronu (NET). Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych organach wewnętrznych osiągając maksymalne stężenie w osoczu w przybliżeniu 9 ng/ml (zakres 6-11 ng/ml) w czasie 1 godziny po przyjęciu 1 mg. Pole pod krzywą (AUC(0-tz)) = 29 h x pg/ml. Okres półtrwania NET w fazie końcowej wynosi około 10 godzin. Wiąże się on z SHBG (36%) i z albuminami (61%). Najważniejszymi metabolitami są izomery 5α-diwodoro-noretysteronu i tetrahydro-noretysteronu, które są w większości wydalane z moczem w postaci siarczanów lub glukuronianów. Noretysteronu octan nie ma wpływu na farmakokinetykę estradiolu. Właściwości farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku nie były badane.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania z estradiolem i noretysteronu octanem przeprowadzone na zwierzętach wykazały działanie estrogenowe i progestagenowe zgodnie z oczekiwaniami. Oba składniki spowodowały wystąpienie działań niepożądanych w przedklinicznych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, wykazując działanie embriotoksyczne i powodując wady rozwojowe układu moczowo-płciowego. Odnośnie innych przedklinicznych działań estradiolu i noretysteronu octanu, są one dobrze poznane i nie stanowią ryzyka dla pacjentek poza tymi opisanymi w odpowiednich rozdziałach Charakterystyki Produktu Leczniczego, które są związane ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka biała i czerwona: laktoza jednowodna skrobia kukurydziana hydroksypropyloceluloza talk magnezu stearynian Otoczka: otoczka białej tabletki: hypromeloza glicerolu trioctan talk otoczka czerwonej tabletki: hypromeloza żelaza tlenek czerwony (E172) tytanu dwutlenek (E171) glikol propylenowy talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 28 tabletek w opakowaniu kalendarzykowym. Opakowanie kalendarzykowe zawierające 28 tabletek złożone jest z 3 części: podstawy z kolorowego nieprzezroczystego polipropylenu, owalnej przykrywki z przezroczystego polistyrenu, centralnej tarczy z kolorowego nieprzezroczystego polistyrenu.
CHPL leku Novofem, tabletki powlekane, 1 mg (czerwone tabletki), 1 mg + 1 mg (białe tabletki)
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 1 mg estradiolu w postaci walerianianu estradiolu (Estradioli valeras) i 0,5 mg octanu noretysteronu (Norethisteroni acetas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza 65,78 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, o średnicy 6 mm.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet w co najmniej rok po menopauzie. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, u których stwierdza się podwyższone ryzyko złamań w przyszłości oraz nietolerancję lub przeciwwskazanie do stosowania innych produktów leczniczych zalecanych do zapobiegania osteoporozie (patrz również punkt 4.4). Brak jest szerszych doświadczeń w zakresie stosowania leku u kobiet w wieku ponad 65 lat.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cliovelle jest preparatem przeznaczonym do ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z zachowaną macicą. Stosuje się jedną tabletkę na dobę, bez przerwy, najlepiej o tej samej porze dnia. Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia w przypadku zwalczania objawów postmenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku przez możliwie najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). Jeśli po 3 miesiącach leczenia nie stwierdza się ustąpienia objawów w stopniu zadowalającym, należy rozważyć stosowanie produktu złożonego w większej dawce. Sposób podawania Podanie doustne. U kobiet, u których miesiączka nie występuje i nieotrzymujących HTZ lub u kobiet, które zmieniają dotychczasowy produkt złożony stosowany w sposób ciągły w ramach HTZ można rozpoczynać przyjmowanie Cliovelle w dowolnym dniu.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Przy przechodzeniu z terapii sekwencyjnej należy rozpocząć przyjmowanie Cliovelle natychmiast po zakończeniu krwawienia z odstawienia. Zapomniana dawka Jeśli pacjentka zapomni zażyć tabletkę, może wziąć ją w ciągu 12 godzin od godziny jej zwykłego przyjmowania; w innym przypadku tabletkę taką należy wyrzucić. Pominięte dawki mogą zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia w środku cyklu i plamienia.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie. Złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany. Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy. Przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej). Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe rozpoznane (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). Czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub przebyta choroba wątroby, do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych. Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Porfiria.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Do leczenia objawów postmenopauzalnych terapię HTZ powinno się podejmować jedynie wtedy, gdy te objawy wpływają niekorzystnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach co najmniej raz w roku należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści z leczenia do ryzyka i kontynuować HTZ jedynie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody świadczące o ryzyku związanym z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak, z uwagi na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, równowaga korzyści i ryzyka dla tej grupy kobiet może być korzystniejsza. Wstępne/kontrolne badania lekarskie Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem danych z wywiadu oraz przeciwwskazań i środków ostrożności dotyczących stosowania.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia zaleca się okresowe badania kontrolne, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej – „Rak piersi”). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym odpowiednie obrazowanie, np. mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych. Stany wymagające nadzoru Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub w występował w przeszłości i/lub uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na względzie fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas przyjmowania Cliovelle; w szczególności: Mięśniak gładki (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
występowanie raka piersi u krewnych w pierwszej linii; Nadciśnienie; Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez takich powikłań; Kamica żółciowa; Migrena lub (silne) bóle głowy; Toczeń rumieniowaty układowy (SLE); Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej); Padaczka; Astma; Otoskleroza.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może zwiększać się przy równoczesnym stosowaniu substancji indukujących enzymy metabolizujące leki, zwłaszcza enzymy cytochromu P450 - np. leków przeciwdrgawkowych (m.in. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leków przeciwzakaźnych (m.in. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, choć są silnymi inhibitorami, stosowane w skojarzeniu z hormonami steroidowymi wykazują działanie pobudzające. Metabolizm estrogenów i progestagenów mogą też pobudzać preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). W aspekcie klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do pogorszenia ich działania oraz zmian profilu krwawień. Leki hamujące działanie enzymów mikrosomalnych wątroby, metabolizujących leki, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych Cliovelle w organizmie.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Towarzyszące podawanie cyklosporyny może powodować zwiększone stężenie cyklosporyny, kreatyniny i transaminazy we krwi, w wyniku zmniejszonego metabolizmu cyklosporyny w wątrobie. Wykazano, że dodatkowo przyjmowane doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol znacznie obniżają stężenia lamotryginy w osoczu krwi. Podobne interakcje z lamotryginą mogą zachodzić przy hormonalnej terapii zastępczej zawierającej estradiol. Dlatego w celu opanowania napadów może zajść konieczność dostosowania dawki lamotryginy. Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego WZW C (HCV) obejmującego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem i bez niego podwyższenie aktywności AlAT przekraczające 5-krotnie górną granicę normy (ULN) występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone doustne środki antykoncepcyjne.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Kobiety stosujące produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, miały podobny wskaźnik podwyższenia aktywności ALT jak kobiety nieotrzymujące żadnych estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania skojarzonego schematu leczenia obejmującego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez niego, a także schematu obejmującego glekaprewir/pibrentaswir (patrz punkt 4.4). Badania laboratoryjne Terapia estrogenowa może mieć wpływ na niektóre badania laboratoryjne, jak np. test tolerancji glukozy lub czynności tarczycy. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cliovelle nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli ciąża pojawi się w trakcie przyjmowania Cliovelle, terapię należy natychmiast przerwać.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Z klinicznego punktu widzenia dane uzyskane z ograniczonej liczby ciąż poddanych działaniu octanu noretysteronu nie wykazały żadnego działania niepożądanego na płód. W przypadku stosowania dawki większej niż ta zwykle stosowana w środkach antykoncepcyjnych i preparatach do hormonalnej terapii zastępczej obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowego narażenia płodu na działanie estrogenów i progestagenów w skojarzeniu nie wskazują na działanie teratogenne czy fetotoksyczne. Karmienie piersi? Cliovelle nie jest wskazany w okresie karmienia piersią. Płodność Dane nie są dostępne. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cliovelle nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
4.8 Działania niepożądane Najczęstszym działaniem niepożądanym odnotowanym w badaniach klinicznych z walerianianem estradiolu i octanem noretysteronu było krwawienie z pochwy i ból/tkliwość gruczołów sutkowych, odnotowane u około 10-20% pacjentek. Krwawienie występuje zwykle w pierwszych miesiącach terapii. Bolesność piersi znika zazwyczaj po kilku miesiącach. W poniższej tabeli podano wszystkie działania niepożądane obserwowane w trakcie randomizowanych badań klinicznych, częściej w grupie przyjmującej walerianian estradiolu i octan noretysteronu niż placebo i uznanym możliwym związku z terapią. Obserwowane działania niepożądane są uporządkowane w oparciu o malejącą częstotliwość występowania w klasyfikacji układów i narządów. W każdej grupie częstotliwości, niepożądane działania leku przedstawiono w kolejności od najbardziej do najmniej poważnego.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (≤ 1/10000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Kandydoza lub zapalenie pochwy, patrz również „Zaburzenia układu rozrodczego i piersi”. Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość, patrz również „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”, Reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów, patrz również „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Zaburzenia psychiczne: Depresja lub pogłębienie depresji, Nadmierna pobudliwość, stany wzmożonej nerwowości. Zaburzenia układu nerwowego: Migrena lub nasilony migrenowy ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, Zatorowość płucna, zakrzepica żył. Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, Ból brzucha, uczucie ucisku lub dyskomfort w brzuchu, wzdęcia lub gazy.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Hirsutyzm lub trądzik, łysienie, pokrzywka lub świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle pleców, Skurcze mięśni kończyn dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Krwotok z pochwy, bolesność lub tkliwość piersi, Obrzęk lub powiększenie piersi, włókniaki macicy lub powiększone lub nawracające włókniaki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała. Ryzyko raka piersi Odnotowano do dwukrotnie zwiększonego ryzyka raka piersi zdiagnozowanego u kobiet przyjmujących złożoną terapię estrogen-progestagen przez okres więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależny jest od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach (95% CI) HTZ oparta wyłącznie na estrogenie CEE 50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 - 0)** Terapia estrogen & progestagen CEE+MPA*** 50 - 79 17 1.2 (1.0 - 1.5) +4 (0 - 9) ** Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
***Gdy badaniu poddano kobiety, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, nie odnotowano widocznego zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nie stosujących terapii. Rak endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie HTZ opartej wyłącznie na estrogenie jest niewskazane, gdyż zwiększa ona ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii opartej wyłącznie na estrogenie i dawkach estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosi od 5 do 55 więcej zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku 50-65 lat. Dodanie progestagenu do terapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększeniu tego ryzyka.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (następczej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka endometrium (RR – 1,0 (0,8 – 1,2)). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻCHZZ), tj.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
zakrzepica żył głębokich lub zator tętnicy płucnej. Wystąpienie takiej choroby jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko ŻCHZZ po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ oparta wyłącznie na estrogenie* 50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) Doustna złożona terapia estrogen-progestagen 50 - 59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13) * Badanie u kobiet bez macicy. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących złożoną HTZ estrogen-progestagen w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogen-progestagen wiąże się z 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. To ryzyko względne zależne jest od wieku i czasu trwania leczenia, jednak z uwagi na to, że ryzyko wyjściowe zależne jest od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. Amerykańskie złożone badanie WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50 - 59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5) * W badaniu nie dokonano rozróżnienia na udar niedokrwienny od krwotoczny. Do innych działań niepożądanych obserwowanych w związku z terapią estrogenowo-progestagenową należą: Choroby pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty i plamica naczyniowa. Możliwa demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Suche oczy.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Zmiany w składzie filmu łzowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania doustnych estrogenów obejmują bolesność piersi, nudności, wymioty i (lub) krwawienie maciczne.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, trądziku i nadmiernego owłosienia. Należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cliovelle nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli ciąża pojawi się w trakcie przyjmowania Cliovelle, terapię należy natychmiast przerwać. Z klinicznego punktu widzenia dane uzyskane z ograniczonej liczby ciąż poddanych działaniu octanu noretysteronu nie wykazały żadnego działania niepożądanego na płód. W przypadku stosowania dawki większej niż ta zwykle stosowana w środkach antykoncepcyjnych i preparatach do hormonalnej terapii zastępczej obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowego narażenia płodu na działanie estrogenów i progestagenów w skojarzeniu nie wskazują na działanie teratogenne czy fetotoksyczne. Karmienie piersi? Cliovelle nie jest wskazany w okresie karmienia piersią. Płodność Dane nie są dostępne.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cliovelle nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Najczęstszym działaniem niepożądanym odnotowanym w badaniach klinicznych z walerianianem estradiolu i octanem noretysteronu było krwawienie z pochwy i ból/tkliwość gruczołów sutkowych, odnotowane u około 10-20% pacjentek. Krwawienie występuje zwykle w pierwszych miesiącach terapii. Bolesność piersi znika zazwyczaj po kilku miesiącach. W poniższej tabeli podano wszystkie działania niepożądane obserwowane w trakcie randomizowanych badań klinicznych, częściej w grupie przyjmującej walerianian estradiolu i octan noretysteronu niż placebo i uznanym możliwym związku z terapią. Obserwowane działania niepożądane są uporządkowane w oparciu o malejącą częstotliwość występowania w klasyfikacji układów i narządów.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W każdej grupie częstotliwości, niepożądane działania leku przedstawiono w kolejności od najbardziej do najmniej poważnego. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (≤ 1/10000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Kandydoza lub zapalenie pochwy, patrz również „Zaburzenia układu rozrodczego i piersi”. Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość, patrz również „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”, Reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów, patrz również „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Zaburzenia psychiczne: Depresja lub pogłębienie depresji, Nadmierna pobudliwość, stany wzmożonej nerwowości. Zaburzenia układu nerwowego: Migrena lub nasilony migrenowy ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, Zatorowość płucna, zakrzepica żył.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, Ból brzucha, uczucie ucisku lub dyskomfort w brzuchu, wzdęcia lub gazy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Hirsutyzm lub trądzik, łysienie, pokrzywka lub świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle pleców, Skurcze mięśni kończyn dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Krwotok z pochwy, bolesność lub tkliwość piersi, Obrzęk lub powiększenie piersi, włókniaki macicy lub powiększone lub nawracające włókniaki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała. Ryzyko raka piersi Odnotowano do dwukrotnie zwiększonego ryzyka raka piersi zdiagnozowanego u kobiet przyjmujących złożoną terapię estrogen-progestagen przez okres więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależny jest od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach (95% CI) HTZ oparta wyłącznie na estrogenie CEE 50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 - 0)** Terapia estrogen & progestagen CEE+MPA*** 50 - 79 17 1.2 (1.0 - 1.5) +4 (0 - 9) ** Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
***Gdy badaniu poddano kobiety, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, nie odnotowano widocznego zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nie stosujących terapii. Rak endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie HTZ opartej wyłącznie na estrogenie jest niewskazane, gdyż zwiększa ona ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii opartej wyłącznie na estrogenie i dawkach estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosi od 5 do 55 więcej zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku 50-65 lat. Dodanie progestagenu do terapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększeniu tego ryzyka.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (następczej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka endometrium (RR – 1,0 (0,8 – 1,2)). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻCHZZ), tj.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
zakrzepica żył głębokich lub zator tętnicy płucnej. Wystąpienie takiej choroby jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko ŻCHZZ po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ oparta wyłącznie na estrogenie* 50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) Doustna złożona terapia estrogen-progestagen 50 - 59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13) * Badanie u kobiet bez macicy. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących złożoną HTZ estrogen-progestagen w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogen-progestagen wiąże się z 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. To ryzyko względne zależne jest od wieku i czasu trwania leczenia, jednak z uwagi na to, że ryzyko wyjściowe zależne jest od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. Amerykańskie złożone badanie WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50 - 59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5) * W badaniu nie dokonano rozróżnienia na udar niedokrwienny od krwotoczny. Do innych działań niepożądanych obserwowanych w związku z terapią estrogenowo-progestagenową należą: Choroby pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty i plamica naczyniowa. Możliwa demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Suche oczy.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zmiany w składzie filmu łzowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania doustnych estrogenów obejmują bolesność piersi, nudności, wymioty i (lub) krwawienie maciczne.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, trądziku i nadmiernego owłosienia. Należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęstszym działaniem niepożądanym odnotowanym w badaniach klinicznych z walerianianem estradiolu i octanem noretysteronu było krwawienie z pochwy i ból/tkliwość gruczołów sutkowych, odnotowane u około 10-20% pacjentek. Krwawienie występuje zwykle w pierwszych miesiącach terapii. Bolesność piersi znika zazwyczaj po kilku miesiącach. W poniższej tabeli podano wszystkie działania niepożądane obserwowane w trakcie randomizowanych badań klinicznych, częściej w grupie przyjmującej walerianian estradiolu i octan noretysteronu niż placebo i uznanym możliwym związku z terapią. Obserwowane działania niepożądane są uporządkowane w oparciu o malejącą częstotliwość występowania w klasyfikacji układów i narządów. W każdej grupie częstotliwości, niepożądane działania leku przedstawiono w kolejności od najbardziej do najmniej poważnego.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (≤ 1/10000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Kandydoza lub zapalenie pochwy, patrz również „Zaburzenia układu rozrodczego i piersi”. Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość, patrz również „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”, Reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zatrzymanie płynów, patrz również „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Zaburzenia psychiczne: Depresja lub pogłębienie depresji, Nadmierna pobudliwość, stany wzmożonej nerwowości. Zaburzenia układu nerwowego: Migrena lub nasilony migrenowy ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, Zatorowość płucna, zakrzepica żył. Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, Ból brzucha, uczucie ucisku lub dyskomfort w brzuchu, wzdęcia lub gazy.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Hirsutyzm lub trądzik, łysienie, pokrzywka lub świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle pleców, Skurcze mięśni kończyn dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Krwotok z pochwy, bolesność lub tkliwość piersi, Obrzęk lub powiększenie piersi, włókniaki macicy lub powiększone lub nawracające włókniaki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała. Ryzyko raka piersi Odnotowano do dwukrotnie zwiększonego ryzyka raka piersi zdiagnozowanego u kobiet przyjmujących złożoną terapię estrogen-progestagen przez okres więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależny jest od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach (95% CI) HTZ oparta wyłącznie na estrogenie CEE 50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 - 0)** Terapia estrogen & progestagen CEE+MPA*** 50 - 79 17 1.2 (1.0 - 1.5) +4 (0 - 9) ** Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
***Gdy badaniu poddano kobiety, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, nie odnotowano widocznego zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nie stosujących terapii. Rak endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie HTZ opartej wyłącznie na estrogenie jest niewskazane, gdyż zwiększa ona ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii opartej wyłącznie na estrogenie i dawkach estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosi od 5 do 55 więcej zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku 50-65 lat. Dodanie progestagenu do terapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększeniu tego ryzyka.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (następczej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka endometrium (RR – 1,0 (0,8 – 1,2)). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻCHZZ), tj.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
zakrzepica żył głębokich lub zator tętnicy płucnej. Wystąpienie takiej choroby jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko ŻCHZZ po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ oparta wyłącznie na estrogenie* 50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) Doustna złożona terapia estrogen-progestagen 50 - 59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13) * Badanie u kobiet bez macicy. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących złożoną HTZ estrogen-progestagen w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogen-progestagen wiąże się z 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. To ryzyko względne zależne jest od wieku i czasu trwania leczenia, jednak z uwagi na to, że ryzyko wyjściowe zależne jest od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. Amerykańskie złożone badanie WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50 - 59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5) * W badaniu nie dokonano rozróżnienia na udar niedokrwienny od krwotoczny. Do innych działań niepożądanych obserwowanych w związku z terapią estrogenowo-progestagenową należą: Choroby pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty i plamica naczyniowa. Możliwa demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Suche oczy.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Zmiany w składzie filmu łzowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania doustnych estrogenów obejmują bolesność piersi, nudności, wymioty i (lub) krwawienie maciczne.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, trądziku i nadmiernego owłosienia. Należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania doustnych estrogenów obejmują bolesność piersi, nudności, wymioty i (lub) krwawienie maciczne. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, trądziku i nadmiernego owłosienia. Należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, preparaty złożone, kod ATC: G03FA01 Estrogen i progestagen do ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Estradiol: substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol, jest pod względem chemicznym i biologicznym identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Wyrównuje niedobory wytwarzania estrogenu u kobiet w okresie menopauzy oraz łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają ubytkom gęstości mineralnej kości występującym po menopauzie lub wycięciu jajników. Octan noretysteronu: Ponieważ estrogeny pobudzają wzrost endometrium, stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium. Dodatek progestagenu wydatnie zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Informacje z badań klinicznych Cliovelle jest biorównoważny tabletkom porównawczym zawierającym 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu, dla których istnieją dane z badań klinicznych. Osłabienie objawów niedoboru estrogenów i krwawienie Osłabienie objawów menopauzalnych osiągnięto w ciągu pierwszych paru tygodni leczenia. Cliovelle jest preparatem do ciągłej złożonej terapii HTZ, stosowanym w przypadku, gdy chce się uniknąć występowania regularnych krwawień z odstawienia, występujących z odstawienia w przypadku sekwencyjnej lub cyklicznej HTZ. Brak miesiączki zaobserwowano u 90% kobiet między 9 a 12 miesiącem leczenia. Nieregularne krwawienie i plamienie miesiączkowe lub tylko to ostatnie wystąpiło u 27% kobiet w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a u 10% kobiet, pomiędzy 10 a 12 miesiącem leczenia. Zapobieganie osteoporozie Niedobór estrogenów w momencie wystąpienia menopauzy oznacza zwiększony obrót kostny i ubytki masy kostnej.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie estrogenów w zakresie zwiększania gęstości składników mineralnych kości zależy od wielkości dawki. Przyjmuje się, że działanie takie trwa tak długo, jak trwa terapia. Po zakończeniu HTZ ubytek masy kostnej wraca z czasem do poziomu obserwowanego u kobiet nie stosujących HTZ. Wyniki badania WHI i metaanalizy innych badań wskazują, że terapia HTZ przy użyciu samych estrogenów lub w skojarzeniu z progestagenami, stosowana u zdrowych kobiet zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej i kręgów oraz innych złamań na tle osteoporozy. HTZ może również zapobiegać złamaniom u kobiet o małej gęstości mineralnej kości i (lub) z rozpoznaną osteoporozą. Dowody na to są jednak ograniczone. Po dwuletnim okresie leczenia przez podawanie 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu średni wzrost gęstości składników mineralnych kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 3,8% (na poziomie ufności 95% od 2,8% do 4,9% w jednym z opublikowanych badań oraz 6,4% (3,8% do 6,9%) w innym opublikowanym badaniu.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Procentowy udział kobiet, u których BMD w strefie lędźwiowej kręgosłupa w czasie leczenia utrzymał się na niezmienionym poziomie lub też uległ wzrostowi w czasie leczenia w jednym z badań wyniósł 87%. Tabletki zawierające 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu również wykazywały wpływ na BMD kości biodrowej. Stwierdzono, że wzrost w stosunku do wartości wyjściowej gęstości szyjki kości udowej po 2 latach leczenia wynosił 1,8% ± 4,1% (średnie odchylenie standardowe, p < 0,05 w porównaniu z poziomem wyjściowym) w jednym z badań, ale jedynie 0,7% (na poziomie ufności 95% - 1.3% do 2,8%, p < 0,18 w porównaniu z placebo) w innym badaniu, gdzie stwierdzono jednak, że średnia wartość BMD kości biodrowej traktowanej jako całość wzrosła o 3,3% po dwóch latach leczenia (1,7% do 5,0%, p < 0,001 w porównaniu z placebo).
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walerianian estradiolu Ponieważ walerianian estradiolu jest szybko rozkładany w jelicie cienkim, błonie śluzowej jelita i wątrobie, jego właściwości farmakokinetyczne odpowiadają właściwościom estradiolu podawanego doustnie. Przy podaniu doustnym estradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany z układu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 5 do 8 godzin od spożycia. Okres półtrwania wynosi około 12 do 14 godzin. Estradiol krąży we krwi w postaci związanej z SHBG (37%) i albuminą (61%), a tylko 1-2% w postaci niezwiązanej. Metabolizm estradiolu ma głównie miejsce w wątrobie i jelicie, choć również w narządach docelowych. Estradiol jest przetwarzany przede wszystkim na estron i estriol. Są one wydzielane do żółci i uczestniczą w krążeniu jelitowo-wątrobowym, gdzie są dalej rozkładane, po czym są wydalane z moczem (90-95%) w postaci biologicznie nieaktywnych koniugatów glukoronidów i siarczanów, bądź z kałem w postaci nieskoniugowanej (5-10%).
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Octan noretysteronu Octan noretysteronu (NETA) jest wchłaniany z układu pokarmowego, a jego działanie trwa co najmniej 24 godziny. Maksymalne stężenie we krwi występuje po upływie ok. 1 do 4 godzin po przyjęciu doustnym. Octan noretysteronu podlega efektowi pierwszego przejścia, tworząc noretysteron, który podlega dalszemu metabolizmowi i eliminacji, głównie z moczem, w postaci koniugatów glukoronidów i siarczanów. Około 97% niezmetabolizowanego noretysteronu w surowicy wiąże się z białkami. Z tego 61% wiąże się z albuminą, a 36% - z SHBG. Okres półtrwania niezmetabolizowanego noretysteronu w osoczu wynosi średnio 10,15 godzin (odchylenie standardowe, SD ± 5,46). Wykazano biorównoważność w badaniu oceniającym Cliovelle i tabletek produktu referencyjnego zawierających 1 mg estradiolu i 0,5 mg octanu noretysteronu. Po przyjęciu pojedynczej dawki średnia arytmetyczna Cmax wynosiła 5,23 (SD ± 2,26) ng/ml dla noretysteronu i 21,6 (SD ± 8,9) pg/ml dla estradiolu.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra estrogenów jest mała ze względu na duże różnice między poszczególnymi gatunkami zwierząt oraz między zwierzętami a ludźmi, wyniki badań przedklinicznych mają ograniczoną wartość prognostyczną w odniesieniu do skutków dla organizmu ludzkiego. Badania na zwierzętach wskazują, że estradiol lub walerianian estradiolu, nawet w stosunkowo małych dawkach są letalne dla zarodka; obserwowano uszkodzenia układu moczowo-płciowego i rozwój cech żeńskich u płodów męskich. Podobnie jak inne progestageny, noretysteron powoduje u szczurów i małp wirylizację płodów żeńskich. Przy dużych dawkach noretysteronu obserwowano działanie letalne dla zarodka. Długotrwałe stałe podawanie naturalnych i syntetycznych estrogenów u niektórych gatunków zwierząt zwiększa częstotliwość występowania raka piersi, macicy, szyjki macicy, pochwy, jąder i wątroby.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Długotrwałe stałe podawanie noretysteronu u niektórych gatunków zwierząt zwiększa częstotliwość występowania guzów przysadki i jajników u osobników żeńskich oraz wątroby i piersi u osobników męskich.
CHPL leku Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki, tabletki, 1 mg + 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium. Opakowanie kalendarzykowe w blistrze zawierające 28 i 84 tabletek. Wielkość opakowań: 30 i 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Primolut-Nor, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka Primolut-Nor zawiera 5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) . Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki ze znakiem krzyża na jednej stronie.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne. Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych Należy zażywać jedną tabletkę produktu Primolut-Nor 3 razy na dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1 do 3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabletki Primolut-Nor należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2 do 4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym.  Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabletek Czasami po wstępnym zatrzymaniu krwawienia może wystąpić niewielkie krwawienie. Również w takim przypadku należy kontynuować przyjmowanie produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
 Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe Jeśli pomimo prawidłowego zażywania produktu krwawienie z dróg rodnych nie ustanie, należy wziąć pod uwagę inne stany np. polipy, rak szyjki macicy lub rak endometrium, mięśniak, pozostałości tkanki po poronieniu, ciąża pozamaciczna lub zaburzenia krzepnięcia). Zaleca się wtedy stosowne badania. Dotyczy to również przypadków, gdy po początkowym zatrzymaniu krwawienia występuje nawrót stosunkowo silnego krwawienia podczas zażywania tabletek.  Zapobieganie nawrotom krwawienia W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt Primolut-Nor można podawać profilaktycznie (1 tabletka 1 do 2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabletki wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
dniem cyklu od 1 tabletki produktu Primolut-Nor przyjmowanej 2 razy na dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabletek przyjmowanych dwa razy na dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4 do 6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów podczas stosowania produktu Primolut-Nor należy natychmiast przerwać stosowanie produktu.  Ciąża lub podejrzenie ciąży  Karmienie piersią  Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa  Choroby tętnic lub choroba sercowo-naczyniowa występujące obecnie lub w wywiadzie (np. zawał serca, incydenty naczyniowo-mózgowe, choroba niedokrwienna serca)  Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi  Ciężka choroba wątroby występująca obecnie lub w wywiadzie, jeśli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy  Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe) występujące obecnie lub w wywiadzie  Stwierdzenie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu Primolut-Nor.  Zaburzenia krążenia Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie doustnych środków hamujących owulację zawierających estrogen/progestagen jest związane ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy zatem wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych, szczególnie w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmują pozytywny wywiad osobniczy lub rodzinny (ŻChZZ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko występowania choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia objawów zakrzepów tętniczych lub żylnych lub podejrzenia ich występowania.  Nowotwory W rzadkich przypadkach łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, obserwowano w przypadku stosowania hormonów takich, jak te występujące w produkcie Primolut-Nor. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.  Inne U pacjentek chorych na cukrzycę konieczna jest ścisła obserwacja medyczna. Obserwowano rzadkie przypadki ostudy, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać słońca lub promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania produktu Primolut-Nor.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki z zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji.  Badanie lekarskie Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem Primolut-Nor należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie mając na względzie przeciwwskazania (punkt 4.3) oraz ostrzeżenia specjalne (punkt 4.4). Czynności te należy powtarzać okresowo w czasie stosowania produktu Primolut-Nor. Częstość oraz charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki, w oparciu o ustalone wytyczne. Badania te powinny obejmować badanie narządów miednicy mniejszej z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy włącznie, badanie brzucha, badanie piersi oraz pomiar ciśnienia krwi.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
 Natychmiastowe przerwanie stosowania leku Wystąpienie migrenowych bólów głowy po raz pierwszy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłe zaburzenia percepcji, początkowe objawy zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo-zakrzepowej (np. ból lub puchnięcie kończyn dolnych, ostre bóle podczas oddychania lub kaszlu bez wyraźnego powodu), ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, planowane zabiegi chirurgiczne (z 6-tygodniowym wyprzedzeniem), unieruchomienie (np. po wypadku), pojawienie się żółtaczki, pojawienie się bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólniony świąd, znaczące podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, ciąża. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu Primolut-Nor nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje prowadzące do zwiększonego klirensu hormonów płciowych mogą powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej produktu. Interakcje tego typu wykazano w przypadku wielu leków indukujących enzymy wątroby (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, dziurawiec zwyczajny oraz ryfabutyna); podobne działanie jest również podejrzewane w przypadku gryzeofulwiny. Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Tym samym mogą wpływać na ich stężenie w osoczu i tkankach (np. cyklosporyny). Uwaga: W celu określenia potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowanych jednocześnie preparatów.  Badania laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. 4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny Kod ATC: G 03 DC 02 Noretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddawanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy produktem Primolut-Nor. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę. Noretysteron wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne  Wchłanianie Po podaniu doustnym noretysteronu octan jest szybko i całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawki. Już podczas wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest hydrolizowany do noretysteronu, substancji czynnej oraz kwasu octowego. Maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynoszące około 18 ng/ml (po podaniu 5 mg noretysteronu octanu) oraz 25 ng/ ml (po podaniu 10 mg noretysteronu octanu) obserwowano po 2 godzinach po podaniu produktu Primolut-Nor. W badaniach względnej biodostępności wykazano całkowite uwalnianie leku z tabletki.  Dystrybucja Noretysteron wiąże się z albuminami oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jedynie około 3-4% całkowitego stężenia leku w surowicy obecne jest jako wolny steroid, około 35% i 61% wiąże się odpowiednio z SHBG i albuminą. Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym stężenie leku w surowicy względem czasu ma charakter dwufazowy. Fazy charakteryzują się okresami półtrwania odpowiednio 1-3 i około 5-13 godzin. Noretysteron jest wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę).  Metabolizm Noretysteron jest metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A oraz redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej, a następnie sprzęganie z odpowiednimi siarczanami oraz glukuronianami. Niektóre z tych metabolitów są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zatem podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów kumulują się w osoczu. Noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, tj. na 1 mg doustnie podanego noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4 µg u ludzi.  Wydalanie Noretysteron jest w znacznym stopniu wydalany w postaci zmienionej. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany, jak również metabolity w formie sprzężonej (w postaci glukuronianów lub siarczanów) wydalane z moczem i kałem w stosunku około 7:3. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosił około 19 godzin.  Stan stacjonarny Podczas podawania wielokrotnego dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże skojarzone podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące noretysteronu lub jego estrów, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki. Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że Primolut-Nor może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nie wykazały żadnych innych niż wymienione powyżej działań teratogennych produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon 25 000 Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 tabletek w blistrze PVC/Al. 2 blistry w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Primolut-Nor, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka Primolut-Nor zawiera 5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) . Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki ze znakiem krzyża na jednej stronie.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne. Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych Należy zażywać jedną tabletkę produktu Primolut-Nor 3 razy na dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1 do 3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabletki Primolut-Nor należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2 do 4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym.  Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabletek Czasami po wstępnym zatrzymaniu krwawienia może wystąpić niewielkie krwawienie. Również w takim przypadku należy kontynuować przyjmowanie produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
 Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe Jeśli pomimo prawidłowego zażywania produktu krwawienie z dróg rodnych nie ustanie, należy wziąć pod uwagę inne stany np. polipy, rak szyjki macicy lub rak endometrium, mięśniak, pozostałości tkanki po poronieniu, ciąża pozamaciczna lub zaburzenia krzepnięcia). Zaleca się wtedy stosowne badania. Dotyczy to również przypadków, gdy po początkowym zatrzymaniu krwawienia występuje nawrót stosunkowo silnego krwawienia podczas zażywania tabletek.  Zapobieganie nawrotom krwawienia W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt Primolut-Nor można podawać profilaktycznie (1 tabletka 1 do 2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabletki wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
dniem cyklu od 1 tabletki produktu Primolut-Nor przyjmowanej 2 razy na dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabletek przyjmowanych dwa razy na dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4 do 6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów podczas stosowania produktu Primolut-Nor należy natychmiast przerwać stosowanie produktu.  Ciąża lub podejrzenie ciąży  Karmienie piersią  Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa  Choroby tętnic lub choroba sercowo-naczyniowa występujące obecnie lub w wywiadzie (np. zawał serca, incydenty naczyniowo-mózgowe, choroba niedokrwienna serca)  Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi  Ciężka choroba wątroby występująca obecnie lub w wywiadzie, jeśli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy  Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe) występujące obecnie lub w wywiadzie  Stwierdzenie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu Primolut-Nor.  Zaburzenia krążenia Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie doustnych środków hamujących owulację zawierających estrogen/progestagen jest związane ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy zatem wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych, szczególnie w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmują pozytywny wywiad osobniczy lub rodzinny (ŻChZZ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko występowania choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia objawów zakrzepów tętniczych lub żylnych lub podejrzenia ich występowania.  Nowotwory W rzadkich przypadkach łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, obserwowano w przypadku stosowania hormonów takich, jak te występujące w produkcie Primolut-Nor. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.  Inne U pacjentek chorych na cukrzycę konieczna jest ścisła obserwacja medyczna. Obserwowano rzadkie przypadki ostudy, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać słońca lub promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania produktu Primolut-Nor.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki z zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji.  Badanie lekarskie Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem Primolut-Nor należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie mając na względzie przeciwwskazania (punkt 4.3) oraz ostrzeżenia specjalne (punkt 4.4). Czynności te należy powtarzać okresowo w czasie stosowania produktu Primolut-Nor. Częstość oraz charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki, w oparciu o ustalone wytyczne. Badania te powinny obejmować badanie narządów miednicy mniejszej z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy włącznie, badanie brzucha, badanie piersi oraz pomiar ciśnienia krwi.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
 Natychmiastowe przerwanie stosowania leku Wystąpienie migrenowych bólów głowy po raz pierwszy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłe zaburzenia percepcji, początkowe objawy zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo-zakrzepowej (np. ból lub puchnięcie kończyn dolnych, ostre bóle podczas oddychania lub kaszlu bez wyraźnego powodu), ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, planowane zabiegi chirurgiczne (z 6-tygodniowym wyprzedzeniem), unieruchomienie (np. po wypadku), pojawienie się żółtaczki, pojawienie się bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólniony świąd, znaczące podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, ciąża. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu Primolut-Nor nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje prowadzące do zwiększonego klirensu hormonów płciowych mogą powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej produktu. Interakcje tego typu wykazano w przypadku wielu leków indukujących enzymy wątroby (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, dziurawiec zwyczajny oraz ryfabutyna); podobne działanie jest również podejrzewane w przypadku gryzeofulwiny. Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Tym samym mogą wpływać na ich stężenie w osoczu i tkankach (np. cyklosporyny). Uwaga: W celu określenia potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowanych jednocześnie preparatów.  Badania laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. 4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny Kod ATC: G 03 DC 02 Noretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddawanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy produktem Primolut-Nor. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę. Noretysteron wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne  Wchłanianie Po podaniu doustnym noretysteronu octan jest szybko i całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawki. Już podczas wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest hydrolizowany do noretysteronu, substancji czynnej oraz kwasu octowego. Maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynoszące około 18 ng/ml (po podaniu 5 mg noretysteronu octanu) oraz 25 ng/ ml (po podaniu 10 mg noretysteronu octanu) obserwowano po 2 godzinach po podaniu produktu Primolut-Nor. W badaniach względnej biodostępności wykazano całkowite uwalnianie leku z tabletki.  Dystrybucja Noretysteron wiąże się z albuminami oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jedynie około 3-4% całkowitego stężenia leku w surowicy obecne jest jako wolny steroid, około 35% i 61% wiąże się odpowiednio z SHBG i albuminą. Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym stężenie leku w surowicy względem czasu ma charakter dwufazowy. Fazy charakteryzują się okresami półtrwania odpowiednio 1-3 i około 5-13 godzin. Noretysteron jest wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę).  Metabolizm Noretysteron jest metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A oraz redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej, a następnie sprzęganie z odpowiednimi siarczanami oraz glukuronianami. Niektóre z tych metabolitów są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zatem podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów kumulują się w osoczu. Noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, tj. na 1 mg doustnie podanego noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4 µg u ludzi.  Wydalanie Noretysteron jest w znacznym stopniu wydalany w postaci zmienionej. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany, jak również metabolity w formie sprzężonej (w postaci glukuronianów lub siarczanów) wydalane z moczem i kałem w stosunku około 7:3. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosił około 19 godzin.  Stan stacjonarny Podczas podawania wielokrotnego dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże skojarzone podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące noretysteronu lub jego estrów, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki. Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że Primolut-Nor może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nie wykazały żadnych innych niż wymienione powyżej działań teratogennych produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon 25 000 Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 tabletek w blistrze PVC/Al. 2 blistry w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Primolut-Nor, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka Primolut-Nor zawiera 5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) . Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki ze znakiem krzyża na jednej stronie.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne. Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych Należy zażywać jedną tabletkę produktu Primolut-Nor 3 razy na dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1 do 3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabletki Primolut-Nor należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2 do 4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym.  Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabletek Czasami po wstępnym zatrzymaniu krwawienia może wystąpić niewielkie krwawienie. Również w takim przypadku należy kontynuować przyjmowanie produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
 Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe Jeśli pomimo prawidłowego zażywania produktu krwawienie z dróg rodnych nie ustanie, należy wziąć pod uwagę inne stany np. polipy, rak szyjki macicy lub rak endometrium, mięśniak, pozostałości tkanki po poronieniu, ciąża pozamaciczna lub zaburzenia krzepnięcia). Zaleca się wtedy stosowne badania. Dotyczy to również przypadków, gdy po początkowym zatrzymaniu krwawienia występuje nawrót stosunkowo silnego krwawienia podczas zażywania tabletek.  Zapobieganie nawrotom krwawienia W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt Primolut-Nor można podawać profilaktycznie (1 tabletka 1 do 2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabletki wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
dniem cyklu od 1 tabletki produktu Primolut-Nor przyjmowanej 2 razy na dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabletek przyjmowanych dwa razy na dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4 do 6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów podczas stosowania produktu Primolut-Nor należy natychmiast przerwać stosowanie produktu.  Ciąża lub podejrzenie ciąży  Karmienie piersią  Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa  Choroby tętnic lub choroba sercowo-naczyniowa występujące obecnie lub w wywiadzie (np. zawał serca, incydenty naczyniowo-mózgowe, choroba niedokrwienna serca)  Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi  Ciężka choroba wątroby występująca obecnie lub w wywiadzie, jeśli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy  Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe) występujące obecnie lub w wywiadzie  Stwierdzenie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu Primolut-Nor.  Zaburzenia krążenia Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie doustnych środków hamujących owulację zawierających estrogen/progestagen jest związane ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy zatem wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych, szczególnie w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmują pozytywny wywiad osobniczy lub rodzinny (ŻChZZ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko występowania choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia objawów zakrzepów tętniczych lub żylnych lub podejrzenia ich występowania.  Nowotwory W rzadkich przypadkach łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, obserwowano w przypadku stosowania hormonów takich, jak te występujące w produkcie Primolut-Nor. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.  Inne U pacjentek chorych na cukrzycę konieczna jest ścisła obserwacja medyczna. Obserwowano rzadkie przypadki ostudy, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać słońca lub promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania produktu Primolut-Nor.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki z zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji.  Badanie lekarskie Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem Primolut-Nor należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie mając na względzie przeciwwskazania (punkt 4.3) oraz ostrzeżenia specjalne (punkt 4.4). Czynności te należy powtarzać okresowo w czasie stosowania produktu Primolut-Nor. Częstość oraz charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki, w oparciu o ustalone wytyczne. Badania te powinny obejmować badanie narządów miednicy mniejszej z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy włącznie, badanie brzucha, badanie piersi oraz pomiar ciśnienia krwi.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
 Natychmiastowe przerwanie stosowania leku Wystąpienie migrenowych bólów głowy po raz pierwszy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłe zaburzenia percepcji, początkowe objawy zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo-zakrzepowej (np. ból lub puchnięcie kończyn dolnych, ostre bóle podczas oddychania lub kaszlu bez wyraźnego powodu), ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, planowane zabiegi chirurgiczne (z 6-tygodniowym wyprzedzeniem), unieruchomienie (np. po wypadku), pojawienie się żółtaczki, pojawienie się bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólniony świąd, znaczące podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, ciąża. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu Primolut-Nor nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje prowadzące do zwiększonego klirensu hormonów płciowych mogą powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej produktu. Interakcje tego typu wykazano w przypadku wielu leków indukujących enzymy wątroby (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, dziurawiec zwyczajny oraz ryfabutyna); podobne działanie jest również podejrzewane w przypadku gryzeofulwiny. Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Tym samym mogą wpływać na ich stężenie w osoczu i tkankach (np. cyklosporyny). Uwaga: W celu określenia potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowanych jednocześnie preparatów.  Badania laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. 4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny Kod ATC: G 03 DC 02 Noretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddawanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy produktem Primolut-Nor. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę. Noretysteron wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne  Wchłanianie Po podaniu doustnym noretysteronu octan jest szybko i całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawki. Już podczas wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest hydrolizowany do noretysteronu, substancji czynnej oraz kwasu octowego. Maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynoszące około 18 ng/ml (po podaniu 5 mg noretysteronu octanu) oraz 25 ng/ ml (po podaniu 10 mg noretysteronu octanu) obserwowano po 2 godzinach po podaniu produktu Primolut-Nor. W badaniach względnej biodostępności wykazano całkowite uwalnianie leku z tabletki.  Dystrybucja Noretysteron wiąże się z albuminami oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jedynie około 3-4% całkowitego stężenia leku w surowicy obecne jest jako wolny steroid, około 35% i 61% wiąże się odpowiednio z SHBG i albuminą. Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym stężenie leku w surowicy względem czasu ma charakter dwufazowy. Fazy charakteryzują się okresami półtrwania odpowiednio 1-3 i około 5-13 godzin. Noretysteron jest wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę).  Metabolizm Noretysteron jest metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A oraz redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej, a następnie sprzęganie z odpowiednimi siarczanami oraz glukuronianami. Niektóre z tych metabolitów są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zatem podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów kumulują się w osoczu. Noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, tj. na 1 mg doustnie podanego noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4 µg u ludzi.  Wydalanie Noretysteron jest w znacznym stopniu wydalany w postaci zmienionej. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany, jak również metabolity w formie sprzężonej (w postaci glukuronianów lub siarczanów) wydalane z moczem i kałem w stosunku około 7:3. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosił około 19 godzin.  Stan stacjonarny Podczas podawania wielokrotnego dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże skojarzone podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące noretysteronu lub jego estrów, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki. Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że Primolut-Nor może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nie wykazały żadnych innych niż wymienione powyżej działań teratogennych produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon 25 000 Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 tabletek w blistrze PVC/Al. 2 blistry w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Primolut-Nor, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka Primolut-Nor zawiera 5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) . Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki ze znakiem krzyża na jednej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne. Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych Należy zażywać jedną tabletkę produktu Primolut-Nor 3 razy na dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1 do 3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabletki Primolut-Nor należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2 do 4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym.  Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabletek Czasami po wstępnym zatrzymaniu krwawienia może wystąpić niewielkie krwawienie. Również w takim przypadku należy kontynuować przyjmowanie produktu.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Dawkowanie
 Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe Jeśli pomimo prawidłowego zażywania produktu krwawienie z dróg rodnych nie ustanie, należy wziąć pod uwagę inne stany np. polipy, rak szyjki macicy lub rak endometrium, mięśniak, pozostałości tkanki po poronieniu, ciąża pozamaciczna lub zaburzenia krzepnięcia). Zaleca się wtedy stosowne badania. Dotyczy to również przypadków, gdy po początkowym zatrzymaniu krwawienia występuje nawrót stosunkowo silnego krwawienia podczas zażywania tabletek.  Zapobieganie nawrotom krwawienia W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt Primolut-Nor można podawać profilaktycznie (1 tabletka 1 do 2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabletki wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Dawkowanie
dniem cyklu od 1 tabletki produktu Primolut-Nor przyjmowanej 2 razy na dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabletek przyjmowanych dwa razy na dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4 do 6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów podczas stosowania produktu Primolut-Nor należy natychmiast przerwać stosowanie produktu.  Ciąża lub podejrzenie ciąży  Karmienie piersią  Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa  Choroby tętnic lub choroba sercowo-naczyniowa występujące obecnie lub w wywiadzie (np. zawał serca, incydenty naczyniowo-mózgowe, choroba niedokrwienna serca)  Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi  Ciężka choroba wątroby występująca obecnie lub w wywiadzie, jeśli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy  Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe) występujące obecnie lub w wywiadzie  Stwierdzenie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu Primolut-Nor.  Zaburzenia krążenia Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie doustnych środków hamujących owulację zawierających estrogen/progestagen jest związane ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy zatem wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych, szczególnie w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmują pozytywny wywiad osobniczy lub rodzinny (ŻChZZ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko występowania choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia objawów zakrzepów tętniczych lub żylnych lub podejrzenia ich występowania.  Nowotwory W rzadkich przypadkach łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, obserwowano w przypadku stosowania hormonów takich, jak te występujące w produkcie Primolut-Nor. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.  Inne U pacjentek chorych na cukrzycę konieczna jest ścisła obserwacja medyczna. Obserwowano rzadkie przypadki ostudy, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać słońca lub promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania produktu Primolut-Nor.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki z zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji.  Badanie lekarskie Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem Primolut-Nor należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie mając na względzie przeciwwskazania (punkt 4.3) oraz ostrzeżenia specjalne (punkt 4.4). Czynności te należy powtarzać okresowo w czasie stosowania produktu Primolut-Nor. Częstość oraz charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki, w oparciu o ustalone wytyczne. Badania te powinny obejmować badanie narządów miednicy mniejszej z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy włącznie, badanie brzucha, badanie piersi oraz pomiar ciśnienia krwi.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Specjalne środki ostrozności
 Natychmiastowe przerwanie stosowania leku Wystąpienie migrenowych bólów głowy po raz pierwszy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłe zaburzenia percepcji, początkowe objawy zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo-zakrzepowej (np. ból lub puchnięcie kończyn dolnych, ostre bóle podczas oddychania lub kaszlu bez wyraźnego powodu), ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, planowane zabiegi chirurgiczne (z 6-tygodniowym wyprzedzeniem), unieruchomienie (np. po wypadku), pojawienie się żółtaczki, pojawienie się bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólniony świąd, znaczące podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, ciąża. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu Primolut-Nor nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje prowadzące do zwiększonego klirensu hormonów płciowych mogą powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej produktu. Interakcje tego typu wykazano w przypadku wielu leków indukujących enzymy wątroby (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, dziurawiec zwyczajny oraz ryfabutyna); podobne działanie jest również podejrzewane w przypadku gryzeofulwiny. Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Tym samym mogą wpływać na ich stężenie w osoczu i tkankach (np. cyklosporyny). Uwaga: W celu określenia potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowanych jednocześnie preparatów.  Badania laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Interakcje
globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Interakcje
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.

CHPL leku o rpl_id: 100384428
Interakcje

Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność

CHPL leku o rpl_id: 100384428
Interakcje

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

CHPL leku o rpl_id: 100384428
Interakcje
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. 4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.

CHPL leku o rpl_id: 100384428
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność

CHPL leku o rpl_id: 100384428
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

CHPL leku o rpl_id: 100384428
Działania niepożądane
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny Kod ATC: G 03 DC 02 Noretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddawanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy produktem Primolut-Nor. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę. Noretysteron wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne  Wchłanianie Po podaniu doustnym noretysteronu octan jest szybko i całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawki. Już podczas wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest hydrolizowany do noretysteronu, substancji czynnej oraz kwasu octowego. Maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynoszące około 18 ng/ml (po podaniu 5 mg noretysteronu octanu) oraz 25 ng/ ml (po podaniu 10 mg noretysteronu octanu) obserwowano po 2 godzinach po podaniu produktu Primolut-Nor. W badaniach względnej biodostępności wykazano całkowite uwalnianie leku z tabletki.  Dystrybucja Noretysteron wiąże się z albuminami oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jedynie około 3-4% całkowitego stężenia leku w surowicy obecne jest jako wolny steroid, około 35% i 61% wiąże się odpowiednio z SHBG i albuminą. Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym stężenie leku w surowicy względem czasu ma charakter dwufazowy. Fazy charakteryzują się okresami półtrwania odpowiednio 1-3 i około 5-13 godzin. Noretysteron jest wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę).  Metabolizm Noretysteron jest metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A oraz redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej, a następnie sprzęganie z odpowiednimi siarczanami oraz glukuronianami. Niektóre z tych metabolitów są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Właściwości farmakokinetyczne
Zatem podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów kumulują się w osoczu. Noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, tj. na 1 mg doustnie podanego noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4 µg u ludzi.  Wydalanie Noretysteron jest w znacznym stopniu wydalany w postaci zmienionej. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany, jak również metabolity w formie sprzężonej (w postaci glukuronianów lub siarczanów) wydalane z moczem i kałem w stosunku około 7:3. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosił około 19 godzin.  Stan stacjonarny Podczas podawania wielokrotnego dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże skojarzone podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące noretysteronu lub jego estrów, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki. Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że Primolut-Nor może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nie wykazały żadnych innych niż wymienione powyżej działań teratogennych produktu.
CHPL leku o rpl_id: 100384428
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon 25 000 Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 tabletek w blistrze PVC/Al. 2 blistry w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ryeqo, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg relugoliksu, 1 mg estradiolu (w postaci estradiolu półwodnego) i 0,5 mg noretysteronu octanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Κażda tabletka powlekana zawiera około 80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnożółta do żółtej, okrągła, powlekana tabletka o średnicy 8 mm, z oznaczeniem „415” po jednej stronie, druga strona jest gładka.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ryeqo jest wskazany do stosowania u dorosłych kobiet w wieku rozrodczym w: - leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów mięśniaków macicy, - objawowym leczeniu endometriozy u kobiet, które wcześniej były leczone farmakologicznie lub chirurgicznie (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Ryeqo powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu mięśniaków macicy i (lub) endometriozy. Dawkowanie Jedną tabletkę produktu leczniczego Ryeqo należy przyjmować raz na dobę, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłku. Tabletki należy przyjmować popijając niewielką ilością wody, jeśli konieczne (patrz punkt 5.2). Utrata gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) i osteoporoza Zaleca się wykonanie dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) po 1 roku leczenia. U pacjentek z czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy lub ubytku masy kostnej zaleca się wykonanie badania DXA przed rozpoczęciem lecznia produktem leczniczym Ryeqo (patrz punkt 4.4). Rozpoczęcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ryeqo należy wykluczyć ciążę.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Podczas rozpoczynania leczenia pierwszą tabletkę należy przyjąć w ciągu 5 dni od wystąpienia krwawienia miesiączkowego. Jeśli leczenie rozpoczyna się w innym dniu cyklu miesiączkowego, początkowo mogą wystąpić nieregularne i (lub) obfite krwawienia. Produkt leczniczy Ryeqo można przyjmować bez przerwy. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, gdy pacjentka wchodzi w okres menopauzy, ponieważ wiadomo, że objawy zarówno mięśniaków macicy, jak i endometriozy ustępują po rozpoczęciu menopauzy. Antykoncepcyjne właściwości produktu leczniczego Ryeqo Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego konieczne jest przerwanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Niehormonalne metody antykoncepcji należy stosować przez co najmniej 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Ryeqo.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Ryeqo hamuje owulację u kobiet przyjmujących zalecaną dawkę i zapewnia odpowiednie działanie antykoncepcyjne po co najmniej jednym miesiącu stosowania. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że owulacja powraca szybko po przerwaniu leczenia. W związku z tym przed przerwaniem leczenia konieczna jest rozmowa z pacjentką na temat odpowiednich metod antykoncepcji, a rozpoczęcie stosowania alternatywnej metody antykoncepcji jest konieczne natychmiast po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Pominięcie tabletek W przypadku pominięcia jednej tabletki, pominietą tabletkę należy przyjąć jak najszybciej, a następnie kontynuować przyjmowanie tabletki kolejnego dnia o zwykłej porze. W przypadku pominięcia dwóch lub więcej tabletek przez kolejne dni, ochrona antykoncepcyjna może ulec zmiejszniu. Należy zastosować niehormonalne metody antykoncepcji przez 7 kolejnych dni leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek w podeszłym wieku nie jest właściwe we wskazaniach. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Ryeqo jest przeciwwskazane u kobiet z ciężką chorobą wątroby, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do normy (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ryeqo u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe w leczeniu objawów mięśniaków macicy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ryeqo u dzieci w wieku poniżej 18 lat w leczeniu endometriozy.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Dawkowanie
Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Ryeqo można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki należy przyjmować, popijając niewielką ilością wody, jeśli konieczne.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w wywiadzie lub obecnie występująca (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). - Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub obecnie występujące (np. zawał mięśnia sercowego, incydent mózgowo-naczyniowy, choroba niedokrwienna serca). - Rozpoznana skłonność do zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny bądź oporność na aktywowane białko C (APC), w tym czynnik V Leiden (patrz punkt 4.4)). - Rozpoznana osteoporoza. - Bóle głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi lub migrenowe bóle głowy z aurą (patrz punkt 4.4). - Rozpoznane nowotwory złośliwe zależne od steroidowych hormonów płciowych lub podejrzenie takich nowotworów (np. narządów płciowych lub piersi). - Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe), obecnie występujące lub w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Przeciwwskazania
- Ciężka choroba wątroby, obecnie występujaca lub w wywiadzie, chyba że parametry czynności wątroby powróciły do normy. - Ciąża lub podejrzenie ciąży i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). - Krwawienie z narządów rodnych o nieznanej etiologii. - Jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Ryeqo może zostać przepisany wyłącznie po wykonaniu szczegółowej diagnostyki. Badanie lekarskie/konsultacja lekarska Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia produktem leczniczym Ryeqo konieczne jest zebranie pełnego wywiadu lekarskiego (w tym wywiadu rodzinnego). Konieczne jest wykonanie pomiaru ciśnienia krwi oraz przeprowadzenie badania lekarskiego ukierunkowanego na przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz ostrzeżenia dotyczące stosowania (patrz punkt 4.4). W trakcie leczenia konieczne są okresowe kontrole przeprowadzane zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ryeqo konieczne jest przerwanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3). Niehormonalne metody antykoncepcji należy stosować przez co najmniej 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia produktem leczniczym Ryeqo konieczne jest wykluczenie ciąży. Ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych Stosowanie produktów leczniczych zawierających estrogen i progestagen zwiększa ryzyko wystąpienia tętniczej lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ATE, ang. arterial thromboembolism lub VTE, ang. venous thromboembolism ) w porównaniu do sytuacji, gdy takie produkty lecznicze nie są stosowane. Nie ustalono ryzyka wystąpienia ATE/VTE związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Ryeqo. Produkt leczniczy Ryeqo zawiera estrogen i progestagen w dawkach mniejszych niż dawki stosowane w złożonych środkach antykoncepcyjnych, przy czym dawki te są skojarzone z relugoliksem, antagonistą receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH, ang. gonadotropin-releasing hormone ), który hamuje wytwarzanie estrogenu i progesteronu w jajnikach.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stężenia estradiolu uzyskiwane w związku z leczeniem produktem leczniczym Ryeqo mieszczą się w zakresie obserwowanym we wczesnej fazie folikularnej cyklu miesiączkowego (patrz punkt 5.1). W przypadku wystąpienia ATE/VTE leczenie należy natychmiast przerwać. Stosowanie produktu leczniczego Ryeqo jest przeciwwskazane u kobiet z żylną lub tętniczą chorobą zakrzepowo-zatorową występującą obecnie lub stwierdzoną w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących produkt zawierający estrogen i progestagen może znacząco wzrosnąć w przypadku obecności dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie w przypadku występowania wielu czynników ryzyka równocześnie (patrz tabela 1 poniżej). Tabela 1. Czynniki ryzyka VTE

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka Uwagi
Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30 kg/m2) Ryzyko znacznie zwiększa się ze wzrostem BMI.
Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub poważny uraz W takich sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego (na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiemchirurgicznym) i niewznawianie stosowania produktuleczniczego przed upływem dwóch tygodni od czasu powrotu do sprawności ruchowej.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodymwieku, np. przed 50. rokiem życia). Jeśli podejrzewa się dziedziczną predyspozycję, przed podjęciem decyzji o stosowaniu tego produktu leczniczego kobietę należy skierować na konsultacjęu specjalisty.
Inne choroby związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (VTE) Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego)i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
Wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat.

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz w szczególności w okresie 6 tygodni po poporodzie (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”). Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów, należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną i powiedzieć lekarzowi, że przyjmuje się produkt leczniczy Ryeqo. Do objawów zakrzepicy żył głębokich (DVT, ang. deep vein thrombosis ) mogą należeć: - jednostronny obrzęk nogi i (lub) stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze; - ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie podczas stania lub chodzenia; - zwiększoną temperaturę w chorej nodze; czerwoną lub przebarwioną skórę nogi. Do objawów zatorowości płucnej (PE, ang.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
pulmonary embolism ) mogą należeć: - nagłe wystąpienie duszności lub przyspieszenia oddechu z niewyjaśnionych przyczyn; - nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem; - ostry ból w klatce piersiowej; - silne zamroczenie lub zawroty głowy; - szybkie lub nieregularne bicie serca. Niektóre z tych objawów (np. „duszność”, „kaszel”) są niespecyficzne i mogą być błędnie zinterpretowane jako objawy występujących częściej lub mniej poważnych stanów (np. zakażenia układu oddechowego). Czynniki ryzyka tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (ATE) Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem produktów zawierających estrogen/progestagen, a zwiększonym ryzykiem tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (zawału mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą zakończyć się zgonem.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących produkt zawierający estrogen i progestagen może znacząco wzrosnąć w przypadku obecności dodatkowych czynników ryzyka, zwłaszcza w przypadku występowania wielu czynników ryzyka jednocześnie (patrz tabela 2 poniżej). Tabela 2. Czynniki ryzyka ATE

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

Czynnik ryzyka Uwagi
Wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat.
Palenie tytoniu Należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie paliły, jeśli zamierzają stosować ten produkt leczniczy.
Nadciśnienie tętnicze
Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30 kg/m2) Ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50.rokiem życia). Jeśli podejrzewa się dziedziczną predyspozycję, przed podjęciem decyzji o stosowaniu tego produktu leczniczego kobietę należy skierować na konsultację u specjalisty.
Migrena Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania produktu leczniczego (które może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem donatychmiastowego przerwania stosowania produktu leczniczego.
Inne stany chorobowe związanez niepożądanymi incydentami naczyniowymi Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawek serca i migotanie przedsionków, dyslipoproteinemiaoraz toczeń rumieniowaty układowy.

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (ATE) Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się produkt leczniczy Ryeqo. Do objawów napadu naczyniowo-mózgowego mogą należeć: - nagłe zdrętwienie lub osłabienie mięśni twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała; - nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub koordynacji; - nagłe splątanie, trudności z mówieniem lub rozumieniem; - nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach; - nagłe, silne lub długotrwałe bóle głowy bez znanej przyczyny; - utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez dragwek. Przejściowe objawy sugerują, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (ang. transient ischaemic attack , TIA).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Do objawów zawału mięśnia sercowego mogą należeć: - ból, uczucie dyskomfortu, ucisk, ociężałość, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu lub poniżej mostka; - uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka; - uczucie pełności w jamie brzusznej, niestrawności lub zadławienia; - pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy; - skrajne osłabienie, niepokój lub duszność; - szybkie lub nieregularne bicie serca. Ryzyko ubytku masy kostnej Po początkowym, nieistotnym klinicznie zmniejszeniu gęstości mineralnej kości (BMD), ustabilizowała się ona po 12-24 tygodniach leczenia, a następnie pozostawała stabilna (mierzona przez okres do 2 lat). Średnie zmniejszenie BMD podczas pierwszego roku leczenia produktem leczniczym Ryeqo wynosiło 0,69%. Jednak u 21% pacjentek zaobserwowano zmniejszenie o > 3%.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym zaleca się wykonanie badania DXA po pierwszych 52 tygodniach leczenia, a następnie w razie potrzeby.W zależności od stopnia zmiany BMD może być konieczne ponowne rozważenie korzyści i ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Ryeqo. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko wynikające ze stosowania produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z niskoenergetycznymi złamaniami kości w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy lub ubytku masy kostnej, w tym u kobiet przyjmujących leki mogące wpływać na BMD. U tych pacjentek zaleca się wykonanie DXA przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ryeqo. Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Ryeqo, jeśli ryzyko związane z ubytkiem masy kostnej przewyższa potencjalne korzyści z leczenia.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory wątroby lub choroby wątroby Stosowanie produktu leczniczego Ryeqo jest przeciwwskazane u kobiet z łagodnymi lub złośliwymi nowotworamii wątroby lub z chorobami wątroby, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.3). W przypadku wystąpienia żółtaczki należy przerwać leczenie. W badaniach klinicznych u < 1% uczestników leczonych produktem leczniczym Ryeqo wystąpiło bezobjawowe i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy co najmniej trzykrotnie przekraczające górną granicę zakresu referencyjnego. Ostre nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania produktu leczniczego Ryeqo do czasu, gdy wyniki testów czynności wątroby powrócą do normy. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na relugoliks jest zwiększona u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), natomiast nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest znana ilość relugoliksu usuwana przez hemodializę. Zmiana profilu krwawień miesiączkowych Należy poinformować pacjentki, że leczenie produktem leczniczym Ryeqo prowadzi zwykle do zmniejszenia utraty krwi miesiączkowej lub do braku miesiączki w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. W ocenie przeprowadzanej w 24. tygodniu u kobiet przyjmujących produkt leczniczy Ryeqo w leczeniu mięśniaków macicy wykazano prawdopodobieństwo braku miesiączek (51,6%) lub prawdopodobieństwo krwawienia menstruacyjnego (15,4%); pozostałe pacjentki (31,9%) miały nieregularny profil krwawień. Ponadto w ocenie przeprowadzanej w 52. tygodniu i 104. tygodniu odpowiednio u 70,6% i 58,3% kobiet przyjmujących produkt leczniczy Ryeqo wykazano prawdopodobieństwo braku miesiączek. W ocenie przeprowadzanej w 24. tygodniu u kobiet z endometriozą wykazano prawdopodobieństwo braku miesiączki u wiekszości pacjentek (65,2%), a następnie w 52. tygodniu oceny u 76,6% , w 104. tygodniu oceny u 82,3%.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku uporczywego, nadmiernego krwawienia pacjentki muszą poinformować o tym lekarza. Antykoncepcyjne właściwości produktu leczniczego Ryeqo Produkt leczniczy Ryeqo zapewnia odpowiednią antykoncepcję, jeśli jest stosowany przez co najmniej 1 miesiąc (patrz punkt 4.2). Jednakże kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że owulacja szybko powróci po przerwaniu leczenia. W związku z tym po przerwaniu leczenia należy natychmiast rozpocząć stosowanie alternatywnej metody antykoncepcji. Zmniejszona zdolność do rozpoznania ciąży U kobiet przyjmujących produkt leczniczy Ryeqo często występuje brak miesiączek lub zmniejszenie ilości, nasilenia lub czasu trwania krwawień miesiączkowych. Ta zmiana profilu krwawień miesiączkowych może zmniejszyć zdolność do szybkiego rozpoznania ciąży. W razie podejrzenia ciąży należy wykonać test ciążowy i przerwać leczenie, jeśli ciąża zostanie potwierdzona.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wypadnięcie lub wydalenie mięśniaka macicy Podśluzówkowe mięśniaki macicy występują często (u 15% do 20% kobiet z mięśniakami macicy). Niektóre z nich mogą wypaść przez szyjkę macicy lub ulec wydaleniu, czasem z przemijającym nasileniem krwawienia z macicy. Kobiety z rozpoznanymi podśluzówkowymi mięśniakami macicy lub z ich podejrzeniem należy poinformować o możliwości wypadnięcia lub wydalenia mięśniaka macicy podczas leczenia produktem leczniczym Ryeqo. Powinny one skontaktować się z lekarzem w przypadku nawrotu obfitego krwawienia po tym, jak objawy związane z krwawieniem uległy poprawie podczas leczenia produktem leczniczym Ryeqo. Depresja Należy ściśle obserwować kobiety z depresją w wywiadzie i odstawić produkt leczniczy Ryeqo, jeśli dojdzie do nawrotu depresji o dużym nasileniu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące związku produktu leczniczego Ryeqo lub innych produktów zawierających estradiol i progestageny z wystąpieniem depresji lub nasileniem istniejącej depresji.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, w tym w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się ona z lekarzem. Nadciśnienie tętnicze U kobiet stosujących produkt leczniczy Ryeqo zgłaszano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Wzrost ciśnienia tętniczego o znaczeniu klinicznym występuje rzadko. Jednakże w razie wystąpienia utrzymującego się, klinicznie istotnego nadciśnienia tętniczego w trakcie stosowania produktu leczniczego Ryeqo, nadciśnienie tętnicze należy leczyć oraz należy ocenić korzyści związane z kontynuowaniem leczenia. Jeśli leczenie produktem leczniczym Ryeqo zostanie przerwane, można je wznowić, wtedy gdy możliwe będzie osiągnięcie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroba pęcherzyka żółciowego W przypadku stosowania estrogenu i progestagenu, w tym produktu leczniczego Ryeqo, zgłaszano wystąpienie lub nasilenie stanów chorobowych, takich jak choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego, ale dowody na związek ze stosowaniem produktu leczniczego Ryeqo są niejednoznaczne. Badania laboratoryjne Stosowanie estrogenów i progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy oraz nerek, stężenie białek (nośnikowych) w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz frakcji lipidów/lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj utrzymują się w prawidłowym zakresie wartości laboratoryjnych.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zalecenia dotyczące interakcji z produktem leczniczym Ryeqo są oparte na ocenie interakcji poszczególnych składników. Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na działanie składników produktu leczniczego Ryeqo Relugoliks Doustne inhibitory glikoproteiny P (P-gp): Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ryeqo z doustnymi inhibitorami P-gp. Relugoliks jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2) i w badaniu interakcji z erytromycyną, inhibitorem P-gp i umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4, pole pod krzywą (AUC) i maksymalne stężenie (C max ) relugoliksu były zwiększone odpowiednio 4,1-krotnie i 3,8-krotnie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp może powodować zwiększenie ekspozycji na relugoliks; obejmuje to niektóre przeciwinfekcyjne produkty lecznicze (np.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
erytromycynę, klarytromycynę, gentamycynę, tetracyklinę), przeciwgrzybicze produkty lecznicze (ketokonazol, itrakonazol), przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (np. karwedilol, werapamil), przeciwarytmiczne produkty lecznicze (np. amiodaron, dronedaron, propafenon, chinidynę), przeciwdławicowe produkty lecznicze (np. ranolazynę), cyklosporynę, inhibitory proteazy ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. rytonawir, telaprewir). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ryeqo z doustnymi inhibitorami P-gp stosowanymi raz lub dwa razy na dobę (np. azytromycyną), należy najpierw przyjąć produkt leczniczy Ryeqo, a dawkę inhibitora P-gp podawać w odstępie co najmniej 6 godzin; należy przy tym częściej monitorować występowanie działań niepożądanych u pacjentek.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Silne induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i (lub) P-gp: Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Ryeqo z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp. W klinicznym badaniu interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, wartości C max i AUC relugoliksu były zmniejszone o odpowiednio 23% i 55%. Produkty lecznicze powodujące silną indukcję CYP3A4 i (lub) P-gp, takie jak leki przeciwdrgawkowe (np. karbamazepina, topiramat, fenytoina, fenobarbital, prymidon, okskarbazepina, felbamat), przeciwzakaźne produkty lecznicze (np. ryfampicyna, ryfabutyna, gryzeofulwina); ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ); bozentan i inhibitory proteazy HIV lub HCV (np. rytonawir, boceprewir, telaprewir) oraz nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz), mogą zmniejszać stężenia relugoliksu w osoczu i powodować zmniejszenie jego działania terapeutycznego.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie relugoliksu z silnymi inhibitorami CYP3A4 niewywołującymi hamowania P-gp (worykonazol) nie powoduje zwiększenia ekspozycji na relugoliks w stopniu znaczącym klinicznie. Ponadto w klinicznym badaniu interakcji jednoczesne podawanie z atorwastatyną, słabym inhibitorem enzymu CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji na relugoliks w stopniu znaczącym klinicznie. Wpływ jednoczesnego podawania produktów leczniczych na ekspozycję na relugoliks wynikający z badań klinicznych i zalecenia podsumowano w tabeli 3. Tabela 3. Wpływ jednoczesnego podawania produktów leczniczych na ekspozycję na relugoliks (AUC 0-∞, C max ; w kolejności malejącej) na podstawie badań klinicznych i zalecenia

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje

Schemat dawkowania leków wchodzącychw interakcje Schemat dawkowania relugoliksu Zmiana AUC0-∞relugoliksu Zmiana Cmax relugoliksu Zalecenie
erytromycyna 500 mg QID,dawki wielkokrotne 40 mg w dawce pojedynczej 4,1 -krotnie↑ 3,8 -krotnie ↑ Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ryeqo z erytromycyną i innymi doustnymi inhibitorami P-gp.Jeśli jednoczesne stosowanie z doustnymi inhibitorami P-gp podawanymi raz lub dwa razy na dobę jest nieuniknione (np. azytromycyną), należy najpierw przyjąć produkt leczniczy Ryeqo, a następnie podać inhibitor P-gp co najmniej 6 godzin później i częściej monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych.
azytromycyna 500 mg w dawce pojedynczej 120 mg w dawce pojedynczej** 1,5 -krotnie↑ 1,6 -krotnie ↑
azytromycyna 500 mg w dawce pojedynczej 6 godzinpo podaniurelugoliksu 1,4 -krotnie↑ 1,3 -fold ↑
worykonazol 200 mg BID,dawki wielokrotne 40 mg w dawce pojedynczej 51% ↑ 21%↑ Nie zaleca się zmiany dawki w przypadku jednoczesnego stosowania relugoliksu i inhibitorów CYP3A4 pozbawionych właściwości hamowania P-gp
flukonazol 200 mg QD,dawkiwielokrotne 40 mg w dawce pojedynczej 19%↑ 44% ↑
atorwastatyna 80 mg QD,dawki wielokrotne 40 mg w dawce pojedynczej 5%↓ 22%↓
ryfampicyna 600 mg QD,dawki wielokrotne 40 mg w dawce pojedynczej 55%↓ 23%↓ Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Ryeqo z ryfampicyną i innymi skojarzonymi induktorami P-gp i silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ skuteczność relugoliksu zawartego w produkcie leczniczym Ryeqomoże być zmniejszona.

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
*Dane podane jako zmiana x-krotna przedstawiają stosunek pomiędzy podawaniem w skojarzeniu a podawaniem samego relugoliksu. Dane podane jako zmiana % reprezentują % różnicę w stosunku do samego relugoliksu. **Aby uzyskać szczegółowe informacje, należy sprawdzić ChPL produktu Orgovyx, efekt dla dawki 40 mg nie został zbadany, ale oczekuje się, że będzie większy. Zwiększenie oznaczono jako "↑", zmniejszenie jako "↓". AUC = pole pod krzywą; C max = stężenie maksymalne; QD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Estradiol i octan noretysteronu Inhibitory CYP3A4: Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych metabolizujących leki, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenia składników estrogenowych i noretysteronu produktu leczniczego Ryeqo we krwi.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Induktory enzymów CYP: Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące leki, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory, są również induktorami i mogą zmniejszać ekspozycję na estrogeny i progestageny. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Klinicznie nasilenie metabolizmu estrogenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności ochrony przed ubytkiem masy kostnej. Dlatego nie zaleca się długotrwałego, jednoczesnego stosowania induktorów enzymów wątrobowych z produktem leczniczym Ryeqo.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Możliwość wpływu składników produktu leczniczego Ryeqo na inne produkty lecznicze Relugoliks: Relugoliks jest słabym induktorem CYP3A4. Po jednoczesnym podawaniu z relugoliksem w dawkach 40 mg na dobę wartości AUC i C max midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, były zmniejszone o odpowiednio 18% i 26%. Jednak na podstawie badania klinicznego dotyczącego midazolamu nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu relugoliksu na inne substraty CYP3A4. Relugoliks jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) w warunkach in vitro , dlatego przeprowadzono badanie interakcji z rozuwastatyną, substratem BCRP i polipeptydu 1B1 transportującego aniony organiczne (OATP1B1). Po jednoczesnym podawaniu z relugoliksem w dawkach 40 mg na dobę wartości AUC i C max rozuwastatyny były zmniejszone o odpowiednio 13% i 23%. Działanie to nie zostało uznane za klinicznie istotne, a zatem nie zaleca się żadnego dostosowywania dawki rozuwastatyny podczas jednoczesnego stosowania z relugoliksem.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Nie oceniono klinicznego wpływu produktu leczniczego Ryeqo na inne substraty BCRP, a znaczenie dla innych substratów BCRP jest nieznane. Relugoliks w dawce 40 mg może powodować wysycenie jelitowej P-gp, ponieważ relugoliks wykazuje farmakokinetykę większą niż proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 10-120 mg, co może spowodować zwiększone wchłanianie jednocześnie podawanych leków, które są wrażliwymi substratami P-gp. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce eteksylanu dabigatranu (substrat P-gp) po jednoczesnym podaniu relugoliksu, nie należy spodziewać się klinicznie istotnego wpływu relugoliksu na inne substraty P-gp. Estradiol i octan noretysteronu: Produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych. W związku z tym podczas stosowania produktu leczniczego Ryeqo stężenia w osoczu mogą się albo zwiększać (np. w przypadku cyklosporyny), albo zmniejszać (np. w przypadku lamotryginy).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki tych produktów leczniczych.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Ryeqo hamuje owulację u kobiet przyjmujących zalecaną dawkę i zapewnia odpowiednie działanie antykoncepcyjne. Stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji jest zalecane przez 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia i przez 7 dni w przypadku pominięcia 2 lub większej liczby kolejnych dawek. Jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że owulacja powraca szybko po odstawieniu produktu leczniczego Ryeqo. W związku z tym przed przerwaniem leczenia konieczna jest rozmowa z pacjentką na temat odpowiednich metod antykoncepcji, a po zakończeniu leczenia należy natychmiast rozpocząć stosowanie alternatywnej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4) . Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania relugoliksu u kobiet w ciąży.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na relugoliks we wczesnym okresie ciąży może zwiększać ryzyko utraty ciąży we wczesnej fazie (patrz punkt 5.3). Biorąc pod uwagę działania farmakologiczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na ciążę. Produkt Ryeqo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). W razie wystąpienia ciąży należy przerwać leczenie. Podwyższone ryzyko szkodliwego wpływu na dzieci kobiet stosujących przypadkowo estrogeny i progestageny jako doustne środki antykoncepcyjne we wczesnej ciąży jest niewielkie lub w ogóle nie występuje. Podczas wznawiania leczenia produktem leczniczym Ryeqo należy uwzględnić zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) w okresie poporodowym (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że relugoliks przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dostępnych danych dotyczących występowania relugoliksu lub jego metabolitów w mleku ludzkim lub jego wpływu na niemowlę karmione piersią. Wykrywalne ilości estrogenu i progestagenów zostały zidentyfikowane w mleku kobiet otrzymujących leczenie estrogenem i progestagenem. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci karmionych piersią. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego Ryeqo (patrz punkt 4.3) i przez 2 tygodnie po odstawieniu produktu Ryeqo. Płodność Produkt leczniczy Ryeqo hamuje owulację i często powoduje brak miesiączki. Owulacja i miesiączka powracają szybko po przerwaniu leczenia (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ryeqo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi niepożądanymi działaniami leku u pacjentek leczonych z powodu mięśniaków macicy lub endometriozy były: ból głowy (13,2%), uderzenia gorąca (10.3%) i krwawienie z macicy (5,8%). Działania niepożądane leku wymienione w tabeli 4 są sklasyfikowane według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania niepożądane działania leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych leku Tabela 4. Działania niepożądane leku u pacjentek z mięśniakami macicy i endometriozą

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne
Często Drażliwość Zmniejszone libido*
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często Uderzenia gorąca
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Nudności
Niezbyt często Niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często ŁysienieNadmierna potliwość Poty nocne
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często Bóle stawów
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często Krwawienie z macicy** Suchość sromu i pochwy
Niezbyt często Torbiel piersiWydalenie mięśniaka macicy

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Działania niepożądane
* w tym zmniejszenie libido, utrata libido i zaburzenia libido. ** w tym krwotok miesiączkowy (obfite krwawienie miesiączkowe), krwotok maciczny (krwawienie międzymiesiączkowe), krwotok z pochwy, krwawienie z macicy, nadmierne częste miesiączkowanie i nieregularne miesiączki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki relugoliksu do 360 mg (9-krotność zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 40 mg) były podawane zdrowym mężczyznom oraz kobietom i były na ogół dobrze tolerowane. W wyniku przyjęcia dwukrotnie większej dawki leku niż zalecana, które zgłoszono podczas badań klinicznych relugoliksu w skojarzeniu z estradiolem i octanem noretysteronu, nie odnotowano doniesień o działaniach niepożądanych. W razie przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające. Ilość relugoliksu, estradiolu lub noretysteronu usuwana za pomocą hemodializy nie jest znana. Nie zgłaszano poważnych działań niepożądanych po przypadkowym przyjęciu dużych dawek produktów leczniczych zawierających estrogeny przez małe dzieci. Przedawkowanie estradiolu i octanu noretysteronu może spowodować nudności i wymioty, a u kobiet może wystąpić krwawienie z odstawienia.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony podwzgórza i przysadki mózgowej oraz ich analogi, antygonadotropiny uwalniające hormony, kod ATC: H01CC54 Mechanizm działania Relugoliks jest niepeptydowym antagonistą receptora GnRH, który wiąże i hamuje receptory GnRH w przednim płacie przysadki mózgowej. U ludzi zahamowanie receptora GnRH prowadzi do zależnego od dawki zmniejszenia uwalniania hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH) z przedniego płata przysadki mózgowej. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia stężeń LH i FSH we krwi. Zmniejszenie stężeń FSH zapobiega wzrostowi i dojrzewaniu pęcherzyków, zmniejszając w ten sposób wytwarzanie estrogenu. Zapobieganie wyrzutowi LH hamuje owulację i dojrzewanie ciałka żółtego, co uniemożliwia wytwarzanie progesteronu. W związku z tym produkt leczniczy Ryeqo zapewnia odpowiednią antykoncepcję, jeśli jest przyjmowany przez co najmniej 1 miesiąc (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Estradiol odpowiada hormonowi wytwarzanemu endogennie i jest silnym agonistą podtypów jądrowego receptora estrogenowego (ER). Egzogennie podawany estradiol łagodzi objawy związane ze stanem hipoestrogenowym, takie jak objawy naczynioruchowe i utrata gęstości mineralnej kości. Octan noretysteronu jest syntetycznym progestagenem. Ponieważ estrogeny stymulują wzrost endometrium, niezrównoważone progestagenami zwiększają ryzyko przerostu endometrium i nowotworu. Dodanie progestagenu zmniejsza wywołane przez estrogen ryzyko przerostu endometrium u kobiet, które nie zostały poddane histerektomii. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na hormony przysadki i jajników Po podaniu relugoliksu obserwowano szybkie, zależne od dawki zmniejszenie stężeń LH, FSH i estradiolu we krwi. W przypadku dawki 40 mg relugoliksu obserwowano maksymalne zmniejszenia stężeń estradiolu do zakresu stężeń obserwowanych po menopauzie.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych średnie stężenia estradiolu utrzymywały się odpowiednio na poziomie 10 pg/ml lub wyższym po zastosowaniu produktu leczniczego Ryeqo w porównaniu z relugoliksem w monoterapii. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentek z mięśniakami macicy u których zastosowano produkt leczniczy Ryeqo, mediany stężeń estradiolu przed podaniem dawki leku po 24 tygodniach wynosiły około 33 pg/ml, a u pacjentek z endometriozą wynosiły 38 pg/ml, co odpowiada stężeniom estradiolu związanym z wczesną fazą folikularną cyklu miesiączkowego. W trakcie stosowania produktu leczniczego Ryeqo stężenia progesteronu w obu grupach utrzymywały się na poziomie < 3,0 ng/ml. Wpływ na czynność jajników W pojedynczym badaniu kohortowym z udziałem zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym podawanie produktu leczniczego Ryeqo raz na dobę przez 84 dni powodowało znaczne zahamowanie dojrzewania pęcherzyków w 84-dniowym okresie leczenia (średnia wielkość dominującego pęcherzyka: około 6 mm), a owulacja została zahamowana u 100% kobiet na podstawie oceny w skali Hooglanda-Skouby'ego.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po odstawieniu leczenia u wszystkich ocenianych kobiet (66 z 67) owulacja powróciła w ciągu 43 dni (średnio: 23,5 dnia). Mięśniaki macicy Skuteczność i bezpieczeństwo w ciągu 24 tygodni Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ryeqo podawanego raz na dobę pacjentkom z mięśniakami macicy oceniono w dwóch badaniach w schemacie powtórzonym, trwających 24 tygodnie, międzynarodowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentek w wieku 18–50 lat z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi związanymi z mięśniakami macicy (badanie L1 i L2). Pacjentki musiały uzyskać ultrasonograficzne potwierdzenie obecności mięśniaków macicy oraz objętość ubytku krwi menstruacyjnej (MBL) musiała być na poziomie ≥ 80 ml w ocenie metodą z użyciem hematyny alkalicznej.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wyznaczono 3 grupy terapeutyczne: kobiety były losowo przypisywane do grupy otrzymującej relugoliks w dawce 40 mg + estradiol w dawce 1 mg i octan noretysteronu w dawce 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) przez 24 tygodnie, do grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie lub do grupy otrzymującej relugoliks w dawce 40 mg przez 12 tygodni, a następnie relugoliks w dawce 40 mg podawany jednocześnie z E2/NETA przez 12 tygodni. Mediana wieku kobiet wyniosła 42 lata, a średni wskaźnik masy ciała wyniósł 31,7 kg/m 2 . Około 49,4% kobiet było rasy czarnej, 44,7% kobiet było rasy białej, a 5,9% kobiet należało do innych ras. Zmniejszenie obfitych krwawień miesiączkowych W obu badaniach stwierdzono większy odsetek (w sposób istotny statystycznie) kobiet reagujących na leczenie, co zdefiniowano jako objętość MBL (utrata krwi miesiączkowej) < 80 ml i zmniejszenie objętości MBL o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej, na korzyść grupy leczonej produktem leczniczym Ryeqo w porównaniu z placebo (tabela 5).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objętości MBL stwierdzano już podczas pierwszej oceny (w 4. tygodniu). Wyniki pozostałych drugorzędowych punktów końcowych badania związanych z krwawieniem przedstawiono w tabeli 5. Wszystkie najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe były kontrolowane pod względem poziomu istotności (alfa). Tabela 5. Wyniki ocen pierwszorzędowych i wybranych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności w badaniu L1 i badaniu L2 (mięśniaki macicy)

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie L1 Badanie L2
Ryeqo (N = 128) Placebo (N = 127) Ryeqo (N = 125) Placebo (N = 129)
Liczba (%) osób reagujących na leczeniea,b 94 (73,4%) 24 (18,9%) 89 (71,2%) 19 (14,7%)
Liczba (%) pacjentek z MBL< 80 ml 97 (75,8%) 34 (26,8%) 97 (73,6%) 25 (19,4%)
Liczba (%) pacjentek ze zmniejszeniem objętości MBL o ≥ 50% 101 (78,9%) 28 (22,1%) 96 (76,8%) 28 (21,7%)
Liczba (%) pacjentek z brakiem miesiączekb,c 67 (52,3%) 7 (5,5%) 63 (50,4%) 4 (3,1%)

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Liczba (%) pacjentek ze zwiększeniem stężeniahemoglobiny o > 2 g/dld 15 (50,0%) 5 (21,7%) 19 (61,3%) 2 (5,4%)
Liczba (%) pacjentek, które osiągnęły NRS ≤ 1b,e 25 (43,1%) 7 (10,1%) 32 (47,1%) 14 (17,1%)
Procentowa zmiana objętości pierwotnego mięśniaka macicy -12,4 (5,62) -0,3 (5,40) -17,4 (5,93) -7,4 (5,92)
Procentowa zmiana objętości macicy -12,9 (3,08) 2,2 (3,01) -13,8 (3,39) -1,5 (3,37)

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Osobę reagującą na leczenie zdefiniowano jako kobietę, która osiągnęła zarówno objętość MBL < 80 ml, jak i zmniejszenie objętości MBL o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej w ciągu ostatnich 35 dni leczenia. b Wartość p < 0,0001 dotyczy porównania produktu leczniczego Ryeqo z placebo ze stratyfikacją według początkowej objętości MBL (< 225 ml, ≥ 225 ml) i regionu geograficznego (Ameryka Północna, reszta świata). c Brak miesiączki zdefiniowano jako zgłoszony brak miesiączki, plamienie śródmiesiączkowe lub nieznaczne krwawienie (MBL < 5 ml) przy jednoczesnym stwierdzeniu regularnego wypełniania pomocniczego dzienniczka elektronicznego podczas 2 kolejnych wizyt. d U pacjentek ze stężeniem hemoglobiny na początku badania ≤ 10,5 g/dl. e U pacjentek z umiarkowanym lub silnym bólem na początku badania. Skróty: MBL = utrata krwi menstruacyjnej; NRS = skala numeryczna; UFSQoL = Objawy mięśniaków macicy a jakość życia.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Endomertioza Skuteczność i bezpieczeństwo w ciągu 24 tygodni Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ryeqo raz na dobę u pacjentek z endometriozą oceniono w dwóch powtarzających się, 24-tygodniowych, międzynarodowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem pacjentek w wieku od 18 do 50 lat z bólem umiarkowanym do silnego związanym z endometriozą (badania S1 i S2). Pacjentki musiały uzyskać pooperacyjne potwierdzenie endometriozy i (lub) potwierdzenie histologiczne oraz odczuwać ból umiarkowany do silnego oceniany na podstawie 11-punktowej numerycznej skali oceny (NRS). W obu badaniach wyznaczono 3 grupy terapeutyczne: kobiety były losowo przypisywane do grupy otrzymującej relugoliks w dawce 40 mg + estradiol w dawce 1 mg i octan noretysteronu w dawce 0,5 mg (E2/NETA) (produkt leczniczy Ryeqo) przez 24 tygodnie, do grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie lub do grupy otrzymującej relugoliks w dawce 40 mg przez 12 tygodni, a następnie relugoliks w dawce 40 mg podawany jednocześnie z E2/NETA przez 12 tygodni.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentki kwalifikowały się do włączenia do badania, jeśli występował u nich ból o nasileniu od umiarkowanego do silnego przed okresem badań przesiewowych do okresu wstępnego (tj. co najmniej dwóch cykli). Wysoki odsetek (83,2%) badanej populacji w badaniach S1 i S2 zgłosił, że przeszedł wcześniejsze zabiegi chirurgiczne/procedury w celu leczenia endometriozy. Mały odsetek (8%) badanej populacji nie zgłosił wcześniejszego leczenia chirurgicznego lub medycznego przed włączeniem do badań. Na początku badania większość pacjentek (92,6%) stosowała leki przeciwbólowe z powodu bólu miednicy, w tym 29,1% pacjentek w badaniu S1 i 48,4% pacjentek w badaniu S2 stosowało opioidy. Najczęściej zgłaszane inne farmakoterapie w przypadku endometriozy obejmowały dienogest (19,4%), doustny środek antykoncepcyjny zawierający estrogen i progestagen (15,2%) i agonistów GnRH (7,6%). Mediana wieku kobiet wynosiła 34 lata, a średni wskaźnik masy ciała 26 kg/m 2 .
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 91% kobiet było rasy białej, 6% rasy czarnej, a 3% innych ras. Zmniejszenie częstości występowania bolesnego miesiączkowania i bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką Badania S1 i S2 miały dwa główne punkty końcowe, składające się z 2 analiz odpowiedzi. W obu badaniach zaobserwowano statystycznie istotnie większy odsetek pacjentek odpowiadających na leczenie, zdefiniowany jako zmniejszenie nasilenia bolesnego miesiączkowania o co najmniej 2,8 punktu w ciągu ostatnich 35 dni leczenia w stosunku do wartości początkowej, bez zwiększonego stosowania leków przeciwbólowych (ibuprofenu lub opioidu), zdefiniowany jako zmniejszenie nasilenia bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką o co najmniej 2,1 punktu w ciągu ostatnich 35 dni leczenia w stosunku do wartości początkowej,bez zwiększonego stosowania leków przeciwbólowych (ibuprofenu lub opioidu) (tabela 6). Tabela 6. Wyniki pierwszorzędowej oceny skuteczności w badaniu S1 i badaniu S2 (endometrioza)

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Definicja punktu Study S1 Study S2
końcowego Ryeqo (N = 212) Placebo (N = 212) Ryeqo (N = 206) Placebo (N = 204)
Liczba (%) pacjentek z bolesnym miesiączkowaniema,c 158 (74,5%) 57 (26,9%) 155 (75,2%) 62 (30,4%)
Liczba (%) pacjentek z bólem miednicy niezwiązanym z miesiączką (ang. non- menstrual pelvic pain,NMPP)b,c 124 (58,5%) 84 (39,6%) 136 (66,0%) 87 (42,6%)

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjentki odpowiadające na leczenie to kobiety, u których wynik NRS dla bolesnego miesiączkowania zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 24./EOT o ≥ 2,8 punktu, a pacjentki nie stosowały częściej określonych w badaniu leków przeciwbólowych z powodu bólu w obrębie miednicy w tygodniu 24./EOT w stosunku do wartości początkowej. b Pacjenki odpowiadające na leczenie to kobiety, u których wynik w skali NRS dla NMPP zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 24./EOT o ≥ 2,1 punktu, a u pacjentek nie stwierdzono zwiększonego stosowania określonych w badaniu leków przeciwbólowych z powodu bólu w obrębie miednicy w tygodniu 24./EOT w stosunku do wartości początkowej. c wartość p < 0,0001 to porównanie produktu leczniczego Ryeqo z placebo skorygowane o początkową ocenę bólu, czas od pierwszego chirurgicznego rozpoznania endometriozy i region geograficzny.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: N = liczba pacjentek; NMPP = ból miednicy niezwiązany z miesiączką; NRS = punktacja w Numerycznej Skali Oceny (0=brak bólu, 10=najsilniejszy wyobrażalny ból). Wyniki dla kluczowych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w tabeli 7. Wszystkie kluczowe drugorzędowe punkty końcowe były kontrolowane alfa. Tabela 7. Wyniki wybranej drugorzędowej oceny skuteczności w badaniu S1 i badaniu S2 (endometrioza)

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Definicja punktu Study S1 Study S2
końcowego Ryeqo (N = 212) Placebo (N = 212) Ryeqo (N = 206) Placebo (N = 204)
Zmiana w skali poziomu bólu kwestionariusza EHP-30, średnia LS(SE)a,b -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19,9 (1,69)
Zmiana w średniej bolesnegomiesiączkowania w skali NRS, średnia LS (SE)a,b -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2,0 (0,19)
Zmiana w średnich NMPP w skali NRS, średnia LS (SE)a,b -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17)
Zmiana w średniej dyspareunii w skali NRS, średnia LS (SE)a,b -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1,9 (0,19)

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentek, które nie stosują określonych w protokole opioidów z powodu bólu związanegoz endometriozą, N (%)c 182 (85,8%) 162 (76,4%) 169 (82,0%) 135 (66,2%)
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Średnie LS oparto na modelu mieszanych efektów z leczeniem, wartością początkową, wizytą, regionem geograficznym (Ameryka Północna, reszta świata), czasem od wstępnego chirurgicznego rozpoznania endometriozy (< 5 lat, ≥ 5 lat) oraz interakcją leczenie-wizyta, włączonymi jako efekty stałe; wizyta została również włączona do modelu jako efekt losowy u każdej pacjentki i założono nieuporządkowaną macierz kowariancji. b Zmiana od wartości początkowej do tygodnia 24./EOT c W tygodniu 24./EOT Skróty: EOT = koniec leczenia; LS = najmniejszy kwadrat; N = liczba pacjentek; NETA = octan noretysteronu; NMPP = ból miednicy niezwiązany z miesiączką; NRS = Numeryczna Skala Oceny, SE = błąd standardowy. Pomiary gęstości mineralnej kości (BMD) w ciągu 104 tygodni Wpływ produktu leczniczego Ryeqo na BMD oceniano w 12., 24., 36., 52. i 104. tygodniu metodą DXA.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 477 kobiet z mięśniakami macicy, które ukończyły 24-tygodniowe kluczowe badania (Badanie L 1 i L2), zakwalifikowano do trwającego 28 tygodni przedłużonego otwartego badania z pojedynczą grupą terapeutyczną (Badanie L3), w której wszystkie kobiety przyjmowały produkt leczniczy Ryeqo. Ogółem 228 kobiet, które ukończyły przedłużone badanie, zakwalifikowano do dodatkowego, trwającego 52 tygodni badania (randomizowane badanie odstawienia), w którym zostały ponownie przydzielone losowo do grupy otrzymującej produkt leczniczy Ryeqo lub placebo. Łącznie 802 kobiety z endometriozą, które ukończyły 24-tygodniowe kluczowe badana (badania S1 i S2), zostały włączone do badania rozszerzonego (badanie S3), w którym wszystkie pacjentki otrzymywały produkt leczniczy Ryeqo. Pomiary BMD w ciągu 104 tygodni u pacjentek z mięśniakami macicy i endometriozą podsumowano w tabeli 8. Tabela 8. Pomiary gęstości mineralnej kości (BMD) w ciągu 104 tygodni u pacjentek z mięśniakami macicy i endmetriozą

CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Ryeqo (N = 672) Placebo (N = 672)
Lędźwiowy odcinek kręgosłupa (L1–L4)
Badanie L1 & L2, S1 & S2
12. tydzień
N 553 545
% zmianaa średnich LS -0,56 0,15
(95% CI) (-0,77; -0,36) (-0,05; 0,36)
24. tydzień
N 528 516
% zmianaa średnich LS -0,59 0,13
(95% CI) (-0,82; -0,37) (-0,09; 0,36)
Badanie L3 and S3 Ryeqo
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo Ryeqo 36. tydzień N 387 379 % zmiana a średnich LS -0,66 -0,00 (95% CI) (-0,93; -0,40) (-0,27; 0,26) 52. tydzień N 365 351
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryeqo (N = 672) Placebo (N = 672)
% zmianaa średnich LS -0,69 -0,30
(95% CI) (-1,00; -0,38) (-0,61; 0,01)
Randomizowane badanie odstawienia i Badanie S3 Ryeqo Placebob
104. tydzień
N 221 229
% zmianaa średnich LS -0,40 -0,18
(95% CI) (-0,82; 0,02) (-0,60; 0,23)
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności, N = liczba pacjentów. a % zmiana w porównaniu z początkiem badania; b Większość pacjentów randomizowanych do grupy placebo w randomizowanym badaniu dotyczącym odstawienia leku była leczona produktem leczniczym Ryeqo w ciągu około 2 cykli po wznowieniu podawania HMB W grupie stosującej produkt leczniczy Ryeqo procentowe zmiany średniej LS pomiarów BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa od początku badania do 52. i 104. tygodnia wyniosły odpowiednio -0,69% i -0,40%. W okresie 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z endometriozą, które spełniały kryteria utraty BMD, u 100% kobiet w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano poprawę lub tendencję do poprawy. Pomiary BMD w ciągu 12 tygodni u kobiet z mięśniakami macicy i endometriozą leczonych relugoliksem w monoterapii U kobiet leczonych relugoliksem w monoterapii przez 12 tygodni w badaniach L1 i L2, S1 i S2, wartość BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa zmniejszyła się o odpowiednio -1,86% w porównaniu z początkiem badania.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica procentowej zmiany BMD pomiędzy kobietami leczonymi produktem leczniczym Ryeqo a kobietami stosującymi relugoliks w monoterapii była w 12. tygodniu statystycznie istotna, co dowodzi skuteczności stosowania relugoliksu w skojarzeniu z E2/NETA (Ryeqo) w celu zmniejszania ubytku masy kostnej. Aby zapewnić odpowiednie porównanie wpływu produktu leczniczego Ryeqo na procentową zmianę wartości BMD w trakcie leczenia trwającego 52 tygodnie przeprowadzono obserwacyjne badanie u nieleczonych kobiet dopasowanych wiekowo, u których występowały mięśniaki macicy i endometrioza, tak, aby w perspektywie długoterminowej scharakteryzować BMD u kobiet przed menopauzą w wieku 18-50 lat (badanie naturalnego przebiegu). W ciągu 52 tygodni obserwacji stwierdzono minimalne zmiany BMD w przypadku stosowania produktu leczniczego Ryeqo w porównaniu do zmian w dopasowanej wiekowo kohorcie kobiet przed menopauzą z mięśniakami macicy i endometriozą.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na endometrium W badaniach klinicznych u kobiet leczonych produktem leczniczym Ryeqo przez okres do 52 tygodni nie obserwowano przypadków hiperplazji endometrium ani raka endometrium ocenianych na podstawie biopsji. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ryeqo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięśniaka gładkokomórkowego macicy lub endometriozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyczne parametry relugoliksu, estradiolu (E2), estronu całkowitego (E1) oraz noretysteronu (NET) po doustnym podaniu na czczo pojedynczej tabletki produktu leczniczego Ryeqo zdrowym kobietom w wieku pomenopauzalnym podsumowano w tabeli 9. Tabela 9. Parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki relugoliksu, estradiolu, estronu całkowitego oraz noretysteronu u kobiet w wieku pomenopauzalnym
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Relugoliks Estradiol (E2) Niesprzężony estron (E1) Noretysteron (NET)
AUC0-∞(ng*h/ml lub pg*h/ml) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4126 (1650) 17,5 (8,46)
Cmax (ng/ml lub pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43)
Tmax (h) 2,00(0,25; 5,00) 7,00(0,25; 24,00) 6,00(2,00; 12,00) 1,01(0,50; 4,00)
t1/2 w końcowej fazie eliminacji (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05)
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skróty: AUC 0–∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w czasie, od czasu 0 z ekstrapolacją do nieskończoności; C max = maksymalne stężenie leku; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretysteron; T max = czas, po którym osiągane jest maksymalne stężenie; t 1/2 = okres półtrwania Uwaga: w tej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne estradiolu i niesprzężonego E1 skorygowane o wartości początkowe. Przedstawiono średnie arytmetyczne i odchylenia standardowe, z wyjątkiem t max , gdzie przedstawiono medianę i zakres (minimum, maksimum). AUC 0-∞ wyrażono w ng*h/ml w przypadku relugoliksu i NET oraz w pg*h/ml w przypadku niesprzężonego E2 i niesprzężonego E1. C max wyrażono w ng/ml w przypadku relugoliksu i NET oraz w pg/ml w przypadku niesprzężonego E2 i niesprzężonego E1.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczne parametry relugoliksu, estradiolu (E2), estronu całkowitego (E1) oraz noretysteronu (NET) w stanie stacjonarnym po podawaniu produktu leczniczego Ryeqo raz na dobę przez 6 tygodni u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym podsumowano w tabeli 10. Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne wielokrotnej dawki relugoliksu, estradiolu, estronu całkowitego oraz noretysteronu u kobiet w wieku przedmenopauzalnym
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Relugoliks Estradiol (E2) Niesprzężony estron (E1) Noretysteron (NET)
AUC0–24(ng*h/ml lub pg*h/ml) 157 (94,7) 784 (262) 4450 (1980) 25,5 (11,4)
Cmax (ng/ml lub pg/ml) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53)
Tmax (h) 3 (0,5; 6) 3 (0,50; 12,00) 4 (1; 8,08) 1 (1; 2)
Efektywny t1/2 (h) ok. 25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87)
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skróty: AUC 0–24 = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w czasie okresu dawkowania (24); C max = maksymalne stężenie leku; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretysteron; t max = czas, po którym osiagalne jest maksymalne stężenie. Uwaga: przedstawiono średnie arytmetyczne i odchylenia standardowe, z wyjątkiem t max , gdzie przedstawiono medianę i zakres (minimum, maksimum). AUC 0–24 wyrażono w ng*h/ml w przypadku relugoliksu i NET oraz w pg*h/ml w przypadku niesprzężonego E2 i niesprzężonego E1. C max wyrażono w ng/ml w przypadku relugoliksu i NET oraz w pg/ml w przypadku niesprzężonego E2 i niesprzężonego E1. Efektywny okres półtrwania relugoliksu oszacowano na podstawie współczynników kumulacji w oparciu o wartości AUC po podaniu wielokrotnej dawki relugoliksu wynoszącej 40 mg. Wchłanianie Wchłanianie relugoliksu po podaniu doustnym odbywa się głównie za pośrednictwem transportera wypływu P-gp, dla którego relugoliks jest substratem.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym relugoliks jest szybko wchłaniany, osiągając pierwszy poziom maksymalny po 0,25 godziny od podania dawki, po czym występuje co najmniej jeden kolejny poziom maksymalny wchłaniania w okresie do 12 godzin od podania dawki. Biodostępność bezwzględna relugoliksu wynosi 11,6%. Po podaniu produktu leczniczego Ryeqo z bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem wartości AUC 0–∞ i C max relugoliksu zmniejszyły się o odpowiednio 38% i 55% w porównaniu z podaniem na czczo. Po doustnym podaniu na czczo pojedynczej dawki produktu leczniczego Ryeqo stężenia niesprzężonego estradiolu wzrastały wolno, przy czym średnie stężenia osiągały wartości maksymalne po 8 godzinach od podania dawki. Po podaniu produktu leczniczego Ryeqo po spożyciu bogatotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na ekspozycję na estradiol lub metabolity estrogenów.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym octan noretysteronu ulega szybkiemu metabolizmowi w jelitach i wątrobie do noretysteronu (NET, ang. norethisterone ). Po doustnym podaniu na czczo pojedynczej dawki produktu leczniczego Ryeqo stężenia NET były początkowo oznaczalne po upływie 0,5 godziny od podania dawki, a następnie szybko zwiększały się, przy czym stężenia średnie osiągały wartości maksymalne w ciągu 1 godziny. Wpływ pokarmu Podanie z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości AUC i C max relugoliksu o odpowiednio 38% i 55% w porównaniu z podaniem na czczo; jednakże zmniejszenie ekspozycji na relugoliks nie jest uznawane za istotne klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na ekspozycję na estradiol, metabolity estrogenów ani noretysteron. Dystrybucja Relugoliks wiąże się w 68% do 71% z białkami osocza ludzkiego, przy czym średni stosunek ilości relugoliksu we krwi pełnej do ilości w osoczu wynosi 0,78.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Estradiol i noretysteron krążące we krwi wiążą się w podobnym stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG; 36-37%) i albuminą (61%), podczas gdy jedynie 1-2% dawki pozostaje niezwiązane. Wartość pozornej objętości dystrybucji (Vz) wynosząca 19 x 10 3 l, uzyskana z badania biodostępności bezwzględnej po podaniu dożylnym, wskazuje, że relugoliks ulega szerokiej dystrybucji do tkanek. Dystrybucja egzogennego i endogennego estradiolu wygląda podobnie. Estrogeny ulegają szerokiej dystrybucji w organizmie i występują zasadniczo w większych stężeniach w narządach docelowych dla hormonów płciowych. Metabolizm Badania in vitro wykazują, że głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w ogólnym oksydacyjnym metabolizmie relugoliksu w wątrobie były CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) z metabolitami oksydacyjnymi, metabolitem A i metabolitem B, wytwarzanymi przez odpowiednio CYP3A4/5 i CYP2C8. Metabolizm egzogennego i endogennego estradiolu przebiega podobnie.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm estradiolu przebiega głównie w wątrobie i jelitach, ale także w narządach docelowych, i obejmuje wytworzenie mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów, w tym estronu, katecholoestrogenów oraz kilku siarczanów i glukuronidów estrogenów. Estrogeny są wydalane z żółcią, hydrolizowane i zwrotnie wchłaniane (krążenie jelitowo-wątrobowe) oraz eliminowane głównie z moczem w postaci nieaktywnej biologicznie. W utlenianiu estronu i estradiolu uczestniczą enzymy cytochromu P450, głównie CYP1A2, CYP1A2 (pozawątrobowy), CYP3A4, CYP3A5 oraz CYP1B1 i CYP2C9. Najważniejszymi metabolitami noretysteronu są izomery 5-alfa-dihydronoretysteron i tetrahydronoretysteron, które są wydalane głównie z moczem w postaci sprzężonej (w postaci siarczanów lub glukuronidów). Eliminacja Po wchłonięciu, około 20% relugoliksu jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem, a 80% ulega eliminacji poprzez metabolizowanie z udziałem wielu drobnych szlaków metabolicznych i (lub) wydzielanie niezmienionej substancji czynnej z żółcią.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 38% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów (innych niż metabolit C) z kałem i moczem. Metabolit C, który jest wytwarzany przez mikroflorę jelitową, jest głównym metabolitem w kale (51%) i dodatkowo odzwierciedla niewchłoniętą substancję czynną. Średni okres półtrwania (t 1/2 ) relugoliksu, estradiolu i noretysteronu w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Ryeqo w tabletkach wynosi odpowiednio 61,5 godziny, 16,6 godziny oraz 10,9 godziny. Stan stacjonarny relugoliksu jest osiągany po upływie 12 do 13 dni podawania raz na dobę. Stopień kumulacji relugoliksu podawanego raz na dobę jest mniej więcej 2-krotny, co odzwierciedla efektywny okres półtrwania wynoszący około 25 godzin i uzasadnia podawanie relugoliksu raz na dobę. Zgłaszano kumulację podawanych raz na dobę E2 i NET w zakresie 33-47%, chociaż oczekuje się, że w przypadku jednoczesnego podawania z relugoliksem będącym słabym induktorem metabolizmu jelitowego (przedukładowego), w którym pośredniczy CYP3A, kumulacja E2 będzie podobna lub nieco mniejsza.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Relugoliks jest związany z większymi niż proporcjonalne wzrostami ekspozycji w zależności od dawki w zakresie dawek od 1 do 80 mg, co jest najbardziej wyraźne przy dawkach powyżej 20 mg; uznaje się, że jest to związane z wysyceniem jelitowej P-gp, co powoduje zwiększenie biodostępności po podawaniu doustnym. Farmakokinetyka relugoliksu podawanego raz na dobę w dawce 40 mg jest niezależna od czasu. Specjalne grupy pacjentów Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki nie różniły się w przypadku zdrowych osób pochodzących z Japonii i zdrowych osób rasy białej, co wskazuje na brak wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę relugoliksu. Analiza PK w populacji sugeruje, że nie ma klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na relugoliks w zależności od wieku, rasy lub pochodzenia etnicznego, masy ciała i BMI.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ zarówno estradiol, jak i octan noretysteronu są dobrze znanymi składnikami złożonych produktów hormonalnych, nie przeprowadzono badań obejmujących specjalne grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentkom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, związane z ekspozycją wartości AUC 0–∞ i C max dla relugoliksu zwiększyły się odpowiednio 1,5-krotnie oraz 1,1-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentkom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek związane z ekspozycją wartości AUC 0–∞ i C max dla relugoliksu zwiększyły się 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek były nieistotną zmienną towarzyszącą w przypadku wszystkich farmakokinetycznych parametrów relugoliksu w populacyjnym modelu farmakokinetycznym.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4), nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek z hemodializą lub bez hemodializy na farmakokinetykę estradiolu, noretysteronu i relugoliksu, składników produktu leczniczego Ryeqo, u kobiet w wieku przedmenopauzalnym. Ilość relugoliksu, estradiolu lub noretysteronu usuwana za pomocą hemodializy nie jest znana. Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentkom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC 0–∞ i C max dla relugoliksu zmniejszyły się o odpowiednio 31% i 24% w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentkom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC 0–∞ dla relugoliksu zmniejszyły się o 5%, a wartości C max dla relugoliksu zwiększyły się 1,2-krotnie, w obu przypadkach w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących relugoliksu w skojarzeniu z estradiolem i octanem noretysteronu. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój U ciężarnych samic królika, którym drogą doustną podawano relugoliks w okresie organogenezy, samoistne poronienia i utratę całego miotu obserwowano przy poziomach ekspozycji (AUC) porównywalnych z osiąganymi w przypadku zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 40 mg/dobę. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu; jednakże relugoliks nie wchodzi w istotne interakcje z receptorami GnRH u tego gatunku.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U zwierząt doświadczalnych estradiol lub walerianian estradiolu miał letalne działanie na zarodek już we względnie małych dawkach; zaobserwowano wady rozwojowe układu moczowo-płciowego i feminizację płodów męskich. Noretysteron, podobnie jak inne progestageny, powodował wirylizację płodów żeńskich u szczurów i małp. Po podaniu dużych dawek noretysteronu zaobserwowano letalny wpływ na zarodek. Laktacja U szczurów w okresie laktacji, którym w 14. dniu po porodzie podano pojedynczą doustną dawkę relugoliksu znakowanego radioizotopem wynoszącą 30 mg/kg, relugoliks i (lub) jego metabolity występowały w mleku w stężeniach do 10 razy większych niż stężenia w osoczu 2 godziny po podaniu dawki, po czym stężenia te zmniejszały się do niskich poziomów w ciągu do 48 godzin po podaniu dawki. Większość radioaktywności związanej z relugoliksem w mleku pochodziła z niezmienionego relugoliksu.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że relugoliks może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Mannitol (E421) Karboksymetyloskrobia sodowa Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E572) Hypromeloza typu 2910 (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek, żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki produktu leczniczego Ryeqo są pakowane w butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) ze środkiem osuszającym, zamykane indukcyjnie uszczelnioną zakrętką polipropylenową zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 28 tabletek. Wielkości opakowań: Jedna butelka (28 tabletek) Trzy butelki (84 tabletki). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Ryeqo, tabletki powlekane, 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Primolut-Nor, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka Primolut-Nor zawiera 5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) . Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki ze znakiem krzyża na jednej stronie.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne. Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych Należy zażywać jedną tabletkę produktu Primolut-Nor 3 razy na dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1 do 3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabletki Primolut-Nor należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2 do 4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym.  Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabletek Czasami po wstępnym zatrzymaniu krwawienia może wystąpić niewielkie krwawienie. Również w takim przypadku należy kontynuować przyjmowanie produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
 Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe Jeśli pomimo prawidłowego zażywania produktu krwawienie z dróg rodnych nie ustanie, należy wziąć pod uwagę inne stany np. polipy, rak szyjki macicy lub rak endometrium, mięśniak, pozostałości tkanki po poronieniu, ciąża pozamaciczna lub zaburzenia krzepnięcia). Zaleca się wtedy stosowne badania. Dotyczy to również przypadków, gdy po początkowym zatrzymaniu krwawienia występuje nawrót stosunkowo silnego krwawienia podczas zażywania tabletek.  Zapobieganie nawrotom krwawienia W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt Primolut-Nor można podawać profilaktycznie (1 tabletka 1 do 2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabletki wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
dniem cyklu od 1 tabletki produktu Primolut-Nor przyjmowanej 2 razy na dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabletek przyjmowanych dwa razy na dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4 do 6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów podczas stosowania produktu Primolut-Nor należy natychmiast przerwać stosowanie produktu.  Ciąża lub podejrzenie ciąży  Karmienie piersią  Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa  Choroby tętnic lub choroba sercowo-naczyniowa występujące obecnie lub w wywiadzie (np. zawał serca, incydenty naczyniowo-mózgowe, choroba niedokrwienna serca)  Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi  Ciężka choroba wątroby występująca obecnie lub w wywiadzie, jeśli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy  Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe) występujące obecnie lub w wywiadzie  Stwierdzenie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu Primolut-Nor.  Zaburzenia krążenia Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie doustnych środków hamujących owulację zawierających estrogen/progestagen jest związane ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy zatem wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych, szczególnie w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmują pozytywny wywiad osobniczy lub rodzinny (ŻChZZ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko występowania choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia objawów zakrzepów tętniczych lub żylnych lub podejrzenia ich występowania.  Nowotwory W rzadkich przypadkach łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, obserwowano w przypadku stosowania hormonów takich, jak te występujące w produkcie Primolut-Nor. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.  Inne U pacjentek chorych na cukrzycę konieczna jest ścisła obserwacja medyczna. Obserwowano rzadkie przypadki ostudy, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać słońca lub promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania produktu Primolut-Nor.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki z zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji.  Badanie lekarskie Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem Primolut-Nor należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie mając na względzie przeciwwskazania (punkt 4.3) oraz ostrzeżenia specjalne (punkt 4.4). Czynności te należy powtarzać okresowo w czasie stosowania produktu Primolut-Nor. Częstość oraz charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki, w oparciu o ustalone wytyczne. Badania te powinny obejmować badanie narządów miednicy mniejszej z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy włącznie, badanie brzucha, badanie piersi oraz pomiar ciśnienia krwi.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
 Natychmiastowe przerwanie stosowania leku Wystąpienie migrenowych bólów głowy po raz pierwszy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłe zaburzenia percepcji, początkowe objawy zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo-zakrzepowej (np. ból lub puchnięcie kończyn dolnych, ostre bóle podczas oddychania lub kaszlu bez wyraźnego powodu), ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, planowane zabiegi chirurgiczne (z 6-tygodniowym wyprzedzeniem), unieruchomienie (np. po wypadku), pojawienie się żółtaczki, pojawienie się bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólniony świąd, znaczące podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, ciąża. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu Primolut-Nor nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje prowadzące do zwiększonego klirensu hormonów płciowych mogą powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej produktu. Interakcje tego typu wykazano w przypadku wielu leków indukujących enzymy wątroby (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, dziurawiec zwyczajny oraz ryfabutyna); podobne działanie jest również podejrzewane w przypadku gryzeofulwiny. Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Tym samym mogą wpływać na ich stężenie w osoczu i tkankach (np. cyklosporyny). Uwaga: W celu określenia potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowanych jednocześnie preparatów.  Badania laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. 4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny Kod ATC: G 03 DC 02 Noretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddawanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy produktem Primolut-Nor. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę. Noretysteron wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne  Wchłanianie Po podaniu doustnym noretysteronu octan jest szybko i całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawki. Już podczas wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest hydrolizowany do noretysteronu, substancji czynnej oraz kwasu octowego. Maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynoszące około 18 ng/ml (po podaniu 5 mg noretysteronu octanu) oraz 25 ng/ ml (po podaniu 10 mg noretysteronu octanu) obserwowano po 2 godzinach po podaniu produktu Primolut-Nor. W badaniach względnej biodostępności wykazano całkowite uwalnianie leku z tabletki.  Dystrybucja Noretysteron wiąże się z albuminami oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jedynie około 3-4% całkowitego stężenia leku w surowicy obecne jest jako wolny steroid, około 35% i 61% wiąże się odpowiednio z SHBG i albuminą. Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym stężenie leku w surowicy względem czasu ma charakter dwufazowy. Fazy charakteryzują się okresami półtrwania odpowiednio 1-3 i około 5-13 godzin. Noretysteron jest wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę).  Metabolizm Noretysteron jest metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A oraz redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej, a następnie sprzęganie z odpowiednimi siarczanami oraz glukuronianami. Niektóre z tych metabolitów są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zatem podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów kumulują się w osoczu. Noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, tj. na 1 mg doustnie podanego noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4 µg u ludzi.  Wydalanie Noretysteron jest w znacznym stopniu wydalany w postaci zmienionej. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany, jak również metabolity w formie sprzężonej (w postaci glukuronianów lub siarczanów) wydalane z moczem i kałem w stosunku około 7:3. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosił około 19 godzin.  Stan stacjonarny Podczas podawania wielokrotnego dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże skojarzone podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące noretysteronu lub jego estrów, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki. Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że Primolut-Nor może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nie wykazały żadnych innych niż wymienione powyżej działań teratogennych produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon 25 000 Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 tabletek w blistrze PVC/Al. 2 blistry w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Primolut-Nor, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka Primolut-Nor zawiera 5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) . Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki ze znakiem krzyża na jednej stronie.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne. Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych Należy zażywać jedną tabletkę produktu Primolut-Nor 3 razy na dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1 do 3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabletki Primolut-Nor należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2 do 4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym.  Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabletek Czasami po wstępnym zatrzymaniu krwawienia może wystąpić niewielkie krwawienie. Również w takim przypadku należy kontynuować przyjmowanie produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
 Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe Jeśli pomimo prawidłowego zażywania produktu krwawienie z dróg rodnych nie ustanie, należy wziąć pod uwagę inne stany np. polipy, rak szyjki macicy lub rak endometrium, mięśniak, pozostałości tkanki po poronieniu, ciąża pozamaciczna lub zaburzenia krzepnięcia). Zaleca się wtedy stosowne badania. Dotyczy to również przypadków, gdy po początkowym zatrzymaniu krwawienia występuje nawrót stosunkowo silnego krwawienia podczas zażywania tabletek.  Zapobieganie nawrotom krwawienia W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt Primolut-Nor można podawać profilaktycznie (1 tabletka 1 do 2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabletki wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
dniem cyklu od 1 tabletki produktu Primolut-Nor przyjmowanej 2 razy na dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabletek przyjmowanych dwa razy na dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4 do 6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów podczas stosowania produktu Primolut-Nor należy natychmiast przerwać stosowanie produktu.  Ciąża lub podejrzenie ciąży  Karmienie piersią  Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa  Choroby tętnic lub choroba sercowo-naczyniowa występujące obecnie lub w wywiadzie (np. zawał serca, incydenty naczyniowo-mózgowe, choroba niedokrwienna serca)  Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi  Ciężka choroba wątroby występująca obecnie lub w wywiadzie, jeśli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy  Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe) występujące obecnie lub w wywiadzie  Stwierdzenie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu Primolut-Nor.  Zaburzenia krążenia Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie doustnych środków hamujących owulację zawierających estrogen/progestagen jest związane ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy zatem wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych, szczególnie w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmują pozytywny wywiad osobniczy lub rodzinny (ŻChZZ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko występowania choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia objawów zakrzepów tętniczych lub żylnych lub podejrzenia ich występowania.  Nowotwory W rzadkich przypadkach łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, obserwowano w przypadku stosowania hormonów takich, jak te występujące w produkcie Primolut-Nor. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.  Inne U pacjentek chorych na cukrzycę konieczna jest ścisła obserwacja medyczna. Obserwowano rzadkie przypadki ostudy, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać słońca lub promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania produktu Primolut-Nor.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki z zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji.  Badanie lekarskie Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem Primolut-Nor należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie mając na względzie przeciwwskazania (punkt 4.3) oraz ostrzeżenia specjalne (punkt 4.4). Czynności te należy powtarzać okresowo w czasie stosowania produktu Primolut-Nor. Częstość oraz charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki, w oparciu o ustalone wytyczne. Badania te powinny obejmować badanie narządów miednicy mniejszej z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy włącznie, badanie brzucha, badanie piersi oraz pomiar ciśnienia krwi.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
 Natychmiastowe przerwanie stosowania leku Wystąpienie migrenowych bólów głowy po raz pierwszy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłe zaburzenia percepcji, początkowe objawy zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo-zakrzepowej (np. ból lub puchnięcie kończyn dolnych, ostre bóle podczas oddychania lub kaszlu bez wyraźnego powodu), ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, planowane zabiegi chirurgiczne (z 6-tygodniowym wyprzedzeniem), unieruchomienie (np. po wypadku), pojawienie się żółtaczki, pojawienie się bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólniony świąd, znaczące podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, ciąża. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu Primolut-Nor nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje prowadzące do zwiększonego klirensu hormonów płciowych mogą powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej produktu. Interakcje tego typu wykazano w przypadku wielu leków indukujących enzymy wątroby (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, dziurawiec zwyczajny oraz ryfabutyna); podobne działanie jest również podejrzewane w przypadku gryzeofulwiny. Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Tym samym mogą wpływać na ich stężenie w osoczu i tkankach (np. cyklosporyny). Uwaga: W celu określenia potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowanych jednocześnie preparatów.  Badania laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. 4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny Kod ATC: G 03 DC 02 Noretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddawanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy produktem Primolut-Nor. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę. Noretysteron wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne  Wchłanianie Po podaniu doustnym noretysteronu octan jest szybko i całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawki. Już podczas wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest hydrolizowany do noretysteronu, substancji czynnej oraz kwasu octowego. Maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynoszące około 18 ng/ml (po podaniu 5 mg noretysteronu octanu) oraz 25 ng/ ml (po podaniu 10 mg noretysteronu octanu) obserwowano po 2 godzinach po podaniu produktu Primolut-Nor. W badaniach względnej biodostępności wykazano całkowite uwalnianie leku z tabletki.  Dystrybucja Noretysteron wiąże się z albuminami oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jedynie około 3-4% całkowitego stężenia leku w surowicy obecne jest jako wolny steroid, około 35% i 61% wiąże się odpowiednio z SHBG i albuminą. Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym stężenie leku w surowicy względem czasu ma charakter dwufazowy. Fazy charakteryzują się okresami półtrwania odpowiednio 1-3 i około 5-13 godzin. Noretysteron jest wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę).  Metabolizm Noretysteron jest metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A oraz redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej, a następnie sprzęganie z odpowiednimi siarczanami oraz glukuronianami. Niektóre z tych metabolitów są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zatem podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów kumulują się w osoczu. Noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, tj. na 1 mg doustnie podanego noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4 µg u ludzi.  Wydalanie Noretysteron jest w znacznym stopniu wydalany w postaci zmienionej. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany, jak również metabolity w formie sprzężonej (w postaci glukuronianów lub siarczanów) wydalane z moczem i kałem w stosunku około 7:3. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosił około 19 godzin.  Stan stacjonarny Podczas podawania wielokrotnego dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże skojarzone podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące noretysteronu lub jego estrów, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki. Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że Primolut-Nor może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nie wykazały żadnych innych niż wymienione powyżej działań teratogennych produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon 25 000 Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 tabletek w blistrze PVC/Al. 2 blistry w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Primolut-Nor, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka Primolut-Nor zawiera 5 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) . Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki ze znakiem krzyża na jednej stronie.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne. Krwawienia na tle zaburzeń czynnościowych Należy zażywać jedną tabletkę produktu Primolut-Nor 3 razy na dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1 do 3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabletki Primolut-Nor należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2 do 4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym.  Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabletek Czasami po wstępnym zatrzymaniu krwawienia może wystąpić niewielkie krwawienie. Również w takim przypadku należy kontynuować przyjmowanie produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
 Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe Jeśli pomimo prawidłowego zażywania produktu krwawienie z dróg rodnych nie ustanie, należy wziąć pod uwagę inne stany np. polipy, rak szyjki macicy lub rak endometrium, mięśniak, pozostałości tkanki po poronieniu, ciąża pozamaciczna lub zaburzenia krzepnięcia). Zaleca się wtedy stosowne badania. Dotyczy to również przypadków, gdy po początkowym zatrzymaniu krwawienia występuje nawrót stosunkowo silnego krwawienia podczas zażywania tabletek.  Zapobieganie nawrotom krwawienia W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt Primolut-Nor można podawać profilaktycznie (1 tabletka 1 do 2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabletki wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
dniem cyklu od 1 tabletki produktu Primolut-Nor przyjmowanej 2 razy na dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabletek przyjmowanych dwa razy na dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4 do 6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów podczas stosowania produktu Primolut-Nor należy natychmiast przerwać stosowanie produktu.  Ciąża lub podejrzenie ciąży  Karmienie piersią  Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa  Choroby tętnic lub choroba sercowo-naczyniowa występujące obecnie lub w wywiadzie (np. zawał serca, incydenty naczyniowo-mózgowe, choroba niedokrwienna serca)  Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi  Ciężka choroba wątroby występująca obecnie lub w wywiadzie, jeśli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy  Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe) występujące obecnie lub w wywiadzie  Stwierdzenie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od hormonów płciowych  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu Primolut-Nor.  Zaburzenia krążenia Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie doustnych środków hamujących owulację zawierających estrogen/progestagen jest związane ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy zatem wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych, szczególnie w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmują pozytywny wywiad osobniczy lub rodzinny (ŻChZZ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko występowania choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia objawów zakrzepów tętniczych lub żylnych lub podejrzenia ich występowania.  Nowotwory W rzadkich przypadkach łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, obserwowano w przypadku stosowania hormonów takich, jak te występujące w produkcie Primolut-Nor. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.  Inne U pacjentek chorych na cukrzycę konieczna jest ścisła obserwacja medyczna. Obserwowano rzadkie przypadki ostudy, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać słońca lub promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania produktu Primolut-Nor.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki z zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji.  Badanie lekarskie Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem Primolut-Nor należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie mając na względzie przeciwwskazania (punkt 4.3) oraz ostrzeżenia specjalne (punkt 4.4). Czynności te należy powtarzać okresowo w czasie stosowania produktu Primolut-Nor. Częstość oraz charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki, w oparciu o ustalone wytyczne. Badania te powinny obejmować badanie narządów miednicy mniejszej z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy włącznie, badanie brzucha, badanie piersi oraz pomiar ciśnienia krwi.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
 Natychmiastowe przerwanie stosowania leku Wystąpienie migrenowych bólów głowy po raz pierwszy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłe zaburzenia percepcji, początkowe objawy zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo-zakrzepowej (np. ból lub puchnięcie kończyn dolnych, ostre bóle podczas oddychania lub kaszlu bez wyraźnego powodu), ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, planowane zabiegi chirurgiczne (z 6-tygodniowym wyprzedzeniem), unieruchomienie (np. po wypadku), pojawienie się żółtaczki, pojawienie się bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólniony świąd, znaczące podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, ciąża. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu Primolut-Nor nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje prowadzące do zwiększonego klirensu hormonów płciowych mogą powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej produktu. Interakcje tego typu wykazano w przypadku wielu leków indukujących enzymy wątroby (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, dziurawiec zwyczajny oraz ryfabutyna); podobne działanie jest również podejrzewane w przypadku gryzeofulwiny. Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Tym samym mogą wpływać na ich stężenie w osoczu i tkankach (np. cyklosporyny). Uwaga: W celu określenia potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowanych jednocześnie preparatów.  Badania laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. 4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Stosowane produktu Primolut-Nor w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu Primolut-Nor nie należy podawać w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie są znane.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują częściej podczas pierwszych miesięcy stosowania produktu Primolut-Nor i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, u pacjentów stosujących Primolut-Nor obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według systemu klasyfikacji układów narządów MedDRA. Częstość występowania opiera się na doniesieniach z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz literaturze.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Układ narządów Bardzo często 1/10 Często 1/100 do< 1/10 Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100 Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000 Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Migrena
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki* Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
* we wskazaniu „endometrioza” Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny Kod ATC: G 03 DC 02 Noretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddawanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy produktem Primolut-Nor. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę. Noretysteron wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne  Wchłanianie Po podaniu doustnym noretysteronu octan jest szybko i całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawki. Już podczas wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę octan noretysteronu jest hydrolizowany do noretysteronu, substancji czynnej oraz kwasu octowego. Maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynoszące około 18 ng/ml (po podaniu 5 mg noretysteronu octanu) oraz 25 ng/ ml (po podaniu 10 mg noretysteronu octanu) obserwowano po 2 godzinach po podaniu produktu Primolut-Nor. W badaniach względnej biodostępności wykazano całkowite uwalnianie leku z tabletki.  Dystrybucja Noretysteron wiąże się z albuminami oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Jedynie około 3-4% całkowitego stężenia leku w surowicy obecne jest jako wolny steroid, około 35% i 61% wiąże się odpowiednio z SHBG i albuminą. Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym stężenie leku w surowicy względem czasu ma charakter dwufazowy. Fazy charakteryzują się okresami półtrwania odpowiednio 1-3 i około 5-13 godzin. Noretysteron jest wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę).  Metabolizm Noretysteron jest metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A oraz redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej, a następnie sprzęganie z odpowiednimi siarczanami oraz glukuronianami. Niektóre z tych metabolitów są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zatem podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów kumulują się w osoczu. Noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, tj. na 1 mg doustnie podanego noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4 µg u ludzi.  Wydalanie Noretysteron jest w znacznym stopniu wydalany w postaci zmienionej. Głównymi metabolitami są noretysteron zredukowany w pierścieniu A i hydroksylowany, jak również metabolity w formie sprzężonej (w postaci glukuronianów lub siarczanów) wydalane z moczem i kałem w stosunku około 7:3. Większość metabolitów wydalanych przez nerki była wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosił około 19 godzin.  Stan stacjonarny Podczas podawania wielokrotnego dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże skojarzone podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące noretysteronu lub jego estrów, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki. Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że Primolut-Nor może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nie wykazały żadnych innych niż wymienione powyżej działań teratogennych produktu.
CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon 25 000 Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 tabletek w blistrze PVC/Al. 2 blistry w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Madinette, 0,03 mg + 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 0,03 mg etynyloestradiolu i 2 mg chlormadynonu octanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 47,17 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Madinette to okrągłe, różowe tabletki powlekane.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Antykoncepcja hormonalna. Decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Madinette powinna zostać podjęta na podstawie indywidualnej oceny czynników ryzyka u kobiety, zwłaszcza ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Madinette, w odniesieniu do innych złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.3 oraz 4.4).
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy przyjmować jedną tabletkę codziennie o tej samej porze dnia (najlepiej wieczorem) przez 21 kolejnych dni, z następującą po nich 7-dniową przerwą w przyjmowaniu tabletek. Po 2-4 dniach od przyjęcia ostatniej tabletki powinno wystąpić krwawienie z odstawienia, podobne do krwawienia miesiączkowego. Kolejne opakowanie produktu Madinette należy rozpocząć po 7-dniowej przerwie w przyjmowaniu tabletek, niezależnie od tego, czy krwawienie zakończyło się, czy nadal trwa. Sposób podawania Tabletkę należy wycisnąć z blistra, z miejsca oznakowanego odpowiednim dniem tygodnia, i połknąć w całości, popijając niewielką ilością płynu, jeśli jest to konieczne. Tabletki przyjmuje się raz na dobę według kolejności wskazanej przez strzałkę. Rozpoczęcie stosowania tabletek powlekanych U pacjentek, które nie stosowały antykoncepcji hormonalnej (podczas ostatniego cyklu miesiączkowego) Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w 1.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Dawkowanie
dniu naturalnego cyklu miesiączkowego tj. w pierwszym dniu miesiączki. Jeżeli rozpoczęto stosowanie tabletek w pierwszym dniu cyklu, ochrona antykoncepcyjna rozpoczyna się w dniu przyjęcia pierwszej tabletki i utrzymuje się w trakcie 7-dniowej przerwy w przyjmowaniu tabletek. Stosowanie tabletek można też rozpocząć od 2. do 5. dnia miesiączki, niezależnie od tego, czy krwawienie zakończyło się, czy nadal trwa. W tym przypadku w ciągu pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek należy stosować dodatkowe, barierowe metody antykoncepcji. Jeżeli od rozpoczęcia krwawienia miesiączkowego minęło więcej niż 5 dni, pacjentce należy poradzić, aby poczekała z rozpoczęciem przyjmowania produktu Madinette do czasu wystąpienia kolejnego krwawienia miesiączkowego. Zmiana z innego hormonalnego środka antykoncepcyjnego na produkt leczniczy Madinette Zmiana z innego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego Pacjentka powinna rozpocząć stosowanie produktu Madinette w pierwszym dniu po zakończeniu przerwy w stosowaniu tabletek lub przyjmowania tabletek placebo uprzednio stosowanego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Dawkowanie
Zmiana z preparatu zawierającego wyłącznie progestagen (ang. progestogen-only-pill, POP) Pierwszą tabletkę produktu Madinette należy przyjąć w pierwszym dniu po zakończeniu stosowania tabletek zawierających tylko progestagen. W ciągu pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek należy stosować dodatkowe, barierowe metody antykoncepcji. Zmiana z antykoncepcji hormonalnej w postaci wstrzyknięć lub implantu Stosowanie produktu Madinette można rozpocząć w dniu usunięcia implantu lub w dniu, w którym powinno zostać wykonane następne wstrzyknięcie. W ciągu pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek należy stosować dodatkowe, barierowe metody antykoncepcji. Po poronieniu lub aborcji w pierwszym trymestrze ciąży Po poronieniu lub aborcji w pierwszym trymestrze ciąży pacjentka może rozpocząć przyjmowanie produktu Madinette natychmiast. W tym przypadku nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Dawkowanie
Po porodzie, poronieniu lub aborcji w drugim trymestrze ciąży Kobiety, które nie karmią piersią, mogą rozpocząć stosowanie produktu Madinette między 21. a 28. dniem po porodzie. W tym przypadku dodatkowa, barierowa metoda antykoncepcji nie jest konieczna. Jeżeli stosowanie produktu rozpoczęto później niż 28. dnia po porodzie, konieczne jest stosowanie dodatkowych, barierowych metod antykoncepcji w ciągu pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek. Jeżeli pacjentka odbyła już stosunek płciowy, przed rozpoczęciem stosowania tabletek należy upewnić się, że nie jest ona w ciąży lub poczekać z rozpoczęciem ich stosowania do pierwszego krwawienia miesiączkowego. Laktacja (patrz punkt 4.6) Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować produktu Madinette. Przerwanie przyjmowania produktu Madinette Po przerwaniu przyjmowania produktu Madinette dany cykl może być wydłużony o około tydzień.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Dawkowanie
Nieregularne przyjmowanie tabletek Jeżeli pacjentka zapomni o przyjęciu tabletki, ale zastosuje ją w ciągu 12 godzin, nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji. Należy kontynuować przyjmowanie tabletek o zwykłej porze. Jeżeli od czasu planowanego przyjęcia tabletki upłynęło więcej niż 12 godzin, skuteczność ochrony antykoncepcyjnej może być zmniejszona. Postępowanie w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki powinno być zgodne z następującymi dwoma podstawowymi zasadami:
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie należy stosować w następujących przypadkach. Jeżeli którykolwiek z nich wystąpi w trakcie stosowania, produkt leczniczy Madinette należy natychmiast odstawić: nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, utrata kontroli nad cukrzycą, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (stale utrzymujące się wartości ciśnienia tętniczego powyżej 140/90 mmHg), występowanie lub ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – czynna (leczona przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi) lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT), zatorowość płucna (ang. pulmonary embolism, PE), znana dziedziczna lub nabyta predyspozycja do występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Przeciwwskazania
oporność na aktywne białko C (ang. activated protein C, APC) (w tym mutacja czynnika V Leiden), niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S, rozległy zabieg operacyjny związany z długotrwałym unieruchomieniem (patrz punkt 4.4), wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wskutek występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4), występowanie lub ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolism, ATE) tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – czynne (np. zawał mięśnia sercowego) lub objawy prodromalne (np. dławica piersiowa), choroby naczyń mózgowych – czynny udar, przebyty udar lub objawy prodromalne w wywiadzie (np. przemijający napad niedokrwienny, ang. transient ischaemic attack, TIA), stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, np.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Przeciwwskazania
hiperhomocysteinemia i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy), migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie, wysokie ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic, z powodu występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4) lub występowania jednego z poważnych czynników ryzyka, takich jak: cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi, ciężkie nadciśnienie tętnicze, ciężka dyslipoproteinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka, zaburzenia czynności wątroby, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych, uogólniony świąd i zastój żółci, szczególnie gdy wystąpiły podczas wcześniejszej ciąży lub podczas leczenia estrogenami, zespół Dubina-Johnsona, zespół Rotora, zaburzenia wydzielania żółci, oponiak lub oponiak w wywiadzie, występowanie w przeszłości lub obecnie nowotworów wątroby, silny ból w nadbrzuszu, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia do jamy brzusznej (patrz punkt 4.8), pierwszy lub kolejny epizod porfirii (wszystkich 3 rodzajów, szczególnie porfirii nabytej), występowanie obecnie lub w przeszłości złośliwych nowotworów hormonozależnych, takich jak nowotwory piersi lub macicy, ciężkie zaburzenia metabolizmu lipidów, występowanie obecnie lub w przeszłości zapalenia trzustki, jeśli związane jest z ciężką hipertriglicerydemią, pierwsze objawy migrenowego bólu głowy lub częstsze występowanie niezwykle silnego bólu głowy, ostre zaburzenia czucia, np.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Przeciwwskazania
zaburzenia widzenia lub słuchu, zaburzenia ruchowe (szczególnie niedowład), zwiększenie częstości występowania drgawek padaczkowych, ciężka depresja, nasilenie otosklerozy podczas wcześniejszej ciąży, brak krwawienia miesiączkowego o niewyjaśnionej przyczynie, przerost endometrium, krwawienie z dróg rodnych o niewyjaśnionej przyczynie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dasabuwir, produktów leczniczych zawierających glekaprewir z pibrentaswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazanie może stanowić również obecność jednego poważnego lub kilku czynników ryzyka zakrzepicy tętniczej lub żylnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Palenie papierosów zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony układu krążenia, związanych ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ryzyko to zwiększa się z wiekiem i liczbą wypalanych papierosów, przy czym jest szczególnie zaznaczone u kobiet w wieku powyżej 35 lat. Kobiety w wieku powyżej 35 lat, palące papierosy, powinny stosować inne metody antykoncepcji. Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych związane jest ze zwiększeniem ryzyka występowania różnych ciężkich chorób, takich jak zawał mięśnia sercowego, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, udar mózgu lub nowotwory wątroby. Chorobowość i śmiertelność zwiększa się wyraźnie w przypadku obecności innych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, otyłość i cukrzyca.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka, należy omówić z pacjentką zasadność stosowania produktu leczniczego Madinette. W razie pogorszenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka, kobieta powinna zgłosić się do lekarza prowadzącego, który zadecyduje, czy konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Madinette. Choroba zakrzepowo-zatorowa i inne choroby naczyniowe Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na związek między stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych i zwiększeniem ryzyka chorób zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna. Zaburzenia te występują rzadko. U pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne niezwykle rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych, np. wątrobowych, krezkowych, nerkowych lub w żyłach i tętnicach siatkówki.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana. Stosowanie produktów zawierających lewonorgestrel, norgestimat lub noretisteron jest związane z najmniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Inne hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające chlormadynon z etynyloestradiolem, takie jak Madinette, mogą wiązać się z 1,25 krotnie zwiększonym ryzykiem w porównaniu z lewonorgestrelem. Decyzja o zastosowaniu produktu spoza grupy produktów znanych z najniższego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej powinna zostać podjęta wyłącznie po rozmowie z pacjentką, w celu zapewnienia, że rozumie ona ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane ze złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, jak obecne czynniki ryzyka wpływają na to ryzyko, oraz że ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w pierwszym roku stosowania.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody świadczące o tym, że ryzyko zwiększa się, gdy złożone hormonalne środki antykoncepcyjne są przyjmowane ponownie po przerwie w stosowaniu trwającej 4 tygodnie lub dłużej. U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i nie są w ciąży, w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Jakkolwiek ryzyko to może być znacznie większe, w zależności od czynników ryzyka występujących u danej pacjentki (patrz poniżej). Badania epidemiologiczne w grupie kobiet, które stosują złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (<50 μg etynyloestradiolu), wykazały, że w okresie roku u około 6 do 12 kobiet na 10 000 rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Szacuje się, że na 10 000 kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające chlormadynon, u od 6 do 9 kobiet rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu jednego roku; w porównaniu do około 6 kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne z zawierające lewonorgestrel.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) na 10 000 kobiet w ciągu roku Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na okres roku u kobiet stosujących małe dawki złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2% przypadków. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie (patrz tabela). Stosowanie produktu leczniczego Madinette jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jednocześnie kilka czynników ryzyka, zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3). Tabela: Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2) - Ryzyko istotnie zwiększa się ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują również inne czynniki ryzyka. Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub miednicy, zabieg neurochirurgiczny lub poważny uraz - Uwaga: tymczasowe unieruchomienie, w tym podróż samolotem >4 godzin, może również stanowić czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u kobiet ze współistniejącymi innymi czynnikami ryzyka.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W powyższych sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania plastrów/tabletek/systemu na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i niewznawianie stosowania produktu przed upływem dwóch tygodni od czasu powrotu do sprawności ruchowej. Należy stosować inną metodę antykoncepcji, aby uniknąć niezamierzonego zajścia w ciążę. Należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli stosowania produktu leczniczego Madinette nie przerwano odpowiednio wcześnie. Dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 40. rokiem życia). 50. Ryzyko i objawy związane z zastosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty. Inne schorzenia związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorow?
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowata. Wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat. Nie osiągnięto konsensusu, co do możliwego wpływu żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz w szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym („Wpływ na płodność, ciążę i laktację” patrz punkt 4.6). Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Objawy zakrzepicy żył głębokich (ang.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
deep vein thrombosis, DVT) mogą obejmować: obrzęk nogi i/lub stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze; ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia; zwiększoną temperaturę w zmienionej chorobowo nodze; czerwoną lub przebarwioną skórę nogi. Objawy zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) mogą obejmować: nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu; nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem; ostry ból w klatce piersiowej; ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy; przyspieszone lub nieregularne bicie serca. Niektóre z tych objawów (np. spłycenie oddechu, kaszel) są niespecyficzne i mogą być niepoprawnie zinterpretowane jako występujące częściej lub mniej poważne stany (np. zakażenia układu oddechowego). Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli zamknięcie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia, które mogą przekształcić się w utratę widzenia. W niektórych przypadkach utrata widzenia może nastąpić niemal natychmiast. Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawału mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być śmiertelne. Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych Ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub napadów naczyniowo-mózgowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest zwiększone u kobiet, u których występują czynniki ryzyka (patrz tabela).
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu leczniczego Madinette jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilka czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które stawiają pacjentkę w grupie wysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3). Tabela: Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych Czynnik ryzyka - Uwagi Wiek - Szczególnie w wieku powyżej 35 lat Palenie - Należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie paliły, jeśli zamierzają stosować złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku powyżej 35 lat, które nie zaprzestały palenia, należy dokładnie pouczyć, aby stosowały inną metodę antykoncepcji. Nadciśnienie tętnicze Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2) - Ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie ważne dla kobiet, u których występują również inne czynniki ryzyka. Dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50. rokiem życia) - Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty. Migrena - Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (która może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne schorzenia związane ze zdarzeniami niepożądanymi w obrębie naczyń - Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawkowe serca, migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia oraz toczeń rumieniowaty układowy. Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Objawy napadu naczyniowo-mózgowego mogą obejmować: nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała; nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji; nagłe splątanie, trudności z mówieniem lub rozumieniem; nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach; nagłe, ciężkie lub długotrwałe bóle głowy bez przyczyny; utrata przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Przejściowe objawy sugerują, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (ang. transient ischaemic attack, TIA). Objawy zawału serca (ang. myocardial infarction, MI) mogą być następujące: ból, uczucie dyskomfortu, ociężałość, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu lub poniżej mostka; uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka; uczucie pełności, niestrawności lub zadławienia; pocenie się, mdłości, wymioty lub zawroty głowy; skrajne osłabienie, niepokój lub spłycenie oddechu; przyspieszone lub nieregularne bicie serca. Należy poinformować osoby stosujące złożone hormonalne środki antykoncepcyjne o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia ewentualnych objawów zakrzepicy. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia zakrzepicy należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Madinette.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory Wyniki niektórych badań epidemiologicznych wskazują, że długotrwałe stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może zwiększać ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy u kobiet zakażonych wirusem brodawczaka ludzkiego (Human Papilloma Virus, HPV). Tym niemniej trwają spory dotyczące wpływu czynników dodatkowych (np. różna liczba partnerów seksualnych oraz stosowanie barierowych metod antykoncepcji) na rozwój tych zmian (patrz także „Wymagane badania lekarskie”). W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano, że u kobiet przyjmujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne nieznacznie zwiększa się względne ryzyko raka piersi (RR = 1,24). To zwiększone ryzyko zmniejsza się w ciągu 10 lat od zaprzestania stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych do podstawowego ryzyka związanego z wiekiem.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, zwiększenie liczby rozpoznanych przypadków tej choroby u kobiet aktualnie lub do niedawna stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne jest niewielkie w stosunku do ogólnego ryzyka wystąpienia raka piersi. W rzadkich przypadkach donoszono o występowaniu łagodnych, i jeszcze rzadziej – złośliwych, nowotworów wątroby u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. W pojedynczych przypadkach nowotwory te prowadziły do zagrażających życiu krwotoków do jamy brzusznej. W razie wystąpienia silnego, nieustępującego samoistnie bólu brzucha, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku do jamy brzusznej u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę nowotwór wątroby i przerwać stosowanie produktu Madinette.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Oponiak Notowano występowanie oponiaków (pojedynczych i mnogich) w związku ze stosowaniem octanu chlormadynonu, zwłaszcza w dużych dawkach i przez dłuższy czas (kilka miesięcy lub lat). Należy kontrolować, czy u pacjentek nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy oponiaków, zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli u pacjentki zostanie rozpoznany oponiak, wszelkie leczenie zawierające octan chlormadynonu, należy przerwać, jako środek zapobiegawczy. Są pewne dowody, że ryzyko wystąpienia oponiaka może się zmniejszyć po przerwaniu leczenia octanem chlormadynonu. Inne stany U wielu kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną stwierdzano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego, jednakże rzadko ma to znaczenie kliniczne. Do tej pory nie potwierdzono związku pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych a klinicznie objawowym nadciśnieniem tętniczym.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli w trakcie przyjmowania produktu Madinette wystąpi istotne klinicznie zwiększenie ciśnienia, produkt należy odstawić i przystąpić do leczenia nadciśnienia. Można kontynuować stosowanie produktu Madinette, gdy terapia przeciwnadciśnieniowa doprowadzi do powrotu wartości ciśnienia do normy. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. U kobiet, u których występowała opryszczka ciężarnych, podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może dojść do jej nawrotu. Kobiety z hipertriglicerydemią w wywiadzie lub z takimi zaburzeniami w rodzinie, mogą być narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki podczas przyjmowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania produktu do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nawrót żółtaczki związanej z zastojem żółci, która wystąpiła po raz pierwszy w czasie ciąży bądź podczas wcześniejszego przyjmowania hormonów płciowych, wymaga zaprzestania stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne mogą zmieniać obwodową insulinooporność oraz tolerancję glukozy. Dlatego kobiety z cukrzycą należy uważnie obserwować w trakcie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Niezbyt często może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do występowania tego typu zmian powinny unikać ekspozycji na światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe w trakcie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Środki ostrożności Stosowanie estrogenów lub połączenia estrogenu z progestagenem może mieć negatywny wpływ na pewne choroby i (lub) stany.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Wymagany jest szczególny nadzór kliniczny w przypadku: padaczki stwardnienia rozsianego tężyczki migreny (patrz także punkt 4.3) astmy oskrzelowej niewydolności serca lub nerek pląsawicy mniejszej cukrzycy (patrz także punkt 4.3) chorób wątroby (patrz także punkt 4.3) dyslipoproteinemii (patrz także punkt 4.3) chorób autoimmunologicznych (w tym tocznia rumieniowatego układowego) otyłości nadciśnienia tętniczego (patrz także punkt 4.3) endometriozy żylakowatości zapalenia żył (patrz także punkt 4.3) zaburzeń krzepnięcia krwi (patrz także punkt 4.3) mastopatii mięśniaki macicy opryszczki ciężarnych depresji (patrz także punkt 4.3) przewlekłej zapalnej choroby jelit (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) (patrz także punkt 4.8). Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z lekarzem. Wymagane badania lekarskie Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania produktu leczniczego Madinette należy zebrać kompletny wywiad lekarski (w tym wywiad rodzinny) i sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży. Należy dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego krwi oraz przeprowadzić badanie fizykalne, biorąc pod uwagę przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz ostrzeżenia (patrz punkt 4.4). Badanie należy powtarzać raz w roku w trakcie stosowania produktu leczniczego Madinette. Regularne wykonywanie badania jest ważne również dlatego, że przeciwwskazania (np. przemijający napad niedokrwienny) lub czynniki ryzyka (np.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
choroby zakrzepowe żył lub tętnic w wywiadzie rodzinnym) mogą wystąpić po raz pierwszy w trakcie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Badanie lekarskie powinno obejmować pomiar ciśnienia tętniczego, badanie piersi, brzucha, wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych, w tym badanie cytologiczne komórek szyjki macicy oraz odpowiednie badania laboratoryjne. Ważne jest zwrócenie uwagi kobiety na informacje dotyczące zakrzepicy żył i tętnic, w tym na ryzyko stosowania produktu leczniczego Madinette w porównaniu z innymi złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic, znane czynniki ryzyka oraz co należy robić w przypadku podejrzenia zakrzepicy. Należy również polecić kobietom dokładne przeczytanie ulotki i stosowanie się do znajdujących się w niej zaleceń. Częstość i rodzaj badań powinny zostać dobrane na podstawie przyjętych zaleceń i dostosowane do każdej pacjentki.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować kobiety, że hormonalne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zarażeniem wirusem HIV (AIDS) oraz innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową. Zmniejszenie skuteczności Do zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych może dojść w razie pominięcia tabletki (patrz punkt 4.2 „Nieregularne przyjmowanie tabletek”), wystąpienia wymiotów lub zaburzeń jelitowych, w tym ciężkiej biegunki bądź też podczas długotrwałego jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5) oraz w bardzo rzadkich przypadkach występowania zaburzeń metabolicznych. Zaburzenia cyklu miesiączkowego Krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie. Podczas stosowania wszystkich złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić nieregularne krwawienie w trakcie cyklu (krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie), zwłaszcza w pierwszych miesiącach stosowania tabletek.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego ocenę nieregularnych krwawień należy przeprowadzić dopiero po okresie adaptacji wynoszącym około 3 cykle. W razie utrzymywania się lub wystąpienia nieregularnych krwawień po uprzednio regularnych cyklach podczas stosowania produktu Madinette należy wykonać odpowiednie badania w celu upewnienia się, że pacjentka nie jest w ciąży, lub wykluczenia zaburzeń organicznych. Jeżeli wykluczono te stany, można kontynuować przyjmowanie produktu Madinette lub zamienić ten produkt na inny środek antykoncepcyjny. Krwawienie miedzymiesiączkowe może świadczyć o zmniejszeniu skuteczności ochrony antykoncepcyjnej (patrz „Nieregularne przyjmowanie tabletek”, „Zalecenia w przypadku wystąpienia wymiotów lub biegunki” oraz punkt 4.5). Brak krwawienia z odstawienia. Po 21 dniach przyjmowania produktu zazwyczaj występuje krwawienie z odstawienia. W pojedynczych przypadkach i szczególnie w pierwszych miesiącach stosowania tabletek krwawienie z odstawienia może nie wystąpić.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże nie musi to świadczyć o zmniejszeniu skuteczności ochrony antykoncepcyjnej. Jeżeli krwawienie nie występuje po jednym cyklu stosowania tabletek, podczas którego nie pominięto żadnej tabletki, przerwa w przyjmowaniu tabletek nie była dłuższa niż 7 dni, nie stosowano jednocześnie innych leków i nie występowały wymioty lub biegunka, zajście w ciążę jest mało prawdopodobne i można kontynuować przyjmowanie produktu Madinette. Jednak jeżeli zalecenia dotyczące stosowania produktu Madinette nie były przestrzegane przed pierwszym brakiem krwawienia z odstawienia lub jeżeli krwawienie z odstawienia nie wystąpiło w dwóch kolejnych cyklach, przed kontynuacją przyjmowania produktu należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. W trakcie stosowania produktu Madinette nie należy przyjmować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) – patrz punkt 4.5. Madinette zawiera laktozę.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Uwaga: aby rozpoznać możliwe interakcje jednocześnie stosowanych leków należy się zapoznać ze odpowiednimi informacjami ich dotyczącymi. Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentów leczonych glekaprewirem z pibrentaswirem lub sofosbuwirem z welpataswirem i woksylaprewirem, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Interakcje
Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia za pomocą tych połączeń pacjentki przyjmujące produkt leczniczy Madinette powinny zastosować alternatywne metody antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne). Ponowne stosowanie produktu leczniczego Madinette można rozpocząć po 2 tygodniach od zakończenia leczenia za pomocą wcześniej opisanych połączeń. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Madinette. Mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi indukującymi enzymy mikrosomalne, co może prowadzić do zwiększonego klirensu hormonów płciowych i powodować wystąpienie krwawienia śródcyklicznego i (lub) brak skuteczności metody antykoncepcyjnej. Postępowanie Indukcję enzymatyczną można zaobserwować już po kilku dniach leczenia. Maksymalną indukcję enzymatyczną obserwuje się na ogół w ciągu kilku tygodni.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Interakcje
Po odstawieniu leczenia indukcja enzymatyczna może się utrzymywać przez około 4 tygodnie. Leczenie krótkotrwałe Kobiety leczone produktami leczniczymi indukującymi enzymy powinny tymczasowo, oprócz stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, stosować dodatkową metodę mechaniczną lub inną metodę antykoncepcyjną. Metodę mechaniczną należy stosować przez cały okres leczenia produktem leczniczym oraz przez 28 dni po zakończeniu leczenia. Jeżeli jednoczesne leczenie produktem leczniczym będzie kontynuowane po zakończeniu przyjmowania tabletek złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego z aktualnego opakowania blistrowego, należy natychmiast rozpocząć następne opakowanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego bez przerwy w stosowaniu tabletek. Leczenie długotrwałe U kobiet przyjmujących przez dłuższy czas substancje czynne indukujące enzymy zaleca się stosowanie innej, skutecznej, niehormonalnej metody antykoncepcji.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Interakcje
W piśmiennictwie opisywano następujące interakcje: Substancje zwiększające klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (zmniejszona skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych przez indukcję enzymatyczną), np.: Barbiturany, bosentan, karbamazepina, barbeksaklon, fenytoina, prymidon, modafinil, ryfampicyna, ryfabutyna oraz lek stosowany w leczeniu HIV rytonawir, newirapina i efawirenz, a prawdopodobnie również felbamat, gryzeofulwina, oksykarbazepina, topiramat i produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Następujące produkty lecznicze i (lub) substancje czynne mogą zmniejszać stężenie etynyloestradiolu w surowicy: Wszystkie produkty lecznicze, które nasilają perystaltykę przewodu pokarmowego (np. metoklopramid) lub zaburzają wchłanianie (np. węgiel aktywny).
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Interakcje
Substancje o zmiennym działaniu na klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych: Podczas jednoczesnego stosowania ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, wiele skojarzeń inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym skojarzeń z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenu lub progestagenów w osoczu. Rezultat tych zmian może być klinicznie istotny w niektórych przypadkach. Dlatego też, należy zapoznać się z informacją o jednocześnie stosowanych lekach stosowanych w zakażeniach HIV/HVC w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji i związanych z tym zaleceń. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, kobiety stosujące leczenie inhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy powinny stosować dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Interakcje
Następujące produkty lecznicze/substancje czynne mogą zwiększać stężenie etynyloestradiolu w osoczu: substancje czynne hamujące sulfonację etynyloestradiolu w ścianie jelita, np. kwas askorbinowy lub paracetamol, atorwastatyna (zwiększenie AUC etynyloestradiolu o 20%), substancje czynne hamujące enzymy mikrosomalne wątroby, takie jak imidazolowe leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol), indynawir lub troleandomycyna. Wpływ produktu leczniczego Madinette na działanie innych produktów leczniczych Doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych. Zatem stężenia osoczowe, jak i tkankowe, mogą albo zwiększyć się, albo zmniejszyć poprzez zahamowanie enzymów mikrosomalnych wątroby, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia w surowicy substancji czynnych, takich jak diazepam (i inne benzodiazepiny metabolizowane przez hydroksylację), cyklosporyna, teofilina i prednizolon, poprzez indukcję glukuronizacji w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia stężenia w surowicy, np.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Interakcje
lamotryginy, klofibratu, paracetamolu, morfiny i lorazepamu. Zapotrzebowanie na insulinę oraz doustne leki przeciwcukrzycowe może być zmienione ze względu na wpływ na tolerancję glukozy (patrz punkt 4.4). Informacja ta może dotyczyć także stosowanych ostatnio leków. Należy się zapoznać z Charakterystyką Produktu Leczniczego przepisanego leku w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji z produktem leczniczym Madinette. Badania laboratoryjne Stosowanie steroidów antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na: parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek nośnikowych, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz stężenia frakcji lipidów/lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów i wskaźniki krzepnięcia oraz fibrynolizy. Zmienione wyniki badań laboratoryjnych zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu Madinette jest przeciwwskazane w ciąży. Przed zastosowaniem produktu należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, należy natychmiast przerwać jego stosowanie. Wyniki szeroko zakrojonych badań epidemiologicznych nie wykazały klinicznych dowodów na działanie teratogenne lub na toksyczny wpływ na płód w przypadku przypadkowego jednoczesnego przyjmowania estrogenów w skojarzeniu z innymi progestagenami w dawkach zbliżonych do tych, które zawarte są w produkcie Madinette. Pomimo że badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3), dane kliniczne uzyskane od ponad 330 kobiet poddanych w okresie ciąży działaniu chlormadynonu octanu nie wskazują na jego toksyczny wpływ na płód.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podejmując decyzję o ponownym rozpoczęciu stosowania produktu Madinette, należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet w okresie poporodowym (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersi? Estrogeny mogą wpływać na laktację, ponieważ mogą zmieniać ilość i skład mleka kobiecego. Niewielkie ilości steroidów antykoncepcyjnych i (lub) ich metabolitów mogą być wydzielane do mleka kobiecego i wpływać na dziecko. W związku z tym nie należy stosować produktu Madinette w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wiadomo, czy złożone hormonalne leki antykoncepcyjne wywierają negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane a) Badania kliniczne Badania kliniczne z użyciem tabletek zawierających taki sam skład substancji czynnych wykazały, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 20%) były krwawienia międzymiesiączkowe, plamienia, ból głowy i uczucie dyskomfortu w piersiach.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nieregularne krwawienia zazwyczaj ustępują w trakcie dalszego stosowania tabletek zawierających taki sam skład substancji czynnych. b) Działania niepożądane w badaniach klinicznych W badaniach klinicznych z udziałem 1629 kobiet obserwowano następujące działania niepożądane po zastosowaniu produktu zawierającego taki sam skład substancji czynnych. Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Częstość występowania działań niepożądanych Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu. Nowotwory: łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy), gruczolako-włókniaki w piersi.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość na lek, w tym skórne reakcje alergiczne, zaostrzenie objawów dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmiany lipidów we krwi w tym hipertrójglicerydemia, zwiększone łaknienie. Zaburzenia psychiczne: nastrój depresyjny, nerwowość, drażliwość, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, migrena (i/lub nasilenie migreny). Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, nietolerancja soczewek kontaktowych. Zaburzenia ucha i błędnika: nagła utrata słuchu, szum w uszach. Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapaść sercowo-naczyniowa, żylakowatość, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa/tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, biegunka.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: trądzik, zaburzenia pigmentacji, ostuda, łysienie, suchość skóry, nadmierna potliwość, pokrzywka, wyprysk, rumień, świąd, nasilenie łuszczycy, nadmierne owłosienie, rumień guzowaty. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: uczucie ciężkości, ból pleców, dolegliwości ze strony mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: upławy z pochwy, bolesne miesiączkowanie, brak miesiączki, ból w podbrzuszu, mlekotok, powiększenie piersi, zapalenie pochwy i sromu, krwotok miesiączkowy, zespół napięcia przedmiesiączkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, obrzęki, zwiększenie masy ciała. Badania diagnostyczne: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Dodatkowo po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z substancjami czynnymi, etynyloestradiolem i octanem chlormadynonu: astenia i reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioworuchowy.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Opis wybranych działań niepożądanych Dodatkowo podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających 0,03 mg etynyloestradiolu i 2 mg chlormadynonu octanu obserwowano następujące działania niepożądane: u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne odnotowano zwiększone ryzyko zakrzepicy żył i tętnic oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru, przemijającego napadu niedokrwiennego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej, zostały one szerzej omówione w punkcie 4.4, w niektórych badaniach dotyczących długotrwałego stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia zaburzeń w obrębie dróg żółciowych, w rzadkich przypadkach obserwowano występowanie łagodnych, oraz znacznie rzadziej – złośliwych, nowotworów wątroby podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W pojedynczych przypadkach prowadziły one do zagrażającego życiu krwawienia do jamy brzusznej (patrz punkt 4.4), nasilenie przewlekłych zapalnych chorób jelit (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, patrz także punkt 4.4). Informacje dotyczące innych poważnych działań niepożądanych, jak nowotwory szyjki macicy lub piersi, patrz punkt 4.4. Interakcje Krwawienia śródcykliczne i (lub) nieskuteczność metody antykoncepcyjnej mogą być wynikiem interakcji innych produktów leczniczych (induktorów enzymatycznych) z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji i Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Brak informacji dotyczących ciężkich, szkodliwych skutków przedawkowania. Mogą wystąpić następujące objawy: nudności, wymioty oraz szczególnie u młodych dziewcząt – niewielkie krwawienie z pochwy. Nie istnieje antidotum; należy zastosować leczenie objawowe. W rzadkich przypadkach może być konieczne kontrolowanie bilansu elektrolitów i wody, a także czynności wątroby.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wiadomo, czy złożone hormonalne leki antykoncepcyjne wywierają negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Badania kliniczne Badania kliniczne z użyciem tabletek zawierających taki sam skład substancji czynnych wykazały, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 20%) były krwawienia międzymiesiączkowe, plamienia, ból głowy i uczucie dyskomfortu w piersiach. Nieregularne krwawienia zazwyczaj ustępują w trakcie dalszego stosowania tabletek zawierających taki sam skład substancji czynnych. b) Działania niepożądane w badaniach klinicznych W badaniach klinicznych z udziałem 1629 kobiet obserwowano następujące działania niepożądane po zastosowaniu produktu zawierającego taki sam skład substancji czynnych. Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Częstość występowania działań niepożądanych Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Działania niepożądane
Nowotwory: łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy), gruczolako-włókniaki w piersi. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość na lek, w tym skórne reakcje alergiczne, zaostrzenie objawów dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmiany lipidów we krwi w tym hipertrójglicerydemia, zwiększone łaknienie. Zaburzenia psychiczne: nastrój depresyjny, nerwowość, drażliwość, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, migrena (i/lub nasilenie migreny). Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, nietolerancja soczewek kontaktowych. Zaburzenia ucha i błędnika: nagła utrata słuchu, szum w uszach. Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapaść sercowo-naczyniowa, żylakowatość, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa/tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, biegunka.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: trądzik, zaburzenia pigmentacji, ostuda, łysienie, suchość skóry, nadmierna potliwość, pokrzywka, wyprysk, rumień, świąd, nasilenie łuszczycy, nadmierne owłosienie, rumień guzowaty. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: uczucie ciężkości, ból pleców, dolegliwości ze strony mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: upławy z pochwy, bolesne miesiączkowanie, brak miesiączki, ból w podbrzuszu, mlekotok, powiększenie piersi, zapalenie pochwy i sromu, krwotok miesiączkowy, zespół napięcia przedmiesiączkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, obrzęki, zwiększenie masy ciała. Badania diagnostyczne: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Dodatkowo po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z substancjami czynnymi, etynyloestradiolem i octanem chlormadynonu: astenia i reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioworuchowy.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dodatkowo podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających 0,03 mg etynyloestradiolu i 2 mg chlormadynonu octanu obserwowano następujące działania niepożądane: u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne odnotowano zwiększone ryzyko zakrzepicy żył i tętnic oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru, przemijającego napadu niedokrwiennego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej, zostały one szerzej omówione w punkcie 4.4, w niektórych badaniach dotyczących długotrwałego stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia zaburzeń w obrębie dróg żółciowych, w rzadkich przypadkach obserwowano występowanie łagodnych, oraz znacznie rzadziej – złośliwych, nowotworów wątroby podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Działania niepożądane
W pojedynczych przypadkach prowadziły one do zagrażającego życiu krwawienia do jamy brzusznej (patrz punkt 4.4), nasilenie przewlekłych zapalnych chorób jelit (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, patrz także punkt 4.4). Informacje dotyczące innych poważnych działań niepożądanych, jak nowotwory szyjki macicy lub piersi, patrz punkt 4.4. Interakcje Krwawienia śródcykliczne i (lub) nieskuteczność metody antykoncepcyjnej mogą być wynikiem interakcji innych produktów leczniczych (induktorów enzymatycznych) z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji i Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak informacji dotyczących ciężkich, szkodliwych skutków przedawkowania. Mogą wystąpić następujące objawy: nudności, wymioty oraz szczególnie u młodych dziewcząt – niewielkie krwawienie z pochwy. Nie istnieje antidotum; należy zastosować leczenie objawowe. W rzadkich przypadkach może być konieczne kontrolowanie bilansu elektrolitów i wody, a także czynności wątroby.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; progestageny i estrogeny, produkt złożony kod ATC: G03AA15. Mechanizm działania Stosowanie produktu Madinette w sposób ciągły przez 21 dni prowadzi do zahamowania wydzielania FSH i LH w przysadce mózgowej i w związku z tym – zahamowania owulacji. Dochodzi do zmian w proliferacji i czynności wydzielniczej endometrium. Konsystencja śluzu szyjki macicy ulega zmianie. Zapobiega to przesuwaniu się spermy poprzez kanał szyjki macicy oraz prowadzi do zmian ruchliwości plemników. Najmniejsza dobowa dawka chlormadynonu octanu konieczna do całkowitego zahamowania owulacji wynosi 1,7 mg. Dawka powodująca całkowitą zmianę w endometrium wynosi 25 mg na cykl. Chlormadynonu octan jest progestagenem antyandrogenowym. Jego działanie oparte jest na zdolności do przesuwania androgenów z ich miejsc receptorowych.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych z udziałem 1655 kobiet, w których przez ponad 22 000 cykli oceniano stosowanie tabletek, zawierających ten sam skład substancji czynnych, wystąpiło 12 przypadków ciąży. U 7 kobiet w okresie poczęcia wystąpiły błędy w przyjmowaniu tabletek, choroby towarzyszące, które powodowały nudności i wymioty lub pacjentki stosowały jednocześnie leki, które powodują zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Rodzaj stosowania: Zwykłe stosowanie Liczba ciąż: 12 Wskaźnik Pearla: 0,698 [0,389; 1,183] Rodzaj stosowania: Idealne stosowanie Liczba ciąż: 5 Wskaźnik Pearla: 0,291 [0,115; 0,650]
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Chlormadynonu octan Wchłanianie Po podaniu doustnym chlormadynonu octan wchłania się szybko i prawie całkowicie. Biodostępność ogólnoustrojowa chlormadynonu octanu jest duża, ponieważ nie podlega on metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1-2 godzinach. Dystrybucja Chlormadynonu octan wiąże się z białkami osocza ludzkiego, w szczególności z albuminami, w ponad 95%. Chlormadynonu octan nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) ani globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG). Chlormadynonu octan jest magazynowany głównie w tkance tłuszczowej. Metabolizm W wyniku różnego typu procesów redukcji i oksydacji oraz koniugacji z glukuronidami i siarczanami powstaje wiele różnych metabolitów.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównymi metabolitami występującymi w osoczu ludzkim są 3α- i 3β-hydroksychlormadynonu octan, których biologiczne okresy półtrwania nie różnią się znacząco od okresu półtrwania niemetabolizowanego chlormadynonu octanu. 3-hydroksymetabolity wykazują podobne działanie antyandrogenowe, jak chlormadynonu octan. W moczu metabolity występują głównie w postaci koniugatów. Po rozkładzie enzymatycznym głównym metabolitem jest 2α-hydroksychlormadynonu octan, a także 3-hydroksymetabolity i dihydroksymetabolity. Eliminacja Okres półtrwania wydalania chlormadynonu octanu z osocza wynosi około 34 godzin (po podaniu pojedynczej dawki) oraz średnio 36-39 godzin (po podaniu dawek wielokrotnych). Po podaniu doustnym chlormadynonu octan oraz jego metabolity wydalane są zarówno przez nerki, jak i z kałem, w prawie równych ilościach.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Etynyloestradiol Wchłanianie Po podaniu doustnym etynyloestradiol wchłania się szybko i prawie całkowicie, a średnie stężenie w osoczu osiągane jest po około 1,5 godziny. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 40% ze względu na zjawisko koniugacji przedukładowej oraz metabolizm pierwszego przejścia w wątrobie oraz podlega znacznej zmienności osobniczej (20-65%). Dystrybucja Według danych odnotowanych w literaturze, stężenie etynyloestradiolu w osoczu różni się znacząco. Etynyloestradiol jest w około 98% związany z białkami osocza, prawie całkowicie z albuminami. Metabolizm Tak jak naturalne estrogeny, etynyloestradiol jest metabolizowany na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego (z udziałem cytochromu P-450). Głównym metabolitem jest 2-hydroksyetynyloestradiol, który podlega metabolizmowi do dalszych metabolitów i koniugatów. Etynyloestradiol podlega koniugacji przedukładowej zarówno w błonach śluzowych jelita cienkiego, jak i w wątrobie.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu obecne są głównie glukuronidy, a w żółci i osoczu – głównie siarczany. Eliminacja Średni okres półtrwania etynyloestradiolu w osoczu wynosi około 12-14 godzin. Etynyloestradiol jest wydalany przez nerki i z kałem w stosunku 2:3. Siarczan etynyloestradiolu jest wydzielany do żółci po hydrolizie przez bakterie jelitowe i podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra estrogenów jest mała. Ze względu na znaczne różnice między gatunkami zwierząt doświadczalnych oraz w stosunku do ludzi, wyniki badań z zastosowaniem estrogenów u zwierząt jedynie w ograniczonym stopniu można odnieść do stosowania estrogenów u ludzi. U zwierząt doświadczalnych, etynyloestradiol - syntetyczny estrogen, który jest częstym składnikiem hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych, powodował obumieranie zarodków już we względnie małych dawkach; obserwowano wady rozwojowe układu moczowo-płciowego oraz feminizację płodów płci męskiej. Działania te były zależne od gatunku. Chlormadynonu octan powodował obumieranie zarodków u królików, szczurów i myszy. Dodatkowo działanie teratogenne obserwowane było u królików po zastosowaniu dawek embriotoksycznych, a u myszy już po zastosowaniu najniższych badanych dawek (1 mg/kg m.c. na dobę). Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do stosowania u ludzi nie jest jasne.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza opisanym już w innych punktach niniejszej charakterystyki.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Maltodekstryna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister PVC/PE/PVDC/Aluminium. 1 blister zawierający 21 tabletek powlekanych. 3 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych. 6 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.
CHPL leku Madinette, tabletki powlekane, 0,03 mg + 2 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Belara CONTI, 2 mg + 0,03 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 21 bladoróżowych tabletek: Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg chlormadynonu octanu i 0,030 mg etynyloestradiolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 66,07 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). 7 białych tabletek: Tabletka nie zawiera substancji czynnych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 94,44 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Bladoróżowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana zawierająca substancje czynne, bez grawerowania. Średnica około 6 mm. Biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana placebo, bez grawerowania. Średnica około 7 mm.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Antykoncepcja hormonalna. Decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Belara CONTI powinna zostać podjęta na podstawie indywidualnej oceny czynników ryzyka u kobiety, zwłaszcza ryzyka żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (VTE) oraz ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Belara CONTI, w odniesieniu do innych złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.3 oraz 4.4).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy przyjmować jedną bladoróżową tabletkę powlekaną zawierającą substancje czynne codziennie, o tej samej porze dnia (najlepiej wieczorem) przez 21 kolejnych dni, z następującą po nich siedmiodniową przerwą, podczas której przyjmuje się białe tabletki placebo. Po 2-4 dniach od przyjęcia ostatniej tabletki zawierającej substancje czynne powinno wystąpić krwawienie z odstawienia, podobne do krwawienia miesiączkowego. Kolejne opakowanie produktu leczniczego Belara CONTI należy rozpocząć po siedmiodniowym przyjmowaniu tabletek placebo, przyjmując pierwszą tabletkę powlekaną zawierającą substancje czynne z nowego blistra, niezależnie od tego, czy krwawienie z odstawienia zakończyło się, czy nadal trwa. Sposób podawania Tabletkę powlekaną zawierającą substancje czynne należy wycisnąć z blistra z miejsca oznakowanego ”start” i połknąć w całości, popijając niewielką ilością płynu, jeśli jest to konieczne.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
Tabletki zawierające substancje czynne oraz tabletki placebo przyjmuje się raz na dobę, według kolejności wskazanej przez strzałkę. Rozpoczęcie stosowania tabletek powlekanych U kobiet, które nie stosowały wcześniej antykoncepcji hormonalnej (podczas ostatniego cyklu miesiączkowego) Pierwszą tabletkę powlekaną zawierającą substancje czynne należy przyjąć w 1. dniu prawidłowego cyklu miesiączkowego tj. w pierwszym dniu kolejnego krwawienia miesiączkowego. Jeżeli pierwszą tabletkę powlekaną zawierającą substancje czynne przyjęto w pierwszym dniu cyklu, ochrona antykoncepcyjna występuje już pierwszego dnia od przyjęcia tabletki powlekanej zawierającej substancje czynne i utrzymuje się podczas siedmiodniowego przyjmowania tabletek placebo. Pierwszą tabletkę powlekaną zawierającą substancje czynne można również przyjąć w okresie od 2. do 5. dnia miesiączki, niezależnie od tego, czy krwawienie zakończyło się, czy nadal trwa.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
W tym przypadku należy stosować dodatkowe, mechaniczne metody antykoncepcji podczas pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek. Jeżeli od rozpoczęcia krwawienia miesiączkowego minęło więcej niż 5 dni, pacjentce należy zalecić, aby poczekała z rozpoczęciem przyjmowania produktu leczniczego Belara CONTI do czasu wystąpienia kolejnego krwawienia miesiączkowego. Zmiana z innego hormonalnego środka antykoncepcyjnego na produkt leczniczy Belara CONTI Zmiana ze stosowania innego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego Pacjentka powinna rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI w pierwszym dniu po zakończeniu okresu przerwy w stosowaniu tabletek lub zakończeniu okresu przyjmowania tabletek placebo uprzednio stosowanego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego. Zmiana z produktu zawierającego wyłącznie progestagen (ang.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
progestogen-only-pill, POP) Pierwszą tabletkę powlekaną produktu leczniczego Belara CONTI zawierającą substancje czynne należy przyjąć w następnym dniu po zakończeniu stosowania produktu zawierającego tylko progestagen. W czasie pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek należy stosować dodatkowe, mechaniczne metody antykoncepcji. Zmiana z antykoncepcji hormonalnej w postaci wstrzyknięć lub implantu Stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI można rozpocząć w dniu usunięcia implantu lub w dniu, w którym powinno zostać wykonane następne wstrzyknięcie. W ciągu pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek należy stosować dodatkowe, mechaniczne metody antykoncepcji. Po poronieniu lub przerwaniu ciąży w pierwszym trymestrze ciąży Po poronieniu lub przerwaniu ciąży w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentka może rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Belara CONTI natychmiast. W tym przypadku nie jest konieczne stosowanie dodatkowych, mechanicznych metod antykoncepcji.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
Po porodzie lub poronieniu lub przerwaniu ciąży w drugim trymestrze ciąży Kobiety, które nie karmią piersią, mogą rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI między 21. a 28. dniem po porodzie. W tym przypadku dodatkowa, mechaniczna metoda antykoncepcji nie jest konieczna. Jeżeli stosowanie produktu rozpoczęto później niż po 28 dniach po porodzie, konieczne jest stosowanie dodatkowych mechanicznych metod antykoncepcji przez pierwszych 7 dni przyjmowania tabletek. Jeżeli pacjentka odbyła już stosunek płciowy, należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem stosowania tabletek lub poczekać z rozpoczęciem ich stosowania do kolejnego krwawienia miesiączkowego. Laktacja (patrz punkt 4.6) Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować produktu leczniczego Belara CONTI. Przerwanie przyjmowania produktu leczniczego Belara CONTI Po przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Belara CONTI bieżący cykl może być wydłużony o około tydzień.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
Nieregularne przyjmowanie tabletek Jeżeli pacjentka zapomni o zastosowaniu tabletki powlekanej zawierającej substancje czynne, ale przyjmie ją w ciągu 12 godzin od planowanego czasu przyjęcia tabletek, nie jest konieczne stosowanie dodatkowych mechanicznych metod antykoncepcji. Należy kontynuować przyjmowanie tabletek powlekanych zawierających substancje czynne jak dotychczas. Jeżeli od czasu planowanego przyjęcia tabletki powlekanej zawierającej substancje czynne upłynęło więcej niż 12 godzin , skuteczność ochrony antykoncepcyjnej może być zmniejszona. Postępowanie w przypadku pominięcia przyjęcia tabletek powinno być zgodne z następującymi dwoma podstawowymi zasadami: 1. Nigdy nie wolno przerywać przyjmowania tabletek na dłużej niż 7 dni. 2. Dla zachowania właściwego stopnia zahamowania osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej niezbędne jest 7 dni nieprzerwanego przyjmowania tabletek.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
Należy natychmiast przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę powlekaną zawierającą substancje czynne, nawet, jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki powlekane zawierające substancje czynne należy przyjmować o zwykłej porze. Ponadto, przez następne 7 dni należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcji, np. prezerwatywy. Jeżeli pacjentka pominęła przyjmowanie tabletek w 1. tygodniu cyklu i w czasie poprzednich 7 dni (w tym w okresie przyjmowania tabletek placebo) doszło do stosunku płciowego, należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. Im więcej tabletek pominięto i im krótszy czas do zwykłego okresu stosowania tabletek placebo, tym większe ryzyko zajścia w ciążę. Jeżeli obecnie wykorzystywane opakowanie zawiera mniej niż 7 tabletek powlekanych z substancjami czynnymi, należy rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Belara CONTI z następnego opakowania natychmiast po przyjęciu ostatniej tabletki powlekanej zawierającej substancje czynne z aktualnie wykorzystywanego opakowania, tzn.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
bez przyjmowania tabletek placebo pomiędzy kolejnymi opakowaniami. Istnieje prawdopodobieństwo, że do czasu zakończenia drugiego opakowania nie wystąpi krwawienia z odstawienia, jednak może dojść do niewielkiego krwawienia lub plamienia międzymiesiączkowego w dniach przyjmowania tabletek. Jeżeli po zakończeniu drugiego opakowania nie wystąpi krwawienie z odstawienia, należy wykonać test ciążowy. Tabletki placebo (tabletki 22 - 28) nie mają wpływu na skuteczność antykoncepcyjną i dlatego można je pominąć. Jednakże, należy je wyrzucić, aby uniknąć niezamierzonego wydłużenia przerwy w przyjmowaniu tabletek placebo. Zalecenia w przypadku wystąpienia wymiotów lub biegunki Jeżeli w ciągu 4 godzin po przyjęciu tabletki powlekanej zawierającej substancje aktywne wystąpią wymioty lub ciężka biegunka, wchłanianie produktu może być zmniejszone i skuteczność ochrony antykoncepcyjnej nie może być zagwarantowana.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
W tym przypadku należy postępować zgodnie z zaleceniami w punkcie „Nieregularne przyjmowanie tabletek” (patrz powyżej). Należy kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego Belara CONTI. W jaki sposób opóźnić wystąpienie krwawienia z odstawienia Aby opóźnić wystąpienie krwawienie z odstawienia, pacjentka powinna kontynuować przyjmowanie tabletek powlekanych zawierających substancje czynne z następnego blistra produktu leczniczego Belara CONTI bez przyjmowania tabletek placebo. Przedłużone przyjmowanie tabletek z substancjami czynnymi można kontynuować tak długo, jak długo jest to potrzebne, do wyczerpania zawartości drugiego opakowania. Podczas przedłużonego czasu przyjmowania tabletek powlekanych zawierających substancje czynne może wystąpić niewielkie krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie. Następnie, po siedmiodniowym przyjmowaniu tabletek placebo, można powrócić do regularnego przyjmowania produktu leczniczego Belara CONTI.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dawkowanie
Aby przesunąć moment wystąpienia miesiączki na inny dzień tygodnia niż ten, w którym krwawienie pojawia się podczas aktualnego sposobu przyjmowania tabletek, można zalecić pacjentce, aby skróciła czas przyjmowania tabletek placebo o dowolną liczbę dni. Im krótszy ten okres, tym większe ryzyko, że nie pojawi się krwawienie z odstawienia i może wystąpić niewielkie krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie podczas stosowania zawartości kolejnego opakowania (podobnie jak w przypadku opóźniania wystąpienia krwawienia z odstawienia).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (ang. combined hormonal contraceptives , CHC) nie należy stosować w następujących przypadkach. Jeżeli którykolwiek z nich wystąpi po raz pierwszy w trakcie stosowania produktu leczniczego Belara CONTI, produkt należy natychmiast odstawić: - Występowanie lub ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE): - Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - czynna (leczona przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi) lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich (ang. deep venous thrombosis , DVT), zatorowość płucna (ang. pulmonary embolism , PE). - Znana dziedziczna lub nabyta predyspozycja do występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej np. oporność na aktywowane białko C (ang. activated protein C , APC) (w tym czynnik V Leiden) niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Przeciwwskazania
- Rozległy zabieg operacyjny związany z długotrwałym unieruchomieniem (patrz punkt 4.4). - Wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wskutek występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). - Występowanie lub ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolism , ATE): - Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – czynne, przebyte tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zawał mięśnia sercowego) lub objawy prodromalne (np. dławica piersiowa). - Choroby naczyń mózgowych – czynny udar, przebyty udar lub objawy prodromalne w wywiadzie (np. przemijający napad niedokrwienny, ang. transient ischaemic attack , TIA). - Stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych np. hiperhomocysteinemia i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy). - Migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Przeciwwskazania
- Wysokie ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic z powodu występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4) lub występowania jednego z poważnych czynników ryzyka, takich jak: - cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi - ciężkie nadciśnienie tętnicze - ciężka dyslipoproteinemia. - Niedostatecznie kontrolowana cukrzyca. - Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (stale utrzymujące się wartości ciśnienia tętniczego powyżej 140/90 mmHg). - Zapalenie wątroby, żółtaczka, zaburzenia czynności wątroby, do czasu, gdy parametry czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych. - Uogólniony świąd, zastój żółci, szczególnie, gdy wystąpił podczas ostatniej ciąży lub podczas leczenia estrogenami. - Zespół Dubina-Johnsona, zespół Rotora, zaburzenia wydzielania żółci. - Oponiak lun oponiak w wywiadzie. - Występowanie w przeszłości lub obecnie nowotworów wątroby.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Przeciwwskazania
- Silny ból w nadbrzuszu, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia do jamy brzusznej (patrz punkt 4.8). - Pierwszy lub kolejny napad porfirii (wszystkich trzech rodzajów, szczególnie porfirii nabytej). - Występowanie obecnie lub w przeszłości guzów zależnych od hormonów, takich jak nowotwory piersi lub macicy. - Ciężkie zaburzenia metabolizmu lipidów. - Występowanie obecnie lub w przeszłości zapalenia trzustki, jeśli przebiegało z ciężką hipertriglicerydemią. - Wystąpienie objawów migrenowego bólu głowy po raz pierwszy lub częstsze występowanie niezwykle silnego bólu głowy. - Ostre zaburzenia czuciowe, np. zaburzenia widzenia lub słyszenia. - Zaburzenia motoryczne (szczególnie niedowład). - Zwiększenie częstości napadów padaczki. - Ciężka depresja. - Nasilenie otosklerozy podczas poprzednich ciąży. - Brak krwawienia miesiączkowego, o nieustalonej etiologii. - Przerost śluzówki macicy. - Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej etiologii.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazanie może stanowić również obecność jednego poważnego lub kilku czynników ryzyka zakrzepicy tętniczej lub żylnej (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Belara CONTI jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawir i dazabuwirem, lub z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir z pibrentaswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punk 4.5).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Palenie papierosów zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony układu krążenia, związanych ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (CHC). Ryzyko to zwiększa się z wiekiem i liczbą wypalanych papierosów, przy czym jest szczególnie zaznaczone u kobiet w wieku powyżej 35 lat. Kobiety w wieku powyżej 35 lat, palące papierosy, powinny stosować inne metody antykoncepcji. Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych związane jest ze zwiększeniem ryzyka występowania różnych ciężkich chorób, takich jak zawał mięśnia sercowego, powikłania zakrzepowo-zatorowe, udar mózgu lub nowotwory wątroby. Zachorowalność i śmiertelność zwiększa się wyraźnie w przypadku obecności innych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, otyłość i cukrzyca.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka, należy omówić z pacjentką zasadność stosowania produktu leczniczego Belara CONTI. W razie pogorszenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka kobieta powinna zgłosić się do lekarza prowadzącego, który zadecyduje, czy konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Belara CONTI. Choroba zakrzepowo-zatorowa i inne choroby naczyniowe Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na związek między stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych i zwiększeniem ryzyka chorób zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna. Zaburzenia te występują rzadko. U pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne niezwykle rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych, np. wątrobowych, krezkowych, nerkowych lub w żyłach i tętnicach siatkówki.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE) Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (CHC) zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana. Stosowanie produktów zawierających lewonorgestrel, norgestymat lub noretysteron jest związane z najmniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej . Inne hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające chlormadynon z etynyloestradiolem, takie jak Belara CONTI, mogą wiązać się z 1,25-krotnie zwiększonym ryzykiem w porównaniu z lewonorgestrelem. Decyzję o zastosowaniu produktu spoza grupy produktów znanych z najniższego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy podjąć wyłącznie po rozmowie z pacjentką, w celu upewnienia się, że rozumie ona ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jak obecne czynniki ryzyka wpływają na to ryzyko oraz że ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w pierwszym roku stosowania.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją pewne dowody, świadczące o tym, że ryzyko zwiększa się, gdy złożone hormonalne środki antykoncepcyjne są przyjmowane ponownie po przerwie w stosowaniu równej 4 tygodnie lub więcej. U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i nie są w ciąży, w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). Chociaż ryzyko to może być znacznie większe, w zależności od czynników ryzyka występujących u danej pacjentki (patrz poniżej). Badania epidemiologiczne w grupie kobiet, które stosują małe dawki złożonych środków antykoncepcyjnych (<50 μg etynyloestradiolu) wykazały, że w okresie roku, u około 6 1 do 12 kobiet na 10 000 rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). 1. Punkt środkowy z zakresu od 5 do 7 na 10 000 kobiet w ciągu roku, w oparciu o relatywne ryzyko wynoszące około 2,3 do 3,6 dla złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Szacuje się, że na 10 000 kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające chlormadynon, u od 6 do 9 kobiet rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu jednego roku; w porównaniu do około 6 kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel. Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) na 10 000 kobiet w ciągu roku
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na okres roku u kobiet stosujących małe dawki złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2% przypadków. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie, jeśli występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie (patrz tabela). Stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jednocześnie kilka czynników ryzyka, zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u kobiety wstępuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3). Tabela: Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE)
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynnik ryzyka Uwagi
Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2) Ryzyko istotnie zwiększa się ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują również inne czynniki ryzyka.
Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub miednicy, zabieg neurochirurgiczny lub poważny uraz W powyższych sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania plastrów/tabletek/systemu dopochwowego na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i niewznawianie stosowania produktu przed upływem dwóch tygodni od czasupowrotu do sprawności ruchowej. Należy stosować inną
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Uwaga: tymczasowe unieruchomienie, w tym podróż samolotem >4 godzin może również stanowić czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u kobiet ze współistniejącymi innymi czynnikamiryzyka metodę antykoncepcji, aby uniknąć niezamierzonego zajścia w ciążę.Należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli stosowania produktu leczniczego Belara CONTI nie przerwano odpowiednio wcześnie.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed50. rokiem życia) Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty.
Inne schorzenia związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (VTE) Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lubwrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
Wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie osiągnięto konsensusu, co do możliwej roli żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz w szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym (aby uzyskać informacje na temat „Wpływ na płodność, ciążę i laktację” patrz punkt 4.6). Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Objawy zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis , DVT) mogą obejmować: - obrzęk nogi i (lub) stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze; - ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia; - zwiększona temperatura w zmienionej chorobowo nodze; czerwona lub przebarwiona skóra nogi.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism , PE) mogą obejmować: - nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu; - nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem; - ostry ból w klatce piersiowej; - ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy; - przyspieszone lub nieregularne bicie serca. Niektóre z tych objawów (np. „spłycenie oddechu”, „kaszel”) są niespecyficzne i mogą być niepoprawnie zinterpretowane jako występujące częściej lub mniej poważne stany (np. zakażenia układu oddechowego). Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn. Jeżeli zamkniecie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia, które mogą przekształcić się w utratę widzenia. W niektórych przypadkach utrata widzenia może nastąpić niemal natychmiast. Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ang.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
arterial thromboembolism , ATE) Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawału mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być śmiertelne. Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE) Ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub napadów naczyniowo- mózgowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest zwiększone u kobiet, u których występują czynniki ryzyka (patrz tabela). Stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilka czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które stawiają pacjentkę w grupie wysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u kobiety wstępuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3). Tabela: Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynnik ryzyka Uwagi
Wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat.
Palenie Należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie paliły, jeśli zamierzają stosować złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Kobiety w wieku powyżej 35 lat, które nie zaprzestały palenia, należy dokładnie pouczyć, aby stosowały inną metodę antykoncepcji.
Nadciśnienie tętnicze
Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2) Ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie ważne dla kobiet, u których występują również inne czynniki ryzyka.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed50 rokiem życia) Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty.
Migrena Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (która może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania ichstosowania.
Inne schorzenia związane ze zdarzeniami niepożądanymi w obrębie naczyń Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawkowe serca, migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia oraz toczeń rumieniowaty układowy.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE) Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Objawy napadu naczyniowo-mózgowego mogą obejmować: - nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała; - nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji; - nagła dezorientacja, trudności z mówieniem lub rozumieniem; - nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach; - nagłe, ciężkie lub długotrwałe bóle głowy bez znanej przyczyny; - utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek. Przejściowe objawy sugerujące, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (ang. transient ischaemic attack , TIA). Objawy zawału mięśnia sercowego (ang.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
myocardial infarction , MI) mogą być następujące: - ból, uczucie dyskomfortu, ociężałość, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu lub poniżej mostka; - uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka; - uczucie pełności, niestrawności lub zadławienia; - pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy; - skrajne osłabienie, niepokój lub spłycenie oddechu; - przyspieszone lub nieregularne bicie serca. Nowotwory Wyniki niektórych badań epidemiologicznych wskazują, że długotrwałe stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może zwiększać ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy u kobiet zakażonych wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. Human Papilloma Virus , HPV). Tym niemniej trwają spory dotyczące wpływu czynników dodatkowych (np. różna liczba partnerów seksualnych oraz stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji) na rozwój tych zmian (patrz także „Badanie lekarskie”).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano, że u kobiet przyjmujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne nieznacznie zwiększa się względne ryzyko raka sutka (ang. Relative Risk , RR = 1,24). To zwiększone ryzyko maleje w ciągu 10 lat od zaprzestania stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych do podstawowego ryzyka związanego z wiekiem. Ponieważ rak sutka występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, zwiększenie liczby rozpoznanych przypadków tej choroby u kobiet stosujących w danym momencie lub w przeszłości złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest niewielkie wobec całkowitego ryzyka wystąpienia raka sutka. W rzadkich przypadkach donoszono o występowaniu łagodnych i jeszcze rzadziej, złośliwych nowotworów wątroby u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. W pojedynczych przypadkach nowotwory te prowadziły do zagrażających życiu krwotoków w obrębie jamy brzusznej.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia silnego, nieustępującego bólu brzucha, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku w obrębie jamy brzusznej, u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne należy w diagnostyce różnicowej wziąć pod uwagę guz wątroby i przerwać stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI. Oponiak Notowano występowanie oponiaków (pojedynczych i mnogich) w związku ze stosowaniem octanu chlormadynonu, zwłaszcza w dużych dawkach i przez dłuższy czas (kilka lat). Należy kontrolować, czy u pacjentek nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy oponiaków, zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli u pacjentki zostanie rozpoznany oponiak, wszelkie leczenie zawierające octan chlormadynonu, należy przerwać, jako środek zapobiegawczy. Istnieją dowody, że ryzyko wystąpienia oponiaka może się zmniejszyć po przerwaniu leczenia octanem chlormadynonu. Inne choroby Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, należy zalecić pacjentce, aby skonsultowała się z lekarzem. U wielu kobiet stosujących hormonalną antykoncepcję stwierdzano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego, jednakże rzadko ma to znaczenie kliniczne. Do tej pory nie potwierdzono związku pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a klinicznie istotnym nadciśnieniem tętniczym. Jeżeli w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Belara CONTI rozwinie się istotne klinicznie nadciśnienie tętnicze, produkt należy odstawić i przystąpić do leczenia nadciśnienia. Można powrócić do stosowania produktu leczniczego Belara CONTI, gdy terapia przeciwnadciśnieniowa doprowadzi do normalizacji wartości ciśnienia tętniczego.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. U kobiet, u których występowała opryszczka ciężarnych, złożone hormonalne środki antykoncepcyjne mogą wywołać jej nawrót. Kobiety z hipertriglicerydemią lub z wywiadem wskazującym na występowanie takich zaburzeń w rodzinie mogą być narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki podczas przyjmowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku ostrych lub przewlekłych zaburzeń czynności wątroby stosowanie produktu należy przerwać do momentu normalizacji parametrów czynności wątroby. Nawrót żółtaczki związanej z zastojem żółci, która występowała w czasie przebytej ciąży bądź podczas przyjmowania hormonów płciowych wymaga zaprzestania stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne mogą zmieniać oporność obwodową na insulinę oraz tolerancję glukozy.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego kobiety z cukrzycą należy poddawać starannej obserwacji w trakcie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Niezbyt często może wystąpić ostuda na skórze, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety z tendencją do występowania tego typu zmian powinny unikać ekspozycji na światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe w trakcie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Środki ostrożności Stosowanie estrogenów lub skojarzenia estrogenu z progestagenem może mieć negatywny wpływ na pewne choroby i (lub) stany. Wymagany jest szczególny nadzór kliniczny w przypadku: - padaczki, - stwardnienia rozsianego, - tężyczki, - migreny (patrz także punkt 4.3), - astmy, - niewydolności serca lub nerek, - pląsawicy mniejszej, - cukrzycy (patrz także punkt 4.3), - zaburzeń wątroby (patrz także punkt 4.3), - dyslipoproteinemii (patrz także punkt 4.3), - chorób autoimmunologicznych (w tym tocznia rumieniowatego układowego), - otyłości, - nadciśnienia tętniczego (patrz także punkt 4.3), - endometriozy, - żylakowatości, - zapalenia żył (patrz także punkt 4.3), - zaburzeń krzepnięcia krwi (patrz także punkt 4.3), - mastopatii, - mięśniaków macicy, - opryszczki ciężarnych, - depresji, - przewlekłej zapalnej choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego; patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Wymagane badania lekarskie Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania produktu leczniczego Belara CONTI należy zebrać kompletny wywiad lekarski (w tym wywiad rodzinny) i sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży. Należy dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego krwi oraz przeprowadzić badanie fizykalne, biorąc pod uwagę przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz ostrzeżenia (patrz punkt 4.4). Ważne jest zwrócenie uwagi kobiety na informacje dotyczące zakrzepicy żył i tętnic, w tym na ryzyko stosowania produktu leczniczego Belara CONTI w porównaniu z innymi złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (ATE), znane czynniki ryzyka oraz co należy robić w przypadku podejrzenia zakrzepicy. Należy również polecić kobietom dokładne przeczytanie ulotki i stosowanie się do znajdujących się w niej zaleceń.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość i rodzaj badań powinny zostać dobrane na podstawie przyjętych zaleceń praktyki i dostosowane do każdej pacjentki indywidualnie. Należy poinformować kobiety, że hormonalne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zarażeniem wirusem HIV (AIDS) oraz innym chorobami przenoszonymi drogą płciową. Zmniejszenie skuteczności Do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych może dojść w przypadku pominięcia tabletki powlekanej zawierającej substancje aktywne (patrz „Nieregularne przyjmowanie tabletek”) lub wystąpienia wymiotów lub zaburzeń jelitowych, w tym biegunki, bądź też podczas długotrwałego, równoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5) oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, występowania zaburzeń metabolicznych. Wpływ na kontrolę cyklu miesiączkowego Krwawienie lub plamienie miedzymiesiączkowe Podczas stosowania wszystkich hormonalnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić nieregularne krwawienie w trakcie cyklu (krwawienie lub plamienia śródcykliczne), zwłaszcza w pierwszych miesiącach stosowania tabletek.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego wykonanie badań mających na celu wyjaśnienie przyczyn jakiegokolwiek krwawienia tego typu należy rozważyć dopiero po okresie adaptacyjnym, który powinien wynosić około 3 cykli. W razie utrzymywania się lub wystąpienia nieregularnych krwawień po uprzednio regularnych cyklach podczas stosowania produktu leczniczego Belara CONTI, należy wykonać odpowiednie badania w celu wykluczenia ciąży lub zaburzeń organicznych. Jeżeli wykluczono te stany, można kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego Belara CONTI lub zamienić ten produkt na inny środek antykoncepcyjny. Krwawienie miedzymiesiączkowe może świadczyć o zmniejszeniu skuteczności ochrony antykoncepcyjnej (patrz „Nieregularne przyjmowanie tabletek”, „Zalecenia w przypadku wystąpienia wymiotów lub biegunki”, oraz punkt 4.5). Brak krwawienia z odstawienia Po 21 dniach przyjmowania tabletek powlekanych zawierających substancje czynne, zazwyczaj w czasie przyjmowania tabletek placebo występuje krwawienie z odstawienia.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
W pojedynczych przypadkach, a szczególnie w pierwszych miesiącach stosowania tabletek, krwawienie z odstawienia może nie wystąpić, jednakże nie musi to być objawem zmniejszenia skuteczności ochrony antykoncepcyjnej. Jeżeli krwawienie z odstawienia nie wstępuje po jednym cyklu stosowania tabletek, podczas którego nie pominięto żadnej tabletki powlekanej zawierającej substancje czynne, przyjmowanie tabletek placebo nie było dłuższe niż 7 dni, nie stosowano jednocześnie innych leków i nie występowały wymioty lub biegunka, istnieje niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia ciąży u pacjentki i przyjmowanie produktu leczniczego Belara CONTI można kontynuować. Jednak, jeżeli zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Belara CONTI nie były przestrzegane przed pierwszym brakiem krwawienia z odstawienia lub jeżeli krwawienie nie wystąpiło w dwóch kolejnych cyklach, przed kontynuacją hormonalnej antykoncepcji należy wykluczyć ciążę.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania produktu leczniczego Belara CONTI nie należy przyjmować produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5.). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 66,07 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) w jednej tabletce powlekanej zawierającej substancje czynne i 94,44 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) w jednej tabletce powlekanej placebo. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, z brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Uwaga: aby rozpoznać możliwe interakcje jednocześnie stosowanych leków należy się zapoznać ze odpowiednimi informacjami ich dotyczącymi. Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentów leczonych glekaprewirem z pibrentaswirem lub sofosbuwirem z welpataswirem i woksylaprewirem, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Interakcje
Dlatego kobiety stosujące produkt leczniczy Belara CONTI muszą przejść na stosowanie alternatywnej metody antykoncepcyjnej (np. antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne) przed rozpoczęciem leczenia za pomocą tych połączeń przeciwwirusowych. Ponowne stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI można rozpocząć po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia za pomocą wcześniej opisanych połączeń przeciwwirusowych. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Belara CONTI Mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi indukującymi enzymy mikrosomalne, co może prowadzić do zwiększonego klirensu hormonów płciowych i powodować wystąpienie krwawienia śródcyklicznego i (lub) brak skuteczności metody antykoncepcyjnej. Postępowanie Indukcję enzymatyczną można zaobserwować już po kilku dniach leczenia. Maksymalną indukcję enzymatyczną obserwuje się na ogół w ciągu kilku tygodni.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Interakcje
Po odstawieniu leczenia indukcja enzymatyczna może się utrzymywać przez około 4 tygodnie. Leczenie krótkotrwałe Kobiety leczone produktami leczniczymi indukującymi enzymy powinny tymczasowo, oprócz stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, stosować dodatkową metodę mechaniczną lub inną metodę antykoncepcyjną. Metodę mechaniczną należy stosować przez cały okres leczenia produktem leczniczym oraz przez 28 dni po zakończeniu leczenia. Jeżeli jednoczesne leczenie produktem leczniczym będzie kontynuowane po zakończeniu przyjmowania tabletek złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego z aktualnego opakowania blistrowego, należy natychmiast rozpocząć następne opakowanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, pomijając przyjmowanie tabletek placebo. Leczenie długotrwałe U kobiet przyjmujących przez dłuższy czas substancje czynne indukujące enzymy wątrobowe zaleca się stosowanie innej, skutecznej, niehormonalnej metody antykoncepcji.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Interakcje
W literaturze opisywano następujące interakcje. Substancje zwiększające klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (zmniejszona skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych przez indukcję enzymatyczną), np.: Barbiturany, bosentan, karbamazepina, barbeksaklon, fenytoina, prymidon, modafinil, ryfampicyna, ryfabutyna oraz rytonawir (lek stosowany w leczeniu HIV), newirapina i efawirenz, a prawdopodobnie również felbamat, gryzeofulwina, oksykarbazepina, topiramat i produkty zawierające ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ). Niżej wymienione produkty lecznicze i (lub) substancje czynne mogą zmniejszać stężenie etynyloestradiolu w surowicy poprzez nasilenie perystaltyki przewodu pokarmowego lub upośledzenie wchłaniania: Metoklopramid, węgiel aktywny. Substancje o zmiennym działaniu na klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych: Podczas jednoczesnego stosowania ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, wiele skojarzeń inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym skojarzeń z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenu lub progestagenów w osoczu.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Interakcje
Rezultat tych zmian może być klinicznie istotny w niektórych przypadkach. Dlatego też, należy zapoznać się z informacją o jednocześnie stosowanych lekach stosowanych w zakażeniach HIV/HCV w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji i związanych z tym zaleceń. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, kobiety stosujące leczenie inhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy powinny stosować dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji. Następujące produkty lecznicze i (lub) substancje czynne mogą zwiększać stężenie etynyloestradiolu w surowicy: - substancje czynne, które hamują sprzęganie etynyloestradiolu z kwasem siarkowym w ścianach jelita, np. kwas askorbinowy lub paracetamol, - atorwastatyna (zwiększenie AUC etynyloestradiolu o 20%), - substancje czynne hamujące enzymy mikrosomalne wątroby, takie jak imidazolowe leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol), indynawir lub troleandomycyna.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Interakcje
Wpływ produktu leczniczego Belara CONTI na działanie innych produktów leczniczych Doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych. Zatem stężenia osoczowe, jak i tkankowe, mogą albo zwiększyć się, albo zmniejszyć. - Poprzez zahamowanie enzymów mikrosomalnych wątroby, co prowadzi do zwiększenia stężenia w surowicy substancji czynnych, takich jak diazepam (i inne hydroksylowane benzodiazepiny), cyklosporyna, teofilina i prednizolon. - Poprzez indukcję glukuronizacji w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia stężenia w surowicy, np. lamotryginy, klofibratu, paracetamolu, morfiny i lorazepamu. Zapotrzebowanie na insulinę oraz doustne leki przeciwcukrzycowe może być zmienione, ze względu na wpływ na tolerancję glukozy (patrz punkt 4.4). Informacja ta może dotyczyć także leków stosowanych ostatnio.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Interakcje
Należy się zapoznać z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) przepisanego leku w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji z produktem leczniczym Belara CONTI. Badania laboratoryjne Stosowanie steroidów antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na: parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek osoczowych (nośnikowych), np. globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz stężenia frakcji lipidów/lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów i wskaźniki krzepnięcia oraz fibrynolizy. Zmienione wyniki badań laboratoryjnych zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI jest przeciwwskazane w ciąży. Przed zastosowaniem produktu należy wykluczyć ciążę. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego Belara CONTI, należy natychmiast przerwać jego stosowanie. Wyniki rozległych badań epidemiologicznych nie wskazują na działanie teratogenne lub na toksyczny wpływ na płód w razie przypadkowego jednoczesnego przyjmowania estrogenów w skojarzeniu z innymi progestagenami w dawkach zbliżonych do tych, które zawarte są w produkcie leczniczym Belara CONTI. Pomimo, że badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3), dane kliniczne uzyskane od ponad 330 kobiet narażonych na chlormadynonu octan w okresie ciąży nie wskazują na toksyczny wpływ na płód.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Podejmując decyzję o ponownym rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Belara CONTI należy wziąć pod uwagę, zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u kobiet w okresie poporodowym (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Estrogeny mogą wpływać na laktację, ponieważ mogą one zmniejszać ilość i zmieniać skład mleka kobiecego. Niewielkie ilości steroidów antykoncepcyjnych i (lub) ich metabolitów mogą przenikać do mleka kobiecego i wpływać na dziecko. W związku z tym nie należy stosować produktu leczniczego Belara CONTI w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wiadomo, czy złożone hormonalne leki antykoncepcyjne wywierają negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego Belara CONTI wykazały, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (>20%) były krwawienia śródcykliczne, plamienie, ból głowy i uczucie dyskomfortu w piersiach. Nieregularne krwawienia zazwyczaj ustępują w trakcie dalszego stosowania produktu leczniczego Belara CONTI. b) W badaniach klinicznych z udziałem 1629 kobiet obserwowano następujące działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego Belara CONTI.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działania niepożądanego
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do<1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100) Rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000) Bardzo rzadko (≤1/10 000) Nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Kandydoza pochwy Zapalenie sromu i pochwy
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) Gruczolako- włókniaki w piersi
Zaburzenia układu immunologiczne go Nadwrażli- wość na lek (w tym skórne reakcje alergiczne) Nasilenie objawów dziedzicznego i nabytego obrzękunaczyniorucho wego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmiany lipidów we krwi w tymhipertriglicery demia Zwiększone łaknienie
Zaburzenia psychiczne Obniżony nastrój, nerwowość, drażliwość Zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, migrena (i (lub) nasileniemigreny)
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Zapalenie spojówek, nietolerancjasoczewek kontaktowych
Zaburzenia Nagła utrata
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Działania niepożądane
ucha i błędnika słuchu, szum w uszach
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapaść sercowo- naczyniowa, żylaki, zakrzepica żył, żylna choroba zakrzepowo- zatorowa (VTE),tętnicze zaburzenia zakrzepowo- zatorowe (ATE)
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Ból brzucha,wzdęcia, biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik Zaburzenia pigmentacji, ostuda, łysienie, suchość skóry, nadmierna potliwość Pokrzywka, wyprysk, rumień, świąd, nasilenie łuszczycy, nadmierneowłosienie Rumień guzowaty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Uczucie ciężkości Ból pleców, zaburzenia mięśni
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Wydzieli- na z pochwy, bolesne miesią- czkowa- nie, brak miesiącz-ki Ból w podbrzuszu Mlekotok, Powiększenie piersi, krwotok miesiączkowy, zespół napięcia przedmiesiącz kowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, obrzęk, zwięk- szeniemasy ciała
Badania diagnostyczne Zwięk- szenie wartościciśnienia tętniczego
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Działania niepożądane
Dodatkowo po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano następujące działania niepożądane związane z substancjami czynnymi, etynyloestradiolem i octanem chlormadynonu: astenia i reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioworuchowy. Opis wybranych działań niepożądanych Podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w tym zawierających 0,03 mg etynyloestradiolu i 2 mg chlormadynonu octanu, zgłaszano również następujące działania niepożądane: - U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne odnotowano zwiększone ryzyko zakrzepicy żył i tętnic oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru, przemijającego napadu niedokrwiennego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej, zostały one szerzej omówione w punkcie 4.4. - W niektórych badaniach dotyczących długotrwałego stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia zaburzeń w obrębie dróg żółciowych.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Działania niepożądane
- W rzadkich przypadkach obserwowano występowanie łagodnych, oraz, znacznie rzadziej, złośliwych nowotworów wątroby podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej; w pojedynczych przypadkach prowadziły one do zagrażającego życiu krwawienia do jamy brzusznej (patrz punkt 4.4). - Nasilenie przewlekłych zapalnych chorób jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, patrz także punkt 4.4). Odnośnie do innych poważnych działań niepożądanych, jak nowotwory szyjki macicy lub piersi, patrz punkt 4.4. Interakcje Krwawienia międzymiesiączkowe i (lub) nieskuteczność metody antykoncepcyjnej mogą być wynikiem interakcji innych produktów leczniczych (induktorów enzymatycznych) z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak informacji dotyczących ciężkich, szkodliwych skutków przedawkowania. Mogą wystąpić następujące objawy: nudności, wymioty oraz niewielkie krwawienie z pochwy, szczególnie u młodych dziewcząt. Nie istnieje antidotum, należy zastosować leczenie objawowe. W rzadkich przypadkach może być konieczna kontrola równowagi wodno-elektrolitowej, a także czynności wątroby.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; Progestageny i estrogeny, produkt złożony. Kod ATC: G03AA15 Mechanizm działania Stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI w sposób ciągły przez 21 dni prowadzi do zahamowania wydzielania FSH i LH w przysadce mózgowej i w związku z tym, zahamowania owulacji. Dochodzi do zmian w proliferacji i czynności wydzielniczej endometrium. Ulega zmianie konsystencja śluzu szyjki macicy. Zapobiega to migracji plemników poprzez kanał szyjki macicy oraz zmienia ich ruchliwość. Najmniejsza dobowa dawka chlormadynonu octanu, konieczna do całkowitego zahamowania owulacji wynosi 1,7 mg. Dawka powodująca całkowitą transformację śluzówki macicy wynosi 25 mg na cykl. Chlormadynonu octan jest progestagenem antyandrogenowym. Jego działanie oparte jest na zdolności do wypierania androgenów z ich miejsc receptorowych.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych z udziałem 1655 kobiet, w których przez ponad 22 000 cykli oceniano stosowanie produktu leczniczego Belara CONTI, wystąpiło 12 przypadków ciąży. U 7 kobiet w okresie poczęcia wystąpiły błędy w przyjmowaniu tabletek, choroby towarzyszące, które powodowały nudności i wymioty lub pacjentki stosowały jednocześnie leki, które powodują zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rodzaj stosowania Liczba ciąż Wskaźnik Pearla 95% przedział ufności
Zwykłe stosowanie 12 0,698 [0,389; 1,183]
Idealne stosowanie 5 0,291 [0,115; 0,650]
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Chlormadynonu octan (CMA) Wchłanianie Po podaniu doustnym chlormadynonu octan wchłania się szybko i prawie całkowicie. Biodostępność układowa chlormadynonu octanu jest duża, ponieważ nie podlega on metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1-2 godzinach. Dystrybucja Chlormadynonu octan wiąże się z białkami osocza ludzkiego, w szczególności z albuminami, w ponad 95%. Chlormadynonu octan nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulin , SHBG) ani globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin , CBG). Chlormadynonu octan jest magazynowany głównie w tkance tłuszczowej. Metabolizm W wyniku różnego typu procesów redukcji i oksydacji oraz koniugacji do glukuronidów i siarczanów powstaje wiele różnych metabolitów.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównymi metabolitami występującymi w osoczu ludzkim są 3α- i 3β-hydroksychlormadynonu octan, których biologiczne okresy półtrwania nie różnią się znacząco od okresu półtrwania niemetabolizowanego chlormadynonu octanu. 3-hydroksymetabolit wykazuje podobne działanie antyandrogenowe, jak chlormadynonu octan. Metabolity występują w postaci koniugatów głównie w moczu. Po rozkładzie enzymatycznym głównym metabolitem jest 2α- hydroksychlormadynonu octan, a także 3-hydroksymetabolity i dihydroksymetabolity. Eliminacja Okres półtrwania wydalania chlormadynonu octanu z osocza wynosi około 34 godzin (po podaniu pojedynczej dawki) oraz średnio 36-39 godzin (po podaniu dawek wielokrotnych). Po podaniu doustnym chlormadynonu octan oraz jego metabolity wydalane są przez nerki i z kałem w prawie równych ilościach. Etynyloestradiol (EE) Wchłanianie Po podaniu doustnym etynyloestradiol wchłania się szybko i całkowicie a średnie stężenie w osoczu osiągane jest po 1,5 godziny.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W wyniku sprzęgania, przed przedostaniem się do krążenia ogólnego oraz metabolizmu pierwszego przejścia, biodostępność bezwzględna etynyloestradiolu wynosi około 40% i wykazuje znaczne różnice międzyosobnicze (20-65%). Dystrybucja Dane dotyczące stężenia etynyloestradiolu w osoczu podawane w literaturze znacznie się od siebie różnią. Etynyloestradiol jest w 98% związany z białkami osocza, prawie całkowicie z albuminami. Metabolizm Tak jak naturalne estrogeny, etynyloestradiol jest metabolizowany na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego (z udziałem cytochromu P-450). Głównym metabolitem jest 2- hydroksyetynyloestradiol, który podlega metabolizmowi do dalszych metabolitów i koniugatów. Etynyloestradiol przed przedostaniem się do krążenia ogólnego podlega sprzęganiu zarówno w śluzówce jelita cienkiego, jak i w wątrobie. Glukuronidy obecne są głównie w moczu, a w żółci i osoczu stwierdza się głównie siarczany.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie Średni okres półtrwania etynyloestradiolu w osoczu wynosi około 12-14 godzin. Etynyloestradiol jest wydalany przez nerki i z kałem w stosunku 2:3. Siarczan etynyloestradiolu jest wydzielany do żółci po hydrolizie przez bakterie jelitowe i podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra estrogenów jest mała. Ze względu na znaczne różnice między gatunkami zwierząt doświadczalnych i człowiekiem, wyniki badań estrogenów u zwierząt jedynie w ograniczonym stopniu można odnieść do stosowania estrogenów u ludzi. U zwierząt doświadczalnych, etynyloestradiol, syntetyczny estrogen, który jest częstym składnikiem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, powodował obumieranie zarodków już we względnie małych dawkach; obserwowano wady rozwojowe układu moczowo-płciowego oraz feminizację płodów płci męskiej. Działania te były specyficzne dla gatunku. Chlormadynonu octan powodował obumieranie zarodków u królików, szczurów i myszy. Działanie teratogenne obserwowano również u królików po zastosowaniu dawek embriotoksycznych a u myszy już po zastosowaniu najniższych badanych dawek (1 mg/kg m.c/dobę). Znaczenie tych spostrzeżeń dla człowieka nie jest jasne.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza opisanym już w innych punktach niniejszej charakterystyki produktu leczniczego. Badania wpływu na środowisko wodne wykazały, że etynyloestradiol może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego, zwłaszcza dla ryb.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletki powlekane zawierające substancje czynne : Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon K-30 Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (typ 2910) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 6000 Glikol propylenowy Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tabletki powlekane placebo: Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Powidon K-30 Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (typ 2910) Laktoza jednowodna Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Belara CONTI 2 mg + 0,03 mg, tabletki powlekane, pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium. Blistry pakowane są w pudełko tekturowe.
CHPL leku Belara CONTI, tabletki powlekane, 2 mg + 0,03 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 1×(21+7) tabletki powlekane 3×(21+7) tabletki powlekane 6×(21+7) tabletek powlekanych Każdy blister zawiera 21 bladoróżowych tabletek powlekanych zawierających substancje czynne i 7 białych do prawie białych tabletek powlekanych placebo. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska. (Patrz punkt 5.3).
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orgametril, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 5 mg linestrenolu (Lynestrenolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki z nacięciem, napisem Organon z jednej strony, kodem TT powyżej i „4” poniżej dzielącej linii z drugiej strony tabletki.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orgametril jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentek w wieku powyżej 18 lat. Częste miesiączkowanie Obfite krwawienie miesiączkowe i krwotok maciczny Wybrane przypadki pierwotnego i wtórnego braku i skąpego krwawienia miesiączkowego Endometrioza Wybrane przypadki nowotworu błony śluzowej trzonu macicy Łagodne choroby piersi Zahamowanie krwawienia miesiączkowego, owulacji, bolesne owulacje, bolesne miesiączkowanie Opóźnienie terminu krwawienia miesiączkowego Leczenie uzupełniające do estrogenoterapii w okresie około i pomenopauzalnym, aby zapobiec rozrostowi błony śluzowej macicy.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Wskazania Dawkowanie Częste miesiączkowanie: 1 tabletka na dobę od 14. do 25. dnia cyklu. Obfite krwawienie miesiączkowe i krwotok maciczny: 2 tabletki na dobę przez 10 dni. Zwykle krwawienie ustępuje w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie powtarza się przez następne 3 cykle miesiączkowe stosując 1 tabletkę na dobę od 14. do 25. dnia każdego cyklu. Jeżeli dolegliwości nie ustąpią w czasie lub po leczeniu, konieczne jest wykonanie dodatkowych badań diagnostycznych. Wybrane przypadki pierwotnego i wtórnego braku i skąpego krwawienia miesiączkowego: Leczenie należy rozpocząć od podawania estrogenów np. 0,02 do 0,05 mg etynyloestradiolu na dobę przez 25 dni. Jednocześnie od 14. do 25. dnia cyklu podaje się 1 tabletkę na dobę produktu leczniczego Orgametril. Zwykle w ciągu 3 dni od zakończenia leczenia pojawia się krwawienie. Leczenie powtarza się (drugi cykl) rozpoczynając podawanie estrogenów w 5.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
dniu krwawienia i kontynuuje do 25. dnia cyklu, a ponadto od 14. do 25. dnia cyklu podaje się 1 tabletkę na dobę produktu leczniczego Orgametril. Leczenie to należy jeszcze kontynuować, przez co najmniej 1 cykl. Endometrioza: 1 do 2 tabletek na dobę, przez co najmniej 6 miesięcy. Wybrane przypadki nowotworu błony śluzowej trzonu macicy: 6 do 10 tabletek na dobę przez dłuższy okres czasu. Łagodne choroby piersi: 1 tabletka na dobę od 14. do 25. dnia cyklu, przez co najmniej 3 do 4 miesięcy. Zahamowanie krwawienia miesiączkowego, owulacji, bolesne owulacje, bolesne miesiączkowanie: Leczenie należy rozpocząć pierwszego dnia cyklu jednak nie później niż 5. dnia cyklu podając 1 tabletkę na dobę. Kurację można kontynuować przez wiele miesięcy (bez robienia przerwy). Jeżeli pomimo podawania produktu leczniczego krwawienie wystąpi, należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego Orgametril podając 2 do 3 tabletek na dobę przez 3 do 5 dni.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Opóźnienie terminu krwawienia miesiączkowego: Leczenie należy rozpocząć najlepiej 2 tygodnie przed przewidywanym terminem wystąpienia miesiączki podając 1 tabletkę na dobę. W przypadku rozpoczęcia podawania produktu leczniczego w czasie krótszym niż 1 tydzień przed przewidywanym terminem wystąpienia miesiączki dawkę produktu leczniczego należy zwiększyć od 2 do 3 tabletek na dobę. Jakkolwiek w tym przypadku niewskazane jest opóźnianie terminu wystąpienia miesiączki o więcej niż 1 tydzień. Im później rozpoczyna się podawanie produktu leczniczego tym większe jest ryzyko wystąpienia krwawienia międzymiesiączkowego. Dlatego leczenie powinno się rozpocząć nie później niż 3 dni przed spodziewanym terminem wystąpienia miesiączki. Leczenie uzupełniające do estrogenoterapii w okresie około i pomenopauzalnym aby zapobiec rozrostowi błony śluzowej macicy: 1 tabletka na dobę przez 12 do 15 dni w miesiącu np. przez pierwsze 2 tygodnie kalendarzowe miesiąca.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Estrogeny można podawać codziennie bez przerwy w najmniejszej skutecznej dawce. UWAGA: pierwszy dzień krwawienia miesiączkowego to pierwszy dzień cyklu. Sposób podawania Produkt leczniczy Orgametril należy przyjmować doustnie, popijając małą ilością wody lub innego płynu. W przypadku gdy pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, należy jak najszybciej przyjąć zapomnianą dawkę, o ile przerwa wynosi mniej niż 24 godziny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie prowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentek z niewydolnością wątroby. Ponieważ metabolizm hormonów steroidowych może być zaburzony u pacjentek z ciężkimi chorobami wątroby, stosowanie produktu leczniczego Orgametril u takich kobiet nie jest wskazane, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do normy (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orgametril u młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża lub jej podejrzenie. Ciężkie choroby wątroby jak żółtaczka cholestatyczna lub zapalenie wątroby (lub w przeszłości choroby wątroby, jeżeli parametry czynności wątroby nie powróciły do normy), nowotwory wątroby, zespoły Rotora i Dubin-Johnsona. Krwawienia z pochwy o nieznanym pochodzeniu. Obecnie lub w przeszłości rzadkie choroby, które związane są ze stosowaniem hormonów płciowych np. świąd, żółtaczka cholestatyczna, opryszczka ciężarnych, porfiria i otoskleroza. Mogą one wystąpić pierwszy raz lub ulec nasileniu w czasie ciąży lub stosowania hormonalnych produktów leczniczych. Zaburzenia zakrzepowo – zatorowe żył.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Orgametril zawiera jako substancję pomocniczą laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Leczenie należy przerwać, jeżeli parametry czynności wątroby odbiegają od normy. W trakcie stosowania produktów leczniczych zawierających w składzie estrogeny i (lub) progestageny może występować ostuda, szczególnie u kobiet, u których wystąpiła ona w czasie ciąży. Kobiety ze skłonnością do występowania ostudy powinny unikać promieniowania słonecznego lub promieniowania ultrafioletowego. Stosowanie hormonów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U wielu pacjentów w czasie stosowania produktu leczniczego Orgametril może nastąpić zwiększenie stężenia LDL-cholesterolu i zmniejszenie stężenia HDL-cholesterolu.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Bardzo rzadko mogą występować zmiany parametrów czynności wątroby, metabolizmu węglowodanów, hemostazy. W trakcie przedłużonego stosowania produktów leczniczych zawierających progestageny należy wykonywać regularne badania kontrolne. Słabe działanie androgenne linestrenolu związane jest z jego wiązaniem się z białkiem SHBG. Potwierdza to występowanie u niektórych pacjentek słabych oznak wirylizacji (głównie trądzik i łojotok). Badania epidemiologiczne wykazały związek między stosowaniem progestagenu w połączeniu z estrogenami, a zwiększoną częstotliwością występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ, ang. VTE, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna). Pomimo, że kliniczne znaczenie tej obserwacji dla linestrenolu przy nieobecności składnika estrogennego jest nieznane, produkt leczniczy Orgametril powinien zostać odstawiony w wypadku wystąpienia zakrzepicy.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Odstawienie produktu leczniczego Orgametril powinno być również rozważone przy długotrwałej immobilizacji z powodu zabiegu chirurgicznego lub choroby. Kobiety z chorobami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie powinny zostać poinformowane o możliwości wystąpienia nawrotu. Pacjentki z wymienionymi poniżej chorobami powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską: choroby układu krążenia, obecnie lub w przeszłości, gdyż stosowanie złożonych środków antykoncepcyjnych nieznacznie zwiększa ryzyko wystąpienia chorób serca i naczyń. niektóre postaci ciężkiej depresji, której pogorszenie związane jest ze stosowaniem hormonów płciowych.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo ograniczonych danych interakcje pomiędzy produktem leczniczym Orgametril i innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Opisano następujące interakcje podczas stosowania syntetycznych progestagenów i (lub) złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, które mogą odnosić się również do produktu leczniczego Orgametril. Ryfamycyna, pochodne hydantoiny, barbiturany (włączając prymidon), karbamazepina i aminoglutemid mogą zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Orgametril. Produkt leczniczy Orgametril może natomiast zwiększać działanie cyklosporyn, teofiliny, troleandomycyny i niektórych produktów leczniczych blokujących receptory beta adrenergiczne. Produkt leczniczy Orgametril może zmniejszać skuteczność działania insuliny.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Produkt leczniczy Orgametril jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Karmienie piersią: Nie ma wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Orgametril podczas karmienia piersią.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu leczniczego Orgametril mogą wystąpić zawroty głowy dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Z opisanych pochodzących z literatury i po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Orgametril zgłaszano następujące działania niepożądane: Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Działania niepożądane Częstość występowania Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów w organizmie Często Zaburzenia psychiczne Nerwowość Bardzo często Nastrój depresyjny Często Zmniejszone libido Bardzo często Zwiększone libido Często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często Zawroty głowy Często Migrena Często Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Wymioty Bardzo często Biegunka Bardzo często Zaparcia Bardzo często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Potliwość Często Świąd Często Trądzik Często Łojotok Bardzo często Wysypka Często Pokrzywka Często Hirsutyzm Często Ostuda Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwotok maciczny Bardzo często Tkliwość piersi Często Brak miesiączki Często Upławy Niezbyt często Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Bardzo często Zmniejszenie tolerancji glukozy Bardzo często Zmiany parametrów czynności wątroby Często Zmiany w profilu lipidowym Często Podczas stosowania produktu leczniczego Orgametril w sposób ciągły często mogą występować krwotoki maciczne (krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia).
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Podczas stosowania produktu leczniczego Orgametril w sposób cykliczny krwotoki maciczne występują rzadko. Zwykle najczęściej występują one w ciągu 2 pierwszych miesięcy terapii. W miarę upływu czasu częstotliwość ich maleje. W większości przypadków krótkotrwałe zwiększenie dawki produktu leczniczego Orgametril umożliwia kontrolę krwawień. 6. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Toksyczność linestrenolu jest bardzo niewielka. Dlatego też, nie należy spodziewać się działania toksycznego w przypadku przyjęcia kilku tabletek produktu leczniczego Orgametril jednocześnie, np. przez małe dziecko. Mogą wystąpić nudności i wymioty. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pochodne estronu, kod ATC: G03DC03 Mechanizm działania Produkt leczniczy Orgametril jest produktem leczniczym do stosowania doustnego zawierającym linestrenol, prolek o działaniu progestagennym, wykazujący słabą biologiczną aktywność wewnętrzną. Linestrenol ulega jednak prawie całkowitemu przekształceniu do silnego progestagenu, noretysteronu (NET), za pośrednictwem którego wywiera on znaczne działanie biologiczne. Produkt leczniczy Orgametril wykazuje silne działanie progestagenne na błonę śluzową macicy. Ponadto stosowany w sposób ciągły hamuje owulację i krwawienie miesiączkowe. Produkt leczniczy Orgametril można stosować w przypadkach wymagających silnego działania progestagennego.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tabletki zawierającej 5 mg linestrenolu, linestrenol ulega szybkiemu wchłanianiu i przekształceniu do noretysteronu (NET), osiągając średnie maksymalne stężenie wynoszące 23 ng/ml w około 2 godziny po podaniu dawki, ze średnią wartością AUC wynoszącą 160,6 ng*h/ml. W przypadku dawek wynoszących od 0,5 mg do 5 mg obserwuje się mniejszy od proporcjonalnego do dawki wzrost stężenia noretysteronu (NET) w osoczu. Dystrybucja Noretysteron w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza. U kobiet nie będących w ciąży około 35% i 60% noretysteronu wiąże się odpowiednio z białkami wiążącymi hormony płciowe i albuminami. Metabolizm W warunkach in vitro linestrenol ulega przekształceniu do noretysteronu głównie z udziałem CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu CYP2C9 oraz CYP3A4. Dalszy metabolizm noretysteronu zachodzi na drodze dehydrogenacji (CYP3A4) i hydroksylacji (CYP3A4 i CYP2C19).
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po dożylnym lub doustnym podaniu linestrenolu znakowanego węglem 14C pacjentkom, około 56% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu. Większość radioaktywności w moczu występuje w postaci sprzężonej z glukuronidami lub siarczanami, natomiast mniej niż 5% w postaci niesprzężonej. W przypadku kobiet karmiących piersią, którym podawano 5 mg linestrenolu raz na dobę przez 5 dni (w dniu piątym linestrenol znakowany węglem 14C), mniej niż 0,05% podanej radioaktywności było wydzielane z mlekiem pobieranym w ciągu pierwszych 5 dni po podaniu linestrenolu znakowanego węglem 14C. Pozorny końcowy okres półtrwania noretysteronu wynosi około 8 godzin, mieszcząc się w zakresie od 7 do 10 godzin.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych.
CHPL leku Orgametril, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Di-alfa-tokoferol skrobia ziemniaczana glicerol (E422) magnezu stearynian talk laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 tabletek w blistrze z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orgametril, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 5 mg linestrenolu (Lynestrenolum). Produkt zawiera laktozę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, okrągłe tabletki z nacięciem, napisem Organon z jednej strony, kodem TT powyżej i „4” poniżej dzielącej linii z drugiej strony tabletki.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania  Częste miesiączkowanie.  Obfite krwawienie miesiączkowe i krwotok maciczny.  Wybrane przypadki pierwotnego i wtórnego braku i skąpego krwawienia miesiączkowego  Endometrioza  Wybrane przypadki nowotworu błony śluzowej trzonu macicy  Łagodne choroby piersi  Zahamowanie krwawienia miesiączkowego, owulacji, bolesne owulacje, bolesne miesiączkowanie  Opóźnienie terminu krwawienia miesiączkowego  Leczenie uzupełniające do estrogenoterapii w okresie około i pomenopauzalnym aby zapobiec rozrostowi błony śluzowej macicy.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orgametril należy przyjmować doustnie popijając małą ilością wody lub innego płynu. W razie zapomnienia przyjęcia produktu należy jak najszybciej przyjąć zapomnianą dawkę o ile przerwa wynosi mniej niż 24 godziny. Wskazania Dawkowanie Częste miesiączkowanie: 1 tabletka na dobę od 14. do 25. dnia cyklu. Obfite krwawienie miesiączkowe i krwotok maciczny: 2 tabletki na dobę przez 10 dni. Zwykle krwawienie ustępuje w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie powtarza się przez następne 3 cykle miesiączkowe stosując 1 tabletkę na dobę od 14. do 25. dnia każdego cyklu. Jeżeli dolegliwości nie ustąpią w czasie lub po leczeniu, konieczne jest wykonanie dodatkowych badań diagnostycznych. Wybrane przypadki pierwotnego i wtórnego braku i skąpego krwawienia miesiączkowego: Leczenie należy rozpocząć od podawania estrogenów np. 0,02 do 0,05 mg etynyloestradiolu na dobę przez 25 dni. Jednocześnie od 14. do 25.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Dawkowanie
dnia cyklu podaje się 1 tabletkę na dobę produktu Orgametril. Zwykle w ciągu 3 dni od zakończenia leczenia pojawia się krwawienie. Leczenie powtarza się (drugi cykl) rozpoczynając podawanie estrogenów w 5. dniu krwawienia i kontynuuje do 25. dnia cyklu, a ponadto od 14. do 25. dnia cyklu podaje się 1 tabletkę na dobę produktu Orgametril. Leczenie to należy jeszcze kontynuować, przez co najmniej 1 cykl. Endometrioza: 1 do 2 tabletek na dobę, przez co najmniej 6 miesięcy. Wybrane przypadki nowotworu błony śluzowej trzonu macicy: 6 do10 tabletek na dobę przez dłuższy okres czasu. Łagodne choroby piersi: 1 tabletka na dobę od 14. do 25. dnia cyklu, przez co najmniej 3 do 4 miesięcy. Zahamowanie krwawienia miesiączkowego, owulacji, bolesne owulacje, bolesne miesiączkowanie: Leczenie należy rozpocząć pierwszego dnia cyklu jednak nie później niż 5 dnia cyklu podając 1 tabletkę na dobę. Kurację można kontynuować przez wiele miesięcy (bez robienia przerwy).
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Dawkowanie
Jeżeli pomimo podawania leku krwawienie wystąpi, należy zwiększyć dawkę produktu Orgametril podając 2 do 3 tabletek na dobę przez 3 do 5 dni. Opóźnienie terminu krwawienia miesiączkowego: Leczenie należy rozpocząć najlepiej 2 tygodnie przed przewidywanym terminem wystąpienia miesiączki podając 1 tabletkę na dobę. W przypadku rozpoczęcia podawania leku w czasie krótszym niż 1 tydzień przed przewidywanym terminem wystąpienia miesiączki dawkę produktu należy zwiększyć od 2 do 3 tabletek na dobę. Jakkolwiek w tym przypadku niewskazane jest opóźnianie terminu wystąpienia miesiączki o więcej niż 1 tydzień. Im później rozpoczyna się podawanie leku tym większe jest ryzyko wystąpienia krwawienia międzymiesiączkowego. Dlatego leczenie powinno się rozpocząć nie później niż 3 dni przed spodziewanym terminem wystąpienia miesiączki.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Dawkowanie
Leczenie uzupełniające do estrogenoterapii w okresie około i pomenopauzalnym aby zapobiec rozrostowi błony śluzowej macicy: 1 tabletka na dobę przez 12 do 15 dni w miesiącu np. przez pierwsze 2 tygodnie kalendarzowe miesiąca. Estrogeny można podawać codziennie bez przerwy w najmniejszej skutecznej dawce. UWAGA: pierwszy dzień krwawienia miesiączkowego to pierwszy dzień cyklu.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną linestrenol lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Orgametril.  Ciąża lub jej podejrzenie  Ciężkie choroby wątroby jak żółtaczka cholestatyczna lub zapalenie wątroby (lub w przeszłości choroby wątroby, jeżeli parametry czynności wątroby nie powróciły do normy), nowotwory wątroby, zespoły Rotora i Dubin-Johnsona.  Krwawienia z pochwy o nieznanym pochodzeniu.  Obecnie lub w przeszłości rzadkie choroby, które związane są ze stosowaniem hormonów płciowych np. świąd, żółtaczka cholestatyczna, opryszczka ciężarnych, porfiria i otoskleroza. Mogą one wystąpić pierwszy raz lub ulec nasileniu w czasie ciąży lub stosowania leków hormonalnych  Zaburzenia zakrzepowo – zatorowe żył
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  Orgametril zawiera jako substancje pomocniczą laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.  Leczenie należy przerwać, jeżeli parametry czynności wątroby odbiegają od normy.  W trakcie stosowania leków zawierających w składzie estrogeny i (lub) progestageny może występować ostuda, szczególnie u kobiet, u których wystąpiła ona w czasie ciąży. Kobiety ze skłonnością do występowania ostudy powinny unikać promieniowania słonecznego lub promieniowania ultrafioletowego.  Stosowanie hormonów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U wielu pacjentów w czasie stosowania produktu Orgametril może nastąpić zwiększenie stężenia LDL-cholesterolu i zmniejszenie stężenia HDL- cholesterolu.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Specjalne środki ostrozności
Bardzo rzadko mogą występować zmiany parametrów czynności wątroby, metabolizmu węglowodanów, hemostazy.  W trakcie przedłużonego stosowania leków zawierających progestageny należy wykonywać regularne badania kontrolne.  Słabe działanie androgenne linestrenolu związane jest z jego wiązaniem się z białkiem SHBG. Potwierdza to występowanie u niektórych pacjentek słabych oznak wirylizacji (głównie trądzik i łojotok).  Badania epidemiologiczne wykazały związek między stosowaniem progestagenu w połączeniu z estrogenami a zwiększoną częstotliwością występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ, ang. VTE, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna). Pomimo że kliniczne znaczenie tej obserwacji dla linestrenolu przy nieobecności składnika estrogennego jest nieznane, Orgametril powinien zostać odstawiony w wypadku wystąpienia zakrzepicy. Odstawienie Orgametrilu powinno być również rozważone przy długotrwałej immobilizacji z powodu zabiegu chirurgicznego lub choroby.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Specjalne środki ostrozności
Kobiety z chorobami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie powinny zostać poinformowane o możliwości wystąpienia nawrotu.  Pacjentki z wymienionymi poniżej chorobami powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską: - choroby układu krążenia, obecnie lub w przeszłości, gdyż stosowanie złożonych środków antykoncepcyjnych nieznacznie zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń chorób serca i naczyń. - niektóre postaci ciężkiej depresji, której pogorszenie związane jest ze stosowaniem hormonów płciowych.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Pomimo ograniczonych danych interakcje pomiędzy produktem Orgametril i innymi lekami mogą wystąpić. Opisano następujące interakcje podczas stosowania syntetycznych progestagenów i (lub) złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, które mogą odnosić się również do produktu Orgametril. Ryfamycyna, pochodne hydantoiny, barbiturany (włączając prymidon), karbamazepina i aminoglutemid mogą zmniejszać skuteczność produktu Orgametril. Orgametril natomiast może zwiększać działanie cyklosporyn, teofiliny, troleandomycyny i niektórych leków blokujących receptory beta adrenergiczne. Produkt Orgametril może zmniejszać skuteczność działania insuliny. 4.6 Ciąża i laktacja Orgametril jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Nie ma wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania produktu Orgametril w czasie karmienia piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Orgametril mogą wystąpić zawroty głowy dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługę maszyn. 4.8 Działania niepożądane Z opisanych w literaturze i po wprowadzeniu do obrotu produktu Orgametril raportowano następujące działania niepożądane:
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Interakcje
Klasyfikacja układów i narządówMedDRA Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia psychiczne Nerwowość, nastrój depresyjny, zwiększonelibido, zmniejszone libido
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, migrena, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Interakcje
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Potliwość, ostuda, świąd, trądzik, łojotok, wysypka, pokrzywka, hirsutyzm
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwotok maciczny, tkliwość piersi, brakmiesiączki, upławy
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie tolerancji glukozy, zmiany parametrów czynności wątroby,zmiany w profilu lipidowym
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Interakcje
MedDRA wersja 9.0 Podczas stosowania produktu Orgametril w sposób ciągły często mogą występować krwotoki maciczne (krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia). Podczas stosowania produktu Orgametril w sposób cykliczny krwotoki maciczne występują rzadko. Zwykle najczęściej występują one w ciągu 2 pierwszych miesięcy terapii. W miarę upływu czasu częstotliwość ich maleje. W większości przypadków krótkotrwałe zwiększenie dawki produktu Orgametril umożliwia kontrolę krwawień. 4.9 Przedawkowanie Toksyczność linestrenolu jest bardzo niewielka. Dlatego też, nie należy spodziewać się działania toksycznego w przypadku przyjęcia kilku tabletek produktu Orgametril jednocześnie np. przez małe dziecko. Mogą wystąpić nudności i wymioty. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Orgametril jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Nie ma wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania produktu Orgametril w czasie karmienia piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Orgametril mogą wystąpić zawroty głowy dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługę maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Z opisanych w literaturze i po wprowadzeniu do obrotu produktu Orgametril raportowano następujące działania niepożądane:
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządówMedDRA Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów w organizmie
Zaburzenia psychiczne Nerwowość, nastrój depresyjny, zwiększonelibido, zmniejszone libido
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, migrena, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Potliwość, ostuda, świąd, trądzik, łojotok, wysypka, pokrzywka, hirsutyzm
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwotok maciczny, tkliwość piersi, brakmiesiączki, upławy
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie tolerancji glukozy, zmiany parametrów czynności wątroby,zmiany w profilu lipidowym
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Działania niepożądane
MedDRA wersja 9.0 Podczas stosowania produktu Orgametril w sposób ciągły często mogą występować krwotoki maciczne (krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia). Podczas stosowania produktu Orgametril w sposób cykliczny krwotoki maciczne występują rzadko. Zwykle najczęściej występują one w ciągu 2 pierwszych miesięcy terapii. W miarę upływu czasu częstotliwość ich maleje. W większości przypadków krótkotrwałe zwiększenie dawki produktu Orgametril umożliwia kontrolę krwawień.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Toksyczność linestrenolu jest bardzo niewielka. Dlatego też, nie należy spodziewać się działania toksycznego w przypadku przyjęcia kilku tabletek produktu Orgametril jednocześnie np. przez małe dziecko. Mogą wystąpić nudności i wymioty. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pochodne estronu Kod ATC: G03DC03 Mechanizm działania: Orgametril jest produktem leczniczym do stosowania doustnego zawierającym syntetyczny progestagen linestrenol. Jego działanie farmakologiczne podobne jest do naturalnego progesteronu. Orgametril wykazuje silne działanie progestagenne na błonę śluzową macicy. Ponadto stosowany w sposób ciągły hamuje owulację i krwawienie miesiączkowe. Orgametril można stosować w przypadkach wymagających silnego działania progestagennego.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym linestrenol szybko ulega wchłanianiu, następnie przemianom w wątrobie do aktywnego farmakologicznie norethisteronu. Maksymalne stężenie norethisteronu w osoczu osiąga się po 2 do 4 godzinach po przyjęciu linestrenolu. Okres półtrwania eliminacji norethisteronu po podaniu linestrenolu wynosi około 8 do 11 godzin. Linestrenol i jego metabolity wydalane są głównie w moczu i, w mniejszym stopniu, w kale.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma danych.
CHPL leku o rpl_id: 100386574
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dl-alfa-tokoferol skrobia ziemniaczana glicerol (E422) magnezu stearynian talk laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 30  C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 tabletek w blistrze z folii Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwa i przygotowania leku do stosowania Bark szczególnych wymagań

Zobacz również:

Dawkowanie leku
Noretysteron to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu zaburzeń miesiączkowania, endometriozy oraz w hormonalnej terapii zastępczej. Schematy dawkowania noretysteronu różnią się w zależności od wskazania, postaci leku oraz drogi podania. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje o sposobie przyjmowania noretysteronu, długości leczenia i dostosowaniu dawki w szczególnych grupach pacjentek, takich jak kobiety w podeszłym wieku czy osoby z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Działania niepożądane i skutki uboczne
Noretysteron to substancja wykorzystywana w leczeniu różnych zaburzeń hormonalnych, głównie u kobiet. Działania niepożądane mogą pojawić się zwłaszcza na początku stosowania, ale najczęściej ustępują w miarę kontynuacji terapii. W zależności od drogi podania i obecności innych substancji czynnych, zakres objawów niepożądanych może się różnić. Profil bezpieczeństwa tej substancji jest dobrze poznany, a większość działań ubocznych ma charakter łagodny lub umiarkowany, choć zdarzają się także poważniejsze przypadki wymagające uwagi.
Mechanizm działania
Noretysteron to syntetyczny hormon o silnym działaniu progestagennym, szeroko stosowany u kobiet w wieku rozrodczym oraz po menopauzie. Mechanizm jego działania polega głównie na wpływie na błonę śluzową macicy, regulacji cyklu miesiączkowego oraz hamowaniu owulacji. W zależności od postaci leku (tabletki doustne, plastry przezskórne) i dawki, noretysteron może być stosowany w leczeniu zaburzeń miesiączkowania, endometriozy czy jako element hormonalnej terapii zastępczej. W opisie poznasz, jak działa ten hormon w organizmie, jak jest przetwarzany i usuwany oraz co pokazują badania przedkliniczne dotyczące jego bezpieczeństwa.
Porównanie substancji czynnych
Noretysteron, chlormadynon i linestrenol to syntetyczne progestageny, które mają wiele wspólnych cech, ale różnią się zastosowaniem i profilem bezpieczeństwa. Stosowane są w leczeniu zaburzeń miesiączkowania, endometriozy oraz jako składniki antykoncepcji hormonalnej. W opisie znajdziesz szczegółowe porównanie tych substancji, ich mechanizmu działania, wskazań oraz bezpieczeństwa stosowania w różnych grupach pacjentek, w tym u kobiet w wieku rozrodczym, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u osób z chorobami wątroby i nerek. Poznasz także, jakie są przeciwwskazania do ich stosowania i na co warto zwrócić uwagę przy wyborze odpowiedniej terapii.
Profil bezpieczeństwa
Noretysteron to syntetyczny hormon z grupy progestagenów, który jest szeroko stosowany w leczeniu różnych zaburzeń ginekologicznych, takich jak krwawienia z macicy czy endometrioza. Substancja ta dostępna jest w różnych postaciach, w tym w tabletkach doustnych oraz jako składnik preparatów złożonych stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej. Bezpieczeństwo jej stosowania zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjentki, obecność chorób współistniejących czy sposób podania. Poznaj najważniejsze zasady i środki ostrożności związane z noretysteronem, aby świadomie dbać o swoje zdrowie.
Przeciwwskazania
Noretysteron to substancja czynna należąca do grupy progestagenów, która wykorzystywana jest m.in. w leczeniu zaburzeń miesiączkowania, endometriozy oraz jako składnik terapii hormonalnej u kobiet po menopauzie. Jej działanie polega na wpływie na błonę śluzową macicy oraz na hamowaniu owulacji. Mimo szerokiego zastosowania, istnieją sytuacje, w których noretysteron jest przeciwwskazany lub wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące przeciwwskazań do stosowania tej substancji – zarówno w tabletkach, jak i w systemach transdermalnych oraz lekach złożonych.
Stosowanie u dzieci
Stosowanie noretysteronu u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ organizm dziecka inaczej reaguje na leki niż organizm osoby dorosłej. W przypadku noretysteronu brak jest wskazań do stosowania tej substancji u pacjentów pediatrycznych. Dowiedz się, dlaczego noretysteron nie jest przeznaczony dla dzieci i jakie są związane z tym zagrożenia.
Stosowanie u kierowców
Noretysteron to substancja czynna szeroko stosowana w preparatach hormonalnych, głównie w leczeniu dolegliwości związanych z cyklem miesiączkowym oraz w hormonalnej terapii zastępczej. Wiele osób zastanawia się, czy stosowanie noretysteronu może wpływać na bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Poznaj, co na ten temat mówią dostępne badania i informacje zawarte w oficjalnych dokumentach rejestracyjnych leków.
Stosowanie w ciąży
Stosowanie noretysteronu, czyli syntetycznego hormonu o działaniu podobnym do naturalnego progesteronu, budzi wiele pytań wśród kobiet w ciąży oraz matek karmiących piersią. Leki zawierające tę substancję są często wykorzystywane w leczeniu różnych schorzeń kobiecych, takich jak zaburzenia miesiączkowania, endometrioza czy w hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w okresie ciąży i karmienia piersią bezpieczeństwo ich stosowania jest szczególnie ważne ze względu na potencjalny wpływ na dziecko i rozwijający się płód. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje o zaleceniach, przeciwwskazaniach oraz możliwych skutkach stosowania noretysteronu w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.
Wskazania - na co działa?
Noretysteron to substancja o szerokim zastosowaniu w leczeniu różnych problemów ginekologicznych, zarówno u kobiet w wieku rozrodczym, jak i po menopauzie. Stosuje się go w terapii zaburzeń miesiączkowania, endometriozy, a także jako element hormonalnej terapii zastępczej oraz w połączeniu z innymi substancjami czynnymi w leczeniu mięśniaków macicy. Jego działanie opiera się na wpływie na błonę śluzową macicy i regulacji gospodarki hormonalnej, co przynosi ulgę w wielu dolegliwościach kobiecych.
Rzedawkowanie substancji
Noretysteron, stosowany zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi hormonami, jest ważnym składnikiem wielu leków hormonalnych. Chociaż przedawkowanie tej substancji rzadko prowadzi do ciężkich konsekwencji, warto wiedzieć, jakie objawy mogą się pojawić i jak postępować w takiej sytuacji. Objawy mogą różnić się w zależności od drogi podania oraz obecności innych substancji czynnych w preparacie.
REKLAMA

Produkty

Lek na receptę
Cliovelle
tabletki • 1 mg + 0,5 mg

Osteoporoza

Menopauza

Lek na receptę
Activelle
tabletki powlekane • 1+0,5 mg

Menopauza

Lek na receptę
Trisequens
tabletki powlekane • 2 mg+1 mg

Menopauza

Lek na receptę
Systen Sequi
system transdermalny • plaster, 3,2; 3,2+11,2 mg

Menopauza

Lek na receptę
Systen Conti
system transdermalny • plaster, 3,2+11,2 mg

Menopauza

Lek na receptę
Novofem
tabletki powlekane • 1 mg+1 mg

Menopauza

Lek na receptę
Kliogest
tabletki powlekane • 2 mg + 1 mg

Menopauza

Osteoporoza

Poradniki

Menopauza, Drogi moczowo-płciowe
Skuteczne leki na bezsenność i uderzenia gorąca w menopauzie – porady
Menopauza niesie ze sobą wiele wyzwań, a jednym z najbardziej dokuczliwych jest bezsenność. Nocne przebudzenia i ciągłe zmęczenie…
Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, Na receptę
Jakie są najnowsze leki na endometriozę?
Endometrioza to powszechna choroba, która dotyka ok. 10% populacji kobiet w wieku rozrodczym. Czy w obecnych czasach mamy…

Porady

Leki stosowane w zakażeniach, Na receptę
Czy można bezpiecznie łączyć antybiotyk Augmentin z tabletkami Novofem?...

PŁEĆ

Kobieta
WIEK

35
lat/a

LEK

Augmentin, Novofem
Leki hormonalne do stosowania wewnętrznego, Na receptę
Czy mogę brać Kliogest przy astmie i niedoczynności tarczycy?...

PŁEĆ

Kobieta
WIEK

39
lat/a
LEK

Kliogest, Kliogest

Krwawienie po rozpoczęciu Ryeqo po operacjach mięśniaka macicy – czy to normalne?...

PŁEĆ

Kobieta
WIEK

44
lat/a
LEK

Ryeqo

Czy można stosować Ryeqo przy torbielach w piersiach i włókniaku?...

PŁEĆ

Kobieta
WIEK

44
lat/a
LEK

Ryeqo
Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, Na receptę
Czy Systen Sequi jest darmowy?...

PŁEĆ

Kobieta
WIEK

27
lat/a
LEK

Systen Sequi
Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, Na receptę
Jak podzielić Systen Conti, by dawka hormonów była równa?...

PŁEĆ

Kobieta
WIEK

44
lat/a
LEK

Systen Conti

1 2 3 … 20
Następna strona

Leki.pl to porównywarka cen leków i suplementów diety w aptekach internetowych oraz źródło wiedzy medycznej dla pacjenta.
Kategorie produktów

Seks i zdrowie intymne
Potencja i libido
Higiena intymna
Infekcje intymne
Sport i zdrowy styl życia
Suplementy dla sportowców
Sprzęt sportowy
Zdrowa żywność
Wzmocnienie odporności
Składniki pochodzenia zwierzęcego
Składniki pochodzenia roślinnego
Pozostałe preparaty odpornościowe
Higiena
Dezynfekcja
Czyszczenie nosa
Nietrzymanie moczu
Sprzęt medyczny
Inny sprzęt
Terapia oddechowa
Akcesoria medyczne
Na receptę
Układ sercowo-naczyniowy
Ośrodkowy układ nerwowy
Przewód pokarmowy i metabolizm
Kosmetyki
Skóra
Zestawy
Akcesoria
Alergia
Pokrzywka i wysypka
Zapalenie spojówek
Katar alergiczny
Ból
Ból głowy i migrena
Ból ucha
Bóle mięśniowo-stawowe
Ciąża i karmienie piersią
Planowanie ciąży
Zdrowie w ciąży
Laktacja
Cukrzyca
Regulacja poziomu cukru
Paski testowe
Sprzęt diagnostyczny
Drogi moczowo-płciowe
Probiotyki ginekologiczne
Prostata
Kamica nerkowa
Dziecko
Zdrowie dziecka
Kosmetyki dla dzieci
Jama ustna
Rany i podrażnienia
Higiena jamy ustnej
Zęby i dziąsła
Oczy
Suplementy na wzrok
Podrażnienie i infekcje
Krople i żele
Przeziębienie i grypa
Zatoki
Ból gardła
Katar
Rany i problemy skórne
Rany i podrażnienia
Odkażanie
Owrzodzenia
Serce i krążenie
Wzmacniające serce
Kwasy omega
Nadciśnienie
Układ mięśniowo-szkieletowy
Stawy
Stłuczenia i siniaki
Mocne kości
Układ nerwowy
Rzucanie palenia
Na zmęczenie
Nastrój
Układ pokarmowy
Zgaga
Nietolerancje pokarmowe
Poprawa apetytu
Witaminy i minerały
Witaminy
Minerały
Multiwitaminy i wsparcie organizmu
Zioła i leki roślinne
Zioła w tabletkach
Herbaty ziołowe
Wyciągi i nalewki ziołowe
Inne

Przydatne linki

Ulotki leków dla pacjenta

Rejestr leków

Regulamin

Polityka prywatności

O nas

Kontakt

Zgłoś działanie niepożądane

Partnerzy

Słownik medyczny

Przegląd lekowy dla lekarzy da

Przegląd lekowy dla pacjentów da

Programy lekowe

Farmaceuta
Leki sp. z o. o. dołożyła wszelkich starań, aby opublikowane opracowania były najwyższej jakości i odpowiadały potrzebom czytelników i były zgodne z obowiązującymi wytycznymi i przepisami. Korzystanie z serwisu nie zastępuje diagnostyki lub konsultacji z farmaceutą czy lekarzem oraz zaleceń lekarza, czy farmaceuty co do przyjmowania leków. Leki sp. z o. o. nie ponosi odpowiedzialności za własne decyzje użytkowników, mogące mieć wpływ na ich zdrowie.

Facebook

Instagram

Threads

LinkedIn

TikTok

X

YouTube

© Leki sp. z o. o.

Używamy plików cookie

Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki.

Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam.

Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności.

Układ narządów	Bardzo często 1/10	Często 1/100 do< 1/10	Niezbyt często 1/1 000 do< 1/100	Rzadko 1/10 000 do< 1/1 000	Bardzo rzadko< 1/10 000
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy	Migrena
Zaburzenia oka					Zaburzenia widzenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia					Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej			Pokrzywka Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Krwawienie z macicy /pochwy w tym plamienie* Skąpe miesiączki*	Brak miesiączki*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk

Czynnik ryzyka	Uwagi
Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30 kg/m2)	Ryzyko znacznie zwiększa się ze wzrostem BMI.
Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub poważny uraz	W takich sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego (na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiemchirurgicznym) i niewznawianie stosowania produktuleczniczego przed upływem dwóch tygodni od czasu powrotu do sprawności ruchowej.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodymwieku, np. przed 50. rokiem życia).	Jeśli podejrzewa się dziedziczną predyspozycję, przed podjęciem decyzji o stosowaniu tego produktu leczniczego kobietę należy skierować na konsultacjęu specjalisty.
Inne choroby związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (VTE)	Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego)i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
Wiek	Szczególnie w wieku powyżej 35 lat.

Schemat dawkowania leków wchodzącychw interakcje	Schemat dawkowania relugoliksu	Zmiana AUC0-∞relugoliksu	Zmiana Cmax relugoliksu	Zalecenie
erytromycyna 500 mg QID,dawki wielkokrotne	40 mg w dawce pojedynczej	4,1 -krotnie↑	3,8 -krotnie ↑	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ryeqo z erytromycyną i innymi doustnymi inhibitorami P-gp.Jeśli jednoczesne stosowanie z doustnymi inhibitorami P-gp podawanymi raz lub dwa razy na dobę jest nieuniknione (np. azytromycyną), należy najpierw przyjąć produkt leczniczy Ryeqo, a następnie podać inhibitor P-gp co najmniej 6 godzin później i częściej monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych.
azytromycyna 500 mg w dawce pojedynczej	120 mg w dawce pojedynczej**	1,5 -krotnie↑	1,6 -krotnie ↑
azytromycyna 500 mg w dawce pojedynczej 6 godzinpo podaniurelugoliksu	1,4 -krotnie↑	1,3 -fold ↑
worykonazol 200 mg BID,dawki wielokrotne	40 mg w dawce pojedynczej	51% ↑	21%↑	Nie zaleca się zmiany dawki w przypadku jednoczesnego stosowania relugoliksu i inhibitorów CYP3A4 pozbawionych właściwości hamowania P-gp
flukonazol 200 mg QD,dawkiwielokrotne	40 mg w dawce pojedynczej	19%↑	44% ↑
atorwastatyna 80 mg QD,dawki wielokrotne	40 mg w dawce pojedynczej	5%↓	22%↓
ryfampicyna 600 mg QD,dawki wielokrotne	40 mg w dawce pojedynczej	55%↓	23%↓	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Ryeqo z ryfampicyną i innymi skojarzonymi induktorami P-gp i silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ skuteczność relugoliksu zawartego w produkcie leczniczym Ryeqomoże być zmniejszona.

Zaburzenia psychiczne
Często	Drażliwość Zmniejszone libido*
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności
Niezbyt często	Niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	ŁysienieNadmierna potliwość Poty nocne
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Bóle stawów
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Krwawienie z macicy** Suchość sromu i pochwy
Niezbyt często	Torbiel piersiWydalenie mięśniaka macicy

	Badanie L1	Badanie L2
Ryeqo (N = 128)	Placebo (N = 127)	Ryeqo (N = 125)	Placebo (N = 129)
Liczba (%) osób reagujących na leczeniea,b	94 (73,4%)	24 (18,9%)	89 (71,2%)	19 (14,7%)
Liczba (%) pacjentek z MBL< 80 ml	97 (75,8%)	34 (26,8%)	97 (73,6%)	25 (19,4%)
Liczba (%) pacjentek ze zmniejszeniem objętości MBL o ≥ 50%	101 (78,9%)	28 (22,1%)	96 (76,8%)	28 (21,7%)
Liczba (%) pacjentek z brakiem miesiączekb,c	67 (52,3%)	7 (5,5%)	63 (50,4%)	4 (3,1%)

Liczba (%) pacjentek ze zwiększeniem stężeniahemoglobiny o > 2 g/dld	15 (50,0%)	5 (21,7%)	19 (61,3%)	2 (5,4%)
Liczba (%) pacjentek, które osiągnęły NRS ≤ 1b,e	25 (43,1%)	7 (10,1%)	32 (47,1%)	14 (17,1%)
Procentowa zmiana objętości pierwotnego mięśniaka macicy	-12,4 (5,62)	-0,3 (5,40)	-17,4 (5,93)	-7,4 (5,92)
Procentowa zmiana objętości macicy	-12,9 (3,08)	2,2 (3,01)	-13,8 (3,39)	-1,5 (3,37)

Definicja punktu	Study S1	Study S2
końcowego	Ryeqo (N = 212)	Placebo (N = 212)	Ryeqo (N = 206)	Placebo (N = 204)
Liczba (%) pacjentek z bolesnym miesiączkowaniema,c	158 (74,5%)	57 (26,9%)	155 (75,2%)	62 (30,4%)
Liczba (%) pacjentek z bólem miednicy niezwiązanym z miesiączką (ang. non- menstrual pelvic pain,NMPP)b,c	124 (58,5%)	84 (39,6%)	136 (66,0%)	87 (42,6%)

Noretysteron

Spis treści

Jak działa noretysteron?

Dostępne postacie i dawki noretysteronu

Wskazania do stosowania

Dawkowanie – podstawowe informacje

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania noretysteronu

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Noretysteron – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDawkowanie

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDawkowanie

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgInterakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Interakcje

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Kliogest, tabletki powlekane, 2 mg + 1 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Primolut-Nor, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne