Dupilumab – stosowanie w ciąży

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dupilumab 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użytku zawiera 300 mg dupilumabu w 2 ml roztworu (150 mg/ml). Dupilumab 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz do jednorazowego użytku zawiera 300 mg dupilumabu w 2 ml roztworu (150 mg/ml). Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty lub lekko opalizujący jałowy roztwór, bezbarwny do bladożółtego, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 5,9.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Atopowe zapalenie skóry Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat, które kwalifikują się do leczenia ogólnego. Astma Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów (wGKS) w dużych dawkach oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w średnich lub dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. Przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany jako leczenie uzupełniające terapii donosowymi kortykosteroidami w leczeniu osób dorosłych z ciężkim PZZPzPN, u których leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

Świerzbiączka guzkowa (ŚG) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej świerzbiączką guzkową (ŚG), którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Eozynofilowe zapalenie przełyku (EZP) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg, u których leczenie nie zapewnia kontroli choroby, jest nietolerowane lub chorzy nie kwalifikują się do terapii standardowej (patrz punkt 5.1). Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Dupixent jest wskazany u dorosłych jako uzupełniające leczenie podtrzymujące niekontrolowanej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi, w skojarzeniu z kortykosteroidem wziewnym (wGKS), długodziałającym beta2-mimetykiem (LABA) i długodziałającym antagonistą muskarynowym (LAMA) lub w skojarzeniu z LABA i LAMA, jeśli wGKS nie jest odpowiedni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecane dawkowanie dupilumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat określono w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki (co dwa tygodnie)
poniżej 60 kg	400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg)	200 mg
60 kg lub więcej	600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg)	300 mg

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 2. Tabela 2: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki
15 kg do mniej niż 60 kg	300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg),1. dnia, a następnie 300 mg 15. dnia	300 mg co 4 tygodnie (Q4W)*, zaczynając 4 tygodnie po dawce z 15. dnia
60 kg lub więcej	600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg)	300 mg co dwa tygodnie (Q2W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

* dawka może zostać zwiększona do 200 mg Q2W u pacjentów o masie ciała od 15 kg do mniej niż 60 kg w oparciu o ocenę lekarza. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat określono w Tabeli 3. Tabela 3: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki
5 kg do mniej niż 15 kg	200 mg (jedno wstrzyknięcie 200 mg)	200 mg co 4 tygodnie (Q4W)
15 kg do mniej niż 30 kg	300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg)	300 mg co 4 tygodnie (Q4W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, jednak ich stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tygodni. Jeśli konieczne będzie czasowe przerwanie leczenia dupilumabem, pacjentów można ponownie poddawać leczeniu. Astma Dorośli i młodzież Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) to:  W przypadku pacjentów z ciężką astmą, stosujących kortykosteroidy doustne, lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym, umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, lub dorosłych z współistniejącym ciężkim przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa to 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

 Dla wszystkich innych pacjentów, dawka początkowa to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), a następnie dawka 200 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka początkowa i kolejne dawki
15 kg do mniej niż 30 kg	300 mg co cztery tygodnie (Q4W)
30 kg do mniej niż 60 kg	200 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub300 mg co cztery tygodnie (Q4W)
60 kg lub więcej	200 mg co dwa tygodnie (Q2W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

W przypadku dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim atopowym zapaleniem skóry, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem, należy stosować dawkowanie zalecane w Tabeli 2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą zredukować dawkę steroidu po wystąpieniu poprawy klinicznej w wyniku leczenia dupilumabem (patrz punkt 5.1). Redukcja steroidu powinna być przeprowadzona stopniowo (patrz punkt 4.4). Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Potrzeba kontynuowania terapii powinna być rozważana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny lekarza dotyczącej poziomu kontroli astmy u pacjenta. Przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 300 mg, a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia PZZPzPN. U niektórych pacjentów początkowa częściowa odpowiedź może ulec poprawie podczas dalszego leczenia trwającego dłużej niż 24 tygodnie. Świerzbiączka guzkowa (ŚG) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podania miejscowego lub bez nich. Dane z badań klinicznych oceniających ŚG są dostępne dla pacjentów leczonych przez okres do 24 tygodni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 24 tygodniach leczenia ŚG. Eozynofilowe zapalenie przełyku (EZP) Zalecane dawkowanie dupilumabu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych to dawka 300 mg raz na tydzień (QW). Nie badano stosowania dupilumabu w dawce 300 mg QW u pacjentów z EZP o masie ciała poniżej 40 kg.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Badano stosowanie dupilumabu w dawce 300 mg QW przez okres do 52 tygodni. Nie badano podawania leku przez okres dłuższy niż 52 tygodnie. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie badano dawkowania leku przez okres dłuższy niż 52 tygodnie. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź terapeutyczna po 52 tygodniach leczenia POChP. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki podawanej raz na tydzień, należy podać dawkę jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co dwa tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co 4 tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała Nie jest zalecane dostosowywanie dawek z uwzględnieniem masy ciała u pacjentów z astmą i EZP w wieku 12 lat i starszych lub u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry, PZZPzPN, ŚG lub POChP (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z masą ciała <5 kg. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ciężką astmą w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z PZZPzPN w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ŚG w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z EZP w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dupilumabu u dzieci z POChP w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne Dupilumab we wstrzykiwaczu jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dupilumab w ampułko-strzykawce jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Dupilumab we wstrzykiwaczu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia. Dupilumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Jeżeli lek będzie podawany przez inną osobę, wstrzyknięcie można również wykonywać w ramię. Każda ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. W przypadku wskazań, które wymagają dawki początkowej 600 mg (patrz Dawkowanie w punkcie 4.2), należy podawać dwa wstrzyknięcia po 300 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Zaleca się zmieniać za każdym razem miejsce wstrzyknięcia. Dupilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sobie dupilumab samodzielnie lub może go wstrzykiwać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania dupilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu, zgodnie z punktem „Instrukcja użycia” na końcu ulotki dołączonej do opakowania. U dzieci w wieku 12 lat i starszych zaleca się podawanie dupilumabu przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 roku życia dupilumab powinien być podawany przez opiekuna.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nagłe zaostrzenia astmy lub POChP Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów lub nagłych zaostrzeń astmy lub POChP. Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Kortykosteroidy Nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone stopniowo i pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i (lub) maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do obniżenia wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy doustne (patrz punkt 5.1). Reakcje nadwrażliwości Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej/reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku minut do siedmiu dni po wstrzyknięciu dupilumabu (patrz punkt 4.8). Choroby eozynofilowe Podczas stosowania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie rozwoju astmy, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ). Podczas stosowania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie rozwoju PZZPzPN, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadającemu EGPA. Lekarze powinni być wyczuleni na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię u swoich pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, ale nie zawsze, mogą być związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych doustnie. Zakażenie robakami pasożytniczymi Pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami robakami pasożytniczymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów w trakcie leczenia dupilumabem i nie zareagują na leczenie przeciwrobacze, stosowanie dupilumabu należy przerwać do chwili ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki owsicy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w programie rozwoju astmy dziecięcej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali swojemu lekarzowi przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze współistniejącą astmą Pacjenci stosujący dupilumab ze współistniejącą astmą, nie powinni korygować ani zaprzestawać leczenia przeciwastmatycznego bez skonsultowania się z lekarzem. Pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłej obserwacji po odstawieniu dupilumabu. Szczepienia Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem. Oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę TdaP i polisacharydową szczepionkę przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce 300 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedzi immunologiczne na szczepienie oceniano w badaniu, w którym pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni dawką 300 mg dupilumabu podawanego raz na tydzień przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania dupilumabu pacjentów szczepiono szczepionką Tdap (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciw meningokokom (niezależną od limfocytów T), 4 tygodnie później oceniano odpowiedzi immunologiczne. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciw meningokokom było podobne u pacjentów leczonych dupilumabem i otrzymujących placebo. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. W świetle powyższego pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Interakcje

Aby uzyskać informacje na temat żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oceniano wpływ dupilumabu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP. Dane zebrane z tego badania nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9. Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Na podstawie analizy populacji, zazwyczaj jednoczesne stosowanie produktów leczniczych nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna), zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. U pacjentów z EZP i POChP zgłoszono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zasinienia w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów z POChP zgłoszono dodatkowe działania niepożądane w postaci stwardnienia w miejscu wstrzyknięcia, wysypki w miejscu wstrzyknięcia i zapalenia skóry w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko opisywano przypadki choroby posurowiczej, reakcji podobnych do choroby posurowiczej, reakcji anafilaktycznej i wrzodziejącego zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu przedstawione w Tabeli 5 uzyskano głównie z 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań, obejmujących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN. W tych badaniach, które są reprezentatywne dla ogólnego profilu bezpieczeństwa dupilumabu, wzięło udział 4206 pacjentów otrzymujących dupilumab i 2326 pacjentów otrzymujących placebo w okresie kontrolnym. W Tabeli 5 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie spojówek*Opryszczka jamy ustnej*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy# Reakcja anafilaktyczna Choroba posurowiczaReakcje podobne do choroby posurowiczej
Zaburzenia oka	Często Niezbyt częstoRzadko	Alergiczne zapalenie spojówek* Zapalenie rogówki*#Zapalenie powiek*† Świąd oka*†Zespół suchego oka*† Wrzodziejące zapalenie rogówki*†#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka na twarzy#
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból stawów#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna i zasinienie)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

* zaburzenia oka i opryszczka jamy ustnej występowały głównie w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. † częstość występowania świądu oka, zapalenia powiek i zespołu suchego oka w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry była określona jako często, a wrzodziejącego zapalenia rogówki jako niezbyt często. # zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego, choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu (patrz punkt 4.4). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu klinicznym (OLE, ang. Open-Label Extension ) dotyczącym atopowego zapalenia skóry (AD-1225) w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była podobna do częstości obserwowanej w grupie pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wśród pacjentów z astmą i POChP, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. Wśród pacjentów z PZZPzPN i ŚG częstość występowania zapalenia spojówek była większa w grupie przyjmującej dupilumab niż placebo, chociaż była mniejsza niż obserwowana u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. W programie rozwoju PZZPzPN lub ŚG nie odnotowano przypadków wystąpienia zapalenia rogówki.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Wśród pacjentów z EZP, częstość występowania zapalenia spojówek była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. W programie rozwoju EZP nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy opisywano z częstością <1% w grupach otrzymujących dupilumab i <1% w grupie otrzymującej placebo w 16-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, w którym stosowano dupilumab i MKS, wyprysk opryszczkowy odnotowano z częstością 0,2% w grupie otrzymującej dupilumab i MKS oraz 1,9% w grupie otrzymującej placebo i MKS. Częstość utrzymywała się na stałym poziomie w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Eozynofilia U pacjentów leczonych dupilumabem z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy, PZZPzPN i POChP średnie początkowe zwiększenie liczby eozynofilów w stosunku do wartości wyjściowej było większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba eozynofilów spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych podczas leczenia i wróciła do wartości wyjściowych podczas otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania w leczeniu astmy (TRAVERSE). W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) średnie stężenie eozynofilów we krwi spadło poniżej wartości wyjściowych do 20. Tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W porównaniu z placebo, u pacjentów z ŚG nie zaobserwowano zwiększenia średniej liczby eozynofilów we krwi (w badaniach PRIME i PRIME2).Średnia i mediana liczby eozynofilów we krwi spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych lub utrzymywała się poniżej wartości wyjściowych podczas leczenia w trakcie badania u pacjentów z EZP (w częściach A i B badania TREET) oraz u pacjentów z POChP (BOREAS i NOTUS).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5000 komórek/mikrolitr) odnotowano u <3% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u <0,5% pacjentów otrzymujących placebo (badania SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST i VOYAGE; SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2; TREET części A i B; BOREAS i NOTUS). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5 000 komórek/mikrolitr) odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu AD-1539, przy czym mediana liczby eozynofilów spadła poniżej wartości wyjściowych pod koniec okresu leczenia. Zakażenia W 16-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo i 0,5% pacjentów otrzymujących dupilumab.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W 52-tygodniowym badaniu CHRONOS z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo i 0,2% pacjentów otrzymujących dupilumab. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących astmy. W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,0% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. W 52-tygodniowym badaniu QUEST, ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących PZZPzPN. W 52-tygodniowym badaniu SINUS-52 ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących ŚG. W populacji objętej analizą bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów objętych analizą bezpieczeństwa w badaniach TREET (części A i B) dotyczących EZP, ogólna częstość występowania zakażeń była większa w grupie otrzymującej dupilumab (32,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (24,8%).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych dupilumabem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących POChP. Ciężkie zakażenia zgłaszano u 4,9% pacjentów leczonych dupilumabem i 4,8% pacjentów otrzymujących placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. Antidrug Antibody ) nie wiązały się na ogół z ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 5% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą lub PZZPzPN, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 2% miało przeciwciała neutralizujące. Podobny efekt był obserwowany u dorosłych pacjentów z ŚG, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 24 tygodnie, u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 11 lat) z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały dupilumab albo w dawce 200 mg Q2W, 200 mg Q4W, albo 300 mg Q4W przez 16 tygodni i u dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą, które otrzymywały dupilumab w dawce 100 mg Q2W lub 200 mg Q2W przez 52 tygodnie. Podobne reakcje na lek w postaci wytwarzania ADA zaobserwowano w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab przez okres do 5 lat.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 16% młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg lub 200 mg Q2W przez 16 tygodni rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 5% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. U około 9% pacjentów z astmą, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 200 mg Q2W przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe wobec dupilumabu; u około 4% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 4% miało przeciwciała neutralizujące. U około 1% pacjentów z EZP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg QW lub 300 mg Q2W przez 24 tygodnie rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; 0% pacjentów wykazywało trwałe odpowiedzi ADA, a około 0,5% miało przeciwciała neutralizujące.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 8% pacjentów z POChP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 52 tygodnie, rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 3% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Niezależnie od grupy wiekowej, u maksymalnie 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, było pozytywnych pod względem obecności przeciwciał wobec dupilumabu; u maksymalnie 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i maksymalnie 2% miało przeciwciała neutralizujące. U mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali dupilumab w zatwierdzonym schemacie dawkowania, stwierdzono wysokie miano ADA związane ze zmniejszoną ekspozycją na lek i ograniczoną skutecznością leczenia. Dodatkowo, u jednego pacjenta wystąpiła choroba posurowicza i u jednego wystąpiła reakcja podobna do choroby posurowiczej (<0,1%) z towarzyszącym wysokim mianem ADA (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1526) z udziałem 250 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa w badaniu dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1652) z udziałem 367 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS oceniano w badaniu (AD-1539) z udziałem 161 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym uwzględniono podgrupę 124 pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 27 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry rąk i stóp (AD-1924). Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów przez 16 tygodni był zgodnym z profilem bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesiąca i starszych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Astma Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Do 52-tygodniowego badania QUEST włączono łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 89 uczestników z grupy młodzieży, którzy zostali włączeni do otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (TRAVERSE). W ramach tego badania pacjentów obserwowano przez 96 tygodni. Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w badaniu TRAVERSE był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach z udziałem pacjentów z astmą w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (badanie VOYAGE) zgłoszono występowanie owsicy u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie przypadki owsicy były o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, a pacjenci otrzymali leczenie przeciwrobacze bez przerywania leczenia dupilumabem.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zgłoszono eozynofilię (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej dupilumab i u 0,7% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków eozynofilii była o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i nie była związana z objawami klinicznymi. Przypadki te były krótkotrwałe, zmniejszały się w czasie i nie prowadziły do przerwania leczenia dupilumabem. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION) z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które wcześniej uczestniczyły w badaniu VOYAGE. Spośród 365 pacjentów, którzy przystąpili do badania EXCURSION, 350 ukończyło 52-tygodniowe leczenie, a 228 pacjentów ukończyło łączny okres leczenia wynoszący 104 tygodnie (VOYAGE i EXCURSION).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu w badaniu EXCURSION był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. EZP Do badania TREET (części A i B) włączono łącznie 99 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z EZP. Obserwowany profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Atopowe zapalenie skóry Profil bezpieczeństwa dupilumabu + MKS (badanie CHRONOS) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, obserwowany przez 52 tygodnie, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 16 tygodniu. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów obserwowanych przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526, AD-1652 oraz AD-1539. Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu (OLE) fazy 3 (AD-1225) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu po podaniu wielokrotnym, u 2677 dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dawkę 300 mg raz na tydzień (99,7%), w tym 179 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 260 tygodni badania. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa dupilumabu obserwowanym w kontrolowanych badaniach.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Astma Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w 96-tygodniowym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (TRAVERSE) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach dotyczących astmy w okresie do 52 tygodni leczenia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z astmą w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w 52- tygodniowym długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (EXCURSION) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. PZZPzPN Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dorosłych z PZZPzPN obserwowany przez 52 tygodnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. Eozynofilowe zapalenie przełyku Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany przez 52 tygodnie był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych i natychmiast włączyć właściwe leczenie objawowe.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty dermatologiczne, środki na zapalenie skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH05. Mechanizm działania Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry, astma, PZZPzPN, ŚG, EZP i POChP. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem, w stosunku do stanu wyjściowego, stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Thymus and Activation-Regulated Chemokine ), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Redukcja biomarkerów zapalnych typu 2 była porównywalna w przypadku obu schematów leczenia 200 mg Q2W oraz 300 mg Q2W. U dzieci (w wieku od 6 do 11 lat), leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po dwóch tygodniach leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia. U pacjentów z POChP leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo zmniejszyło poziom biomarkerów typu 2, w tym FeNO i całkowitego IgE. Zmniejszenie poziomu FeNO obserwowano do 4 tygodnia. Ten wpływ na biomarkery typu 2 utrzymywał się przez cały okres leczenia dupilumabem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w atopowym zapaleniu skóry Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii oraz z równocześnie podawanymi miejscowo kortykosteroidami oceniano w trzech głównych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach (SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS) z udziałem 2119 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Investigator’s Global Assessment ) ≥3, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. Body Surface Area ) ≥10%. Do trzech omawianych badań kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali dupilumab we wstrzyknięciach podskórnych ( sc .) podawanych jako: 1) początkowa dawka 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie (Q2W); lub 2) początkowa dawka 600 mg dupilumabu w 1. dniu, a następnie dawka 300 mg raz na tydzień (QW); 3) identycznie wyglądające placebo. W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów atopowego zapalenia skóry u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe (m.in. miejscowe steroidy o większej sile działania lub ogólne leki immunosupresyjne), o czym decydował badacz.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. Punkty końcowe We wszystkich trzech głównych badaniach równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 oraz odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 75% wskaźnika EASI (EASI-75). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe i inne istotnie klinicznie drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w Tabeli 6. Charakterystyka wyjściowa W badaniach oceniających monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) we wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek wynosił 38,3 lat, średnia masa ciała wynosiła 76,9 kg, 42,1% stanowiły kobiety, 68,1% stanowiły osoby rasy białej, 21,8% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 6,8% osoby rasy czarnej.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach u 51,6% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS) i u 48,3% wynosił 4 (ciężkie AZS), a 32,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił 33,0, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,4, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowany na pacjenta (POEM, ang. Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 20,5, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (DLQI, ang. Dermatology Life Quality Index ) wynosił 15,0, a wyjściowy średni całkowity wynik oceny wg szpitalnej skali oceny lęku i depresji (HADS, ang . Hospital Anxiety and Depression Scale ) wynosił 13,3. W badaniu oceniającym leczenie z równoczesnym stosowaniem MKS (CHRONOS) we wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek wynosił 37,1 lat, średnia masa ciała wynosiła 74,5 kg, 39,7% stanowiły kobiety, 66,2% stanowiły osoby rasy białej, 27,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 4,6% osoby rasy czarnej.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach u 53,1% pacjentów wyjściowy wynik wg skali IGA wynosił 3 i u 46,9% wynosił 4, a 33,6% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił 32,5, wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali NRS wynosił 7,3, wyjściowy średni wskaźnik POEM wynosił 20,1, wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił 14,5, a wyjściowy średni całkowity wynik oceny wg skali HADS wynosił 12,7. Odpowiedź kliniczna 16-tygodniowe badania oceniające monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) oraz 52-tygodniowe badanie oceniające leczenie z równoczesnym stosowaniem MKS (CHRONOS) W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1, EASI-75 i (lub) poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny świądu wg skali NRS (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab w monoterapii lub z MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu ze stosowaniem placebo lub placebo i MKS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 2 tygodniach; p <0,01 oraz p <0,05). W badaniu CHRONOS utrzymujący się efekt leczenia dupilumabem obserwowano do 52 tygodnia (patrz Tabela 6). Wyniki oceny skuteczności dla równorzędnych pierwszorzędowych, kluczowych drugorzędowych i innych klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych dla wszystkich trzech badań przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w monoterapii po 16 tygodniach (FAS) oraz z równoczesnym stosowaniem MKS a po 16 i po 52 tygodniach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	SOLO 1 tydzień 16 (FAS)b	SOLO 2 tydzień 16 (FAS)b	CHRONOStydzień 16 (FAS)h	CHRONOStydzień 52 (FAS tydzień 52)h
	Placebo	Dupilumab 300 mgQ2W	Placebo	Dupilumab 300 mgQ2W	Placebo + MKS	Dupilumab 300 Q2W +MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 300 mg Q2W+ MKS
Randomizowani pacjenci	224	224	236	233	315	106	264	89
IGA 0 lub 1c,% pacjentów reagujących na leczenied	10,3%	37,9%g	8,5%	36,1%g	12,4%	38,7%g	12,5%	36,0%g
EASI-50,% pacjentów reagujących na leczenied	24,6%	68,8%g	22,0%	65,2%g	37,5%	80,2%j	29,9%	78,7%j
EASI-75,% pacjentów reagujących na leczenied	14,7%	51,3%g	11,9%	44,2%g	23,2%	68,9%g	21,6%	65,2%g

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-90,% pacjentówreagujących na leczenied	7,6%	35,7%g	7,2%	30,0%g	11,1%	39,6%j	15,5%	50,6%j
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS(+/-SE)	-26,1%(3,02)	-51,0%g (2,50)	-15,4%(2,98)	-44,3%g (2,28)	-30,3%(2,36)	-56,6%g (3,95)	-31,7%(3,95)	-57,0%i (6,17)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczenied, e, f	12,3% (26/212)	40,8%g (87/213)	9,5% (21/221)	36,0%g (81/225)	19,7% (59/299)	58,8%g (60/102)	12,9% (32/249)	51,2%g (44/86)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy a wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe miejscowymi kortykosteroidami i pacjenci mogli stosować miejscowe inhibitory kalcyneuryny b całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS, ang. Full Analysis Set ) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów c pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 d pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie e liczba pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wg skali NRS ≥4 jako wartość odniesienia f u istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących dupilumab uzyskano poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo po 2 tygodniach (p <0,01) g wartość p <0,0001, istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności h całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

FAS po 52 tygodniach obejmuje wszystkich pacjentów zrandomizowanych co najmniej rok przed datą odcięcia danych z analizy pierwotnej i nominalna wartość p = 0,0005 j nominalna wartość p < 0,0001 W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS obserwowano podobne wyniki u pacjentów otrzymujących Dupilumab w dawce 300 mg QW. Na Rycinie 1a i Rycinie 1b przedstawiono średnią procentową zmianę wskaźnika EASI i wyniku oceny wg skali NRS po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach SOLO 1 i SOLO 2. Na Rycinie 2a i Rycinie 2b przedstawiono średnią procentową zmianę wskaźnika EASI i wyniku oceny wg skali NRS po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu CHRONOS Rycina 1: Średnia procentowa zmiana wskaźnika EASI (Rycina 1a) i wyniku oceny wg skali NRS (Rycina 1b) w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach SOLO 1 a i SOLO 2 a (FAS) b Rycina 1a. SOLO 1 i SOLO 2 wskaźnik EASI Rycina 1b. SOLO 1 i SOLO 2 wynik wg skali NRS

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów a W analizach pierwotnych punktów końcowych dotyczących skuteczności, pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. b Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. Rycina 2: Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego wskaźnika EASI i wyniku oceny świądu wg skali NRS w badaniu CHRONOS a (FAS po 52 tygodniach) b Rycina 2a. CHRONOS wskaźnik EASI Rycina 2b. CHRONOS wynik oceny świądu wg skali NRS

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów a W analizach pierwotnych punktów końcowych dotyczących skuteczności, pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. b FAS po 52 tygodniach obejmuje wszystkich pacjentów zrandomizowanych co najmniej rok przed datą odcięcia danych z analizy pierwotnej Efekty leczenia w podgrupach (na podstawie masy ciała, wieku, płci, rasy i leczenia podstawowego, w tym lekami immunosupresyjnymi) w badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS były zgodne z wynikami w całej badanej populacji w każdym z tych badań. Odpowiedź kliniczna u pacjentów z chorobą niewystarczająco kontrolowaną w wyniku leczenia cyklosporyną, nietolerujących tego leku lub u których leczenie to było niezalecane (badanie CAFE) W badaniu CAFE oceniano skuteczność stosowania dupilumabu w porównaniu z placebo podczas 16- tygodniowego okresu leczenia, w trakcie którego stosowano go równocześnie z MKS, u dorosłych pacjentów z AZS niewystarczająco kontrolowanych cyklosporyną podawaną doustnie lub nietolerujących tego leku, lub gdy leczenie to było aktualnie przeciwwskazane czy niezalecane ze względów medycznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono łącznie 325 pacjentów, z których 210 stosowało cyklosporynę w przeszłości i 115 nigdy jej nie stosowało, ponieważ leczenie nią było niezalecane ze względów medycznych. Średni wiek wynosił 38,4 lat, 38,8% stanowiły kobiety; średni wyjściowy wynik oceny wg skali EASI wynosił 33,1; średni procent zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. Body Surface Area ) wynosił 55,7; średni wyjściowy tygodniowy wskaźnik oceny świądu NRS wynosił 6,4 i wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił 13,8. Pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów spełniających kryterium EASI-75) i drugorzędowe punkty końcowe w 16-tygodniowym badaniu CAFE zestawiono w Tabeli 7 . Tabela 7: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu CAFE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo + MKS	Dupilumab300 mg Q2W + MKS	Dupilumab 300 mg QW+ MKS
Randomizowani pacjenci	108	107	110
EASI-75, % pacjentów reagujących na leczenie	29,6%	62,6%	59,1%
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczonametodą LS (+/- SE)	-46,6(2,76)	-79,8(2,59)	-78,2(2,55)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (+/- SE)	-25,4%(3,39)	-53,9%(3,14)	-51,7%(3,09)
DLQI, średnia zmiana w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS (SE)	-4,5(0,49)	-9,5(0,46)	-8,8(0,45)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

(wszystkie wartości p <0,0001 istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) W podgrupie pacjentów przypominających populację badania CAFE, objętej 52-tygodniowym badaniem CHRONOS, u 69,6% pacjentów leczonych dupilumabem w dawce 300 mg Q2W uzyskano EASI-75, wobec 18,0% pacjentów otrzymujących placebo po 16 tygodniach i 52,4% pacjentów otrzymujących dupilumab w dawce 300 mg Q2W wobec 18,6% pacjentów otrzymujących placebo po 52 tygodniach. W tej podgrupie procentowa zmiana wyniku oceny świądu wg skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -51,4% wobec -30,2% po 16 tygodniach oraz -54,8% wobec -30,9% po 52 tygodniach odpowiednio w grupie leczonej wg schematu dawkowania dupilumabu 300 mg Q2W i w grupie otrzymującej placebo . Leczenie podtrzymujące i czas trwania odpowiedzi na leczenie (badanie SOLO CONTINUE) W celu dokonania oceny utrzymywania się i czasu trwania odpowiedzi na leczenie, pacjenci leczeni dupilumabem przez 16 tygodni w badaniach SOLO 1 i SOLO 2, u których uzyskano wskaźnik IGA 0 lub 1 lub EASI-75, byli ponownie zrandomizowani w ramach badania SOLO CONTINUE, do dodatkowego 36-tygodniowego leczenia dupilumabem lub placebo, przez skumulowany okres leczenia wynoszący 52 tygodnie.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe były oceniane po 51 lub 52 tygodniach. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły różnicę pomiędzy stanem wyjściowym (tydzień 0) i po okresie 36 tygodni w procentowej zmianie wskaźnika EASI w badaniach SOLO 1 i SOLO 2 oraz w odsetku pacjentów z EASI-75 po 36 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wskaźnika EASI-75. U pacjentów, którzy kontynuowali ten sam schemat dawkowania w badaniach SOLO 1 i SOLO 2 (300 mg Q2W lub 300 mg QW) wykazano optymalny wynik w utrzymaniu odpowiedzi klinicznej, podczas gdy skuteczność leczenia w innych schematach dawkowania malała zależnie od dawki. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe po 52 tygodniach badania SOLO CONTINUE są przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu SOLO CONTINUE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Dupilumab 300 mg
	N=83	Q8WN=84	Q4WN=86	Q2W/QWN=169
Równorzędne pierwszorzędowepunkty końcowe
Średnia procentowa zmiana (SE) po	21,7	6,8***	3,8***	0,1***
36 tygodniach w stosunku do stanu	(3,13)	(2,43)	(2,28)	(1,74)
wyjściowego wskaźnika EASI
uzyskanego w badaniu podstawowym
obliczona metodą LS
Odsetek pacjentów spełniających	24/79	45/82*	49/84**	116/162***
kryterium EASI-75 po 36 tygodniach w	(30,4%)	(54,9%)	(58,3%)	(71,6%)
stosunku do stanu wyjściowego, n (%)
Najważniejsze drugorzędowe punktykońcowe
Odsetek pacjentów, u których uzyskano	18/63	32/64†	41/66**	89/126***
odpowiedź IGA w zakresie 1 punktu po	(28,6)	(50,0)	(62,1)	(70,6)
36 tygodniach w stosunku do stanu
wyjściowego w podgrupie pacjentów z
wynikiem IGA (0,1) na początku
badania, n (%)
Odsetek pacjentów z wynikiem IGA	9/63	21/64†	29/66**	68/126***
(0,1) po 36 tygodniach w podgrupie	(14,3)	(32,8)	(43,9)	(54,0)
pacjentów z wynikiem IGA (0,1) na
początku badania, n (%)
Odsetek pacjentów, których wynik	56/80	45/81	41/83†	57/168***
oceny świądu wg skali NRS zwiększył	(70,0)	(55,6)	(49,4)	(33,9)
się o 3 punkty w stosunku do stanu
wyjściowego po 35 tygodniach w
podgrupie pacjentów z wynikiem oceny
świądu wg skali NRS ≤7 na początku
badania, n (%)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

† wartość p <0,05, * wartość p <0,01, ** wartość p <0,001, *** wartość p ≤0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) W badaniu SOLO CONTINUE zaobserwowano tendencję do zwiększania wytwarzania ADA podczas leczenia, przy zwiększającym się odstępie czasowym pomiędzy dawkowaniem. Wytwarzanie ADA w zależności od schematu leczenia: QW: 1,2%, Q2W: 4,3%, Q4W: 6,0%, Q8W: 11,7%. Reakcje w postaci wytwarzania ADA utrzymujące się przez więcej niż 12 tygodni wystąpiły: QW: 0,0%, Q2W: 1,4%, Q4W: 0,0%, Q8W: 2,6%. Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z atopowym zapaleniem skóry W obu badaniach oceniających monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) w obu grupach stosujących dupilumab, w dawce 300 mg Q2W i w dawce 300 mg QW, stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta i wpływu AZS na sen, objawy lęku i depresji mierzonych wg skali HADS i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i DLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (patrz Tabela 9).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie w badaniu oceniającym leczenie z równoczesnym podawaniem MKS (CHRONOS), stosowanie dupilumabu 300 mg Q2W i MKS oraz dupilumabu 300 mg QW i MKS prowadziło do poprawy objawów zgłaszanych przez pacjentów oraz wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i DLQI po 52 tygodniach, w porównaniu ze stosowaniem placebo i MKS (patrz Tabela 9). Tabela 9: Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe oceny stosowania dupilumabu w monoterapii po 16 tygodniach oraz z równoczesnym stosowaniem MKS po 16 i 52 tygodniach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	SOLO 1tydzień 16 (FAS)	SOLO 2tydzień 16 (FAS)	CHRONOStydzień 16 (FAS)	CHRONOStydzień 52(FAS tydzień 52)
	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W +MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 300 mg Q2W+ MKS
Randomizowani pacjenci	224	224	236	233	315	106	264	89
DLQI, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (SE)	-5,3(0,50)	-9,3a (0,40)	-3,6(0,50)	-9,3a (0,38)	-5,8(0,34)	-10,0f (0,50)	-7,2(0,40)	-11,4f (0,57)
POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (SE)	-5,1(0,67)	-11,6a (0,49)	-3,3(0,55)	-10,2a (0,49)	-5,3(0,41)	-12,7f (0,64)	-7,0(0,57)	-14,2f (0,78)
HADS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (SE)	-3,0(0,65)	-5,2b (0,54)	-0,8(0,44)	-5,1a (0,39)	-4,0(0,37)	-4,9c (0,58)	-3,8(0,47)	-5,5e (0,71)
DLQI(poprawa o ≥4 punkty), % pacjentówreagujących na leczenied	30,5% (65/213)	64,1%f (134/209)	27,6% (62/225)	73,1%f (163/223)	43,0% (129/300)	74,3%f (231/311)	30,3% (77/254)	80,0%f (68/85)
POEM(poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczenied	26,9% (60/223)	67,6%f (150/222)	24,4% (57/234)	71,7%f (167/233)	36,9% (115/312)	77,4%f (246/318)	26,1% (68/261)	76,4%f (68/89)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których uzyskano wynik oceny wg podskali HADS-lęk i HADS-depresja <8%d

12,4% (12/97)

41,0%f (41/100)

6,1% (7/115)

39,5%f (51/129)

26,4%(39/148)

47,4%g(73/154)

18,0%(24/133)

43,4%g(23/53)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy a wartość p <0,0001, b wartość p <0,001, c wartość p <0,05 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) d liczba pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wg skali DLQI, POEM i HADS jako wartość odniesienia e nominalna wartość p<0,05, f nominalna wartość p<0,00001, g wartość p<0,001 W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS obserwowano podobne wyniki u pacjentów otrzymujących dupilumab w dawce 300 mg QW. Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1526) z udziałem 251 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Investigator’s Global Assessment ) ≥3 w skali nasilenia od 0 do 4, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 w skali od 0 do 72 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥10%. Do badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjenci otrzymywali dupilumab podawany we wstrzyknięciach podskórnych ( sc .) zarówno jako: 1) początkową dawkę 400 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała <60 kg lub początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q2W w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała ≥60 kg; lub 2) początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W, niezależnie od początkowej masy ciała; 3) identycznie wyglądające placebo.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 14,5 roku, średnia masa ciała 59,4 kg, 41,0% stanowiły dziewczęta, 62,5% stanowiły osoby rasy białej, 15,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 12,0% osoby rasy czarnej. W stanie wyjściowym u 46,2% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS), u 53,8% wynosił 4 (ciężkie AZS), średnia wartość BSA wynosiła 56,5%, a 42,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI w stanie wyjściowym wynosił 35,5, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,6, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowanej na pacjenta (POEM, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 21, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych u dzieci (CDLQI, ang. Children Dermatology Life Quality Index ) wynosił 13,6. Ogólnie, 92,0% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 65,6% miało alergiczny nieżyt nosa; 53,6% miało astmę i 60,8% alergie pokarmowe. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Odpowiedź kliniczna Wyniki oceny skuteczności stosowania po 16 tygodniach w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry po 16 tygodniach (FAS)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	AD-1526 (FAS)a
	Placebo	Dupilumab200 mg (<60 kg)i 300 mg (≥60 kg) co 2 tyg.
Randomizowani pacjenci	85a	82a
IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec	2,4%	24,4%d
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	12,9%	61,0%d
EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec	8,2%	41,5%d
EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec	2,4%	23,2%d
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-23,6%(5,49)	-65,9%d (3,99)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/- SE)	-19,0%(4,09)	-47,9%d (3,43)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących na leczeniec	4,8%	36,6%d
CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-5,1(0,62)	-8,5d(0,50)
CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	19,7%	60,6%e
POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-3,8(0,96)	-10,1d (0,76)
POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie	9,5%	63,4%e

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie (58,8% i 20,7% odpowiednio w grupach placebo i dupilumabu) d wartość p <0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności ) e nominalna wartość p<0,0001 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo zastosowano leczenie ratunkowe (miejscowe kortykosteroidy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym) w porównaniu z grupą otrzymującą dupilumab (odpowiednio 58,8% i 20,7%).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach; p <0,001) i odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg wyniku oceny świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność dupilumabu u młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, która uczestniczyła w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu, była oceniana w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1652) z udziałem 367 uczestników w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym przez badaczy na 4 w skali IGA (skala od 0 do 4), EASI ≥21 (skala od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥15%. Kwalifikujący się pacjenci włączeni do tego badania mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki stosowane miejscowo. Do badania kwalifikowano pacjentów według początkowej masy ciała (<30 kg; ≥30 kg). Pacjenci z grupy otrzymującej dupilumab Q2W + MKS o początkowej masie ciała <30 kg, otrzymali początkową dawkę 200 mg w 1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

dniu, a następnie dawkę 100 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia, a pacjenci z początkową masą ciała ≥30 kg otrzymali początkową dawkę 400 mg w 1. dniu, a następnie 200 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia. Pacjenci w grupie otrzymującej dupilumab Q4W + MKS otrzymali początkową dawkę 600 mg w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, niezależnie od początkowej masy ciała. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 8,5 lat, średnia masa ciała 29,8 kg, 50,1% stanowiły dziewczęta, 69,2% stanowiły osoby rasy białej, 16,9% osoby rasy czarnej i 7,6% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 57,6%, a 16,9% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 37,9, uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,8 w skali 0-10, średnia wyjściowa ocena SCORAD wynosiła 73,6, wyjściowy wynik POEM wynosił 20,9, a wyjściowy wynik CDLQI wynosił 15,1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, 91,7% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 64,4% miało alergie pokarmowe, 62,7% miało inne alergie, 60,2% miało alergiczny nieżyt nosa, a 46,7%% miało astmę. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) przy co najmniej 2-punktowej poprawie oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI), w porównaniu do stanu wyjściowego po 16 tygodniach. Odpowiedź kliniczna Tabela 11 prezentuje wyniki według wyjściowej masy ciała dla zatwierdzonych schematów dawkowania. Tabela 11: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu + MKS w badaniu AD-1652 po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Dupilumab 300 mg Q4Wd+ MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 200 mg Q2We+ MKS	Placebo+ MKS
(N=122)	(N=123)	(N=59)	(N=62)
	≥15 kg	≥15 kg	≥30 kg	≥30 kg
IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec	32,8%f	11,4%	39,0%h	9,7%
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	91,0%f	43,1%	86,4%g	43,5%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec	69,7%f	26,8%	74,6%g	25,8%
EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec	41,8%f	7,3%	35,6%h	8,1%
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-82,1%f (2,37)	-48,6%(2,46)	-80,4%g (3,61)	-48,3%(3,63)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (+/- SE)	-54,6%f (2,89)	-25,9%(2,90)	-58,2%g (4,01)	-25,0%(3,95)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących na leczeniec	50,8%f	12,3%	61,4%g	12,9%
CDLQI, średnia % zmiana wstosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-10,6f (0,47)	-6,4(0,51)	-9,8g (0,63)	-5,6(0,66)
CDLQI, (poprawa o ≥6punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	77,3%g	38,8%	80,8%g	35,8%
POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/- SE)	-13,6f (0,65)	-5,3(0,69)	-13,6g (0,90)	-4,7(0,91)
POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	81,7%g	32,0%	79,3%g	31,1%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie d pierwszego dnia pacjenci otrzymali 600 mg dupilumabu (patrz punkt 5.2) e pierwszego dnia pacjenci otrzymali 400 mg (z początkową masą ciała ≥30 kg ) dupilumabu f wartość p<0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) g nominalna wartość p<0,0001 h nominalna wartość p=0,0002 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Niektórzy pacjenci otrzymujący dupilumab w dawce 300 mg Q4W + MKS wykazali dalsze korzyści kliniczne, gdy zwiększono dawkę do 200 mg Q2W + MKS. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 52 tygodnie, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526 i AD- 1652.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 5 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1539) z udziałem 162 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (populacja ITT), określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA ≥ 3 (w skali od 0 do 4), wskaźnika EASI ≥ 16 (w skali od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA) ≥ 10. Spośród 162 pacjentów, 125 pacjentów miało ciężką postać AZS definiowaną na podstawie wyniku w skali IGA wynoszącego 4. Do tego badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej masy ciała (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w grupie przyjmującej dupilumab Q4W + MKS o wyjściowej masie ciała ≥ 5 do < 15 kg otrzymywali dawkę początkową 200 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 200 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, a pacjenci o wyjściowej masie ciała ≥ 15 do < 30 kg otrzymywali dawkę początkową 300 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia. Pacjenci mogli otrzymać leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W badaniu AD-1539 średni wiek wynosił 3,8 roku, średnia masa ciała 16,5 kg, 38,9% pacjentów stanowiły kobiety, 68,5% stanowiły osoby rasy białej, 18,5% osoby rasy czarnej, a 6,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 58,4%, a 15,5% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 34,1, a uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,6 w skali 0-10. Ogółem 81,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 68,3% miało alergie pokarmowe, 52,8% miało inne alergie, 44,1% miało alergiczny nieżyt nosa, a 25,5% miało astmę. Te wyjściowe parametry choroby były porównywalne między populacją z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz populacją z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta” z co najmniej 2-punktową poprawą) oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) po 16 tygodniach.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Wyniki skuteczności po 16 tygodniach dla AD-1539 przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS w badaniu AD-1539 po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15 kg) lub 300 mg(od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(populacja ITT) (N=83)a	Placebo+ MKS(populacja ITT) (N=79)	Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(ciężkie AZS) (N=63)	Placebo+ MKS(ciężkie AZS) (N=62)
IGA 0 lub 1b,c	27,7%e	3,9%	14,3%f	1,7%
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	68,7%e	20,2%	60,3%g	19,2%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-75c	53,0%e	10,7%	46,0%g	7,2%
EASI-90c	25,3%e	2,8%	15,9%h	0%
EASI,średnia % zmiana w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)	-70,0%e (4,85)	-19,6%(5,13)	-55,4%g (5,01)	-10,3%(5,16)
Największe nasilenie świądu wg skali NRS,średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	-49,4%e (5,03)	-2,2%(5,22)	-41,8g (5,35)	0,5(5,40)
Największe nasilenie świądu wskali NRS, (poprawa o ≥4 punkty)c *	48,1%e	8,9%	42,3%i	8,8%
Wynik oceny jakości snu wg skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	2,0e (0,25)	0,3(0,26)	1,7g (0,25)	0,2(0,25)
Wynik oceny bólu skóry w skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	-3,9e (0,30)	-0,6(0,30)	-3,4g (0,29)	-0,3(0,29)
POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)*	-12,9e (0,89)	-3,8(0,92)	-10,6g (0,93)	-2,5(0,95)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b Pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe (62% i 19% odpowiednio w grupie placebo i dupilumabu) lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. d Pierwszego dnia pacjenci otrzymali 200 mg (5 do <15 kg) lub 300 mg (15 do <30 kg) dupilumabu. e wartość p< 0,0001, f nominalna wartość p< 0,05, g nominalna wartość p < 0,0001, h nominalna wartość p< 0,005, i nominalna wartość p < 0,001 *Wynik zgłoszony przez opiekuna. U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę najgorszego świądu wg skali NRS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 3 tygodniach, nominalne p< 0,005), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo + MKS, a odsetek pacjentów reagujących na leczenie najgorszego świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu dupilumab istotnie poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą wskaźników CDLQI (u 85 pacjentów w wieku od 4 do 5 lat) i IDQOL (u 77 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3 lat). W populacji ITT większe średnie zmiany wskaźników CDLQI i IDQOL obliczone metodą LS w stosunku do stanu wyjściowego po 16 tygodniach zaobserwowano odpowiednio w grupie dupilumab + MKS (-10,0 i -10,9) w porównaniu z grupą placebo + MKS (-2,5 i -2,0), (p< 0,0001). Podobną poprawę zarówno wskaźnika CDLQI, jak i IDQOL obserwowano w populacji chorych z ciężką postacią AZS. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniono w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu utrzymywała się do 52 tygodnia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów obserwowany przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniu AD-1539. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp (dorośli i młodzież) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w 16-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo (AD-1924) z udziałem 133 pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA (dłonie i stopy) ≥ 3 (skala od 0 do 4) oraz wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali numerycznej (NRS) dla maksymalnego nasilenia swędzenia ≥ 4 (skala od 0 do 10).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na leczenie atopowego zapalenia skóry dłoni i stóp lekami stosowanymi miejscowo. W badaniu AD-1924, 38% pacjentów stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 72% uczestników miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 3 (umiarkowane atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp), a 28% pacjentów miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp). Uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS wynosił 7,1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA dłoni i stóp 0 (skóra „czysta”) lub 1 (skóra „prawie czysta”) w 16 tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie swędzenia mierzonego za pomocą wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Inne wyniki zgłaszane przez pacjentów obejmowały ocenę bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS (0-10), jakość snu wg skali NRS (0-10), jakość życia wg kwestionariusza wyprysku dłoni (0-117) (QoLHEQ, ang. Quality of life in Hand Eczema Questionnaire ) oraz ocenę pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej (WPAI, ang. work productivity and activity impairment ) (0-100%). Odsetek pacjentów z wynikiem IGA (dłonie i stopy) od 0 do 1 wynosił 40,3% w grupie dupilumabu i 16,7% w grupie placebo (różnica skuteczności 23,6, 95% CI: 8,84; 38,42) w 16 tygodniu. Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) uśrednionego tygodniowego wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS ≥4 wynosił 52,2% w grupie dupilumabu i 13,6% w grupie placebo (różnica skuteczności 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15) w 16 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większą poprawę w zakresie bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS, jakości snu wg skali NRS, wyników QoLHEQ i WPAI całkowitego pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego zaobserwowano w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS w grupie dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: -4,66 i -1,93 [p < 0,0001], 0,88 i -0,00 [p < 0,05], -40,28 i -16,18 [p < 0,0001], -38,57% i -22,83% [nominalna p < 0,001] oraz -36,39% i -21;26% [nominalna p < 0,001]). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie Program rozwoju astmy obejmował trzy randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, wieloośrodkowe badania (DRI12544, QUEST i VENTURE), trwające od 24 do 52 tygodni leczenia, w których wzięło udział łącznie 2888 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli kwalifikowani bez wymagania minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów we krwi lub innego biomarkera zapalnego typu 2 (np. FeNO lub IgE). Wytyczne leczenia astmy definiują zapalenie typu 2 jako eozynofilia ≥150 komórek/mikrolitr i (lub) FeNO ≥20 ppb. W badaniach DRI12544 i QUEST, wcześniej określone analizy podgrup obejmowały liczbę eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr, FeNO ≥25 i ≥50 ppb. DRI12544 było 24-tygodniowym badaniem z zastosowaniem różnych dawek, które obejmowało 776 pacjentów (w wieku 18 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego i długodziałającego beta-agonisty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (l) (FEV 1 , ang. Forced expiratory volume in 1 second ) w stosunku do 12 tygodnia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Określono również roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia kontrolowanego placebo. Wyniki oceniano w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) oraz w podgrupach, na podstawie wyjściowej liczby eozynofilów we krwi. QUEST było 52-tygodniowym badaniem potwierdzającym, które obejmowało 1902 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u 107 uczestników z grupy młodzieży i 1795 dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i drugiego leku kontrolującego. Pacjenci wymagający trzeciego leku kontrolującego mogli wziąć udział w tym badaniu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeliczone na rok częstości występowania przypadków ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 w 12 tygodniu, w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) i w podgrupach wg wyjściowej liczby eozynofilów we krwi i wyjściowej wartości FeNO.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

VENTURE było 24-tygodniowym badaniem dotyczącym redukcji doustnych kortykosteroidów, nieograniczone poziomem wyjściowym biomarkerów zapalnych typu 2, które obejmowało 210 pacjentów z astmą, wymagających codziennego przyjmowania doustnych kortykosteroidów, oprócz regularnego stosowania kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach i dodatkowego leku kontrolującego. Dawki kortykosteroidu doustnego (OCS, ang. oral corticosteroid ) zoptymalizowano w trakcie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków na astmę; jednak dawka OCS była zmniejszana co 4 tygodnie w trakcie fazy redukcji OCS (tydzień 4-20), o ile astma była kontrolowana. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie doustnej dawki kortykosteroidów oceniane w całej populacji w oparciu o porównanie doustnej dawki kortykosteroidu w 20 do 24 tygodnia, kiedy astma była kontrolowana z uprzednio zoptymalizowaną (w punkcie wyjściowym) dawką doustnego kortykosteroidu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego tych 3 badań przedstawiono w Tabeli 13 poniżej. T abela 13: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniach astmy

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	DRI12544 (n = 776)	QUEST (n = 1902)	VENTURE (n = 210)
Średni wiek (w latach) (SD)	48,6 (13,0)	47,9 (15,3)	51,3 (12,6)
% kobiet	63,1	62,9	60,5
% pacjentów rasy białej	78,2	82,9	93,8
Okres występowania astmy (w latach), średnia ± SD	22,03 (15,42)	20,94 (15,36)	19,95 (13,90)
Nigdy niepalący (%)	77,4	80,7	80,5
Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD	2,17 (2,14)	2,09 (2,15)	2,09 (2,16)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Duże dawki wGKS (%)a	49,5	51,5	88,6
FEV1 (l) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym ± SD	1,84 (0,54)	1,78 (0,60)	1,58 (0,57)
Średni procent przewidywanej wartości FEV1 w punkcie wyjściowym (%)(± SD)	60,77 (10,72)	58,43 (13,52)	52,18 (15,18)
% odwracalności (± SD)	26,85 (15,43)	26,29 (21,73)	19,47 (23,25)
Średni wynik ACQ-5 (± SD)	2,74 (0,81)	2,76 (0,77)	2,50 (1,16)
Średni wynik AQLQ (± SD)	4,02 (1,09)	4,29 (1,05)	4,35 (1,17)
Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, NP %, AR %)	72,9(8,0, 10,6, 61,7)	77,7(10,3, 12,7, 68,6)	72,4(7,6, 21,0, 55,7)
Średnia FeNO ppb (± SD)	39,10 (35,09)	34,97 (32,85)	37,61 (31,38)
% pacjentów ze stężeniem FeNO ppb≥25≥50	49,921,6	49,620,5	54,325,2
Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD)	435,05 (753,88)	432,40 (746,66)	430,58 (775,96)
Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr	350 (430)	360 (370)	350 (310)
% pacjentów z liczbą EOS≥150 komórek/mikrolitr≥300 komórek/mikrolitr	77,841,9	71,443,7	71,442,4

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-5 = Kwestionariusz Kontroli Astmy-5; AQLQ = Kwestionariusz Jakości Życia w Astmie; AD = atopowe zapalenie skóry; NP = polipowatość nosa; AR = alergiczne zapalenie nosa; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; EOS = liczba eozynofilów we krwi a populacja w badaniach dupilumabu obejmowała pacjentów ze średnimi i dużymi dawkami wGKS. Średnią dawkę wGKS określono jako równą 500 μg flutykazonu lub równoważną jego dobowej dawce. Zaostrzenia W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DRI12544 i QUEST, pacjenci przyjmujący dupilumab w dawce 200 mg lub 300 mg co dwa tygodnie, wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W przypadku pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami biomarkerów zapalenia typu 2, takich jak poziom eozynofilów lub FeNO zmniejszenie zaostrzeń było większe (Tabela 14 i Tabela 15).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 14: Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniach DRI12544 i QUEST (Poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym surowicy krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym
	≥150 komórek/mikrolitr	≥300 komórek/mikrolitr
Zaostrzenia w ciągu roku	%redukcji	Zaostrzenia w ciągu roku	%redukcji
N	Częstość (95% CI)	Współczyn-nik częstości (95%CI)	N	Częstość(95% CI)	Współczyn-nik częstości (95%CI)
Wszystkie ciężkie zaostrzenia
Badanie DRI12544
Dupilumab 200 mgQ2W	120	0,29(0,16; 0,53)	0.28a (0,14; 0,55)	72%	65	0,30(0,13;0,68)	0,29c (0,11; 0,76)	71%
Dupilumab300 mg Q2W	129	0,28(0,16; 0,50)	0,27b (0,14; 0,52)	73%	64	0,20(0,08;0,52)	0,19d (0,07, 0,56)	81%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	127	1,05(0,69; 1,60)			68	1,04(0,57;1,90)
Badanie QUEST
Dupilumab 200 mgQ2W	437	0,45(0,37; 0,54)	0,44f (0,34; 0,58)	56%	264	0,37(0,29;0,48)	0,34f (0,24; 0,48)	66%
Placebo	232	1,01(0,81; 1,25)			148	1,08(0,85;1,38)
Dupilumab300 mg Q2W	452	0,43(0,36; 0,53)	0,40 e(0,31; 0,53)	60%	277	0,40(0,32;0,51)	0,33e (0,23; 0,45)	67%
Placebo	237	1,08(0,88; 1,33)			142	1,24(0,97;1,57)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p = 0,0003, b wartość p = 0,0001, c wartość p = 0,0116, d wartość p = 0,0024, e wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); f nominalna wartość p <0,0001 Tabela 15 : Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Zaostrzenia w ciągu roku	% redukcji
N	Częstość(95% CI)	Współczynnikczęstości (95%CI)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab200 mg co Q2W	299	0,35(0,27;0,45)	0,35(0,25;0,50)a	65%
Placebo	162	1,00(0,78;1,30)
Dupilumab300 mg co Q2W	310	0,43(0,35;0,54)	0,39(0,28;0,54)a	61%
Placebo	172	1,12(0,88;1,43)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	119	0,33(0,22;0,48)	0,31(0,18;0,52)a	69%
Placebo	71	1,057(0,72;1,55)
Dupilumab300 mg Q2W	124	0,39(0,27; 0,558)	0,31(0,19;0,49)a	69%
Placebo	75	1,27(0,90;1,80)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a nominalna wartość p <0,0001 Według analizy połączonych danych z badań DRI12544 i QUEST doszło do zmniejszenia częstości hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym z powodu ciężkich zaostrzeń o 25,5% i 46,9% po stosowaniu dupilumabu w dawce odpowiednio 200 mg lub 300 mg co drugi tydzień. Czynność płuc Klinicznie istotne zwiększenie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania DRI12544 i QUEST. Stwierdzono większe wartości poprawy FEV 1 u pacjentów z większymi wyjściowymi wynikami oznaczeń biomarkerów zapalnych typu 2 (takich jak liczba eozynofilów we krwi lub FeNO) (Tabela 16 i Tabela 17). Znacząca poprawa FEV 1 była obserwowana już w drugim tygodniu po zastosowaniu pierwszej dawki dupilumabu, zarówno dla dawki 200 mg jak i 300 mg i utrzymywała się do 24 tygodnia (DRI12544) i 52 tygodnia w badaniu QUEST (patrz Rycina 3).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w czasie (Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) w badaniu QUEST QUEST: Liczba eozynofilów we krwi ≥ 150 komórek/mikrolitr QUEST: Liczba EOS we krwi w punkcie wyjściowym ≥ 300 komórek/mikrolitr QUEST: FeNO≥ 25 ppb

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 16: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (L) w 12 tygodniu w badaniu DRI12544 i QUEST (wyjściowy poziom eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym
	≥150 komórek/mikrolitr	≥300 komórek/mikrolitr
N	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnicaw stosunku do placebo obliczona metodąLS(95% CI)
Badanie DRI12544
Dupilumab 200 mg Q2W	120	0,32 (18,25)	0,23a(0,13; 0,33)	65	0,43 (25,9)	0,26c (0,11; 0,40)
Dupilumab 300 mg Q2W.	129	0,26 (17,1)	0,18b(0,08, 0,27)	64	0,39 (25,8)	0,21d (0,06; 0,36)
Placebo	127	0,09 (4,36)		68	0,18 (10,2)
Badanie QUEST
Dupilumab 200 mg Q2W	437	0,36 (23,6)	0,17f (0,11; 0,23)	264	0,43 (29,0)	0,21f (0,13; 0,29)
Placebo	232	0,18 (12,4)		148	0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg Q2W.	452	0,37 (25,3)	0,15e(0,09; 0,21)	277	0,47 (32,5)	0,24e (0,16; 0,32)
Placebo	237	0,22 (14,2)		142	0,22 (14,4)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p <0,0001, b wartość p = 0,0004, c wartość p = 0,0008, d wartość p = 0,0063, e wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); f nominalna wartość p <0,0001 Tabela 17: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 tygodniu i w 52 tygodniu w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie		W 12 tygodniu	W 52 tygodniu
N	Średnia Δ w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI)	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	288	0,44 (29,0%)	0,23 (0,15; 0,31)a	0,49 (31,6%)	0,30 (0,22; 0,39)a
Placebo	157	0,21 (14,1%)		0,18 (13,2%)
Dupilumab300 mg Q2W	295	0,45 (29,8%)	0,24 (0,16; 0,31)a	0,45 (30,5%)	0,23 (0,15; 0,31)a
Placebo	167	0,21 (13,7%)		0,22 (13,6%)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	114	0,53 (33,5%)	0,30 (0,17; 0,44)a	0,59 (36,4%)	0,38 (0,24; 0,53)a
Placebo	69	0,23 (14,9%)		0,21 (14,6%)
Dupilumab300 mg Q2W	113	0,59 (37,6%)	0,39 (0,26; 0,52)a	0,55 (35,8%)	0,30 (0,16; 0,44)a
Placebo	73	0,19 (13,0%)		0,25 (13,6%)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a nominalna wartość p<0,0001 Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z astmą Określone wcześniej drugorzędowe punkty końcowe, odsetek odpowiedzi ACQ-5 i AQLQ(S), były analizowane w 24 tygodniu (DRI12544 i VENTURE) i w 52 tygodniu (QUEST, Tabela 18). Wskaźniki odpowiedzi określono jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0-6 dla ACQ-5 i 1-7 dla AQLQ(S)). Poprawy punktów ACQ-5 i AQLQ(S) zaobserwowano już w drugim tygodniu i utrzymywały się przez 24 tygodnie w badaniu DRI12544 i przez 52 tygodnie w badaniu QUEST. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu VENTURE. Tabela 18: Odsetki pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-5 i AQLQ(S) po 52 tygodniach w badaniu QUEST

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

PRO	Leczenie	EOS≥150 komórek/mikrolitr	EOS≥300 komórek/mikrolitr	FeNO≥25 ppb
N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)	N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)	N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)
ACQ-5	Dupilumab 200 mg Q2W	395	72,9	239	74,5	262	74,4
Placebo	201	64,2	124	66,9	141	65,2
Dupilumab 300 mg Q2W	408	70,1	248	71,0	277	75,8
Placebo	217	64,5	129	64,3	159	64,2
AQLQ(S)	Dupilumab 200 mg Q2W	395	66,6	239	71,1	262	67,6
Placebo	201	53,2	124	54,8	141	54,6
Dupilumab 300 mg Q2W	408	62,0	248	64,5	277	65,3
Placebo	217	53,9	129	55,0	159	58,5

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie redukcji doustnych kortykosteroidów (VENTURE) Badanie VENTURE oceniało wpływ dupilumabu na zmniejszenie stosowania podtrzymujących, doustnych kortykosteroidów. Charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 13. Wszyscy pacjenci stosowali kortykosteroidy doustne przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Średnia stosowania doustnych kortykosteroidów na poziomie wyjściowym wynosiła 11,75 mg w grupie placebo i 10,75 mg w grupie otrzymującej dupilumab. W tym 24-tygodniowym badaniu, zaostrzenia astmy (zdefiniowane jako przemijające zwiększenie dawki doustnego kortykosteroidu przez co najmniej 3 dni) zostały zredukowane o 59% u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość w ciągu roku na poziomie 0,65 i 1,60 odpowiednio dla grupy przyjmującej dupilumab i placebo; współczynnik częstości 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]) oraz poprawa FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego do 24 tygodnia były większe u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średnia różnica dla dupilumabu wobec placebo obliczona metodą LS na poziomie 0,22 l [95% CI: 0,09 do 0,34 l]).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na czynność płuc, doustny steroid i zmniejszenie zaostrzeń były podobne, niezależnie od poziomów wyjściowych biomarkerów zapalnych typu 2 (np. eozynofile we krwi, FeNO). ACQ-5 i AQLQ(S) również zostały ocenione w badaniu VENTURE i wykazały poprawy podobne do tych w badaniu QUEST. Wyniki badania VENTURE w odniesieniu do biomarkerów w stanie wyjściowym przedstawiono w Tabeli 19. Tabela 19: Wpływ dupilumabu na redukcję dawki OCS w badaniu VENTURE (poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥150 komórek/mikrolitr	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥300 komórek/mikrolitr	FeNO ≥25 ppb
Dupilumab 300 mg Q2W N=81	Placebo N=69	Dupilumab 300 mg Q2W N=48	Placebo N=41	Dupilumab 300 mg Q2W N=57	Placebo N=57
Pierwszorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)
Procent redukcji OCS w stosunku do stanu wyjściowego
Średnia całkowita procentowej	75,91	46,51	79,54	42,71	77,46	42,93
redukcji w stosunku do stanu
wyjściowego (%)	29,39b		36,83b		34,53b
Różnica (% [95% CI])	(15,67; 43,12)		(18,94; 54,71)		(19,08; 49,97)
(Dupilumab wobec placebo)
Uśredniona % redukcja dobowej dawki OCSw stosunku do stanuwyjściowego	100	50	100	50	100	50
Procentowa redukcja
w stosunku do stanu	54,3	33,3	60,4	31,7	52,6	28,1
wyjściowego	58,0	34,8	66,7	34,1	54,4	29,8
100%	72,8	44,9	77,1	41,5	73,7	36,8
≥ 90%	82,7	55,1	85,4	53,7	86,0	50,9
≥ 75%	87,7	66,7	85,4	63,4	89,5	66,7
≥ 50%	12,3	33,3	14,6	36,6	10,5	33,3
> 0%
Brak redukcji lub
jakiegokolwiek zwiększenia
dawki OCS lub wycofanie
z badania

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)a
Odsetek pacjentówosiągających redukcję dawki OCS do <5 mg/dobę	77	44	84	40	79	34
Iloraz szans (95% CI)	4,29c (2,04; 9,04)		8,04d (2,71; 23,82)		7,21b (2,69; 19,28)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a model oszacowany przez regresję logistyczną, b nominalna wartość p <0,0001, c nominalna wartość p = 0,0001, d nominalna wartość p = 0,0002 Długoterminowe, rozszerzone badanie (TRAVERSE) Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (TRAVERSE) u 2193 pacjentów dorosłych i 89 pacjentów z grupy młodzieży z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 185 dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów, którzy brali udział we wcześniejszych badaniach klinicznych dupilumabu (DRI12544, QUEST i VENTURE) (patrz punkt 4.8). Skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. U dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń i poprawa czynności płuc w okresie do 96 tygodni, pomimo zmniejszenia dawki lub odstawienia doustnych kortykosteroidów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat, VOYAGE) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u dzieci oceniano w 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (VOYAGE) z udziałem 408 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy stosowali średnie lub duże dawki kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i jednego leku kontrolującego lub stosowali duże dawki wGKS w monoterapii. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dupilumab (N=273) lub placebo (N=135) co dwa tygodnie, odpowiednio na podstawie masy ciała ≤ 30 kg lub >30 kg. Skuteczność oceniono w populacji z zapaleniem typu 2 zdefiniowanym przez poziom eozynofilów ≥150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały średnią zmianę współczynnika odpowiedzi w ACQ-7-IA (ang . Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered ) and PAQLQ(S)-IA (ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered ) w stosunku do wartości wyjściowej. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 20 poniżej. T abela 20: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	EOS ≥ 150komórek/mikrolitr lubFeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	EOS ≥ 300komórek/mikrolitr (N = 259)
Średni wiek (w latach) (SD)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)
% kobiet	34,3	32,8
% pacjentów rasy białej	88,6	87,3

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia masa ciała (kg)	36,09	35,94
Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
Dawka wGKS (%) ŚredniaDuża	55,743,4	54,444,4
FEV1 (L) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym (± SD)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)
Średni procent przewidywanej wartości FEV1 (%) (± SD)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
% odwracalności (± SD)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
Średni współczynnik odpowiedzi ACQ-7-IA (± SD)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
Średni współczynnik odpowiedzi PAQLQ(S)-IA (± SD)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, AR %)	94(38,9; 82.6)	96,5(44,4; 85,7)
Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD)	905,52 (1140,41)	1077,00 (1230,83)
Średnia FeNO ppb (± SD)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
% pacjentów ze stężeniem FeNO ≥ 20 ppb	58	64,1
Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr	570 (380)	710 (360)
% pacjentów z EOS≥ 150 komórek/mikrolitr≥ 300 komórek/mikrolitr	94,674	0100

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-7-IA = Kwestionariusz Kontroli Astmy-7; PAQLQ(S)-IA = Pediatryczny Kwestionariusz Jakości Życia; AD = atopowe zapalenie skóry; AR = alergiczne zapalenie nosa; EOS = liczba eozynofilów we krwi: FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu Dupilumab istotnie zmniejszył roczny wskaźnik częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do placebo, w populacji z zapaleniem typu 2 i w populacji zdefiniowanej na podstawie wartości wyjściowej eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr lub wartości wyjściowej FeNO ≥ 20 ppb. Klinicznie istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania. Poprawę zaobserwowano też dla wskaźnika odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniu i utrzymywała się ona w 52 tygodniu. Większe wskaźniki odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w porównaniu z placebo zaobserwowano w 24 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 21. W populacji z zapaleniem typu 2, średnia zmiana FEV 1, obliczona metodą LS, w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo, przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,24) w 52 tygodniu. W populacji zdefiniowanej na podstawie wyjściowej wartości eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% Cl: 0,03; 0,17).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,26) w 52 tygodniu. W obu populacjach pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności była szybka poprawa FEF 25-75% i FEV 1 /FVC (początek różnicy zaobserwowano już w 2 tygodniu) i utrzymywała się ona w ciągu 52- tygodniowego okresu leczenia, patrz Tabela 21. Tabela 21: Wskaźnik ciężkich zaostrzeń, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego, odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	EOS ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥ 20 ppb	EOS≥ 300 komórek/mikrolitr	FeNO≥20 ppb
Roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń w okresie 52 tygodni
	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)
Dupilumab	236	0,305	0,407b	175	0,235	0,353b	141	0,271	0,384c
100 mg		(0,223; 0,416)	(0,274; 0,605)		(0,160;	(0,222; 0,562)		(0,170;	(0,227; 0,649)
Q2W					0,345)			0,432)
(<30 kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	114	0,748		84	0,665		62	0,705
		(0,542;		(0,467;		(0,421;
		1,034)		0,949)		1,180)
Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEV1 w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia zmiana w stosunku do placebo obliczonametodą LS
					(95% CI)			(95% CI)
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg)	229	10,53	5,21c (2,14; 8,27)	168	10,15	5,32d (1,76; 8,88)	141	11,36	6,74d (2,54; 10,93)
Placebo	110	5,32		80	4,83		62	4,62
Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEF 25-75% w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS
					(95% CI)			(95% CI)
Dupilumab100 mg	229	16,70	11,93e (7,44; 16,43)	168	16,91	13,92e (8,89; 18,95)	141	17,96	13,97e (8,30; 19,65)
Q2W (<30
kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	110	4,76		80	2,99		62	3,98

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wartości FEV1/FVC % w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg)	229	5,67	3,73e (2,25; 5,21)	168	6,10	4,63e (2,97; 6,29)	141	6,84	4,95e (3,08; 6,81)
Placebo	110	1,94		80	1,47		62	1,89
ACQ-7-IA w 24 tygodniua
	N	Odsetek	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)	N	Odsetek	OR w porównaniu do placebo(95% CI)	N	Odsetek	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)
	pacjentów		pacjentów		pacjentów
	reagującyc		reagującyc		reagującyc
	h na		h na		h na
	leczenie %		leczenie %		leczenie %
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W	236	79,2	1,82g (1,02; 3,24)	175	80,6	2,79f (1,43; 5,44)	141	80,9	2,60g (1,21; 5,59)
(≥30 kg)
Placebo	114	69.3		84	64,3		62	66,1
PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniua
	N	Odsetek pacjentów reagujących na leczenie%	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)	N	Odsetek pacjentów reagujących na	OR w porównaniu doplacebo(95% CI)	N	Odsetek pacjentów reagujących na	OR w porównaniu doplacebo(95% CI)
			leczenie %			leczenie %
Dupilumab100 mg	211	73,0	1,57(0,87; 2,84)	158	72,8	1,84(0,92; 3,65)	131	75,6	2,09(0,95; 4,61)
Q2W (<30
kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	107	65,4		81	63,0		61	67,2

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a odsetek pacjentów reagujących na leczenie zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0- 6 dla ACQ-7-IA i 1-7 dla PAQLQ(S)); b wartość p <0,0001; c wartość p <0,001; d wartość p <0,01 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); e nominalna wartość p<0,0001; f nominalna wartość p<0,01; g nominalna wartość p<0,05 Znaczącą poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 obserwowano już w 2 tygodniu i utrzymywała się ona do 52 tygodnia w badaniu VOYAGE. Poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 w czasie w badaniu VOYAGE przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 4: Średnia zmiana procentu przewidywanej wartości FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie (eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb, eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr i punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb) w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb	Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr	Punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb
CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab zmniejszał wpływ astmy u dzieci i młodzieży na jakość życia ich opiekunów mierzoną za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia (PACQLQ, ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire ) zarówno w przypadku populacji z zapaleniem typu 2, jak i w populacji z wyjściową liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr w 52 tygodniu badania; średnia różnica, obliczona metodą LS, w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) i 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79). Długoterminowe, rozszerzone badanie (EXCURSION) Skuteczność dupilumabu, mierzoną jako drugorzędowy punkt końcowy, oceniano u 365 dzieci i młodzieży z astmą (w wieku od 6 do 11 lat) w długoterminowym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION). Nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym oraz zmniejszenie ekspozycji na doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę czynności płuc obserwowano w odniesieniu do wielu parametrów, w tym procentu przewidywanej wartości FEV 1 , procentu przewidywanej wartości FVC, stosunku FEV 1 /FVC i procentu przewidywanej wartości FEF 25-75%. Ponadto 75% pacjentów osiągnęło i (lub) utrzymało prawidłową czynność płuc przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z procentem przewidywanej wartości FEV 1 > 80% przed zakończeniem badania EXCURSION. Skuteczność utrzymywała się przez łączny okres leczenia wynoszący do 104 tygodni (VOYAGE i EXCURSION). Skuteczność kliniczna w przewlekłym zapaleniu błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Program rozwojowy przewlekłego zapalenia błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) obejmował dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, równoległe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania kliniczne (SINUS-24 i SINUS-52) prowadzone wśród 724 pacjentów w wieku 18 lat i starszych, stosujących donosowe kortykosteroidy (INCS, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne intranasal corticosteroids ). Badania te obejmowały pacjentów, u których wystąpiło ciężkie PZZPzPN pomimo wcześniejszej operacji zatok przynosowych lub leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, lub którzy nie kwalifikowali się do leczenia kortykosteroidami w ciągu ostatnich 2 lat. Leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami lub operacja były dozwolone podczas badań klinicznych według uznania badacza. Wszyscy pacjenci mieli oznaki zmętnienia zatok w skali Lund- MacKay (LMK) na skanie tomografii komputerowej zatok, a od 73% do 90% pacjentów miało zmętnienie wszystkich zatok. Pacjentów podzielono na podstawie historii wcześniejszej operacji i współistniejącej zaostrzonej przez NLPZ astmy/choroby dróg oddechowych (NSAID-ERD, ang. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Exacerbated Respiratory Disease ). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były zmiany od stanu wyjściowego w stosunku do 24 tygodnia w dwustronnej endoskopowej skali oceny polipów nosa (NPS, ang. Nasal Polyps Score ), określone przez centralnie zaślepioną grupę, i zmiany od stanu wyjściowego w stosunku do 24 tygodnia w skali przekrwienia/niedrożności nosa uśredniona dla 28 dni (NC), określone przez pacjentów korzystających z dziennika pacjenta. W przypadku NPS, polipy po każdej stronie nosa zostały sklasyfikowane w skali według kategorii (0 = brak polipów; 1 = małe polipy w środkowej części przewodu nosowego, nie sięgające poniżej dolnej granicy środkowej małżowiny; 2 = polipy sięgające poniżej dolnej granicy środkowej małżowiny; 3 = duże polipy osiągające dolną granicę dolnej małżowiny lub polipy przyśrodkowe środkowej małżowiny; 4 = duże polipy powodujące całkowitą niedrożność dolnej jamy nosowej). Całkowity wynik był sumą wyników prawego i lewego (przewodu nosowego). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Przekrwienie błony śluzowej nosa oceniano codziennie przez badanych według skali nasilenia od 0 do 3 (0 = brak objawów; 1 = objawy łagodne; 2 = objawy umiarkowane; 3 = objawy ciężkie). Dane demograficzne i podstawowe parametry tych 2 badań przedstawiono w Tabeli 22 poniżej. Tabela 22: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu PZZPzPN CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr SINUS-24(N=276) SINUS-52(N=448) Średni wiek (w latach) (SD) 50,49 (13,39) 51,95 (12,45) % Mężczyzn 57,2 62,3 Średni czas trwania PZZPzPN (w latach) (SD) 11,11 (9,16) 10,94 (9,63) Pacjenci, u których wykonano ≥1 operację (%) 71,7 58,3 Pacjenci stosujący ogólnoustrojowo kortykosteroidyw ciągu ostatnich 2 lat (%) 64,9 80,1 Średnia dwustronna endoskopowa NPSa (SD), zakres 0–8 5,75 (1,28) 6,10 (1,21) Średnie przekrwienie błony śluzowej nosa (NC) wynika(SD) zakres 0–3 2,35 (0,57) 2,43 (0,59) Średni całkowity wynik CT zatok LMKa(SD), zakres0–24 19,03 (4,44) 17,96 (3,76) Średni wynik testu węchu (UPSIT)a (SD), zakres 0–40 14,56 (8,48) 13,61 (8,02) Średnia utrata zapachua (AM), (SD) zakres 0–3 2,71 (0,54) 2,75 (0,52) Średni całkowity wynik SNOT-22a (SD), zakres 0–110 49,40 (20,20) 51,86 (20,90) Średnia skala nasilenia przewlekłego zapalenia błonyśluzowej nosa z polipami nosaa (VAS), (SD) 0–10 cm 7,68 (2,05) 8,00 (2,08) Średnia liczba eozynofili we krwi (komórki/mcL)(SD) 437 (333) 431 (353) Średnia całkowita IgE IU/ml (SD) 211,97(275,73) 239,84 (341,53) Atopowa (choroba zapalna typu 2) historia medyczna% ogólny 75,4% 82,4% Astma (%) 58,3 59,6 Średni FEV1 (L)(SD) 2,69 (0,96) 2,57 (0,83) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średni FEV1 procent przewidziany (%)(SD) 85,30 (20,23) 83,39 (17,72) Średni ACQ-6 wynik a (SD) 1,62 (1,14) 1,58 (1,09) NSAID-ERD (%) 30,4 26,8 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wyższe wyniki wskazują na nasilenie choroby, z wyjątkiem UPSIT gdzie wyższe wyniki wskazują na mniejsze nasilenie choroby; SD = odchylenie standardowe; AM = poranek; NPS = ocena polipów nosa; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania; SNOT-22 = 22-pozycja w teście zatokowo-nosowym; VAS = Wizualna skala analogowa; FEV 1 = Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-6 = Kwestionariusz kontroli astmy -6; NSAID-ERD= astma/niesteroidowe leki przeciwzapalne zaostrzają chorobę układu oddechowego Odpowiedź kliniczna (SINUS-24 i SINUS-52) Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PZZPzPN przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23: Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PZZPzPN CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne SINUS -24 SINUS -52 Placebo (n=133) Dupilumab 300 mg Q2W (n=143) LS średnia różnica vs. Placebo(95%CI) Placebo (n=153) Dupilumab 300 mg Q2W (n=295) LS średnia różnicavs. Placebo(95%CI) Pierwszorzędowe punkty końcowe w 24 tygodniu Wyniki Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana NPS 5,86 0,17 5,64 -1,89 -2,06(-2,43, -1,69) 5,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80(-2,10, -1,51) NC 2,45 -0,45 2,26 -1,34 -0,89(-1,07, -0,71) 2,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87(-1,03, -0,71) Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w 24 tygodniu Wyniki Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wynik tomogra- fii kompute- rowej zatokLMK 19,55 -0,74 18,55 -8,18 -7,44(-8,35, -6.53) 17,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13(-5,80, -4,46) Całkowita ocenaobjawów 7,28 -1,17 6,82 -3,77 -2,61(-3,04, -2,17) 7,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44(-2,87, -2,02) UPSIT 14,44 0,70 14,68 11,26 10,56(8,79, 12,34) 13,78 -0,81 13,53 9,71 10,52(8,98, 12,07) Utrata węchu 2,73 -0,29 2,70 -1,41 -1,12(-1,31, -0,93) 2,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98(-1,15, -0,81) SNOT-22 50,87 -9,31 48,0 -30,43 -21,12(-25,17, -17,06) 53,48 -10,40 51,02 -27,77 -17,36(-20,87, -13,85) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VAS 7,96 -1,34 7,42 -4,54 -3,20(-3,79, -2,60) 7,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93(-3,45, -2,40) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę, z wyjątkiem UPSIT, gdzie wzrost oznacza poprawę. Całkowita ocena objawów jest złożonym wynikiem nasilenia, składającym się z sumy codziennych objawów NC, utraty węchu i wycieku z przedniej/tylnej części jamy nosowej NC = przekrwienie błony śluzowej nosa, NPS = ocena polipowatości nosa; LMK = Całkowita ocena CT Lunda- MacKaya; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania ; SNOT-22 = 22- pozycja w teście zatokowo-nosowym; TSS = całkowita ocena objawów; VAS = wizualna skala analogowa dla nieżytu nosa (wszystkie wartości p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); nominalne dla VAS) Wyniki badania SINUS-52 w 52 tygodniu przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24: Wyniki skuteczności w 52 tygodniu w badaniu SINUS-52 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Placebo (n=153) Dupilumab 300 mg Q2W(n=150) LS średnia różnica vs. placebo (95%CI) Dupilumab 300 mg Q2W – Q4W(n=145) LS średnia różnica vs. placebo (95%CI) Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana NPS 5,96 0,15 6,07 -2,24 -2,40a(-2,77, -2,02) 6,29 -2,06 -2,21b(-2,59, -1,83) NC 2,38 -0,37 2,48 -1,35 -0,98a(-1,17, -0,79) 2,44 -1,48 -1,10b(-1,29, -0,91) Wynik tomografii komputerowejzatok LMK 17,65 0,11 18,42 -6,83 -6,94b(-7,87, -6,01) 17,81 -5,60 -5,71b(-6,64, -4,77) Całkowita ocena objawów 7,08 -0,94 7,31 -3,79 -2,85b(-3,35, -2,35) 7,28 -4,16 -3,22b(-3,73, -2,72) UPSIT 13,78 -0,77 13,46 9,53 10,30b(8,50, 12,10) 13,60 9,99 10,76b(8,95, 12,57) Utrata węchu 2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10b(-1,31, -0,89) 2,73 -1,49 -1,30b(-1,51, -1,09) SNOT-22 53,48 -8,88 50,16 -29,84 -20,96a(-25,03, -16,89) 51,89 -30,52 -21,65b(-25,71, -17,58) VAS 7,98 -0,93 8,24 -4,74 -3,81b(-4,46, -3,17) 7,78 -4,39 -3,46b(-4,10, -2,81) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę, z wyjątkiem UPSIT, gdzie wzrost oznacza poprawę. Całkowita ocena objawów jest złożonym wynikiem nasilenia, składającym się z sumy codziennych objawów NC, utraty węchu i wycieku z przedniej/tylnej części jamy nosowej NC = przekrwienie błony śluzowej nosa, NPS = ocena polipowatości nosa; LMK = Całkowita ocena CT Lunda- MacKaya; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania; SNOT-22 = 22- pozycja w teście zatokowo-nosowym; TSS =całkowita ocena objawów; VAS = wizualna skala analogowa dla nieżytu nosa a wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu po uwzględnieniu wielokrotności); b nominalna wartość p<0,0001 W badaniu SINUS-24 zaobserwowano statystycznie i klinicznie istotną skuteczność w odniesieniu do poprawy wyników dwustronnej endoskopowej skali oceny polipów NPS w 24 tygodniu. W okresie po leczeniu, gdy pacjenci nie stosowali dupilumabu, efekt leczenia zmniejszał się z czasem (patrz Rycina 5a). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Podobne wyniki zaobserwowano również w badaniu SINUS-52 zarówno w 24 tygodniu, jak i 52 tygodniu ze stopniową poprawą w czasie (patrz Rycina 5b). Rycina 5. Średnia zmiana LS w stosunku do stanu wyjściowego w dwustronnym wyniku dla polipów nosa (NPS) w SINUS-24 i SINUS-52 - populacja ITT. Rycina 5a. SINUS-24 Rycina 5b. SINUS-52 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach zaobserwowano znaczącą poprawę NC i codziennej utraty intensywności węchu już w pierwszej ocenie w 4 tygodniu. Średnia różnica LS dla NC w 4. tygodniu w grupie otrzymującej dupilumab, w porównaniu z placebo wyniosła -0,41 (95% CI: -0,52; -0,30) w badaniu w SINUS-24 i - 0,37 (95% CI: -0,46; -0,27) w badaniu SINUS-52. Średnia różnica LS utraty intensywności węchu w 4 tygodniu, w grupie otrzymującej dupilumab, w porównaniu z placebo wynosiła -0,34 (95% CI: - 0,44; -0,25) w badaniu SINUS-24 i -0,31 (95% CI: -0,41; -0,22) w badaniu SINUS -52. Zmniejszenie odsetka pacjentów z anosmią zaobserwowano w badaniach SINUS-24 i SINUS-52. Na początku 74% do 79% pacjentów miało anosmię, która zmniejszyła się do 24% w badaniu SINUS-24 i 30% w badaniu SINUS-52 w 24 tygodniu, w porównaniu do braku zmiany w grupie otrzymującej placebo. W badaniach SINUS-24 i SINUS-52, w 24 tygodniu, zaobserwowano poprawę szczytowego przepływu wdechowego przez nos (NPIF, ang. Nasal Peak Inspiratory Flow ). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia różnica LS w grupie otrzymującej dupilumabu, w porównaniu z placebo, wynosiła odpowiednio 40,4 l/min (95% CI: 30,4; 50,4) i 36,6 l/min (95% CI: 28,0; 45,3). Wśród pacjentów z zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z wynikiem VAS>7 na początku badania, wyższy odsetek pacjentów osiągnął VAS ≤7 w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą placebo (83,3% w porównaniu do 39,4% w badaniu SINUS-24 i 75,0% w porównaniu do 39,3% w badaniu SINUS-52) w 24 tygodniu. We wcześniej określonej, skorygowanej pod kątem mnogości analizie dwóch badań, leczenie dupilumabem spowodowało znaczne zmniejszenie stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów i konieczności operacji zatokowo-nosowych w porównaniu z placebo (HR 0,24; 95% CI: 0,17; 0,35) (patrz Rycina 6). Odsetek pacjentów, którzy wymagali stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów zmniejszył się o 74% (HR 0,26; 95% CI: 0,18; 0,38). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Całkowita liczba cykli leczenia kortykosteroidami została zmniejszona o 75% (RR 0,25; 95% CI: 0,17; 0,37) rocznie. Średnia indywidualna rocznie przepisywana dawka całkowita ogólnoustrojowych kortykosteroidów (w mg), w okresie leczenia była o 71% mniejsza w grupie zbiorczej dupilumabu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 60,5 [531,3] mg w porównaniu z 209,5 [497,2] mg). Odsetek pacjentów wymagających operacji został zmniejszony o 83% (HR 0,17; 95% CI: 0,07; 0,46). Rycina 6. Krzywa Kaplana Meiera dla czasu pierwszego podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych i (lub) operacji zatokowo-nosowych podczas okresu leczenia - populacja ITT [dane z badania SINUS-24 i SINUS-52] CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ dupilumabu na pierwszorzędowe punkty końcowe NPS i przekrwienie błony śluzowej nosa oraz najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wyniku tomografii komputerowej zatok LMK, były spójne u pacjentów po wcześniejszej operacji i bez wcześniejszej operacji. U pacjentów z współistniejącą astmą zaobserwowano znaczną poprawę FEV 1 i ACQ-6 w 24 tygodniu, niezależnie od wyjściowych poziomów eozynofilów we krwi. Łączna średnia zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu dla dupilumabu w dawce 300 mg Q2W wyniosła 0,14 vs -0,07 l dla placebo, z różnicą 0,21 l (95% CI: 0,13; 0,29). Ponadto, odnotowano poprawę FEV 1 w stosunku do pierwszej oceny po rozpoczęciu badania, w 8 tygodniu w badaniu SINUS-24 i w 4 tygodniu w badaniu SINUS-52. W obu badaniach zaobserwowano poprawę ACQ-6 u pacjentów ze współistniejącą astmą. Odpowiedź zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 punktu lub więcej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia różnica LS w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z placebo w 24 tygodniu wynosiła 0,76 (95% CI: 1,00 do 0,51) w badaniu SINUS-24 i 0,94 (95% CI: 1,19; 0,69) w badaniu SINUS-52. Odsetek odpowiedzi ACQ-6 dla dupilumabu, w przypadku schematu dawkowania 300 mg co 2 tygodnie, w badaniu SINUS-24 w 24 tygodniu wynosił 56% w porównaniu z 28% w grupie placebo (iloraz szans 3,17; 95% CI: 1,65; 6,09). Wskaźnik odpowiedzi ACQ-6 dla dupilumabu, w przypadku schematu dawkowania 300 mg co 2 tygodnie, w badaniu SINUS-52 w 52 tygodniu wyniósł 46% w porównaniu z 14% placebo (iloraz szans 7,02; 95% CI: 3,10; 15,90). U pacjentów z chorobą dróg oddechowych zaostrzoną przez NLPZ (NSAID-ERD) wpływ dupilumabu na pierwszorzędowe punkty końcowe NPS i NC oraz najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wyniku tomografii komputerowej zatok LMK był zgodny z obserwowanym w całej populacji PZZPzPN. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna w świerzbiączce guzkowej (ŚG) Program rozwojowy świerzbiączki guzkowej (ŚG) obejmował dwa 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych badania kliniczne (PRIME i PRIME2) obejmujące 311 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z ŚG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym jako ciężki świąd (wynik wg skali WI-NRS ≥7, w skali od 0 do 10) i z obecnością co najmniej 20 zmian guzkowych, u których choroba była niewystarczająco kontrolowana z użyciem dostępnych na receptę leków miejscowych lub leki te były niezalecane. W badaniach PRIME i PRIME2 oceniano wpływ dupilumabu na poprawę swędzenia oraz na zmiany w przebiegu ŚG, wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (DLQI), wynik oceny wg szpitalnej skali oceny lęku i depresji (HADS) i ból skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tych dwóch badaniach pacjenci otrzymywali albo dupilumab podawany podskórnie w dawce 600 mg (w dwóch wstrzyknięciach po 300 mg) w dniu 1, a następnie w dawce 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) przez 24 tygodnie, albo identycznie wyglądające placebo. W przeprowadzonych badaniach, średni wiek pacjentów wynosił 49,5 roku, średnia masa ciała wynosiła 71,3 kg, 65,3% pacjentów stanowiły kobiety, 56,6% – osoby rasy białej, 6,1% – osoby rasy czarnej i 34,1% – osoby rasy żółtej. W stanie wyjściowym, średni wynik oceny wg skali WI-NRS wynosił 8,5, 66,3% pacjentów miało od 20 do 100 guzków (nasilenie umiarkowane), 33,7% miało więcej niż 100 guzków (nasilenie ciężkie), 99,7% stosowało wcześniej leki miejscowe, 12,5% – kortykosteroidy ogólnoustrojowe, 20,6% - ogólnoustrojowe niesteroidowe leki immunosupresyjne, a 4,5% – gabapentynoidy. Jedenaście procent pacjentów przyjmowało wyjściowo stabilne dawki leków przeciwdepresyjnych i polecono im kontynuację przyjmowania tych leków w trakcie badania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U 43,4% występowała atopia w wywiadzie (zdefiniowana w wywiadzie medycznym jako AZS, alergiczny nieżyt nosa/nosa i spojówek, astma lub alergia pokarmowa). Kwestionariusz WI-NRS zawiera jedną pozycję, którą ocenia się w skali od 0 („brak swędzenia”) do 10 („najgorsze wyobrażalne swędzenie”). Uczestników poproszono o ocenę nasilenia najgorszego świądu (swędzenia) w ciągu ostatnich 24 godzin z użyciem tej skali. PN-S IGA to skala, która mierzy przybliżoną liczbę guzków przy użyciu 5-punktowej skali od 0 (skóra „czysta”) do 4 (ciężkie nasilenie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę (zmniejszenie) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek uczestników z wynikiem 0 lub 1 wg skali PN-S IGA (co odpowiada obecności 0-5 guzków). Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach PRIME i PRIME2 przedstawiono w Tabeli 25 i na Rycinach 7 i 8. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 25: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PRIME i PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRIME PRIME2 Placebo (N=76) Dupilumab 300 mg Q2W (N=75) Różnica (95%CI)Dupilumabwobec placebo Placebo (N=82) Dupilumab 300 mg Q2W (N=78) Różnica (95% CI) Dupilumab wobec placebo Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunkudo stanu wyjściowego po 24 tygodniach (pierwszorzędowy punkt 18,4% 60,0% 42,7%(27,76, 57,72) 19,5% 57,7% 42,6%(29,06, 56,08) końcowy w badaniu PRIME)b Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunkudo stanu wyjściowego po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt 15,8%a 44,0%a 29,2%(14,49, 43,81)a 22,0% 37,2% 16,8%(2,34, 31,16) końcowy w badaniu PRIME2)b Odsetek pacjentów z wynikiem 0 28,3% 30,8% lub 1 wg skali PN-S IGA po 24 tygodniach b 18,4% 48,0% (13,41, 43,16) 15,9% 44,9% (16,37, 45,22) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów zarówno zpoprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach oraz z wynikiem 0 lub 1 wg skali PN-S IGA po 24tygodniach b 9,2% 38,7% 29,6%(16,42, 42,81) 8,5% 32,1% 25,5%(13,09, 37,86) % zmiana wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanuwyjściowego po 24 tygodniach (SE) -22,22 (5,74) -48,89 (5,61) -26,67(-38,44, -14,90) -36,18(6,21) -59,34 (6,39) -23,16(-33,81, -12,51) Zmiana wskaźnika DLQI w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE) -5,77 (1,05) -11,97 (1,02) -6,19(-8,34, -4,05) -6,77 (1,18) -13,16 (1,21) -6,39(-8,42, -4,36) Zmiana wyniku oceny bólu skóry wg skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE)c -2,16 (0,44) -4,33 (0,43) -2,17(-3,07, -1,28) -2,74 (0,51) -4,35 (0,53) -1,61(-2,49, -0,73) Zmiana wyniku wg skali HADS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE)c -2,02 (0,94) -4,62 (0,93) -2,60(-4,52, -0,67) -2,59 (1,03) -5,55 (1,06) -2,96(-4,73, -1,19) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a W badaniu PRIME nie uwzględniono wielokrotności porównań. b Pacjentów, u których zastosowano wcześniej leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. c Dane dotyczące pacjentów, u których zastosowano wcześniej leczenie ratunkowe lub którzy przerwali leczenie z powodu braku skuteczności, imputowano metodą ekstrapolacji ostatniej najgorszej obserwacji; inne brakujące dane imputowano metodą imputacji wielokrotnych. SE = drugorzędowy punkt końcowy (ang. secondary endpoint ) Początek działania polegającego na zmianie wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanu wyjściowego, zdefiniowany jako pierwszy punkt w czasie, w którym różnica średniej tygodniowej codziennych ocen wg skali WI-NRS w porównaniu z placebo była i pozostawała istotna statystycznie (nominalna wartość p<0,05), obserwowano już w 3 tygodniu w badaniu PRIME (Rycina 7a) i w 4 tygodniu w badaniu PRIME2 (Rycina 7b). Rycina 7. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach w badaniach PRIME i PRIME2 obliczona metodą LS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryc. 7a. PRIME Ryc. 7b. PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryc. 8a. PRIME Ryc. 8b. PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do części A i B badania TREET włączono wyłącznie pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia konwencjonalnego (inhibitorami pompy protonowej), a u 74% stosowano inne konwencjonalne leczenie farmakologiczne (doustne kortykosteroidy działające miejscowo) przed włączeniem do badania. W części B badania TREET u 49% pacjentów leczenie kortykosteroidami miejscowymi podawanymi doustnie nie zapewniało odpowiedniej kontroli choroby, było nietolerowane lub przeciwwskazane. W obu częściach wymagano, aby u pacjentów stwierdzano ≥15 śródnabłonkowych eozynofilów w polu widzenia (EOS/wpw, ang. high power field ) po co najmniej 8-tygodniowym cyklu leczenia dużą dawką inhibitora pompy protonowej (PPI, ang. proton pump inhibitor ) przed lub w trakcie okresu przesiewowego, i uzyskano ocenę wg kwestionariusza objawów dysfagii (DSQ, ang Dysphagia Symptom Questionnaire ) ≥10 punktów w skali od 0 do 84 punktów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów stratyfikowano według wieku podczas wizyty przesiewowej (od 12 do 17 lat wobec 18 lat i starszych) i stosowania PPI w chwili randomizacji. Najpierw przeprowadzono część A badania TREET. Część B badania TREET rozpoczęto po zakończeniu rekrutacji do części A badania TREET. Pacjenci, którzy ukończyli 24 tygodnie okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w części A lub B, mieli możliwość przystąpienia do 28-tygodniowego badania kontynuacyjnego z aktywnym leczeniem (część C badania TREET). W części A, łącznie 81 pacjentów, w tym 61 osób dorosłych i 20 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu raz na tydzień (N=42) lub do grupy placebo (N=39). W części B, łącznie 240 pacjentów, w tym 161 osób dorosłych i 79 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu raz na tydzień (N=80), do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu co dwa tygodnie (N=81; schemat dawkowania 300 mg co dwa tygodnie nie jest zatwierdzony w leczeniu EZP) lub do grupy placebo (N=79). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W części C, wszyscy pacjenci, którzy wcześniej uczestniczyli w części A, otrzymywali 300 mg dupilumabu (n=77) raz na tydzień. Wśród pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w części B, 111 otrzymywało dupilumab w dawce 300 mg raz na tydzień w części C. W trakcie badania dozwolono zastosowanie leczenia doraźnego w postaci kortykosteroidów podawanych ogólnie i (lub) miejscowo w postaci doustnej bądź też wykonanie w nagłych przypadkach zabiegu poszerzenia przełyku, wg uznania badacza. W części A, łącznie 74,1% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów miejscowych w postaci doustnej w leczeniu EZP, a 43,2% przebyło wcześniej zabieg poszerzenia przełyku. W części B, łącznie 73,3% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów w postaci doustnej w leczeniu EZP, a u 35,4% wykonano wcześniej zabieg poszerzenia przełyku. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w obu badaniach były: odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną zdefiniowaną jako maksymalna liczba śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku ≤6 EOS/wpw w 24 tygodniu oraz bezwzględna zmiana w ocenianym przez pacjenta wyniku wg skali DSQ w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiany w stosunku do stanu wyjściowego następujących parametrów: procentowa zmiana maksymalnej liczby śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku (EOS/wpw), bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny nasilenia choroby (ang. Mean Grade Score ) wg systemu punktacji histologicznej (EoEHSS), bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny stopnia zaawansowania choroby (ang. Mean Stage Score ) wg systemu EoEHSS, bezwzględna zmiana oceny referencyjnej EZP w endoskopii (EoE-EREFS) i odsetek pacjentów z uzyskaną maksymalną liczbą śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku <15 EOS/wpw. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w częściach A i B badania TREET przedstawiono w Tabeli 26. Tabela 26: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego (części A i B badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr Część A badaniaTREET (N=81) Część B badaniaTREET (N=240) Wiek (lata), średnia (SD) 31,5 (14,3) 28,1 (13,1) % pacjentów płci męskiej 60,5 63,8 % pacjentów rasy białej 96,3 90,4 Masa ciała (kg), średnia (SD) 77,8 (21,0) 76,2 (20,6) BMI (kg/m2), średnia (SD) 26,1 (6,3) 25,7 (6,2) Czas trwania EZP (lata), średnia (SD) 5,01 (4,3) 5,57 (4,8) Wcześniejsze stosowanie doustnie steroidówmiejscowych (%) 74,1 73,3 Wcześniejsze zabiegi poszerzenia przełyku (%) 43,2 35,4 Stosowanie PPI w chwili randomizacji (%) 67,9 72,5 Stosowanie diety eliminacyjnej podczas ocenyprzesiewowej (%) 40,7 37,1 DSQ (0-84a), średnia (SD) 33,6 (12,4) 36,7 (11,2) Maksymalna liczba EOS śródnabłonkowych wprzełyku w 3 okolicach, średnia (SD) 89,3 (48,3) 87,1 (45,8) Średnia liczba EOS śródnabłonkowych w przełyku w 3okolicach, średnia (SD) 64,3 (37,6) 60,5 (32,9) Wynik oceny nasilenia choroby (grade score) wgsystemu EoEHSS [0-3a], średnia (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4) Wynik oceny zaawansowania choroby (stage score) wgsystemu EoEHSS [0-3a], średnia (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3) Całkowity wynik w skali EREFS [0-18a], średnia (SD) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie choroby SD = odchylenie standardowe Wyniki w częściach A i B badania TREET przedstawiono w Tabeli 27. Tabela 27: Wyniki oceny skuteczności leczenia dupilumabem w 24 tygodniu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części A i B badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Część A badania TREET Część B badania TREET Dupilumab 300 mg QWN=42 PlaceboN=39 Różnica wobec placebo (95% CI)d Dupilumab 300 mg QWN=80 PlaceboN=79 Różnica wobec placebo (95% CI)d Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną (maksymalna liczbaśródnabłonkowych eozynofilów 25(59,5) 2(5,1) 55,3(39,58, 71,04) 47(58,8) 5(6,3) 53,5(41,20, 65,79) w przełyku ≤6 EOS/wpw), n (%) Bezwzględna zmiana wyniku wg skali DSQ (0-84a), średniaobliczona metodą LS (SE) -21,92(2,53) -9,60(2,79) -12,32(-19,11, -5,54) -23,78(1,86) -13,86(1,91) -9,92(-14,81, -5,02) Drugorzędowe punkty końcowe Procentowa zmiana maksymalnej liczby śródnabłonkowych eozynofilóww przełyku w stosunku do stanu -71,24(6,95) -2,98(7,60) -68,26(-86,90, -49,62) -80,24(8,34) 8,38(10,09) -88,62(-112,19, 65,05) wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny nasilenia choroby (grade score) wg systemuEoEHSS (0-3b) w stosunku do -0,76(0,06) -0,00(0,06) -0,76(-0,91, -0,61) -0,83(0,04) -0,15(0,05) -0,682(-0,79, -0,57) stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny zaawansowania choroby (stage score) wgsystemu EoEHSS (0-3b) w stosunku do stanu wyjściowego, -0,75(0,06) -0,01(0,06) -0,74(-0,88, -0,60) -0,80(0,04) -0,13(0,04) -0,672(-0,78, -0,57) średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana wyniku oceny w skali EoE-EREFS w stosunku do stanu wyjściowego(0-18c) w stosunku do stanu -3,2(0,41) -0,3(0,41) -2,9(-3,91, -1,84) -4,5(0,36) -0,6(0,38) -3,8(-4,77, -2,93) wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Odsetek pacjentów, u których uzyskano maksymalną liczbę śródnabłonkowych eozynofilóww przełyku <15 EOS/wpw, n 27(64,3) 3(7,7) 57(41,69, 73,33) 66(82,5) 6(7,6) 74,9(64,25, 85,5) (%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowite wyniki oceny wg skali DSQ wykonywanej co dwa tygodnie wynoszą od 0 do 84 punktów; wyższa liczba punktów oznacza większą częstość i większe nasilenie dysfagii. b Wyniki oceny wg systemu EoEHSS wynoszą od 0 do 3 punktów; wyższa liczba punktów oznacza większe nasilenie i większą rozległość zmian w badaniu histologicznym. c Całkowite wyniki oceny wg systemu EoE-EREFS wynoszą od 0 do 18 punktów; wyższa liczba punktów oznacza gorsze wyniki oceny zapalenia i przebudowy tkankowej. d Średnia różnica obliczona metodą LS w przypadku punktów końcowych o charakterze ciągłym i bezwzględna różnica odsetków w przypadku punktów końcowych o charakterze kategorialnym Wyniki oceny skuteczności dla równorzędnych pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów stosujących wcześniej kortykosteroidy miejscowe podawane doustnie i u pacjentów, u których leczenie kortykosteroidami miejscowymi podawanymi doustnie nie zapewniało odpowiedniej kontroli choroby, było nietolerowane lub było przeciwwskazane, były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej populacji. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W częściach A i B u większego odsetka pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano remisję histologiczną (maksymalna liczba śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku ≤6 EOS/wpw) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Odsetek pacjentów z remisją histologiczną obserwowaną po 24 tygodniach leczenia w częściach A i B utrzymywał się przez okres 52 tygodni w części C. Podobnie inne parametry poprawy histologicznej i endoskopowej utrzymywały się przez 52 tygodnie. Leczenie dupilumabem spowodowało również istotną poprawę średniej zmiany obliczonej metodą LS wyniku oceny wg skali DSQ w porównaniu z placebo już w 4 tygodniu, która utrzymywała się do 24 tygodnia. Skuteczność w części C była podobna do wyników obserwowanych w częściach A i B, z ciągłą poprawą ocen wg skali DSQ do 52 tygodnia (części A i C badania TREET: Rycina 9 oraz części B i C badania TREET: Rycina 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 9: Średnia zmiana wyniku oceny wg skali DSQ w czasie w stosunku do stanu wyjściowego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części A i C badania TREET) obliczona metodą LS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 10: Średnia zmiana wyniku oceny wg skali DSQ w czasie w stosunku do stanu wyjściowego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części B i C badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zgodnie z poprawą całkowitego wyniku oceny wg skali DSQ w częściach A i B badania TREET, zaobserwowano nominalnie istotną poprawę oceny bólu związanego z dysfagią (w podskali oceny bólu DSQ), QoL związanej ze stanem zdrowia (EoE-IQ) i częstości występowania innych objawów niż dysfagia (EoE-SQ) po 24 tygodniach w porównaniu z placebo. Skuteczność kliniczna w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) Program przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) obejmował dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych, kontrolowane placebo badania (BOREAS i NOTUS) trwające 52 tygodnie, w których wzięło udział łącznie 1874 dorosłych pacjentów z POChP w celu oceny dupilumabu jako uzupełniającego leczenia podtrzymującego. Do obu badań włączono pacjentów z rozpoznaną POChP z umiarkowanym do ciężkiego ograniczeniem przepływu powietrza (stosunek FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <0,7 i FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynoszący od 30% do 70% wartości przewidywanej), przewlekłym produktywnym kaszlem trwającym co najmniej 3 miesiące w ciągu ostatniego roku oraz minimalną liczbą eozynofilów we krwi wynoszącą 300 komórek/mikrolitr podczas oceny przesiewowej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów stwierdzono niekontrolowaną POChP jeżeli duszność w skali Medical Research Council (MRC) wynosiła ≥ 2 (zakres 0-4) i w wywiadzie stwierdzono 2 umiarkowane lub 1 ciężkie zaostrzenie choroby w poprzednim roku pomimo otrzymania potrójnej terapii podtrzymującej obejmującej długodziałającego antagonistę muskarynowego (LAMA), długodziałającego beta2-mimetyka (LABA) i kortykosteroid wziewny wGKS. Pacjenci mogli otrzymywać leczenie podtrzymujące obejmujące LAMA i LABA, jeśli wGKS był nieprawidłowy. Zaostrzenia zostały zdefiniowane jako umiarkowane nasilenie, jeśli leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami było wymagane lub jako ciężkie nasilenie, jeśli wymagało hospitalizacji lub obserwacji przez ponad 24 godziny na oddziale ratunkowym lub w oddziale intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej dupilumab w dawce 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub placebo jako uzupełnienie leczenia podstawowego przez 52 tygodnie. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w 52-tygodniowym okresie leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w populacji ogólnej i w podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem FeNO ≥20 ppb w 12 i 52 tygodniu, zmianę całkowitego wyniku w kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ) w stosunku do stanu wyjściowego w 52 tygodniu oraz roczną częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem FeNO ≥20 ppb w 52-tygodniowym okresie leczenia. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego badań BOREAS i NOTUS przedstawiono w Tabeli 28. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 28: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego (badania BOREAS i NOTUS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr BOREAS (N = 939) NOTUS (N = 935) Wiek (lata) (± SD) 65,1 (8,1) 65,0 (8,3) % pacjentów płci męskiej 66,0 67,6 % pacjentów rasy białejc 84,1 89,6 Średnia liczba wypalonych papierosów (paczek rocznie/paczkolat) (± SD) 40,48 (23,35) 40,3 (27,2) % obecnych palaczy 30 29,5 Rozedma płuc (%) 32,6 30,4 Średni czas trwania POChP (lata) (± SD) 8,8 (6,0) 9,3 (6,4) Średnia liczba umiarkowanycha lub ciężkichb zaostrzeń w poprzednim roku (± SD) 2,3 (1,0) 2,1 (0,9) Średnia liczba ciężkich zaostrzeńb w poprzednim roku (± SD) 0,3 (0,7) 0,3 (0,6) Uzupełniające leczenie POChP w chwili randomizacji: wGKS/LAMA/LABA (%) 97,6 98,8 Średni stosunek FEV1/FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (± SD) 0,49 (0,12) 0,50 (0,12) Średnia wartość FEV1 (l) przed podaniem lekurozszerzającego oskrzela (± SD) 1,30 (0,46) 1,36 (0,50) Średnia wartość FEV1 (l) po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (± SD) 1,40 (0,47) 1,45 (0,49) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (%) (± SD) 50,6 (13,1) 50,1 (12,6) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <50% (%)(± SD) 467 (49,7) 478 (51,3) Średni całkowity wynik SGRQ (± SD) 48,42 (17,42) 51,5 (17,0) Średni wynik E-RS:COPD [całkowity wynik] (± SD) 12,9 (7,1) 13,3 (7,0) Średnia wartość wskaźnika BODE (± SD) 4,06 (1,66) 4,0 (1,6) Średnia FeNO ppb (± SD) 24,3 (22,4) 24,6 (26,0) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (komórek/mikrolitr) (± SD) 401 (298) 407 (336) Mediana liczby eozynofilów w punkciewyjściowym (komórek/µl) (Q1-Q3) 340 (240-460) 330 (220-460) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = kortykosteroid wziewny; LAMA = długodziałający antagonista muskarynowy; LABA = długodziałający beta2-mimetyk, FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; FVC = natężona pojemność życiowa; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; BODE = wskaźnik masy ciała, niedrożność przepływu powietrza, duszność, zdolność wysiłkowa a Zaostrzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami b Zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub obserwacji przez ponad 24 godziny na oddziale ratunkowym lub w oddziale intensywnej opieki medycznej c W badaniu BOREAS 0,5% stanowiły osoby rasy czarnej, a 14,3% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W badaniu NOTUS 1,3% stanowiły osoby rasy czarnej, a 1,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) Zaostrzenia W obu badaniach dupilumab wykazał statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo po dodaniu do leczenia podstawowego podtrzymującego (patrz Tabela 29). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 29: Roczna częstość występowania umiarkowanych a lub ciężkich b zaostrzeń POChP w badaniach BOREAS i NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie Leczenie (N) Częstość (zaostrzenia/rok) Współczynnik częstości vs.Placebo (95% CI) %Zmniejszenie częstości zaostrzeń vs.Placebo Pierwszorzędowy punkt końcowy: umiarkowanea lub ciężkieb zaostrzenie POChP BOREAS Dupilumab300 mg Q2W (N=468) 0,78 0,705(0,581, 0,857)c 30% Placebo (N=471) 1,10 NOTUS Dupilumab 300 mg Q2W (N=470) 0,86 0,664(0,535, 0,823)d 34% Placebo (N=465) 1,30 Analiza składowa pierwszorzędowego punktu końcowego e: ciężkieb zaostrzenie POChP BOREAS and NOTUS Dupilumab300 mg Q2W (N=938) 0,08 0,674(0,438 to1,037) 33% Placebo (N=936) 0,12 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Zaostrzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami b Zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub obserwacji przez >24 godziny na oddziale ratunkowym/w oddziale intensywnej opieki medycznej lub prowadzące do zgonu c wartość p = 0,0005 d wartość p = 0,0002 e W analizie składowej pierwszorzędowego punktu końcowego nie uwzględniono wielokrotności porównań W obu badaniach łączna średnia liczba obserwowanych umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu 52 tygodni była niższa u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z placebo (patrz Ryciny 11a i 11b). Rycina 11: Łączna średnia liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu 52 tygodni w badaniach BREAS i NOTUS Tygodnie CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łączna średnia liczba zaostrzeń Łączna średnia liczba zaostrzeń Ryc. 11a. BOREAS Ryc. 11b. NOTUS Czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP był dłuższy u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniu BOREAS (HR: 0,803; 95% CI: 0,658; 0,980) i badaniu NOTUS (HR: 0,71; 95% CI: 0,57; 0,889). W analizie w podgrupach pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem FeNO (≥ 20 ppb) w badaniu BOREAS (N=383), leczenie dupilumabem statystycznie znacząco zmniejszyło roczną częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo (współczynnik częstości: 0,625; 95% CI: 0,45; 0,869; p=0,005).W badaniu NOTUS leczenie dupilumabem wykazało nominalnie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w podgrupie pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem FeNO (≥20 ppb) (N=355) w porównaniu z placebo (współczynnik częstości: 0,471; 95% CI: 0,328; 0,675; p<0,0001). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie rocznej częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń choroby obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, na podstawie wieku, płci, rasy, liczby wypalanych papierosów, liczby eozynofilów we krwi, liczby zaostrzeń choroby w poprzednim roku (≤2, 3 i ≥4), wysokich dawek wGKS w punkcie wyjściowym oraz procenta wyjściowego przewidywanej wartości FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (<50%, ≥50%). U pacjentów z rozedmą płuc zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń było zgodne z wynikami dla populacji ogólnej. Czynność płuc W obu badaniach dupilumab wykazał statystycznie istotną poprawę wartości FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 i 52 tygodniu w porównaniu z placebo po dodaniu do podstawowego leczenia podtrzymującego (patrz Tabela 30). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów leczonych dupilumabem obserwowano większą poprawę czynności płuc (średnia zmiana FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego) w porównaniu z placebo już w 2 tygodniu (badanie BOREAS) (pierwsza ocena) i 4 tygodniu (badanie NOTUS) i utrzymywały się do 52 tygodnia (patrz Ryciny 12a i 12b). W badaniu BOREAS obserwowano szybką poprawę FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela, stosunku FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela i FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w przypadku leczenia dupilumabem w porównaniu z placebo już w 2 tygodniu (pierwsza ocena) i utrzymywały się do 52 tygodnia. W badaniu NOTUS obserwowano szybką poprawę FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela i stosunku FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w przypadku leczenia dupilumabem w porównaniu z placebo odpowiednio już w 8 tygodniu i 2 tygodniu i utrzymywały się do 52 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 30: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w odniesieniu do punktów końcowych czynności płuc w badaniach BOREAS i NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne BOREA S NOTUS Dupilumab Placebo Różnica Dupilumab Placebo Różnica (95% (N=468) (N=471) (95% CI) (N=470) (N=465) CI) Dupilumab Dupilumab vs. vs. Placebo Placebo Zmiana FEV1 przed 0,160 (0,018) 0,077 0,083 0,139 0,057 0,082 (0,040 podaniem leku (0,018) (0,042 do (0,017) (0,017) do 0,124)f rozszerzającego oskrzela w 0,125)a 12 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Zmiana FEV1 przed 0,153 (0,019) 0,070 0,083 0,115 0,054 0,062 podaniem leku (0,019) (0,038 do (0,021) (0,020) (0,011 do rozszerzającego oskrzela w 0,128)b 0,113)g 52 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE)k Zmiana FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w 12 tyg. w stosunku dostanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) 0,156 (0,018) 0,084(0,018) 0,072(0,030 do 0,115)c 0,136(0,020) 0,064(0,020) 0,072 (0,023do 0,121)h Zmiana stosunku FEV1/FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tyg. w stosunku do stanuwyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) 0,037 (0,004) 0,023(0,004) 0,014(0,005 do 0,023)d 0,030(0,004) 0,013(0,004) 0,017 (0,006 to0,028)i Zmiana FVC przed podaniem 0,098 (0,022) 0,029 0,069 0,083 0,018 0,066 (0,005 leku rozszerzającego oskrzelaw 12 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia (0,022) (0,016 do 0,121)e (0,024) (0,024) do 0,126)j obliczona metodą LS (SE) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów, SE = błąd standardowy, FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa, FVC = natężona pojemność życiowa a wartość p < 0,0001, b wartość p = 0,0003 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) c nominalna wartość p = 0,0010, d nominalna wartość p = 0,0016 e nominalna wartość p = 0,0103 f wartość p=0,0001, g wartość p=0,0182 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) h nominalna wartość p=0,0042 , i nominalna wartość p=0,0020, j nominalna wartość p=0,0327 k Wyniki oceny skuteczności średniej zmiany FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego w 52 tygodniu przedstawiono dla 721 z 935 pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia lub przerwali udział w badaniu w momencie analizy danych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 12: Średnia zmiana FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie w badaniach BOREAS i NOTUS a Ryc. 12a. BOREAS Ryc. 12b. NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Wyniki oceny skuteczności średniej zmiany FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego przedstawiono dla 721 z 935 pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia lub przerwali udział w badaniu w momencie analizy danych. W analizie podgrupy pacjentów z wyższą wartością wyjściową FeNO (≥ 20 ppb) w badaniu BOREAS (N=383), leczenie dupilumabem wykazało istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do wartości wyjściowej w 12 tygodniu (średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,232 dupilumabu w porównaniu z 0,108 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,124 [95% CI: 0,045; 0,203]; p=0,002) i w 52 tygodniu (średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,247 dupilumabu w porównaniu z 0,120 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,127 [95% CI: 0,042; 0,212]; p=0,003) wobec przyjmowania placebo. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W badaniu NOTUS zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w podgrupie pacjentów z wyższą wyjściową wartością FeNO (≥20 ppb) w 12 tygodniu (N=355; średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,221 dupilumabu w porównaniu z 0,081 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,141 [95% CI: 0,058; 0,223]; p=0,001). Leczenie dupilumabem poprawiło FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 52 tygodniu w podgrupie pacjentów z wyższą wartością wyjściową FeNO (≥20 ppb) w porównaniu z przyjmowaniem placebo w badaniu NOTUS (N=264; średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,176 dupilumabu w porównaniu z 0,095 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,081 [95% CI: -0,019; 0,181]), ale nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej. Poprawę czynności płuc mierzoną przy pomocy parametru FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, na podstawie wieku, płci, rasy, liczby wypalanych papierosów, liczby eozynofilów we krwi, liczby zaostrzeń w poprzednim roku (≤2, 3 i ≥4), wysokich dawek wGKS w stanie wyjściowym oraz procentu wyjściowego przewidywanej wartości FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (<50%, ≥50%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z rozedmą płuc poprawa czynności płuc mierzona przy pomocy parametru FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela była zgodna z populacją ogólną. Jakość życia związana ze zdrowiem W badaniu BOREAS zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w całkowitym wyniku SGRQ u pacjentów leczonych dupilumabem w porównaniu z placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS: - 9,73 dupilumabu w porównaniu z -6,37 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: -3,36 [95% CI: -5,46; -1,27]; p=0,0017).W badaniu NOTUS całkowity wynik SGRQ w 52 tygodniu uległ nominalnej poprawie w porównaniu z placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS: -9,82 dupilumabu w porównaniu z -6,44 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: -3,37; 95% CI: -5,81; -0,93]; p=0,007). Pacjenci z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% Pacjenci z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% podczas badań przesiewowych zostali wykluczeni z badań BOREAS i NOTUS. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dostępne są jednak ograniczone dane dotyczące pacjentów z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% w punkcie wyjściowym. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dupilumabu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy oraz starszych z atopowym zapaleniem skóry. Stosowanie dupilumabu w tej grupie wiekowej jest poparte badaniem AD-1526, w którym uczestniczyło 251 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, badaniem AD-1652, w którym uczestniczyło 367 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry oraz badaniem AD-1539, w którym uczestniczyło 162 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (125 z nich miało ciężkie atopowe zapalenie skóry). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe stosowanie jest poparte badaniem AD-1434, w którym wzięło udział 823 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, w tym 275 nastolatków, 368 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 180 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były zasadniczo podobne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, od 6 do 11 lat, młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 miesięcy z atopowym zapaleniem skóry. Astma Do badania QUEST zakwalifikowano łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży, w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących dupilumab w dawce 200 mg (N=21) lub 300 mg (N=18) (lub odpowiadające dawki placebo 200 mg [N=34] lub 300 mg [N=34]) co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność w odniesieniu do ciężkich zaostrzeń astmy i czynności płuc obserwowano zarówno u młodzieży jak i dorosłych. W przypadku obu dawek – 200 mg i 300 mg podawanych co drugi tydzień – zaobserwowano istotną poprawę FEV 1 (średnia zmiana po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS) (odpowiednio 0,36 l i 0,27 l). Po stosowaniu dawki 200 mg co drugi tydzień u pacjentów dochodziło do redukcji częstości występowania ciężkich zaostrzeń podobnej do obserwowanej u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Łącznie 89 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do otwartego, długoterminowego badania (TRAVERSE). W tym badaniu, skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 408 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do badania VOYAGE, w którym oceniono stosowanie dupilumabu w dawce 100 mg Q2W i w dawce 200 mg Q2W. Skuteczność dupilumabu w dawce 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oszacowano na podstawie skuteczności dawki 100 mg i 200 mg Q2W w badaniu VOYAGE oraz dawki 200 mg i 300 mg Q2W u dorosłych i młodzieży (badanie QUEST). Pacjenci, którzy ukończyli leczenie w badaniu VOYAGE, mogli uczestniczyć w otwartym, przedłużonym badaniu (EXCURSION). W tym badaniu 18 pacjentów (masa ciała ≥ 15 kg do < 30 kg) z 365 uczestników otrzymywało dawkę 300 mg Q4W, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniu VOYAGE. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat z astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dupilumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy i EZP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z dupilumabem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu polipów nosa, świerzbiączki guzkowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Spełniono obowiązki związane z planem badań klinicznych z udziałem populacji dzieci i młodzieży w zakresie atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dupilumabu jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą, PZZPzPN, ŚG, EZP i POChP. Wchłanianie Po podaniu podskórnie (sc.) pojedynczej dawki 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna biodostępność dupilumabu po podaniu podskórnym jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą, PZZPzPN, EZP i POChP, w zakresie od 61% do 64%. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie lub dawki 300 mg co dwa tygodnie bez dawki nasycającej. W badaniach klinicznych średnie stężenia minimalne (± odchylenie standardowe, SD, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne standard deviation ) w stanie stacjonarnym wynosiły od 55,3±34,3 mikrograma/ml do 81,5±43,9 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg podawanej Q2W, od 172±76,6 mikrograma/ml do 195±71,7 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg podawanej QW oraz od 29,2±18,7 do 36,5±22,2 mikrograma/ml dla dawki 200 mg podawanej Q2W. Dystrybucja Objętość dystrybucji dupilumabu wynoszącą około 4,6 l oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, co wskazuje na to, że dupilumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem. Można spodziewać się, że dupilumab ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Eliminacja dupilumabu jest zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym wynoszącej 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W lub 200 mg Q4W dupilumabu, mediana czasu do zmniejszenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła 9- 13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Liniowość lub nieliniowość Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab wyrażona jako pole pod krzywą zmian stężenia w czasie zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Szczególne grupy pacjentów Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby płeć wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 1539 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, w tym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, otrzymujących dupilumab w badaniu fazy 2 ustalającym optymalny zakres dawek leku lub w kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 łącznie 71 było w wieku 65 lub starszych. Mimo, że nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z atopowym zapaleniem skóry, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsze osoby. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Należy jednak zauważyć, że analiza ta objęła jedynie 61 pacjentów w wieku ponad 65 lat. Spośród 1977 pacjentów z astmą poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 240 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 39 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Tylko 79 pacjentów w wieku powyżej 65 lat z PZZPzPN było poddanych działaniu dupilumabu, w tym 11 pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. Spośród 152 pacjentów z ŚG poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 37 było w wieku 65 lat lub starszych. Łącznie 8 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Tylko 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat z EZP było poddanych działaniu dupilumabu. Spośród 1872 pacjentów z POChP otrzymujących dupilumab, łącznie 1071 było w wieku 65 lub starszych, w tym 244 pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej były podobne do ogólnej populacji w badaniu. Rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby rasa wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Zaburzenia czynności wątroby Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dupilumabu. Zaburzenia czynności nerek Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Są dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała Wartości minimalnego stężenia dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. W badaniach klinicznych tylko 6 pacjentów z PZZPzPN o masie ciała ≥130 kg było poddanych działaniu dupilumabu. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, ale uwzględniono to w zalecanym schemacie dawkowania. Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 6 miesięcy) lub masą ciała <5 kg z atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymującej dawkę 200 mg (<60 kg) lub 300 mg (≥60 kg) co dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne ±SD dupilumabu w stanie stacjonarnym wynosiło 54,5±27,0 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W) w badaniu AD-1652, średnie stężenie minimalne ±SD w stanie stacjonarnym wynosiło 76,3±37,2 mikrograma/ml. W 16. tygodniu badania AD-1434 z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat, otrzymujących początkowo dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), i u których zwiększono dawkowanie na co drugi tydzień (Q2W) 200 mg (≥15 do <60 kg) lub 300 mg (≥60 kg), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 108±53,8 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących 300 mg Q4W, początkowe dawki 300 mg w dniu 1. i 15. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne powodują podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym jak dawka 600 mg w dniu 1., na podstawie symulacji farmakokinetyki. W przypadku dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 do < 30 kg) lub 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 110±42,8 mikrograma/ml i 109±50,8 mikrograma/ml. Astma Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat z astmą. W badaniu QUEST wzięło udział łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Średnie stężenia minimalne dupilumabu ±SD w stanie stacjonarnym wynosiły 107±51,6 mikrograma/ml i 46,7±26,9 mikrograma/ml, odpowiednio dla dawki 300 mg lub 200 mg podawanych co dwa tygodnie. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem u dzieci i młodzieży po korekcji dla masy ciała. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W badaniu VOYAGE badano farmakokinetykę dupilumabu u 270 pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po podskórnym podaniu 100 mg Q2W (u 91 dzieci o masie ciała <30 kg) lub 200 mg Q2W (u 179 dzieci o masie ciała ≥30 kg). Objętość dystrybucji dupilumabu wynosząca około 3,7 l została oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tygodnia. Średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 58,4±28,0 mikrogramów/ml i 85,1±44,9 mikrogramów/ml. Podczas symulacji podania podskórnego dawki 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <30 kg i ≥30 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do obserwowanych stężeń minimalnych odpowiednio dla dawki 200 mg Q2W (≥30 kg) i dawki 100 mg Q2W (<30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo w symulacji podania podskórnego 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. Od ostatniej dawki w stanie stacjonarnym, mediana czasu potrzebna do obniżenia stężenia dupilumabu poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła od 14 do 18 tygodni dla dawek 100 mg Q2W, 200 mg Q2W lub 300 mg Q4W. PZZPzPN PZZPzPN zwykle nie występuje u dzieci. Farmakokinetyka dupilumabu u dzieci (<18 lat) z PZZPzPN nie była badana. ŚG Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) z ŚG. Eozynofilowe zapalenie przełyku Do części A i B badania TREET włączono łącznie 35 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z eozynofilowym zapaleniem przełyku, o masie ciała ≥40 kg, u których stosowano dawkowanie 300 mg raz na tydzień (QW). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Średnie stężenie minimalne dupilumabu ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 227 ± 95,3 mikrogramów/ml. POChP POChP zwykle nie występuje u dzieci. Farmakokinetyka dupilumabu nie była badana u dzieci i młodzieży z POChP (<18 lat). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (uwzględniających farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania) i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano potencjalnego mutagennego działania dupilumabu; jednak przeciwciała monoklonalne nie powinny powodować zmian DNA czy chromosomów. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością dupilumabu. Ocena dostępnych danych związanych z hamowaniem IL-4Rα i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach z użyciem przeciwciał zastępczych nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego dupilumabu. W trakcie badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzonego na małpach z użyciem przeciwciała zastępczego swoistego dla małpiego IL-4Rα, nie zaobserwowano zaburzeń u płodów po dawkach wysycających IL-4Rα. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wzmocnionym badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym nie stwierdzono działań niepożądanych u matek lub ich potomstwa w okresie do 6 miesięcy po porodzie/narodzeniu. W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach myszy z użyciem przeciwciała zastępczego przeciwko IL-4R  nie wykazano zaburzenia płodności (patrz punkt 4.6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-argininy chlorowodorek L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (E 260) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie potrzeby ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chroniąc od światła. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Opakowanie należy wyrzucić, jeśli było przechowywane poza lodówką dłużej niż 14 dni lub po upływie terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 z osłonką na igłę, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wielkość opakowania:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 ml roztworu w strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 we wstrzykiwaczu, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wstrzykiwacz jest dostępny w opakowaniu z okrągłą nasadką i owalnym okienkiem kontrolnym otoczonym strzałką lub z kwadratową nasadką z obwódką i owalnym okienkiem kontrolnym bez strzałki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania:  1 wstrzykiwacz  2 wstrzykiwacze  6 wstrzykiwaczy  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (2 opakowania po 3) wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Dupixent w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki stałe. Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 300 mg z lodówki należy odczekać 45 minut do momentu osiągnięcia przez nią temperatury pokojowej (do 25°) przed wstrzyknięciem produktu Dupixent. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy narażać na działanie wysokiej temperatury lub bezpośredniego światła słonecznego i nie należy jej wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie używać pojemnika ponownie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dupilumab 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użytku zawiera 200 mg dupilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Dupilumab 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz jednorazowego użytku zawiera 200 mg dupilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty lub lekko opalizujący jałowy roztwór, bezbarwny do bladożółtego, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 5,9. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Atopowe zapalenie skóry Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat, które kwalifikują się do leczenia ogólnego. Astma Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (tabela 15), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wskazania do stosowania Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w średnich lub dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecane dawkowanie dupilumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat określono w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki (co dwa tygodnie) poniżej 60 kg 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) 200 mg 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 2. Tabela 2: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciałapacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 15 kg do mniej niż 60 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg)1. dnia, a następnie 300 mg 15. dnia 300 mg co 4 tygodnie (Q4W)*, zaczynając 4 tygodnie po dawce z15. dnia 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie * dawka może zostać zwiększona do 200 mg Q2W u pacjentów o masie ciała od 15 kg do mniej niż 60 kg w oparciu o ocenę lekarza Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat określono w Tabeli 3. Tabela 3: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 5 kg do mniej niż 15 kg 200 mg (jedno wstrzyknięcie 200 mg) 200 mg co 4 tygodnie (Q4W) 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg) 300 mg co 4 tygodnie (Q4W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, jednak ich stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tygodni. Jeśli konieczne będzie czasowe przerwanie leczenia dupilumabem, pacjentów można ponownie poddawać leczeniu. Astma Dorośli i młodzież Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) to:  Dawka początkowa to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), a następnie dawka 200 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie  W przypadku pacjentów z ciężką astmą, stosujących kortykosteroidy doustne, lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym, umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, lub dorosłych z współistniejącym przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa to 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Dawka początkowa i kolejne dawki 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 30 kg do mniej niż 60 kg 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 60 kg lub więcej 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie W przypadku dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim atopowym zapaleniem skóry, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem, należy stosować dawkowanie zalecane w Tabeli 2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą zredukować dawkę steroidu po wystąpieniu poprawy klinicznej w wyniku leczenia dupilumabem (patrz punkt 5.1). Redukcja steroidu powinna być przeprowadzona stopniowo (patrz punkt 4.4). Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Potrzeba kontynuowania terapii powinna być rozważana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny lekarza dotyczącej poziomu kontroli astmy u pacjenta. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki podawanej raz na tydzień, należy podać dawkę jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co dwa tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co 4 tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Nie jest zalecane dostosowywanie dawek z uwzględnieniem masy ciała u pacjentów z astmą w wieku 12 lat i starszych lub u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z masą ciała <5 kg. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ciężką astmą w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne Dupilumab we wstrzykiwaczu jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dupilumab w ampułko-strzykawce jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Dupilumab we wstrzykiwaczu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Jeżeli lek będzie podawany przez inną osobę, wstrzyknięcie można również wykonywać w ramię. Każda ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. W przypadku wskazań, które wymagają dawki początkowej 400 mg (patrz Dawkowanie w punkcie 4.2) należy podać dwa wstrzyknięcia po 200 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Zaleca się zmieniać za każdym razem miejsce wstrzyknięcia. Dupilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sobie dupilumab samodzielnie lub może go wstrzykiwać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania dupilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu, zgodnie z punktem „Instrukcja użycia” na końcu ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie U dzieci w wieku 12 lat i starszych zaleca się podawanie dupilumabu przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 roku życia dupilumab powinien być podawany przez opiekuna. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Nagłe zaostrzenia astmy Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy lub nagłych zaostrzeń. Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Kortykosteroidy Nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone stopniowo i pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i (lub) maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do obniżenia wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy doustne (patrz punkt 5.1). Reakcje nadwrażliwości Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej/reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku minut do siedmiu dni po wstrzyknięciu dupilumabu (patrz punkt 4.8). Choroby eozynofilowe Podczas stosowania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie rozwoju astmy, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ). Podczas stosowania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie rozwoju PZZPzPN, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadające EGPA. Lekarze powinni być wyczuleni na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię u swoich pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, ale nie zawsze, mogą być związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych doustnie. Zakażenie robakami pasożytniczymi Pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami robakami pasożytniczymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów w trakcie leczenia dupilumabem i nie zareagują na leczenie przeciwrobacze, stosowanie dupilumabu należy przerwać do chwili ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki owsicy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w programie rozwoju astmy dziecięcej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki (patrz punkt 4.8). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali swojemu lekarzowi przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze współistniejącą astmą Pacjenci stosujący dupilumab ze współistniejącą astmą nie powinni korygować ani zaprzestawać leczenia przeciwastmatycznego bez skonsultowania się z lekarzem. Pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłej obserwacji po odstawieniu dupilumabu. Szczepienia Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem. Oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę TdaP i polisacharydową szczepionkę przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce 200 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedzi immunologiczne na szczepienie oceniano w badaniu, w którym pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni dawką 300 mg dupilumabu podawanego raz na tydzień przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania dupilumabu pacjentów szczepiono szczepionką Tdap (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciwko meningokokom (niezależną od limfocytów T), 4 tygodnie później oceniano odpowiedzi immunologiczne. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciwko meningokokom było podobne u pacjentów leczonych dupilumabem i otrzymujących placebo. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. W świetle powyższego pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Interakcje Aby uzyskać informacje na temat żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oceniano wpływ dupilumabu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP. Dane zebrane z tego badania nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9. Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Na podstawie analizy populacji, zazwyczaj jednoczesne stosowanie produktów leczniczych nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN są reakcje w miejscu wstrzyknięcia ( w tym rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna), zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. U pacjentów z EZP zgłoszono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zasinienia w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko opisywano przypadki choroby posurowiczej, reakcji podobnych do choroby posurowiczej, reakcji anafilaktycznej i wrzodziejącego zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu przedstawione w Tabeli 5 uzyskano głównie z 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach, obejmujących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W tych badaniach, które są reprezentatywne dla ogólnego profilu bezpieczeństwa dupilumabu, wzięło udział 4206 pacjentów otrzymujących dupilumab i 2326 pacjentów otrzymujących placebo w okresie kontrolnym. W Tabeli 5 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Lista działań niepożądanych CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zapalenie spojówek*Opryszczka jamy ustnej* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Rzadko Obrzęk naczynioruchowy# Reakcja anafilaktyczna Choroba posurowiczaReakcje podobne do choroby posurowiczej Zaburzenia oka Często Niezbyt częstoRzadko Alergiczne zapalenie spojówek* Zapalenie rogówki*#Zapalenie powiek*† Świąd oka*†Zespół suchego oka*† Wrzodziejące zapalenie rogówki*†# Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Niezbyt często Wysypka na twarzy# Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból stawów# Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna i zasinienie) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane * zaburzenia oka i opryszczka jamy ustnej występowały głównie w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. † częstość występowania świądu oka, zapalenia powiek i zespołu suchego oka w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry była określona jako często, a wrzodziejącego zapalenia rogówki jako niezbyt często. # zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu (patrz punkt 4.4). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu klinicznym (OLE, ang. Open-Label Extension ) dotyczącym atopowego zapalenia skóry (AD-1225) w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była podobna do częstości obserwowanej w grupie pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wśród pacjentów z astmą, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. Wśród pacjentów z PZZPzPN i świerzbiączką guzkową (ŚG), częstość występowania zapalenia spojówek była większa w grupie otrzymującej dupilumab niż placebo, chociaż była mniejsza niż obserwowana u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W programie rozwoju PZZPzPN lub ŚG nie zgłoszono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki. Wśród pacjentów z EZP, częstość występowania zapalenia spojówek była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. W programie rozwoju EZP nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy opisywano z częstością <1% w grupach otrzymujących dupilumab i <1% w grupie otrzymującej placebo w 16-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, w którym stosowano dupilumab i MKS, wyprysk opryszczkowy odnotowano z częstością 0,2% w grupie otrzymującej dupilumab i MKS oraz 1,9% w grupie otrzymującej placebo i MKS. Częstość utrzymywała się na stałym poziomie w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Eozynofilia U pacjentów leczonych dupilumabem z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy i PZZPzPN średnie początkowe zwiększenie liczby eozynofilów w stosunku do wartości wyjściowej było większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba eozynofilów spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych podczas leczenia i wróciła do wartości wyjściowych podczas otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania w leczeniu astmy (TRAVERSE). W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) średnie stężenie eozynofilów we krwi spadło poniżej wartości wyjściowych do 20. tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W porównaniu z placebo, u pacjentów z ŚG nie zaobserwowano zwiększenia średniej liczby eozynofilów we krwi (w badaniach PRIME i PRIME2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U pacjentów z EZP, średnia i mediana liczby eozynofilów we krwi spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych lub utrzymywała się poniżej wartości wyjściowych podczas leczenia w trakcie badania (w częściach A i B badania TREET). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5000 komórek/mikrolitr) odnotowano u <3% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u <0,5% pacjentów otrzymujących placebo (badania SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST i VOYAGE; SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2; TREET części A i B). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5 000 komórek/mikrolitr) odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu AD-1539, przy czym mediana liczby eozynofilów spadła poniżej wartości wyjściowych pod koniec okresu leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Zakażenia W 16-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo i 0,5% pacjentów otrzymujących dupilumab. W 52-tygodniowym badaniu CHRONOS z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo i 0,2% pacjentów otrzymujących dupilumab. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących astmy. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,0% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. W 52-tygodniowym badaniu QUEST ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących PZZPzPN. W 52-tygodniowym badaniu SINUS-52 ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących ŚG. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W populacji objętej analizą bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów objętych analizą bezpieczeństwa w badaniach TREET (części A i B) dotyczących EZP, ogólna częstość występowania zakażeń była większa w grupie otrzymującej dupilumab (32,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (24,8%). W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych dupilumabem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. Anti-Drug Antibody ) nie wiązały się na ogół z ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U około 5% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą lub PZZPzPN, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 2% miało przeciwciała neutralizujące. Podobny efekt był obserwowany u dorosłych pacjentów z ŚG, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 24 tygodnie, u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 11 lat) z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały dupilumab albo w dawce 200 mg Q2W, 200 mg Q4W, albo 300 mg Q4W przez 16 tygodni i u dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą, które otrzymywały dupilumab w dawce 100 mg Q2W lub 200 mg Q2W przez 52 tygodnie. Podobne reakcje na lek w postaci wytwarzania ADA zaobserwowano w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab przez okres do 5 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U około 16% młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg lub 200 mg Q2W przez 16 tygodni rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał (ADA) i około 5% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. U około 9% pacjentów z astmą, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 200 mg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe wobec dupilumabu; u około 4% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 4% miało przeciwciała neutralizujące. U około 1% pacjentów z EZP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg QW lub 300 mg Q2W przez 24 tygodnie rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; 0% pacjentów wykazywało trwałe odpowiedzi ADA, a około 0,5% miało przeciwciała neutralizujące. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Niezależnie od grupy wiekowej, u maksymalnie 4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo było pozytywnych pod względem obecności przeciwciał wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 1% miało przeciwciała neutralizujące. U mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali dupilumab w zatwierdzonym schemacie dawkowania, stwierdzono wysokie miano ADA związane ze zmniejszoną ekspozycją na lek i ograniczoną skutecznością leczenia. Dodatkowo, u jednego pacjenta wystąpiła choroba posurowicza i u jednego wystąpiła reakcja podobna do choroby posurowiczej (<0,1%) z towarzyszącym wysokim mianem ADA (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1526) z udziałem 250 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa w badaniu dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1652) z udziałem 367 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS oceniano w badaniu (AD-1539) z udziałem 161 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym uwzględniono podgrupę 124 pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 27 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry rąk i stóp (AD-1924). Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów przez 16 tygodni był zgodnym z profilem bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesiąca i starszych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Astma Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Do 52-tygodniowego badania QUEST włączono łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 89 uczestników z grupy młodzieży, którzy zostali włączeni do otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (TRAVERSE). W ramach tego badania pacjentów obserwowano przez 96 tygodni. Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w badaniu TRAVERSE był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach z udziałem pacjentów z astmą w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (badanie VOYAGE) zgłoszono występowanie owsicy u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie przypadki owsicy były o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, a pacjenci otrzymali leczenie przeciwrobacze bez przerywania leczenia dupilumabem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zgłoszono eozynofilię (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej dupilumab i u 0,7% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków eozynofilii była o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i nie była związana z objawami klinicznymi. Przypadki te były krótkotrwałe, zmniejszały się w czasie i nie prowadziły do przerwania leczenia dupilumabem. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION) z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które wcześniej uczestniczyły w badaniu VOYAGE. Spośród 365 pacjentów, którzy przystąpili do badania EXCURSION, 350 ukończyło 52-tygodniowe leczenie, a 228 pacjentów ukończyło łączny okres leczenia wynoszący 104 tygodnie (VOYAGE i EXCURSION). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu w badaniu EXCURSION był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. EZP Do badania TREET (części A i B) włączono łącznie 99 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z EZP. Obserwowany profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Atopowe zapalenie skóry Profil bezpieczeństwa dupilumabu + MKS (badanie CHRONOS) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, obserwowany przez 52 tygodnie, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 16 tygodniu. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów obserwowanych przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526, AD-1652 oraz AD-1539. Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu (OLE) fazy 3 (AD-1225) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu po podaniu wielokrotnym, u 2677 dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dawkę 300 mg raz na tydzień (99,7%), w tym 179 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 260 tygodni badania. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa dupilumabu obserwowanym w kontrolowanych badaniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Astma Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w 96-tygodniowym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (TRAVERSE) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach dotyczących astmy w okresie do 52 tygodni leczenia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z astmą w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w 52- tygodniowym długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (EXCURSION) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. PZZPzPN Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dorosłych z PZZPzPN obserwowany przez 52 tygodnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. Eozynofilowe zapalenie przełyku Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany przez 52 tygodnie był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych i natychmiast włączyć właściwe leczenie objawowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty dermatologiczne, środki na zapalenie skóry, z wyjątkiem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH05. Mechanizm działania Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry i astma. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem w stosunku do stanu wyjściowego stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Thymus and Activation-Regulated Chemokine ), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Redukcja biomarkerów zapalnych typu 2 była porównywalna w przypadku obu schematów leczenia 200 mg co dwa tygodnie oraz 300 mg co dwa tygodnie. U dzieci (w wieku od 6 do 11 lat), leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po dwóch tygodniach leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w atopowym zapaleniu skóry Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (AD-1526) z udziałem 251 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang. Investigator’s Global Assessment ) ≥3 w skali nasilenia od 0 do 4, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 w skali od 0 do 72 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. minimum body surface area ) ≥10%. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjenci otrzymywali dupilumab podawany we wstrzyknięciach podskórnych ( sc. ) zarówno jako: 1) początkową dawkę 400 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała <60 kg lub początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała ≥60 kg; lub 2) początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg raz na cztery tygodnie (Q4W), niezależnie od początkowej masy ciała; 3) identycznie wyglądające placebo. W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów, u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 14,5 roku, średnia masa ciała 59,4 kg, 41,0% stanowiły dziewczęta, 62,5% stanowiły osoby rasy białej, 15,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 12,0% osoby rasy czarnej. W stanie wyjściowym u 46,2% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS), u 53,8% wynosił 4 (ciężkie AZS), średnia wartość BSA wynosiła 56,5%, a 42,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI w stanie wyjściowym wynosił 35,5, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,6, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowanej na pacjenta (POEM, ang. Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 21, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych u dzieci (CDLQI, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Children Dermatology Life Quality Index ) wynosił 13,6. Ogólnie, 92,0% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 65,6% miało alergiczny nieżyt nosa; 53,6% miało astmę i 60,8% alergie pokarmowe. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Odpowiedź kliniczna Wyniki oceny skuteczności stosowania po 16 tygodniach w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry po 16 tygodniach (FAS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne AD-1526 (FAS)a Placebo Dupilumab 200 mg (<60 kg) i 300 mg (≥60 kg)co 2 tyg. Randomizowani pacjenci 85a 82a IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 24,4%d EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 12,9% 61,0%d EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec 8,2% 41,5%d EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 23,2%d EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -23,6%(5,49) -65,9%d (3,99) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -19,0%(4,09) -47,9%d (3,43) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczeniec 4,8% 36,6%d CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -5,1(0,62) -8,5d (0,50) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 19,7% 60,6%e POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -3,8(0,96) -10,1d (0,76) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 9,5% 63,4%e CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS, ang. Full Analysis Set ) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4. c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie (58,8% i 20,7% odpowiednio w grupach placebo i dupilumabu). d wartość p <0,0001(istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) e nominalne wartości p<0,0001 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo zastosowano leczenie ratunkowe (miejscowe kortykosteroidy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym) w porównaniu z grupą otrzymującą dupilumab (odpowiednio 58,8% i 20,7%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach; p <0,001) i odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg wyniku oceny świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność dupilumabu u młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, która uczestniczyła w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu, była oceniana w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1652) z udziałem 367 uczestników w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym przez badaczy na 4 w skali IGA (skala od 0 do 4), EASI ≥21 (skala od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥15%. Kwalifikujący się pacjenci włączeni do tego badania mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki stosowane miejscowo. Do badania kwalifikowano pacjentów według początkowej masy ciała (<30 kg; ≥30 kg). Pacjenci z grupy otrzymującej dupilumab Q2W + MKS o początkowej masie ciała <30 kg, otrzymali początkową dawkę 200 mg w 1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dniu, a następnie dawkę 100 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia, a pacjenci z początkową masą ciała ≥30 kg otrzymali początkową dawkę 400 mg w 1. dniu, a następnie 200 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia. Pacjenci w grupie otrzymującej dupilumab Q4W + MKS otrzymali początkową dawkę 600 mg w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, niezależnie od początkowej masy ciała. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 8,5 lat, średnia masa ciała 29,8 kg, 50,1% stanowiły dziewczęta, 69,2% stanowiły osoby rasy białej, 16,9% osoby rasy czarnej i 7,6% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 57,6%, a 16,9% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 37,9, uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,8 w skali 0-10, średnia wyjściowa ocena SCORAD wynosiła 73,6, wyjściowy wynik POEM wynosił 20,9, a wyjściowy wynik CDLQI wynosił 15,1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ogólnie, 91,7% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 64,4% miało alergie pokarmowe, 62,7% miało inne alergie, 60,2% miało alergiczny nieżyt nosa, a 46,7% miało astmę. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) przy co najmniej 2-punktowej poprawie oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI), w porównaniu do stanu wyjściowego po 16 tygodniach. Odpowiedź kliniczna Tabela 7 prezentuje wyniki według wyjściowej masy ciała dla zatwierdzonych schematów dawkowania. Tabela 7: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu + MKS w badaniu AD-1652 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 300 mg Q4Wd+ MKS Placebo + MKS Dupilumab 200 mg Q2We+ MKS Placebo+ MKS (N=122) (N=123) (N=59) (N=62) ≥15 kg ≥15 kg ≥30 kg ≥30 kg IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 32,8%f 11,4% 39,0%h 9,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczenie,c 91,0%f 43,1% 86,4%g 43,5% EASI-75, % pacjentówreagujących na leczenie,c 69,7%f 26,8% 74,6%g 25,8% EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 41,8%f 7,3% 35,6%h 8,1% EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -82,1%f (2,37) -48,6%(2,46) -80,4%g (3,61) -48,3%(3,63) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -54,6%f (2,89) -25,9%(2,90) -58,2%g (4,01) -25,0%(3,95) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczeniec 50,8%f 12,3% 61,4%g 12,9% CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -10,6f (0,47) -6,4(0,51) -9,8g (0,63) -5,6(0,66) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 77,3%g 38,8% 80,8%g 35,8% POEM, średnia % zmiana wstosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -13,6f (0,65) -5,3(0,69) -13,6g (0,90) -4,7(0,91) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 81,7%g 32,0% 79,3%g 31,1% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. d pierwszego dnia pacjenci otrzymali 600 mg dupilumabu (patrz punkt 5.2). e pierwszego dnia pacjenci otrzymali 400 mg (z początkową masą ciała ≥30 kg ) dupilumabu. f wartość p<0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) g nominalna wartość p<0,0001 h nominalna wartość p=0,0002 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16. tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Niektórzy pacjenci otrzymujący dupilumab w dawce 300 mg Q4W + MKS wykazali dalsze korzyści kliniczne, gdy zwiększono dawkę do 200 mg Q2W + MKS. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 52 tygodnie, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16. tygodniu w badaniach AD-1526 i AD- 1652. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 5 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1539) z udziałem 162 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (populacja ITT), określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA ≥ 3 (w skali od 0 do 4), wskaźnika EASI ≥ 16 (w skali od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA) ≥ 10. Spośród 162 pacjentów, 125 pacjentów miało ciężką postać AZS definiowaną na podstawie wyniku w skali IGA wynoszącego 4. Do tego badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej masy ciała (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci w grupie przyjmującej dupilumab Q4W + MKS o wyjściowej masie ciała ≥ 5 do < 15 kg otrzymywali dawkę początkową 200 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 200 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, a pacjenci o wyjściowej masie ciała ≥ 15 do < 30 kg otrzymywali dawkę początkową 300 mg w 1 dniu, a następnie 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia. Pacjenci mogli otrzymać leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W badaniu AD-1539 średni wiek wynosił 3,8 roku, średnia masa ciała 16,5 kg, 38,9% pacjentów stanowiły kobiety, 68,5% stanowiły osoby rasy białej, 18,5% osoby rasy czarnej, a 6,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 58,4%, a 15,5% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 34,1, a uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,6 w skali 0-10. Ogółem 81,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 68,3% miało alergie pokarmowe, 52,8% miało inne alergie, 44,1% miało alergiczny nieżyt nosa, a 25,5% miało astmę. Te wyjściowe parametry choroby były porównywalne między populacją z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz populacją z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) po 16 tygodniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Wyniki skuteczności po 16 tygodniach dla AD-1539 przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8: Wyniki skuteczności stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS w badaniu AD-1539 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(populacja ITT) (N=83)a Placebo+ MKS(populacja ITT) (N=79) Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(ciężkie AZS) (N=63) Placebo+ MKS(ciężkie AZS) (N=62) IGA 0 lub 1b,c 27,7%e 3,9% 14,3%f 1,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 68,7%e 20,2% 60,3%g 19,2% EASI-75c 53,0%e 10,7% 46,0%g 7,2% EASI-90c 25,3%e 2,8% 15,9%h 0% EASI,średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE) -70,0%e (4,85) -19,6%(5,13) -55,4%g (5,01) -10,3%(5,16) Największe nasilenie świądu wg skali NRS,średnia % zmiana w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)* -49,4%e (5,03) -2,2%(5,22) -41,8g (5,35) 0,5(5,40) Największe nasilenie świądu w skali NRS, (poprawa o ≥4 punkty)c * 48,1%e 8,9% 42,3%i 8,8% Wynik oceny jakości snu wg skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* 2,0e (0,25) 0,3(0,26) 1,7g (0,25) 0,2(0,25) Wynik oceny bólu skóry w skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -3,9e (0,30) -0,6(0,30) -3,4g (0,29) -0,3(0,29) POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -12,9e (0,89) -3,8(0,92) -10,6g (0,93) -2,5(0,95) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b Pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe (62% i 19% w odpowiednio w grupie placebo i dupilumabu) lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie d Pierwszego dnia pacjenci otrzymali 200 mg (5 do <15 kg) lub 300 mg (15 do <30 kg) dupilumabu. e wartość p< 0,0001, f nominalna wartość p< 0,05, g nominalna wartość p < 0,0001, h nominalna wartość p< 0,005, i nominalna wartość p < 0,001 *Wynik zgłoszony przez opiekuna U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę najgorszego świądu wg skali NRS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 3 tygodniach, nominalne p< 0,005), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo + MKS, a odsetek pacjentów reagujących na leczenie najgorszego świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu dupilumab istotnie poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą wskaźników CDLQI (u 85 pacjentów w wieku od 4 do 5 lat) i IDQOL (u 77 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3 lat). W populacji ITT większe średnie zmiany wskaźników CDLQI i IDQOL obliczone metodą LS w stosunku do stanu wyjściowego po 16 tygodniach zaobserwowano odpowiednio w grupie dupilumab + MKS (-10,0 i -10,9) w porównaniu z grupą placebo + MKS (-2,5 i -2,0), (p< 0,0001). Podobną poprawę zarówno wskaźnika CDLQI, jak i IDQOL obserwowano w populacji chorych z ciężką postacią AZS. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniono w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu utrzymywała się do 52 tygodnia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów obserwowany przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniu AD-1539. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp (dorośli i młodzież) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w 16-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo (AD-1924) z udziałem 133 pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA (dłonie i stopy) ≥ 3 (skala od 0 do 4) oraz wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali numerycznej (NRS) dla maksymalnego nasilenia swędzenia ≥ 4 (skala od 0 do 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na leczenie atopowego zapalenia skóry dłoni i stóp lekami stosowanymi miejscowo. W badaniu AD-1924, 38% pacjentów stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 72% uczestników miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 3 (umiarkowane atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp), a 28% pacjentów miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp). Uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS wynosił 7,1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA dłoni i stóp 0 (skóra „czysta”) lub 1 (skóra „prawie czysta”) w 16 tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie swędzenia mierzonego za pomocą wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Inne wyniki zgłaszane przez pacjentów obejmowały ocenę bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS (0-10), jakość snu wg skali NRS (0-10), jakość życia wg kwestionariusza wyprysku dłoni (0-117) (QoLHEQ, ang. Quality of life in Hand Eczema Questionnaire ) oraz ocenę pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej (WPAI, ang. work productivity and activity impairment ) (0-100%). Odsetek pacjentów z wynikiem IGA (dłonie i stopy) od 0 do 1 wynosił 40,3% w grupie dupilumabu i 16,7% w grupie placebo (różnica skuteczności 23,6, 95% CI: 8,84; 38,42) w 16 tygodniu. Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) uśrednionego tygodniowego wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS ≥ 4 wynosił 52,2% w grupie dupilumabu i 13,6% w grupie placebo (różnica skuteczności 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15) w 16 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Większą poprawę w zakresie bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS, jakości snu wg skali NRS, wyników QoLHEQ i WPAI całkowitego pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego zaobserwowano w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS w grupie dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: -4,66 i -1,93 [p < 0,0001], 0,88 i -0,00 [p < 0,05], -40,28 i -16,18 [p < 0,0001], -38,57% i -22,83% [nominalna p < 0,001] oraz -36,39% i -21;26% [nominalna p < 0,001]). Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla dawki 300 mg dupilumabu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie Program rozwoju astmy obejmował trzy randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, wieloośrodkowe badania (DRI12544, QUEST i VENTURE), trwające od 24 do 52 tygodni leczenia, w których wzięło udział łącznie 2888 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci byli kwalifikowani bez wymagania minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów we krwi lub innego biomarkera zapalnego typu 2 (np. FeNO lub IgE). Wytyczne leczenia astmy definiują zapalenie typu 2 jako eozynofilia ≥150 komórek/mikrolitr i (lub) FeNO ≥20 ppb. W badaniach DRI12544 i QUEST, wcześniej określone analizy podgrup obejmowały liczbę eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr, FeNO ≥25 i ≥50 ppb. DRI12544 było 24-tygodniowym badaniem z zastosowaniem różnych dawek, które obejmowało 776 pacjentów (w wieku 18 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego i długo działającego beta-agonisty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (l) (FEV 1 , ang. Forced expiratory volume in 1 second ) w stosunku do 12 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Określono również roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia kontrolowanego placebo. Wyniki oceniano w całej populacji oraz w podgrupach, na podstawie wyjściowej liczby eozynofilów we krwi. QUEST było 52-tygodniowym badaniem potwierdzającym, które obejmowało 1902 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u 107 uczestników z grupy młodzieży i 1795 dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i drugiego leku kontrolującego. Pacjenci wymagający trzeciego leku kontrolującego mogli wziąć udział w tym badaniu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeliczone na rok częstości występowania przypadków ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 w 12 tygodniu, w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) i w podgrupach wg wyjściowej liczby eozynofilów we krwi i wyjściowej wartości FeNO. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VENTURE było 24-tygodniowym badaniem dotyczącym redukcji doustnych kortykosteroidów, nieograniczone poziomem wyjściowym biomarkerów zapalnych typu 2, które obejmowało 210 pacjentów z astmą, wymagających codziennego przyjmowania doustnych kortykosteroidów, oprócz regularnego stosowania kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach i dodatkowego leku kontrolującego. Dawki kortykosteroidu doustnego (OCS, ang. oral corticosteroid ) zoptymalizowano w trakcie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków na astmę; jednak dawka OCS była zmniejszana co 4 tygodnie w trakcie fazy redukcji OCS (tydzień 4-20), o ile astma była kontrolowana. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie doustnej dawki kortykosteroidów, oceniane w całej populacji w oparciu o porównanie doustnej dawki kortykosteroidu w 20 do 24 tygodniu, kiedy astma była kontrolowana z uprzednio zoptymalizowaną (w punkcie wyjściowym) dawką doustnego kortykosteroidu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego tych 3 badań przedstawiono w Tabeli 9 poniżej. T abela 9: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniach astmy CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr DRI12544 (n = 776) QUEST (n = 1902) VENTURE (n=210) Średni wiek (w latach) (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6) % kobiet 63,1 62,9 60,5 % pacjentów rasy białej 78,2 82,9 93,8 Okres występowania astmy (w latach), średnia ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90) Nigdy niepalący (%) 77,4 80,7 80,5 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16) Duże dawki wGKS (%)a 49,5 51,5 88,6 FEV1 (l) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym ± SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 w punkcie wyjściowym (%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18) % odwracalności (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25) Średni wynik ACQ-5 (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16) Średni wynik AQLQ (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, NP %, AR %) 72,9(8,0, 10,6, 61,7) 77,7(10,3, 12,7, 68,6) 72,4(7,6, 21,0, 55,7) Średnia FeNO ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38) % pacjentów ze stężeniem FeNO ppb≥25≥50 49,921,6 49,620,5 54,325,2 Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 350 (430) 360 (370) 350 (310) % pacjentów z liczbą EOS≥150 komórek/mikrolitr≥300 komórek/mikrolitr 77,841,9 71,443,7 71,442,4 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-5 = Kwestionariusz Kontroli Astmy-5; AQLQ = Kwestionariusz Jakości Życia w Astmie; AD = atopowe zapalenie skóry; NP = polipowatość nosa; AR = alergiczne zapalenie; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; EOS = liczba eozynofilów we krwi a populacja w badaniach dupilumabu obejmowała pacjentów z średnimi i dużymi dawkami wGKS. Średnią dawkę wGKS określono jako równą 500 μg flutykazonu lub równoważną jego dobowej dawce. Zaostrzenia W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DRI12544 i QUEST, pacjenci przyjmujący dupilumab w dawce 200 mg lub 300 mg co dwa tygodnie, wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W przypadku pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami biomarkerów zapalenia typu 2, takich jak poziom eozynofilów lub FeNO zmniejszenie zaostrzeń było większe (Tabela 10 i Tabela 11). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 10: Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniach DRI12544 i QUEST (poziomy eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr ) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji N Częstość (95% CI) Współczyn- nik częstości (95%CI) N Częstoś ć(95% CI) Współczyn- nik częstości (95%CI) Wszystkie ciężkie zaostrzenia Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,29(0,16; 0,53) 0,28a (0,14; 0,55) 72% 65 0,30(0,13;0,68) 0,29c (0,11; 0,76) 71% Dupilumab 300 mgQ2W 129 0,28(0,16; 0,50) 0,27b (0,14; 0,52) 73% 64 0,20(0,08;0,52) 0,19d (0,07, 0,56) 81% Placebo 127 1,05(0,69; 1,60) 68 1,04(0,57;1,90) Badanie QUEST Dupilumab200 mg Q2W 437 0,45(0,37; 0,54) 0,44f (0,34; 0,58) 56% 264 0,37(0,29;0,48) 0,34f (0,24; 0,48) 66% Placebo 232 1,01(0,81; 1,25) 148 1,08(0,85;1,38) Dupilumab 300 mgQ2W 452 0,43(0,36; 0,53) 0,40 e(0,31; 0,53) 60% 277 0,40(0,32;0,51) 0,33e (0,23; 0,45) 67% Placebo 237 1,08(0,88; 1,33) 142 1,24(0,97;1,57) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p = 0,0003, b wartość p = 0,0001, c wartość p = 0,0116, d wartość p = 0,0024, e wartość p <0,0001(wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności), f nominalna wartość p<0,0001 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Zaostrzenia w ciągu roku % redukcji N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95%CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 299 0,35(0,27;0,45) 0,35 (0,25;0,50)a 65% Placebo 162 1,00(0,78;1,30) Dupilumab 300 mg Q2W 310 0,43(0,35;0,54) 0,39 (0,28;0,54)a 61% Placebo 172 1,12(0,88;1,43) FeNO ≥50 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 119 0,33(0,22;0,48) 0,31 (0,18;0,52)a 69% Placebo 71 1,057(0,72;1,55) Dupilumab 124 0,39 0,31 69% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 11 : Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 300 mg Q2W (0,27; 0,558) (0,19;0,49)a Placebo 75 1,27(0,90;1,80) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p<0,0001 Według analizy połączonych danych z badań DRI12544 i QUEST doszło do zmniejszenia częstości hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym z powodu ciężkich zaostrzeń o 25,5% i 46,9% po stosowaniu dupilumabu w dawce odpowiednio 200 mg lub 300 mg co drugi tydzień. Czynność płuc Klinicznie istotne zwiększenie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania DRI12544 i QUEST. Stwierdzono większe wartości poprawy FEV 1 u pacjentów z większymi wyjściowymi wynikami oznaczeń biomarkerów zapalnych typu 2 (takich jak liczba eozynofilów we krwi lub FeNO) (Tabela 12 i Tabela 13). Znacząca poprawa FEV 1 była obserwowana już w drugim tygodniu po zastosowaniu pierwszej dawki dupilumabu, zarówno dla dawki 200 mg jak i 300 mg i utrzymywała się do 24 tygodnia (DRI12544) i 52 tygodnia w badaniu QUEST (patrz Rycina 1). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w czasie (eozynofile w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) QUEST: Eozynofile we krwi ≥ 150 komórek/mikrolitr QUEST: Eozynofile we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr QUEST: FeNO ≥ 25 ppb Tabela 12: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 tygodniu w badaniu DRI12544 i QUEST (wyjściowy poziom eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica w stosunku do placeboobliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnicaw stosunku do placebo obliczona metodąLS(95% CI) Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23a(0,13; 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11; 0,40) Dupilumab 300 mg Q2W 129 0,26 (17,1) 0,18b(0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06; 0,36) Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) Badanie QUEST Dupilumab 200 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17f (0,11; 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21f (0,13; 0,29) Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab 300 mg Q2W 452 0,37 (25,3) 0,15e(0,09; 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16; 0,32) Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p<0,0001, b wartość p=0,0004, c wartość p=0,0008, d wartość p=0,0063, e wartość p<0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności), f nominalna wartość p<0,0001 Tabela 13: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 i 52 tygodniu w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie W 12 tygodniu W 52 tygodniu N Średnia Δ w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab200 mg Q2W 288 0,44 (29,0%) 0,23 (0,15; 0,31)a 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22; 0,39)a Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%) Dupilumab300 mg Q2W 295 0,45 (29,8%) 0,24 (0,16; 0,31)a 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15; 0,31)a Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%) FeNO ≥50 ppb Dupilumab200 mg Q2W 114 0,53 (33,5%) 0,30 (0,17; 0,44)a 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24; 0,53)a Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%) Dupilumab300 mg Q2W 113 0,59 (37,6%) 0,39 (0,26; 0,52)a 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16; 0,44)a Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p <0,0001 Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z astmą Określone wcześniej drugorzędowe punkty końcowe, odsetek odpowiedzi ACQ-5 i AQLQ(S) były analizowane w 24 tygodniu (DRI12544 i VENTURE) i w 52 tygodniu (QUEST, Tabela 14). Wskaźniki odpowiedzi określono jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0-6 dla ACQ-5 i 1-7 dla AQLQ(S)). Poprawy punktów ACQ-5 i AQLQ(S) zaobserwowano już w drugim tygodniu i utrzymywały się przez 24 tygodnie w badaniu DRI12544 i przez 52 tygodnie w badaniu QUEST. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu VENTURE. Tabela 14: Odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-5 i AQLQ(S) po 52 tygodniach w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRO Leczenie Poziom eozynofilów (EOS)≥150komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS)≥300komórek/mikrolitr FeNO≥25 ppb N Wskaźnik odpowiedzi% N Wskaźnikodpowiedzi (%) N Wskaźnikodpowiedzi (%) ACQ-5 Dupilumab 200 mg Q2W 395 72,9 239 74,5 262 74,4 Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 Dupilumab 300 mg Q2W 408 70,1 248 71,0 277 75,8 Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab 200 mg Q2W 395 66,6 239 71,1 262 67,6 Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 Dupilumab 300 mg Q2W 408 62,0 248 64,5 277 65,3 Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie redukcji doustnych kortykosteroidów (VENTURE) Badanie VENTURE oceniało wpływ dupilumabu na zmniejszenie stosowania podtrzymujących, doustnych kortykosteroidów. Charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 9. Wszyscy pacjenci stosowali kortykosteroidy doustne przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Średnia stosowania doustnych kortykosteroidów na poziomie wyjściowym wynosiła 11,75 mg w grupie placebo i 10,75 mg w grupie otrzymującej dupilumab. W tym 24-tygodniowym badaniu, zaostrzenia astmy (zdefiniowane jako przemijające zwiększenie dawki doustnego kortykosteroidu przez co najmniej 3 dni) zostały zredukowane o 59% u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość w ciągu roku na poziomie 0,65 i 1,60 odpowiednio dla grupy przyjmującej dupilumab i placebo; współczynnik częstości 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]) oraz poprawa FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego do 24 tygodnia były większe u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średnia różnica dla dupilumabu wobec placebo obliczona metodą LS na poziomie 0,22 l [95% CI: 0,09 do 0,34 l]). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc, doustny steroid i zmniejszenie zaostrzeń były podobne, niezależnie od poziomów wyjściowych biomarkerów zapalnych typu 2 (np. eozynofile we krwi, FeNO). ACQ-5 i AQLQ(S) również zostały ocenione w badaniu VENTURE i wykazały poprawy podobne do tych w badaniu QUEST. Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu VENTURE przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15: Wpływ dupilumabu na redukcję dawki OCS w badaniu VENTURE (poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥150 komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO ≥25 ppb Dupilumab300 mg Q2W N=81 Placebo N=69 Dupilumab300 mg Q2W N=48 Placebo N=41 Dupilumab300 mg Q2W N=57 Placebo N=57 Pierwszorzędowy punkt końcowy (tydzień 24) Procent redukcji OCS w stosunku do stanu wyjściowego Średnia całkowita procentowej 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93 redukcji w stosunku do stanu wyjściowego (%) 29,39b 36,83b 34,53b Różnica (% [95% CI]) (15,67; 43,12) (18,94; 54,71) (19,08; 49,97) (Dupilumab wobec placebo) Uśredniona % redukcja dobowej dawki OCSw stosunku do stanuwyjściowego 100 50 100 50 100 50 Procentowa redukcja w stosunku do stanu 54,3 33,3 60,4 31,7 52,6 28,1 wyjściowego 58,0 34,8 66,7 34,1 54,4 29,8 100% 72,8 44,9 77,1 41,5 73,7 36,8 ≥ 90% 82,7 55,1 85,4 53,7 86,0 50,9 ≥ 75% 87,7 66,7 85,4 63,4 89,5 66,7 ≥ 50% 12,3 33,3 14,6 36,6 10,5 33,3 > 0% Brak redukcji lub jakiegokolwiek zwiększenia CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dawki OCS lub wycofanie z badania Drugorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)a Odsetek pacjentówosiągających redukcję dawki OCS do <5 mg/dobę 77 44 84 40 79 34 Iloraz szans (95% CI) 4,29c (2,04; 9,04) 8,04d (2,71; 23,82) 7,21b (2,69; 19,28) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a model oszacowany przez regresję logistyczną, b nominalna wartość p<0,0001, c nominalna wartość p=0,0001, d nominalna wartość p =0,0002 Długoterminowe, rozszerzone badanie (TRAVERSE) Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (TRAVERSE) u 2193 pacjentów dorosłych i 89 pacjentów z grupy młodzieży z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 185 dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów, którzy brali udział we wcześniejszych badaniach klinicznych dupilumabu (DRI12544, QUEST i VENTURE) (patrz punkt 4.8). Skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. U dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń i poprawa czynności płuc w okresie do 96 tygodni, pomimo zmniejszenia dawki lub odstawienia doustnych kortykosteroidów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat, VOYAGE) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u dzieci oceniano w 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (VOYAGE) z udziałem 408 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy stosowali średnie lub duże dawki kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i jednego leku kontrolującego lub stosowali duże dawki wGKS w monoterapii. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dupilumab (N=273) lub placebo (N=135) co dwa tygodnie odpowiednio na podstawie masy ciała ≤ 30 kg lub >30 kg. Skuteczność oceniono w populacji z zapaleniem typu 2 zdefiniowanym przez poziom eozynofilów ≥150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały średnią zmianę współczynnika odpowiedzi w ACQ-7-IA (ang . Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered ) and PAQLQ(S)-IA (ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered ) w stosunku do wartości wyjściowej. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 16 poniżej. T abela 16: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr EOS ≥ 150komórek/mikrolitr lubFeNO ≥ 20 ppb (N = 350) EOS ≥ 300komórek/mikrolitr (N = 259) Średni wiek (w latach) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6) % kobiet 34,3 32,8 % pacjentów rasy białej 88,6 87,3 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) 36,09 35,94 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,47 (2,30) 2,64 (2,58) Dawka wGKS (%) ŚredniaDuża 55,743,4 54,444,4 FEV1 (L) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym (± SD) 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 (%) (± SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78) % odwracalności (± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) Średni współczynnik odpowiedzi ACQ-7-IA (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75) Średni współczynnik odpowiedzi PAQLQ(S)-IA (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, AR %) 94(38,9; 82.6) 96,5(44,4; 85,7) Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 905,52 (1140,41) 1077,00 (1230,83) Średnia FeNO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11) % pacjentów ze stężeniem FeNO ≥ 20 ppb 58 64,1 Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 570 (380) 710 (360) % pacjentów z EOS≥ 150 komórek/mikrolitr≥ 300 komórek/mikrolitr 94,674 0100 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-7-IA = Kwestionariusz Kontroli Astmy-7; PAQLQ(S)-IA = Pediatryczny Kwestionariusz Jakości Życia; AD = atopowe zapalenie skóry; AR = alergiczne zapalenie nosa; EOS = liczba eozynofilów we krwi: FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu Dupilumab istotnie zmniejszył roczny wskaźnik częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do placebo, w populacji z zapaleniem typu 2 i w populacji zdefiniowanej na podstawie wartości wyjściowej eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr lub wartości wyjściowej FeNO ≥ 20 ppb. Klinicznie istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania. Poprawę zaobserwowano też dla wskaźnika odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniu i utrzymywała się ona w 52 tygodniu. Większe wskaźniki odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w porównaniu z placebo zaobserwowano w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wyniki skuteczności w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 17. W populacji z zapaleniem typu 2, średnia zmiana FEV 1, obliczona metodą LS, w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo, przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,24) w 52 tygodniu. W populacji zdefiniowanej na podstawie wyjściowej wartości eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% Cl: 0,03; 0,17). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,26) w 52 tygodniu. W obu populacjach pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności była szybka poprawa FEF 25-75% i FEV 1 /FVC (początek różnicy zaobserwowano już w 2 tygodniu) i utrzymywała się ona w ciągu 52- tygodniowego okresu leczenia, patrz Tabela 17. Tabela 17: Wskaźnik ciężkich zaostrzeń, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego, odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie EOS ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥ 20 ppb EOS≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO≥20 ppb Roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń w okresie 52 tygodni N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynni k częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynni k częstości (95% CI) Dupilumab 236 0,305 0,407b 175 0,235 0,353b 141 0,271 0,384c 100 mg (0,223; 0,416) (0,274; 0,605) (0,160; 0,345) (0,222; 0,562) (0,170; 0,432) (0,227; 0,649) Q2W (<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542; 1,034) (0,467; 0,949) (0,421; 1,180) Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEV1 w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia zmiana w stosunku do placebo obliczonametodą (95% CI) (95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 10,53 5,21c (2,14; 8,27) 168 10,15 5,32d (1,76; 8,88) 141 11,36 6,74d (2,54; 10,93) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEF 25-75% w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS (95% CI) (95% CI) Dupilumab100 mg 229 16,70 11,93e (7,44; 16,43) 168 16,91 13,92e (8,89; 18,95) 141 17,96 13,97e (8,30; 19,65) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wartości FEV1/FVC % w 12 tygodniu CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 5,67 3,73e (2,25; 5,21) 168 6,10 4,63e (2,97; 6,29) 141 6,84 4,95e (3,08; 6,81) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA w 24 tygodniua N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek OR w porównaniu do placebo(95% CI) N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) pacjentów pacjentów pacjentów reagujących reagujących reagujących na leczenie na leczenie na leczenie % % % Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mgQ2W 236 79,2 1,82g (1,02; 3,24) 175 80,6 2,79f (1,43; 5,44) 141 80,9 2,60g (1,21; 5,59) (≥30 kg) Placebo 114 69.3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniua N Odsetek pacjentów reagujących na leczenie % OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek pacjentów reagującychna leczenie OR w porównaniu doplacebo(95% CI) N Odsetek pacjentów reagującychna leczenie OR w porównaniu doplacebo(95% CI) % % Dupilumab100 mg 211 73,0 1,57(0,87; 2,84) 158 72,8 1,84(0,92; 3,65) 131 75,6 2,09(0,95; 4,61) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a odsetek pacjentów reagujących na leczenie zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0- 6 dla ACQ-7-IA i 1-7 dla PAQLQ(S)); b wartość p <0,0001; c wartość p <0,001; d wartość p <0,01 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); e nominalna wartość p <0,0001; f nominalna wartość p<0,01; g nominalna wartość p<0,05 Znaczącą poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 obserwowano już w 2 tygodniu i utrzymywała się ona do 52 tygodnia w badaniu VOYAGE. Poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 w czasie w badaniu VOYAGE przedstawiono na Rycinie 2. Rycina 2: Średnia zmiana procentu przewidywanej wartości FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie (eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb, eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr i punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb) w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr Punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab zmniejszał wpływ astmy u dzieci i młodzieży na jakość życia ich opiekunów mierzoną za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia (PACQLQ, ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire ) zarówno w przypadku populacji z zapaleniem typu 2, jak i w populacji z wyjściową liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr w 52 tygodniu badania; średnia różnica, obliczona metodą LS, w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) i 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79). Długoterminowe, rozszerzone badanie (EXCURSION) Skuteczność dupilumabu, mierzoną jako drugorzędowy punkt końcowy, oceniano u 365 dzieci i młodzieży z astmą (w wieku od 6 do 11 lat) w długoterminowym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION). Nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym oraz zmniejszenie ekspozycji na doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę czynności płuc obserwowano w odniesieniu do wielu parametrów, w tym procentu przewidywanej wartości FEV 1 , procentu przewidywanej wartości FVC, stosunku FEV 1 /FVC i procentu przewidywanej wartości FEF 25-75%. Ponadto 75% pacjentów osiągnęło i (lub) utrzymało prawidłową czynność płuc przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z procentem przewidywanej wartości FEV 1 > 80% przed zakończeniem badania EXCURSION. Skuteczność utrzymywała się przez łączny okres leczenia wynoszący do 104 tygodni (VOYAGE i EXCURSION). Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dupilumabu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy oraz starszych z atopowym zapaleniem skóry. Stosowanie dupilumabu w tej grupie wiekowej jest poparte badaniem AD-1526, w którym uczestniczyło 251 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, badaniem AD-1652, w którym uczestniczyło 367 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry oraz badaniem AD-1539, w którym uczestniczyło 162 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (125 z nich miało ciężkie atopowe zapalenie skóry). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe stosowanie jest poparte badaniem AD-1434, w którym wzięło udział 823 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, w tym 275 nastolatków, 368 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 180 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były zasadniczo podobne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, od 6 do 11 lat, młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 miesięcy z atopowym zapaleniem skóry. Astma Do badania QUEST zakwalifikowano łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży, w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących dupilumab w dawce 200 mg (N=21) lub 300 mg (N=18) (lub odpowiadające dawki placebo 200 mg [N=34] lub 300 mg [N=34]) co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność w odniesieniu do ciężkich zaostrzeń astmy i czynności płuc obserwowano zarówno u młodzieży jak i dorosłych. W przypadku obu dawek 200 mg i 300 mg podawanych co drugi tydzień zaobserwowano istotną poprawę FEV 1 (średnia zmiana po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS) (odpowiednio 0,36 l i 0,27 l). Po stosowaniu dawki 200 mg co drugi tydzień u pacjentów dochodziło do redukcji częstości występowania ciężkich zaostrzeń podobnej do obserwowanej u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Łącznie 89 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do otwartego, długoterminowego badania (TRAVERSE). W tym badaniu, skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 408 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do badania VOYAGE, w którym oceniono stosowanie dupilumabu w dawce 100 mg Q2W i w dawce 200 mg Q2W. Skuteczność dupilumabu w dawce 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oszacowano na podstawie skuteczności dawki 100 mg i 200 mg Q2W w badaniu VOYAGE oraz dawki 200 mg i 300 mg Q2W u dorosłych i młodzieży (badanie QUEST). Pacjenci, którzy ukończyli leczenie w badaniu VOYAGE, mogli uczestniczyć w otwartym, przedłużonym badaniu (EXCURSION). W tym badaniu 18 pacjentów (masa ciała ≥ 15 kg do < 30 kg) z 365 uczestników otrzymywało dawkę 300 mg Q4W, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniu VOYAGE. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat z astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dupilumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Spełniono obowiązki związane z planem badań klinicznych z udziałem populacji dzieci i młodzieży w zakresie atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dupilumabu jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry jak i z astmą. Wchłanianie Po podaniu podskórnym (sc.) pojedynczej dawki 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna biodostępność dupilumabu po podaniu podskórnym jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oraz z astmą, w zakresie od 61% do 64%. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych średnie stężenia minimalne w stanie stacjonarnym wynosiły od 69,2±36,9 mikrograma/ml do 80,2±35,3 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg oraz od 29,2±18,7 do 36,5±22,2 mikrograma/ml dla dawki 200 mg podawanej co dwa tygodnie osobom dorosłym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji dupilumabu wynoszącą około 4,6 l oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, co wskazuje na to, że dupilumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem. Można spodziewać się, że dupilumab ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Eliminacja dupilumabu jest zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych. Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym wynoszącej 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W lub 200 mg Q4W dupilumabu, mediana czasu do zmniejszenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła 9- 13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab wyrażona jako pole pod krzywą zmian stężenia w czasie zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. Szczególne grupy pacjentów Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby płeć wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 1539 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, w tym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, otrzymujących dupilumab w badaniu fazy 2 ustalającym optymalny zakres dawek leku lub w kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 łącznie 71 było w wieku 65 lub starszych. Mimo, że nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z atopowym zapaleniem skóry, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsze osoby. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Należy jednak zauważyć, że analiza ta objęła jedynie 61 pacjentów w wieku ponad 65 lat. Spośród 1977 pacjentów z astmą poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 240 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 39 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby rasa wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Zaburzenia czynności wątroby Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dupilumabu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Są dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała Wartości minimalnego stężenia dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, ale uwzględniono to w zalecanym schemacie dawkowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 6 miesięcy) lub masą ciała <5 kg z atopowym zapaleniem skóry. W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymującej dawkę 200 mg (<60 kg) lub 300 mg (≥60 kg) co dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne ±SD dupilumabu w stanie stacjonarnym wynosiło 54,5±27,0 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W) w badaniu AD-1652, średnie stężenie minimalne ±SD w stanie stacjonarnym wynosiło 76,3±37,2 mikrograma/ml. W 16. tygodniu badania AD-1434 z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat, otrzymujących początkowo dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), i u których zwiększono dawkowanie na co drugi tydzień (Q2W) 200 mg (≥15 do <60 kg) lub 300 mg (≥60 kg), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 108±53,8 mikrograma/ml. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących 300 mg Q4W, początkowe dawki 300 mg w dniu 1. i 15. powodują podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym jak dawka 600 mg w dniu 1., na podstawie symulacji farmakokinetyki. W przypadku dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 do < 30 kg) lub 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 110±42,8 mikrograma/ml i 109±50,8 mikrograma/ml. Astma Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat z astmą. W badaniu QUEST wzięło udział łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży od 12 do 17 lat z astmą. Średnie stężenia minimalne dupilumabu ±SD w stanie stacjonarnym wynosiły 107±51,6 mikrograma/ml i 46,7±26,9 mikrograma/ml, odpowiednio dla dawki 300 mg lub 200 mg podawanych co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem u dzieci i młodzieży po korekcji dla masy ciała. W badaniu VOYAGE badano farmakokinetykę dupilumabu u 270 pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po podskórnym podaniu 100 mg Q2W (u 91 dzieci o masie ciała <30 kg) lub 200 mg Q2W (u 179 dzieci o masie ciała ≥30 kg). Objętość dystrybucji dupilumabu wynosząca około 3,7 l została oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tygodnia. Średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 58,4±28,0 mikrogramów/ml i 85,1±44,9 mikrogramów/ml. Podczas symulacji podania podskórnego dawki 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <30 kg i ≥30 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do obserwowanych stężeń minimalnych odpowiednio dla dawki 200 mg Q2W (≥30 kg) i dawki 100 mg Q2W (<30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo w symulacji podania podskórnego 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. Od ostatniej dawki w stanie stacjonarnym, mediana czasu potrzebna do obniżenia stężenia dupilumabu poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła od 14 do 18 tygodni dla dawek 100 mg Q2W, 200 mg Q2W lub 300 mg Q4W. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (uwzględniających farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania) i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano potencjalnego mutagennego działania dupilumabu; jednak przeciwciała monoklonalne nie powinny powodować zmian DNA czy chromosomów. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością dupilumabu. Ocena dostępnych danych związanych z hamowaniem IL-4Rα i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach z użyciem przeciwciał zastępczych nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego dupilumabu. W trakcie badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzonego na małpach z użyciem przeciwciała zastępczego swoistego dla małpiego IL-4Rα, nie zaobserwowano zaburzeń u płodów po dawkach wysycających IL-4Rα. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wzmocnionym badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym nie stwierdzono działań niepożądanych u matek lub ich potomstwa w okresie do 6 miesięcy po porodzie/narodzeniu. W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach myszy z użyciem przeciwciała zastępczego przeciwko IL-4R  nie wykazano zaburzenia płodności (patrz punkt 4.6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-argininy chlorowodorek L-histydyna L-histydyny chlorowodorek Polisorbat 80 (E 433) Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (E 260) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie potrzeby ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chroniąc od światła. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Opakowanie należy wyrzucić, jeśli było przechowywane poza lodówką dłużej niż 14 dni lub po upływie terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1,14 ml roztworu w ampułko-strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 z osłonką na igłę, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wielkość opakowania:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1,14 ml roztworu w strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 we wstrzykiwaczu, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wstrzykiwacz jest dostępny w opakowaniu z okrągłą nasadką i owalnym okienkiem kontrolnym otoczonym strzałką lub z kwadratową nasadką z obwódką i owalnym okienkiem kontrolnym bez strzałki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania:  1 wstrzykiwacz  2 wstrzykiwacze  6 wstrzykiwaczy  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Dupixent w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki stałe. Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 200 mg z lodówki należy odczekać 30 minut do momentu osiągnięcia przez nią temperatury pokojowej (do 25°) przed wstrzyknięciem produktu leczniczego Dupixent. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy narażać na działanie wysokiej temperatury lub bezpośredniego światła słonecznego i nie należy jej wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie używać pojemnika ponownie.. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dupilumab 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użytku zawiera 300 mg dupilumabu w 2 ml roztworu (150 mg/ml). Dupilumab 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz do jednorazowego użytku zawiera 300 mg dupilumabu w 2 ml roztworu (150 mg/ml). Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty lub lekko opalizujący jałowy roztwór, bezbarwny do bladożółtego, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 5,9. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Atopowe zapalenie skóry Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat, które kwalifikują się do leczenia ogólnego. Astma Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów (wGKS) w dużych dawkach oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Wskazania do stosowania Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w średnich lub dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. Przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany jako leczenie uzupełniające terapii donosowymi kortykosteroidami w leczeniu osób dorosłych z ciężkim PZZPzPN, u których leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Wskazania do stosowania Świerzbiączka guzkowa (ŚG) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej świerzbiączką guzkową (ŚG), którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Eozynofilowe zapalenie przełyku (EZP) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg, u których leczenie nie zapewnia kontroli choroby, jest nietolerowane lub chorzy nie kwalifikują się do terapii standardowej (patrz punkt 5.1). Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Dupixent jest wskazany u dorosłych jako uzupełniające leczenie podtrzymujące niekontrolowanej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi, w skojarzeniu z kortykosteroidem wziewnym (wGKS), długodziałającym beta2-mimetykiem (LABA) i długodziałającym antagonistą muskarynowym (LAMA) lub w skojarzeniu z LABA i LAMA, jeśli wGKS nie jest odpowiedni (patrz punkt 5.1). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecane dawkowanie dupilumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat określono w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki (co dwa tygodnie) poniżej 60 kg 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) 200 mg 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 2. Tabela 2: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 15 kg do mniej niż 60 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg),1. dnia, a następnie 300 mg 15. dnia 300 mg co 4 tygodnie (Q4W)*, zaczynając 4 tygodnie po dawce z 15. dnia 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie * dawka może zostać zwiększona do 200 mg Q2W u pacjentów o masie ciała od 15 kg do mniej niż 60 kg w oparciu o ocenę lekarza. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat określono w Tabeli 3. Tabela 3: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 5 kg do mniej niż 15 kg 200 mg (jedno wstrzyknięcie 200 mg) 200 mg co 4 tygodnie (Q4W) 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg) 300 mg co 4 tygodnie (Q4W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, jednak ich stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tygodni. Jeśli konieczne będzie czasowe przerwanie leczenia dupilumabem, pacjentów można ponownie poddawać leczeniu. Astma Dorośli i młodzież Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) to:  W przypadku pacjentów z ciężką astmą, stosujących kortykosteroidy doustne, lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym, umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, lub dorosłych z współistniejącym ciężkim przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa to 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie  Dla wszystkich innych pacjentów, dawka początkowa to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), a następnie dawka 200 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Dawka początkowa i kolejne dawki 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 30 kg do mniej niż 60 kg 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 60 kg lub więcej 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie W przypadku dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim atopowym zapaleniem skóry, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem, należy stosować dawkowanie zalecane w Tabeli 2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą zredukować dawkę steroidu po wystąpieniu poprawy klinicznej w wyniku leczenia dupilumabem (patrz punkt 5.1). Redukcja steroidu powinna być przeprowadzona stopniowo (patrz punkt 4.4). Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Potrzeba kontynuowania terapii powinna być rozważana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny lekarza dotyczącej poziomu kontroli astmy u pacjenta. Przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 300 mg, a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia PZZPzPN. U niektórych pacjentów początkowa częściowa odpowiedź może ulec poprawie podczas dalszego leczenia trwającego dłużej niż 24 tygodnie. Świerzbiączka guzkowa (ŚG) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podania miejscowego lub bez nich. Dane z badań klinicznych oceniających ŚG są dostępne dla pacjentów leczonych przez okres do 24 tygodni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 24 tygodniach leczenia ŚG. Eozynofilowe zapalenie przełyku (EZP) Zalecane dawkowanie dupilumabu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych to dawka 300 mg raz na tydzień (QW). Nie badano stosowania dupilumabu w dawce 300 mg QW u pacjentów z EZP o masie ciała poniżej 40 kg. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Badano stosowanie dupilumabu w dawce 300 mg QW przez okres do 52 tygodni. Nie badano podawania leku przez okres dłuższy niż 52 tygodnie. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie badano dawkowania leku przez okres dłuższy niż 52 tygodnie. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź terapeutyczna po 52 tygodniach leczenia POChP. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki podawanej raz na tydzień, należy podać dawkę jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co dwa tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co 4 tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Nie jest zalecane dostosowywanie dawek z uwzględnieniem masy ciała u pacjentów z astmą i EZP w wieku 12 lat i starszych lub u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry, PZZPzPN, ŚG lub POChP (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z masą ciała <5 kg. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ciężką astmą w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z PZZPzPN w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ŚG w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z EZP w wieku poniżej 12 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dupilumabu u dzieci z POChP w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne Dupilumab we wstrzykiwaczu jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dupilumab w ampułko-strzykawce jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Dupilumab we wstrzykiwaczu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia. Dupilumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Jeżeli lek będzie podawany przez inną osobę, wstrzyknięcie można również wykonywać w ramię. Każda ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. W przypadku wskazań, które wymagają dawki początkowej 600 mg (patrz Dawkowanie w punkcie 4.2), należy podawać dwa wstrzyknięcia po 300 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dawkowanie Zaleca się zmieniać za każdym razem miejsce wstrzyknięcia. Dupilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sobie dupilumab samodzielnie lub może go wstrzykiwać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania dupilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu, zgodnie z punktem „Instrukcja użycia” na końcu ulotki dołączonej do opakowania. U dzieci w wieku 12 lat i starszych zaleca się podawanie dupilumabu przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 roku życia dupilumab powinien być podawany przez opiekuna. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nagłe zaostrzenia astmy lub POChP Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów lub nagłych zaostrzeń astmy lub POChP. Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Kortykosteroidy Nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone stopniowo i pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i (lub) maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do obniżenia wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy doustne (patrz punkt 5.1). Reakcje nadwrażliwości Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej/reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku minut do siedmiu dni po wstrzyknięciu dupilumabu (patrz punkt 4.8). Choroby eozynofilowe Podczas stosowania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie rozwoju astmy, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ). Podczas stosowania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie rozwoju PZZPzPN, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadającemu EGPA. Lekarze powinni być wyczuleni na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię u swoich pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, ale nie zawsze, mogą być związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych doustnie. Zakażenie robakami pasożytniczymi Pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami robakami pasożytniczymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów w trakcie leczenia dupilumabem i nie zareagują na leczenie przeciwrobacze, stosowanie dupilumabu należy przerwać do chwili ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki owsicy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w programie rozwoju astmy dziecięcej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki (patrz punkt 4.8). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali swojemu lekarzowi przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze współistniejącą astmą Pacjenci stosujący dupilumab ze współistniejącą astmą, nie powinni korygować ani zaprzestawać leczenia przeciwastmatycznego bez skonsultowania się z lekarzem. Pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłej obserwacji po odstawieniu dupilumabu. Szczepienia Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem. Oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę TdaP i polisacharydową szczepionkę przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce 300 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedzi immunologiczne na szczepienie oceniano w badaniu, w którym pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni dawką 300 mg dupilumabu podawanego raz na tydzień przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania dupilumabu pacjentów szczepiono szczepionką Tdap (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciw meningokokom (niezależną od limfocytów T), 4 tygodnie później oceniano odpowiedzi immunologiczne. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciw meningokokom było podobne u pacjentów leczonych dupilumabem i otrzymujących placebo. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. W świetle powyższego pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Interakcje Aby uzyskać informacje na temat żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oceniano wpływ dupilumabu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP. Dane zebrane z tego badania nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9. Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Na podstawie analizy populacji, zazwyczaj jednoczesne stosowanie produktów leczniczych nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna), zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. U pacjentów z EZP i POChP zgłoszono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zasinienia w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów z POChP zgłoszono dodatkowe działania niepożądane w postaci stwardnienia w miejscu wstrzyknięcia, wysypki w miejscu wstrzyknięcia i zapalenia skóry w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko opisywano przypadki choroby posurowiczej, reakcji podobnych do choroby posurowiczej, reakcji anafilaktycznej i wrzodziejącego zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu przedstawione w Tabeli 5 uzyskano głównie z 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań, obejmujących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN. W tych badaniach, które są reprezentatywne dla ogólnego profilu bezpieczeństwa dupilumabu, wzięło udział 4206 pacjentów otrzymujących dupilumab i 2326 pacjentów otrzymujących placebo w okresie kontrolnym. W Tabeli 5 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Lista działań niepożądanych CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zapalenie spojówek*Opryszczka jamy ustnej* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Rzadko Obrzęk naczynioruchowy# Reakcja anafilaktyczna Choroba posurowiczaReakcje podobne do choroby posurowiczej Zaburzenia oka Często Niezbyt częstoRzadko Alergiczne zapalenie spojówek* Zapalenie rogówki*#Zapalenie powiek*† Świąd oka*†Zespół suchego oka*† Wrzodziejące zapalenie rogówki*†# Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka na twarzy# Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból stawów# Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna i zasinienie) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane * zaburzenia oka i opryszczka jamy ustnej występowały głównie w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. † częstość występowania świądu oka, zapalenia powiek i zespołu suchego oka w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry była określona jako często, a wrzodziejącego zapalenia rogówki jako niezbyt często. # zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego, choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu (patrz punkt 4.4). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu klinicznym (OLE, ang. Open-Label Extension ) dotyczącym atopowego zapalenia skóry (AD-1225) w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była podobna do częstości obserwowanej w grupie pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wśród pacjentów z astmą i POChP, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. Wśród pacjentów z PZZPzPN i ŚG częstość występowania zapalenia spojówek była większa w grupie przyjmującej dupilumab niż placebo, chociaż była mniejsza niż obserwowana u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. W programie rozwoju PZZPzPN lub ŚG nie odnotowano przypadków wystąpienia zapalenia rogówki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Wśród pacjentów z EZP, częstość występowania zapalenia spojówek była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. W programie rozwoju EZP nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy opisywano z częstością <1% w grupach otrzymujących dupilumab i <1% w grupie otrzymującej placebo w 16-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, w którym stosowano dupilumab i MKS, wyprysk opryszczkowy odnotowano z częstością 0,2% w grupie otrzymującej dupilumab i MKS oraz 1,9% w grupie otrzymującej placebo i MKS. Częstość utrzymywała się na stałym poziomie w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Eozynofilia U pacjentów leczonych dupilumabem z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy, PZZPzPN i POChP średnie początkowe zwiększenie liczby eozynofilów w stosunku do wartości wyjściowej było większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba eozynofilów spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych podczas leczenia i wróciła do wartości wyjściowych podczas otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania w leczeniu astmy (TRAVERSE). W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) średnie stężenie eozynofilów we krwi spadło poniżej wartości wyjściowych do 20. Tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W porównaniu z placebo, u pacjentów z ŚG nie zaobserwowano zwiększenia średniej liczby eozynofilów we krwi (w badaniach PRIME i PRIME2).Średnia i mediana liczby eozynofilów we krwi spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych lub utrzymywała się poniżej wartości wyjściowych podczas leczenia w trakcie badania u pacjentów z EZP (w częściach A i B badania TREET) oraz u pacjentów z POChP (BOREAS i NOTUS). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5000 komórek/mikrolitr) odnotowano u <3% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u <0,5% pacjentów otrzymujących placebo (badania SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST i VOYAGE; SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2; TREET części A i B; BOREAS i NOTUS). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5 000 komórek/mikrolitr) odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu AD-1539, przy czym mediana liczby eozynofilów spadła poniżej wartości wyjściowych pod koniec okresu leczenia. Zakażenia W 16-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo i 0,5% pacjentów otrzymujących dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane W 52-tygodniowym badaniu CHRONOS z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo i 0,2% pacjentów otrzymujących dupilumab. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących astmy. W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,0% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. W 52-tygodniowym badaniu QUEST, ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących PZZPzPN. W 52-tygodniowym badaniu SINUS-52 ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących ŚG. W populacji objętej analizą bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów objętych analizą bezpieczeństwa w badaniach TREET (części A i B) dotyczących EZP, ogólna częstość występowania zakażeń była większa w grupie otrzymującej dupilumab (32,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (24,8%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych dupilumabem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących POChP. Ciężkie zakażenia zgłaszano u 4,9% pacjentów leczonych dupilumabem i 4,8% pacjentów otrzymujących placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. Antidrug Antibody ) nie wiązały się na ogół z ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane U około 5% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą lub PZZPzPN, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 2% miało przeciwciała neutralizujące. Podobny efekt był obserwowany u dorosłych pacjentów z ŚG, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 24 tygodnie, u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 11 lat) z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały dupilumab albo w dawce 200 mg Q2W, 200 mg Q4W, albo 300 mg Q4W przez 16 tygodni i u dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą, które otrzymywały dupilumab w dawce 100 mg Q2W lub 200 mg Q2W przez 52 tygodnie. Podobne reakcje na lek w postaci wytwarzania ADA zaobserwowano w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab przez okres do 5 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane U około 16% młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg lub 200 mg Q2W przez 16 tygodni rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 5% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. U około 9% pacjentów z astmą, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 200 mg Q2W przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe wobec dupilumabu; u około 4% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 4% miało przeciwciała neutralizujące. U około 1% pacjentów z EZP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg QW lub 300 mg Q2W przez 24 tygodnie rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; 0% pacjentów wykazywało trwałe odpowiedzi ADA, a około 0,5% miało przeciwciała neutralizujące. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane U około 8% pacjentów z POChP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 52 tygodnie, rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 3% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Niezależnie od grupy wiekowej, u maksymalnie 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, było pozytywnych pod względem obecności przeciwciał wobec dupilumabu; u maksymalnie 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i maksymalnie 2% miało przeciwciała neutralizujące. U mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali dupilumab w zatwierdzonym schemacie dawkowania, stwierdzono wysokie miano ADA związane ze zmniejszoną ekspozycją na lek i ograniczoną skutecznością leczenia. Dodatkowo, u jednego pacjenta wystąpiła choroba posurowicza i u jednego wystąpiła reakcja podobna do choroby posurowiczej (<0,1%) z towarzyszącym wysokim mianem ADA (patrz punkt 4.4). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1526) z udziałem 250 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa w badaniu dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1652) z udziałem 367 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS oceniano w badaniu (AD-1539) z udziałem 161 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym uwzględniono podgrupę 124 pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 27 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry rąk i stóp (AD-1924). Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów przez 16 tygodni był zgodnym z profilem bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesiąca i starszych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Astma Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Do 52-tygodniowego badania QUEST włączono łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 89 uczestników z grupy młodzieży, którzy zostali włączeni do otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (TRAVERSE). W ramach tego badania pacjentów obserwowano przez 96 tygodni. Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w badaniu TRAVERSE był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach z udziałem pacjentów z astmą w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (badanie VOYAGE) zgłoszono występowanie owsicy u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie przypadki owsicy były o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, a pacjenci otrzymali leczenie przeciwrobacze bez przerywania leczenia dupilumabem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zgłoszono eozynofilię (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej dupilumab i u 0,7% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków eozynofilii była o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i nie była związana z objawami klinicznymi. Przypadki te były krótkotrwałe, zmniejszały się w czasie i nie prowadziły do przerwania leczenia dupilumabem. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION) z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które wcześniej uczestniczyły w badaniu VOYAGE. Spośród 365 pacjentów, którzy przystąpili do badania EXCURSION, 350 ukończyło 52-tygodniowe leczenie, a 228 pacjentów ukończyło łączny okres leczenia wynoszący 104 tygodnie (VOYAGE i EXCURSION). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu w badaniu EXCURSION był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. EZP Do badania TREET (części A i B) włączono łącznie 99 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z EZP. Obserwowany profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Atopowe zapalenie skóry Profil bezpieczeństwa dupilumabu + MKS (badanie CHRONOS) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, obserwowany przez 52 tygodnie, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 16 tygodniu. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów obserwowanych przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526, AD-1652 oraz AD-1539. Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu (OLE) fazy 3 (AD-1225) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu po podaniu wielokrotnym, u 2677 dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dawkę 300 mg raz na tydzień (99,7%), w tym 179 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 260 tygodni badania. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa dupilumabu obserwowanym w kontrolowanych badaniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Astma Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w 96-tygodniowym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (TRAVERSE) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach dotyczących astmy w okresie do 52 tygodni leczenia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z astmą w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w 52- tygodniowym długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (EXCURSION) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. PZZPzPN Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dorosłych z PZZPzPN obserwowany przez 52 tygodnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. Eozynofilowe zapalenie przełyku Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany przez 52 tygodnie był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych i natychmiast włączyć właściwe leczenie objawowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty dermatologiczne, środki na zapalenie skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH05. Mechanizm działania Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry, astma, PZZPzPN, ŚG, EZP i POChP. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem, w stosunku do stanu wyjściowego, stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Thymus and Activation-Regulated Chemokine ), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Redukcja biomarkerów zapalnych typu 2 była porównywalna w przypadku obu schematów leczenia 200 mg Q2W oraz 300 mg Q2W. U dzieci (w wieku od 6 do 11 lat), leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po dwóch tygodniach leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia. U pacjentów z POChP leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo zmniejszyło poziom biomarkerów typu 2, w tym FeNO i całkowitego IgE. Zmniejszenie poziomu FeNO obserwowano do 4 tygodnia. Ten wpływ na biomarkery typu 2 utrzymywał się przez cały okres leczenia dupilumabem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w atopowym zapaleniu skóry Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii oraz z równocześnie podawanymi miejscowo kortykosteroidami oceniano w trzech głównych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach (SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS) z udziałem 2119 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Investigator’s Global Assessment ) ≥3, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. Body Surface Area ) ≥10%. Do trzech omawianych badań kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali dupilumab we wstrzyknięciach podskórnych ( sc .) podawanych jako: 1) początkowa dawka 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie (Q2W); lub 2) początkowa dawka 600 mg dupilumabu w 1. dniu, a następnie dawka 300 mg raz na tydzień (QW); 3) identycznie wyglądające placebo. W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów atopowego zapalenia skóry u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe (m.in. miejscowe steroidy o większej sile działania lub ogólne leki immunosupresyjne), o czym decydował badacz. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. Punkty końcowe We wszystkich trzech głównych badaniach równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 oraz odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 75% wskaźnika EASI (EASI-75). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe i inne istotnie klinicznie drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w Tabeli 6. Charakterystyka wyjściowa W badaniach oceniających monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) we wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek wynosił 38,3 lat, średnia masa ciała wynosiła 76,9 kg, 42,1% stanowiły kobiety, 68,1% stanowiły osoby rasy białej, 21,8% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 6,8% osoby rasy czarnej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tych badaniach u 51,6% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS) i u 48,3% wynosił 4 (ciężkie AZS), a 32,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił 33,0, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,4, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowany na pacjenta (POEM, ang. Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 20,5, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (DLQI, ang. Dermatology Life Quality Index ) wynosił 15,0, a wyjściowy średni całkowity wynik oceny wg szpitalnej skali oceny lęku i depresji (HADS, ang . Hospital Anxiety and Depression Scale ) wynosił 13,3. W badaniu oceniającym leczenie z równoczesnym stosowaniem MKS (CHRONOS) we wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek wynosił 37,1 lat, średnia masa ciała wynosiła 74,5 kg, 39,7% stanowiły kobiety, 66,2% stanowiły osoby rasy białej, 27,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 4,6% osoby rasy czarnej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tych badaniach u 53,1% pacjentów wyjściowy wynik wg skali IGA wynosił 3 i u 46,9% wynosił 4, a 33,6% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił 32,5, wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali NRS wynosił 7,3, wyjściowy średni wskaźnik POEM wynosił 20,1, wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił 14,5, a wyjściowy średni całkowity wynik oceny wg skali HADS wynosił 12,7. Odpowiedź kliniczna 16-tygodniowe badania oceniające monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) oraz 52-tygodniowe badanie oceniające leczenie z równoczesnym stosowaniem MKS (CHRONOS) W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1, EASI-75 i (lub) poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny świądu wg skali NRS (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab w monoterapii lub z MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu ze stosowaniem placebo lub placebo i MKS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 2 tygodniach; p <0,01 oraz p <0,05). W badaniu CHRONOS utrzymujący się efekt leczenia dupilumabem obserwowano do 52 tygodnia (patrz Tabela 6). Wyniki oceny skuteczności dla równorzędnych pierwszorzędowych, kluczowych drugorzędowych i innych klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych dla wszystkich trzech badań przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w monoterapii po 16 tygodniach (FAS) oraz z równoczesnym stosowaniem MKS a po 16 i po 52 tygodniach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne SOLO 1 tydzień 16 (FAS)b SOLO 2 tydzień 16 (FAS)b CHRONOStydzień 16 (FAS)h CHRONOStydzień 52 (FAS tydzień 52)h Placebo Dupilumab 300 mgQ2W Placebo Dupilumab 300 mgQ2W Placebo + MKS Dupilumab 300 Q2W +MKS Placebo + MKS Dupilumab 300 mg Q2W+ MKS Randomizowani pacjenci 224 224 236 233 315 106 264 89 IGA 0 lub 1c,% pacjentów reagujących na leczenied 10,3% 37,9%g 8,5% 36,1%g 12,4% 38,7%g 12,5% 36,0%g EASI-50,% pacjentów reagujących na leczenied 24,6% 68,8%g 22,0% 65,2%g 37,5% 80,2%j 29,9% 78,7%j EASI-75,% pacjentów reagujących na leczenied 14,7% 51,3%g 11,9% 44,2%g 23,2% 68,9%g 21,6% 65,2%g CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne EASI-90,% pacjentówreagujących na leczenied 7,6% 35,7%g 7,2% 30,0%g 11,1% 39,6%j 15,5% 50,6%j Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS(+/-SE) -26,1%(3,02) -51,0%g (2,50) -15,4%(2,98) -44,3%g (2,28) -30,3%(2,36) -56,6%g (3,95) -31,7%(3,95) -57,0%i (6,17) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczenied, e, f 12,3% (26/212) 40,8%g (87/213) 9,5% (21/221) 36,0%g (81/225) 19,7% (59/299) 58,8%g (60/102) 12,9% (32/249) 51,2%g (44/86) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy a wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe miejscowymi kortykosteroidami i pacjenci mogli stosować miejscowe inhibitory kalcyneuryny b całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS, ang. Full Analysis Set ) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów c pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 d pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie e liczba pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wg skali NRS ≥4 jako wartość odniesienia f u istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących dupilumab uzyskano poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo po 2 tygodniach (p <0,01) g wartość p <0,0001, istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności h całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne FAS po 52 tygodniach obejmuje wszystkich pacjentów zrandomizowanych co najmniej rok przed datą odcięcia danych z analizy pierwotnej i nominalna wartość p = 0,0005 j nominalna wartość p < 0,0001 W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS obserwowano podobne wyniki u pacjentów otrzymujących Dupilumab w dawce 300 mg QW. Na Rycinie 1a i Rycinie 1b przedstawiono średnią procentową zmianę wskaźnika EASI i wyniku oceny wg skali NRS po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach SOLO 1 i SOLO 2. Na Rycinie 2a i Rycinie 2b przedstawiono średnią procentową zmianę wskaźnika EASI i wyniku oceny wg skali NRS po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu CHRONOS Rycina 1: Średnia procentowa zmiana wskaźnika EASI (Rycina 1a) i wyniku oceny wg skali NRS (Rycina 1b) w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach SOLO 1 a i SOLO 2 a (FAS) b Rycina 1a. SOLO 1 i SOLO 2 wskaźnik EASI Rycina 1b. SOLO 1 i SOLO 2 wynik wg skali NRS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów a W analizach pierwotnych punktów końcowych dotyczących skuteczności, pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. b Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. Rycina 2: Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego wskaźnika EASI i wyniku oceny świądu wg skali NRS w badaniu CHRONOS a (FAS po 52 tygodniach) b Rycina 2a. CHRONOS wskaźnik EASI Rycina 2b. CHRONOS wynik oceny świądu wg skali NRS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów a W analizach pierwotnych punktów końcowych dotyczących skuteczności, pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. b FAS po 52 tygodniach obejmuje wszystkich pacjentów zrandomizowanych co najmniej rok przed datą odcięcia danych z analizy pierwotnej Efekty leczenia w podgrupach (na podstawie masy ciała, wieku, płci, rasy i leczenia podstawowego, w tym lekami immunosupresyjnymi) w badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS były zgodne z wynikami w całej badanej populacji w każdym z tych badań. Odpowiedź kliniczna u pacjentów z chorobą niewystarczająco kontrolowaną w wyniku leczenia cyklosporyną, nietolerujących tego leku lub u których leczenie to było niezalecane (badanie CAFE) W badaniu CAFE oceniano skuteczność stosowania dupilumabu w porównaniu z placebo podczas 16- tygodniowego okresu leczenia, w trakcie którego stosowano go równocześnie z MKS, u dorosłych pacjentów z AZS niewystarczająco kontrolowanych cyklosporyną podawaną doustnie lub nietolerujących tego leku, lub gdy leczenie to było aktualnie przeciwwskazane czy niezalecane ze względów medycznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do badania włączono łącznie 325 pacjentów, z których 210 stosowało cyklosporynę w przeszłości i 115 nigdy jej nie stosowało, ponieważ leczenie nią było niezalecane ze względów medycznych. Średni wiek wynosił 38,4 lat, 38,8% stanowiły kobiety; średni wyjściowy wynik oceny wg skali EASI wynosił 33,1; średni procent zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. Body Surface Area ) wynosił 55,7; średni wyjściowy tygodniowy wskaźnik oceny świądu NRS wynosił 6,4 i wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił 13,8. Pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów spełniających kryterium EASI-75) i drugorzędowe punkty końcowe w 16-tygodniowym badaniu CAFE zestawiono w Tabeli 7 . Tabela 7: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu CAFE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Placebo + MKS Dupilumab300 mg Q2W + MKS Dupilumab 300 mg QW+ MKS Randomizowani pacjenci 108 107 110 EASI-75, % pacjentów reagujących na leczenie 29,6% 62,6% 59,1% EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczonametodą LS (+/- SE) -46,6(2,76) -79,8(2,59) -78,2(2,55) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (+/- SE) -25,4%(3,39) -53,9%(3,14) -51,7%(3,09) DLQI, średnia zmiana w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS (SE) -4,5(0,49) -9,5(0,46) -8,8(0,45) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne (wszystkie wartości p <0,0001 istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) W podgrupie pacjentów przypominających populację badania CAFE, objętej 52-tygodniowym badaniem CHRONOS, u 69,6% pacjentów leczonych dupilumabem w dawce 300 mg Q2W uzyskano EASI-75, wobec 18,0% pacjentów otrzymujących placebo po 16 tygodniach i 52,4% pacjentów otrzymujących dupilumab w dawce 300 mg Q2W wobec 18,6% pacjentów otrzymujących placebo po 52 tygodniach. W tej podgrupie procentowa zmiana wyniku oceny świądu wg skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -51,4% wobec -30,2% po 16 tygodniach oraz -54,8% wobec -30,9% po 52 tygodniach odpowiednio w grupie leczonej wg schematu dawkowania dupilumabu 300 mg Q2W i w grupie otrzymującej placebo . Leczenie podtrzymujące i czas trwania odpowiedzi na leczenie (badanie SOLO CONTINUE) W celu dokonania oceny utrzymywania się i czasu trwania odpowiedzi na leczenie, pacjenci leczeni dupilumabem przez 16 tygodni w badaniach SOLO 1 i SOLO 2, u których uzyskano wskaźnik IGA 0 lub 1 lub EASI-75, byli ponownie zrandomizowani w ramach badania SOLO CONTINUE, do dodatkowego 36-tygodniowego leczenia dupilumabem lub placebo, przez skumulowany okres leczenia wynoszący 52 tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe były oceniane po 51 lub 52 tygodniach. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły różnicę pomiędzy stanem wyjściowym (tydzień 0) i po okresie 36 tygodni w procentowej zmianie wskaźnika EASI w badaniach SOLO 1 i SOLO 2 oraz w odsetku pacjentów z EASI-75 po 36 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wskaźnika EASI-75. U pacjentów, którzy kontynuowali ten sam schemat dawkowania w badaniach SOLO 1 i SOLO 2 (300 mg Q2W lub 300 mg QW) wykazano optymalny wynik w utrzymaniu odpowiedzi klinicznej, podczas gdy skuteczność leczenia w innych schematach dawkowania malała zależnie od dawki. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe po 52 tygodniach badania SOLO CONTINUE są przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu SOLO CONTINUE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Placebo Dupilumab 300 mg N=83 Q8WN=84 Q4WN=86 Q2W/QWN=169 Równorzędne pierwszorzędowepunkty końcowe Średnia procentowa zmiana (SE) po 21,7 6,8*** 3,8*** 0,1*** 36 tygodniach w stosunku do stanu (3,13) (2,43) (2,28) (1,74) wyjściowego wskaźnika EASI uzyskanego w badaniu podstawowym obliczona metodą LS Odsetek pacjentów spełniających 24/79 45/82* 49/84** 116/162*** kryterium EASI-75 po 36 tygodniach w (30,4%) (54,9%) (58,3%) (71,6%) stosunku do stanu wyjściowego, n (%) Najważniejsze drugorzędowe punktykońcowe Odsetek pacjentów, u których uzyskano 18/63 32/64† 41/66** 89/126*** odpowiedź IGA w zakresie 1 punktu po (28,6) (50,0) (62,1) (70,6) 36 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w podgrupie pacjentów z wynikiem IGA (0,1) na początku badania, n (%) Odsetek pacjentów z wynikiem IGA 9/63 21/64† 29/66** 68/126*** (0,1) po 36 tygodniach w podgrupie (14,3) (32,8) (43,9) (54,0) pacjentów z wynikiem IGA (0,1) na początku badania, n (%) Odsetek pacjentów, których wynik 56/80 45/81 41/83† 57/168*** oceny świądu wg skali NRS zwiększył (70,0) (55,6) (49,4) (33,9) się o 3 punkty w stosunku do stanu wyjściowego po 35 tygodniach w podgrupie pacjentów z wynikiem oceny świądu wg skali NRS ≤7 na początku badania, n (%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne † wartość p <0,05, * wartość p <0,01, ** wartość p <0,001, *** wartość p ≤0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) W badaniu SOLO CONTINUE zaobserwowano tendencję do zwiększania wytwarzania ADA podczas leczenia, przy zwiększającym się odstępie czasowym pomiędzy dawkowaniem. Wytwarzanie ADA w zależności od schematu leczenia: QW: 1,2%, Q2W: 4,3%, Q4W: 6,0%, Q8W: 11,7%. Reakcje w postaci wytwarzania ADA utrzymujące się przez więcej niż 12 tygodni wystąpiły: QW: 0,0%, Q2W: 1,4%, Q4W: 0,0%, Q8W: 2,6%. Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z atopowym zapaleniem skóry W obu badaniach oceniających monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) w obu grupach stosujących dupilumab, w dawce 300 mg Q2W i w dawce 300 mg QW, stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta i wpływu AZS na sen, objawy lęku i depresji mierzonych wg skali HADS i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i DLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (patrz Tabela 9). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Podobnie w badaniu oceniającym leczenie z równoczesnym podawaniem MKS (CHRONOS), stosowanie dupilumabu 300 mg Q2W i MKS oraz dupilumabu 300 mg QW i MKS prowadziło do poprawy objawów zgłaszanych przez pacjentów oraz wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i DLQI po 52 tygodniach, w porównaniu ze stosowaniem placebo i MKS (patrz Tabela 9). Tabela 9: Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe oceny stosowania dupilumabu w monoterapii po 16 tygodniach oraz z równoczesnym stosowaniem MKS po 16 i 52 tygodniach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne SOLO 1tydzień 16 (FAS) SOLO 2tydzień 16 (FAS) CHRONOStydzień 16 (FAS) CHRONOStydzień 52(FAS tydzień 52) Placebo Dupilumab 300 mg Q2W Placebo Dupilumab 300 mg Q2W Placebo Dupilumab 300 mg Q2W +MKS Placebo + MKS Dupilumab 300 mg Q2W+ MKS Randomizowani pacjenci 224 224 236 233 315 106 264 89 DLQI, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (SE) -5,3(0,50) -9,3a (0,40) -3,6(0,50) -9,3a (0,38) -5,8(0,34) -10,0f (0,50) -7,2(0,40) -11,4f (0,57) POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (SE) -5,1(0,67) -11,6a (0,49) -3,3(0,55) -10,2a (0,49) -5,3(0,41) -12,7f (0,64) -7,0(0,57) -14,2f (0,78) HADS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (SE) -3,0(0,65) -5,2b (0,54) -0,8(0,44) -5,1a (0,39) -4,0(0,37) -4,9c (0,58) -3,8(0,47) -5,5e (0,71) DLQI(poprawa o ≥4 punkty), % pacjentówreagujących na leczenied 30,5% (65/213) 64,1%f (134/209) 27,6% (62/225) 73,1%f (163/223) 43,0% (129/300) 74,3%f (231/311) 30,3% (77/254) 80,0%f (68/85) POEM(poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczenied 26,9% (60/223) 67,6%f (150/222) 24,4% (57/234) 71,7%f (167/233) 36,9% (115/312) 77,4%f (246/318) 26,1% (68/261) 76,4%f (68/89) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, u których uzyskano wynik oceny wg podskali HADS-lęk i HADS-depresja <8%d 12,4% (12/97) 41,0%f (41/100) 6,1% (7/115) 39,5%f (51/129) 26,4%(39/148) 47,4%g(73/154) 18,0%(24/133) 43,4%g(23/53) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy a wartość p <0,0001, b wartość p <0,001, c wartość p <0,05 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) d liczba pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wg skali DLQI, POEM i HADS jako wartość odniesienia e nominalna wartość p<0,05, f nominalna wartość p<0,00001, g wartość p<0,001 W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS obserwowano podobne wyniki u pacjentów otrzymujących dupilumab w dawce 300 mg QW. Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1526) z udziałem 251 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Investigator’s Global Assessment ) ≥3 w skali nasilenia od 0 do 4, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 w skali od 0 do 72 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥10%. Do badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjenci otrzymywali dupilumab podawany we wstrzyknięciach podskórnych ( sc .) zarówno jako: 1) początkową dawkę 400 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała <60 kg lub początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q2W w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała ≥60 kg; lub 2) początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W, niezależnie od początkowej masy ciała; 3) identycznie wyglądające placebo. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 14,5 roku, średnia masa ciała 59,4 kg, 41,0% stanowiły dziewczęta, 62,5% stanowiły osoby rasy białej, 15,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 12,0% osoby rasy czarnej. W stanie wyjściowym u 46,2% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS), u 53,8% wynosił 4 (ciężkie AZS), średnia wartość BSA wynosiła 56,5%, a 42,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI w stanie wyjściowym wynosił 35,5, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,6, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowanej na pacjenta (POEM, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 21, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych u dzieci (CDLQI, ang. Children Dermatology Life Quality Index ) wynosił 13,6. Ogólnie, 92,0% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 65,6% miało alergiczny nieżyt nosa; 53,6% miało astmę i 60,8% alergie pokarmowe. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Odpowiedź kliniczna Wyniki oceny skuteczności stosowania po 16 tygodniach w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry po 16 tygodniach (FAS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne AD-1526 (FAS)a Placebo Dupilumab200 mg (<60 kg)i 300 mg (≥60 kg) co 2 tyg. Randomizowani pacjenci 85a 82a IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 24,4%d EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 12,9% 61,0%d EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec 8,2% 41,5%d EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 23,2%d EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -23,6%(5,49) -65,9%d (3,99) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/- SE) -19,0%(4,09) -47,9%d (3,43) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących na leczeniec 4,8% 36,6%d CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -5,1(0,62) -8,5d(0,50) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 19,7% 60,6%e POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -3,8(0,96) -10,1d (0,76) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 9,5% 63,4%e CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie (58,8% i 20,7% odpowiednio w grupach placebo i dupilumabu) d wartość p <0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności ) e nominalna wartość p<0,0001 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo zastosowano leczenie ratunkowe (miejscowe kortykosteroidy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym) w porównaniu z grupą otrzymującą dupilumab (odpowiednio 58,8% i 20,7%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach; p <0,001) i odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg wyniku oceny świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność dupilumabu u młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, która uczestniczyła w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu, była oceniana w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1652) z udziałem 367 uczestników w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym przez badaczy na 4 w skali IGA (skala od 0 do 4), EASI ≥21 (skala od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥15%. Kwalifikujący się pacjenci włączeni do tego badania mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki stosowane miejscowo. Do badania kwalifikowano pacjentów według początkowej masy ciała (<30 kg; ≥30 kg). Pacjenci z grupy otrzymującej dupilumab Q2W + MKS o początkowej masie ciała <30 kg, otrzymali początkową dawkę 200 mg w 1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dniu, a następnie dawkę 100 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia, a pacjenci z początkową masą ciała ≥30 kg otrzymali początkową dawkę 400 mg w 1. dniu, a następnie 200 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia. Pacjenci w grupie otrzymującej dupilumab Q4W + MKS otrzymali początkową dawkę 600 mg w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, niezależnie od początkowej masy ciała. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 8,5 lat, średnia masa ciała 29,8 kg, 50,1% stanowiły dziewczęta, 69,2% stanowiły osoby rasy białej, 16,9% osoby rasy czarnej i 7,6% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 57,6%, a 16,9% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 37,9, uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,8 w skali 0-10, średnia wyjściowa ocena SCORAD wynosiła 73,6, wyjściowy wynik POEM wynosił 20,9, a wyjściowy wynik CDLQI wynosił 15,1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ogólnie, 91,7% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 64,4% miało alergie pokarmowe, 62,7% miało inne alergie, 60,2% miało alergiczny nieżyt nosa, a 46,7%% miało astmę. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) przy co najmniej 2-punktowej poprawie oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI), w porównaniu do stanu wyjściowego po 16 tygodniach. Odpowiedź kliniczna Tabela 11 prezentuje wyniki według wyjściowej masy ciała dla zatwierdzonych schematów dawkowania. Tabela 11: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu + MKS w badaniu AD-1652 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 300 mg Q4Wd+ MKS Placebo + MKS Dupilumab 200 mg Q2We+ MKS Placebo+ MKS (N=122) (N=123) (N=59) (N=62) ≥15 kg ≥15 kg ≥30 kg ≥30 kg IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 32,8%f 11,4% 39,0%h 9,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 91,0%f 43,1% 86,4%g 43,5% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec 69,7%f 26,8% 74,6%g 25,8% EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 41,8%f 7,3% 35,6%h 8,1% EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -82,1%f (2,37) -48,6%(2,46) -80,4%g (3,61) -48,3%(3,63) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (+/- SE) -54,6%f (2,89) -25,9%(2,90) -58,2%g (4,01) -25,0%(3,95) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących na leczeniec 50,8%f 12,3% 61,4%g 12,9% CDLQI, średnia % zmiana wstosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -10,6f (0,47) -6,4(0,51) -9,8g (0,63) -5,6(0,66) CDLQI, (poprawa o ≥6punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 77,3%g 38,8% 80,8%g 35,8% POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/- SE) -13,6f (0,65) -5,3(0,69) -13,6g (0,90) -4,7(0,91) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 81,7%g 32,0% 79,3%g 31,1% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie d pierwszego dnia pacjenci otrzymali 600 mg dupilumabu (patrz punkt 5.2) e pierwszego dnia pacjenci otrzymali 400 mg (z początkową masą ciała ≥30 kg ) dupilumabu f wartość p<0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) g nominalna wartość p<0,0001 h nominalna wartość p=0,0002 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Niektórzy pacjenci otrzymujący dupilumab w dawce 300 mg Q4W + MKS wykazali dalsze korzyści kliniczne, gdy zwiększono dawkę do 200 mg Q2W + MKS. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 52 tygodnie, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526 i AD- 1652. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 5 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1539) z udziałem 162 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (populacja ITT), określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA ≥ 3 (w skali od 0 do 4), wskaźnika EASI ≥ 16 (w skali od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA) ≥ 10. Spośród 162 pacjentów, 125 pacjentów miało ciężką postać AZS definiowaną na podstawie wyniku w skali IGA wynoszącego 4. Do tego badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej masy ciała (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci w grupie przyjmującej dupilumab Q4W + MKS o wyjściowej masie ciała ≥ 5 do < 15 kg otrzymywali dawkę początkową 200 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 200 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, a pacjenci o wyjściowej masie ciała ≥ 15 do < 30 kg otrzymywali dawkę początkową 300 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia. Pacjenci mogli otrzymać leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W badaniu AD-1539 średni wiek wynosił 3,8 roku, średnia masa ciała 16,5 kg, 38,9% pacjentów stanowiły kobiety, 68,5% stanowiły osoby rasy białej, 18,5% osoby rasy czarnej, a 6,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 58,4%, a 15,5% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 34,1, a uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,6 w skali 0-10. Ogółem 81,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 68,3% miało alergie pokarmowe, 52,8% miało inne alergie, 44,1% miało alergiczny nieżyt nosa, a 25,5% miało astmę. Te wyjściowe parametry choroby były porównywalne między populacją z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz populacją z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta” z co najmniej 2-punktową poprawą) oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) po 16 tygodniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Wyniki skuteczności po 16 tygodniach dla AD-1539 przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS w badaniu AD-1539 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15 kg) lub 300 mg(od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(populacja ITT) (N=83)a Placebo+ MKS(populacja ITT) (N=79) Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(ciężkie AZS) (N=63) Placebo+ MKS(ciężkie AZS) (N=62) IGA 0 lub 1b,c 27,7%e 3,9% 14,3%f 1,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 68,7%e 20,2% 60,3%g 19,2% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne EASI-75c 53,0%e 10,7% 46,0%g 7,2% EASI-90c 25,3%e 2,8% 15,9%h 0% EASI,średnia % zmiana w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE) -70,0%e (4,85) -19,6%(5,13) -55,4%g (5,01) -10,3%(5,16) Największe nasilenie świądu wg skali NRS,średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -49,4%e (5,03) -2,2%(5,22) -41,8g (5,35) 0,5(5,40) Największe nasilenie świądu wskali NRS, (poprawa o ≥4 punkty)c * 48,1%e 8,9% 42,3%i 8,8% Wynik oceny jakości snu wg skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* 2,0e (0,25) 0,3(0,26) 1,7g (0,25) 0,2(0,25) Wynik oceny bólu skóry w skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -3,9e (0,30) -0,6(0,30) -3,4g (0,29) -0,3(0,29) POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)* -12,9e (0,89) -3,8(0,92) -10,6g (0,93) -2,5(0,95) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b Pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe (62% i 19% odpowiednio w grupie placebo i dupilumabu) lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. d Pierwszego dnia pacjenci otrzymali 200 mg (5 do <15 kg) lub 300 mg (15 do <30 kg) dupilumabu. e wartość p< 0,0001, f nominalna wartość p< 0,05, g nominalna wartość p < 0,0001, h nominalna wartość p< 0,005, i nominalna wartość p < 0,001 *Wynik zgłoszony przez opiekuna. U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę najgorszego świądu wg skali NRS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 3 tygodniach, nominalne p< 0,005), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo + MKS, a odsetek pacjentów reagujących na leczenie najgorszego świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu dupilumab istotnie poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą wskaźników CDLQI (u 85 pacjentów w wieku od 4 do 5 lat) i IDQOL (u 77 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3 lat). W populacji ITT większe średnie zmiany wskaźników CDLQI i IDQOL obliczone metodą LS w stosunku do stanu wyjściowego po 16 tygodniach zaobserwowano odpowiednio w grupie dupilumab + MKS (-10,0 i -10,9) w porównaniu z grupą placebo + MKS (-2,5 i -2,0), (p< 0,0001). Podobną poprawę zarówno wskaźnika CDLQI, jak i IDQOL obserwowano w populacji chorych z ciężką postacią AZS. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniono w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu utrzymywała się do 52 tygodnia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów obserwowany przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniu AD-1539. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp (dorośli i młodzież) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w 16-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo (AD-1924) z udziałem 133 pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA (dłonie i stopy) ≥ 3 (skala od 0 do 4) oraz wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali numerycznej (NRS) dla maksymalnego nasilenia swędzenia ≥ 4 (skala od 0 do 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na leczenie atopowego zapalenia skóry dłoni i stóp lekami stosowanymi miejscowo. W badaniu AD-1924, 38% pacjentów stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 72% uczestników miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 3 (umiarkowane atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp), a 28% pacjentów miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp). Uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS wynosił 7,1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA dłoni i stóp 0 (skóra „czysta”) lub 1 (skóra „prawie czysta”) w 16 tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie swędzenia mierzonego za pomocą wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Inne wyniki zgłaszane przez pacjentów obejmowały ocenę bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS (0-10), jakość snu wg skali NRS (0-10), jakość życia wg kwestionariusza wyprysku dłoni (0-117) (QoLHEQ, ang. Quality of life in Hand Eczema Questionnaire ) oraz ocenę pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej (WPAI, ang. work productivity and activity impairment ) (0-100%). Odsetek pacjentów z wynikiem IGA (dłonie i stopy) od 0 do 1 wynosił 40,3% w grupie dupilumabu i 16,7% w grupie placebo (różnica skuteczności 23,6, 95% CI: 8,84; 38,42) w 16 tygodniu. Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) uśrednionego tygodniowego wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS ≥4 wynosił 52,2% w grupie dupilumabu i 13,6% w grupie placebo (różnica skuteczności 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15) w 16 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Większą poprawę w zakresie bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS, jakości snu wg skali NRS, wyników QoLHEQ i WPAI całkowitego pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego zaobserwowano w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS w grupie dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: -4,66 i -1,93 [p < 0,0001], 0,88 i -0,00 [p < 0,05], -40,28 i -16,18 [p < 0,0001], -38,57% i -22,83% [nominalna p < 0,001] oraz -36,39% i -21;26% [nominalna p < 0,001]). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie Program rozwoju astmy obejmował trzy randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, wieloośrodkowe badania (DRI12544, QUEST i VENTURE), trwające od 24 do 52 tygodni leczenia, w których wzięło udział łącznie 2888 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci byli kwalifikowani bez wymagania minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów we krwi lub innego biomarkera zapalnego typu 2 (np. FeNO lub IgE). Wytyczne leczenia astmy definiują zapalenie typu 2 jako eozynofilia ≥150 komórek/mikrolitr i (lub) FeNO ≥20 ppb. W badaniach DRI12544 i QUEST, wcześniej określone analizy podgrup obejmowały liczbę eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr, FeNO ≥25 i ≥50 ppb. DRI12544 było 24-tygodniowym badaniem z zastosowaniem różnych dawek, które obejmowało 776 pacjentów (w wieku 18 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego i długodziałającego beta-agonisty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (l) (FEV 1 , ang. Forced expiratory volume in 1 second ) w stosunku do 12 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Określono również roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia kontrolowanego placebo. Wyniki oceniano w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) oraz w podgrupach, na podstawie wyjściowej liczby eozynofilów we krwi. QUEST było 52-tygodniowym badaniem potwierdzającym, które obejmowało 1902 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u 107 uczestników z grupy młodzieży i 1795 dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i drugiego leku kontrolującego. Pacjenci wymagający trzeciego leku kontrolującego mogli wziąć udział w tym badaniu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeliczone na rok częstości występowania przypadków ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 w 12 tygodniu, w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) i w podgrupach wg wyjściowej liczby eozynofilów we krwi i wyjściowej wartości FeNO. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VENTURE było 24-tygodniowym badaniem dotyczącym redukcji doustnych kortykosteroidów, nieograniczone poziomem wyjściowym biomarkerów zapalnych typu 2, które obejmowało 210 pacjentów z astmą, wymagających codziennego przyjmowania doustnych kortykosteroidów, oprócz regularnego stosowania kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach i dodatkowego leku kontrolującego. Dawki kortykosteroidu doustnego (OCS, ang. oral corticosteroid ) zoptymalizowano w trakcie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków na astmę; jednak dawka OCS była zmniejszana co 4 tygodnie w trakcie fazy redukcji OCS (tydzień 4-20), o ile astma była kontrolowana. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie doustnej dawki kortykosteroidów oceniane w całej populacji w oparciu o porównanie doustnej dawki kortykosteroidu w 20 do 24 tygodnia, kiedy astma była kontrolowana z uprzednio zoptymalizowaną (w punkcie wyjściowym) dawką doustnego kortykosteroidu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego tych 3 badań przedstawiono w Tabeli 13 poniżej. T abela 13: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniach astmy CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr DRI12544 (n = 776) QUEST (n = 1902) VENTURE (n = 210) Średni wiek (w latach) (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6) % kobiet 63,1 62,9 60,5 % pacjentów rasy białej 78,2 82,9 93,8 Okres występowania astmy (w latach), średnia ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90) Nigdy niepalący (%) 77,4 80,7 80,5 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Duże dawki wGKS (%)a 49,5 51,5 88,6 FEV1 (l) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym ± SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 w punkcie wyjściowym (%)(± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18) % odwracalności (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25) Średni wynik ACQ-5 (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16) Średni wynik AQLQ (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, NP %, AR %) 72,9(8,0, 10,6, 61,7) 77,7(10,3, 12,7, 68,6) 72,4(7,6, 21,0, 55,7) Średnia FeNO ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38) % pacjentów ze stężeniem FeNO ppb≥25≥50 49,921,6 49,620,5 54,325,2 Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 350 (430) 360 (370) 350 (310) % pacjentów z liczbą EOS≥150 komórek/mikrolitr≥300 komórek/mikrolitr 77,841,9 71,443,7 71,442,4 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-5 = Kwestionariusz Kontroli Astmy-5; AQLQ = Kwestionariusz Jakości Życia w Astmie; AD = atopowe zapalenie skóry; NP = polipowatość nosa; AR = alergiczne zapalenie nosa; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; EOS = liczba eozynofilów we krwi a populacja w badaniach dupilumabu obejmowała pacjentów ze średnimi i dużymi dawkami wGKS. Średnią dawkę wGKS określono jako równą 500 μg flutykazonu lub równoważną jego dobowej dawce. Zaostrzenia W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DRI12544 i QUEST, pacjenci przyjmujący dupilumab w dawce 200 mg lub 300 mg co dwa tygodnie, wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W przypadku pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami biomarkerów zapalenia typu 2, takich jak poziom eozynofilów lub FeNO zmniejszenie zaostrzeń było większe (Tabela 14 i Tabela 15). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 14: Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniach DRI12544 i QUEST (Poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym surowicy krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji N Częstość (95% CI) Współczyn-nik częstości (95%CI) N Częstość(95% CI) Współczyn-nik częstości (95%CI) Wszystkie ciężkie zaostrzenia Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mgQ2W 120 0,29(0,16; 0,53) 0.28a (0,14; 0,55) 72% 65 0,30(0,13;0,68) 0,29c (0,11; 0,76) 71% Dupilumab300 mg Q2W 129 0,28(0,16; 0,50) 0,27b (0,14; 0,52) 73% 64 0,20(0,08;0,52) 0,19d (0,07, 0,56) 81% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Placebo 127 1,05(0,69; 1,60) 68 1,04(0,57;1,90) Badanie QUEST Dupilumab 200 mgQ2W 437 0,45(0,37; 0,54) 0,44f (0,34; 0,58) 56% 264 0,37(0,29;0,48) 0,34f (0,24; 0,48) 66% Placebo 232 1,01(0,81; 1,25) 148 1,08(0,85;1,38) Dupilumab300 mg Q2W 452 0,43(0,36; 0,53) 0,40 e(0,31; 0,53) 60% 277 0,40(0,32;0,51) 0,33e (0,23; 0,45) 67% Placebo 237 1,08(0,88; 1,33) 142 1,24(0,97;1,57) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p = 0,0003, b wartość p = 0,0001, c wartość p = 0,0116, d wartość p = 0,0024, e wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); f nominalna wartość p <0,0001 Tabela 15 : Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Zaostrzenia w ciągu roku % redukcji N Częstość(95% CI) Współczynnikczęstości (95%CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab200 mg co Q2W 299 0,35(0,27;0,45) 0,35(0,25;0,50)a 65% Placebo 162 1,00(0,78;1,30) Dupilumab300 mg co Q2W 310 0,43(0,35;0,54) 0,39(0,28;0,54)a 61% Placebo 172 1,12(0,88;1,43) FeNO ≥50 ppb Dupilumab200 mg Q2W 119 0,33(0,22;0,48) 0,31(0,18;0,52)a 69% Placebo 71 1,057(0,72;1,55) Dupilumab300 mg Q2W 124 0,39(0,27; 0,558) 0,31(0,19;0,49)a 69% Placebo 75 1,27(0,90;1,80) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p <0,0001 Według analizy połączonych danych z badań DRI12544 i QUEST doszło do zmniejszenia częstości hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym z powodu ciężkich zaostrzeń o 25,5% i 46,9% po stosowaniu dupilumabu w dawce odpowiednio 200 mg lub 300 mg co drugi tydzień. Czynność płuc Klinicznie istotne zwiększenie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania DRI12544 i QUEST. Stwierdzono większe wartości poprawy FEV 1 u pacjentów z większymi wyjściowymi wynikami oznaczeń biomarkerów zapalnych typu 2 (takich jak liczba eozynofilów we krwi lub FeNO) (Tabela 16 i Tabela 17). Znacząca poprawa FEV 1 była obserwowana już w drugim tygodniu po zastosowaniu pierwszej dawki dupilumabu, zarówno dla dawki 200 mg jak i 300 mg i utrzymywała się do 24 tygodnia (DRI12544) i 52 tygodnia w badaniu QUEST (patrz Rycina 3). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 3: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w czasie (Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) w badaniu QUEST QUEST: Liczba eozynofilów we krwi ≥ 150 komórek/mikrolitr QUEST: Liczba EOS we krwi w punkcie wyjściowym ≥ 300 komórek/mikrolitr QUEST: FeNO≥ 25 ppb CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 16: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (L) w 12 tygodniu w badaniu DRI12544 i QUEST (wyjściowy poziom eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnicaw stosunku do placebo obliczona metodąLS(95% CI) Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23a(0,13; 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11; 0,40) Dupilumab 300 mg Q2W. 129 0,26 (17,1) 0,18b(0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06; 0,36) Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) Badanie QUEST Dupilumab 200 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17f (0,11; 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21f (0,13; 0,29) Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab 300 mg Q2W. 452 0,37 (25,3) 0,15e(0,09; 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16; 0,32) Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p <0,0001, b wartość p = 0,0004, c wartość p = 0,0008, d wartość p = 0,0063, e wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); f nominalna wartość p <0,0001 Tabela 17: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 tygodniu i w 52 tygodniu w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie W 12 tygodniu W 52 tygodniu N Średnia Δ w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab200 mg Q2W 288 0,44 (29,0%) 0,23 (0,15; 0,31)a 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22; 0,39)a Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%) Dupilumab300 mg Q2W 295 0,45 (29,8%) 0,24 (0,16; 0,31)a 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15; 0,31)a Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%) FeNO ≥50 ppb Dupilumab200 mg Q2W 114 0,53 (33,5%) 0,30 (0,17; 0,44)a 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24; 0,53)a Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%) Dupilumab300 mg Q2W 113 0,59 (37,6%) 0,39 (0,26; 0,52)a 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16; 0,44)a Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p<0,0001 Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z astmą Określone wcześniej drugorzędowe punkty końcowe, odsetek odpowiedzi ACQ-5 i AQLQ(S), były analizowane w 24 tygodniu (DRI12544 i VENTURE) i w 52 tygodniu (QUEST, Tabela 18). Wskaźniki odpowiedzi określono jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0-6 dla ACQ-5 i 1-7 dla AQLQ(S)). Poprawy punktów ACQ-5 i AQLQ(S) zaobserwowano już w drugim tygodniu i utrzymywały się przez 24 tygodnie w badaniu DRI12544 i przez 52 tygodnie w badaniu QUEST. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu VENTURE. Tabela 18: Odsetki pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-5 i AQLQ(S) po 52 tygodniach w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRO Leczenie EOS≥150 komórek/mikrolitr EOS≥300 komórek/mikrolitr FeNO≥25 ppb N Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%) N Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%) N Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%) ACQ-5 Dupilumab 200 mg Q2W 395 72,9 239 74,5 262 74,4 Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 Dupilumab 300 mg Q2W 408 70,1 248 71,0 277 75,8 Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab 200 mg Q2W 395 66,6 239 71,1 262 67,6 Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 Dupilumab 300 mg Q2W 408 62,0 248 64,5 277 65,3 Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie redukcji doustnych kortykosteroidów (VENTURE) Badanie VENTURE oceniało wpływ dupilumabu na zmniejszenie stosowania podtrzymujących, doustnych kortykosteroidów. Charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 13. Wszyscy pacjenci stosowali kortykosteroidy doustne przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Średnia stosowania doustnych kortykosteroidów na poziomie wyjściowym wynosiła 11,75 mg w grupie placebo i 10,75 mg w grupie otrzymującej dupilumab. W tym 24-tygodniowym badaniu, zaostrzenia astmy (zdefiniowane jako przemijające zwiększenie dawki doustnego kortykosteroidu przez co najmniej 3 dni) zostały zredukowane o 59% u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość w ciągu roku na poziomie 0,65 i 1,60 odpowiednio dla grupy przyjmującej dupilumab i placebo; współczynnik częstości 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]) oraz poprawa FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego do 24 tygodnia były większe u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średnia różnica dla dupilumabu wobec placebo obliczona metodą LS na poziomie 0,22 l [95% CI: 0,09 do 0,34 l]). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc, doustny steroid i zmniejszenie zaostrzeń były podobne, niezależnie od poziomów wyjściowych biomarkerów zapalnych typu 2 (np. eozynofile we krwi, FeNO). ACQ-5 i AQLQ(S) również zostały ocenione w badaniu VENTURE i wykazały poprawy podobne do tych w badaniu QUEST. Wyniki badania VENTURE w odniesieniu do biomarkerów w stanie wyjściowym przedstawiono w Tabeli 19. Tabela 19: Wpływ dupilumabu na redukcję dawki OCS w badaniu VENTURE (poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥150 komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥300 komórek/mikrolitr FeNO ≥25 ppb Dupilumab 300 mg Q2W N=81 Placebo N=69 Dupilumab 300 mg Q2W N=48 Placebo N=41 Dupilumab 300 mg Q2W N=57 Placebo N=57 Pierwszorzędowy punkt końcowy (tydzień 24) Procent redukcji OCS w stosunku do stanu wyjściowego Średnia całkowita procentowej 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93 redukcji w stosunku do stanu wyjściowego (%) 29,39b 36,83b 34,53b Różnica (% [95% CI]) (15,67; 43,12) (18,94; 54,71) (19,08; 49,97) (Dupilumab wobec placebo) Uśredniona % redukcja dobowej dawki OCSw stosunku do stanuwyjściowego 100 50 100 50 100 50 Procentowa redukcja w stosunku do stanu 54,3 33,3 60,4 31,7 52,6 28,1 wyjściowego 58,0 34,8 66,7 34,1 54,4 29,8 100% 72,8 44,9 77,1 41,5 73,7 36,8 ≥ 90% 82,7 55,1 85,4 53,7 86,0 50,9 ≥ 75% 87,7 66,7 85,4 63,4 89,5 66,7 ≥ 50% 12,3 33,3 14,6 36,6 10,5 33,3 > 0% Brak redukcji lub jakiegokolwiek zwiększenia dawki OCS lub wycofanie z badania CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)a Odsetek pacjentówosiągających redukcję dawki OCS do <5 mg/dobę 77 44 84 40 79 34 Iloraz szans (95% CI) 4,29c (2,04; 9,04) 8,04d (2,71; 23,82) 7,21b (2,69; 19,28) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a model oszacowany przez regresję logistyczną, b nominalna wartość p <0,0001, c nominalna wartość p = 0,0001, d nominalna wartość p = 0,0002 Długoterminowe, rozszerzone badanie (TRAVERSE) Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (TRAVERSE) u 2193 pacjentów dorosłych i 89 pacjentów z grupy młodzieży z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 185 dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów, którzy brali udział we wcześniejszych badaniach klinicznych dupilumabu (DRI12544, QUEST i VENTURE) (patrz punkt 4.8). Skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. U dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń i poprawa czynności płuc w okresie do 96 tygodni, pomimo zmniejszenia dawki lub odstawienia doustnych kortykosteroidów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat, VOYAGE) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u dzieci oceniano w 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (VOYAGE) z udziałem 408 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy stosowali średnie lub duże dawki kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i jednego leku kontrolującego lub stosowali duże dawki wGKS w monoterapii. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dupilumab (N=273) lub placebo (N=135) co dwa tygodnie, odpowiednio na podstawie masy ciała ≤ 30 kg lub >30 kg. Skuteczność oceniono w populacji z zapaleniem typu 2 zdefiniowanym przez poziom eozynofilów ≥150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały średnią zmianę współczynnika odpowiedzi w ACQ-7-IA (ang . Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered ) and PAQLQ(S)-IA (ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered ) w stosunku do wartości wyjściowej. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 20 poniżej. T abela 20: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr EOS ≥ 150komórek/mikrolitr lubFeNO ≥ 20 ppb (N = 350) EOS ≥ 300komórek/mikrolitr (N = 259) Średni wiek (w latach) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6) % kobiet 34,3 32,8 % pacjentów rasy białej 88,6 87,3 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) 36,09 35,94 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,47 (2,30) 2,64 (2,58) Dawka wGKS (%) ŚredniaDuża 55,743,4 54,444,4 FEV1 (L) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym (± SD) 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 (%) (± SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78) % odwracalności (± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) Średni współczynnik odpowiedzi ACQ-7-IA (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75) Średni współczynnik odpowiedzi PAQLQ(S)-IA (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, AR %) 94(38,9; 82.6) 96,5(44,4; 85,7) Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 905,52 (1140,41) 1077,00 (1230,83) Średnia FeNO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11) % pacjentów ze stężeniem FeNO ≥ 20 ppb 58 64,1 Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 570 (380) 710 (360) % pacjentów z EOS≥ 150 komórek/mikrolitr≥ 300 komórek/mikrolitr 94,674 0100 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-7-IA = Kwestionariusz Kontroli Astmy-7; PAQLQ(S)-IA = Pediatryczny Kwestionariusz Jakości Życia; AD = atopowe zapalenie skóry; AR = alergiczne zapalenie nosa; EOS = liczba eozynofilów we krwi: FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu Dupilumab istotnie zmniejszył roczny wskaźnik częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do placebo, w populacji z zapaleniem typu 2 i w populacji zdefiniowanej na podstawie wartości wyjściowej eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr lub wartości wyjściowej FeNO ≥ 20 ppb. Klinicznie istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania. Poprawę zaobserwowano też dla wskaźnika odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniu i utrzymywała się ona w 52 tygodniu. Większe wskaźniki odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w porównaniu z placebo zaobserwowano w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wyniki skuteczności w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 21. W populacji z zapaleniem typu 2, średnia zmiana FEV 1, obliczona metodą LS, w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo, przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,24) w 52 tygodniu. W populacji zdefiniowanej na podstawie wyjściowej wartości eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% Cl: 0,03; 0,17). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,26) w 52 tygodniu. W obu populacjach pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności była szybka poprawa FEF 25-75% i FEV 1 /FVC (początek różnicy zaobserwowano już w 2 tygodniu) i utrzymywała się ona w ciągu 52- tygodniowego okresu leczenia, patrz Tabela 21. Tabela 21: Wskaźnik ciężkich zaostrzeń, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego, odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie EOS ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥ 20 ppb EOS≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO≥20 ppb Roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń w okresie 52 tygodni N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95% CI) Dupilumab 236 0,305 0,407b 175 0,235 0,353b 141 0,271 0,384c 100 mg (0,223; 0,416) (0,274; 0,605) (0,160; (0,222; 0,562) (0,170; (0,227; 0,649) Q2W 0,345) 0,432) (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542; (0,467; (0,421; 1,034) 0,949) 1,180) Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEV1 w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS Średnia zmiana w stosunku do placebo obliczonametodą LS (95% CI) (95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 10,53 5,21c (2,14; 8,27) 168 10,15 5,32d (1,76; 8,88) 141 11,36 6,74d (2,54; 10,93) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEF 25-75% w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS (95% CI) (95% CI) Dupilumab100 mg 229 16,70 11,93e (7,44; 16,43) 168 16,91 13,92e (8,89; 18,95) 141 17,96 13,97e (8,30; 19,65) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wartości FEV1/FVC % w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 5,67 3,73e (2,25; 5,21) 168 6,10 4,63e (2,97; 6,29) 141 6,84 4,95e (3,08; 6,81) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA w 24 tygodniua N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek OR w porównaniu do placebo(95% CI) N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) pacjentów pacjentów pacjentów reagującyc reagującyc reagującyc h na h na h na leczenie % leczenie % leczenie % Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W 236 79,2 1,82g (1,02; 3,24) 175 80,6 2,79f (1,43; 5,44) 141 80,9 2,60g (1,21; 5,59) (≥30 kg) Placebo 114 69.3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniua N Odsetek pacjentów reagujących na leczenie% OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek pacjentów reagujących na OR w porównaniu doplacebo(95% CI) N Odsetek pacjentów reagujących na OR w porównaniu doplacebo(95% CI) leczenie % leczenie % Dupilumab100 mg 211 73,0 1,57(0,87; 2,84) 158 72,8 1,84(0,92; 3,65) 131 75,6 2,09(0,95; 4,61) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a odsetek pacjentów reagujących na leczenie zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0- 6 dla ACQ-7-IA i 1-7 dla PAQLQ(S)); b wartość p <0,0001; c wartość p <0,001; d wartość p <0,01 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); e nominalna wartość p<0,0001; f nominalna wartość p<0,01; g nominalna wartość p<0,05 Znaczącą poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 obserwowano już w 2 tygodniu i utrzymywała się ona do 52 tygodnia w badaniu VOYAGE. Poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 w czasie w badaniu VOYAGE przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 4: Średnia zmiana procentu przewidywanej wartości FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie (eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb, eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr i punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb) w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr Punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab zmniejszał wpływ astmy u dzieci i młodzieży na jakość życia ich opiekunów mierzoną za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia (PACQLQ, ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire ) zarówno w przypadku populacji z zapaleniem typu 2, jak i w populacji z wyjściową liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr w 52 tygodniu badania; średnia różnica, obliczona metodą LS, w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) i 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79). Długoterminowe, rozszerzone badanie (EXCURSION) Skuteczność dupilumabu, mierzoną jako drugorzędowy punkt końcowy, oceniano u 365 dzieci i młodzieży z astmą (w wieku od 6 do 11 lat) w długoterminowym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION). Nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym oraz zmniejszenie ekspozycji na doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę czynności płuc obserwowano w odniesieniu do wielu parametrów, w tym procentu przewidywanej wartości FEV 1 , procentu przewidywanej wartości FVC, stosunku FEV 1 /FVC i procentu przewidywanej wartości FEF 25-75%. Ponadto 75% pacjentów osiągnęło i (lub) utrzymało prawidłową czynność płuc przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z procentem przewidywanej wartości FEV 1 > 80% przed zakończeniem badania EXCURSION. Skuteczność utrzymywała się przez łączny okres leczenia wynoszący do 104 tygodni (VOYAGE i EXCURSION). Skuteczność kliniczna w przewlekłym zapaleniu błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Program rozwojowy przewlekłego zapalenia błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) obejmował dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, równoległe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania kliniczne (SINUS-24 i SINUS-52) prowadzone wśród 724 pacjentów w wieku 18 lat i starszych, stosujących donosowe kortykosteroidy (INCS, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne intranasal corticosteroids ). Badania te obejmowały pacjentów, u których wystąpiło ciężkie PZZPzPN pomimo wcześniejszej operacji zatok przynosowych lub leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, lub którzy nie kwalifikowali się do leczenia kortykosteroidami w ciągu ostatnich 2 lat. Leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami lub operacja były dozwolone podczas badań klinicznych według uznania badacza. Wszyscy pacjenci mieli oznaki zmętnienia zatok w skali Lund- MacKay (LMK) na skanie tomografii komputerowej zatok, a od 73% do 90% pacjentów miało zmętnienie wszystkich zatok. Pacjentów podzielono na podstawie historii wcześniejszej operacji i współistniejącej zaostrzonej przez NLPZ astmy/choroby dróg oddechowych (NSAID-ERD, ang. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Exacerbated Respiratory Disease ). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były zmiany od stanu wyjściowego w stosunku do 24 tygodnia w dwustronnej endoskopowej skali oceny polipów nosa (NPS, ang. Nasal Polyps Score ), określone przez centralnie zaślepioną grupę, i zmiany od stanu wyjściowego w stosunku do 24 tygodnia w skali przekrwienia/niedrożności nosa uśredniona dla 28 dni (NC), określone przez pacjentów korzystających z dziennika pacjenta. W przypadku NPS, polipy po każdej stronie nosa zostały sklasyfikowane w skali według kategorii (0 = brak polipów; 1 = małe polipy w środkowej części przewodu nosowego, nie sięgające poniżej dolnej granicy środkowej małżowiny; 2 = polipy sięgające poniżej dolnej granicy środkowej małżowiny; 3 = duże polipy osiągające dolną granicę dolnej małżowiny lub polipy przyśrodkowe środkowej małżowiny; 4 = duże polipy powodujące całkowitą niedrożność dolnej jamy nosowej). Całkowity wynik był sumą wyników prawego i lewego (przewodu nosowego). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Przekrwienie błony śluzowej nosa oceniano codziennie przez badanych według skali nasilenia od 0 do 3 (0 = brak objawów; 1 = objawy łagodne; 2 = objawy umiarkowane; 3 = objawy ciężkie). Dane demograficzne i podstawowe parametry tych 2 badań przedstawiono w Tabeli 22 poniżej. Tabela 22: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu PZZPzPN CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr SINUS-24(N=276) SINUS-52(N=448) Średni wiek (w latach) (SD) 50,49 (13,39) 51,95 (12,45) % Mężczyzn 57,2 62,3 Średni czas trwania PZZPzPN (w latach) (SD) 11,11 (9,16) 10,94 (9,63) Pacjenci, u których wykonano ≥1 operację (%) 71,7 58,3 Pacjenci stosujący ogólnoustrojowo kortykosteroidyw ciągu ostatnich 2 lat (%) 64,9 80,1 Średnia dwustronna endoskopowa NPSa (SD), zakres 0–8 5,75 (1,28) 6,10 (1,21) Średnie przekrwienie błony śluzowej nosa (NC) wynika(SD) zakres 0–3 2,35 (0,57) 2,43 (0,59) Średni całkowity wynik CT zatok LMKa(SD), zakres0–24 19,03 (4,44) 17,96 (3,76) Średni wynik testu węchu (UPSIT)a (SD), zakres 0–40 14,56 (8,48) 13,61 (8,02) Średnia utrata zapachua (AM), (SD) zakres 0–3 2,71 (0,54) 2,75 (0,52) Średni całkowity wynik SNOT-22a (SD), zakres 0–110 49,40 (20,20) 51,86 (20,90) Średnia skala nasilenia przewlekłego zapalenia błonyśluzowej nosa z polipami nosaa (VAS), (SD) 0–10 cm 7,68 (2,05) 8,00 (2,08) Średnia liczba eozynofili we krwi (komórki/mcL)(SD) 437 (333) 431 (353) Średnia całkowita IgE IU/ml (SD) 211,97(275,73) 239,84 (341,53) Atopowa (choroba zapalna typu 2) historia medyczna% ogólny 75,4% 82,4% Astma (%) 58,3 59,6 Średni FEV1 (L)(SD) 2,69 (0,96) 2,57 (0,83) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średni FEV1 procent przewidziany (%)(SD) 85,30 (20,23) 83,39 (17,72) Średni ACQ-6 wynik a (SD) 1,62 (1,14) 1,58 (1,09) NSAID-ERD (%) 30,4 26,8 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wyższe wyniki wskazują na nasilenie choroby, z wyjątkiem UPSIT gdzie wyższe wyniki wskazują na mniejsze nasilenie choroby; SD = odchylenie standardowe; AM = poranek; NPS = ocena polipów nosa; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania; SNOT-22 = 22-pozycja w teście zatokowo-nosowym; VAS = Wizualna skala analogowa; FEV 1 = Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-6 = Kwestionariusz kontroli astmy -6; NSAID-ERD= astma/niesteroidowe leki przeciwzapalne zaostrzają chorobę układu oddechowego Odpowiedź kliniczna (SINUS-24 i SINUS-52) Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PZZPzPN przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23: Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PZZPzPN CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne SINUS -24 SINUS -52 Placebo (n=133) Dupilumab 300 mg Q2W (n=143) LS średnia różnica vs. Placebo(95%CI) Placebo (n=153) Dupilumab 300 mg Q2W (n=295) LS średnia różnicavs. Placebo(95%CI) Pierwszorzędowe punkty końcowe w 24 tygodniu Wyniki Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana NPS 5,86 0,17 5,64 -1,89 -2,06(-2,43, -1,69) 5,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80(-2,10, -1,51) NC 2,45 -0,45 2,26 -1,34 -0,89(-1,07, -0,71) 2,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87(-1,03, -0,71) Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w 24 tygodniu Wyniki Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wynik tomogra- fii kompute- rowej zatokLMK 19,55 -0,74 18,55 -8,18 -7,44(-8,35, -6.53) 17,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13(-5,80, -4,46) Całkowita ocenaobjawów 7,28 -1,17 6,82 -3,77 -2,61(-3,04, -2,17) 7,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44(-2,87, -2,02) UPSIT 14,44 0,70 14,68 11,26 10,56(8,79, 12,34) 13,78 -0,81 13,53 9,71 10,52(8,98, 12,07) Utrata węchu 2,73 -0,29 2,70 -1,41 -1,12(-1,31, -0,93) 2,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98(-1,15, -0,81) SNOT-22 50,87 -9,31 48,0 -30,43 -21,12(-25,17, -17,06) 53,48 -10,40 51,02 -27,77 -17,36(-20,87, -13,85) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VAS 7,96 -1,34 7,42 -4,54 -3,20(-3,79, -2,60) 7,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93(-3,45, -2,40) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę, z wyjątkiem UPSIT, gdzie wzrost oznacza poprawę. Całkowita ocena objawów jest złożonym wynikiem nasilenia, składającym się z sumy codziennych objawów NC, utraty węchu i wycieku z przedniej/tylnej części jamy nosowej NC = przekrwienie błony śluzowej nosa, NPS = ocena polipowatości nosa; LMK = Całkowita ocena CT Lunda- MacKaya; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania ; SNOT-22 = 22- pozycja w teście zatokowo-nosowym; TSS = całkowita ocena objawów; VAS = wizualna skala analogowa dla nieżytu nosa (wszystkie wartości p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); nominalne dla VAS) Wyniki badania SINUS-52 w 52 tygodniu przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24: Wyniki skuteczności w 52 tygodniu w badaniu SINUS-52 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Placebo (n=153) Dupilumab 300 mg Q2W(n=150) LS średnia różnica vs. placebo (95%CI) Dupilumab 300 mg Q2W – Q4W(n=145) LS średnia różnica vs. placebo (95%CI) Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana NPS 5,96 0,15 6,07 -2,24 -2,40a(-2,77, -2,02) 6,29 -2,06 -2,21b(-2,59, -1,83) NC 2,38 -0,37 2,48 -1,35 -0,98a(-1,17, -0,79) 2,44 -1,48 -1,10b(-1,29, -0,91) Wynik tomografii komputerowejzatok LMK 17,65 0,11 18,42 -6,83 -6,94b(-7,87, -6,01) 17,81 -5,60 -5,71b(-6,64, -4,77) Całkowita ocena objawów 7,08 -0,94 7,31 -3,79 -2,85b(-3,35, -2,35) 7,28 -4,16 -3,22b(-3,73, -2,72) UPSIT 13,78 -0,77 13,46 9,53 10,30b(8,50, 12,10) 13,60 9,99 10,76b(8,95, 12,57) Utrata węchu 2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10b(-1,31, -0,89) 2,73 -1,49 -1,30b(-1,51, -1,09) SNOT-22 53,48 -8,88 50,16 -29,84 -20,96a(-25,03, -16,89) 51,89 -30,52 -21,65b(-25,71, -17,58) VAS 7,98 -0,93 8,24 -4,74 -3,81b(-4,46, -3,17) 7,78 -4,39 -3,46b(-4,10, -2,81) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę, z wyjątkiem UPSIT, gdzie wzrost oznacza poprawę. Całkowita ocena objawów jest złożonym wynikiem nasilenia, składającym się z sumy codziennych objawów NC, utraty węchu i wycieku z przedniej/tylnej części jamy nosowej NC = przekrwienie błony śluzowej nosa, NPS = ocena polipowatości nosa; LMK = Całkowita ocena CT Lunda- MacKaya; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania; SNOT-22 = 22- pozycja w teście zatokowo-nosowym; TSS =całkowita ocena objawów; VAS = wizualna skala analogowa dla nieżytu nosa a wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu po uwzględnieniu wielokrotności); b nominalna wartość p<0,0001 W badaniu SINUS-24 zaobserwowano statystycznie i klinicznie istotną skuteczność w odniesieniu do poprawy wyników dwustronnej endoskopowej skali oceny polipów NPS w 24 tygodniu. W okresie po leczeniu, gdy pacjenci nie stosowali dupilumabu, efekt leczenia zmniejszał się z czasem (patrz Rycina 5a). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Podobne wyniki zaobserwowano również w badaniu SINUS-52 zarówno w 24 tygodniu, jak i 52 tygodniu ze stopniową poprawą w czasie (patrz Rycina 5b). Rycina 5. Średnia zmiana LS w stosunku do stanu wyjściowego w dwustronnym wyniku dla polipów nosa (NPS) w SINUS-24 i SINUS-52 - populacja ITT. Rycina 5a. SINUS-24 Rycina 5b. SINUS-52 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach zaobserwowano znaczącą poprawę NC i codziennej utraty intensywności węchu już w pierwszej ocenie w 4 tygodniu. Średnia różnica LS dla NC w 4. tygodniu w grupie otrzymującej dupilumab, w porównaniu z placebo wyniosła -0,41 (95% CI: -0,52; -0,30) w badaniu w SINUS-24 i - 0,37 (95% CI: -0,46; -0,27) w badaniu SINUS-52. Średnia różnica LS utraty intensywności węchu w 4 tygodniu, w grupie otrzymującej dupilumab, w porównaniu z placebo wynosiła -0,34 (95% CI: - 0,44; -0,25) w badaniu SINUS-24 i -0,31 (95% CI: -0,41; -0,22) w badaniu SINUS -52. Zmniejszenie odsetka pacjentów z anosmią zaobserwowano w badaniach SINUS-24 i SINUS-52. Na początku 74% do 79% pacjentów miało anosmię, która zmniejszyła się do 24% w badaniu SINUS-24 i 30% w badaniu SINUS-52 w 24 tygodniu, w porównaniu do braku zmiany w grupie otrzymującej placebo. W badaniach SINUS-24 i SINUS-52, w 24 tygodniu, zaobserwowano poprawę szczytowego przepływu wdechowego przez nos (NPIF, ang. Nasal Peak Inspiratory Flow ). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia różnica LS w grupie otrzymującej dupilumabu, w porównaniu z placebo, wynosiła odpowiednio 40,4 l/min (95% CI: 30,4; 50,4) i 36,6 l/min (95% CI: 28,0; 45,3). Wśród pacjentów z zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z wynikiem VAS>7 na początku badania, wyższy odsetek pacjentów osiągnął VAS ≤7 w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą placebo (83,3% w porównaniu do 39,4% w badaniu SINUS-24 i 75,0% w porównaniu do 39,3% w badaniu SINUS-52) w 24 tygodniu. We wcześniej określonej, skorygowanej pod kątem mnogości analizie dwóch badań, leczenie dupilumabem spowodowało znaczne zmniejszenie stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów i konieczności operacji zatokowo-nosowych w porównaniu z placebo (HR 0,24; 95% CI: 0,17; 0,35) (patrz Rycina 6). Odsetek pacjentów, którzy wymagali stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów zmniejszył się o 74% (HR 0,26; 95% CI: 0,18; 0,38). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Całkowita liczba cykli leczenia kortykosteroidami została zmniejszona o 75% (RR 0,25; 95% CI: 0,17; 0,37) rocznie. Średnia indywidualna rocznie przepisywana dawka całkowita ogólnoustrojowych kortykosteroidów (w mg), w okresie leczenia była o 71% mniejsza w grupie zbiorczej dupilumabu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 60,5 [531,3] mg w porównaniu z 209,5 [497,2] mg). Odsetek pacjentów wymagających operacji został zmniejszony o 83% (HR 0,17; 95% CI: 0,07; 0,46). Rycina 6. Krzywa Kaplana Meiera dla czasu pierwszego podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych i (lub) operacji zatokowo-nosowych podczas okresu leczenia - populacja ITT [dane z badania SINUS-24 i SINUS-52] CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ dupilumabu na pierwszorzędowe punkty końcowe NPS i przekrwienie błony śluzowej nosa oraz najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wyniku tomografii komputerowej zatok LMK, były spójne u pacjentów po wcześniejszej operacji i bez wcześniejszej operacji. U pacjentów z współistniejącą astmą zaobserwowano znaczną poprawę FEV 1 i ACQ-6 w 24 tygodniu, niezależnie od wyjściowych poziomów eozynofilów we krwi. Łączna średnia zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu dla dupilumabu w dawce 300 mg Q2W wyniosła 0,14 vs -0,07 l dla placebo, z różnicą 0,21 l (95% CI: 0,13; 0,29). Ponadto, odnotowano poprawę FEV 1 w stosunku do pierwszej oceny po rozpoczęciu badania, w 8 tygodniu w badaniu SINUS-24 i w 4 tygodniu w badaniu SINUS-52. W obu badaniach zaobserwowano poprawę ACQ-6 u pacjentów ze współistniejącą astmą. Odpowiedź zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 punktu lub więcej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia różnica LS w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z placebo w 24 tygodniu wynosiła 0,76 (95% CI: 1,00 do 0,51) w badaniu SINUS-24 i 0,94 (95% CI: 1,19; 0,69) w badaniu SINUS-52. Odsetek odpowiedzi ACQ-6 dla dupilumabu, w przypadku schematu dawkowania 300 mg co 2 tygodnie, w badaniu SINUS-24 w 24 tygodniu wynosił 56% w porównaniu z 28% w grupie placebo (iloraz szans 3,17; 95% CI: 1,65; 6,09). Wskaźnik odpowiedzi ACQ-6 dla dupilumabu, w przypadku schematu dawkowania 300 mg co 2 tygodnie, w badaniu SINUS-52 w 52 tygodniu wyniósł 46% w porównaniu z 14% placebo (iloraz szans 7,02; 95% CI: 3,10; 15,90). U pacjentów z chorobą dróg oddechowych zaostrzoną przez NLPZ (NSAID-ERD) wpływ dupilumabu na pierwszorzędowe punkty końcowe NPS i NC oraz najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wyniku tomografii komputerowej zatok LMK był zgodny z obserwowanym w całej populacji PZZPzPN. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna w świerzbiączce guzkowej (ŚG) Program rozwojowy świerzbiączki guzkowej (ŚG) obejmował dwa 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych badania kliniczne (PRIME i PRIME2) obejmujące 311 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z ŚG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym jako ciężki świąd (wynik wg skali WI-NRS ≥7, w skali od 0 do 10) i z obecnością co najmniej 20 zmian guzkowych, u których choroba była niewystarczająco kontrolowana z użyciem dostępnych na receptę leków miejscowych lub leki te były niezalecane. W badaniach PRIME i PRIME2 oceniano wpływ dupilumabu na poprawę swędzenia oraz na zmiany w przebiegu ŚG, wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (DLQI), wynik oceny wg szpitalnej skali oceny lęku i depresji (HADS) i ból skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tych dwóch badaniach pacjenci otrzymywali albo dupilumab podawany podskórnie w dawce 600 mg (w dwóch wstrzyknięciach po 300 mg) w dniu 1, a następnie w dawce 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) przez 24 tygodnie, albo identycznie wyglądające placebo. W przeprowadzonych badaniach, średni wiek pacjentów wynosił 49,5 roku, średnia masa ciała wynosiła 71,3 kg, 65,3% pacjentów stanowiły kobiety, 56,6% – osoby rasy białej, 6,1% – osoby rasy czarnej i 34,1% – osoby rasy żółtej. W stanie wyjściowym, średni wynik oceny wg skali WI-NRS wynosił 8,5, 66,3% pacjentów miało od 20 do 100 guzków (nasilenie umiarkowane), 33,7% miało więcej niż 100 guzków (nasilenie ciężkie), 99,7% stosowało wcześniej leki miejscowe, 12,5% – kortykosteroidy ogólnoustrojowe, 20,6% - ogólnoustrojowe niesteroidowe leki immunosupresyjne, a 4,5% – gabapentynoidy. Jedenaście procent pacjentów przyjmowało wyjściowo stabilne dawki leków przeciwdepresyjnych i polecono im kontynuację przyjmowania tych leków w trakcie badania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U 43,4% występowała atopia w wywiadzie (zdefiniowana w wywiadzie medycznym jako AZS, alergiczny nieżyt nosa/nosa i spojówek, astma lub alergia pokarmowa). Kwestionariusz WI-NRS zawiera jedną pozycję, którą ocenia się w skali od 0 („brak swędzenia”) do 10 („najgorsze wyobrażalne swędzenie”). Uczestników poproszono o ocenę nasilenia najgorszego świądu (swędzenia) w ciągu ostatnich 24 godzin z użyciem tej skali. PN-S IGA to skala, która mierzy przybliżoną liczbę guzków przy użyciu 5-punktowej skali od 0 (skóra „czysta”) do 4 (ciężkie nasilenie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę (zmniejszenie) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek uczestników z wynikiem 0 lub 1 wg skali PN-S IGA (co odpowiada obecności 0-5 guzków). Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach PRIME i PRIME2 przedstawiono w Tabeli 25 i na Rycinach 7 i 8. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 25: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PRIME i PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRIME PRIME2 Placebo (N=76) Dupilumab 300 mg Q2W (N=75) Różnica (95%CI)Dupilumabwobec placebo Placebo (N=82) Dupilumab 300 mg Q2W (N=78) Różnica (95% CI) Dupilumab wobec placebo Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunkudo stanu wyjściowego po 24 tygodniach (pierwszorzędowy punkt 18,4% 60,0% 42,7%(27,76, 57,72) 19,5% 57,7% 42,6%(29,06, 56,08) końcowy w badaniu PRIME)b Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunkudo stanu wyjściowego po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt 15,8%a 44,0%a 29,2%(14,49, 43,81)a 22,0% 37,2% 16,8%(2,34, 31,16) końcowy w badaniu PRIME2)b Odsetek pacjentów z wynikiem 0 28,3% 30,8% lub 1 wg skali PN-S IGA po 24 tygodniach b 18,4% 48,0% (13,41, 43,16) 15,9% 44,9% (16,37, 45,22) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów zarówno zpoprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach oraz z wynikiem 0 lub 1 wg skali PN-S IGA po 24tygodniach b 9,2% 38,7% 29,6%(16,42, 42,81) 8,5% 32,1% 25,5%(13,09, 37,86) % zmiana wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanuwyjściowego po 24 tygodniach (SE) -22,22 (5,74) -48,89 (5,61) -26,67(-38,44, -14,90) -36,18(6,21) -59,34 (6,39) -23,16(-33,81, -12,51) Zmiana wskaźnika DLQI w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE) -5,77 (1,05) -11,97 (1,02) -6,19(-8,34, -4,05) -6,77 (1,18) -13,16 (1,21) -6,39(-8,42, -4,36) Zmiana wyniku oceny bólu skóry wg skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE)c -2,16 (0,44) -4,33 (0,43) -2,17(-3,07, -1,28) -2,74 (0,51) -4,35 (0,53) -1,61(-2,49, -0,73) Zmiana wyniku wg skali HADS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE)c -2,02 (0,94) -4,62 (0,93) -2,60(-4,52, -0,67) -2,59 (1,03) -5,55 (1,06) -2,96(-4,73, -1,19) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a W badaniu PRIME nie uwzględniono wielokrotności porównań. b Pacjentów, u których zastosowano wcześniej leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. c Dane dotyczące pacjentów, u których zastosowano wcześniej leczenie ratunkowe lub którzy przerwali leczenie z powodu braku skuteczności, imputowano metodą ekstrapolacji ostatniej najgorszej obserwacji; inne brakujące dane imputowano metodą imputacji wielokrotnych. SE = drugorzędowy punkt końcowy (ang. secondary endpoint ) Początek działania polegającego na zmianie wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanu wyjściowego, zdefiniowany jako pierwszy punkt w czasie, w którym różnica średniej tygodniowej codziennych ocen wg skali WI-NRS w porównaniu z placebo była i pozostawała istotna statystycznie (nominalna wartość p<0,05), obserwowano już w 3 tygodniu w badaniu PRIME (Rycina 7a) i w 4 tygodniu w badaniu PRIME2 (Rycina 7b). Rycina 7. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach w badaniach PRIME i PRIME2 obliczona metodą LS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryc. 7a. PRIME Ryc. 7b. PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryc. 8a. PRIME Ryc. 8b. PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do części A i B badania TREET włączono wyłącznie pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia konwencjonalnego (inhibitorami pompy protonowej), a u 74% stosowano inne konwencjonalne leczenie farmakologiczne (doustne kortykosteroidy działające miejscowo) przed włączeniem do badania. W części B badania TREET u 49% pacjentów leczenie kortykosteroidami miejscowymi podawanymi doustnie nie zapewniało odpowiedniej kontroli choroby, było nietolerowane lub przeciwwskazane. W obu częściach wymagano, aby u pacjentów stwierdzano ≥15 śródnabłonkowych eozynofilów w polu widzenia (EOS/wpw, ang. high power field ) po co najmniej 8-tygodniowym cyklu leczenia dużą dawką inhibitora pompy protonowej (PPI, ang. proton pump inhibitor ) przed lub w trakcie okresu przesiewowego, i uzyskano ocenę wg kwestionariusza objawów dysfagii (DSQ, ang Dysphagia Symptom Questionnaire ) ≥10 punktów w skali od 0 do 84 punktów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów stratyfikowano według wieku podczas wizyty przesiewowej (od 12 do 17 lat wobec 18 lat i starszych) i stosowania PPI w chwili randomizacji. Najpierw przeprowadzono część A badania TREET. Część B badania TREET rozpoczęto po zakończeniu rekrutacji do części A badania TREET. Pacjenci, którzy ukończyli 24 tygodnie okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w części A lub B, mieli możliwość przystąpienia do 28-tygodniowego badania kontynuacyjnego z aktywnym leczeniem (część C badania TREET). W części A, łącznie 81 pacjentów, w tym 61 osób dorosłych i 20 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu raz na tydzień (N=42) lub do grupy placebo (N=39). W części B, łącznie 240 pacjentów, w tym 161 osób dorosłych i 79 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu raz na tydzień (N=80), do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu co dwa tygodnie (N=81; schemat dawkowania 300 mg co dwa tygodnie nie jest zatwierdzony w leczeniu EZP) lub do grupy placebo (N=79). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W części C, wszyscy pacjenci, którzy wcześniej uczestniczyli w części A, otrzymywali 300 mg dupilumabu (n=77) raz na tydzień. Wśród pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w części B, 111 otrzymywało dupilumab w dawce 300 mg raz na tydzień w części C. W trakcie badania dozwolono zastosowanie leczenia doraźnego w postaci kortykosteroidów podawanych ogólnie i (lub) miejscowo w postaci doustnej bądź też wykonanie w nagłych przypadkach zabiegu poszerzenia przełyku, wg uznania badacza. W części A, łącznie 74,1% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów miejscowych w postaci doustnej w leczeniu EZP, a 43,2% przebyło wcześniej zabieg poszerzenia przełyku. W części B, łącznie 73,3% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów w postaci doustnej w leczeniu EZP, a u 35,4% wykonano wcześniej zabieg poszerzenia przełyku. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w obu badaniach były: odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną zdefiniowaną jako maksymalna liczba śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku ≤6 EOS/wpw w 24 tygodniu oraz bezwzględna zmiana w ocenianym przez pacjenta wyniku wg skali DSQ w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiany w stosunku do stanu wyjściowego następujących parametrów: procentowa zmiana maksymalnej liczby śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku (EOS/wpw), bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny nasilenia choroby (ang. Mean Grade Score ) wg systemu punktacji histologicznej (EoEHSS), bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny stopnia zaawansowania choroby (ang. Mean Stage Score ) wg systemu EoEHSS, bezwzględna zmiana oceny referencyjnej EZP w endoskopii (EoE-EREFS) i odsetek pacjentów z uzyskaną maksymalną liczbą śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku <15 EOS/wpw. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w częściach A i B badania TREET przedstawiono w Tabeli 26. Tabela 26: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego (części A i B badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr Część A badaniaTREET (N=81) Część B badaniaTREET (N=240) Wiek (lata), średnia (SD) 31,5 (14,3) 28,1 (13,1) % pacjentów płci męskiej 60,5 63,8 % pacjentów rasy białej 96,3 90,4 Masa ciała (kg), średnia (SD) 77,8 (21,0) 76,2 (20,6) BMI (kg/m2), średnia (SD) 26,1 (6,3) 25,7 (6,2) Czas trwania EZP (lata), średnia (SD) 5,01 (4,3) 5,57 (4,8) Wcześniejsze stosowanie doustnie steroidówmiejscowych (%) 74,1 73,3 Wcześniejsze zabiegi poszerzenia przełyku (%) 43,2 35,4 Stosowanie PPI w chwili randomizacji (%) 67,9 72,5 Stosowanie diety eliminacyjnej podczas ocenyprzesiewowej (%) 40,7 37,1 DSQ (0-84a), średnia (SD) 33,6 (12,4) 36,7 (11,2) Maksymalna liczba EOS śródnabłonkowych wprzełyku w 3 okolicach, średnia (SD) 89,3 (48,3) 87,1 (45,8) Średnia liczba EOS śródnabłonkowych w przełyku w 3okolicach, średnia (SD) 64,3 (37,6) 60,5 (32,9) Wynik oceny nasilenia choroby (grade score) wgsystemu EoEHSS [0-3a], średnia (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4) Wynik oceny zaawansowania choroby (stage score) wgsystemu EoEHSS [0-3a], średnia (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3) Całkowity wynik w skali EREFS [0-18a], średnia (SD) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie choroby SD = odchylenie standardowe Wyniki w częściach A i B badania TREET przedstawiono w Tabeli 27. Tabela 27: Wyniki oceny skuteczności leczenia dupilumabem w 24 tygodniu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części A i B badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Część A badania TREET Część B badania TREET Dupilumab 300 mg QWN=42 PlaceboN=39 Różnica wobec placebo (95% CI)d Dupilumab 300 mg QWN=80 PlaceboN=79 Różnica wobec placebo (95% CI)d Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną (maksymalna liczbaśródnabłonkowych eozynofilów 25(59,5) 2(5,1) 55,3(39,58, 71,04) 47(58,8) 5(6,3) 53,5(41,20, 65,79) w przełyku ≤6 EOS/wpw), n (%) Bezwzględna zmiana wyniku wg skali DSQ (0-84a), średniaobliczona metodą LS (SE) -21,92(2,53) -9,60(2,79) -12,32(-19,11, -5,54) -23,78(1,86) -13,86(1,91) -9,92(-14,81, -5,02) Drugorzędowe punkty końcowe Procentowa zmiana maksymalnej liczby śródnabłonkowych eozynofilóww przełyku w stosunku do stanu -71,24(6,95) -2,98(7,60) -68,26(-86,90, -49,62) -80,24(8,34) 8,38(10,09) -88,62(-112,19, 65,05) wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny nasilenia choroby (grade score) wg systemuEoEHSS (0-3b) w stosunku do -0,76(0,06) -0,00(0,06) -0,76(-0,91, -0,61) -0,83(0,04) -0,15(0,05) -0,682(-0,79, -0,57) stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny zaawansowania choroby (stage score) wgsystemu EoEHSS (0-3b) w stosunku do stanu wyjściowego, -0,75(0,06) -0,01(0,06) -0,74(-0,88, -0,60) -0,80(0,04) -0,13(0,04) -0,672(-0,78, -0,57) średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana wyniku oceny w skali EoE-EREFS w stosunku do stanu wyjściowego(0-18c) w stosunku do stanu -3,2(0,41) -0,3(0,41) -2,9(-3,91, -1,84) -4,5(0,36) -0,6(0,38) -3,8(-4,77, -2,93) wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Odsetek pacjentów, u których uzyskano maksymalną liczbę śródnabłonkowych eozynofilóww przełyku <15 EOS/wpw, n 27(64,3) 3(7,7) 57(41,69, 73,33) 66(82,5) 6(7,6) 74,9(64,25, 85,5) (%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowite wyniki oceny wg skali DSQ wykonywanej co dwa tygodnie wynoszą od 0 do 84 punktów; wyższa liczba punktów oznacza większą częstość i większe nasilenie dysfagii. b Wyniki oceny wg systemu EoEHSS wynoszą od 0 do 3 punktów; wyższa liczba punktów oznacza większe nasilenie i większą rozległość zmian w badaniu histologicznym. c Całkowite wyniki oceny wg systemu EoE-EREFS wynoszą od 0 do 18 punktów; wyższa liczba punktów oznacza gorsze wyniki oceny zapalenia i przebudowy tkankowej. d Średnia różnica obliczona metodą LS w przypadku punktów końcowych o charakterze ciągłym i bezwzględna różnica odsetków w przypadku punktów końcowych o charakterze kategorialnym Wyniki oceny skuteczności dla równorzędnych pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów stosujących wcześniej kortykosteroidy miejscowe podawane doustnie i u pacjentów, u których leczenie kortykosteroidami miejscowymi podawanymi doustnie nie zapewniało odpowiedniej kontroli choroby, było nietolerowane lub było przeciwwskazane, były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej populacji. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W częściach A i B u większego odsetka pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano remisję histologiczną (maksymalna liczba śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku ≤6 EOS/wpw) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Odsetek pacjentów z remisją histologiczną obserwowaną po 24 tygodniach leczenia w częściach A i B utrzymywał się przez okres 52 tygodni w części C. Podobnie inne parametry poprawy histologicznej i endoskopowej utrzymywały się przez 52 tygodnie. Leczenie dupilumabem spowodowało również istotną poprawę średniej zmiany obliczonej metodą LS wyniku oceny wg skali DSQ w porównaniu z placebo już w 4 tygodniu, która utrzymywała się do 24 tygodnia. Skuteczność w części C była podobna do wyników obserwowanych w częściach A i B, z ciągłą poprawą ocen wg skali DSQ do 52 tygodnia (części A i C badania TREET: Rycina 9 oraz części B i C badania TREET: Rycina 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 9: Średnia zmiana wyniku oceny wg skali DSQ w czasie w stosunku do stanu wyjściowego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części A i C badania TREET) obliczona metodą LS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 10: Średnia zmiana wyniku oceny wg skali DSQ w czasie w stosunku do stanu wyjściowego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części B i C badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zgodnie z poprawą całkowitego wyniku oceny wg skali DSQ w częściach A i B badania TREET, zaobserwowano nominalnie istotną poprawę oceny bólu związanego z dysfagią (w podskali oceny bólu DSQ), QoL związanej ze stanem zdrowia (EoE-IQ) i częstości występowania innych objawów niż dysfagia (EoE-SQ) po 24 tygodniach w porównaniu z placebo. Skuteczność kliniczna w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) Program przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) obejmował dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych, kontrolowane placebo badania (BOREAS i NOTUS) trwające 52 tygodnie, w których wzięło udział łącznie 1874 dorosłych pacjentów z POChP w celu oceny dupilumabu jako uzupełniającego leczenia podtrzymującego. Do obu badań włączono pacjentów z rozpoznaną POChP z umiarkowanym do ciężkiego ograniczeniem przepływu powietrza (stosunek FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <0,7 i FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynoszący od 30% do 70% wartości przewidywanej), przewlekłym produktywnym kaszlem trwającym co najmniej 3 miesiące w ciągu ostatniego roku oraz minimalną liczbą eozynofilów we krwi wynoszącą 300 komórek/mikrolitr podczas oceny przesiewowej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów stwierdzono niekontrolowaną POChP jeżeli duszność w skali Medical Research Council (MRC) wynosiła ≥ 2 (zakres 0-4) i w wywiadzie stwierdzono 2 umiarkowane lub 1 ciężkie zaostrzenie choroby w poprzednim roku pomimo otrzymania potrójnej terapii podtrzymującej obejmującej długodziałającego antagonistę muskarynowego (LAMA), długodziałającego beta2-mimetyka (LABA) i kortykosteroid wziewny wGKS. Pacjenci mogli otrzymywać leczenie podtrzymujące obejmujące LAMA i LABA, jeśli wGKS był nieprawidłowy. Zaostrzenia zostały zdefiniowane jako umiarkowane nasilenie, jeśli leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami było wymagane lub jako ciężkie nasilenie, jeśli wymagało hospitalizacji lub obserwacji przez ponad 24 godziny na oddziale ratunkowym lub w oddziale intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej dupilumab w dawce 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub placebo jako uzupełnienie leczenia podstawowego przez 52 tygodnie. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w 52-tygodniowym okresie leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w populacji ogólnej i w podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem FeNO ≥20 ppb w 12 i 52 tygodniu, zmianę całkowitego wyniku w kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ) w stosunku do stanu wyjściowego w 52 tygodniu oraz roczną częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem FeNO ≥20 ppb w 52-tygodniowym okresie leczenia. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego badań BOREAS i NOTUS przedstawiono w Tabeli 28. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 28: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego (badania BOREAS i NOTUS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr BOREAS (N = 939) NOTUS (N = 935) Wiek (lata) (± SD) 65,1 (8,1) 65,0 (8,3) % pacjentów płci męskiej 66,0 67,6 % pacjentów rasy białejc 84,1 89,6 Średnia liczba wypalonych papierosów (paczek rocznie/paczkolat) (± SD) 40,48 (23,35) 40,3 (27,2) % obecnych palaczy 30 29,5 Rozedma płuc (%) 32,6 30,4 Średni czas trwania POChP (lata) (± SD) 8,8 (6,0) 9,3 (6,4) Średnia liczba umiarkowanycha lub ciężkichb zaostrzeń w poprzednim roku (± SD) 2,3 (1,0) 2,1 (0,9) Średnia liczba ciężkich zaostrzeńb w poprzednim roku (± SD) 0,3 (0,7) 0,3 (0,6) Uzupełniające leczenie POChP w chwili randomizacji: wGKS/LAMA/LABA (%) 97,6 98,8 Średni stosunek FEV1/FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (± SD) 0,49 (0,12) 0,50 (0,12) Średnia wartość FEV1 (l) przed podaniem lekurozszerzającego oskrzela (± SD) 1,30 (0,46) 1,36 (0,50) Średnia wartość FEV1 (l) po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (± SD) 1,40 (0,47) 1,45 (0,49) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (%) (± SD) 50,6 (13,1) 50,1 (12,6) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <50% (%)(± SD) 467 (49,7) 478 (51,3) Średni całkowity wynik SGRQ (± SD) 48,42 (17,42) 51,5 (17,0) Średni wynik E-RS:COPD [całkowity wynik] (± SD) 12,9 (7,1) 13,3 (7,0) Średnia wartość wskaźnika BODE (± SD) 4,06 (1,66) 4,0 (1,6) Średnia FeNO ppb (± SD) 24,3 (22,4) 24,6 (26,0) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (komórek/mikrolitr) (± SD) 401 (298) 407 (336) Mediana liczby eozynofilów w punkciewyjściowym (komórek/µl) (Q1-Q3) 340 (240-460) 330 (220-460) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = kortykosteroid wziewny; LAMA = długodziałający antagonista muskarynowy; LABA = długodziałający beta2-mimetyk, FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; FVC = natężona pojemność życiowa; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; BODE = wskaźnik masy ciała, niedrożność przepływu powietrza, duszność, zdolność wysiłkowa a Zaostrzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami b Zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub obserwacji przez ponad 24 godziny na oddziale ratunkowym lub w oddziale intensywnej opieki medycznej c W badaniu BOREAS 0,5% stanowiły osoby rasy czarnej, a 14,3% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W badaniu NOTUS 1,3% stanowiły osoby rasy czarnej, a 1,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) Zaostrzenia W obu badaniach dupilumab wykazał statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo po dodaniu do leczenia podstawowego podtrzymującego (patrz Tabela 29). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 29: Roczna częstość występowania umiarkowanych a lub ciężkich b zaostrzeń POChP w badaniach BOREAS i NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie Leczenie (N) Częstość (zaostrzenia/rok) Współczynnik częstości vs.Placebo (95% CI) %Zmniejszenie częstości zaostrzeń vs.Placebo Pierwszorzędowy punkt końcowy: umiarkowanea lub ciężkieb zaostrzenie POChP BOREAS Dupilumab300 mg Q2W (N=468) 0,78 0,705(0,581, 0,857)c 30% Placebo (N=471) 1,10 NOTUS Dupilumab 300 mg Q2W (N=470) 0,86 0,664(0,535, 0,823)d 34% Placebo (N=465) 1,30 Analiza składowa pierwszorzędowego punktu końcowego e: ciężkieb zaostrzenie POChP BOREAS and NOTUS Dupilumab300 mg Q2W (N=938) 0,08 0,674(0,438 to1,037) 33% Placebo (N=936) 0,12 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Zaostrzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami b Zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub obserwacji przez >24 godziny na oddziale ratunkowym/w oddziale intensywnej opieki medycznej lub prowadzące do zgonu c wartość p = 0,0005 d wartość p = 0,0002 e W analizie składowej pierwszorzędowego punktu końcowego nie uwzględniono wielokrotności porównań W obu badaniach łączna średnia liczba obserwowanych umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu 52 tygodni była niższa u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z placebo (patrz Ryciny 11a i 11b). Rycina 11: Łączna średnia liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu 52 tygodni w badaniach BREAS i NOTUS Tygodnie CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łączna średnia liczba zaostrzeń Łączna średnia liczba zaostrzeń Ryc. 11a. BOREAS Ryc. 11b. NOTUS Czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP był dłuższy u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniu BOREAS (HR: 0,803; 95% CI: 0,658; 0,980) i badaniu NOTUS (HR: 0,71; 95% CI: 0,57; 0,889). W analizie w podgrupach pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem FeNO (≥ 20 ppb) w badaniu BOREAS (N=383), leczenie dupilumabem statystycznie znacząco zmniejszyło roczną częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo (współczynnik częstości: 0,625; 95% CI: 0,45; 0,869; p=0,005).W badaniu NOTUS leczenie dupilumabem wykazało nominalnie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w podgrupie pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem FeNO (≥20 ppb) (N=355) w porównaniu z placebo (współczynnik częstości: 0,471; 95% CI: 0,328; 0,675; p<0,0001). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie rocznej częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń choroby obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, na podstawie wieku, płci, rasy, liczby wypalanych papierosów, liczby eozynofilów we krwi, liczby zaostrzeń choroby w poprzednim roku (≤2, 3 i ≥4), wysokich dawek wGKS w punkcie wyjściowym oraz procenta wyjściowego przewidywanej wartości FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (<50%, ≥50%). U pacjentów z rozedmą płuc zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń było zgodne z wynikami dla populacji ogólnej. Czynność płuc W obu badaniach dupilumab wykazał statystycznie istotną poprawę wartości FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 i 52 tygodniu w porównaniu z placebo po dodaniu do podstawowego leczenia podtrzymującego (patrz Tabela 30). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów leczonych dupilumabem obserwowano większą poprawę czynności płuc (średnia zmiana FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego) w porównaniu z placebo już w 2 tygodniu (badanie BOREAS) (pierwsza ocena) i 4 tygodniu (badanie NOTUS) i utrzymywały się do 52 tygodnia (patrz Ryciny 12a i 12b). W badaniu BOREAS obserwowano szybką poprawę FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela, stosunku FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela i FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w przypadku leczenia dupilumabem w porównaniu z placebo już w 2 tygodniu (pierwsza ocena) i utrzymywały się do 52 tygodnia. W badaniu NOTUS obserwowano szybką poprawę FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela i stosunku FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w przypadku leczenia dupilumabem w porównaniu z placebo odpowiednio już w 8 tygodniu i 2 tygodniu i utrzymywały się do 52 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 30: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w odniesieniu do punktów końcowych czynności płuc w badaniach BOREAS i NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne BOREA S NOTUS Dupilumab Placebo Różnica Dupilumab Placebo Różnica (95% (N=468) (N=471) (95% CI) (N=470) (N=465) CI) Dupilumab Dupilumab vs. vs. Placebo Placebo Zmiana FEV1 przed 0,160 (0,018) 0,077 0,083 0,139 0,057 0,082 (0,040 podaniem leku (0,018) (0,042 do (0,017) (0,017) do 0,124)f rozszerzającego oskrzela w 0,125)a 12 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Zmiana FEV1 przed 0,153 (0,019) 0,070 0,083 0,115 0,054 0,062 podaniem leku (0,019) (0,038 do (0,021) (0,020) (0,011 do rozszerzającego oskrzela w 0,128)b 0,113)g 52 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE)k Zmiana FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w 12 tyg. w stosunku dostanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) 0,156 (0,018) 0,084(0,018) 0,072(0,030 do 0,115)c 0,136(0,020) 0,064(0,020) 0,072 (0,023do 0,121)h Zmiana stosunku FEV1/FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tyg. w stosunku do stanuwyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) 0,037 (0,004) 0,023(0,004) 0,014(0,005 do 0,023)d 0,030(0,004) 0,013(0,004) 0,017 (0,006 to0,028)i Zmiana FVC przed podaniem 0,098 (0,022) 0,029 0,069 0,083 0,018 0,066 (0,005 leku rozszerzającego oskrzelaw 12 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia (0,022) (0,016 do 0,121)e (0,024) (0,024) do 0,126)j obliczona metodą LS (SE) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów, SE = błąd standardowy, FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa, FVC = natężona pojemność życiowa a wartość p < 0,0001, b wartość p = 0,0003 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) c nominalna wartość p = 0,0010, d nominalna wartość p = 0,0016 e nominalna wartość p = 0,0103 f wartość p=0,0001, g wartość p=0,0182 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) h nominalna wartość p=0,0042 , i nominalna wartość p=0,0020, j nominalna wartość p=0,0327 k Wyniki oceny skuteczności średniej zmiany FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego w 52 tygodniu przedstawiono dla 721 z 935 pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia lub przerwali udział w badaniu w momencie analizy danych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 12: Średnia zmiana FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie w badaniach BOREAS i NOTUS a Ryc. 12a. BOREAS Ryc. 12b. NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Wyniki oceny skuteczności średniej zmiany FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego przedstawiono dla 721 z 935 pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia lub przerwali udział w badaniu w momencie analizy danych. W analizie podgrupy pacjentów z wyższą wartością wyjściową FeNO (≥ 20 ppb) w badaniu BOREAS (N=383), leczenie dupilumabem wykazało istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do wartości wyjściowej w 12 tygodniu (średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,232 dupilumabu w porównaniu z 0,108 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,124 [95% CI: 0,045; 0,203]; p=0,002) i w 52 tygodniu (średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,247 dupilumabu w porównaniu z 0,120 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,127 [95% CI: 0,042; 0,212]; p=0,003) wobec przyjmowania placebo. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W badaniu NOTUS zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w podgrupie pacjentów z wyższą wyjściową wartością FeNO (≥20 ppb) w 12 tygodniu (N=355; średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,221 dupilumabu w porównaniu z 0,081 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,141 [95% CI: 0,058; 0,223]; p=0,001). Leczenie dupilumabem poprawiło FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 52 tygodniu w podgrupie pacjentów z wyższą wartością wyjściową FeNO (≥20 ppb) w porównaniu z przyjmowaniem placebo w badaniu NOTUS (N=264; średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,176 dupilumabu w porównaniu z 0,095 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,081 [95% CI: -0,019; 0,181]), ale nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej. Poprawę czynności płuc mierzoną przy pomocy parametru FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, na podstawie wieku, płci, rasy, liczby wypalanych papierosów, liczby eozynofilów we krwi, liczby zaostrzeń w poprzednim roku (≤2, 3 i ≥4), wysokich dawek wGKS w stanie wyjściowym oraz procentu wyjściowego przewidywanej wartości FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (<50%, ≥50%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z rozedmą płuc poprawa czynności płuc mierzona przy pomocy parametru FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela była zgodna z populacją ogólną. Jakość życia związana ze zdrowiem W badaniu BOREAS zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w całkowitym wyniku SGRQ u pacjentów leczonych dupilumabem w porównaniu z placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS: - 9,73 dupilumabu w porównaniu z -6,37 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: -3,36 [95% CI: -5,46; -1,27]; p=0,0017).W badaniu NOTUS całkowity wynik SGRQ w 52 tygodniu uległ nominalnej poprawie w porównaniu z placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS: -9,82 dupilumabu w porównaniu z -6,44 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: -3,37; 95% CI: -5,81; -0,93]; p=0,007). Pacjenci z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% Pacjenci z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% podczas badań przesiewowych zostali wykluczeni z badań BOREAS i NOTUS. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dostępne są jednak ograniczone dane dotyczące pacjentów z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% w punkcie wyjściowym. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dupilumabu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy oraz starszych z atopowym zapaleniem skóry. Stosowanie dupilumabu w tej grupie wiekowej jest poparte badaniem AD-1526, w którym uczestniczyło 251 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, badaniem AD-1652, w którym uczestniczyło 367 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry oraz badaniem AD-1539, w którym uczestniczyło 162 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (125 z nich miało ciężkie atopowe zapalenie skóry). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe stosowanie jest poparte badaniem AD-1434, w którym wzięło udział 823 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, w tym 275 nastolatków, 368 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 180 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były zasadniczo podobne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, od 6 do 11 lat, młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 miesięcy z atopowym zapaleniem skóry. Astma Do badania QUEST zakwalifikowano łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży, w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących dupilumab w dawce 200 mg (N=21) lub 300 mg (N=18) (lub odpowiadające dawki placebo 200 mg [N=34] lub 300 mg [N=34]) co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność w odniesieniu do ciężkich zaostrzeń astmy i czynności płuc obserwowano zarówno u młodzieży jak i dorosłych. W przypadku obu dawek – 200 mg i 300 mg podawanych co drugi tydzień – zaobserwowano istotną poprawę FEV 1 (średnia zmiana po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS) (odpowiednio 0,36 l i 0,27 l). Po stosowaniu dawki 200 mg co drugi tydzień u pacjentów dochodziło do redukcji częstości występowania ciężkich zaostrzeń podobnej do obserwowanej u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Łącznie 89 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do otwartego, długoterminowego badania (TRAVERSE). W tym badaniu, skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 408 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do badania VOYAGE, w którym oceniono stosowanie dupilumabu w dawce 100 mg Q2W i w dawce 200 mg Q2W. Skuteczność dupilumabu w dawce 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oszacowano na podstawie skuteczności dawki 100 mg i 200 mg Q2W w badaniu VOYAGE oraz dawki 200 mg i 300 mg Q2W u dorosłych i młodzieży (badanie QUEST). Pacjenci, którzy ukończyli leczenie w badaniu VOYAGE, mogli uczestniczyć w otwartym, przedłużonym badaniu (EXCURSION). W tym badaniu 18 pacjentów (masa ciała ≥ 15 kg do < 30 kg) z 365 uczestników otrzymywało dawkę 300 mg Q4W, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniu VOYAGE. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat z astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dupilumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy i EZP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z dupilumabem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu polipów nosa, świerzbiączki guzkowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Spełniono obowiązki związane z planem badań klinicznych z udziałem populacji dzieci i młodzieży w zakresie atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dupilumabu jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą, PZZPzPN, ŚG, EZP i POChP. Wchłanianie Po podaniu podskórnie (sc.) pojedynczej dawki 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna biodostępność dupilumabu po podaniu podskórnym jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą, PZZPzPN, EZP i POChP, w zakresie od 61% do 64%. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie lub dawki 300 mg co dwa tygodnie bez dawki nasycającej. W badaniach klinicznych średnie stężenia minimalne (± odchylenie standardowe, SD, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne standard deviation ) w stanie stacjonarnym wynosiły od 55,3±34,3 mikrograma/ml do 81,5±43,9 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg podawanej Q2W, od 172±76,6 mikrograma/ml do 195±71,7 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg podawanej QW oraz od 29,2±18,7 do 36,5±22,2 mikrograma/ml dla dawki 200 mg podawanej Q2W. Dystrybucja Objętość dystrybucji dupilumabu wynoszącą około 4,6 l oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, co wskazuje na to, że dupilumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem. Można spodziewać się, że dupilumab ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Eliminacja dupilumabu jest zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym wynoszącej 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W lub 200 mg Q4W dupilumabu, mediana czasu do zmniejszenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła 9- 13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Liniowość lub nieliniowość Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab wyrażona jako pole pod krzywą zmian stężenia w czasie zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Szczególne grupy pacjentów Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby płeć wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 1539 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, w tym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, otrzymujących dupilumab w badaniu fazy 2 ustalającym optymalny zakres dawek leku lub w kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 łącznie 71 było w wieku 65 lub starszych. Mimo, że nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z atopowym zapaleniem skóry, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsze osoby. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Należy jednak zauważyć, że analiza ta objęła jedynie 61 pacjentów w wieku ponad 65 lat. Spośród 1977 pacjentów z astmą poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 240 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 39 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Tylko 79 pacjentów w wieku powyżej 65 lat z PZZPzPN było poddanych działaniu dupilumabu, w tym 11 pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. Spośród 152 pacjentów z ŚG poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 37 było w wieku 65 lat lub starszych. Łącznie 8 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Tylko 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat z EZP było poddanych działaniu dupilumabu. Spośród 1872 pacjentów z POChP otrzymujących dupilumab, łącznie 1071 było w wieku 65 lub starszych, w tym 244 pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej były podobne do ogólnej populacji w badaniu. Rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby rasa wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Zaburzenia czynności wątroby Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dupilumabu. Zaburzenia czynności nerek Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Są dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała Wartości minimalnego stężenia dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. W badaniach klinicznych tylko 6 pacjentów z PZZPzPN o masie ciała ≥130 kg było poddanych działaniu dupilumabu. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, ale uwzględniono to w zalecanym schemacie dawkowania. Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 6 miesięcy) lub masą ciała <5 kg z atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymującej dawkę 200 mg (<60 kg) lub 300 mg (≥60 kg) co dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne ±SD dupilumabu w stanie stacjonarnym wynosiło 54,5±27,0 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W) w badaniu AD-1652, średnie stężenie minimalne ±SD w stanie stacjonarnym wynosiło 76,3±37,2 mikrograma/ml. W 16. tygodniu badania AD-1434 z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat, otrzymujących początkowo dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), i u których zwiększono dawkowanie na co drugi tydzień (Q2W) 200 mg (≥15 do <60 kg) lub 300 mg (≥60 kg), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 108±53,8 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących 300 mg Q4W, początkowe dawki 300 mg w dniu 1. i 15. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne powodują podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym jak dawka 600 mg w dniu 1., na podstawie symulacji farmakokinetyki. W przypadku dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 do < 30 kg) lub 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 110±42,8 mikrograma/ml i 109±50,8 mikrograma/ml. Astma Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat z astmą. W badaniu QUEST wzięło udział łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Średnie stężenia minimalne dupilumabu ±SD w stanie stacjonarnym wynosiły 107±51,6 mikrograma/ml i 46,7±26,9 mikrograma/ml, odpowiednio dla dawki 300 mg lub 200 mg podawanych co dwa tygodnie. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem u dzieci i młodzieży po korekcji dla masy ciała. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W badaniu VOYAGE badano farmakokinetykę dupilumabu u 270 pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po podskórnym podaniu 100 mg Q2W (u 91 dzieci o masie ciała <30 kg) lub 200 mg Q2W (u 179 dzieci o masie ciała ≥30 kg). Objętość dystrybucji dupilumabu wynosząca około 3,7 l została oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tygodnia. Średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 58,4±28,0 mikrogramów/ml i 85,1±44,9 mikrogramów/ml. Podczas symulacji podania podskórnego dawki 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <30 kg i ≥30 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do obserwowanych stężeń minimalnych odpowiednio dla dawki 200 mg Q2W (≥30 kg) i dawki 100 mg Q2W (<30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo w symulacji podania podskórnego 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. Od ostatniej dawki w stanie stacjonarnym, mediana czasu potrzebna do obniżenia stężenia dupilumabu poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła od 14 do 18 tygodni dla dawek 100 mg Q2W, 200 mg Q2W lub 300 mg Q4W. PZZPzPN PZZPzPN zwykle nie występuje u dzieci. Farmakokinetyka dupilumabu u dzieci (<18 lat) z PZZPzPN nie była badana. ŚG Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) z ŚG. Eozynofilowe zapalenie przełyku Do części A i B badania TREET włączono łącznie 35 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z eozynofilowym zapaleniem przełyku, o masie ciała ≥40 kg, u których stosowano dawkowanie 300 mg raz na tydzień (QW). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Średnie stężenie minimalne dupilumabu ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 227 ± 95,3 mikrogramów/ml. POChP POChP zwykle nie występuje u dzieci. Farmakokinetyka dupilumabu nie była badana u dzieci i młodzieży z POChP (<18 lat). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (uwzględniających farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania) i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano potencjalnego mutagennego działania dupilumabu; jednak przeciwciała monoklonalne nie powinny powodować zmian DNA czy chromosomów. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością dupilumabu. Ocena dostępnych danych związanych z hamowaniem IL-4Rα i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach z użyciem przeciwciał zastępczych nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego dupilumabu. W trakcie badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzonego na małpach z użyciem przeciwciała zastępczego swoistego dla małpiego IL-4Rα, nie zaobserwowano zaburzeń u płodów po dawkach wysycających IL-4Rα. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wzmocnionym badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym nie stwierdzono działań niepożądanych u matek lub ich potomstwa w okresie do 6 miesięcy po porodzie/narodzeniu. W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach myszy z użyciem przeciwciała zastępczego przeciwko IL-4R  nie wykazano zaburzenia płodności (patrz punkt 4.6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-argininy chlorowodorek L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (E 260) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie potrzeby ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chroniąc od światła. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Opakowanie należy wyrzucić, jeśli było przechowywane poza lodówką dłużej niż 14 dni lub po upływie terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 z osłonką na igłę, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wielkość opakowania:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 ml roztworu w strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 we wstrzykiwaczu, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wstrzykiwacz jest dostępny w opakowaniu z okrągłą nasadką i owalnym okienkiem kontrolnym otoczonym strzałką lub z kwadratową nasadką z obwódką i owalnym okienkiem kontrolnym bez strzałki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania:  1 wstrzykiwacz  2 wstrzykiwacze  6 wstrzykiwaczy  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (2 opakowania po 3) wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Dupixent w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki stałe. Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 300 mg z lodówki należy odczekać 45 minut do momentu osiągnięcia przez nią temperatury pokojowej (do 25°) przed wstrzyknięciem produktu Dupixent. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy narażać na działanie wysokiej temperatury lub bezpośredniego światła słonecznego i nie należy jej wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie używać pojemnika ponownie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dupilumab 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użytku zawiera 200 mg dupilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Dupilumab 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz jednorazowego użytku zawiera 200 mg dupilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty lub lekko opalizujący jałowy roztwór, bezbarwny do bladożółtego, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 5,9. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Atopowe zapalenie skóry Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat, które kwalifikują się do leczenia ogólnego. Astma Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (tabela 15), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Wskazania do stosowania Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w średnich lub dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecane dawkowanie dupilumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat określono w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki (co dwa tygodnie) poniżej 60 kg 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) 200 mg 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 2. Tabela 2: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciałapacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 15 kg do mniej niż 60 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg)1. dnia, a następnie 300 mg 15. dnia 300 mg co 4 tygodnie (Q4W)*, zaczynając 4 tygodnie po dawce z15. dnia 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie * dawka może zostać zwiększona do 200 mg Q2W u pacjentów o masie ciała od 15 kg do mniej niż 60 kg w oparciu o ocenę lekarza Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat określono w Tabeli 3. Tabela 3: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 5 kg do mniej niż 15 kg 200 mg (jedno wstrzyknięcie 200 mg) 200 mg co 4 tygodnie (Q4W) 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg) 300 mg co 4 tygodnie (Q4W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, jednak ich stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tygodni. Jeśli konieczne będzie czasowe przerwanie leczenia dupilumabem, pacjentów można ponownie poddawać leczeniu. Astma Dorośli i młodzież Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) to:  Dawka początkowa to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), a następnie dawka 200 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie  W przypadku pacjentów z ciężką astmą, stosujących kortykosteroidy doustne, lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym, umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, lub dorosłych z współistniejącym przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa to 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Dawka początkowa i kolejne dawki 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 30 kg do mniej niż 60 kg 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 60 kg lub więcej 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie W przypadku dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim atopowym zapaleniem skóry, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem, należy stosować dawkowanie zalecane w Tabeli 2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą zredukować dawkę steroidu po wystąpieniu poprawy klinicznej w wyniku leczenia dupilumabem (patrz punkt 5.1). Redukcja steroidu powinna być przeprowadzona stopniowo (patrz punkt 4.4). Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Potrzeba kontynuowania terapii powinna być rozważana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny lekarza dotyczącej poziomu kontroli astmy u pacjenta. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki podawanej raz na tydzień, należy podać dawkę jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co dwa tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co 4 tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Nie jest zalecane dostosowywanie dawek z uwzględnieniem masy ciała u pacjentów z astmą w wieku 12 lat i starszych lub u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z masą ciała <5 kg. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ciężką astmą w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne Dupilumab we wstrzykiwaczu jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dupilumab w ampułko-strzykawce jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Dupilumab we wstrzykiwaczu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Jeżeli lek będzie podawany przez inną osobę, wstrzyknięcie można również wykonywać w ramię. Każda ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. W przypadku wskazań, które wymagają dawki początkowej 400 mg (patrz Dawkowanie w punkcie 4.2) należy podać dwa wstrzyknięcia po 200 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Zaleca się zmieniać za każdym razem miejsce wstrzyknięcia. Dupilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sobie dupilumab samodzielnie lub może go wstrzykiwać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania dupilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu, zgodnie z punktem „Instrukcja użycia” na końcu ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie U dzieci w wieku 12 lat i starszych zaleca się podawanie dupilumabu przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 roku życia dupilumab powinien być podawany przez opiekuna. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Nagłe zaostrzenia astmy Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy lub nagłych zaostrzeń. Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Kortykosteroidy Nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone stopniowo i pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i (lub) maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do obniżenia wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy doustne (patrz punkt 5.1). Reakcje nadwrażliwości Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej/reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku minut do siedmiu dni po wstrzyknięciu dupilumabu (patrz punkt 4.8). Choroby eozynofilowe Podczas stosowania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie rozwoju astmy, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ). Podczas stosowania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie rozwoju PZZPzPN, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadające EGPA. Lekarze powinni być wyczuleni na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię u swoich pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, ale nie zawsze, mogą być związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych doustnie. Zakażenie robakami pasożytniczymi Pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami robakami pasożytniczymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów w trakcie leczenia dupilumabem i nie zareagują na leczenie przeciwrobacze, stosowanie dupilumabu należy przerwać do chwili ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki owsicy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w programie rozwoju astmy dziecięcej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki (patrz punkt 4.8). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali swojemu lekarzowi przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze współistniejącą astmą Pacjenci stosujący dupilumab ze współistniejącą astmą nie powinni korygować ani zaprzestawać leczenia przeciwastmatycznego bez skonsultowania się z lekarzem. Pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłej obserwacji po odstawieniu dupilumabu. Szczepienia Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem. Oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę TdaP i polisacharydową szczepionkę przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce 200 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedzi immunologiczne na szczepienie oceniano w badaniu, w którym pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni dawką 300 mg dupilumabu podawanego raz na tydzień przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania dupilumabu pacjentów szczepiono szczepionką Tdap (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciwko meningokokom (niezależną od limfocytów T), 4 tygodnie później oceniano odpowiedzi immunologiczne. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciwko meningokokom było podobne u pacjentów leczonych dupilumabem i otrzymujących placebo. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. W świetle powyższego pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Interakcje Aby uzyskać informacje na temat żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oceniano wpływ dupilumabu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP. Dane zebrane z tego badania nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9. Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Na podstawie analizy populacji, zazwyczaj jednoczesne stosowanie produktów leczniczych nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN są reakcje w miejscu wstrzyknięcia ( w tym rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna), zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. U pacjentów z EZP zgłoszono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zasinienia w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko opisywano przypadki choroby posurowiczej, reakcji podobnych do choroby posurowiczej, reakcji anafilaktycznej i wrzodziejącego zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu przedstawione w Tabeli 5 uzyskano głównie z 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach, obejmujących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W tych badaniach, które są reprezentatywne dla ogólnego profilu bezpieczeństwa dupilumabu, wzięło udział 4206 pacjentów otrzymujących dupilumab i 2326 pacjentów otrzymujących placebo w okresie kontrolnym. W Tabeli 5 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Lista działań niepożądanych CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zapalenie spojówek*Opryszczka jamy ustnej* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Rzadko Obrzęk naczynioruchowy# Reakcja anafilaktyczna Choroba posurowiczaReakcje podobne do choroby posurowiczej Zaburzenia oka Często Niezbyt częstoRzadko Alergiczne zapalenie spojówek* Zapalenie rogówki*#Zapalenie powiek*† Świąd oka*†Zespół suchego oka*† Wrzodziejące zapalenie rogówki*†# Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Niezbyt często Wysypka na twarzy# Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból stawów# Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna i zasinienie) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane * zaburzenia oka i opryszczka jamy ustnej występowały głównie w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. † częstość występowania świądu oka, zapalenia powiek i zespołu suchego oka w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry była określona jako często, a wrzodziejącego zapalenia rogówki jako niezbyt często. # zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu (patrz punkt 4.4). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu klinicznym (OLE, ang. Open-Label Extension ) dotyczącym atopowego zapalenia skóry (AD-1225) w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była podobna do częstości obserwowanej w grupie pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wśród pacjentów z astmą, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. Wśród pacjentów z PZZPzPN i świerzbiączką guzkową (ŚG), częstość występowania zapalenia spojówek była większa w grupie otrzymującej dupilumab niż placebo, chociaż była mniejsza niż obserwowana u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W programie rozwoju PZZPzPN lub ŚG nie zgłoszono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki. Wśród pacjentów z EZP, częstość występowania zapalenia spojówek była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. W programie rozwoju EZP nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy opisywano z częstością <1% w grupach otrzymujących dupilumab i <1% w grupie otrzymującej placebo w 16-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, w którym stosowano dupilumab i MKS, wyprysk opryszczkowy odnotowano z częstością 0,2% w grupie otrzymującej dupilumab i MKS oraz 1,9% w grupie otrzymującej placebo i MKS. Częstość utrzymywała się na stałym poziomie w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Eozynofilia U pacjentów leczonych dupilumabem z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy i PZZPzPN średnie początkowe zwiększenie liczby eozynofilów w stosunku do wartości wyjściowej było większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba eozynofilów spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych podczas leczenia i wróciła do wartości wyjściowych podczas otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania w leczeniu astmy (TRAVERSE). W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) średnie stężenie eozynofilów we krwi spadło poniżej wartości wyjściowych do 20. tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W porównaniu z placebo, u pacjentów z ŚG nie zaobserwowano zwiększenia średniej liczby eozynofilów we krwi (w badaniach PRIME i PRIME2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U pacjentów z EZP, średnia i mediana liczby eozynofilów we krwi spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych lub utrzymywała się poniżej wartości wyjściowych podczas leczenia w trakcie badania (w częściach A i B badania TREET). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5000 komórek/mikrolitr) odnotowano u <3% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u <0,5% pacjentów otrzymujących placebo (badania SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST i VOYAGE; SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2; TREET części A i B). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5 000 komórek/mikrolitr) odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu AD-1539, przy czym mediana liczby eozynofilów spadła poniżej wartości wyjściowych pod koniec okresu leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Zakażenia W 16-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo i 0,5% pacjentów otrzymujących dupilumab. W 52-tygodniowym badaniu CHRONOS z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo i 0,2% pacjentów otrzymujących dupilumab. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących astmy. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,0% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. W 52-tygodniowym badaniu QUEST ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących PZZPzPN. W 52-tygodniowym badaniu SINUS-52 ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących ŚG. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W populacji objętej analizą bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów objętych analizą bezpieczeństwa w badaniach TREET (części A i B) dotyczących EZP, ogólna częstość występowania zakażeń była większa w grupie otrzymującej dupilumab (32,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (24,8%). W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych dupilumabem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. Anti-Drug Antibody ) nie wiązały się na ogół z ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U około 5% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą lub PZZPzPN, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 2% miało przeciwciała neutralizujące. Podobny efekt był obserwowany u dorosłych pacjentów z ŚG, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 24 tygodnie, u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 11 lat) z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały dupilumab albo w dawce 200 mg Q2W, 200 mg Q4W, albo 300 mg Q4W przez 16 tygodni i u dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą, które otrzymywały dupilumab w dawce 100 mg Q2W lub 200 mg Q2W przez 52 tygodnie. Podobne reakcje na lek w postaci wytwarzania ADA zaobserwowano w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab przez okres do 5 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U około 16% młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg lub 200 mg Q2W przez 16 tygodni rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał (ADA) i około 5% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. U około 9% pacjentów z astmą, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 200 mg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe wobec dupilumabu; u około 4% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 4% miało przeciwciała neutralizujące. U około 1% pacjentów z EZP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg QW lub 300 mg Q2W przez 24 tygodnie rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; 0% pacjentów wykazywało trwałe odpowiedzi ADA, a około 0,5% miało przeciwciała neutralizujące. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Niezależnie od grupy wiekowej, u maksymalnie 4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo było pozytywnych pod względem obecności przeciwciał wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 1% miało przeciwciała neutralizujące. U mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali dupilumab w zatwierdzonym schemacie dawkowania, stwierdzono wysokie miano ADA związane ze zmniejszoną ekspozycją na lek i ograniczoną skutecznością leczenia. Dodatkowo, u jednego pacjenta wystąpiła choroba posurowicza i u jednego wystąpiła reakcja podobna do choroby posurowiczej (<0,1%) z towarzyszącym wysokim mianem ADA (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1526) z udziałem 250 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa w badaniu dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1652) z udziałem 367 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS oceniano w badaniu (AD-1539) z udziałem 161 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym uwzględniono podgrupę 124 pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 27 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry rąk i stóp (AD-1924). Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów przez 16 tygodni był zgodnym z profilem bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesiąca i starszych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Astma Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Do 52-tygodniowego badania QUEST włączono łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 89 uczestników z grupy młodzieży, którzy zostali włączeni do otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (TRAVERSE). W ramach tego badania pacjentów obserwowano przez 96 tygodni. Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w badaniu TRAVERSE był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach z udziałem pacjentów z astmą w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (badanie VOYAGE) zgłoszono występowanie owsicy u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie przypadki owsicy były o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, a pacjenci otrzymali leczenie przeciwrobacze bez przerywania leczenia dupilumabem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zgłoszono eozynofilię (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej dupilumab i u 0,7% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków eozynofilii była o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i nie była związana z objawami klinicznymi. Przypadki te były krótkotrwałe, zmniejszały się w czasie i nie prowadziły do przerwania leczenia dupilumabem. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION) z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które wcześniej uczestniczyły w badaniu VOYAGE. Spośród 365 pacjentów, którzy przystąpili do badania EXCURSION, 350 ukończyło 52-tygodniowe leczenie, a 228 pacjentów ukończyło łączny okres leczenia wynoszący 104 tygodnie (VOYAGE i EXCURSION). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu w badaniu EXCURSION był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. EZP Do badania TREET (części A i B) włączono łącznie 99 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z EZP. Obserwowany profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Atopowe zapalenie skóry Profil bezpieczeństwa dupilumabu + MKS (badanie CHRONOS) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, obserwowany przez 52 tygodnie, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 16 tygodniu. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów obserwowanych przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526, AD-1652 oraz AD-1539. Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu (OLE) fazy 3 (AD-1225) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu po podaniu wielokrotnym, u 2677 dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dawkę 300 mg raz na tydzień (99,7%), w tym 179 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 260 tygodni badania. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa dupilumabu obserwowanym w kontrolowanych badaniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Astma Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w 96-tygodniowym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (TRAVERSE) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach dotyczących astmy w okresie do 52 tygodni leczenia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z astmą w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w 52- tygodniowym długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (EXCURSION) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. PZZPzPN Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dorosłych z PZZPzPN obserwowany przez 52 tygodnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. Eozynofilowe zapalenie przełyku Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany przez 52 tygodnie był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych i natychmiast włączyć właściwe leczenie objawowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty dermatologiczne, środki na zapalenie skóry, z wyjątkiem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH05. Mechanizm działania Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry i astma. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem w stosunku do stanu wyjściowego stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Thymus and Activation-Regulated Chemokine ), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Redukcja biomarkerów zapalnych typu 2 była porównywalna w przypadku obu schematów leczenia 200 mg co dwa tygodnie oraz 300 mg co dwa tygodnie. U dzieci (w wieku od 6 do 11 lat), leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po dwóch tygodniach leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w atopowym zapaleniu skóry Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (AD-1526) z udziałem 251 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang. Investigator’s Global Assessment ) ≥3 w skali nasilenia od 0 do 4, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 w skali od 0 do 72 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. minimum body surface area ) ≥10%. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjenci otrzymywali dupilumab podawany we wstrzyknięciach podskórnych ( sc. ) zarówno jako: 1) początkową dawkę 400 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała <60 kg lub początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała ≥60 kg; lub 2) początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg raz na cztery tygodnie (Q4W), niezależnie od początkowej masy ciała; 3) identycznie wyglądające placebo. W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów, u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 14,5 roku, średnia masa ciała 59,4 kg, 41,0% stanowiły dziewczęta, 62,5% stanowiły osoby rasy białej, 15,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 12,0% osoby rasy czarnej. W stanie wyjściowym u 46,2% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS), u 53,8% wynosił 4 (ciężkie AZS), średnia wartość BSA wynosiła 56,5%, a 42,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI w stanie wyjściowym wynosił 35,5, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,6, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowanej na pacjenta (POEM, ang. Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 21, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych u dzieci (CDLQI, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Children Dermatology Life Quality Index ) wynosił 13,6. Ogólnie, 92,0% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 65,6% miało alergiczny nieżyt nosa; 53,6% miało astmę i 60,8% alergie pokarmowe. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Odpowiedź kliniczna Wyniki oceny skuteczności stosowania po 16 tygodniach w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry po 16 tygodniach (FAS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne AD-1526 (FAS)a Placebo Dupilumab 200 mg (<60 kg) i 300 mg (≥60 kg)co 2 tyg. Randomizowani pacjenci 85a 82a IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 24,4%d EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 12,9% 61,0%d EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec 8,2% 41,5%d EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 23,2%d EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -23,6%(5,49) -65,9%d (3,99) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -19,0%(4,09) -47,9%d (3,43) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczeniec 4,8% 36,6%d CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -5,1(0,62) -8,5d (0,50) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 19,7% 60,6%e POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -3,8(0,96) -10,1d (0,76) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 9,5% 63,4%e CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS, ang. Full Analysis Set ) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4. c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie (58,8% i 20,7% odpowiednio w grupach placebo i dupilumabu). d wartość p <0,0001(istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) e nominalne wartości p<0,0001 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo zastosowano leczenie ratunkowe (miejscowe kortykosteroidy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym) w porównaniu z grupą otrzymującą dupilumab (odpowiednio 58,8% i 20,7%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach; p <0,001) i odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg wyniku oceny świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność dupilumabu u młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, która uczestniczyła w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu, była oceniana w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1652) z udziałem 367 uczestników w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym przez badaczy na 4 w skali IGA (skala od 0 do 4), EASI ≥21 (skala od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥15%. Kwalifikujący się pacjenci włączeni do tego badania mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki stosowane miejscowo. Do badania kwalifikowano pacjentów według początkowej masy ciała (<30 kg; ≥30 kg). Pacjenci z grupy otrzymującej dupilumab Q2W + MKS o początkowej masie ciała <30 kg, otrzymali początkową dawkę 200 mg w 1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dniu, a następnie dawkę 100 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia, a pacjenci z początkową masą ciała ≥30 kg otrzymali początkową dawkę 400 mg w 1. dniu, a następnie 200 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia. Pacjenci w grupie otrzymującej dupilumab Q4W + MKS otrzymali początkową dawkę 600 mg w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, niezależnie od początkowej masy ciała. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 8,5 lat, średnia masa ciała 29,8 kg, 50,1% stanowiły dziewczęta, 69,2% stanowiły osoby rasy białej, 16,9% osoby rasy czarnej i 7,6% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 57,6%, a 16,9% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 37,9, uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,8 w skali 0-10, średnia wyjściowa ocena SCORAD wynosiła 73,6, wyjściowy wynik POEM wynosił 20,9, a wyjściowy wynik CDLQI wynosił 15,1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ogólnie, 91,7% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 64,4% miało alergie pokarmowe, 62,7% miało inne alergie, 60,2% miało alergiczny nieżyt nosa, a 46,7% miało astmę. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) przy co najmniej 2-punktowej poprawie oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI), w porównaniu do stanu wyjściowego po 16 tygodniach. Odpowiedź kliniczna Tabela 7 prezentuje wyniki według wyjściowej masy ciała dla zatwierdzonych schematów dawkowania. Tabela 7: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu + MKS w badaniu AD-1652 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 300 mg Q4Wd+ MKS Placebo + MKS Dupilumab 200 mg Q2We+ MKS Placebo+ MKS (N=122) (N=123) (N=59) (N=62) ≥15 kg ≥15 kg ≥30 kg ≥30 kg IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 32,8%f 11,4% 39,0%h 9,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczenie,c 91,0%f 43,1% 86,4%g 43,5% EASI-75, % pacjentówreagujących na leczenie,c 69,7%f 26,8% 74,6%g 25,8% EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 41,8%f 7,3% 35,6%h 8,1% EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -82,1%f (2,37) -48,6%(2,46) -80,4%g (3,61) -48,3%(3,63) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -54,6%f (2,89) -25,9%(2,90) -58,2%g (4,01) -25,0%(3,95) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczeniec 50,8%f 12,3% 61,4%g 12,9% CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -10,6f (0,47) -6,4(0,51) -9,8g (0,63) -5,6(0,66) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 77,3%g 38,8% 80,8%g 35,8% POEM, średnia % zmiana wstosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -13,6f (0,65) -5,3(0,69) -13,6g (0,90) -4,7(0,91) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 81,7%g 32,0% 79,3%g 31,1% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. d pierwszego dnia pacjenci otrzymali 600 mg dupilumabu (patrz punkt 5.2). e pierwszego dnia pacjenci otrzymali 400 mg (z początkową masą ciała ≥30 kg ) dupilumabu. f wartość p<0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) g nominalna wartość p<0,0001 h nominalna wartość p=0,0002 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16. tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Niektórzy pacjenci otrzymujący dupilumab w dawce 300 mg Q4W + MKS wykazali dalsze korzyści kliniczne, gdy zwiększono dawkę do 200 mg Q2W + MKS. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 52 tygodnie, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16. tygodniu w badaniach AD-1526 i AD- 1652. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 5 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1539) z udziałem 162 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (populacja ITT), określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA ≥ 3 (w skali od 0 do 4), wskaźnika EASI ≥ 16 (w skali od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA) ≥ 10. Spośród 162 pacjentów, 125 pacjentów miało ciężką postać AZS definiowaną na podstawie wyniku w skali IGA wynoszącego 4. Do tego badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej masy ciała (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci w grupie przyjmującej dupilumab Q4W + MKS o wyjściowej masie ciała ≥ 5 do < 15 kg otrzymywali dawkę początkową 200 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 200 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, a pacjenci o wyjściowej masie ciała ≥ 15 do < 30 kg otrzymywali dawkę początkową 300 mg w 1 dniu, a następnie 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia. Pacjenci mogli otrzymać leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W badaniu AD-1539 średni wiek wynosił 3,8 roku, średnia masa ciała 16,5 kg, 38,9% pacjentów stanowiły kobiety, 68,5% stanowiły osoby rasy białej, 18,5% osoby rasy czarnej, a 6,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 58,4%, a 15,5% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 34,1, a uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,6 w skali 0-10. Ogółem 81,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 68,3% miało alergie pokarmowe, 52,8% miało inne alergie, 44,1% miało alergiczny nieżyt nosa, a 25,5% miało astmę. Te wyjściowe parametry choroby były porównywalne między populacją z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz populacją z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) po 16 tygodniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Wyniki skuteczności po 16 tygodniach dla AD-1539 przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8: Wyniki skuteczności stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS w badaniu AD-1539 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(populacja ITT) (N=83)a Placebo+ MKS(populacja ITT) (N=79) Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(ciężkie AZS) (N=63) Placebo+ MKS(ciężkie AZS) (N=62) IGA 0 lub 1b,c 27,7%e 3,9% 14,3%f 1,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 68,7%e 20,2% 60,3%g 19,2% EASI-75c 53,0%e 10,7% 46,0%g 7,2% EASI-90c 25,3%e 2,8% 15,9%h 0% EASI,średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE) -70,0%e (4,85) -19,6%(5,13) -55,4%g (5,01) -10,3%(5,16) Największe nasilenie świądu wg skali NRS,średnia % zmiana w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)* -49,4%e (5,03) -2,2%(5,22) -41,8g (5,35) 0,5(5,40) Największe nasilenie świądu w skali NRS, (poprawa o ≥4 punkty)c * 48,1%e 8,9% 42,3%i 8,8% Wynik oceny jakości snu wg skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* 2,0e (0,25) 0,3(0,26) 1,7g (0,25) 0,2(0,25) Wynik oceny bólu skóry w skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -3,9e (0,30) -0,6(0,30) -3,4g (0,29) -0,3(0,29) POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -12,9e (0,89) -3,8(0,92) -10,6g (0,93) -2,5(0,95) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b Pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe (62% i 19% w odpowiednio w grupie placebo i dupilumabu) lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie d Pierwszego dnia pacjenci otrzymali 200 mg (5 do <15 kg) lub 300 mg (15 do <30 kg) dupilumabu. e wartość p< 0,0001, f nominalna wartość p< 0,05, g nominalna wartość p < 0,0001, h nominalna wartość p< 0,005, i nominalna wartość p < 0,001 *Wynik zgłoszony przez opiekuna U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę najgorszego świądu wg skali NRS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 3 tygodniach, nominalne p< 0,005), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo + MKS, a odsetek pacjentów reagujących na leczenie najgorszego świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu dupilumab istotnie poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą wskaźników CDLQI (u 85 pacjentów w wieku od 4 do 5 lat) i IDQOL (u 77 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3 lat). W populacji ITT większe średnie zmiany wskaźników CDLQI i IDQOL obliczone metodą LS w stosunku do stanu wyjściowego po 16 tygodniach zaobserwowano odpowiednio w grupie dupilumab + MKS (-10,0 i -10,9) w porównaniu z grupą placebo + MKS (-2,5 i -2,0), (p< 0,0001). Podobną poprawę zarówno wskaźnika CDLQI, jak i IDQOL obserwowano w populacji chorych z ciężką postacią AZS. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniono w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu utrzymywała się do 52 tygodnia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów obserwowany przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniu AD-1539. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp (dorośli i młodzież) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w 16-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo (AD-1924) z udziałem 133 pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA (dłonie i stopy) ≥ 3 (skala od 0 do 4) oraz wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali numerycznej (NRS) dla maksymalnego nasilenia swędzenia ≥ 4 (skala od 0 do 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na leczenie atopowego zapalenia skóry dłoni i stóp lekami stosowanymi miejscowo. W badaniu AD-1924, 38% pacjentów stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 72% uczestników miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 3 (umiarkowane atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp), a 28% pacjentów miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp). Uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS wynosił 7,1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA dłoni i stóp 0 (skóra „czysta”) lub 1 (skóra „prawie czysta”) w 16 tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie swędzenia mierzonego za pomocą wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Inne wyniki zgłaszane przez pacjentów obejmowały ocenę bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS (0-10), jakość snu wg skali NRS (0-10), jakość życia wg kwestionariusza wyprysku dłoni (0-117) (QoLHEQ, ang. Quality of life in Hand Eczema Questionnaire ) oraz ocenę pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej (WPAI, ang. work productivity and activity impairment ) (0-100%). Odsetek pacjentów z wynikiem IGA (dłonie i stopy) od 0 do 1 wynosił 40,3% w grupie dupilumabu i 16,7% w grupie placebo (różnica skuteczności 23,6, 95% CI: 8,84; 38,42) w 16 tygodniu. Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) uśrednionego tygodniowego wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS ≥ 4 wynosił 52,2% w grupie dupilumabu i 13,6% w grupie placebo (różnica skuteczności 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15) w 16 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Większą poprawę w zakresie bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS, jakości snu wg skali NRS, wyników QoLHEQ i WPAI całkowitego pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego zaobserwowano w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS w grupie dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: -4,66 i -1,93 [p < 0,0001], 0,88 i -0,00 [p < 0,05], -40,28 i -16,18 [p < 0,0001], -38,57% i -22,83% [nominalna p < 0,001] oraz -36,39% i -21;26% [nominalna p < 0,001]). Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla dawki 300 mg dupilumabu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie Program rozwoju astmy obejmował trzy randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, wieloośrodkowe badania (DRI12544, QUEST i VENTURE), trwające od 24 do 52 tygodni leczenia, w których wzięło udział łącznie 2888 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci byli kwalifikowani bez wymagania minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów we krwi lub innego biomarkera zapalnego typu 2 (np. FeNO lub IgE). Wytyczne leczenia astmy definiują zapalenie typu 2 jako eozynofilia ≥150 komórek/mikrolitr i (lub) FeNO ≥20 ppb. W badaniach DRI12544 i QUEST, wcześniej określone analizy podgrup obejmowały liczbę eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr, FeNO ≥25 i ≥50 ppb. DRI12544 było 24-tygodniowym badaniem z zastosowaniem różnych dawek, które obejmowało 776 pacjentów (w wieku 18 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego i długo działającego beta-agonisty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (l) (FEV 1 , ang. Forced expiratory volume in 1 second ) w stosunku do 12 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Określono również roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia kontrolowanego placebo. Wyniki oceniano w całej populacji oraz w podgrupach, na podstawie wyjściowej liczby eozynofilów we krwi. QUEST było 52-tygodniowym badaniem potwierdzającym, które obejmowało 1902 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u 107 uczestników z grupy młodzieży i 1795 dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i drugiego leku kontrolującego. Pacjenci wymagający trzeciego leku kontrolującego mogli wziąć udział w tym badaniu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeliczone na rok częstości występowania przypadków ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 w 12 tygodniu, w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) i w podgrupach wg wyjściowej liczby eozynofilów we krwi i wyjściowej wartości FeNO. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VENTURE było 24-tygodniowym badaniem dotyczącym redukcji doustnych kortykosteroidów, nieograniczone poziomem wyjściowym biomarkerów zapalnych typu 2, które obejmowało 210 pacjentów z astmą, wymagających codziennego przyjmowania doustnych kortykosteroidów, oprócz regularnego stosowania kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach i dodatkowego leku kontrolującego. Dawki kortykosteroidu doustnego (OCS, ang. oral corticosteroid ) zoptymalizowano w trakcie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków na astmę; jednak dawka OCS była zmniejszana co 4 tygodnie w trakcie fazy redukcji OCS (tydzień 4-20), o ile astma była kontrolowana. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie doustnej dawki kortykosteroidów, oceniane w całej populacji w oparciu o porównanie doustnej dawki kortykosteroidu w 20 do 24 tygodniu, kiedy astma była kontrolowana z uprzednio zoptymalizowaną (w punkcie wyjściowym) dawką doustnego kortykosteroidu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego tych 3 badań przedstawiono w Tabeli 9 poniżej. T abela 9: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniach astmy CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr DRI12544 (n = 776) QUEST (n = 1902) VENTURE (n=210) Średni wiek (w latach) (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6) % kobiet 63,1 62,9 60,5 % pacjentów rasy białej 78,2 82,9 93,8 Okres występowania astmy (w latach), średnia ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90) Nigdy niepalący (%) 77,4 80,7 80,5 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16) Duże dawki wGKS (%)a 49,5 51,5 88,6 FEV1 (l) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym ± SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 w punkcie wyjściowym (%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18) % odwracalności (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25) Średni wynik ACQ-5 (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16) Średni wynik AQLQ (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, NP %, AR %) 72,9(8,0, 10,6, 61,7) 77,7(10,3, 12,7, 68,6) 72,4(7,6, 21,0, 55,7) Średnia FeNO ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38) % pacjentów ze stężeniem FeNO ppb≥25≥50 49,921,6 49,620,5 54,325,2 Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 350 (430) 360 (370) 350 (310) % pacjentów z liczbą EOS≥150 komórek/mikrolitr≥300 komórek/mikrolitr 77,841,9 71,443,7 71,442,4 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-5 = Kwestionariusz Kontroli Astmy-5; AQLQ = Kwestionariusz Jakości Życia w Astmie; AD = atopowe zapalenie skóry; NP = polipowatość nosa; AR = alergiczne zapalenie; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; EOS = liczba eozynofilów we krwi a populacja w badaniach dupilumabu obejmowała pacjentów z średnimi i dużymi dawkami wGKS. Średnią dawkę wGKS określono jako równą 500 μg flutykazonu lub równoważną jego dobowej dawce. Zaostrzenia W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DRI12544 i QUEST, pacjenci przyjmujący dupilumab w dawce 200 mg lub 300 mg co dwa tygodnie, wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W przypadku pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami biomarkerów zapalenia typu 2, takich jak poziom eozynofilów lub FeNO zmniejszenie zaostrzeń było większe (Tabela 10 i Tabela 11). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 10: Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniach DRI12544 i QUEST (poziomy eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr ) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji N Częstość (95% CI) Współczyn- nik częstości (95%CI) N Częstoś ć(95% CI) Współczyn- nik częstości (95%CI) Wszystkie ciężkie zaostrzenia Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,29(0,16; 0,53) 0,28a (0,14; 0,55) 72% 65 0,30(0,13;0,68) 0,29c (0,11; 0,76) 71% Dupilumab 300 mgQ2W 129 0,28(0,16; 0,50) 0,27b (0,14; 0,52) 73% 64 0,20(0,08;0,52) 0,19d (0,07, 0,56) 81% Placebo 127 1,05(0,69; 1,60) 68 1,04(0,57;1,90) Badanie QUEST Dupilumab200 mg Q2W 437 0,45(0,37; 0,54) 0,44f (0,34; 0,58) 56% 264 0,37(0,29;0,48) 0,34f (0,24; 0,48) 66% Placebo 232 1,01(0,81; 1,25) 148 1,08(0,85;1,38) Dupilumab 300 mgQ2W 452 0,43(0,36; 0,53) 0,40 e(0,31; 0,53) 60% 277 0,40(0,32;0,51) 0,33e (0,23; 0,45) 67% Placebo 237 1,08(0,88; 1,33) 142 1,24(0,97;1,57) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p = 0,0003, b wartość p = 0,0001, c wartość p = 0,0116, d wartość p = 0,0024, e wartość p <0,0001(wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności), f nominalna wartość p<0,0001 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Zaostrzenia w ciągu roku % redukcji N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95%CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 299 0,35(0,27;0,45) 0,35 (0,25;0,50)a 65% Placebo 162 1,00(0,78;1,30) Dupilumab 300 mg Q2W 310 0,43(0,35;0,54) 0,39 (0,28;0,54)a 61% Placebo 172 1,12(0,88;1,43) FeNO ≥50 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 119 0,33(0,22;0,48) 0,31 (0,18;0,52)a 69% Placebo 71 1,057(0,72;1,55) Dupilumab 124 0,39 0,31 69% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 11 : Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 300 mg Q2W (0,27; 0,558) (0,19;0,49)a Placebo 75 1,27(0,90;1,80) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p<0,0001 Według analizy połączonych danych z badań DRI12544 i QUEST doszło do zmniejszenia częstości hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym z powodu ciężkich zaostrzeń o 25,5% i 46,9% po stosowaniu dupilumabu w dawce odpowiednio 200 mg lub 300 mg co drugi tydzień. Czynność płuc Klinicznie istotne zwiększenie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania DRI12544 i QUEST. Stwierdzono większe wartości poprawy FEV 1 u pacjentów z większymi wyjściowymi wynikami oznaczeń biomarkerów zapalnych typu 2 (takich jak liczba eozynofilów we krwi lub FeNO) (Tabela 12 i Tabela 13). Znacząca poprawa FEV 1 była obserwowana już w drugim tygodniu po zastosowaniu pierwszej dawki dupilumabu, zarówno dla dawki 200 mg jak i 300 mg i utrzymywała się do 24 tygodnia (DRI12544) i 52 tygodnia w badaniu QUEST (patrz Rycina 1). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w czasie (eozynofile w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) QUEST: Eozynofile we krwi ≥ 150 komórek/mikrolitr QUEST: Eozynofile we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr QUEST: FeNO ≥ 25 ppb Tabela 12: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 tygodniu w badaniu DRI12544 i QUEST (wyjściowy poziom eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica w stosunku do placeboobliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnicaw stosunku do placebo obliczona metodąLS(95% CI) Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23a(0,13; 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11; 0,40) Dupilumab 300 mg Q2W 129 0,26 (17,1) 0,18b(0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06; 0,36) Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) Badanie QUEST Dupilumab 200 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17f (0,11; 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21f (0,13; 0,29) Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab 300 mg Q2W 452 0,37 (25,3) 0,15e(0,09; 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16; 0,32) Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p<0,0001, b wartość p=0,0004, c wartość p=0,0008, d wartość p=0,0063, e wartość p<0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności), f nominalna wartość p<0,0001 Tabela 13: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 i 52 tygodniu w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie W 12 tygodniu W 52 tygodniu N Średnia Δ w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab200 mg Q2W 288 0,44 (29,0%) 0,23 (0,15; 0,31)a 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22; 0,39)a Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%) Dupilumab300 mg Q2W 295 0,45 (29,8%) 0,24 (0,16; 0,31)a 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15; 0,31)a Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%) FeNO ≥50 ppb Dupilumab200 mg Q2W 114 0,53 (33,5%) 0,30 (0,17; 0,44)a 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24; 0,53)a Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%) Dupilumab300 mg Q2W 113 0,59 (37,6%) 0,39 (0,26; 0,52)a 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16; 0,44)a Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p <0,0001 Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z astmą Określone wcześniej drugorzędowe punkty końcowe, odsetek odpowiedzi ACQ-5 i AQLQ(S) były analizowane w 24 tygodniu (DRI12544 i VENTURE) i w 52 tygodniu (QUEST, Tabela 14). Wskaźniki odpowiedzi określono jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0-6 dla ACQ-5 i 1-7 dla AQLQ(S)). Poprawy punktów ACQ-5 i AQLQ(S) zaobserwowano już w drugim tygodniu i utrzymywały się przez 24 tygodnie w badaniu DRI12544 i przez 52 tygodnie w badaniu QUEST. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu VENTURE. Tabela 14: Odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-5 i AQLQ(S) po 52 tygodniach w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRO Leczenie Poziom eozynofilów (EOS)≥150komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS)≥300komórek/mikrolitr FeNO≥25 ppb N Wskaźnik odpowiedzi% N Wskaźnikodpowiedzi (%) N Wskaźnikodpowiedzi (%) ACQ-5 Dupilumab 200 mg Q2W 395 72,9 239 74,5 262 74,4 Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 Dupilumab 300 mg Q2W 408 70,1 248 71,0 277 75,8 Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab 200 mg Q2W 395 66,6 239 71,1 262 67,6 Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 Dupilumab 300 mg Q2W 408 62,0 248 64,5 277 65,3 Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie redukcji doustnych kortykosteroidów (VENTURE) Badanie VENTURE oceniało wpływ dupilumabu na zmniejszenie stosowania podtrzymujących, doustnych kortykosteroidów. Charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 9. Wszyscy pacjenci stosowali kortykosteroidy doustne przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Średnia stosowania doustnych kortykosteroidów na poziomie wyjściowym wynosiła 11,75 mg w grupie placebo i 10,75 mg w grupie otrzymującej dupilumab. W tym 24-tygodniowym badaniu, zaostrzenia astmy (zdefiniowane jako przemijające zwiększenie dawki doustnego kortykosteroidu przez co najmniej 3 dni) zostały zredukowane o 59% u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość w ciągu roku na poziomie 0,65 i 1,60 odpowiednio dla grupy przyjmującej dupilumab i placebo; współczynnik częstości 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]) oraz poprawa FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego do 24 tygodnia były większe u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średnia różnica dla dupilumabu wobec placebo obliczona metodą LS na poziomie 0,22 l [95% CI: 0,09 do 0,34 l]). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc, doustny steroid i zmniejszenie zaostrzeń były podobne, niezależnie od poziomów wyjściowych biomarkerów zapalnych typu 2 (np. eozynofile we krwi, FeNO). ACQ-5 i AQLQ(S) również zostały ocenione w badaniu VENTURE i wykazały poprawy podobne do tych w badaniu QUEST. Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu VENTURE przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15: Wpływ dupilumabu na redukcję dawki OCS w badaniu VENTURE (poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥150 komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO ≥25 ppb Dupilumab300 mg Q2W N=81 Placebo N=69 Dupilumab300 mg Q2W N=48 Placebo N=41 Dupilumab300 mg Q2W N=57 Placebo N=57 Pierwszorzędowy punkt końcowy (tydzień 24) Procent redukcji OCS w stosunku do stanu wyjściowego Średnia całkowita procentowej 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93 redukcji w stosunku do stanu wyjściowego (%) 29,39b 36,83b 34,53b Różnica (% [95% CI]) (15,67; 43,12) (18,94; 54,71) (19,08; 49,97) (Dupilumab wobec placebo) Uśredniona % redukcja dobowej dawki OCSw stosunku do stanuwyjściowego 100 50 100 50 100 50 Procentowa redukcja w stosunku do stanu 54,3 33,3 60,4 31,7 52,6 28,1 wyjściowego 58,0 34,8 66,7 34,1 54,4 29,8 100% 72,8 44,9 77,1 41,5 73,7 36,8 ≥ 90% 82,7 55,1 85,4 53,7 86,0 50,9 ≥ 75% 87,7 66,7 85,4 63,4 89,5 66,7 ≥ 50% 12,3 33,3 14,6 36,6 10,5 33,3 > 0% Brak redukcji lub jakiegokolwiek zwiększenia CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dawki OCS lub wycofanie z badania Drugorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)a Odsetek pacjentówosiągających redukcję dawki OCS do <5 mg/dobę 77 44 84 40 79 34 Iloraz szans (95% CI) 4,29c (2,04; 9,04) 8,04d (2,71; 23,82) 7,21b (2,69; 19,28) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a model oszacowany przez regresję logistyczną, b nominalna wartość p<0,0001, c nominalna wartość p=0,0001, d nominalna wartość p =0,0002 Długoterminowe, rozszerzone badanie (TRAVERSE) Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (TRAVERSE) u 2193 pacjentów dorosłych i 89 pacjentów z grupy młodzieży z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 185 dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów, którzy brali udział we wcześniejszych badaniach klinicznych dupilumabu (DRI12544, QUEST i VENTURE) (patrz punkt 4.8). Skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. U dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń i poprawa czynności płuc w okresie do 96 tygodni, pomimo zmniejszenia dawki lub odstawienia doustnych kortykosteroidów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat, VOYAGE) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u dzieci oceniano w 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (VOYAGE) z udziałem 408 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy stosowali średnie lub duże dawki kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i jednego leku kontrolującego lub stosowali duże dawki wGKS w monoterapii. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dupilumab (N=273) lub placebo (N=135) co dwa tygodnie odpowiednio na podstawie masy ciała ≤ 30 kg lub >30 kg. Skuteczność oceniono w populacji z zapaleniem typu 2 zdefiniowanym przez poziom eozynofilów ≥150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały średnią zmianę współczynnika odpowiedzi w ACQ-7-IA (ang . Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered ) and PAQLQ(S)-IA (ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered ) w stosunku do wartości wyjściowej. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 16 poniżej. T abela 16: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr EOS ≥ 150komórek/mikrolitr lubFeNO ≥ 20 ppb (N = 350) EOS ≥ 300komórek/mikrolitr (N = 259) Średni wiek (w latach) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6) % kobiet 34,3 32,8 % pacjentów rasy białej 88,6 87,3 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) 36,09 35,94 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,47 (2,30) 2,64 (2,58) Dawka wGKS (%) ŚredniaDuża 55,743,4 54,444,4 FEV1 (L) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym (± SD) 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 (%) (± SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78) % odwracalności (± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) Średni współczynnik odpowiedzi ACQ-7-IA (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75) Średni współczynnik odpowiedzi PAQLQ(S)-IA (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, AR %) 94(38,9; 82.6) 96,5(44,4; 85,7) Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 905,52 (1140,41) 1077,00 (1230,83) Średnia FeNO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11) % pacjentów ze stężeniem FeNO ≥ 20 ppb 58 64,1 Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 570 (380) 710 (360) % pacjentów z EOS≥ 150 komórek/mikrolitr≥ 300 komórek/mikrolitr 94,674 0100 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-7-IA = Kwestionariusz Kontroli Astmy-7; PAQLQ(S)-IA = Pediatryczny Kwestionariusz Jakości Życia; AD = atopowe zapalenie skóry; AR = alergiczne zapalenie nosa; EOS = liczba eozynofilów we krwi: FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu Dupilumab istotnie zmniejszył roczny wskaźnik częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do placebo, w populacji z zapaleniem typu 2 i w populacji zdefiniowanej na podstawie wartości wyjściowej eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr lub wartości wyjściowej FeNO ≥ 20 ppb. Klinicznie istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania. Poprawę zaobserwowano też dla wskaźnika odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniu i utrzymywała się ona w 52 tygodniu. Większe wskaźniki odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w porównaniu z placebo zaobserwowano w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wyniki skuteczności w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 17. W populacji z zapaleniem typu 2, średnia zmiana FEV 1, obliczona metodą LS, w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo, przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,24) w 52 tygodniu. W populacji zdefiniowanej na podstawie wyjściowej wartości eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% Cl: 0,03; 0,17). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,26) w 52 tygodniu. W obu populacjach pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności była szybka poprawa FEF 25-75% i FEV 1 /FVC (początek różnicy zaobserwowano już w 2 tygodniu) i utrzymywała się ona w ciągu 52- tygodniowego okresu leczenia, patrz Tabela 17. Tabela 17: Wskaźnik ciężkich zaostrzeń, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego, odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie EOS ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥ 20 ppb EOS≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO≥20 ppb Roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń w okresie 52 tygodni N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynni k częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynni k częstości (95% CI) Dupilumab 236 0,305 0,407b 175 0,235 0,353b 141 0,271 0,384c 100 mg (0,223; 0,416) (0,274; 0,605) (0,160; 0,345) (0,222; 0,562) (0,170; 0,432) (0,227; 0,649) Q2W (<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542; 1,034) (0,467; 0,949) (0,421; 1,180) Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEV1 w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia zmiana w stosunku do placebo obliczonametodą (95% CI) (95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 10,53 5,21c (2,14; 8,27) 168 10,15 5,32d (1,76; 8,88) 141 11,36 6,74d (2,54; 10,93) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEF 25-75% w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS (95% CI) (95% CI) Dupilumab100 mg 229 16,70 11,93e (7,44; 16,43) 168 16,91 13,92e (8,89; 18,95) 141 17,96 13,97e (8,30; 19,65) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wartości FEV1/FVC % w 12 tygodniu CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 5,67 3,73e (2,25; 5,21) 168 6,10 4,63e (2,97; 6,29) 141 6,84 4,95e (3,08; 6,81) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA w 24 tygodniua N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek OR w porównaniu do placebo(95% CI) N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) pacjentów pacjentów pacjentów reagujących reagujących reagujących na leczenie na leczenie na leczenie % % % Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mgQ2W 236 79,2 1,82g (1,02; 3,24) 175 80,6 2,79f (1,43; 5,44) 141 80,9 2,60g (1,21; 5,59) (≥30 kg) Placebo 114 69.3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniua N Odsetek pacjentów reagujących na leczenie % OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek pacjentów reagującychna leczenie OR w porównaniu doplacebo(95% CI) N Odsetek pacjentów reagującychna leczenie OR w porównaniu doplacebo(95% CI) % % Dupilumab100 mg 211 73,0 1,57(0,87; 2,84) 158 72,8 1,84(0,92; 3,65) 131 75,6 2,09(0,95; 4,61) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a odsetek pacjentów reagujących na leczenie zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0- 6 dla ACQ-7-IA i 1-7 dla PAQLQ(S)); b wartość p <0,0001; c wartość p <0,001; d wartość p <0,01 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); e nominalna wartość p <0,0001; f nominalna wartość p<0,01; g nominalna wartość p<0,05 Znaczącą poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 obserwowano już w 2 tygodniu i utrzymywała się ona do 52 tygodnia w badaniu VOYAGE. Poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 w czasie w badaniu VOYAGE przedstawiono na Rycinie 2. Rycina 2: Średnia zmiana procentu przewidywanej wartości FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie (eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb, eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr i punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb) w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr Punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab zmniejszał wpływ astmy u dzieci i młodzieży na jakość życia ich opiekunów mierzoną za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia (PACQLQ, ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire ) zarówno w przypadku populacji z zapaleniem typu 2, jak i w populacji z wyjściową liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr w 52 tygodniu badania; średnia różnica, obliczona metodą LS, w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) i 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79). Długoterminowe, rozszerzone badanie (EXCURSION) Skuteczność dupilumabu, mierzoną jako drugorzędowy punkt końcowy, oceniano u 365 dzieci i młodzieży z astmą (w wieku od 6 do 11 lat) w długoterminowym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION). Nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym oraz zmniejszenie ekspozycji na doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę czynności płuc obserwowano w odniesieniu do wielu parametrów, w tym procentu przewidywanej wartości FEV 1 , procentu przewidywanej wartości FVC, stosunku FEV 1 /FVC i procentu przewidywanej wartości FEF 25-75%. Ponadto 75% pacjentów osiągnęło i (lub) utrzymało prawidłową czynność płuc przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z procentem przewidywanej wartości FEV 1 > 80% przed zakończeniem badania EXCURSION. Skuteczność utrzymywała się przez łączny okres leczenia wynoszący do 104 tygodni (VOYAGE i EXCURSION). Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dupilumabu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy oraz starszych z atopowym zapaleniem skóry. Stosowanie dupilumabu w tej grupie wiekowej jest poparte badaniem AD-1526, w którym uczestniczyło 251 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, badaniem AD-1652, w którym uczestniczyło 367 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry oraz badaniem AD-1539, w którym uczestniczyło 162 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (125 z nich miało ciężkie atopowe zapalenie skóry). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe stosowanie jest poparte badaniem AD-1434, w którym wzięło udział 823 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, w tym 275 nastolatków, 368 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 180 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były zasadniczo podobne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, od 6 do 11 lat, młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 miesięcy z atopowym zapaleniem skóry. Astma Do badania QUEST zakwalifikowano łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży, w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących dupilumab w dawce 200 mg (N=21) lub 300 mg (N=18) (lub odpowiadające dawki placebo 200 mg [N=34] lub 300 mg [N=34]) co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność w odniesieniu do ciężkich zaostrzeń astmy i czynności płuc obserwowano zarówno u młodzieży jak i dorosłych. W przypadku obu dawek 200 mg i 300 mg podawanych co drugi tydzień zaobserwowano istotną poprawę FEV 1 (średnia zmiana po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS) (odpowiednio 0,36 l i 0,27 l). Po stosowaniu dawki 200 mg co drugi tydzień u pacjentów dochodziło do redukcji częstości występowania ciężkich zaostrzeń podobnej do obserwowanej u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Łącznie 89 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do otwartego, długoterminowego badania (TRAVERSE). W tym badaniu, skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 408 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do badania VOYAGE, w którym oceniono stosowanie dupilumabu w dawce 100 mg Q2W i w dawce 200 mg Q2W. Skuteczność dupilumabu w dawce 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oszacowano na podstawie skuteczności dawki 100 mg i 200 mg Q2W w badaniu VOYAGE oraz dawki 200 mg i 300 mg Q2W u dorosłych i młodzieży (badanie QUEST). Pacjenci, którzy ukończyli leczenie w badaniu VOYAGE, mogli uczestniczyć w otwartym, przedłużonym badaniu (EXCURSION). W tym badaniu 18 pacjentów (masa ciała ≥ 15 kg do < 30 kg) z 365 uczestników otrzymywało dawkę 300 mg Q4W, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniu VOYAGE. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat z astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dupilumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Spełniono obowiązki związane z planem badań klinicznych z udziałem populacji dzieci i młodzieży w zakresie atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dupilumabu jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry jak i z astmą. Wchłanianie Po podaniu podskórnym (sc.) pojedynczej dawki 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna biodostępność dupilumabu po podaniu podskórnym jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oraz z astmą, w zakresie od 61% do 64%. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych średnie stężenia minimalne w stanie stacjonarnym wynosiły od 69,2±36,9 mikrograma/ml do 80,2±35,3 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg oraz od 29,2±18,7 do 36,5±22,2 mikrograma/ml dla dawki 200 mg podawanej co dwa tygodnie osobom dorosłym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji dupilumabu wynoszącą około 4,6 l oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, co wskazuje na to, że dupilumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem. Można spodziewać się, że dupilumab ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Eliminacja dupilumabu jest zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych. Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym wynoszącej 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W lub 200 mg Q4W dupilumabu, mediana czasu do zmniejszenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła 9- 13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab wyrażona jako pole pod krzywą zmian stężenia w czasie zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. Szczególne grupy pacjentów Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby płeć wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 1539 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, w tym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, otrzymujących dupilumab w badaniu fazy 2 ustalającym optymalny zakres dawek leku lub w kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 łącznie 71 było w wieku 65 lub starszych. Mimo, że nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z atopowym zapaleniem skóry, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsze osoby. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Należy jednak zauważyć, że analiza ta objęła jedynie 61 pacjentów w wieku ponad 65 lat. Spośród 1977 pacjentów z astmą poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 240 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 39 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby rasa wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Zaburzenia czynności wątroby Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dupilumabu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Są dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała Wartości minimalnego stężenia dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, ale uwzględniono to w zalecanym schemacie dawkowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 6 miesięcy) lub masą ciała <5 kg z atopowym zapaleniem skóry. W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymującej dawkę 200 mg (<60 kg) lub 300 mg (≥60 kg) co dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne ±SD dupilumabu w stanie stacjonarnym wynosiło 54,5±27,0 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W) w badaniu AD-1652, średnie stężenie minimalne ±SD w stanie stacjonarnym wynosiło 76,3±37,2 mikrograma/ml. W 16. tygodniu badania AD-1434 z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat, otrzymujących początkowo dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), i u których zwiększono dawkowanie na co drugi tydzień (Q2W) 200 mg (≥15 do <60 kg) lub 300 mg (≥60 kg), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 108±53,8 mikrograma/ml. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących 300 mg Q4W, początkowe dawki 300 mg w dniu 1. i 15. powodują podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym jak dawka 600 mg w dniu 1., na podstawie symulacji farmakokinetyki. W przypadku dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 do < 30 kg) lub 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 110±42,8 mikrograma/ml i 109±50,8 mikrograma/ml. Astma Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat z astmą. W badaniu QUEST wzięło udział łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży od 12 do 17 lat z astmą. Średnie stężenia minimalne dupilumabu ±SD w stanie stacjonarnym wynosiły 107±51,6 mikrograma/ml i 46,7±26,9 mikrograma/ml, odpowiednio dla dawki 300 mg lub 200 mg podawanych co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem u dzieci i młodzieży po korekcji dla masy ciała. W badaniu VOYAGE badano farmakokinetykę dupilumabu u 270 pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po podskórnym podaniu 100 mg Q2W (u 91 dzieci o masie ciała <30 kg) lub 200 mg Q2W (u 179 dzieci o masie ciała ≥30 kg). Objętość dystrybucji dupilumabu wynosząca około 3,7 l została oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tygodnia. Średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 58,4±28,0 mikrogramów/ml i 85,1±44,9 mikrogramów/ml. Podczas symulacji podania podskórnego dawki 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <30 kg i ≥30 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do obserwowanych stężeń minimalnych odpowiednio dla dawki 200 mg Q2W (≥30 kg) i dawki 100 mg Q2W (<30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo w symulacji podania podskórnego 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. Od ostatniej dawki w stanie stacjonarnym, mediana czasu potrzebna do obniżenia stężenia dupilumabu poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła od 14 do 18 tygodni dla dawek 100 mg Q2W, 200 mg Q2W lub 300 mg Q4W. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (uwzględniających farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania) i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano potencjalnego mutagennego działania dupilumabu; jednak przeciwciała monoklonalne nie powinny powodować zmian DNA czy chromosomów. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością dupilumabu. Ocena dostępnych danych związanych z hamowaniem IL-4Rα i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach z użyciem przeciwciał zastępczych nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego dupilumabu. W trakcie badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzonego na małpach z użyciem przeciwciała zastępczego swoistego dla małpiego IL-4Rα, nie zaobserwowano zaburzeń u płodów po dawkach wysycających IL-4Rα. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wzmocnionym badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym nie stwierdzono działań niepożądanych u matek lub ich potomstwa w okresie do 6 miesięcy po porodzie/narodzeniu. W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach myszy z użyciem przeciwciała zastępczego przeciwko IL-4R  nie wykazano zaburzenia płodności (patrz punkt 4.6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-argininy chlorowodorek L-histydyna L-histydyny chlorowodorek Polisorbat 80 (E 433) Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (E 260) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie potrzeby ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chroniąc od światła. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Opakowanie należy wyrzucić, jeśli było przechowywane poza lodówką dłużej niż 14 dni lub po upływie terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1,14 ml roztworu w ampułko-strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 z osłonką na igłę, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wielkość opakowania:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1,14 ml roztworu w strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 we wstrzykiwaczu, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wstrzykiwacz jest dostępny w opakowaniu z okrągłą nasadką i owalnym okienkiem kontrolnym otoczonym strzałką lub z kwadratową nasadką z obwódką i owalnym okienkiem kontrolnym bez strzałki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania:  1 wstrzykiwacz  2 wstrzykiwacze  6 wstrzykiwaczy  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Dupixent w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki stałe. Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 200 mg z lodówki należy odczekać 30 minut do momentu osiągnięcia przez nią temperatury pokojowej (do 25°) przed wstrzyknięciem produktu leczniczego Dupixent. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy narażać na działanie wysokiej temperatury lub bezpośredniego światła słonecznego i nie należy jej wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie używać pojemnika ponownie.. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) u młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg to < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od 4. tygodnia* < 40 kg ≥ 40 kg CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie • 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapalaniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Zaburzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwijania się zakażeń. Pacjentów należy wobec tego dokładnie kontrolować w celu wykluczenia ewentualnych zakażeń, w tym gruźlicy przed, podczas i po leczeniu produktem Humira. Eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące i w tym okresie należy kontynuować badania kontrolne. Leczenia produktem Humira nie wolno rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów narażonych na gruźlicę i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujących endemicznie grzybic, takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem Humira (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem Humira wystąpi nowe zakażenie należy poddać dokładnym badaniom kontrolnym i wykonać badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu Humira należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. Lekarze powinni zachować ostrożność rozważając użycie produktu Humira u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub w stanach, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, w tym jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt Humira zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym, wirusowym lub inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i pneumocystoza. Do innych ciężkich zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, septyczne zapalenie stawów oraz posocznicę. Informowano o hospitalizacji lub zgonach w związku z zakażeniami. Gruźlica U pacjentów otrzymujących produkt Humira informowano o gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowych zachorowaniach na gruźlicę. Były to doniesienia o przypadkach gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Badanie powinno objąć szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami chorymi na czynną gruźlicę oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórny odczyn tuberkulinowy i badanie radiologiczne klatki piersiowej) (można postępować zgodnie z lokalnymi zaleceniami). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie Przypominającej dla Pacjenta”. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzeniem odporności. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Humira (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy bardzo dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzewania utajonej gruźlicy, należy skonsultować się z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu Humira, należy rozpocząć profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, przed rozpoczęciem stosowania produktu Humira, należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia gruźlicy pomimo ujemnego wyniku badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. Mimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, wśród pacjentów leczonych produktem Humira wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie leczenia produktem Humira ponownie rozwinęła się gruźlica. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych/podmiotowych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem Humira lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących produkt Humira obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym grzybicze zakażenia inwazyjne. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonów. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak gorączka, złe samopoczucie, utrata masy ciała, poty, kaszel, duszność oraz (lub) nacieki w płucach lub inna poważna choroba ogólnoustrojowa z współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać grzybicze zakażenie inwazyjne oraz natychmiast przerwać podawanie produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności U tych pacjentów rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów, przewlekłych nosicieli HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV), otrzymujących antagonistę TNF w tym produkt Humira, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira, u pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV, zaleca się konsultację u lekarza specjalisty w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia produktem Humira, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Brak wystarczających informacji uzyskanych podczas leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja HBV należy zaprzestać podawania produktu Humira i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia podtrzymującego. Zaburzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym produktu Humira, w rzadkich przypadkach wiązano z wystąpieniem lub zaostrzeniem objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego oraz chorób demielinizacyjnych obwodowego układu nerwowego, w tym zespołu Guillaina-Barrégo. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu Humira u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub niedawno się ujawniły. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Humira, jeśli wystąpi któreś z tych zaburzeń. Wiadomo, że istnieje związek między zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, należy wykonać badanie neurologiczne przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira oraz regularnie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem produktu Humira rzadko obserwowano w badaniach klinicznych. Podczas badań klinicznych, niezbyt często obserwowano nieciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem produktu Humira. Informowano o ciężkich reakcjach alergicznych, w tym anafilaksji, po podaniu produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Humira i rozpocząć właściwe leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Humira nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, obniżenia stężenia immunoglobulin lub zmian w liczbie efektorowych komórek T, B, NK, monocytów/makrofagów oraz granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanej części badań klinicznych leków z grupy antagonistów TNF, zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka u pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Jednakże przypadki te występowały rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki białaczki u pacjentów leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Ryzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą wysoce aktywną chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka wystąpienia chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych produktem z grupy antagonistów TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano, wśród dzieci oraz młodzieży i młodych dorosłych (w wieku do 22 lat), których leczono lekami z grupy antagonistów TNF (rozpoczęcie leczenia ≤ 18. roku życia), w tym adalimumabem, nowotwory złośliwe, w niektórych przypadkach powodujące zgon. Około połowę przypadków stanowiły chłoniaki. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono rzadkie przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zazwyczaj powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych podczas stosowania produktu Humira wystąpiły u młodych dorosłych pacjentów leczonych równocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelit. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i produktu Humira. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem Humira (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub pacjentów, u których kontynuowano leczenie produktem Humira po wystąpieniu nowotworu złośliwego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu Humira u tych pacjentów (patrz punkt 4.8). Wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów z intensywnym leczeniem immunosupresyjnym w wywiadzie lub pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA, należy poddać badaniu na obecność raka skóry niebędącego czerniakiem przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem Humira. U pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, informowano również o czerniaku i raku z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W rozpoznawczym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu – innego antagonisty TNF, u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, informowano o większej liczbie nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, u pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów – nałogowych palaczy, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Na podstawie dostępnych obecnie danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem zwiększa ryzyko rozwinięcia się dysplazji lub raka jelita grubego. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład, pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) lub pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w przeszłości, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom przesiewowym w kierunku dysplazji. Taka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Reakcje hematologiczne W rzadkich przypadkach informowano o pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania produktu Humira zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu hematologicznego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenia, leukopenia). Wszystkim pacjentom stosującym produkt Humira należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na skazy krwotoczne (np. utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Humira u pacjentów z potwierdzonymi, istotnymi zaburzeniami hematologicznymi. Szczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokom oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym u 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, których leczono adalimumabem lub placebo. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Brak jest informacji odnośnie wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących produkt Humira. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira przeprowadzono wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni produktem Humira mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki, z wyjątkiem szczepionek żywych. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym innego antagonisty TNF zaobserwowano nasilenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących produkt Humira informowano również o przypadkach pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność stosując produkt Humira u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Humira jest przeciwwskazana w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Humira u pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpiło pogorszenie istniejących objawów. Procesy autoimmunologiczne Leczenie produktem Humira może powodować powstawanie autoprzeciwciał. Nie wiadomo jaki może być wpływ długookresowego leczenia produktem Humira na rozwój chorób autoimmunologicznych. Jeśli po leczeniu produktem Humira u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny i oznaczenie przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA jest dodatnie, nie należy kontynuować leczenia produktem Humira (patrz punkt 4.8). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Równoczesne podawanie biologicznych DMARDs lub antagonistów TNF Ciężkie zakażenia obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano równocześnie anakinrę i etanercept, będący innym antagonistą TNF, bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu do stosowania wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARDs (np. anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności Operacje chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych produktem Humira jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy uwzględnić długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który wymaga zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia produktem Humira należy poddać dokładnej obserwacji w celu wykluczenia obecności zakażenia oraz podjąć odpowiednie postępowanie. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów otrzymujących produkt Humira jest ograniczone. Niedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują, że produkt Humira nie pogarsza zwężeń, ani ich nie powoduje. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych produktem Humira pacjentów powyżej 65 rż. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności (3,7%) była większa, niż u pacjentów poniżej 65 rż. (1,5%). Niektóre z zakażeń powodowały zgon. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 0,8 ml – jedna dawka, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badano stosowanie produktu Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów przyjmujących ten lek w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących równocześnie metotreksat. Tworzenie przeciwciał było mniejsze, gdy produkt Humira podawano z metotreksatem w porównaniu do stosowania w monoterapii. Podawanie produktu Humira bez metotreksatu spowodowało zwiększenie tworzenia się przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu produktu Humira i anakinry (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARDs lub antagonistów TNF”). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu produktu Humira i abataceptu (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARDs lub antagonistów TNF”). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Humira. Ciąża Znaczna liczba (około 2 100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem ze znanym zakończeniem, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem przynajmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nieleczonych adalimumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z poważną wadą wrodzoną. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Współczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego, żywego noworodka z poważną wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31-4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice początkowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędowych punktów końcowych samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, poważnych lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem, nie zgłaszano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację W badaniu toksyczności rozwojowej prowadzonym na małpach nie wykazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności lub działania teratogennego. Niekliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej adalimumabu nie są dostępne (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα, adalimumab podawany w okresie ciąży mógłby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego, u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko zakażenia. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka ludzkiego w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku ludzkim w stężeniu od 0,1% do 1% poziomu w surowicy matki. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G ulegają wewnątrzjelitowej proteolizie i mają małą biodostępność. Nie należy się spodziewać wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W związku z tym produkt Humira może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak nieklinicznych danych o wpływie adalimumabu na płodność. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Humira może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Humira wystąpić mogą zawroty głowy i pogorszenie widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Produkt Humira badano u 9 506 pacjentów w głównych, kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych przez okres do 60 miesięcy lub dłużej. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych brało udział 6 089 pacjentów otrzymujących produkt Humira oraz 3 801 pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w głównych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% dla pacjentów przyjmujących produkt Humira i 5,4% dla pacjentów z grup kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie części nosowej gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), odczyny w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), bóle głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Informowano o ciężkich działaniach niepożądanych produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Leki z grupy antagonistów TNF, takie jak Humira, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem produktu Humira, informowano również o powodujących zgon i zagrażających życiu zakażeniach (w tym posocznicy, zakażeniach oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i rozmaitych nowotworach złośliwych (w tym białaczce, chłoniaku i chłoniaku T-komórkowym wątrobowo-śledzionowym). Informowano również o ciężkich zaburzeniach hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadkie doniesienia o pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeniach demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa-Johnsona. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Na ogół, częstość występowania i typ działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu. W Tabeli 7 poniżej, działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Gwiazdka (*) w kolumnie „Klasyfikacja układów i narządów” oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. Tabela 7 Działania niepożądane CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* Bardzo często Zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie części nosowej gardła i zapalenie płuc wywołane przez wirusa opryszczki) Często Zakażenia układowe (w tym posocznica, drożdżyca i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia w obrębie jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów), zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażenia grzybicze,zakażenia stawów Niezbyt często Zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowych), zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmozai zakażenie Mycobacterium avium complex), zakażenia bakteryjne,zakażenia oka, zapalenie uchyłków1) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)* Często Rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny Niezbyt często Chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak piersi, rak płuc i rak gruczołu tarczowego), czerniak** Rzadko Białaczka1) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Częstość nieznana Chłoniak T-komórkowy wątrobowo- śledzionowy1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często Leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza), niedokrwistość Często Leukocytoza,zmniejszenie liczby płytek krwi Niezbyt często Samoistna plamica małopłytkowa Rzadko Pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* Często Nadwrażliwość,alergie (w tym alergia sezonowa) Niezbyt często Sarkoidoza1), zapalenie naczyń Rzadko Anafilaksja1) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zwiększenie stężenia lipidów Często Hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia, hipofosfatemia, odwodnienie Zaburzenia psychiczne Często Zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność Zaburzenia układu nerwowego* Bardzo często Bóle głowy Często Parestezje (w tym niedoczulica), migrena,ucisk korzenia nerwowego Niezbyt często Udar mózgu1), drżenia mięśniowe, neuropatia Rzadko Stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina- Barrégo)1) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia oka Często Pogorszenie widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, obrzęk oka Niezbyt często Podwójne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy Niezbyt często Głuchota, szumy uszne Zaburzenia serca* Często Tachykardia Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca Rzadko Zatrzymanie akcji serca Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze,zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak Niezbyt często Tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Często Astma, duszność, kaszel Niezbyt często Zator tętnicy płucnej1), śródmiąższowa choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc (pneumonitis),wysięk opłucnowy1) Rzadko Zwłóknienie płuc1) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bóle brzucha, nudności i wymioty Często Krwotok z przewodu pokarmowego, dyspepsja,choroba refluksowa przełyku, zespół suchości Niezbyt często Zapalenie trzustki, utrudnienie połykania, obrzęk twarzy Rzadko Perforacja jelita1) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko Zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) Częstość nieznana Niewydolność wątroby1) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka (w tym złuszczająca się wysypka) Często Pogorszenie się lub wystąpienie łuszczycy (w tym łuszczyca krostkowa dłoni i stóp)1), pokrzywka,siniaczenie (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierne pocenie się, łysienie1),świąd Niezbyt często Poty nocne, blizna Rzadko Rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1), zapalenie naczyń skóry1), liszajowate zmiany skórne1) Częstość nieznana Nasilenie objawów zapalenia skórno- mięśniowego1) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe Często Skurcze mięśni (w tym zwiększone stężenie kinazy kreatynowej we krwi) Niezbyt często Rabdomioliza,toczeń rumieniowaty układowy Rzadko Zespół toczniopodobny1) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zaburzenia czynności nerek, krwiomocz Niezbyt często Oddawanie moczu w nocy CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* Bardzo często Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia) Często Bóle w klatce piersiowej, obrzęki,gorączka1) Niezbyt często Zapalenie Badania diagnostyczne* Często Zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał(w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA),zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Częstośćnieznana Zwiększenie masy ciała2) Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach Często Zaburzenia gojenia CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane * dodatkowe informacje znaleźć można w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 ** w tym badania kontynuacyjne metodą otwartej próby 1) w tym dane ze zgłoszeń spontanicznych 2) W okresie leczenia trwającego 4-6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3-1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4-0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1-2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5-6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych U pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych produktem Humira raz w tygodniu profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Zapalenie błony naczyniowej oka U pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych produktem Humira co drugi tydzień profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Humira Opis wybranych działań niepożądanych Odczyn w miejscu wstrzyknięcia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, u 12,9% pacjentów leczonych produktem Humira wystąpiły odczyny w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu do 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. Na ogół odczyny w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu leczniczego. Zakażenia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, współczynnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 1,46 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Były to przede wszystkim zapalenie części nosowej gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie produktu Humira po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych produktem Humira i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. W kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych produktu Humira u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, zgłaszano ciężkie zakażenia (w tym zakażenia prowadzące do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z doniesieniami o gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz o inwazyjnych zakażeniach oportunistycznych (np. rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, pneumocystoza, kandydoza, aspergiloza i listerioza) . CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Większość przypadków gruźlicy pojawiło się podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem uaktywnienia się utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 249 pacjentów pediatrycznych podczas badań klinicznych produktu Humira u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych), gdzie ekspozycja wynosiła 655,6 pacjentolat. Ponadto, nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 192 pacjentów podczas badań klinicznych produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna, gdzie narażenie wynosiło 498,1 pacjentolat. W badaniu klinicznym produktu Humira u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 77 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 80,0 pacjentolat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W badaniu klinicznym produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 60 pacjentów pediatrycznych podczas badania klinicznego produktu Humira u pacjentów pediatrycznych z zapaleniem błony naczyniowej oka, gdzie ekspozycja wynosiła 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanych części głównych badań klinicznych produktu Humira trwających co najmniej 12 tygodni, u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka, obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4, 10,5) na 1 000 pacjentolat u 5 291 pacjentów leczonych produktem Humira w porównaniu do współczynnika 6,3 (3,4, 11,8) na 1 000 pacjentolat u 3 444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Współczynnik występowania (95% przedział ufności) raków skóry, niebędących czerniakiem, wynosił 8,8 (6,0, 13,0) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 3,2 (1,3, 7,6) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Z tych raków skóry, współczynniki występowania (95% przedział ufności) raków płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4, 5,4) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych produktem Humira i 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2, 2,7) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Gdy rozpatruje się łącznie kontrolowane części tych badań klinicznych oraz trwające obecnie i zakończone badania otwarte, będące ich kontynuacją, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 lat, obejmujące 6 427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i raki skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1 000 pacjentolat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Obserwowany współczynnik występowania raków skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1 000 pacjentolat, a obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1 000 pacjentolat. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, od stycznia 2003 do grudnia 2010, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zgłaszany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1 000 pacjentolat. Zgłaszane współczynniki występowania raków skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą odpowiednio około 0,2 i 0,3 na 1 000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o rzadkich przypadkach chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał (badanie I-V). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W tych badaniach klinicznych, u 11,9% pacjentów leczonych produktem Humira i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. U dwóch pacjentów z 3 441 leczonych produktem Humira, we wszystkich badaniach stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, pojawiły się objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po odstawieniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III produktu Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górna granica normy (GGN) wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych produktem Humira i 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III produktu Humira u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN u 6,1% pacjentów leczonych produktem Humira i 1,3% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. W badaniu klinicznym fazy III produktu Humira u pacjentów w wieku od 2 do < 4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, nie odnotowano zwiększenia aktywności AlAT ≥ 3 x GGN. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych produktem Humira i 0,9% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W badaniu fazy III produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. W czasie do 52 tygodni leczenia, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 wyjściowo otrzymywało jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą), gdzie okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych produktem Humira i 1,8% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W badaniu klinicznym fazy III produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Humira (dawki początkowe 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie począwszy od 4. tygodnia 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych w okresie kontrolnym trwającym od 12 do 16 tygodnia zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych produktem Humira i 0,6% pacjentów leczonych produktem porównawczym. W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Humira (dawka początkowa 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dni i 105,0 dni odpowiednio u pacjentów leczonych produktem Humira i pacjentów leczonych produktem porównawczym, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych produktem Humira i 2,4% pacjentów leczonych produktem porównawczym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane W kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III produktu Humira, u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością AlAT nie wykazywali objawów podmiotowych, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej poważnych zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych, obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym produktem Humira i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu do stosowania produktu Humira w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna 10 mg/kg mc., to jest w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kod ATC: L04AB04 Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC 50 wynosi 0,1-0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu produktem Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia [białko C-reaktywne (CRP) i odczyn Biernackiego (OB)] oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Po podaniu produktu Humira zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych produktem Humira zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego stanu zapalnego. Po leczeniu produktem Humira obserwowano także szybkie obniżenie się poziomu CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek charakteryzujących się ekspresją wskaźników stanu zapalnego w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) W badaniach klinicznych produkt Humira oceniono u ponad 3000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Humira oceniono w pięciu randomizowanych podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem grup kontrolnych. Niektórych pacjentów leczono przez okres do 120 miesięcy. W badaniu I w RZS oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku  18 lat, w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i u których dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg produktu Humira lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu II w RZS oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku  18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Podawano im produkt Humira w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień naprzemiennie z placebo w pozostałych tygodniach lub produkt Humira co tydzień przez 26 tygodni; placebo podawano co tydzień przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków modyfikujących przebieg choroby. W badaniu III w RZS oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku  18 lat, u których metotreksat w dawce 12,5 do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu w dawce 10 mg co tydzień. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Druga otrzymywała 20 mg produktu Humira co tydzień przez 52 tygodnie. Trzecia grupa otrzymywała 40 mg produktu Humira co drugi tydzień naprzemiennie z wstrzyknięciami placebo w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia, 457 pacjentów włączono do fazy otwartej będącej kontynuacją tego badania, w której produkt Humira 40 mg/MTX podawano co drugi tydzień przez okres do 10 lat. W badaniu IV w RZS u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku  18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci, albo nigdy nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg produktu Humira lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu V w RZS oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia produktem Humira 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, produktem Humira 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii, w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia, 497 pacjentów włączono do fazy otwartej będącej kontynuacją tego badania, w której 40 mg produktu Humira podawano co drugi tydzień przez okres do 10 lat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III w RZS oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu V w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR w 52. tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach III i V w RZS w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu III w RZS były również zmiany w jakości życia. Odpowiedź w skali ACR W badaniach I, II i III w RZS odsetek pacjentów leczonych produktem Humira, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź Badanie I w RZSa** Badanie II w RZSa** Badanie III w RZSa** Placebo/MTXc n=60 Humirab/MTXc n=63 Placebo n=110 Humirab n=113 Placebo/MTXc n=200 Humirab/MTXc n=207 ACR 20 6 miesięcy 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 miesięcy NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 miesięcy 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 miesięcy NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 miesięcy 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 miesięcy NA NA NA NA 4,5% 23,2% CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne a Badanie I w RZS w 24. tygodniu, badanie II w RZS w 26. tygodniu, badanie III w RZS w 24. i 52. tygodniu b 40 mg produktu Humira podawane co drugi tydzień c MTX = metotreksat NA = nie dotyczy ** p < 0,01, Humira w porównaniu z placebo W badaniach I-IV w RZS wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR [liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, wskaźnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)] poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III w RZS poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W fazie otwartej, będącej kontynuacją badania III w RZS, u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR, odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne 114 z 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt Humira 40 mg co drugi tydzień, kontynuowało leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień przez 5 lat. Spośród nich, u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź 70 w skali ACR. 81 z 207 pacjentów kontynuowało leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. Spośród nich, u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź 70 w skali ACR. W badaniu IV w RZS odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych produktem Humira plus standardowe leczenie była istotnie statystycznie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo plus standardowe leczenie (p < 0,001). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach I-IV w RZS, pacjenci leczeni produktem Humira w porównaniu do grupy otrzymującej placebo osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu V w RZS z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem doprowadziło w 52. tygodniu do szybszej i istotnie większej odpowiedzi na leczenie w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii i produkt Humira w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9 Odpowiedzi w skali ACR w badaniu V w RZS (odsetek pacjentów) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź MTX n=257 Humira n=274 Humira/MTX n=268 Wartość pa Wartośćpb Wartość pc ACR 20 52. tydzień 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043 104. tydzień 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 52. tydzień 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317 104. tydzień 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 52. tydzień 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656 104. tydzień 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 pa - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem.pb - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem.pc - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia produktemHumira w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W fazie otwartej będącej kontynuacją badania V w RZS, odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. Z 542 pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, 170 pacjentów kontynuowało leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. Z tych pacjentów, 154 pacjentów (90,6%) wykazało odpowiedź 20 w skali ACR, 127 pacjentów (74,7%) wykazało odpowiedź 50 w skali ACR i 102 pacjentów (60%) wykazało odpowiedź 70 w skali ACR. W 52. tygodniu, 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem, osiągnęło stan remisji klinicznej [DAS28 (CRP) < 2,6] w porównaniu do 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira w monoterapii. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p < 0,001) i produktu Humira w monoterapii (p < 0,001) w odniesieniu do uzyskania małej aktywności choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów. Odpowiedź na obydwa rodzaje monoterapii była podobna (p = 0,447). Z 342 uczestników badania, którym pierwotnie przydzielono leczenie produktem Humira w monoterapii lub leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem, a następnie włączono ich do otwartego badania kontynuacyjnego, 171 uczestników zakończyło trwające 10 lat leczenie produktem Humira. Spośród nich, jak poinformowano, 109 (63,7%) uczestników pozostawało w fazie remisji po 10 latach. Odpowiedź radiologiczna W badaniu III w RZS, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych produktem Humira wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Total Sharp Score , TSS) i jej składnikach, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach pacjenci leczeni produktem Humira i metotreksatem wykazali w badaniu radiologicznym istotnie mniejszy postęp zmian niż pacjenci otrzymujący wyłącznie metotreksat (patrz Tabela 10). W fazie otwartej, będącej kontynuacją badania III w RZS zmniejszenie szybkości postępu uszkodzenia strukturalnego utrzymywało się przez 8 i 10 lat w tej podgrupie pacjentów. Po 8 latach, 81 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych produktem Humira 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. Spośród tych pacjentów 48 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach, 79 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych produktem Humira 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Spośród tych pacjentów 40 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10 Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III w RZS CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo/ MTXa Humira/MTX 40 mg co drugitydzień Placebo/MTX- Humira/MTX (95% przedziałufnościb) Wartość p Całkowita skalaSharpa 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Skala oceny nadżerek 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 Skala oceny ZSSd 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne a MTX = metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i produktem Humira c na podstawie analizy rang d ZSS - zwężenie szpar stawowych W badaniu V w RZS, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz Tabela 11). Tabela 11 Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V w RZS CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne MTX n=257 (95%przedział ufności) Humira n=274 (95%przedział ufności) Humira/MTX n=268 (95%przedział ufności) Wartość pa Wartość pb Wartość pc Całkowita skalaSharpa 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Skalaoceny nadżerek 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 Skalaoceny ZSS 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne p a - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p b - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p c - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia, odsetek pacjentów bez postępu choroby (zmiana wartości wyjściowej zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤ 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p < 0,001) i produktu Humira w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p < 0,002 i 44,5%, p < 0,001). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W fazie otwartej będącej kontynuacją badania V w RZS, w 10. roku średnia zmiana wartości wyjściowych w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie odpowiednio metotreksatem w monoterapii, produktem Humira w monoterapii i terapię skojarzoną produktem Humira i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez postępu choroby w badaniu radiologicznym wynosiły odpowiednio 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i stan czynnościowy Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano przy pomocy wskaźnika niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang . Health Assessment Questionnaire , HAQ) w czterech oryginalnych odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej pierwszorzędowy punkt końcowy w 52. tygodniu w badaniu III w RZS. Wszystkie dawki/schematy dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach doprowadziły w 6. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne miesiącu do istotnej statystycznie, większej poprawy wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III w RZS to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja według skróconego kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang . Short Form Health Survey – SF-36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną sumaryczną punktację składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang . Physical Component Summary , PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej w punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (ang . Functional Assessment of Chronic Illness Therapy , FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV w RZS). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu III w RZS, prowadzonym metodą otwartej próby, u większości pacjentów, którzy osiągnęli poprawę stanu czynnościowego i kontynuowali leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia mierzono do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w okresie tym stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu V w RZS, poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowej kwestionariusza SF-36 dotyczącej sprawności fizycznej wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii i produktu Humira w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) (zmienione chorobowo ≥ 10% powierzchni ciała oraz wskaźnik powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych PASI ≥ 12 lub ≥ 10), którzy byli kandydatami do leczenia systemowego lub fototerapii w randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Siedemdziesiąt trzy procent (73%) pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II w łuszczycy poddanych zostało uprzednio leczeniu systemowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy byli kandydatami do leczenia systemowego w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie III w łuszczycy). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu I w łuszczycy (REVEAL) oceniano 1 212 pacjentów podczas trzech okresów leczenia. W okresie A, pacjenci otrzymywali placebo lub produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej) przechodzili do okresu B i w badaniu otwartym otrzymywali 40 mg produktu Humira co drugi tydzień. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie ≥ PASI 75 utrzymywała się w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w okresie A, w okresie C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Humira 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „umiarkowanej” (53% uczestników) do „ciężkiej” (41%) i „bardzo ciężkiej” (6%). W badaniu II w łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Humira z metotreksatem i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo, metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia tak, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg lub produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Brak dostępnych danych porównujących produkt Humira i metotreksat w okresie dłuższym niż 16 tygodni leczenia. U pacjentów otrzymujących metotreksat, którzy wykazali odpowiedź ≥ PASI 50 w 8. i (lub) 12. tygodniu nie zwiększano dawki. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „łagodnej” (< 1%) do „umiarkowanej” (48%), „ciężkiej” (46%) i „bardzo ciężkiej” (6%). Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III w łuszczycy mogli zostać włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym produkt Humira podawano przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II w łuszczycy, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy w 16. tygodniu osiągnęli odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz Tabele 12 i 13). Tabela 12 Badanie I w łuszczycy (REVEAL) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo N=398 n (%) Humira 40 mg co drugi tydzieńN=814 n (%) ≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: czysta/prawie czysta 17 (4,3) 506 (62,2)b a Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany dla ośrodkówb p < 0,001 Humira w porównaniu do placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 13 Badanie I w łuszczycy (CHAMPION) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo N=53 n (%) Metotreksat N=110n (%) Humira 40 mg co drugi tydzień N=108n (%) ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d PGA: czysta/prawie czysta 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b ap < 0,001 Humira w porównaniu do placebobp < 0,001 Humira w porównaniu do metotreksatucp < 0,01 Humira w porównaniu do placebodp < 0,05 Humira w porównaniu do metotreksatu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu I w łuszczycy, u 28% pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 i w 33. tygodniu zostali powtórnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w porównaniu do 5% pacjentów kontynuujących leczenie produktem Humira, p < 0,001, wystąpiła „utrata adekwatnej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, co dało odpowiedź < PASI 50 w stosunku do wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Spośród pacjentów, którzy „utracili adekwatną odpowiedź na leczenie” po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono ponownie do otwartego badania kontynuacyjnego 38% (25/66) i 55% (36/66) odzyskało odpowiedź na leczenie PASI 75 po odpowiednio 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. Łącznie 233 pacjentów, którzy w 16. i 33. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu wykazali odpowiedź na leczenie PASI 75, otrzymywało produkt Humira przez 52 tygodnie w ramach badania I w łuszczycy, a następnie w otwartym badaniu kontynuacyjnym. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni) odsetki odpowiedzi na leczenie PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły odpowiednio 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za nieodpowiadających na leczenie uznano wszystkich tych pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych lub braku skuteczności leczenia albo u których konieczne było znaczne zwiększenie dawki, wykazała że odsetki odpowiedzi PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły u tych pacjentów odpowiednio 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w otwartym badaniu kontynuacyjnym (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U łącznie 347 pacjentów, wykazujących stałą odpowiedź na leczenie, dokonano oceny w okresie zaprzestania leczenia oraz po wznowieniu leczenia w otwartym badaniu kontynuacyjnym. W okresie, w którym zaprzestano leczenia, objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu objawów choroby (obniżenie oceny PGA do „umiarkowana” lub jeszcze gorszy wynik) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpił pełny nawrót choroby w okresie zaprzestania leczenia. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia, odpowiedź ocenianą jako PGA „czysta” lub „prawie czysta” uzyskano łącznie u 76,5% (218/285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego czy doszło do nawrotu objawów w okresie zaprzestania leczenia (69,1% [123/178] pacjentów, u których w okresie zaprzestania leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95/107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W okresie powtórnego leczenia obserwowano podobny profil bezpieczeństwa jak przed zaprzestaniem leczenia. W 16. tygodniu uzyskano istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnej od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index , DLQI) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa sumarycznej punktacji składowych dotyczących sprawności fizycznej i psychicznej w kwestionariuszu SF-36 była również istotna w porównaniu do placebo. W otwartym badaniu kontynuacyjnym spośród pacjentów, którym zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg co tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) pacjentów osiągnęło odpowiedź PASI 75 odpowiednio w tygodniu 12 i 24. W badaniu III w łuszczycy (REACH) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Humira versus placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira, osiągnął ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” dla zmian na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 30,6% w porównaniu do 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV w łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Humira z placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni, a następnie leczenie produktem Humira w próbie otwartej przez dodatkowych 26 tygodni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Ocena łuszczycy paznokci obejmowała zmodyfikowany wskaźnik nasilenia łuszczycy paznokci (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index , mNAPSI), ogólną ocenę lekarską łuszczycy paznokci rąk (ang . Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis , PGA-F) oraz wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang . Nail Psoriasis Severity Index , NAPSI) (patrz Tabela 14). U pacjentów z łuszczycą paznokci z różną powierzchnią ciała (ang. Body Surface Area , BSA) zajętą przez zmiany łuszczycowe [BSA ≥ 10% (60% pacjentów) oraz BSA<10% i ≥ 5% (40% pacjentów)] wykazano korzyści leczenia produktem Humira. Tabela 14 Badanie IV w łuszczycy – wyniki skuteczności w 16, 26 i 52. tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy 16. tydzieńKontrolowane placebo 26. tydzieńKontrolowane placebo 52. tydzieńPróba otwarta Placebo N=108 Humira 40 mg co drugi tydzieńN=109 Placebo N=108 Humira 40 mg co drugi tydzieńN=109 Humira 40 mgco drugi tydzień N=80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA-F czysta/minimalna oraz ≥ poprawa 2. stopnia(%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 Odsetek zmianyw całkowitej ocenie paznokci rąk w skaliNAPSI (%) -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 a p<0,001, Humira vs. placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci leczeni produktem Humira wykazali w 26. tygodniu statystycznie istotną poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w otwartym badaniu kontynuacyjnym u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie tolerowali, mieli przeciwwskazanie do stosowania lub wykazywali niewystarczającą odpowiedź na trwającą co najmniej 3 miesiące próbę stosowania układowej antybiotykoterapii. U pacjentów w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z co najmniej 3 ropniami lub zapalnymi guzkami. W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w 2 okresach leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub produkt Humira w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4. tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg co tydzień. W okresie badania nie zezwalano na jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali produkt Humira w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (Humira 40 mg co tydzień, Humira 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali produkt Humira 40 mg co tydzień w okresie B. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w 2 okresach leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub produkt Humira w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4. tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg co tydzień. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W okresie badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w czasie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali produkt Humira w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (od 12. do 35. tygodnia Humira 40 mg co tydzień, Humira 40 mg co drugi tydzień lub placebo). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali placebo w okresie B. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym produkt Humira 40 mg podawano raz w tygodniu. Średnia ekspozycja w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiła 762 dni. Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci stosowali codzienne przemywanie zmian skórnych wywołanych przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i drożnych przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response , HiSCR; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i zapalnych guzków bez zwiększenia liczby ropni i liczby drożnych przetok w porównaniu do stanu początkowego). Zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS oceniano stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, którzy w czasie włączenia do badania mieli początkową ocenę 3 lub większą w 11-stopniowej skali. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów leczonych produktem Humira w porównaniu do placebo osiągnął HiSCR. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów w badaniu HS-II odczuwał klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS (patrz Tabela 15). U pacjentów leczonych produktem Humira ryzyko zaostrzenia objawów choroby podczas początkowych 12 tygodni leczenia było istotnie mniejsze. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 15. Wyniki skuteczności leczenia po 12 tygodniach, badania kliniczne HS I i HS II CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie HS I Badanie HS II Placebo Humira 40 mg co tydzień Placebo Humira 40 mg co tydzień Odpowiedź kliniczna N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 [Hidradenitis Suppurativa 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)*** Clinical Response (HiSCR)]a Zmniejszenie nasilenia bólu N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 skóry o ≥ 30%b 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)*** * P<0,05, ***P<0,001, Humira vs placeboa Spośród wszystkich randomizowanych pacjentówb Spośród wszystkich pacjentów z początkową oceną nasilenia bólu skóry związanego z HS ≥ 3 w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0-10; 0 = całkowity brak bólu skóry, 10 = najgorszywyobrażalny ból skóry. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie produktem Humira 40 mg raz w tygodniu istotnie zmniejszyło ryzyko nasilenia ropni i drożnych przetok. U około dwa razy większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach badań HS-I i HS-II, w porównaniu do pacjentów w grupie otrzymującej produkt Humira, wystąpiło nasilenie ropni (odpowiednio 23,0% vs 11,4%) i drożnych przetok (odpowiednio 30,0% vs 13,9%). W porównaniu do placebo, w 12. tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do stanu początkowego w jakości życia swoistej dla skóry związanej ze stanem zdrowia, mierzonej wskaźnikiem jakości życia zależnej od dolegliwości skórnych – DLQI (badania HS-I i HS-II), całkowitym zadowoleniu pacjenta z leczenia farmakologicznego mierzonego kwestionariuszem zadowolenia z leczenia – leki (ang . Treatment Satisfaction Questionnaire – medication , TSQM, badania HS-I i HS-II) oraz zdrowiu fizycznym mierzonym sumaryczną punktacją składowej dotyczącej sprawności fizycznej w kwestionariuszu SF-36 (badanie HS-I). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie produktem Humira 40 mg w 12. tygodniu, odsetek HiSCR w 36. tygodniu był większy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie produktu Humira w porównaniu do pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do podawania co drugi tydzień lub u których leczenia zaprzestano (patrz Tabela 16). Tabela 16. Odsetek pacjentów a osiągających HiSCR b w 24. i 36. tygodniu, którym w 12. tygodniu powtórnie przydzielono leczenie po wcześniejszym stosowaniu produktu Humira raz w tygodniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo (odstawienie leczenia)N = 73 Humira 40 mgco drugi tydzień N = 70 Humira 40 mgraz na tydzień N = 70 24. tydzień 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%) 36. tydzień 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie produktem Humira 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia.b Pacjenci spełniający wymienione w protokole kryteria utraty odpowiedzi lub nie uzyskujący poprawy nie mogli kontynuować udziału w badaniach i byli klasyfikowani jako nieodpowiadający na leczenie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Wśród pacjentów, którzy wykazali co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i otrzymywali ciągłe leczenie produktem Humira raz w tygodniu, odsetek HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu - 65,1%. W dłuższym leczeniu produktem Humira 40 mg raz w tygodniu przez 96 tygodni nie było nowych obserwacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania. Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia produktem Humira w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek HiSCR 12 tygodni po powtórnym wprowadzeniu produktu Humira 40 mg raz w tygodniu powrócił do poziomu podobnego do obserwowanego przed odstawieniem leczenia (56,0%). Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano u ponad 1 500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego [wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Crohn’s Disease Activity Index , CDAI) ≥ 220 i ≤ 450] w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych metodą podwójnie ślepej próby. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych leków. Indukcję remisji klinicznej (określonej jako CDAI < 150) oceniano w dwóch badaniach: badanie I w ChL-C (CLASSIC I) i badanie II w ChL-C (GAIN). W badaniu I w ChL-C, 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF losowo przydzielono do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniach 0 i 2; 160 mg produktu Humira w tygodniu 0 oraz 80 mg w 2. tygodniu; 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu oraz 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu II w ChL-C, 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie infliksymabem lub go nie tolerowali losowo przydzielono do grupy, która otrzymywała 160 mg produktu Humira w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu lub placebo w tygodniach 0 i 2. Osoby, które pierwotnie nie odpowiadały na leczenie wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu III (CHARM) w ChL-C oceniano utrzymywanie się remisji klinicznej. W badaniu III w ChL-C, 854 pacjentów otrzymywało w otwartej próbie 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. tygodniu pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 40 mg co drugi tydzień, 40 mg co tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, którzy wykazali kliniczną odpowiedź na leczenie (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥ 70) w 4. tygodniu wyodrębniono i poddano odrębnej analizie niż pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu. Po upływie 8. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia dozwolone było stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidu. Odsetki indukcji i odpowiedzi na leczenie w badaniach I i II w ChL-C przedstawiono w Tabeli 17. Tabela 17 Indukcja remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie I w ChL-C: pacjenci nieleczeni wcześniej infliksymabem Badanie II w ChL-C: pacjenci leczeni wcześniej infliksymabem Placebo N=74 Humira 80/40 mg N=75 Humira 160/80 mg N=76 Placebo N=166 Humira 160/80 mg N=159 4. tydzień Remisja kliniczna 12% 24% 36%* 7% 21%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Wszystkie wartości p są wynikiem porównywania parami odsetków dla produktu Humira w porównaniu do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Podobne odsetki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg zaobserwowano przed upływem 8 tygodni, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu III w ChL-C, w 4. tygodniu odpowiedź kliniczna wystąpiła u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Spośród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu u 48% zastosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Odsetki utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w Tabeli 18. Wyniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio zastosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyła się istotnie statystycznie w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu do placebo. Tabela 18 Utrzymywanie się remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo 40 mg Humira co drugi tydzień 40 mg Humira co tydzień 26. tydzień N=170 N=172 N=157 Remisja kliniczna 17% 40%* 47%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 27% 52%* 52%* Pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** 56. tydzień N=170 N=172 N=157 Remisja kliniczna 12% 36%* 41%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 17% 41%* 48%* Pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,001 dla produktu Humira w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków ** p < 0,02 dla produktu Humira w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków a Spośród pacjentów przyjmujących początkowo kortykosteroidy. Spośród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące produktem Humira w porównaniu do 30% pacjentów otrzymujących placebo w leczeniu podtrzymującym. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia dłużej niż 12 tygodni nie spowodowała istotnie większej liczby odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). 117/276 pacjentów z badania I w ChL-C oraz 272/777 pacjentów z badań II i III w ChL-C poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata w ramach otwartego leczenia adalimumabem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano odpowiednio u 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach I i II w ChL-C, statystycznie istotną poprawę całkowitej punktacji w kwestionariuszu swoistym dla choroby zapalnej jelit (ang . Inflammatory Bowel Disease Questionnaire , IBDQ) osiągnięto w 4. tygodniu u pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących produkt Humira w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu do placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu III w ChL-C w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira u dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej, oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (UV I i II). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali placebo lub produkt Humira w dawce początkowej 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg co drugi tydzień. Dozwolone było jednoczesne podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Wszyscy pacjenci otrzymywali przez 2 tygodnie po przystąpieniu do badania standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badania UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w momencie rozpoczynania badania konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. W obydwu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zapalnych zmian siatkówki i naczyniówki i (lub) zapalnych zmian naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej (ang . anterior chamber , AC), stopnia zmętnienia ciała szklistego (ang . vitreous haze , VH) i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang . best corrected visual acuity , BCVA). Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem leczniczym po 78. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, dopóki produkt Humira nie był dla nich dostępny. Odpowiedź kliniczna Wyniki obydwu badań wykazały statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych produktem Humira w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz Tabela 19). Obydwa badania wykazały wczesny i utrzymujący się wpływ produktu Humira na odsetek niepowodzenia leczenia w porównaniu do placebo (patrz Rycina 1). Tabela 19 Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II Analiza leczenia N Niepowo- dzenie N (%) Mediana czasu do niepowodzenia (miesiące) HR a CI 95% dla HR a Wartość p b CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV IPierwotna analiza (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 Czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV IIPierwotna analiza (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. Odnośnie pacjentów wycofanych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wycofania z badania. a HR - współczynnik ryzyka (ang . hazard ratio , HR) adalimumabu vs placebo na podstawie regresji proporcjonalnego ryzyka z leczeniem jako czynnikiem. b p - wartość dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu log-rank . c NE = nieoznaczalne (ang . not estimable ). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania. Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające czas do niepowodzenia leczenia w 6. lub po ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) 6. tygodniu (badanie UV I) oraz w 2. lub po 2. tygodniu (badanie UV II) CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CZAS (MIESIĄCE) ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Badanie UV I Leczenie CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Adalimumab CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CZAS (MIESIĄCE) Badanie UV II Leczenie CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Adalimumab Uwaga: P# = Placebo (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów); A# = HUMIRA (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie istotne różnice na korzyść adalimumabu w porównaniu do placebo zaobserwowano dla każdego ze składników niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie istotne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, ale w przypadku pozostałych składników dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Spośród 424 uczestników niekontrolowanego, długookresowego badania, będącego kontynuacją badań UV I i UV II, 60 uczestników uznano za niespełniających warunków badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu powikłań wtórnych retinopatii cukrzycowej, z powodu operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie skuteczności. Spośród 364 pozostałych pacjentów, 269 pacjentów, których można było poddać ocenie (74%) otrzymało w fazie otwartej leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie danych z obserwacji, u 216 (80,3%) stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych, stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤ 0,5+, stopień zmętnienia ciała szklistego ≤ 0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤ 7,5 mg na dobę oraz u 178 (66,2%) brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu, najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o < 5 liter) w 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie, spośród pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, 18% przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Jakość życia Efekty leczenia zgłaszane przez pacjentów dotyczące funkcjonowania związanego z widzeniem mierzono w obydwu badaniach za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla produktu Humira w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie istotnymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane z widzeniem nie przemawiały liczbowo na korzyść produktu Humira w widzeniu barwnym w badaniu UV I oraz w widzeniu barwnym, widzeniu obwodowym i widzeniu do bliży w badaniu UV II. Immunogenność Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji między obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 15,8% (27/171) pacjentów leczonych adalimumabem. U pacjentów niestosujących jednocześnie metotreksatu, częstość występowania wynosiła 25,6% (22/86) pacjentów w porównaniu do 5,9% (5/85) pacjentów, gdy adalimumab dodano do leczenia metotreksatem. U pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, w wieku od 2 do < 4 lat lub 4 lat i powyżej, o masie ciała < 15 kg, przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 7% (1/15) pacjentów. Ten jeden pacjent otrzymywał jednocześnie metotreksat. U pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 10,9% (5/46) pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie metotreksatu, stwierdzono je u 13,6% (3/22) pacjentów w porównaniu z 8,3% (2/24) pacjentów, gdy adalimumab dodano do leczenia metotreksatem. Pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, w badaniach I, II i III, w okresie od 6. do 12. miesiąca wielokrotnie badano na obecność przeciwciał przeciw adalimumabowi. W tych głównych badaniach klinicznych przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 5,5% (58/1053) pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do 0,5% (2/370) pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie metotreksatu częstość występowania wynosiła 12,4% w porównaniu do 0,6%, gdy adalimumab dodano do leczenia metotreksatem. U dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 5/38 pacjentów (13%) leczonych adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc. W monoterapii. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów z łuszczycą przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 77/920 pacjentów (8,4%) leczonych adalimumabem stosowanym w monoterapii. U dorosłych pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) otrzymujących długookresowe leczenie adalimumabem w monoterapii, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym odstawienia leczenia, a następnie jego wznowienia, częstość występowania przeciwciał przeciw adalimumabowi po wznowieniu leczenia (11 z 482 pacjentów, 2,3%) była podobna do częstości przed odstawieniem leczenia (11 z 590 pacjentów, 1,9%). U dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna odsetek powstawania przeciwciał przeciw adalimumabowi u pacjentów otrzymujących adalimumab wynosił 3,3%. U dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 7/269 uczestników badań (2,6%). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 4,8% (12/249) pacjentów leczonych adalimumabem. U dzieci i młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego, czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego odsetek powstawania przeciwciał przeciw adalimumabowi u pacjentów otrzymujących adalimumab wynosił 3%. Analizy immunogenności są swoiste dla danego produktu i dlatego nie jest możliwe porównanie ze wskaźnikami obecności przeciwciał podczas stosowania innych produktów. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I i II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS [najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupami równoległymi u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. W fazie wstępnej otwartej (ang . open-label lead in , OL LI) pacjentów przydzielono do dwóch grup – leczonych MTX (metotreksatem) lub nieleczonych MTX. Pacjenci w grupie nieleczonych MTX, albo nigdy nie byli leczeni MTX, albo zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) prednizon (≤ 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie OL LI wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Humira w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Podział pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej, jaką otrzymywali w fazie OL LI przedstawiono w Tabeli 20. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 20 Podział pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu, jaką otrzymali w fazie OL LI CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupa wiekowa Wyjściowa liczba pacjentów n (%) Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna 4 do 7 lat 31 (18,1) 10, 20 i 25 mg 8 do 12 lat 71 (41,5) 20, 25 i 40 mg 13 do 17 lat 69 (40,4) 25, 40 i 40 mg CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji w fazie podwójnie ślepej próby i otrzymywali, albo produkt Humira w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg, albo placebo co drugi tydzień przez dodatkowo 32 tygodnie lub do momentu reaktywacji choroby. Kryteria reaktywacji choroby określono jako pogorszenie o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, ≥ 2 zaatakowanych czynną chorobą stawów lub poprawę o > 30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie reaktywacji choroby, pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy otwartej będącej kontynuacją badania. Tabela 21 Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu WMIZS CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupa MTX Bez MTX Faza OL LI 16 tygodni Odpowiedź 30 w skalipediatrycznej ACR (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Wyniki skuteczności Podwójnie zaślepiona 32 tygodnie Humira/MTX (N = 38) Placebo/MTX (N = 37) Humira (N = 30) Placebo (N = 28) Reaktywacja choroby po zakończeniu okresu32 tygodnia (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c Mediana czasu doreaktywacji choroby > 32 tygodnie 20 tygodni > 32 tygodnie 14 tygodni CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne a Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu istotnie większe niż u pacjentów otrzymujących placebo b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie otwartej, będącej kontynuacją badania (ang. open label extension , OLE) u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej 4 do 12 lat w chwili rozpoczęcia leczenia oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej 13 do 17 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół, odpowiedź na leczenie była lepsza i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono przeciwciała, gdy stosowano w skojarzeniu produkt Humira i MTX w porównaniu do produktu Humira w monoterapii. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Biorąc pod uwagę te wyniki zaleca się stosowanie produktu Humira w skojarzeniu z MTX lub stosowanie w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u 32 dzieci (w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali produkt Humira 24 mg/m 2 pc., do maksymalnie 20 mg co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W okresie badania większość pacjentów przyjmowała równocześnie MTX, a mniej z nich informowało o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych, odsetek odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR wynosił odpowiednio 93,5% i 90,0%. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek uczestników badania, którzy osiągnęli odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu wynosił odpowiednio 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 z 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się do 60 tygodni w fazie OLE u pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira przez cały ten okres. Ogółem, 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 46 dzieci (w wieku od 6 do 17 lat), u których rozpoznano umiarkowaną postać zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Pacjenci byli losowo przydzielani albo do grupy otrzymującej produkt Humira w dawce 24 mg/m 2 pc. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne do maksymalnie 40 mg albo do grupy otrzymującej placebo; produkty podawano co drugi tydzień przez okres 12 tygodni. Po fazie badania prowadzonej metodą podwójnie zaślepioną nastąpiła faza otwarta (ang. open-label , OL), podczas której pacjentom podawano produkt Humira w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg, co drugi tydzień, podskórnie, przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból i (lub) tkliwość) w okresie od początku badania do tygodnia 12., która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie otrzymującej produkt Humira w porównaniu z -11,6% (mediana zmiany procentowej - 50,0%) w grupie otrzymującej placebo. Poprawa pod względem liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie OL do 156. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia wyłącznie u 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej produkt Humira, którzy pozostali w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugorzędowych punktów końcowych, takich jak liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów (ang. tender joint count , TJC), liczba obrzękniętych stawów (ang. swollen joint count , SJC) oraz odpowiedź 50 i 70 w pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu Humira oceniano w randomizowanym kontrolowanym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym u 114 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) o nasileniu w skali PGA ≥ 4 [definiowana jako ogólna ocena lekarska (ang . Physician’s Global Assessment ) 4 lub zmienione chorobowo > 20% powierzchni ciała (ang . CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Body Surface Area , BSA) lub zmienione chorobowo > 10% powierzchni ciała z bardzo pogrubiałymi zmianami skórnymi lub wskaźnik powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych PASI (ang . Psoriasis Area and Severity Index ) ≥ 20 lub ≥ 10 z istotnym klinicznie zajęciem twarzy, genitaliów, dłoni i (lub) stóp] niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali produkt Humira 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 40 mg), 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat 0,1 – 0,4 mg/kg mc. tygodniowo (do 25 mg). W 16. tygodniu dodatnią odpowiedź, świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazało więcej pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie produktem Humira 0,8 mg/kg mc. niż pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie produktem Humira w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. Tabela 22: Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne MTXa N=37 Humira 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: czysta/prawie czystac 15 (40,5%) 23 (60,5%) aMTX = metotreksatbP=0,027, Humira 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTXcP=0,083, Humira 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie PASI 75 i ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i monitorowano ich pod kątem utraty kontroli choroby (tzn. pogorszenia oceny PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów powtórnie poddano leczeniu adalimumabem 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień przez dodatkowe 16 tygodni i podczas powtórnego leczenia stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi jak poprzedniej fazie podwójnie zaślepionej: odpowiedź na leczenie PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i ocena PGA „czysta” lub „prawie czysta” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). W fazie otwartej badania, odpowiedzi na leczenie wyrażone PASI 75 i oceną PGA „czysta” lub „prawie czysta” utrzymywały się przez dodatkowe 52 tygodnie bez nowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo podobne do stwierdzonych u dorosłych przy tych samym poziomie ekspozycji. Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w populacji młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) u dzieci i młodzieży Produkt Humira oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (< 40 kg lub ≥ 40 kg) u 192 pacjentów między 6. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co definiowano jako wartość pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index , PCDAI) >30. Pacjenci musieli wcześniej bez powodzenia otrzymywać standardowe leczenie stosowane w ChL-C [w tym lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący]. Możliwe było również włączenie pacjentów, którzy wcześniej przestali odpowiadać na infliksymab lub wystąpiła u nich nietolerancja infliksymabu. W próbie otwartej wszyscy pacjenci otrzymali w okresie indukcji dawkę zależną od masy ciała w momencie rozpoczęcia badania: 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu – pacjenci o masie ciała ≥ 40 kg oraz odpowiednio 80 mg i 40 mg – pacjenci o masie ciała < 40 kg. W 4. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 w zależności od ich aktualnej masy ciała do jednego z dwóch schematów leczenia podtrzymującego: mała dawka” lub „standardowa dawka”, co przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23 Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Masa ciała pacjenta Mała dawka Standardowa dawka < 40 kg 10 mg co drugi tydzień 20 mg codrugi tydzień ≥ 40 kg 20 mg co drugi tydzień 40 mg codrugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 26. tygodniu, co definiowano jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki uzyskania remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w Tabeli 24. Odsetki zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w Tabeli 25. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 24Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieży Remisja i odpowiedź kliniczna mierzone PCDAI Dawka standardowa 40/20 mg codrugi tydzień N = 93 Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień N = 95 Wartość p* 26. tydzień Remisja kliniczna 38,7% 28,4% 0,075 Odpowiedź kliniczna 59,1% 48,4% 0,073 52. tydzień Remisja kliniczna 33,3% 23,2% 0,100 Odpowiedź kliniczna 41,9% 28,4% 0,038 * Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 25Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieżyZaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok Dawka standardowa40/20 mg co drugi tydzień Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień Wartość p1 Zaprzestanie przyjmowania kortykosteroidów N= 33 N=38 26. tydzień 84,8% 65,8% 0,066 52. tydzień 69,7% 60,5% 0,420 Zaprzestanie przyjmowania leków immunomodulujących2 N=60 N=57 52. tydzień 30,0% 29,8% 0,983 Remisja przetok3 N=15 N=21 26. tydzień 46,7% 38,1% 0,608 52. tydzień 40,0% 23,8% 0,303 CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowane jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w czasie rozpoczynania badania, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obydwu leczonych grupach, w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie (poprawę) w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu. W obydwu grupach obserwowano również istotną statystycznie i klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych parametrów jakości życia (w tym IMPACT III). Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego populacji dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długookresowym otwartym badaniu kontynuacyjnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach leczenia adalimumabem, z 50 pacjentów pozostających w badaniu 74,0% (37/50) nadal było w remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg. wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopniowe zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących leczenie produktem Humira, podawane metodą podwójnie ślepej próby, w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniemu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym leczenie produktem Humira w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące produktem Humira metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego produktem Humira metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w Tabeli 26. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 26: Remisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Humiraa Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebow 1. tygodniuN=30 Humirab, cMaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 Remisja kliniczna 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Humira w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebow 1. tygodniu i Humira w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. b Humira w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej produktu Humira podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali produkt Humira metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzumujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (Tabela 27). Tabela 27: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Humiraa Maksymalnie 40 mg codrugi tydzieńN=31 Humirab Maksymalnie 40 mg cotydzieńN=31 Remisja klinicznau odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) Odpowiedź kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) Remisja klinicznau pozostających w remisji wg PMS w 8. tygodniu 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) Remisja bez stosowania kortykosteroidówu odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniuc 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) a Humira w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Humira w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badaniaw 52. tygodniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (Tabela 28). Tabela 28: Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne 8. tydzień Humiraa Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebow 1. tygodniuN=30 Humirab,c Maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 Remisja kliniczna wg PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Odpowiedź klinicznawg PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) 52. tydzień Humirad Maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 Humirae Maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wg PMS w8. tygodniu 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) Odpowiedź kliniczna wg PUCAI u pacjentówwykazujących odpowiedź wg PMS w 8. tygodniu 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) a Humira w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i Humira w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Humira w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej produktu Humira podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.d Humira w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Humira w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Dwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych produktem Humira, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych produktem Humira zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI) dotyczącej opiekuna. W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Humira oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym u 90 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do < 18 lat z czynnym, związanym z MIZS nieinfekcyjnym zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej oka, u których nieskuteczne było leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab 20 mg (jeśli <30 kg) lub adalimumab 40 mg (jeśli ≥ 30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali przed przystąpieniem do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były nasilenie lub utrzymujący się brak poprawy zapalenia oka lub częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie leków oraz przerwanie leczenia na dłuższy okres. Odpowiedź kliniczna W porównaniu do placebo, adalimumab istotnie wydłużył czas do niepowodzenia leczenia (patrz Rycina 2, p <0,0001 na podstawie testu log-rank). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnie u uczestników badania otrzymujących placebo, a u uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oszacować, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych uczestników badania. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Adalimumab istotnie zmniejszył ryzyko niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu do placebo, jak to wykazał współczynnik ryzyka (ang . hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]). PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA Rycina 2. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym w zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CZAS (TYGODNIE) Leczenie CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne Adalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = HUMIRA (liczba zagrożonych pacjentów). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) w wieku od 4 do 17 lat średnie minimalne stężenie (ang. trough ) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV – współczynnik zmienności), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. U pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie (ang. trough ) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, po podawaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie minimalne stężenia (ang. trough ) adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24 tygodniu) wyniosły 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy stosowano jednocześnie metotreksat. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą), średnie ± SD minimalne stężenie (ang. trough ) adalimumabu w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano stosując populacyjne modelowanie farmakokinetyki i symulację w oparciu o farmakokinetykę w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Zalecany schemat dawkowania w HS u młodzieży, to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ masa ciała może wpływać na ekspozycję na adalimumab, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki zalecanej dla dorosłych, to jest 40 mg co tydzień. U pacjentów pediatrycznych z ChL-C o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w próbie otwartej w okresie indukcji dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio w tygodniach 0 i 2, w zależności od masy ciała (40 kg stanowiło punkt odcięcia). W 4. tygodniu pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia (ang. trough ) adalimumabu w surowicy (ang. trough ) osiągnięte w 4. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów < 40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w grupach terapeutycznych, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia (ang. trough ) adalimumabu w surowicy osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem co drugi tydzień przez 52 tygodnie. U pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie co tydzień, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w surowicy w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycję na adalimumab u pacjentów pediatrycznych z zapaleniem błony naczyniowej oka określano stosując populacyjne modelowanie farmakokinetyki i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Nie ma dostępnych danych o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują, że w przypadku nieobecności metotreksatu, dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji układowej. Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z WMIZS (pJIA i ERA) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu, a odpowiedzią PedACR 50. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Pozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniem adalimumabu a skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i PGA, odpowiednio „czysta” lub „prawie czysta”. Odpowiedzi PASI 75 i PGA „czysta” lub „prawie czysta” zwiększały się wraz ze zwiększaniem się stężeń adalimumabu, w obydwu przypadkach przy podobnej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI odpowiednio 0,4-47,6 i 1,9-10,5). Dorośli Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił od 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (V SS ) wynosiła od 5 do 6 litrów, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 - 96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) średnie minimalne stężenie (ang. trough ) w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 μg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych pacjentów z łuszczycą, średnie minimalne stężenie (ang. trough ) wynosiło 5 µg/ml w stanie stacjonarnym w okresie stosowania adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, po podaniu dawki 160 mg produktu Humira w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, w 2. tygodniu i 4. tygodniu osiągnięto stężenia minimalne (ang . trough ) adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 7 do 8 μg/ml. Podczas stosowania adalimumabu 40 mg co drugi tydzień średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym w tygodniach 12. do 36. włącznie wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, po podaniu dawki nasycającej 80 mg produktu Humira w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne (ang. trough ) adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 5,5 μg/ml. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dawki nasycającej 160 mg produktu Humira w tygodniu 0, a następnie 80 mg produktu Humira w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące w przybliżeniu 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg produktu Humira co drugi tydzień w stanie stacjonarnym obserwowano średnie stężenia minimalne wynoszące w przybliżeniu 7 μg/ml. Po podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg co drugi tydzień począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Stosując populacyjne modelowanie farmakokinetyki i farmakokinetyki/farmakodynamiki i symulację przewidywano porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChL-C lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChL-C i WZJG). Eliminacja Populacyjne analizy farmakokinetyki uwzględniające dane od ponad 1300 pacjentów chorych na RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy [niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi (ang. anti-adalimumab antibodies, AAA)] było niższe u pacjentów z mierzalnym stężeniem AAA. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Nie badano stosowania produktu Humira u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano ani badań potencjalnego działania rakotwórczego ani standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz powstawanie neutralizujących przeciwciał u gryzoni. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu fosforan dwuwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności, tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce do jednorazowego użytku (szkło typu I), z gumowym korkiem, aluminiowym pierścieniem, z zamknięciem typu „flip-off”. 1 opakowanie zawiera 2 pudełka. W każdym pudełku: 1 fiolka (0,8 ml jałowego roztworu), 1 pusta jałowa strzykawka, 1 igła, 1 nasadka na fiolkę i 2 gaziki nasączone alkoholem. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: ▪ leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. ▪ leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, gdy odpowiedź na standardowe leczenie jest niezadowalająca. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK Produkt Humira jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK, ale z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia w postaci zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego lub potwierdzonymi badaniem metodą rezonansu magnetycznego, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub ich nie tolerują. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki modyfikujące przebieg choroby, okazała się niewystarczająca. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Wykazano, że produkt Humira zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów obwodowych mierzoną radiologicznie u pacjentów z wielostawowymi symetrycznymi podtypami choroby (patrz punkt 5.1) oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczyca Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Wskazania do stosowania Zapalenie błony naczyniowej oka Produkt Humira jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania adalimumabu do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Należy ponownie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Przerwanie podawania leku Może być konieczne przerwanie podawania leku, np. przed zabiegiem chirurgicznym lub jeśli wystąpi ciężkie zakażenie. Z dostępnych danych wynika, że wznowienie podawania produktu Humira, po uprzednim zaprzestaniu leczenia przez 70 dni lub dłużej spowodowało taką samą odpowiedź kliniczną, a profil bezpieczeństwa był podobny jak w okresie przed przerwaniem podawania leku. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Łuszczyca Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie U pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawkowania należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem produktu Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, można następnie zmniejszyć dawkowanie do 40 mg co drugi tydzień. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu Humira u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie dniu (jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg podawane jednego dnia). Dwa tygodnie później (29. dzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni), a następnie 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu Humira, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu Humira. Doświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg produktu Humira co drugi tydzień. U niektórych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie leczenia indukcyjnego u dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni) oraz 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Podczas leczenia podtrzymującego, można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg produktu Humira co drugi tydzień. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2 – 8 tygodni leczenia. Nie należy kontynuować leczenia produktem Humira u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. Doświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie produktem Humira jest ograniczone. Leczenie produktem Humira można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Humira, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczycowe zapalenie stawów i osiowa spondyloartropatia, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Stosowanie produktu Humira u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* < 40 kg ≥ 40 kg CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie • 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapalaniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku <6 lat (patrz punkt 5.2). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Dawkowanie Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 80 mg adalimumabu. Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 80 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: ▪ leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. ▪ leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Łuszczyca Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Produkt Humira jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania adalimumabu do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Należy ponownie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczyca Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Produkt Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce i (lub) we wstrzykiwaczu jest dostępny jako dawka podtrzymująca. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie U pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawkowania należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem produktu Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, dawkę można następnie zmniejszyć do 40 mg co drugi tydzień. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu Humira u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. dniu. Dwa tygodnie później (29. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie dzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Choroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg w 2. tygodniu. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu Humira, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu Humira. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Doświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. U niektórych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie leczenia indukcyjnego u dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz 80 mg w 2. tygodniu. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Podczas leczenia podtrzymującego, można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2 – 8 tygodni leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Nie należy kontynuować leczenia produktem Humira u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. Produkt Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce i (lub) we wstrzykiwaczu jest dostępny jako dawka podtrzymująca. Doświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie produktem Humira jest ograniczone. Leczenie produktem Humira można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Humira, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat w łuszczycy zwyczajnej (plackowatej). Zalecana dawka produktu Humira nie powinna być większa niż 40 mg. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* < 40 kg ≥ 40 kg CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie • 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 80 mg) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 80 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 80 mg) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Dawkowanie Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka 0,2 ml (dawka pojedyncza) zawiera 20 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie standardowe jest niewłaściwe. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymującapocząwszy od4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie U dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 5. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Dawkowanie Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach. CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 25 mg etanerceptu. Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego lub jasnobrązowego. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Enbrel we wstrzykiwaczu jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg. Inne postaci produktu Enbrel są dostępne w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie Łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nieodpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 – 64 lat. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka produktu zawiera 25 mg etanerceptu. Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka produktu zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego lub jasnobrązowego. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nieodpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 – 64 lat. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 10 mg etanerceptu. Po przygotowaniu, roztwór zawiera 10 mg/ml etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Dawkowanie Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dzieci i młodzież Postać 10 mg przeznaczona jest dla dzieci, którym przepisano dawkę 10 mg lub mniej. Każda fiolka produktu Enbrel 10 mg powinna być użyta tylko w celu podania jednej dawki jednemu pacjentowi. Pozostały roztwór należy wyrzucić. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Dawkowanie Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Dawkowanie Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Przed podaniem należy rozpuścić Enbrel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w 1 ml rozpuszczalnika (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozpuszczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hulio 40 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 38,2 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty lub lekko opalizujący roztwór, bezbarwny lub o barwie jasnobrązowawo-żółtej. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Hulio w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) okazała się niewystarczająca. Produkt Hulio można stosować w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów związanego z zapaleniem przyczepów ścięgien u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub nietolerancję takiego leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się one do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa , HS) u młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, łac. acne inversa ) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie standardowe, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną, na leczenie lekiem z grupy kortykosteroidów i (lub) lekiem immunomodulujący bądź u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takiego leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis , UV) Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu przewlekłego niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej przedniego odcinka oka u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie konwencjonalne, nietolerancję leczenia konwencjonalnego lub u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Hulio powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Hulio jest wskazany. Lekarzom okulistom zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Hulio powinni otrzymać „Kartę przypominającą dla pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wykonywania wstrzyknięć, pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt Hulio, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Hulio należy zoptymalizować inne jednocześnie stosowane leczenie (np. kortykosteroidami i (lub) środkami immunomodulującymi). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 1). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1: Dawka produktu Hulio u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania od 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna występuje zazwyczaj w ciągu 12. tygodni leczenia. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie terapii. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku 6 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 2). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2: Dawka produktu Hulio u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania od 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien w wieku poniżej 6 lat. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą plackowatą ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 3). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania od 15 kg do < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 20 mg podawana co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Należy dokładnie rozważyć, czy jest wskazana kontynuacja leczenia dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, u którego nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Hulio, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Brak jest badań klinicznych ze stosowaniem adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie adalimumabu u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Zalecana dawka produktu Hulio to 80 mg w tygodniu 0, a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie produktem Hulio w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień, można rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg podawanej raz w tygodniu lub dawki 80 mg podawanej do drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Hulio można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Hulio pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuację leczenia dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długotrwałą terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z chorobą Leśniowskiego- Crohna ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 4). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca, począwszyod 4. tygodnia < 40 kg Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzina leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujące dawkowanie: 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujące dawkowanie: 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie  40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawki:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia jest wskazana u pacjenta, u którego nie wystąpiła odpowiedź na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Hulio u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (tabela 5). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka indukcyjna Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia* < 40 kg ≥ 40 kg CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie • 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Hulio, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Hulio u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis, UV) Zalecaną dawkę produktu Hulio u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat z zapaleniem błony naczyniowej oka ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 6). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Hulio bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Rozpoczynając terapię produktem Hulio, jeden tydzień przed rozpoczęciem terapii podtrzymującej można podać dawkę nasycającą wynoszącą 40 mg u pacjentów o masie ciała < 30 kg oraz 80 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania dawki nasycającej produktu Hulio u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i zagrożeń związanych z kontynuacją długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Upośledzenie czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania adalimumabu w tych grupach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Dla pacjentów, którym należy podawać pełną dawkę 40 mg w jednym wstrzyknięciu, dostępne są także wstrzykiwacze zawierające dawkę 40 mg i ampułko-strzykawki zawierające dawkę 40 mg. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia, takie jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana do ciężkiej niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja produktu W celu jak najdokładniejszego ustalenia, jakie biologiczne produkty lecznicze zastosowano, należy czytelnie zanotować nazwę i numer serii podanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF (ang. tumor necrosis factor ) są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Upośledzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń. W związku z tym przed leczeniem, w trakcie leczenia i po zakończeniu terapii adalimumabem pacjentów należy poddawać dokładnej obserwacji pod kątem występowania zakażeń, w tym gruźlicy. Ponieważ eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące, należy kontynuować obserwację pacjenta przez ten okres. Leczenia produktem Hulio nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów narażonych na zakażenie prątkiem gruźlicy i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujące endemicznie grzybice, takie jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza bądź blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem produktem Hulio (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem Hulio wystąpi nowe zakażenie, należy dokładnie obserwować i wykonać u nich badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu Hulio należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając użycie adalimumabu u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, co obejmuje też jednoczesne stosowanie immunosupresyjnych produktów leczniczych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących adalimumab zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę, spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym lub wirusowym, a także inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i zakażenie Pneumocystis . Do innych ciężkich zakażeń odnotowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne zapalenie stawów oraz posocznicę. W związku z zakażeniami zgłaszano przypadki hospitalizacji lub zgonów. Gruźlica U pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowe zachorowania na gruźlicę. Zgłoszenia obejmowały przypadki gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej, jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Badanie powinno zawierać szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami z czynną postacią gruźlicy oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórną próbę tuberkulinową i badanie RTG klatki piersiowej) (zastosowanie mogą mieć lokalne zalecenia). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie przypominającej dla pacjenta”. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów oraz pacjentów z osłabioną odpornością. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy bardzo dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń związanych z leczeniem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzenia utajonej gruźlicy należy skonsultować się z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu Hulio należy rozpocząć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem stosowania produktu Hulio należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka i ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. Mimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego u pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów, wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie stosowania adalimumabu ponownie doszło do rozwoju gruźlicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy poinstruować, aby zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów klinicznych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem Hulio lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących adalimumab obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym inwazyjne zakażenia grzybicze. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak: gorączka, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała, poty, kaszel, duszność i (lub) nacieki w płucach lub inna ciężka choroba ogólnoustrojowa ze współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze i natychmiast przerwać podawanie produktu Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów tych rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV) i otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF, w tym adalimumab, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Należy wykonać u pacjentów badania w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV zaleca się konsultację u lekarza specjalizującego się w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia adalimumabem, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia HBV. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja zakażenia HBV, należy zaprzestać podawanie produktu Hulio i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Zdarzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym adalimumabu, rzadko wiązano z wystąpieniem nowych przypadków lub z nasileniem się istniejących objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego i obwodowych chorób demielinizacyjnych, m.in zespołu Guillaina-Barrégo. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie adalimumabu u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub ujawniły się niedawno. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Hulio, jeśli wystąpi którekolwiek z tych zaburzeń. Stwierdzono, że istnieje związek pomiędzy zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio u pacjentów z niezakaźnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka należy wykonać badanie neurologiczne, a także regularnie wykonywać takie badanie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane ze stosowaniem adalimumabu w badaniach klinicznych występowały rzadko. Reakcje alergiczne inne niż ciężkie związane ze stosowaniem adalimumabu obserwowano podczas badań klinicznych niezbyt często. Odnotowano przypadki ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji po podaniu adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna należy natychmiast zakończyć podawanie produktu Hulio i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu z udziałem 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, zmniejszenia stężenia immunoglobulin ani zmian w liczbie limfocytów T, B, NK, monocytów/makrofagów, ani granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących leki z grupy antagonistów TNF zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka, wśród pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Przypadki takie występowały jednak rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Ryzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów charakteryzującym się długotrwałym, wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka rozwoju chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistą TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy zakończonych zgonem wśród dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych (w wieku do 22 lat), które leczono antagonistami TNF, w tym adalimumabem (rozpoczęcie leczenia ≤18. roku życia). Chłoniaki stanowiły około połowy przypadków. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadko występujące nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Z danych po wprowadzeniu do obrotu zebrano informacje o rzadko występujących przypadkach chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zwykle powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych stwierdzonych podczas stosowania adalimumabu wystąpiły u młodych pacjentów dorosłych leczonych jednocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelit. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane ze skojarzonym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i adalimumabu. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo- śledzionowego u pacjentów leczonych produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie ani pacjentów, u których kontynuowano leczenie adalimumabem po wystąpieniu nowotworu złośliwego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie adalimumabu u takich pacjentów (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem Hulio należy wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie intensywnym leczeniem immunosupresyjnym oraz pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA (ang. psoralen + ultraviolet light A ), poddać badaniu na obecność innego niż czerniak raka skóry. Wśród pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, odnotowano również przypadki czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu (innego antagonisty TNF) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego odnotowano większą liczbę nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, wśród pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami w wywiadzie. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone z powodu nałogowego palenia wyrobów tytoniowych. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem ma wpływ na ryzyko rozwoju dysplazji lub raka jelita grubego. W przypadku wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w wywiadzie, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom w kierunku dysplazji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Taka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z miejscowymi zaleceniami. Reakcje hematologiczne Rzadko odnotowano przypadki pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej, w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania adalimumabu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenię, leukopenię). Wszystkim pacjentom stosującym produkt Hulio należy zalecić, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na skazy krwotoczne (takich jak utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć zaprzestanie leczenia adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Szczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokowemu zapaleniu płuc oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym z udziałem 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym podawano adalimumab lub placebo. Nie ma dostępnych danych na temat wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących adalimumab. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem wykonano wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni adalimumabem mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki z wyjątkiem szczepionek żywych. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się stosowania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym dotyczącym innego antagonisty TNF zaobserwowano pogorszenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących adalimumab również odnotowano przypadki pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. Należy zachować ostrożność, stosując adalimumab u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Adalimumab jest przeciwwskazany w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Hulio u pacjentów, u których pojawią się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpi zaostrzenie istniejących objawów. Procesy autoimmunologiczne Leczenie produktem Hulio może prowadzić do powstania autoprzeciwciał. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia adalimumabem na rozwój chorób autoimmunologicznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Jeśli po leczeniu produktem Hulio u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny, a wynik oznaczenia przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA będzie dodatni, nie należy kontynuować leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF Przypadki ciężkich zakażeń obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano jednocześnie anakinrę i etanercept (inny antagonista TNF), bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się jednoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (takimi jak anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). Zabiegi chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych adalimumabem jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu podczas przyjmowania produktu Hulio, należy ściśle obserwować pod kątem rozwoju zakażeń, a w razie konieczności należy podjąć odpowiednie działania. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów przyjmujących adalimumab jest ograniczone. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności Niedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują na to, że adalimumab nie powoduje nasilenia zwężeń ani nie wpływa na ich powstanie. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych adalimumabem pacjentów w wieku powyżej 65 lat (3,7%) była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (1,5%). Niektóre z zakażeń zakończyły się zgonem. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko rozwoju zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol Ten produkt zawiera sorbitol (E 420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować/otrzymywać tego produktu. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce wynoszącej 0,8 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie adalimumabu badano w reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów u pacjentów przyjmujących adalimumab w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie metotreksat. Rozwój przeciwciał był większy w przypadku stosowania adalimumabu w monoterapii niż w przypadku stosowania adalimumabu wraz z metotreksatem. Podawanie adalimumabu bez metotreksatu powodowało zwiększony rozwój przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania produktu Hulio w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania produktu Hulio w skojarzeniu z abataceptem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do zajścia w ciążę Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Hulio. Ciąża Znaczna liczba (około 2100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem co najmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nieleczonych adalimumabem. Głównym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z ciężką wadą wrodzoną. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Współczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego żywego noworodka z ciężką wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31- 4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice wyjściowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędnych punktów końcowych: samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem; nie raportowano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój potomstwa prowadzonym na małpach nie wykazano szkodliwego wpływu na matkę, embriotoksyczności ani działania teratogennego. Nie są dostępne niekliniczne dane dotyczące pourodzeniowej toksyczności adalimumabu (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα adalimumab podawany w okresie ciąży może wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju zakażenia. U niemowląt narażonych na działanie adalimumabu w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka matki w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku matki w stężeniu od 0,1% do 1% stężenia w surowicy matki. Podawane doustnie białka immunoglobuliny G przechodzą wewnątrzjelitową proteolizę i mają niską biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W wyniku tego adalimumab może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych przedklinicznych dotyczących wpływu adalimumabu na płodność. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Hulio może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Hulio mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Adalimumab oceniano u 9506 pacjentów uczestniczących w trwających 60 miesięcy lub dłużej kluczowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby z grupą kontrolną. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W kluczowych badaniach z grupą kontrolną uczestniczyło 6089 pacjentów przyjmujących adalimumab i 3801 pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, u których zakończono leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych podczas kluczowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% u pacjentów przyjmujących adalimumab i 5,4% u pacjentów w grupach kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie śluzówki nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), ból głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Podczas stosowania adalimumabu odnotowano ciężkie działania niepożądane. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Leki z grupy antagonistów TNF, takie jak adalimumab, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem adalimumabu zgłaszano również wystąpienie zakażeń powodujących zgon i zagrażających życiu (w tym posocznicy, zakażeń oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i wystąpienie różnych nowotworów złośliwych (w tym białaczki, chłoniaka i chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego). Odnotowano również przypadki ciężkich zaburzeń hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadko występujące przypadki pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa- Johnsona. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Dzieci i młodzież Na ogół typ i częstość występowania zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych opracowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. W tabeli 7 poniżej działania niepożądane uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. Gwiazdka (*) w kolumnie Układ/narząd oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Tabela 7: Działania niepożądane CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Układ/narząd Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* bardzo często zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapaleniegardła, zapalenie nosa i gardła oraz zapalenie płuc wywołane przez wirus opryszczki) często zakażenia ogólnoustrojowe (w tym posocznica, kandydoza i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów),zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażeniagrzybicze, zakażenia stawów niezbyt często zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmoza i zakażenie Mycobacterium avium complex), zakażenia bakteryjne, zakażenia oka,zapalenie uchyłków jelita1) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)* często rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny niezbyt często chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak sutka, nowotwór płuca i nowotwór tarczycy),czerniak** CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Układ/narząd Częstość występowania Działania niepożądane rzadko białaczka1) nieznana wątrobowo-śledzionowy chłoniak z komórek T1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego Zaburzenia krwi i układu chłonnego* bardzo często leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza),niedokrwistość często leukocytoza, małopłytkowość niezbyt często samoistna plamica małopłytkowa rzadko pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* często nadwrażliwość,reakcje alergiczne (w tym alergia sezonowa) niezbyt często sarkoidoza1),zapalenie naczyń krwionośnych rzadko anafilaksja1) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często zwiększenie stężenia lipidów często hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia, hipofosfatemia, odwodnienie Zaburzenia psychiczne często zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność Zaburzenia układu nerwowego* bardzo często ból głowy często zaburzenia czucia (w tym niedoczulica), migrena,ucisk korzenia nerwowego niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy1), drżenie,neuropatia rzadko stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina-Barrégo)1) Zaburzenia oka często zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek,obrzęk oka niezbyt często podwójne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika często zawroty głowy niezbyt często głuchota, szumy uszne Zaburzenia serca często tachykardia niezbyt często zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca rzadko zatrzymanie akcji serca Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie tętnicze, CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Układ/narząd Częstość występowania Działania niepożądane zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak niezbyt często tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* często astma,duszność, kaszel niezbyt często zatorowość płucna1), śródmiąższowa choroba płuc,przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc,wysięk opłucnowy1) rzadko włóknienie płuc1) Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często ból brzucha, nudności i wymioty często krwotok z przewodu pokarmowego, niestrawność,choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zespół Sjögrena niezbyt często zapalenie trzustki, dysfagia,obrzęk twarzy rzadko perforacja jelita1) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* bardzo często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych niezbyt często zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny rzadko zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) nieznana niewydolność wątroby1) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często wysypka (w tym wysypka złuszczająca) często nasilenie lub wystąpienie łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej dłoni i stóp)1), pokrzywka,wylew podskórny (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierna potliwość, łysienie1),świąd niezbyt często poty nocne, bliznowacenie rzadko rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1),zapalenie naczyń skóry1), liszajowate zmiany skórne1) nieznana nasilenie objawów zapalenia skórno- mięśniowego1) bardzo często bóle mięśniowo-szkieletowe CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Układ/narząd Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej często skurcze mięśni (w tym zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi) niezbyt często rabdomioliza,toczeń rumieniowaty układowy rzadko zespół toczniopodobny1) Zaburzenia nerek i dróg moczowych często upośledzenie czynności nerek, krwiomocz niezbyt często oddawanie moczu w nocy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* bardzo często reakcja w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumieńw miejscu wstrzyknięcia) często ból w klatce piersiowej, obrzęk,gorączka1) niezbyt często stan zapalny Badania diagnostyczne* często zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększona aktywnośćdehydrogenazy mleczanowej we krwi nieznana zwiększenie masy ciała2 Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach często upośledzenie gojenia ran CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane * dodatkowe informacje są dostępne w punktach 4.3, 4.4 i 4.8. ** z uwzględnieniem badań kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby. 1) z uwzględnieniem danych zgłaszanych spontanicznie. 2) W okresie leczenia trwającego 4–6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3–1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4–0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1–2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych adalimumabem podawanym raz w tygodniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Zapalenie błony naczyniowej oka Profil bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci u 12,9% pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu z 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą. Na ogół reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Zakażenia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci wskaźnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok wśród pacjentów leczonych adalimumabem i 1,46 na pacjentorok wśród pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. Występowały przeważnie takie zakażenia, jak zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną oraz prowadzonych metodą otwartej próby dotyczących stosowania adalimumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży odnotowano przypadki ciężkich zakażeń (w tym zakażeń prowadzących do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z przypadkami gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz inwazyjnych zakażeń oportunistycznych (takich jak rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis , kandydoza, aspergiloza i listerioza). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Większość przypadków gruźlicy wystąpiła podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano przypadków nowotworów złośliwych u 249 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zastosowaniu adalimumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien), przy ekspozycji wynoszącej 655,6 pacjentolat. Ponadto nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 192 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, przy ekspozycji wynoszącej 498,1 pacjentolat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 77 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 80,0 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 60 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanej części kluczowych badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u osób dorosłych, trwających co najmniej 12 tygodni, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacjentolat u 5291 pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z wartością 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacjentolat u 3444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych skóry innych niż czerniak wynosił 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Wśród tych nowotworów złośliwych skóry współczynniki występowania (95% przedział ufności) nowotworów płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Rozpatrując łącznie kontrolowane części tych badań klinicznych oraz trwające obecnie i zakończone ich badania kontynuacyjne prowadzone metodą otwartej próby, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 roku, obejmujące 6427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i nowotwory złośliwe skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1000 pacjentolat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1000 pacjentolat, natomiast obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1000 pacjentolat. Na podstawie danych zebranych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu w okresie od stycznia 2003 roku do grudnia 2010 roku, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, odnotowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1000 pacjentolat. Odnotowane współczynniki występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą, odpowiednio, około 0,2 i 0,3 na 1000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o występujących rzadko przypadkach chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów biorących udział w badaniach I−V badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał. W tych badaniach klinicznych u 11,9% pacjentów leczonych adalimumabem i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania, stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. Spośród 3441 osób leczonych adalimumabem w ramach wszystkich badań z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, u dwóch pacjentów wystąpiły objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po zakończeniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek ani objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, w których okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien odnotowano zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 6,1% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,3% pacjentów w grupach kontrolnych. W większości przypadków zwiększenie aktywności ALT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 2 do <4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów nie odnotowano zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w których okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,9% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W okresie do 52 tygodni leczenia zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 osoby wyjściowo otrzymywały jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z łuszczycą plackowatą, w których okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,8% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą nie stwierdzono zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie, począwszy od 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane tygodnia, 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, w których okres kontrolny trwał od 12 do 16 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 80 mg w tygodniu 0., a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni, z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dnia oraz 105,0 dni, odpowiednio, u pacjentów leczonych adalimumabem i pacjentów w grupach kontrolnych, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 2,4% pacjentów w grupach kontrolnych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane W kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności ALT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością ALT nie mieli objawów, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej ciężkich zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach z udziałem dorosłych z chorobą Leśniowskiego-Crohna obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym adalimumabem i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nie stwierdzono działań toksycznych ograniczających dawkę. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna wynosząca 10 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kod ATC: L04AB04 Hulio jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje jego funkcje biologiczne, hamując interakcje TNF z receptorami TNF p55 i p75 na powierzchni komórki. Ponadto adalimumab moduluje odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w stężeniach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1; wartość IC50 wynosi 0,1–0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano szybkie zmniejszenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (stężenie białka C-reaktywnego [CRP] i odczyn Biernackiego [OB)]) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu z wartościami przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Po podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie zmniejszenie się stężenia CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek z ekspresją wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oceniano jego działanie u ponad 3000 osób. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. U niektórych pacjentów leczenie trwało do 120 miesięcy. W badaniu RA I oceniano 271 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby; skuteczność metotreksatu stosowanego w dawce od 12,5 mg do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie od 10 mg do 25 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Dawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu RA II oceniano 544 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Pacjentom podawano adalimumab w dawce 20 mg lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nieotrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Stosowanie innych leków modyfikujących przebieg choroby było niedozwolone. W badaniu RA III oceniano 619 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których metotreksat w dawce od 12,5 mg do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu stosowanego w dawce 10 mg raz w tygodniu. W badaniu tym uczestniczyły trzy grupy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentom w pierwszej grupie podawano raz w tygodniu wstrzyknięcia placebo przez okres 52 tygodni. Pacjenci w drugiej grupie otrzymywali raz w tygodniu adalimumab w dawce 20 mg przez okres 52 tygodni. Pacjenci w trzeciej grupie przyjmowali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg oraz placebo we wstrzyknięciach w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia 457 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg / metotreksat (ang. methotrexate , MTX) co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. W badaniu RA IV u 636 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania leczenia. Pacjenci wcześniej nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby bądź też mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez okres co najmniej 28 dni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Dotyczyło to takich leków, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjentom losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg lub placebo stosowane raz na dwa tygodnie przez okres 24 tygodni. W badaniu RA V oceniano 799 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów we wczesnej postaci (średni czas trwania choroby krótszy niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. W badaniu tym przez 104 tygodnie oceniano skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem podawanym w dawce 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem stosowanym w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii pod kątem łagodzenia objawów klinicznych i szybkości progresji uszkodzeń stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia 497 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. Głównym punktem końcowym w badaniach RA I, II i III oraz drugoplanowym punktem końcowym w badaniu RA IV był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 w skali ACR w 24. lub 26. tygodniu badania. Głównym punktem końcowym w badaniu RA V był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź w skali ACR (ang. American College of Rheumatology ) 50 w 52. tygodniu badania. Dodatkowym głównym punktem końcowym w badaniach RA III i V było spowolnienie progresji choroby (stwierdzone w badaniu RTG) oceniane po upływie 52 tygodni. W badaniu RA III pierwszoplanowy punkt końcowy stanowiły również zmiany dotyczące jakości życia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź w skali ACR W badaniach RA I, II i III odsetki pacjentów leczonych adalimumabem, u których uzyskano odpowiedzi ACR 20, 50 i 70, były zbliżone. Wyniki uzyskane po stosowaniu dawki 40 mg raz na dwa tygodnie przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź Badanie RA Ia** Badanie RA IIa** Badanie RA IIIa** Placebo/MTXc n=60 Adalimumabb/MTXc n=63 Placebo n=110 Adalimumabb n=113 Placebo/MTXc n=200 Adalimumabb/MTXc n=207 ACR 20 6 miesięcy 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 miesięcy Niedotyczy Nie dotyczy Niedotyczy Nie dotyczy 24,0% 58,9% ACR 50 6 miesięcy 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 miesięcy Niedotyczy Nie dotyczy Niedotyczy Nie dotyczy 9,5% 41,5% ACR 70 6 miesięcy 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 miesięcy Niedotyczy Nie dotyczy Niedotyczy Nie dotyczy 4,5% 23,2% CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Badanie RA I w 24. tygodniu, badanie RA II w 26. tygodniu, badanie RA III w 24. i 52. tygodniu b adalimumab w dawce 40 mg, podawany co drugi tydzień c MTX = metotreksat **p <0,01; adalimumab w porównaniu z placebo W badaniach RA I-IV wszystkie indywidualne składowe kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena stopnia aktywności choroby i dolegliwości bólowych według lekarza i według pacjenta, wskaźniki niepełnosprawności [HAQ] oraz wartości CRP [mg/dl]) uległy poprawie wg oceny w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu z parametrami w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RA III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA III u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 114 osób spośród 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 5 lat. Wśród tych osób u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź ACR 50, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź ACR 70. 81 osób spośród 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem stosowanym co drugi tydzień w dawce 40 mg przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź ACR 50, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź ACR 70. W badaniu RA IV odpowiedź ACR 20 u pacjentów leczonych adalimumabem w połączeniu ze standardową terapią była w sposób statystycznie znamienny większa niż u pacjentów otrzymujących placebo wraz ze standardowym leczeniem (p <0,001). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach RA I-IV u pacjentów leczonych adalimumabem uzyskano statystycznie znamienne odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu RA V z udziałem pacjentów z wczesną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, rezultatem terapii skojarzonej adalimumabem i metotreksatem, na podstawie oceny w 52. tygodniu, była szybsza i znacząco większa odpowiedź na leczenie wg kryteriów ACR niż w przypadku metotreksatu stosowanego w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz tabela 9). Tabela 9: Odpowiedzi w skali ACR w badaniu RA V (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź MTX n=257 Adalimumab n=274 Adalimumab/MTX n=268 Wartośćpa Wartośćpb Wartośćpc ACR 20 52. tydzień 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 ˂0,001 0,043 104. tydzień 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 ˂0,001 0,140 ACR 50 52. tydzień 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 ˂0,001 0,317 104. tydzień 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 ˂0,001 0,162 ACR 70 52. tydzień 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 ˂0,001 0,656 104. tydzień 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 ˂0,001 0,864 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA V odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. 170 osób spośród 542 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 154 pacjentów (90,6%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 127 pacjentów (74,7%) – odpowiedź ACR 50, a u 102 pacjentów (60,0%) – odpowiedź ACR 70. W 52. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu u 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, uzyskano stan remisji klinicznej (DAS28 [CRP] <2,6) w porównaniu z 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii, i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p <0,001) oraz adalimumabu w monoterapii (p <0,001) w zakresie osiągnięcia małego stopnia aktywności choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Odpowiedzi na leczenie w obu grupach z monoterapią były zbliżone (p = 0,447). Spośród 342 uczestników badania, którym pierwotnie losowo przydzielono leczenie adalimumabem w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, 171 pacjentów ukończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wśród tych osób odnotowano 109 (63,7%) przypadków utrzymywania się stanu remisji choroby po upływie 10 lat. Odpowiedź w ocenie radiologicznej W badaniu RA III, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. Total Sharp Score, TSS) i jej składowych, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach u pacjentów leczonych adalimumabem i metotreksatem w skojarzeniu wykazano w badaniu radiologicznym istotnie mniejszą progresję zmian chorobowych niż u pacjentów przyjmujących metotreksat w monoterapii (patrz tabela 10). W fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby badania RA III spowolnienie progresji uszkodzeń strukturalnych utrzymywało się przez 8 i 10 lat w podgrupie pacjentów. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Po 8 latach poddano ocenie radiologicznej 81 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 48 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej wyniku oceny w zmodyfikowanej skali TSS (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach poddano ocenie radiologicznej 79 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 40 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10: Badanie RA III: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w okresie 12 miesięcy CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo/MTXa Adalimumab/MTX 40 mg co drugi tydzień Placebo/MTX - Adalimumab/MTX (95 % przedziałufnościb) Wartość p Wynik oceny w całkowitej skali Sharpa 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001c Wynik w skali oceny nadżerek 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) ˂0,001 Wynik w skalioceny ZSSd 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji oceny między metotreksatem i adalimumabem. c na podstawie analizy rang d zwężenie szpar stawowych W badaniu RA V strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz tabela 11). Tabela 11: Badanie RA V: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w 52. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne MTX n=257 (95%przedział ufności) Adalimumab n=274 (95%przedział ufności) Adalimumab/M TXn=268(95% przedział ufności) Wartość pa Wartość pb Wartość pc Wynik ocenyw całkowitej skali Sharpa 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) ˂0,001 0,0020 ˂0,001 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wynik w skali oceny nadżerek 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) ˂0,001 0,0082 ˂0,001 Wynik w skali oceny ZSS 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) ˂0,001 0,0037 0,151 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia procentowy odsetek pacjentów bez progresji choroby (zmiana wartości wyjściowej oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤0,5) był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio, 63,8% i 61,2%) w porównaniu ze stosowaniem metotreksatu w monoterapii (odpowiednio, 37,4% i 33,5%; p <0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio, 50,7%; p <0,002 i 44,5%; p <0,001). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania RA V średnia zmiana wartości wyjściowych oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa w 10. roku wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym pierwotnie przydzielono losowo leczenie, odpowiednio, metotreksatem w monoterapii, adalimumabem w monoterapii oraz terapię skojarzoną adalimumabem i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez progresji choroby na podstawie oceny radiologicznej wynosiły, odpowiednio, 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i funkcjonowanie fizyczne Związaną ze stanem zdrowia jakość życia oraz funkcjonowanie fizyczne oceniano przy użyciu wskaźnika niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire , HAQ) w czterech głównych, odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych. Wskaźnik ten stanowił wcześniej określony pierwszoplanowy punkt końcowy oceniany w 52. tygodniu w badaniu RA III. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W przypadku wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach w 6. miesiącu wykazano statystycznie znamiennie większą poprawę wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu z placebo, a w badaniu RA III ten sam wynik zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja skróconego formularza oceny stanu zdrowia (ang. Short Form Health Survey , SF 36) dla wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie znamienny wynik oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) oraz statystycznie znamienny wynik oceny dotyczącej dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg stosowanej co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie stopnia zmęczenia mierzonego w punktacji oceny czynnościowej osób przewlekle chorych (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Functional Assessment of Chronic Illness Therapy , FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których oceniano ten parametr (badania RA I, III i IV). W badaniu RA III u większości pacjentów, u których uzyskano poprawę funkcjonowania fizycznego i kontynuowano leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia oceniano do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w tym okresie stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu RA V wskaźnik niepełnosprawności HAQ oraz składowa kwestionariusza SF 36 dotycząca sprawności fizycznej wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p <0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii oraz adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa funkcjonowania fizycznego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Łuszczyca plackowata u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą (zmiany chorobowe obejmujące ≥10% powierzchni ciała oraz wskaźnik PASI ≥12 lub ≥10), którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii w ramach badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją. 73% pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II dotyczących łuszczycy, poddanych zostało uprzednio leczeniu układowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego w ramach randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (badanie III dotyczące łuszczycy). W badaniu I (REVEAL) dotyczącym łuszczycy oceniano 1212 pacjentów w ramach trzech okresów leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej), przystępowali do okresu B prowadzonego metodą otwartą i otrzymywali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w ramach okresu A, podczas okresu C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Physician Global Assessment ) wahał się od „umiarkowanych” (53% uczestników), poprzez „ciężkie” (41%), do „bardzo ciężkich” (6%). W badaniu II dotyczącym łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu wobec metotreksatu i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo; metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia w taki sposób, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg; lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień przez 16 tygodni. Nie są dostępne dane porównujące stosowanie adalimumabu i MTX przez okres dłuższy niż 16 tygodni terapii. W przypadku pacjentów przyjmujących MTX, u których w 8. i (lub) 12. tygodniu uzyskano odpowiedź co najmniej PASI 50, nie kontynuowano zwiększania dawki. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA wahał się od „łagodnych” (<1%), poprzez „umiarkowane” (48%), do „ciężkich” (46%) lub „bardzo ciężkich” (6%). Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w ramach którego podawano adalimumab przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II dotyczących łuszczycy głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16. tygodniu uzyskano PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz tabele 12 i 13). Tabela 12: Badanie I dotyczące łuszczycy (REVEAL): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo N=398 n (%) Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzieńN=814 n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: brak zmian / minimalne zmiany 17 (4,3) 506 (62,2)b CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany względem ośrodków. b p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo Tabela 13: Badanie II dotyczące łuszczycy (CHAMPION): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N=108n (%) ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d PGA: brak zmian / minimalne zmiany 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo b p<0,001; adalimumab w porównaniu z metotreksatem c p<0,01; adalimumab w porównaniu z placebo d p<0,05; adalimumab w porównaniu z metotreksatem W badaniu I dotyczącym łuszczycy u 28% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 i którzy zostali w 33. tygodniu powtórnie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo, w porównaniu z 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem (p <0,001), wystąpiła „utrata dostatecznej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, której wynikiem była odpowiedź < PASI 50 względem wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Wśród pacjentów, którzy utracili dostateczną odpowiedź na leczenie po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, u 38% (25/66) i 55% (36/66) osób ponownie uzyskano odpowiedź PASI 75 po, odpowiednio, 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 233 pacjentów, u których w 16. i 33. tygodniu wykazano odpowiedź PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I dotyczącego łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni), odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wynosiły, odpowiednio, 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za osoby nieodpowiadające na leczenie uznano wszystkich pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub braku skuteczności leczenia bądź też u których zwiększono dawkę, wykazała odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wśród tych pacjentów wynoszące, odpowiednio, 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne U łącznie 347 pacjentów wykazujących trwałą odpowiedź na leczenie dokonano oceny w okresie odstawienia leczenia oraz po wznowieniu terapii w ramach badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby. W okresie odstawienia leczenia objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu (zmniejszenie wyniku oceny w skali PGA do „umiarkowanych zmian” lub jeszcze bardziej nasilonych) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów w okresie odstawienia leczenia nie nastąpił pełny nawrót objawów choroby. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia odpowiedź w postaci wyniku oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego, czy doszło do nawrotu objawów w okresie odstawienia leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie odstawienia leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu objawów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Profile bezpieczeństwa obserwowane w okresie powtórnej terapii i w okresie przed odstawieniem leczenia były zbliżone. W 16. tygodniu wykazano znaczącą poprawę wskaźnika DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa łącznego wyniku oceny składowych dotyczących funkcjonowania w sferze fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF-36 była również znacząca w porównaniu z placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby wśród pacjentów, u których zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg raz na tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, u 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) osób uzyskano odpowiedź PASI 75 w odpowiednio, 12. oraz 24. tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu III dotyczącym łuszczycy (REACH) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu w porównaniu z placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej), lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu u statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, uzyskano wynik oceny w skali PGA w postaci „brak zmian” lub „prawie całkowity brak zmian” w przypadku objawów występujących na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio, 30,6% w porównaniu z 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV dotyczącym łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu i placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni. Kolejną fazą było leczenie adalimumabem metodą otwartej próby przez dodatkowych 26 tygodni. W ocenie łuszczycy paznokci stosowano wskaźnik mNAPSI (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index ), PGA-F (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis ) oraz NAPSI (ang. Nail Psoriasis Severity Index ) (patrz tabela 14). U pacjentów z łuszczycą paznokci o zmianach obejmujących różne powierzchnie skóry (≥10% [60% pacjentów] oraz <10% i ≥5% [40% pacjentów]) wykazano korzyści leczenia adalimumabem. Tabela 14: Badanie IV dotyczące łuszczycy: wyniki oceny skuteczności po 16, 26 i 52 tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Po 16 tygodniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo Po 26 tygodniach z grupą kontrolnąotrzymującą placebo Po52 tygodniach metodą otwartej próby Placebo N=108 Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=109 Placebo N=108 Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=109 Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 PGA-F: brak zmian / minimalne zmiany oraz co najmniej 2-stopniowa poprawa (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 Procentowa zmiana całkowitego wskaźnika NAPSI w ocenie paznokci -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 a p < 0,001; adalimumab w porównaniu z placebo CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W 26. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem wykazano statystycznie znamienną poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w ramach randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których występował brak tolerancji, istniały przeciwwskazania lub też wykazano niedostateczną odpowiedź ogólnoustrojową na antybiotykoterapię trwającą co najmniej 3 miesiące. U pacjentów uczestniczących w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z obecnością co najmniej 3 ropni lub guzków zapalnych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0., w dawce 80 mg w 2. tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania niedozwolone było jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie zrandomizowano do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0., w dawce 80 mg w 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w momencie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie losowo przydzielono do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B również przydzielono placebo. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym podawano adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci codziennie stosowali przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Odpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i sączących przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej HiSCR (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response) ; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i guzków zapalnych bez zwiększenia liczby ropni i liczby sączących przetok w porównaniu z punktem wyjścia). Zmniejszenie nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS oceniano, stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, u których w chwili przystąpienia do badania wynik oceny wyjściowej wynosił co najmniej 3 punkty w skali 11-punktowej. W 12. tygodniu odpowiedź HiSCR uzyskano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu u znacząco większego odsetka uczestników badania HS-II wykazano klinicznie istotne złagodzenie skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS (patrz tabela 15). W trakcie początkowych 12 tygodni leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem występowało znacząco zmniejszone ryzyko nasilenia objawów choroby. Tabela 15: Badania HS I II: wyniki oceny skuteczności po 12 tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie HS I Badanie HS II Placebo Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień Placebo Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień Odpowiedź HiSCR (ang. N = 154 N = 153 N=163 N=163 Hidradenitis suppurativa 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)*** clinical response)a ≥30% złagodzenie skórnych N = 109 N = 122 N=111 N=105 dolegliwości bólowychb 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)*** CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne * P <0,05; *** P <0,001; adalimumab w stosunku do placebo a Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów. b Spośród pacjentów z początkowym wynikiem oceny stopnia nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS wynoszącym >3 punkty w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0–10; 0 = brak dolegliwości bólowych; 10 = najsilniejszy wyobrażalny ból. Leczenie adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka nasilenia się ropni i sączących przetok. U około dwukrotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach trwania badań HS-I i HS-II, w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie się ropni (odpowiednio, 23,0% w stosunku do 11,4%) i sączących przetok (odpowiednio, 30,0% w stosunku do 13,9%). W porównaniu z placebo w 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do punktu wyjścia dotyczącą jakości życia związanej ze stanem zdrowia pod kątem objawów skórnych, mierzonej wskaźnikiem DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ; badania HS-I i HS-II); ogólnego stopnia zadowolenia pacjenta z leczenia farmakologicznego ocenianego na podstawie kwestionariusza TSQM (ang. Treatment Satisfaction Questionnaire – medication ; badania HS-I i HS-II) oraz stanu zdrowia w aspekcie fizycznym ocenianego na podstawie łącznego wyniku oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I). U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień, stwierdzoną w 12. tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 36. tygodniu był większy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu, niż u pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do schematu raz na dwa tygodnie lub u których zaprzestano leczenia (patrz tabela 16). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 16: Odsetek pacjentów a uzyskujących odpowiedź HiSCR b w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo (zaprzestanie leczenia)N = 73 Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N = 70 Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień N = 70 24. tydzień 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%) 36. tydzień 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia. b Pacjenci spełniający określone w protokole kryteria utraty odpowiedzi na leczenie lub nieuzyskujący poprawy musieli przerwać udział w badaniach i byli klasyfikowani jako osoby nieodpowiadające na leczenie. Wśród pacjentów, u których wykazano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i którym w sposób ciągły podawano adalimumab raz w tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu – 65,1%. W trakcie dłuższego leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień przez 96 tygodni nie zidentyfikowano nowych informacji o bezpieczeństwie. Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek odpowiedzi HiSCR w okresie 12 tygodni po powtórnym włączeniu adalimumabu w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu powrócił do poziomu zbliżonego do wartości odnotowanej przed odstawieniem leczenia (56,0%). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Choroba Leśniowskiego-Crohna u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wskaźnik CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] o wartości ≥220 i ≤450) w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów oraz leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych. W dwóch badaniach dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) oceniano indukcję remisji klinicznej (określanej jako wartość wskaźnika CDAI <150): w badaniu ChLC I (CLASSIC) i badaniu ChLC II (GAIN). W badaniu ChLC I losowo przydzielono 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniu 0. i 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu; adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0. i w dawce 80 mg w 2. tygodniu; adalimumab w dawce 80 mg w tygodniu 0. i w dawce 40 mg w 2. tygodniu; oraz adalimumab w dawce 40 mg w tygodniu 0. i w dawce 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu ChLC II losowo przydzielono 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie infliksymabem lub nie tolerowali infliksymabu, do grupy przyjmującej adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0. i w dawce 80 mg w 2. tygodniu, lub do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0. i w 2. tygodniu. Osoby, które pierwotnie nie odpowiadały na leczenie, wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu ChLC III (CHARM) oceniano stopień utrzymywania się remisji klinicznej. W ramach tego badania 854 pacjentów otrzymywało metodą otwartej próby dawkę 80 mg w tygodniu 0. i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu pacjentom losowo przydzielono dawkę 40 mg podawaną co drugi tydzień, dawkę 40 mg podawaną raz na tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, u których w 4. tygodniu stwierdzono odpowiedź kliniczną (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥70), poddano stratyfikacji, a ich dane oraz dane osób niewykazujących odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu analizowano osobno. Po upływie 8 tygodni dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu. Odsetki przypadków indukcji remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach ChLC I II przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Indukcja remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej nieleczeni infliksymabem Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej leczeni infliksymabem Placebo N=74 Adalimumab 80/40 mg N = 75 Adalimumab 160/80 mg N=76 Placebo N=166 Adalimumab 160/80 mg N=159 4. tydzień Remisja kliniczna 12% 24% 36%* 7% 21%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wszystkie wartości p są wynikiem porównania parami odsetków dotyczących adalimumabu w stosunku do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano zbliżone wskaźniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu ChLC III w 4. tygodniu odpowiedź kliniczną stwierdzono u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Wśród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu, u 48% osób stosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Odsetki przypadków utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 18. Wskaźniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio stosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu stwierdzono, że liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyły się w sposób statystycznie znamienny w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu z placebo. Tabela 18: Utrzymywanie się remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień 26. tydzień N=170 N=172 N=157 Remisja kliniczna 17% 40%* 47%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 27% 52%* 52%* Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** 56. tydzień N=170 N=172 N=157 Remisja kliniczna 12% 36%* 41%* Odpowiedź kliniczna (CR-100) 17% 41%* 48%* Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne * wartość p <0,001 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków * wartość p <0,02 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Wśród pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% osób otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem adalimumabu w porównaniu z 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, u których nie wykazano odpowiedzi na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia przez okres dłuższy niż 12 tygodni nie powodowała znacząco większej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 117/276 uczestników badania ChLC I oraz 272/777 uczestników badań ChLC II i III poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata leczenia adalimumabem metodą otwartej próby. Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano u, odpowiednio, 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach ChLC I II statystycznie znamienną poprawę całkowitej oceny według swoistego dla choroby kwestionariusza IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) uzyskano w 4. tygodniu w przypadku pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu ChLC III w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia błony naczyniowej odcinka przedniego, oceniano w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (UV I i II). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Przez 2 tygodnie przed przystąpieniem do badania wszyscy pacjenci otrzymywali standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badaniu UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w punkcie początkowym konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano, stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zmian zapalnych siatkówki oraz naczyniówki i (lub) zmian zapalnych naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej, stopnia zmętnienia ciała szklistego i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku. Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem po 78. tygodniu, dopóki adalimumab był dla nich dostępny. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Wyniki obu badań wykazały statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz tabela 19). W obu badaniach wykazano wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek przypadków niepowodzenia leczenia w stosunku do placebo (patrz rycina 1). Tabela 19: Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza leczenia N Niepowodzenie N (%) Mediana czasu do niepowodzenialeczenia (miesiące) HRa CI 95%dla HRa Wartość pb Czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV I Analiza pierwotna (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 <0,001 Czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV II Analiza pierwotna (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,84 0,004 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. W przypadku pacjentów wykluczonych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wykluczenia z badania. a Wartość HR dla adalimumabu w stosunku do placebo na podstawie regresji hazardu proporcjonalnego z leczeniem jako czynnikiem. b Wartość p dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu logarytmicznego rang. c NE = niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable ). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania. Badanie UV I Leczenie CZAS (MIESIĄCE) Placebo Adalimumab CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne ODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) Badanie UV II Leczenie CZAS (MIESIĄCE) Placebo Adalimumab CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne ODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Uwaga: P# = placebo (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów); A# = adalimumab (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie znamienne różnice na korzyść adalimumabu w stosunku do placebo zaobserwowano dla każdego ze składowych niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie znamienne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, natomiast w przypadku pozostałych składowych dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Wśród 424 uczestników długoterminowego badania kontynuacyjnego bez grupy kontrolnej, stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, w przypadku 60 uczestników stwierdzono brak spełnienia kryteriów badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu wtórnych powikłań retinopatii cukrzycowej, operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie dotyczącej skuteczności. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wśród 364 pozostałych pacjentów 269 możliwych do oceny osób (74%) otrzymało w fazie otwartej próby leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. Na podstawie danych z obserwacji u 216 (80,3%) pacjentów stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych; stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤0,5+; stopień zmętnienia ciała szklistego ≤0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤7,5 mg na dobę, a u 178 (66,2%) osób stwierdzono brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o <5 liter) w przypadku 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie spośród pacjentów, którzy przed 78. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniem przerwali udział badaniu, 18% osób przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% pacjentów z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. Jakość życia Zgłaszane przez pacjentów efekty leczenia dotyczące funkcjonowania związanego ze wzrokiem oceniano w obu badaniach klinicznych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie znamiennymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane ze wzrokiem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w przypadku widzenia barwnego w badaniu UV I oraz widzenia barwnego, widzenia obwodowego i widzenia do bliży w badaniu UV II. Immunogenność W trakcie leczenia adalimumabem może dojść do rozwoju przeciwciał przeciwko adalimumabowi. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS (najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa). Badanie pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego, badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w grupach równoległych u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przeprowadzono stratyfikację pacjentów do dwóch grup: grupy leczonej metotreksatem (MTX) lub grupy nieleczonej MTX. Pacjenci w grupie nieleczonej MTX nigdy nie byli leczeni MTX lub też zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego adalimumabu. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) prednizon (≤0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień przez 16 tygodni. Rozkład pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej otrzymywanych w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przedstawiono w tabeli 20. Tabela 20: Rozkład pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu otrzymywanej w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa wiekowa Wyjściowa liczba pacjentów n (%) Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna od 4 do 7 lat 31 (18,1) 10, 20 oraz 25 mg od 8 do 12 lat 71 (41,5) 20, 25 oraz 40 mg od 13 do 17 lat 69 (40,4) 25, 40 oraz 40 mg CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji do fazy podwójnie ślepej próby i otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub placebo co drugi tydzień przez dodatkowe 32 tygodnie lub do momentu zaostrzenia choroby. Kryteria zaostrzenia choroby określono jako pogorszenie o ≥30% w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do ≥3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, obecność ≥2 zaatakowanych czynną chorobą stawów oraz poprawę o >30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie nasilenia objawów choroby pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby. Tabela 21: Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu MIZS CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa MTX Bez MTX Faza Faza wstępna otwarta: 16 tygodni Odpowiedź 30w skali pediatrycznej ACR (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Wyniki dotyczące oceny skuteczności Faza z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby: 32 tygodnie Adalimumab/MTX (N = 38) Placebo/MTX (N = 37) Adalimumab (N = 30) Placebo (N = 28) Przypadki nasilenia objawów choroby pod koniec32. tygodniaa (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c Mediana czasudo nasilenia objawów choroby >32 tygodnie 20 tygodni >32 tygodnie 14 tygodni CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu znacząco większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród osób, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej od 4 do 12 lat w punkcie początkowym oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej od 13 do 17 lat w punkcie początkowym) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół odpowiedzi na leczenie były lepsze i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono rozwój przeciwciał podczas stosowania adalimumabu w skojarzeniu z MTX w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Biorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie adalimumabu w skojarzeniu z MTX lub stosowanie leku w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). Badanie pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby u 32 dzieci (w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych, o masie ciała <15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W trakcie badania u większości pacjentów stosowano jednocześnie MTX, a u mniejszej liczby informowano o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR wynosiła, odpowiednio, 93,5% i 90,0%, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Odsetki uczestników badania, u których uzyskano odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu, wynosiły, odpowiednio, 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród osób, które odpowiedziały na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 spośród 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się przez okres do 60 tygodni fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy przez cały ten okres otrzymywali adalimumab. Ogółem 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien o nasileniu umiarkowanym. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 12 tygodni. Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza badania prowadzona metodą otwartą, podczas której pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Głównym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby objętych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból lub tkliwość) w okresie od punktu wyjścia do 12. tygodnia, która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie przyjmującej adalimumab w porównaniu z wartością -11,6% (mediana zmiany procentowej -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Poprawa pod względem liczby objętych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie badania prowadzonej metodą otwartą do 156. tygodnia w przypadku 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy kontynuowali udział w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugoplanowych punktów końcowych takich jak, liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów, liczba obrzękniętych stawów oraz odpowiedź 50 i 70 według pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną u 114 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej (wynik ogólnej oceny dokonywanej przez lekarza [ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Physician’s Global Assessment , PGA]: ≥4; lub zmienione chorobowo >20% powierzchni ciała; lub zmienione chorobowo >10% powierzchni ciała z bardzo grubymi zmianami; lub wskaźnik PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index ) ≥20 lub ≥10 z istotnymi klinicznie zmianami chorobowymi skóry twarzy, genitaliów, dłoni/stóp) niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (maksymalnie 40 mg); 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat w dawce 0,1–0,4 mg/kg mc. raz w tygodniu (maksymalnie 25 mg). W 16. tygodniu odpowiedź na leczenie świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazano u większej liczby pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc., niż u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 22: Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży: wyniki oceny skuteczności w 16. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne MTXa N=37 Adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: brak zmian / minimalne zmianyc 15 (40,5%) 23 (60,5%) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne a MTX = metotreksat b P=0,027; adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX c P=0,083, adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 oraz wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany”, zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i obserwowano ich w zakresie braku kontroli choroby (tzn. pogorszenia wyniku oceny w skali PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów tych powtórnie poddano leczeniu adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc. podawanej co drugi tydzień przez kolejnych 16 tygodni. Podczas powtórnej terapii stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi na leczenie, jak w poprzednim okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby: odpowiedź PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby odpowiedzi PASI 75 oraz wynik „brak zmian” lub „minimalne zmiany” w skali PGA utrzymywały się przez (maksymalnie) dodatkowe 52 tygodnie i nie odnotowano nowych informacji o bezpieczeństwie stosowania. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa, HS) u młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo zbliżone do parametrów stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w grupie młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży (patrz punkt 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Stosowanie adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (<40 kg lub ≥40 kg) u 192 pacjentów w wieku pomiędzy 6. a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, określonym na podstawie wskaźnika PCDAI (ang. Paediatric Crohn's Disease Activity Index ) o wartości >30. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Włączano pacjentów, u których wcześniej stosowane w związku z chorobą Leśniowskiego-Crohna standardowe leczenie (w tym lek z grupy kortykosteroidów lub lek immunomodulujący) zakończyło się niepowodzeniem. Ponadto mogli mieć w wywiadzie utratę odpowiedzi na leczenie infliksymabem lub nietolerancję infliksymabu we wcześniejszym okresie leczenia. U wszystkich pacjentów stosowano leczenie indukcyjne metodą otwartej próby w dawce ustalonej na podstawie masy ciała w punkcie początkowym: 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej ≥40 kg oraz odpowiednio, 80 mg i 40 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <40 kg. W 4. tygodniu pacjentom losowo przydzielono, w stosunku liczbowym 1:1, jeden z dwóch schematów leczenia podtrzymującego w zależności od ich masy ciała – stosowanie małej dawki lub standardowej dawki, w sposób opisany w tabeli 23. Tabela 23: Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Masa ciała pacjenta Mała dawka Standardowa dawka < 40 kg 10 mg co drugi tydzień 20 mg co drugi tydzień ≥ 40 kg 20 mg co drugi tydzień 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki oceny skuteczności Głównym punktem końcowym była remisja kliniczna w 26. tygodniu, określona jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki przypadków remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w tabeli 24. Odsetki przypadków zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w tabeli 25. Tabela 24: Badanie dotyczące choroby Leśniowskiego-Crohna z udziałem dzieci i młodzieży – remisja i odpowiedź kliniczna według wskaźnika PCDAI CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Standardowa dawka 40/20 mg co drugi tydzieńN = 93 Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzieńN = 95 Wartość p* 26. tydzień Remisja kliniczna 38,7% 28,4% 0,075 Odpowiedź kliniczna 59,1% 48,4% 0,073 52. tydzień Remisja kliniczna 33,3% 23,2% 0,100 Odpowiedź kliniczna 41,9% 28,4% 0,038 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne * Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. Tabela 25: Badanie dotyczące choroby Leśniowskiego-Crohna z udziałem dzieci i młodzieży – zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Standardowa dawka40/20 mg co drugi tydzień Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień Wartość p1 Odstawienie kortykosteroidów N= 33 N=38 26. tydzień 84,8% 65,8% 0,066 52. tydzień 69,7% 60,5% 0,420 Odstawienie leków immunomodulujących2 N=60 N=57 52. tydzień 30,0% 29,8% 0,983 Remisja przetok3 N=15 N=21 26. tydzień 46,7% 38,1% 0,608 52. tydzień 40,0% 23,8% 0,303 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowana jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w punkcie początkowym, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obu leczonych grupach w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie znamienne zwiększenie (poprawę) wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu w stosunku do wartości wyjściowych. W obu grupach obserwowano również znamienną statystycznie i klinicznie poprawę parametrów jakości życia (w tym w badaniu IMPACT III) w stosunku do wartości wyjściowych. Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Po 5 latach leczenia adalimumabem, spośród 50 pacjentów nadal uczestniczących w badaniu, 74,0% (37/50) w dalszym ciągu wykazywało stan remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) pacjentów nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopniowe zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby, w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym adalimumab w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w tabeli 26. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 26: Remisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu/ placebo w 1. tygodniuN=30 Adalimumabb, cmaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 Remisja kliniczna 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby, wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg)w 2. tygodniu.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej wg FMS (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (tabela 27). Tabela 27: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Adalimumaba maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 Adalimumabb maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 Remisja kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) Odpowiedź kliniczna uodpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) Remisja kliniczna u pozostających w remisji wg PMS w 8. tygodniu 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) Remisja bez stosowania kortykosteroidów u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniuc 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczeniezgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (tabela 28). Tabela 28: Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne 8. tydzień Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 Adalimumabb,c maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 Remisja kliniczna wg PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Odpowiedź kliniczna wgPUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) 52. tydzień Adalimumabd maksymalnie 40 mg co drugitydzień Adalimumabe maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne N=31 Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wg PMS w8. tygodniu 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) Odpowiedź kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wgPMS w 8. tygodniu 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w2. tygodniu.d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Dwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg wypełnianego przez opiekuna kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI). W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (uveitis, UV) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną z udziałem 90 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z aktywnym, związanym z MIZS, niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej przedniego odcinka oka, u których leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni było nieskuteczne. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce 20 mg (przy masie ciała <30 kg) bądź adalimumab w dawce 40 mg (przy masie ciała ≥30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali w punkcie początkowym. Głównym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były: nasilenie się stanu zapalnego oka lub utrzymujący się brak poprawy, częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy czas. Odpowiedź kliniczna W porównaniu z placebo adalimumab powodował znaczące wydłużenie czasu do niepowodzenia leczenia (patrz rycina 2, p <0,0001 na podstawie testu logarytmicznego rang). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnia u uczestników badania otrzymujących placebo, natomiast w przypadku uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oznaczyć, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych pacjentów. Stosowanie adalimumabu powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu z placebo, co wykazano na podstawie wartości hazardu względnego (ang. hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]). Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym dotyczącym zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne CZAS (TYGODNIE) Leczenie --- Placebo — Adalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu oraz 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. U pacjentów z wielostawowym MIZS, w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała wynoszącej < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu, i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien, po podaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24. tygodniu) wynosiło 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy jednocześnie stosowano metotreksat. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom z grupy dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą średnie minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym ± SD wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Zalecany schemat dawkowania u młodzieży z HS to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ na ekspozycję na adalimumab może wpływać masa ciała, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki 40 mg raz w tygodniu zalecanej dla dorosłych. U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna, w okresie indukcji prowadzonym metodą otwartej próby, dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio, w tygodniach 0 i 2., w zależności od masy ciała (punkt odcięcia stanowiła wartość 40 kg). W 4. tygodniu pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 1:1, do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące z dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenie adalimumabu uzyskane w 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne tygodniu wynosiło 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów o masie ciała ≥40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów o masie ciała <40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w przydzielonych im losowo grupach leczenia, średnie (±SD) minimalne stężenie adalimumabu uzyskane w 52. tygodniu wynosiło 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem podawanym co drugi tydzień przez 52 tygodnie. U pacjentów, u których zwiększono częstość podawania dawki ze schematu co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenie adalimumabu w 52. tygodniu wynosiło 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycję na adalimumab u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Nie są dostępne informacje o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują na to, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) stwierdzono związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem w osoczu a wskaźnikiem PedACR 50. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Pozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem adalimumabu i skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany”. Odsetki odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany” zwiększały się wraz ze wzrostem stężeń adalimumabu, w obu przypadkach przy zbliżonej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI, odpowiednio: 0,4-47,6 i 1,9–10,5). Dorośli Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg, oszacowana na podstawie trzech badań, wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek w zakresie od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do wielkości dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił od 11 do 15 ml/h; objętość dystrybucji (Vss) wynosiła od 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji trwał około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31–96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień dorosłym pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano jednocześnie metotreksatu) oraz od 8 do 9 μg/ml (gdy jednocześnie podawano metotreksat). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do wielkości dawki. U dorosłych pacjentów z łuszczycą średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych po podaniu adalimumabu w dawce 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu od 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. tygodniu. W okresie leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w okresie od 12. tygodnia do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 80 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 40 mg w 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 7 μg/ml. Po podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie dawki 40 mg co drugi tydzień, począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChLC lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChLC i WZJG). Eliminacja Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające dane uzyskane od ponad 1300 pacjentów z RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała wydaje się, że płeć i wiek mają znikomy wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Stwierdzono, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi) było niższe u pacjentów, u których możliwe było oznaczenie miana przeciwciał przeciwko adalimumabowi. Upośledzenie czynności wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub nerek. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań dotyczących toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz wpływ w okresie okołourodzeniowym badano u makaków jawajskich, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9–17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Nie wykonano badań dotyczących działania rakotwórczego adalimumabu ani standardowej oceny szkodliwego działania adalimumabu na płodność i noworodka ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz rozwój przeciwciał neutralizujących u tego gatunku. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Monosodu glutaminian Sorbitol (E420) Metionina Polisorbat 80 Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce jednorazowego użycia (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma butylowa pokryta powłoką fluoropolimerową), aluminiową nakładką i zdejmowanym wieczkiem typu flip-off. Każde pojedyncze opakowanie zawiera 1 fiolkę (0,8 ml jałowego roztworu), 1 pustą jałową strzykawkę, 1 jałową igłę, 1 jałową nasadkę na fiolkę i 2 gaziki nasączone alkoholem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zbiorcze zawiera 2 fiolki (2 opakowania z 1 fiolką). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Erelzi 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Erelzi 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka produktu zawiera 25 mg etanerceptu (etanerceptum). Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka produktu zawiera 50 mg etanerceptu (etanerceptum). Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz produktu zawiera 50 mg etanerceptu (etanerceptum). Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) we wstrzykiwaczu (wstrzykiwacz SensoReady) Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do lekko żółtego. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Erelzi w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Produkt Erelzi może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Produkt Erelzi jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Etanercept stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Wykazano, że etanercept powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Erelzi powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący produkt Erelzi powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Produkt Erelzi jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg etanerceptu podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg etanerceptu lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg etanerceptu dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie etanerceptem należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie etanerceptem, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18-64 lat. Dzieci i młodzież Produkt Erelzi jest dostępny wyłącznie w ampułko-strzykawce 25 mg oraz ampułko-strzykawce i wstrzykiwaczu 50 mg. W związku z tym nie ma możliwości podania produktu Erelzi pacjentom, u których konieczne jest podanie mniejszej dawki niż pełna dawka 25 mg lub 50 mg. Produktu Erelzi nie należy stosować u pacjentów, u których konieczne jest podanie innej dawki niż pełna dawka 25 mg lub 50 mg. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Jeśli wymagane jest podanie innej dawki, należy stosować inne produkty zawierające etanercept zapewniające taką możliwość. Dawka etanerceptu zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Erelzi u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3–4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Etanercept nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie etanerceptem, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Etanercept nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Produkt Erelzi podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Erelzi znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja stosowania leku Erelzi w ampułko-strzykawce” lub „Instrukcja stosowania leku Erelzi we wstrzykiwaczu”. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Erelzi u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję