Cemiplimab

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LIBTAYO 350 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 50 mg cemiplimabu. Każda fiolka zawiera 350 mg cemiplimabu w 7 ml roztworu. Cemiplimab jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w hodowli zawiesiny komórek jajnika chomika chińskiego (CHO - Chinese Hamster Ovary ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego roztwór o pH 6,0 i osmolalności w zakresie od 300 do 360 mmol/kg. Roztwór może zawierać śladowe ilości przezroczystych lub białych cząstek w fiolce jednorazowego użycia.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) skóry Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym) skóry (ang. mCSCC - metastasic cutaneous squamous cell carcinoma lub laCSCC - locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma ), którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii. Rak podstawnokomórkowy skóry Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem lub z przerzutowym rakiem podstawnokomórkowym skóry (ang. laBCC – locally advanced basal cell carcinoma lub mBCC – metastatic basal cell carcinoma ), u których stwierdzono progresję choroby lub którzy wykazują nietolerancję na inhibitor szlaku Hedgehog (HHI, ang. hedgehog pathway inhibitor ).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Wskazania do stosowania

Niedrobnokomórkowy rak płuca Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania jako terapia pierwszego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z ekspresją PD-L1 (w ≥ 50% komórek guza), bez EGFR, abberacji ALK lub ROS1, u których występuje:  miejscowo zaawansowany NSCLC i którzy nie kwalifikują się do radykalnej chemioradioterapii lub  przerzutowy NSCLC.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu nowotworów złośliwych. Badanie PD-L1 w przypadku pacjentów z NSCLC W przypadku leczenia cemiplimabem w monoterapii, pacjentów należy dobierać na podstawie ekspresji PD-L1 w obrębie guza z wykorzystaniem zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecane dawkowanie Zalecane dawkowanie cemiplimabu to 350 mg co 3 tygodnie (Q3W), podawane we wlewie dożylnym przez 30 minut. Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Modyfikacje dawkowania Nie jest zalecana redukcja dawki. Może być konieczne opóźnienie podania dawki lub odstawienie produktu leczniczego LIBTAYO, w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia w indywidualnych przypadkach. Zalecane modyfikacje w celu poradzenia sobie z działaniami niepożądanymi przedstawiono w Tabeli 1.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Szczegółowe zasady postępowania w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym opisano w Tabeli 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Zalecane modyfikacje leczenia

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądanea	Nasilenieb	Modyfikacja dawkowania	Dodatkowa interwencja
Działania niepożądane o podłożu immunologicznym
Zapalenie płuc	Stopnia 2	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów zapalenia płuc i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawkiinnego leku
Stopnia 3 lub 4lubnawrotowe stopnia 2	Trwałeodstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 2 do 4 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Zapalenie okrężnicy	Stopnia 2 lub 3	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów zapalenia okrężnicy lub biegunki i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
Stopnia 4lubnawrotowe stopnia 3	Trwałeodstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Zapalenie wątroby	Stopnia 2 ze zwiększeniem AspAT lub AlAT >3 i ≤5×GGN lubbilirubina całkowita >1,5i ≤3×GGN	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się nasilenia zapalenia wątroby i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jego nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu- prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku, lub wartości AspAT lub AlAT powrócą dopoziomu wyjściowego po zakończeniu stopniowej redukcji dawki kortykosteroidu
Stopnia ≥3 ze zwiększeniem AspAT lub AlAT >5×GGN lubbilirubina całkowita >3×GGN	Trwałe odstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Niedoczynność tarczycy	Stopnia 3 lub 4	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia zastępczego hormonami tarczycy według wskazań klinicznych

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy niedoczynności tarczycy do stopnia 0 lub 1, lub jeśli niedoczynnośćtarczycy zostanie uznana za stabilną klinicznie
Nadczynność tarczycy	Stopnia 3 lub 4	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia objawowego
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy nadczynności tarczycy do stopnia 0 lub 1, lub jeśli nadczynnośćtarczycy zostanie uznana za stabilną klinicznie
Zapalenie tarczycy	Stopnia 3 lub 4	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia objawowego
		Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy zapalenia tarczycy do stopnia 0 lub 1 lub jeśli zapalenie tarczycy zostanie uznane za stabilne klinicznie
Zapalenie przysadki mózgowej	Stopnia od 2 do 4	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki, a ponadtozastosowanie zastępczego leczenia hormonalnegowedług wskazań klinicznych
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów zapalenia przysadki mózgowej i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku lub jeśli zapalenieprzysadki pozostanie stabilne klinicznie
Niewydolność nadnerczy	Stopnia od 2 do 4	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki i terapia hormonalna,zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy niewydolności nadnerczy i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jej nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę lub równoważnej dawki innego leku, lub jeśli niewydolność nadnerczy zostanieuznana za stabilną klinicznie

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Cukrzyca typu 1	Stopnia 3 lub 4 (hiperglikemia)	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia lekami hipoglikemizującymiwedług wskazań klinicznych
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy cukrzycy do stopnia 0 lub 1 lub jeśli zostanie uznana za stabilną klinicznie
Skórne działania niepożądane	Stopnia 2, jeśli utrzymuje się przez więcej niż jeden tydzień,stopnia 3 lub podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS-Stevens-Johnson syndrome) lub martwicy toksyczno-rozpływnejnaskórka (ang. TEN-toxic epidermal necrolysis)	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy reakcji skórneji będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jej nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
Stopnia 4 lub potwierdzony SJS lub TEN	Trwałeodstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Reakcje skórne o podłożu immunologicznym lub inne działania niepożądaneo podłożu immunologicznym,u pacjentów leczonych wcześniej idelalizybem	Stopnia 2	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Natychmiastowe zastosowanie leczenia, co obejmuje początkowe podanie prednizonuw dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy reakcji skórnej lub innego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym i będzie się utrzymywać stopień0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawkikortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lubrównoważnej dawki innego leku
Stopnia 3 lub 4 (z wyłączeniem endokrynopatii)lub nawrotowe reakcje lub działania niepożądane stopnia 2	Trwałeodstawienie produktu leczniczego	Natychmiastowe zastosowanie leczenia, co obejmuje początkowe podawanie prednizonuw dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawkiinnego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek	Stopnia 2 podwyższone stężenie kreatyniny	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

			innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia objawów zapalenia nerek i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawkiinnego leku
Stopnia 3 lub 4 podwyższone stężenie kreatyniny	Trwałeodstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym(obejmujące między innymi paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zapalenie mięśni, odrzucenie przeszczepu narządów miąższowych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna, zapalenie mózgu, miastenia, neuropatia obwodowa, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, immunologiczna plamica małopłytkowa, zapalenie naczyń, bóle stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśni, bóle mięśni, polimialgia reumatyczna, zespół Sjögrena, zapalenie rogówki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie tarczycy)	Stopnia 2 lub 3 w zależności od rodzaju reakcji	Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO	Zastosowanie leczenia objawowego, co obejmuje początkowe podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi,a następnie stopniowa redukcja dawki
Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy działania niepożądanego i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jego nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu -prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku
w zależności od rodzaju reakcji lub stopnia 4 (z wyjątkiem endokrynopatii)Nawrotowe działanie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3Utrzymujące się działania niepożądaneo podłożu	Trwałeodstawienie produktu leczniczego	Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, zgodnie zewskazaniami klinicznymi, a następnie stopniowa redukcja dawki

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

– Stopnia 3 – Toksyczność neurologiczna stopnia 3 lub 4 – Zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia stopnia 3 lub 4

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

	immunologicznym stopnia 2 lub 3, trwające 12 tygodni lub dłużej(z wyjątkiem endokrynopatii)– Brak możliwości zmniejszenia dawki kortykosteroidu - prednizonu do 10 mg lub mniej, lub równoważnej dawkiinnego leku na dobę w ciągu 12 tygodni
Reakcje związane z wlewem dożylnyma
Reakcja związanaz wlewem dożylnym	Stopnia 1 lub 2	Przerwanie wlewu lub zwolnienie tempa jego podawania	Zastosowanie leczenia objawowego
Stopnia 3 lub 4	Trwałe odstawienieproduktu leczniczego

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

AlAT: aminotransferaza alaninowa; AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; GGN: górna granica normy. a. Patrz także punkty 4.4 i 4.8. b. Toksyczność należy oceniać w stopniach według aktualnej wersji wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Karta Ostrzegawcza Pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy LIBTAYO powinni znać treść materiałów edukacyjnych i powinni poinformować pacjentów o „Karcie Ostrzegawczej Pacjenta” zawierającej informacje, co robić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek objawu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i reakcji związanych z wlewem dożylnym. Lekarz ma obowiązek przekazania „Karty Ostrzegawczej Pacjenta” każdemu pacjentowi.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego LIBTAYO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ekspozycja na cemiplimab jest zbliżona we wszystkich grupach wiekowych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania cemiplimabu w monoterapii u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, CLcr od 15 do 29 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Nie badano stosowania produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby można było opracować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy LIBTAYO jest przeznaczony do podawania dożylnego. Jest podawany we wlewie dożylnym przez 30 minut za pomocą zestawu do infuzji dożylnych, zawierającego jałowy, niepirogenny, znajdujący się w linii dożylnej lub przyłączony filtr o małej zdolności wiązania białka (o wielkości porów od 0,2 mikrona do 5 mikronów). Nie należy podawać równocześnie innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw infuzyjny. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Po zastosowaniu cemiplimabu obserwowano ciężkie i prowadzące do zgonu działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8). Te reakcje o podłożu immunologicznym mogą dotyczyć różnych układów i narządów. Większość reakcji o podłożu immunologicznym pojawia się w trakcie leczenia cemiplimabem, mogą one jednak również wystąpić po odstawieniu tego leku. U pacjentów leczonych cemiplimabem lub innymi inhibitorami PD-1/PD-L1 mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące jednocześnie więcej niż jednego układu organizmu, takie jak zapalenie mięśni i zapalenie mięśnia sercowego lub miastenia.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Postępowanie w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym powinno obejmować modyfikacje leczenia cemiplimabem, zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej (w przypadku wskazań klinicznych) i stosowanie kortykosteroidów. W przypadku podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, należy poddać pacjentów ocenie w celu potwierdzenia tych działań i wykluczenia innych możliwych przyczyn, w tym zakażeń. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy przerwać stosowanie cemiplimabu lub lek ten należy trwale odstawić (patrz punkt 4.2). Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie płuc o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie płuc wymagające stosowania kortykosteroidów bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc oraz należy wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym. Pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc należy poddać ocenie radiologicznej odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). Zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano biegunkę lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako przypadki wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych biegunki lub zapalenia okrężnicy i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, leki przeciwbiegunkowe oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie wątroby wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). Endokrynopatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano endokrynopatie o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako endokrynopatie pojawiające się w trakcie leczenia, bez wyraźnej alternatywnej etiologii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność tarczycy/nadczynność tarczycy/zapalenie tarczycy) U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zaburzenia czynności tarczycy o podłożu immunologicznym. Zapalenie tarczycy może występować ze zmianami lub bez zmian w badaniach czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może nastąpić po nadczynności tarczycy. Zaburzenia czynności tarczycy mogą wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian czynności tarczycy na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy zastosować hormonalną terapię zastępczą (w przypadku wskazań klinicznych) i zmodyfikować leczenie cemiplimabem. Nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania terapeutycznego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie przysadki mózgowej U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia przysadki mózgowej i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, kortykosteroidy i terapię hormonalną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Niewydolność nadnerczy U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności nadnerczy w trakcie leczenia i po jego zakończeniu i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, kortykosteroidy i terapię hormonalną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Cukrzyca typu 1 U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano cukrzycę typu 1 o podłożu immunologicznym, w tym cukrzycową kwasicę ketonową (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować pod kątem hiperglikemii oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych cukrzycy, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u nich zastosować doustne leki hipoglikemizujące lub insulinę oraz modyfikacje leczenia cemiplimabem (patrz punkt 4.2). Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym W związku z leczeniem cemiplimabem obserwowano występowanie skórnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, zdefiniowanych jako wymagające stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. SCAR – severe cutaneous adverse reactions), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) (w tym przypadki śmiertelne), a także innych reakcji skórnych, takich jak wysypka, rumień wielopostaciowy, pemfigoid (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować pod kątem podejrzenia wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych i wykluczyć inne przyczyny takich reakcji. U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). W przypadku objawów podmiotowych lub przedmiotowych SJS lub TEN, pacjenta należy skierować pod specjalistyczną opiekę w celu oceny i leczenia oraz zastosować modyfikacje leczenia (patrz punkt 4.2). Przypadki SJS, śmiertelnej TEN i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej występowały po 1 dawce cemiplimabu u pacjentów stosujących w przeszłości idelalizyb, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym oceniającym stosowanie cemiplimabu w leczeniu chłoniaka nieziarniczego (ang. NHL – Non-Hodgkin Lymphoma ), a także u pacjentów stosujących w przeszłości antybiotyki sulfonamidowe (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy, zgodnie z powyższym opisem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie nerek wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian czynności nerek. U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano inne prowadzące do zgonu i zagrażające życiu działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mięśni (inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym omówiono w punkcie 4.8). Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego zgłoszono także w przypadku innych inhibitorów PD-1/PD- L1.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ocenić podejrzewane działania niepożądane o podłożu immunologicznym, aby wykluczyć inne przyczyny. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu narządów miąższowych u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1. Leczenie cemiplimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepu narządów miąższowych u biorców przeszczepu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia cemiplimabem w porównaniu z ryzykiem odrzucenia przeszczepu narządu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi u pacjentów leczonych innymi inhibitorami PD-1/PD-L1 w połączeniu z allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem dożylnym Cemiplimab może spowodować ciężkie lub zagrażające życiu reakcje związane z wlewem dożylnym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem dożylnym i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji związanych z wlewem dożylnym należy przerwać leczenie cemiplimabem lub zwolnić tempo wlewu. W razie wystąpienia ciężkich (stopnia 3) lub zagrażających życiu (stopnia 4) reakcji związanych z wlewem dożylnym należy przerwać wlew i odstawić trwale cemiplimab (patrz punkt 4.2). Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych Pacjenci z czynnymi zakażeniami, z obniżoną odpornością, z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, PS ≥ 2 według ECOG oraz chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie nie zostali włączeni.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Pełna lista pacjentów wykluczonych z udziału w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1. Ze względu na brak odpowiednich danych, cemiplimab należy stosować ostrożnie u pacjentów z tych grup, po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych (PK) cemiplimabu z innymi lekami. Należy unikać stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia cemiplimabem, z wyjątkiem kortykosteroidów ogólnoustrojowych w fizjologicznych dawkach ( ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego leku), z powodu ich potencjalnego niekorzystnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność cemiplimabu. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub inne leki immunosupresyjne można jednak stosować po rozpoczęciu leczenia cemiplimabem, w ramach leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia cemiplimabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad wpływem cemiplimabu na reprodukcję. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania cemiplimabu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano, że hamowanie szlaku PD-1/PD-L1 może prowadzić do zwiększenia ryzyka odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, powodując jego obumarcie (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzkie przeciwciała klasy IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a cemiplimab jest przeciwciałem z tej klasy; z tego względu cemiplimab może być przekazywany z organizmu matki do organizmu rozwijającego się płodu.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania cemiplimabu w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cemiplimab przenika do mleka kobiecego. Wiadomo, że przeciwciała (w tym z klasy IgG4) przenikają do mleka matki; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. Jeżeli kobieta karmiąca piersią zdecyduje się na leczenie cemiplimabem, należy jej zalecić, aby nie karmiła piersią w trakcie leczenia cemiplimabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych na temat możliwego wpływu cemiplimabu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu leku na parametry oceny płodności lub na męskie i żeńskie narządy rozrodcze w 3-miesięcznym badaniu oceniającym płodność po wielokrotnym zastosowaniu dawek leku u dojrzałych płciowo małp cynomolgus.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cemiplimab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opisywano występowanie zmęczenia po leczeniu cemiplimabem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas stosowania cemiplimabu mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustąpiło po rozpoczęciu właściwego leczenia lub odstawieniu cemiplimabu (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu oceniano w grupie 816 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi narządów litych, którzy otrzymywali cemiplimab w monoterapii w 4 badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania ekspozycji na cemiplimab wynosiła 30,8 tygodnia (zakres: od 2 dni do 144 tygodni). Działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały u 22,1% pacjentów leczonych cemiplimabem w badaniach klinicznych i były stopnia 5 (0,4%), stopnia 4 (0,7%), stopnia 3 (5,4%) i stopnia 2 (11,8%). Działania niepożądane o podłożu immunologicznym prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 4,0% pacjentów.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym były niedoczynność tarczycy (7,5%), nadczynność tarczycy (3,3 %), zapalenie płuc (3,2%), zapalenie wątroby (2,0%), zapalenie okrężnicy (2,2%) oraz skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym (1,6%) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej, „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” w punkcie 4.4 oraz „Zalecane modyfikacje leczenia” w punkcie 4.2). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 30,1% pacjentów. Działania niepożądane, które prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu, wystąpiły u 8,1% pacjentów. W związku z leczeniem cemiplimabem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych cemiplimabu stosowanego w monoterapii (N=816) lub zgłaszane po wprowadzeniu cemiplimabu do obrotu wymieniono w tabeli 2. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i według częstości występowania. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często ( ≥ 1/10); często ( ≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często ( ≥ 1/1000 do <1/100); rzadko ( ≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów leczonych cemiplimabem w monoterapii

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówtermin preferowany	Stopnia 1–5(kategoria częstości)	Stopnia 1–5(%)	Stopnia 3–5(%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowycha	Bardzo często	10,8	0,4
Zakażenie układu moczowego	Często	5,4	1,0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	13,0	3,3
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja związana z wlewem dożylnym	Często	3,2	0

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Zespół Sjögrena	Niezbyt często	0,2	0
Immunologiczna plamica małopłytkowa	Niezbyt często	0,1	0
Odrzucenie przeszczepu narządów miąższowychb	Nieznana	--	--
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycyc	Często	7,5	0
Nadczynność tarczycy	Często	3,3	0
Niewydolność nadnerczy	Niezbyt często	0,4	0,4
Zapalenie tarczycyd	Niezbyt często	0,6	0
Cukrzyca typu 1e	Niezbyt często	0,1	0,1
Zapalenie przysadki mózgowej	Niezbyt często	0,4	0,2
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Często	7,7	0,4
Neuropatia obwodowaf	Często	1,5	0,1
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowychg	Niezbyt często	0,1	0,1
Zapalenie mózgu	Niezbyt często	0,1	0,1
Miastenia	Niezbyt często	0,1	0
Paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego	Niezbyt często	0,1	0,1
Przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna	Niezbyt często	0,1	0
Zaburzenia oka
Zapalenie rogówki	Niezbyt często	0,1	0
Zaburzenia serca
Zapalenie mięśnia sercowegoh	Niezbyt często	0,6	0,5
Zapalenie osierdziai	Niezbyt często	0,2	0,2
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętniczej	Często	6,1	2,5
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone łaknienie	Bardzo często	12,5	0,6
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszelk	Bardzo często	12,5	0,1
Dusznośćl	Często	9,9	1,3
Zapalenie płucm	Często	4,2	1,2
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	Bardzo często	12,3	0,1
Biegunka	Bardzo często	16,7	0,5
Zaparcia	Bardzo często	10,8	0,2
Ból brzuchan	Często	9,7	0,6
Wymioty	Często	7,4	0,1
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej	Często	1,5	0
Zapalenie okrężnicyo	Często	2,2	1,0

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątrobyp	Często	2,2	1,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkaq	Bardzo często	22,7	1,6
Świądr	Bardzo często	13,1	0,1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle mięśniowo-szkieletowes	Bardzo często	29,8	1,6
Zapalenie stawówt	Często	1,0	0,1
Osłabienie mięśni	Niezbyt często	0,4	0
Zapalenie mięśni	Niezbyt często	0,1	0
Polimialgia reumatyczna	Niezbyt często	0,1	0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zapalenie nereku	Często	1,3	0,2
Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego	Częstość nieznana	--	--
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczeniev	Bardzo często	28,1	2,3
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Często	4,8	0,9
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Często	4,7	0,6
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi	Często	2,3	0,2
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Często	2,0	0
Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi	Niezbyt często	0,7	0
Zwiększone stężenie transaminaz	Niezbyt często	0,6	0,1
Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi	Niezbyt często	0,5	0,1
Zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi	Niezbyt często	0,1	0

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Stopień nasilenia toksyczności oceniano wg wersji 4.03 kryteriów NCI CTCAE. a. Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, nieżyt nosa oraz wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. b. Działanie niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. c. Niedoczynność tarczycy obejmuje niedoczynność tarczycy oraz niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym. d. Zapalenie tarczycy obejmuje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy oraz zapalenie tarczycy. e. Cukrzyca typu 1 obejmuje cukrzycową kwasicę ketonową i cukrzycę typu 1. f. Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, obwodową neuropatię czuciową, polineuropatię, zapalenie nerwu, parestezje oraz obwodową neuropatię ruchową. g. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych obejmuje aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. h.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Zapalenie mięśnia sercowego obejmuje autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym oraz zapalenie mięśnia sercowego. i. Zapalenie osierdzia obejmuje autoimmunologiczne zapalenie osierdzia i zapalenie osierdzia. j. Nadciśnienie tętnicze obejmuje nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. k. Kaszel obejmuje kaszel, kaszel produktywny oraz zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. l. Duszność obejmuje duszność oraz duszność wysiłkową. m. Zapalenie płuc obejmuje zapalenie płuc, zapalenie płuc o podłożu immunologicznym oraz chorobę śródmiąższową płuc. n. Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból nadbrzusza, dyskomfort w jamie brzusznej, ból podbrzusza oraz ból żołądkowo- jelitowy. o. Zapalenie okrężnicy obejmuje zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy o podłożu immunologicznym oraz autoimmunologiczne zapalenie okrężnicy. p.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Zapalenie wątroby obejmuje autoimmunologiczne zapalenie wątroby, uraz wątrobowokomórkowy, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby oraz hepatotoksyczność. q. Wysypka obejmuje wysypkę, zapalenie skóry, pokrzywkę, wysypkę plamisto-grudkową, rumień, wysypkę rumieniowatą, wysypkę ze świądem, łuszczycę, autoimmunologiczne zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, osutkę polekową, wyprysk potnicowy, liszaj płaski, reakcję skórną, złuszczające zapalenie skóry, przyłuszczycę, pemfigoid, wysypkę plamistą oraz wysypkę grudkową. r. Świąd obejmuje świąd i świąd alergiczny. s. Bóle mięśniowo-szkieletowe obejmują bóle pleców, artralgię, ból w obrębie kończyny, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśniowo-szkieletowe w obrębie klatki piersiowej, ból kości, bóle mięśni, ból szyi, ból kręgosłupa, sztywność mięśniowo-szkieletową oraz dyskomfort mięśniowo-szkieletowy. t.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Zapalenie stawów obejmuje zapalenie stawów i zapalenie wielostawowe. u. Zapalenie nerek obejmuje zapalenie nerek, toksyczną nefropatię, ostry uraz nerki oraz niewydolność nerek. v. Zmęczenie obejmuje zmęczenie, osłabienie oraz złe samopoczucie. Opis wybranych działań niepożądanych Opisane poniżej wybrane działania niepożądane są wynikiem oceny bezpieczeństwa stosowania cemiplimabu u 816 pacjentów w badaniach klinicznych w monoterapii. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4) Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 26 (3,2%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 4 (0,5%) pacjentów było stopnia 4, u 4 (0,5%) pacjentów było stopnia 3. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 11 (1,3%) z 816 pacjentów.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Wśród 26 pacjentów z immunologicznym zapaleniem płuc mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: od 7 dni do 18 miesięcy), a mediana czasu trwania zapalenia płuc wynosiła 22 dni (zakres: od 5 dni do 16,9 miesiąca). Dwudziestu dwóch z 26 pacjentów (84,6%) otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 11 dni (zakres: od 1 dnia do 5,9 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie płuc ustąpiło u 15 (57,7%) z 26 pacjentów. Zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym Biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym wystąpiły u 18 (2,2%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 7 (0,9%) z nich były stopnia 3. Biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym doprowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 3 (0,4%) z 816 pacjentów.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Wśród 18 pacjentów z biegunką lub zapaleniem okrężnicy o podłożu immunologicznym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 3,8 miesiąca (zakres: od 21 dni do 15,5 miesiąca), a mediana czasu trwania tych powikłań wynosiła 2,3 miesiąca (zakres: od 6 dni do 10,0 miesięcy). Trzynastu z 18 pacjentów (72,2%) z biegunką lub zapaleniem okrężnicy o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 20 dni (zakres: od 5 dni do 5,2 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym ustąpiły u 8 (44,4%) z 18 pacjentów. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym występowało u 16 (2,0%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 1 (0,1%) pacjenta było stopnia 5, u 1 (0,1%) pacjenta było stopnia 4 i u 11 (1,3%) pacjentów było stopnia 3.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 10 (1,2%) z 816 pacjentów. Wśród 16 pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: od 7 dni do 22,5 miesiąca), a mediana czasu trwania zapalenia wątroby wynosiła 27,5 dnia (zakres: od 10 dni do 7,6 miesiąca). Czternastu (87,5%) pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 30 dni (zakres: od 6 dni do 3,1 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie wątroby ustąpiło u 8 (50,0%) z 16 pacjentów. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 (7,5%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab. Jeden (0,1%) z 816 pacjentów przerwał leczenie cemiplimabem z powodu niedoczynności tarczycy.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Wśród 61 pacjentów z niedoczynnością tarczycy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 4,1 miesiąca (zakres: od 15 dni do 18,9 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 7,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 23,3 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych niedoczynność tarczycy ustąpiła u 5 (8,2%) z 61 pacjentów. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 27 (3,3%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 7 (0,9%) pacjentów była stopnia 2. Żaden pacjent nie przerwał leczenia cemiplimabem z powodu nadczynności tarczycy. Wśród 27 pacjentów z nadczynnością tarczycy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: od 20 dni do 23,8 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 1,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 24,5 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych nadczynność tarczycy ustąpiła u 13 (48,1%) z 27 pacjentów. Zapalenie tarczycy wystąpiło u 5 (0,6%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 2 (0,2%) pacjentów było stopnia 2.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Żaden pacjent nie przerwał leczenia cemiplimabem z powodu zapalenia tarczycy. Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie tarczycy nie ustąpiło u żadnego pacjenta. Niewydolność nadnerczy wystąpiła u 3 (0,4%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 3 (0,4%) pacjentów była stopnia 3. Jeden (0,1%) z 816 pacjentów przerwał leczenie cemiplimabem z powodu niewydolności nadnerczy. Wśród 3 pacjentów z niewydolnością nadnerczy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 11,5 miesiąca (zakres: od 4,2 miesiąca do 18,3 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 5,1 miesiąca (zakres: od 4,9 miesiąca do 6,1 miesiąca). Jeden z 3 pacjentów (33,3%) był leczony kortykosteroidami w dużej dawce. Do zakończenia okresu zbierania danych niewydolność nadnerczy nie ustąpiła u żadnego pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym wystąpiło u 3 (0,4%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 2 (0,2%) pacjentów było stopnia 3.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Jeden (0,1%) z 816 pacjentów przerwał leczenie cemiplimabem z powodu zapalenia przysadki mózgowej. Wśród 3 pacjentów z zapaleniem przysadki mózgowej mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 4,6 miesiąca (zakres: od 2,6 miesiąca do 7,4 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 23 dni (zakres: od 9 dni do 1,5 miesiąca). Jeden z 3 pacjentów (33,3%) był leczony kortykosteroidami w dużej dawce. Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie przysadki mózgowej nie ustąpiło u żadnego pacjenta. Cukrzyca typu 1 bez alternatywnej etiologii wystąpiła u 1 (0,1%) z 816 pacjentów, przy czym u 1 (0,1%) pacjenta była stopnia 4. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 13 (1,6%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 7 (0,9%) pacjentów były to skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Immunologiczne skórne działania niepożądane prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 1 (0,1%) z 816 pacjentów. Wśród 13 pacjentów z skórnymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,2 miesiąca (zakres: od 2 dni do 17,0 miesięcy), a mediana czasu ich trwania wynosiła 2,7 miesiąca (zakres: od 13 dni do 12,5 miesiąca). Ośmiu (61,5%) pacjentów z skórnymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 15 dni (zakres: od 4 dni do 2,6 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych działania skórne działania niepożądane ustąpiły u 9 (69,2%) z 13 pacjentów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 5 (0,6%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 1 (0,1%) pacjenta było stopnia 5, a u 1 (0,1%) pacjenta było stopnia 3.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 1 (0,1%) z 816 pacjentów. Wśród 5 pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 1,8 miesiąca (zakres: od 14 dni do 5,6 miesiąca), a mediana czasu trwania zapalenia nerek wynosiła 26 dni (zakres: od 9 dni do 1,6 miesiąca). Czterech (80%) pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 16 dni (zakres: od 3 dni do 1,0 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie nerek ustąpiło u 4 (80%) z 5 pacjentów. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Wymienione poniżej istotne klinicznie działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały z częstością poniżej 1% wśród 816 pacjentów leczonych cemiplimabem w monoterapii.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia te były stopnia 3 lub niższego, o ile nie podano inaczej: Zaburzenia układu nerwowego : zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych a (stopnia 4), paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (stopnia 5), przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna, zapalenie mózgu b , miastenia, neuropatia obwodowa c Zaburzenia serca : zapalenie mięśnia sercowego d , zapalenie osierdzia e Zaburzenia układu immunologicznego : immunologiczna plamica małopłytkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej : bóle stawów, zapalenie stawów f , osłabienie mięśni, ból mięśni, zapalenie mięśni, polimialgia reumatyczna, zespół Sjögrena Zaburzenia oka : zapalenie rogówki Zaburzenia żołądka i jelit : zapalenie błony śluzowej jamy ustnej a. w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych b. w tym zapalenie mózgu i niezakaźne zapalenie mózgu c. w tym zapalenie nerwów i neuropatia obwodowa d.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

w tym autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie mięśnia sercowego e. w tym autoimmunologiczne zapalenie osierdzia i zapalenie osierdzia f. w tym zapalenie stawów i zapalenie wielostawowe Wymienione poniżej dodatkowe działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu: zapalenie naczyń krwionośnych, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie ośrodkowego układu nerwowego, przy czym każde z nich występowało z rzadką częstością. Reakcje związane z wlewem dożylnym Reakcje związane z wlewem dożylnym występowały u 63 (7,7%) z 816 pacjentów leczonych cemiplimabem, w tym u 1 (0,1%) pacjenta były stopnia 3. Reakcja związana z wlewem dożylnym prowadziła do trwałego odstawienia cemiplimabu u 1 pacjenta (0,1%). Najczęstszymi objawami reakcji związanych z wlewem dożylnym były gorączka, nudności i wysypka. U wszystkich pacjentów reakcja związana z wlewem dożylnym całkowicie ustąpiła.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, cemiplimab może cechować się immunogennością. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych cemiplimabem, u 2,2% pacjentów w trakcie leczenia pojawiły się przeciwciała, w tym u około 0,4% odpowiedź w postaci wytwarzania przeciwciał utrzymywała się. Nie obserwowano wytwarzania przeciwciał neutralizujących. Nie uzyskano danych wskazujących na zmianę profilu farmakokinetycznego (PK) lub profilu bezpieczeństwa związaną z pojawieniem się przeciwciał przeciwko cemiplimabowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania powinno się poddać pacjenta ścisłej obserwacji pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i włączyć właściwe leczenie objawowe.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne. Kod ATC: L01XC33 Mechanizm działania Cemiplimab jest przeciwciałem monoklonalnym będącym w pełni ludzką immunoglobuliną klasy G4 (IgG4), wiążącym się z receptorem programowanej śmierci (PD-1) i blokującym jego oddziaływanie z ligandami PD-L1 i PD-L2. Połączenie PD-1 z jego ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworowych i (lub) w innych komórkach w mikrośrodowisku nowotworu, prowadzi do zahamowania funkcji limfocytów T, takich jak proliferacja, wydzielanie cytokin i działanie cytotoksyczne. Cemiplimab nasila odpowiedzi ze strony limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie wiązania się PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) skóry (CSCC) Skuteczność i bezpieczeństwo cemiplimabu u pacjentów z mCSCC (z przerzutami do węzłów chłonnych lub odległymi) lub laCSCC, którzy nie kwalifikowali się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii, były oceniane w jednym badaniu klinicznym R2810-ONC-1540 (badanie 1540). Badanie 1540 jest wieloośrodkowym badaniem fazy 2, prowadzonym metodą otwartej próby, do którego włączono 193 pacjentów z mCSCC lub laCSCC, przy czym mediana łącznego czasu obserwacji wynosiła 9,4 miesiąca. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 16,5 miesiąca w grupie pacjentów z mCSCC otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie (Q2W), 9,3 miesiąca w grupie pacjentów z laCSCC otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. (Q2W) i 8,1 miesiąca w grupie pacjentów z mCSCC otrzymujących dawkę 350 mg co 3 tygodnie (Q3W).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z następujących powodów: choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnego lekami immunosupresyjnymi w okresie ostatnich 5 lat; w wywiadzie przeszczep litego narządu; zapalenie płuc w wywiadzie w okresie ostatnich 5 lat; wcześniejsze leczenie anty PD-1/PD-L1 lub innymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego; czynne zakażenie wymagające leczenia, w tym stwierdzone zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; przewlekła białaczka limfocytowa (ang. CLL – chronic lymphocytic leukemia ); przerzuty do mózgu lub ocena stanu sprawności (ang. PS - performance score ) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2. W badaniu 1540 pacjenci otrzymywali cemiplimab dożylnie ( i.v. ) do wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub ukończenia zaplanowanego leczenia (dawką 3 mg/kg mc. Q2W przez 96 tygodni lub 350 mg Q3W przez 54 tygodnie).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeżeli u pacjentów z miejscowo zaawansowanym nowotworem uzyskiwano wystarczającą odpowiedź na leczenie, zezwalano na wykonanie radykalnego zabiegu chirurgicznego. Oceny odpowiedzi ze strony nowotworu były wykonywane co 8 lub 9 tygodni (odpowiednio u pacjentów otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. Q2W lub 350 mg Q3W). Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności badania 1540 był potwierdzony wskaźnik odpowiedzi obiektywnych (ang. ORR – objective response rate ) oceniany w niezależnym centralnym przeglądzie (ang. ICR – independent central review ). U pacjentów z mCSCC bez widocznych na zewnątrz zmian docelowych ORR ustalano na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w leczeniu guzów litych RECIST 1.1 (ang. RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). U pacjentów z widocznymi na zewnątrz zmianami docelowymi (laCSCC i mCSCC) ORR ustalano na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego ocenę w ICR danych radiologicznych (RECIST 1.1) i cyfrowych zdjęć medycznych (kryteria WHO).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym były czas trwania odpowiedzi (ang. DOR – duration of response) wg ICR. Inne drugorzędowe punkty końcowe zawierały ORR i DOR wg oceny badacza (ang. IA – investigator assessment) , przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS – progression free survival ) wg ICR i IA, przeżycie całkowite (ang. OS – overall survival ), wskaźnik odpowiedzi całkowitych (ang. CR – complete response rate ) wg ICR i zmiana wyników oceny punktów końcowych ocenianych przez pacjenta wg kwestionariusza jakości życia (EORTC QLQ-C30) Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (ang. EORTC - European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Przedstawiono wyniki dotyczące 193 pacjentów uczestniczących w badaniu 1540. Wśród tych 193 pacjentów u 115 występował mCSCC i u 78 – laCSCC.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana ich wieku wynosiła 72 lata (zakres: od 38 do 96 lat): siedemdziesięciu ośmiu pacjentów (40,4%) było w wieku 75 lub więcej lat, 66 pacjentów (34,2%) było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 49 pacjentów (25,4%) było w wieku mniej niż 65 lat. Ogółem 161 pacjentów (83,4%) było płci męskiej, a 187 pacjentów (96,9%) było rasy białej; ich PS wg ECOG wynosiła 0 (44,6%) i 1 (55,4%). Co najmniej 33,7% pacjentów otrzymało 1 wcześniejszy kurs ogólnego leczenia przeciwnowotworowego, 90,2% pacjentów zostało wcześniej poddanych operacji związanej z nowotworem, a 67,9% pacjentów zostało wcześniej poddanych radioterapii. Wśród pacjentów z mCSCC u 76,5% występowały przerzuty odległe, a u 22,6% jedynie przerzuty do węzłów chłonnych. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 1540 przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności – badanie 1540 – przerzutowy CSCC w podziale na grupy dawkowania, miejscowo zaawansowany CSCC

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe w zakresie skuteczności	mCSCCcemiplimab:3 mg/kg mc. Q2W (grupa 1)(N = 59)ICR	laCSCC cemiplimab:3 mg/kg mc. Q2W (grupa 2)(N = 78)ICR	mCSCCcemiplimab: 350 mg Q3W(grupa 3)(N = 56) ICR
Potwierdzony wskaźnikodpowiedzi obiektywnych (ORR)a
ORR	49,2%	43,6%	41,1%
95% CI dla ORR	(35,9, 62,5)	(32,4, 55,3)	(28,1, 55,0)
Odpowiedź całkowita (ang. CR –complete response)b	16,9%	12,8%	5,4%
Odpowiedź częściowa (ang. PR –partial response)	32,2%	30,8%	35,7%

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stabilizacja choroby (ang. SD –stable disease)	15,3%	35,9%	14,3%
Progresja choroby (ang. PD –progressive disease)	16,9%	11,5%	25,0%
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Medianac (miesiące)	NR	NR	NR
Zakres (miesiące)	2,8-21,6+	1,9 – 24,2+	2,1-11,1+
Pacjenci z DOR ≥6 miesięcy, %	93,1%	67,6%	65,2%
Czas do odpowiedzi (TTR)
Mediana (miesiące) zakres (min.:maks.)	1,9(1,7: 9,1)	1,9(1,8: 8,8)	2,1(2,0: 8,3)
Przeżycie bez progresji choroby(PFS)a, c
6 miesięcy(95% CI)	65,8%(51,8, 76,7)	71,5%(58,9, 80,9)	59,3%(45,0, 71,0)
12 miesięcy(95% CI)	52,9%(39,0, 65,0)	58,1%(43,7, 70,0)	47,4%(29,6, 63,3)
Przeżycie całkowite (OS)a, c,
12 miesięcy(95% CI)	81,3%(68,7, 89,2)	93,2%(84,4, 97,1)	76,1%(56,9, 87,6)

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Graniczną datą zbierania danych był 20 września 2018 r. w przypadku pacjentów z grup 1 i 3 oraz 10 października 2018 r. w przypadku pacjentów z grupy 2. CI: przedział ufności; ICR: niezależny przegląd centralny; NR: nie osiągnięto; +: oznacza utrzymywanie się podczas ostatniej oceny; Q2W: co 2 tygodnie; Q3W: co 3 tygodnie a. W grupach 1, 2 i 3 mediany czasu trwania obserwacji wynosiły odpowiednio 16,5, 9,3 i 8,1 miesiąca. b. Obejmuje to wyłącznie pacjentów z całkowitym wygojeniem wcześniejszych zmian skórnych; u pacjentów z laCSCC w badaniu 1540 było wymagane wykonanie biopsji w celu potwierdzenia odpowiedzi całkowitej (CR). c. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera. Skuteczność i status PD-L1 Aktywność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w obrębie guza. Związek pomiędzy statusem PD-L1 a skutecznością oceniano w analizie typu post-hoc u pacjentów z dostępnymi próbkami tkanek.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, w badaniach 1423 i 1540, wyniki badania immunohistochemicznego PD-L1 były dostępne dla 75 pacjentów z zaawansowanym rakiem kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym) skóry (CSCC). Wśród 22 pacjentów z zaawansowanym CSCC z PD-L1 <1%, wskaźnik ORR wg ICR wynosił 40,9% (9/22). Wśród 53 pacjentów z zaawansowanym CSCC z PD-L1 ≥ 1%, wskaźnik ORR wynosił 54,7% (29/53). Wśród 21 pacjentów z przerzutowym CSCC, wskaźnik ORR wynosił 60% (3/5) u pacjentów z PD-L1 <1% i 56,3% (9/16) w przypadku pacjentów z PD-L1 ≥ 1%. Wśród 54 pacjentów z miejscowo zaawansowanym CSCC, wskaźnik ORR wynosił 35,3% (6/17) u pacjentów z PD-L1 <1% i 54,1% (20/37) wśród pacjentów z PD-L1 ≥ 1%. BCC Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu u pacjentów z laBCC lub mBCC, w przypadku których nastąpiła progresja choroby w trakcie terapii HHI, którzy wykazali nietolerancję na wcześniejszą terapię HHI lub nie wykazywali lepszego SD niż 9 miesięcy w trakcie terapii HHI (z wyłączeniem przerw w leczeniu) oceniano w Badaniu 1620, nierandomizowanym wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego lekami immunosupresyjnymi w ciągu 5 lat; transplantacją narządu w wywiadzie; wcześniej leczonych z wykorzystaniem terapii anty-PD-1/PD-L1 oraz innej terapii inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych; z zakażeniem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C; lub wynikiem ECOG (PS) ≥ 2. Pacjenci otrzymywali cemiplimab dożylnie w dawce 350 mg co 3 tygodnie przez 5 cykli w okresie 9 tygodni, po których nastąpiły 4 cykle po 12 tygodni do maksymalnie 93 tygodni leczenia. Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub ukończenia planowanego leczenia. Oceny nowotworu wykonywano co 9 tygodni w trakcie cykli od 1. do 5. oraz co 12 tygodni w trakcie cykli od 6. do 9. Pierwszorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności to potwierdzone wskaźniki ORR oraz DOR według oceny ICR.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe wyniki dotyczące skuteczności obejmowały wskaźniki ORR oraz DOR według IA, wskaźniki PSF, OS, CR według ICR oraz czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie. U pacjentów z mCSCC bez widocznych na zewnątrz zmian docelowych ORR ustalano na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w leczeniu nowotworów litych RECIST 1.1 (ang. RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ). U pacjentów z widocznymi na zewnątrz zmianami docelowymi (laBCC i mBCC) ORR ustalano na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego ocenę według ICR danych radiologicznych (RECIST 1.1) oraz cyfrowych zdjęć medycznych (kryteria WHO). Ogółem 119 pacjentów z zaawansowanym BCC włączono do analizy skuteczności Badania 1620, w tym 84 pacjentów z laBCC oraz 35 pacjentów z mBCC. W grupie pacjentów z laBCC mediana wieku wynosiła 70,0 lat (zakres: od 42 do 89 lat): 31 (37%) pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 53 (63%) miało 65 lat i więcej.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 56 (67%) pacjentów stanowili mężczyźni, a 57 (68%) było rasy białej; PS wg ECOG wynosił 0 (61%) oraz 1 (39%). Osiemdziesiąt trzy procent (83%) pacjentów przeszło przynajmniej 1 wcześniejszy zabieg chirurgiczny w związku z nowotworem, a 35% pacjentów przeszło więcej niż 3 wcześniejsze zabiegi chirurgiczne w związku z nowotworem (mediana: 3,0 zabiegi, zakres: od 1 do 43); 50% pacjentów było poddawanych przynamniej 1 wcześniejszej radioterapii (RT) przeciwnowotworowej (mediana: 1,0 RT, zakres: od 1 do 6). W grupie pacjentów z mBCC mediana wieku wynosiła 65,0 lat (zakres: od 38 do 90 lat): 17 (49%) pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 18 (51%) miało 65 lat i więcej. Ogółem 25 (71%) pacjentów stanowili mężczyźni, a 28 (80%) było rasy białej; PS wg ECOG wynosił 0 (57%) oraz 1 (43%). Osiemdziesiąt procent (80%) pacjentów przeszło przynajmniej 1 wcześniejszy zabieg chirurgiczny w związku z nowotworem, a 37% pacjentów przeszło więcej niż 3 wcześniejsze zabiegi chirurgiczne w związku z nowotworem (mediana: 3,0 zabiegi, zakres: od 1 do 7); 63% pacjentów było poddawanych przynamniej 1 wcześniejszej radioterapii (RT) przeciwnowotworowej (mediana: 1,0 RT, zakres: od 1 do 4).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkich 119 pacjentów było poddawanych wcześniejszemu leczeniu HHI, a 11% (13/119) pacjentów było wcześniej leczonych wismodegibem oraz sonidegibem (jako oddzielnymi liniami terapeutycznymi). Spośród 84 pacjentów z laBCC, 71% (60/84) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na progresję choroby, 38% (32/84) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na jej nietolerancję, a 2% (2/84) – wyłącznie ze względu na brak odpowiedzi na leczenie. Spośród 35 pacjentów, z mBCC 77% (27/35) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na progresję choroby, 31% (11/35) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na jej nietolerancję, a 9% (3/35) – wyłącznie ze względu na brak odpowiedzi na leczenie. Badacze mogli wybrać więcej niż jedną przyczynę wcześniejszego przerwania terapii HHI dla danego pacjenta. Wyniki w zakresie skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki w zakresie skuteczności dla Badania 1620

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe w zakresie skuteczności	laBCCcemiplimab 350 mg Q3W	mBCCcemiplimab 350 mg Q3W
N=84	N=35
ICR	IA
Najlepsza odpowiedź ogólna na leczenie (BOR)a, b, c
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR: CR+ PR) (95% CI)	27 (32,1%)(22,4; 43,2)	10 (28,6%)(14,6; 46,3)
Odsetek odpowiedzi całkowitej (CR)d(95 % CI)	6 (7,1%)(2,7; 14,9)	1 (2,9%)(0,1; 14,9)
Odsetek odpowiedzi częściowej (PR)	21 (25,0%)	9 (25,7%)
Odsetek progresji choroby (PD)	9 (10,7%)	9 (25,7%)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)	N=27 osób	N=10 osób
Medianae (miesiące) (95% CI)	NR (15,5; NE)	NR (4,3, NE)
Zakres (obserwowany) (miesiące)	1,9 – 25,8+	4,3 – 25,1+
Pacjenci z DOR ≥ 6 miesięcy, %e(95% CI)	91,7%(70,6; 97,8)	90,0%(47,3; 98,5)
Czas do odpowiedzi (TTR)	N=27 osób	N=10 osób
Mediana (miesiące) (zakres)	4,3(2,1 – 21,4)	4,1(2,1 – 8,2)

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; +: oznacza utrzymywanie się podczas ostatniej oceny; Q3W: co 3 tygodnie; ICR: niezależny przegląd centralny (ang. Independent Central Review ); IA: w ocenie badacza (ang. Investigator Assessed ); NR: nie osiągnięto (ang. not reached ); NE: brak oceny (ang. not evaluable ) a. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła: laBCC – 15,9 miesiąca, mBCC – 8,5 miesiąca. b. Obejmuje 2 pacjentów z laBCC, którzy spełnili kryteria włączenia wyłącznie na podstawie „Nie lepsza niż stabilna choroba (SD) po 9 miesiącach terapii HHI”. Wyniki BOR (ang. Best overall response ) według ICR to SD dla 1 pacjenta oraz NE dla 1 pacjenta. c. Obejmuje 3 pacjentów z mBCC, którzy spełnili kryteria włączenia wyłącznie na podstawie „Nie lepsza niż stabilna choroba (SD) po 9 miesiącach terapii HHI”. Wyniki BOR według IA to PR dla 1 pacjenta oraz PD dla 2 pacjentów. d. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym BCC w Badaniu 1620 wymagali biopsji w celu potwierdzenia całkowitej odpowiedzi. e.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera. Skuteczność i status PD-L1 Aktywność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w obrębie guza. NSCLC Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu porównywano ze stosowaniem podwójnej chemioterapii opartej na platynie u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC, którzy nie kwalifikowali się do otrzymywania radykalnej chemioradioterapii lub u pacjentów z przerzutowym NSCLC, u których ekspresja PD-L1 w obrębie nowotworu wynosiła ≥ 50% z wykorzystaniem oznaczenia PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, oceniano w Badaniu 1624, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. Ogółem do badania włączono 710 pacjentów. Z badania wykluczono pacjentów z EGFR, aberracją genomiczną guza ALK lub ROS1, wynikiem ECOG (PS) ≥ 2, schorzeniami, które wymagały podawania układowych leków immunosupresyjnych, niekontrolowanym zakażeniem z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (WZW B) lub C (WZW C) lub z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie, którzy nigdy nie palili tytoniu lub którzy mieli chorobę autoimmunologiczną wymagającą podawania terapii układowej w ciągu 2 lat leczenia.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie przerzutów do mózgu było dozwolone, a pacjentów można było włączyć do badania, jeśli byli odpowiednio leczeni lub w zakresie neurologicznym powrócili do punktu wyjściowego przez przynajmniej 2 tygodnie przed randomizacją. Nie było wymagane radiologiczne potwierdzenie stabilności lub uzyskanie odpowiedzi na leczenie. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie badania histologicznego (rak niekolczystokomórkowy w porównaniu z kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym)) oraz regionu geograficznego (Europa, Azja lub reszta świata). Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej cemiplimab dożylnie ( i.v. ) w dawce 350 mg co 3 tygodnie przez maksymalnie 108 tygodni lub według wyboru badacza do grupy otrzymującej następujące schematy podwójnej chemioterapii opartej na platynie przez 4 do 6 cykli: paklitaksel + cisplatyna lub karboplatyna; gemcytabina + cisplatyna lub karboplatyna lub pemetreksed + cisplatyna lub karboplatyna, po których następowało opcjonalne leczenie podtrzymujące pemetreksedem (tego schematu nie zalecano w przypadku pacjentów z kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym) NSCLC).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie cemiplimabem kontynuowano aż do wystąpienia progresji choroby zgodnie z RECIST 1.1 (ang. RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ), nieakceptowalnej toksyczności lub do maksymalnie 108 tygodni. Pacjenci, u których w niezależnym centralnym przeglądzie (ang. ICR – independent central review ) oraz zgodnie z RECIST 1.1 stwierdzono progresję choroby w trakcie terapii cemiplimabem, mogli kontynuować leczenie cemiplimabem przez dodatkowe 4 cykle chemioterapii ustalonej na podstawie histologii aż do czasu zaobserwowania dalszej progresji. Pacjenci, u których w niezależnym centralnym przeglądzie oraz zgodnie z RECIST 1.1 stwierdzono progresję choroby w trakcie terapii cemiplimabem, mogli kontynuować leczenie cemiplimabem do czasu wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do maksymalnie 108 tygodni.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 203 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania chemioterapii, u których progresję choroby stwierdzono w niezależnym centralnym przeglądzie oraz zgodnie z RECIST 1.1, 150 (73,9%) pacjentów zmieniło leczenie na cemiplimab. Ocenę stanu guza wykonywano co 9 tygodni. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w zakresie skuteczności były przeżycie całkowite (ang. OS – overall survival ) oraz przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS – progression free survival ) wg zaślepionej ICR z użyciem RECIST 1.1. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi obiektywnych (ang. ORR – objective response rate ). Wśród 710 pacjentów charakterystyka w punkcie wyjściowym była następująca: mediana wieku wynosiła 63 lata (45% było w wieku 65 lat i starszych), 85% stanowili mężczyźni, 86% było rasy białej, wynik w skali ECOG 0 oraz 1 u odpowiednio 27% i 73%, a 12% pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka choroby: miejscowo zaawansowana (16%), z przerzutami (84%), rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) (44%) i niekolczystokomórkowy (56%). Badanie wykazało istotną klinicznie poprawę OS w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej cemiplimab w porównaniu grupą otrzymującą chemioterapię. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 5 oraz na rycinach 1 i 2. Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z badania 1624 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe w zakresie skutecznościa	Cemiplimab350 mg co 3 tygodnieN=356	ChemioterapiaN=354
Przeżycie całkowite (OS)
Liczba zgonów (%)	108 (30,3)	141 (39,8)
Mediana w miesiącach (95% CI)b	22,1 (17,7; NE)	14,3 (11,7; 19,2)
Współczynnik hazardu (95% CI)c	0,68 (0,53; 0,87)
Wartość pc	0,0022
Odsetek OS po 12 miesiącach (95% CI)b	70% (64, 75)	56% (49, 62)
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	201 (56,5)	262 (74.0)
Mediana w miesiącach (95% CI)b	6,2 (4,5; 8,3)	5,6 (4,5; 6,1)
Współczynnik hazardu (95% CI)c	0,59 (0,49; 0,72)
Odsetek PFS po 12 miesiącach (95% CI)b	38% (32,44)	7% (4,11)
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%)e
ORR (95% CI)	36,5 (31,5; 41,8)	20,6 (16,5; 25,2)
Odsetek odpowiedzi całkowitej (CR)	3,1	0,8
Odsetek odpowiedzi częściowej (PR)	33,4	19,8
Czas trwania odpowiedzi	N=130 osób	N=73 osób
Mediana (miesiące)b	21,0	6,0
Zakres (miesiące)	(1,9 +, ;23,3+)	6,0 (1,3+; 16,5+)
Pacjenci z obserwowanym DOR≥ 6 miesięcy, %, %	69%	41%

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

+: oznacza utrzymywanie się podczas ostatniej oceny a. Mediana czasu trwania obserwacji: cemiplimab: 13,1 miesiąca; chemioterapia 13,1 miesiąca b. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera c. Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu d. Na podstawie dwustronnej wartości p e. Na podstawie dokładnego przedziału ufności Cloppera-Pearsona Chemioterapia Liczba uczestników w grupie ryzyka Cemiplimab Chemioterapia Miesiąc

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS Chemioterapia Liczba uczestników w grupie ryzyka Cemiplimab Chemioterapia Miesiąc

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 816 pacjentów leczonych cemiplimabem w badaniach klinicznych 45,8% (374/816) było w wieku poniżej 65 lat, 31,9% (260/816) było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 22,3% (182/816) – w wieku 75 lub więcej lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących skuteczności pomiędzy starszymi a młodszymi pacjentami. Istniała tendencja polegająca na wyższej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych oraz przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku 65 lat i młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań cemiplimabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich rozpatrywanych stanów chorobowych, w tym z kategorii nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów układu krwiotwórczego i tkanki limfoidalnej (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane dotyczące stężenia cemiplimabu uzyskane w grupie 1062 pacjentów z różnymi guzami litymi, którzy otrzymywali cemiplimab zostały połączone w analizie farmakokinetycznej populacji. W przypadku podawania dawki 350 mg Q3W średnie stężenie cemiplimabu w stanie stacjonarnym mieściło się w zakresie od C min 61 mg/l do stężenia pod koniec infuzji (C max ) 171 mg/l. Ekspozycję w stanie stacjonarnym osiąga się po około 4 miesiącach leczenia. U pacjentów z CSCC ekspozycja na cemiplimab w stanie stacjonarnym przy 350 mg Q3W (N = 53) i przy 3 mg/kg mc. Q2W (N = 135) ma zbliżone wartości. Wchłanianie Cemiplimab jest podawany drogą dożylną, stąd wykazuje całkowitą biodostępność. Dystrybucja Cemiplimab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym, przy czym jego objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosi 5,3 litra. Mediana T max występuje na koniec 30- minutowej infuzji.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ cemiplimab jest białkiem. Cemiplimab powinien ulegać rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Klirens cemiplimabu ma charakter liniowy, jeśli lek jest podawany w dawkach od 1 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie. Klirens cemiplimabu po pierwszej dawce wynosi około 0,29 l/dobę. Wydaje się, że klirens całkowity zmniejsza się z czasem o około 29%, co prowadzi do klirensu w stanie stacjonarnym (CLss) wynoszącego 0,20 l/dobę; zmniejszenia CL nie uważa się za istotne klinicznie. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi 20,3 dnia. Liniowość/nieliniowość W przypadku stosowania schematów dawkowania od 1 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie parametry farmakokinetyczne cemiplimabu były liniowe i proporcjonalne do dawki, co wskazuje na wysycenie układowego szlaku zależnego od punktu uchwytu leku podczas odstępu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wskazuje na to, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na cemiplimab: wiek, płeć, masa ciała, rasa, rodzaj nowotworu, stężenie albumin, zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na cemiplimab oceniano metodą analizy farmakokinetycznej populacji u pacjentów z łagodnymi (CLcr od 60 do 89 ml/min; n=396), umiarkowanymi (CLcr od 30 do 59 ml/min; n=166) lub ciężkimi (CLcr od 15 do 29 ml/min; n=7) zaburzeniami czynności nerek. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na cemiplimab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano stosowania cemiplimabu u pacjentów z CLcr <21 ml/min (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na cemiplimab oceniano w analizie farmakokinetycznej populacji u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=22) [stężenie bilirubiny całkowitej (ang. TB – total bilirubin ) przewyższające od 1,0 do 1,5 razy wartość górnej granicy normy (GGN) i dowolna wartość aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)] oraz u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (n=3) (bilirubina całkowita >1,5 krotności GGN do 3,0 krotności GGN) oraz dowolną wartością AST; nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na cemiplimab w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania cemiplimabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby można było opracować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze lub genotoksyczne cemiplimabu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad wpływem cemiplimabu na reprodukcję (patrz punkt 4.6). Jak podaje się w piśmiennictwie, szlak sygnalizacyjny PD-1/PD-L1 odgrywa rolę w podtrzymywaniu ciąży poprzez utrzymanie tolerancji immunologicznej. W badaniach wykazano, że blokada receptora PD-1 prowadzi do przedwczesnego przerwania ciąży. W badaniach na myszach i małpach wykazano zwiększenie częstości występowania poronień samoistnych i (lub) resorpcji ciąży u zwierząt z ograniczoną ekspresją PD-L1 (knock-out lub obecność przeciwciał monoklonalnych anty-PD- 1/PD-L1). U tych gatunków zwierząt oddziaływania pomiędzy matką a płodem są podobne do występujących u człowieka.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny monochlorowodorek jednowodny Sacharoza L-prolina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po otwarciu Produkt leczniczy należy rozcieńczyć i podać we wlewie natychmiast po otwarciu opakowania (instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6). Po przygotowaniu infuzji Rozcieńczony roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli rozcieńczony roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, może być tymczasowo przechowywany albo  w temperaturze pokojowej do 25°C nie dłużej niż przez 8 godzin od momentu przygotowania infuzji do końca infuzji.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

albo  w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż przez 24 godziny od momentu przygotowania infuzji do końca infuzji . Nie zamrażać. Rozcieńczony roztwór należy doprowadzić przed podaniem do temperatury pokojowej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu , patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy LIBTAYO jest dostarczany w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1, o pojemności 10 ml, z szarym korkiem chlorobutylowym z powłoką z tworzywa FluroTec i kapslem z krążkiem typu flip-off. Każde pudełko tekturowe zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie i podawanie  Produkt leczniczy należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych lub zmian barwy.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy LIBTAYO ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego roztworu, bezbarwnego do bladożółtego, który może zawierać śladowe ilości przezroczystych lub białych cząstek.  Należy wyrzucić fiolkę w przypadku zmętnienia lub zmiany barwy roztworu bądź też obecności w nim widocznych obcych cząstek stałych, innych niż kilka przezroczystych lub białych cząstek.  Nie wstrząsać fiolki.  Pobrać z fiolki 7 ml (350 mg) produktu leczniczego LIBTAYO i przenieść pobrany płyn do worka do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Zmieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne obracanie workiem. Nie wstrząsać roztworu. Ostateczne stężenie rozcieńczonego roztworu powinno mieścić się w zakresie od 1 mg/ml do 20 mg/ml.

CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

 Produkt leczniczy LIBTAYO jest podawany we wlewie dożylnym przez 30 minut za pomocą zestawu do infuzji dożylnych, zawierającego jałowy, niepirogenny, znajdujący się w linii dożylnej lub przyłączony filtr o małej zdolności wiązania białka (o wielkości porów od 0,2 mikrona do 5 mikronów).  Nie należy podawać równocześnie innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw infuzyjny. Produkt leczniczy LIBTAYO jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 14 ml fiolka koncentratu zawiera 840 mg atezolizumabu*. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 20 ml fiolka koncentratu zawiera 1200 mg atezolizumabu*. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. *Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 - 6,1, a osmolalność wynosi 129 - 229 mOsm/kg.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru - patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq wynosi albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wlewie dożylnym

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC		Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium		1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC		Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie.	nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriqpowinien być podawany w	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

 1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
	pierwszej kolejności, jeśli jestpodawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu.	progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie.	Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc	Stopień 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC)	Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC	Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
	Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego	Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie przysadki	Stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1	Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne	Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego	Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1 lub 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriqobjawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego	Stopień 2, 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie trzustki	Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego	Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie nerek	Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni	Stopień 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Choroby osierdzia	Zapalenie osierdzia stopnia 1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień 2 lub stopień 3	Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z infuzją	Stopień 1 lub 2	Zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według aktualnie obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne jest, aby przed podaniem produktu leczniczego sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Początkowa dawka produktu leczniczego Tecentriq musi być podana przez 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wlewem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub leczenie należy przerwać u pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3 lub 4. Pacjenci z reakcjami związanymi z wlewem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu. Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1). Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych. Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z licznymi rodzajami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenie układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie układu moczowegoa	zakażenie płucb
Często		posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często	małopłytkowośćd	limfopeniag
Rzadko	limfohistiocytoza hemofagocytarna	limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja związana z wlewemh	reakcja związana z wlewemh

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często		niedoczynność tarczycyi
Często	niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj	nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto	cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm	zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszony apetyt	zmniejszony apetyt
Często	hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia	hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy	neuropatia obwodowao, ból głowy
Często		omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto	zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko	zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego	porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko	zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często	choroby osierdziaao
Niezbytczęsto		choroby osierdziaao
Rzadko	zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często		nadciśnienieai
Często	hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel	duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często	zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam	dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	nudności, wymioty, biegunkau	nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często	zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej	zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto	zapalenie trzustkix
Rzadko	celiakia	celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypkaz, świąd	wysypkaz, świąd, łysienieah
Często	suchość skóry
Niezbytczęsto	ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan	ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko	pemfigoid	pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	ból stawów, ból pleców	ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często	bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto	zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto	zapalenie nerekad
Częstośćnieznana	niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często	choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często		zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym, obrzęku śluzowatego, pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy. j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

z W tym zgłoszenia przypadków trądziku, pęcherzy, zapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo-krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalenia skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów. Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięcy). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem. Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca. Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesięca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca). Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Immunogenność W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz farmakokinetycznych (PK), skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby. Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego). Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 oraz IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią. Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania. Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj. populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT. Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 467)	Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%)	324 (69,4%)	350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	8,6	8,0
95% CI	7,8; 9,6	7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)**	39,2%	32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%)	407 (87,2%)	410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	2,1	4,0
95% CI	2,1; 2,2	3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 462	n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	62 (13,4%)	62 (13,4%)
95% CI	10,45; 16,87	10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	16 (3,5%)	16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	46 (10,0%)	46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%)	92 (19,9%)	162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 62	n = 62
Mediana w miesiącach ***	21,7	7,4
95% CI	13,0; 21,7	6,1; 10,3

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetki odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w. 1.1. * Analizę OS w populacji wszystkich uczestników badania przeprowadzono na podstawie stratyfikowanego testu log-rank, a jej wynik przedstawiono tylko do celów opisowych (p=0,0378); zgodnie z wcześniej ustaloną hierarchią analizy wartość p dla analizy OS w populacji wszystkich uczestników badania nie może być uznana za statystycznie znamienną. ǂ Stratyfikowane według chemioterapii (winflunina vs taksan), ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs ≥5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs z 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). ** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera *** Odpowiedzi utrzymywały się u 63% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie atezolizumabu i u 21% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie chemioterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IMvigor210 (GO29293): Jednoramienne badanie z udziałem pacjentów z uprzednio nieleczonym rakiem urotelialnym, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną oraz pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych uprzednio chemioterapią U pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (zwanym także rakiem urotelialnym pęcherza moczowego) przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, dwukohortowe, jednoramienne badanie kliniczne II fazy, IMvigor210. Do badania włączono w sumie 438 pacjentów i utworzono dwie kohorty pacjentów. Do Kohorty 1 przydzielono uprzednio nieleczonych pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby co najmniej 12 miesięcy po leczeniu zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do Kohorty 2 przydzielono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego UC lub wystąpiła u nich progresja choroby w czasie 12 miesięcy leczenia zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie. W Kohorcie 1 119 pacjentów leczono atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanym we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do progresji choroby. Mediana wieku wyniosła 73 lata. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81%) i pacjenci rasy białej (91%). Kohorta 1 obejmowała 45 pacjentów (38%) w stanie sprawności 0 w skali ECOG, 50 pacjentów (42%) w stanie sprawności 1 w skali ECOG, u i 24 pacjentów (20%) w stanie sprawności 2 w skali ECOG, 35 pacjentów (29%) bez czynników ryzyka wg Bajorina (stan sprawności w skali ECOG ≥2 i obecność przerzutów do narządów trzewnych), 66 pacjentów (56%) z jednym czynnikiem ryzyka wg Bajorina i 18 pacjentów (15%) z dwoma czynnikami ryzyka wg Bajorina, 84 pacjentów (71%) z zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

glomerular filtration rate [GFR] <60 ml/min) i 25 pacjentów (21%) z przerzutami do wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w Kohorcie 1 był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), oceniany przez niezależny zespół oceniający (IRF, independent review facility) za pomocą kryteriów RECIST wersja 1.1. Analizy początkowej dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15,0 tygodni, a mediana czasu trwania obserwacji przeżycia wyniosła 8,5 miesiąca u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Przedstawiono klinicznie istotne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1; porównanie z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10% wykazało jednak, że pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej. Potwierdzone wartości ORR według kryteriów RECIST w.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1.1 oceniane przez IRF wyniosły 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta w żadnej podgrupie ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Dane dla OS nie były dojrzałe z odsetkiem zdarzeń na poziomie około 40%. Mediana OS we wszystkich podgrupach pacjentów (ekspresja PD-L1  5 % i  1 %) oraz u wszystkich włączonych pacjentów wyniosła 10,6 miesiąca. Przeprowadzono aktualizację analizy przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 17,2 miesiąca w Kohorcie 1, a jej wyniki podsumowano w Tabeli 5. Mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Tabela 5: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności (IMvigor210 Kohorta 1)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Ekspresja PD-L1 5% wIC	Ekspresja PD-L1 1% wIC	Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	9 (28,1%)	19 (23,8%)	27 (22,7%)
95% CI	13,8; 46,8	15,0; 34,6	15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI	4 (12,5%)(3,5; 29,0)	8 (10,0%)(4,4; 18,8)	11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI	5 (15,6%)(5,3; 32,8)	11 (13,8%)(7,1; 23,3)	16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 9	n = 19	n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	3 (33,3%)	5 (26,3%)	8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (11,1, NE)	NE (NE)	NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	24 (75,0%)	59 (73,8%)	88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	4,1 (2,3; 11,8)	2,9 (2,1; 5,4)	2,7 (2,1; 4,2)
OS	n = 32	n = 80	n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	18 (56,3%)	42 (52,5%)	59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	12,3 (6,0, NE)	14,1 (9,2, NE)	15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%)	52,4%	54,8%	57,2%

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; IC = komórki układu immunologicznego naciekające guz; IRF = niezależny zespół oceniający; NE = niemożliwe do oceny; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 1, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 96,4 miesiąca. Mediana OS u pacjentów z ekspresją PD-L1  5% (pacjenci, których uwzględniono we wskazaniu terapeutycznym) wynosiła 12,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 49,8). W Kohorcie 2 równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR potwierdzony w ocenie IRF za pomocą kryteriów RECIST w.1.1. i ORR oceniany przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST). 310 pacjentów było leczonych atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanej we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępnej analizy Kohorty 2 dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Badanie osiągnęło równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 2, wykazując statystycznie znamienne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1 i oceniane przez badacza według mRECIST w porównaniu z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10%. Przeprowadzono także analizę przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 21,1 miesiąca dla Kohorty 2. Potwierdzone odsetki ORR wg IRF-RECIST w.1.1. wyniosły 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) w populacji ogólnej. Potwierdzony w ocenie badacza ORR według mRECIST wyniósł 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) w populacji ogólnej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi całkowitych wg IRF-RECIST w.1.1. w populacji ogólnej wyniósł 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). W Kohorcie 2 mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1 ani w populacji ogólnej, chociaż została osiągnięta u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% (13,3 miesiąca; 95% CI 4,2, NE). Wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 37% u wszystkich włączonych pacjentów. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 2, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 46,2 miesiąca. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,0; 22,8) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 9,0 miesiąca (95% CI: 7,1; 11,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,7; 9,3) u wszystkich włączonych pacjentów. IMvigor130 (WO30070): badanie III fazy oceniające atezolizumab w monoterapii oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentów z uprzednio nieleczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (tj.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z gemcytabiną - ramię A) lub atezolizumabu w monoterapii (ramię B, otwarte) w porównaniu z placebo i chemioterapią opartą na platynie (ramię C) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), którzy nie otrzymali uprzednio leczenia systemowego choroby przerzutowej przeprowadzono częściowo zaślepione (wyłącznie ramiona A i C), wieloośrodkowe badanie fazy III z randomizacją, IMvigor130. Równoważnymi pierwszorzędowymi wynikami oceny skuteczności były: oceniany przez badacza, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C oraz przeżycie całkowite (OS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C, a następnie w ramieniu B w porównaniu z ramieniem C, analizowane w sposób hierarchiczny. W ocenie przeżycia całkowitego nie osiągnięto istotności statystycznej pozwalającej na porównanie ramienia A z ramieniem C, w związku z czym nie można było przeprowadzić dalszych formalnych testów zgodnie z wcześniej zdefiniowaną hierarchiczną kolejnością testowania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z zaleceniami niezależnego Komitetu Monitorującego Dane (iDMC), wynikającymi z wczesnego przeglądu danych dotyczących przeżycia, zaprzestano włączania do ramienia monoterapii atezolizumabem pacjentów, u których guzy wykazywały niską ekspresję PD-L1 (poniżej 5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie metodą immunohistochemiczną dla PD- L1 na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 [SP142]), po zaobserwowaniu zmniejszenia czasu przeżycia całkowitego dla tej podgrupy w nieplanowanej wczesnej analizie, jednak nastąpiło to po włączeniu zdecydowanej większości pacjentów do badania. Spośród 719 pacjentów włączonych do ramion monoterapii atezolizumabem (n=360) oraz wyłącznej chemioterapii (n=359), odpowiednio 50 i 43 pacjentów nie kwalifikowało się do podania cisplatyny według kryteriów Galsky’ego, a ich guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (≥5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie na obecność PD-L1 w oznaczeniu testem immunohistochemicznym VENTANA PD-L1 [SP142]).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie eksploracyjnej niestratyfikowany HR dla OS w tej grupie pacjentów wyniósł 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca (95% CI: 14,0; 49,4) w ramieniu monoterapii atezolizumabem w porównaniu z 10,0 miesiącami (95% CI: 7,4; 18,1) w ramieniu samej chemioterapii (patrz Rycina 2). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego u pacjentów niekwalifikujących się do podania cisplatyny, których guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (Ramię B w porównaniu z Ramieniem C)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium IMpower010 (GO29527): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych resekcji po chemioterapii opartej na cisplatynie Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją GO29527 (IMpower010), aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IB (guzy ≥4cm) – IIIA [według kryteriów klasyfikacji Międzynarodowej Unii Kontroli Raka, Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. Union of International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer ), wydanie 7]. Poniższe kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniami terapeutycznymi i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II - IIIA zgodnie z siódmą edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca: Guz o wielkości ≥5 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2; lub guzy inwazyjne dla struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy); lub guzy obejmujące oskrzele główne <2 cm dystalnie od ostrogi tchawicy, ale bez zajęcia ostrogi tchawicy; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem pęcherzyków płucnych całego płuca; lub guzy z guzkiem (guzkami) satelitarnym w tym samym płacie lub innym płacie po tej samej stronie co pierwotny.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów o statusie N2 z guzami naciekającymi śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy lub z guzkiem (guzkami) satelitarnymi w innym płacie po tej samej stronie. Ogółem 1 280 pacjentów włączonych do badania poddano całkowitej resekcji guza i zakwalifikowano do podania maksymalnie 4 cykli chemioterapii opartej na cisplatynie. Schemat podawania chemioterapii opartej na cisplatynie opisano w Tabeli 6. Tabela 6: Schemat podawania chemioterapii adiuwantowej (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia	Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rakniepłaskonabłonkowy)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu chemioterapii opartej na cisplatynie (maksymalnie do 4 cykli), do badania włączono ogółem 1005 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (Ramię A) lub najlepszą opiekę wspomagającą (ang. best supportive care , BSC) (Ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 16 cykli, o ile nie wystąpiła progresja choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Przydział losowy do grup stratyfikowano według płci, stadium choroby, obrazu histologicznego i ekspresji PD- L1. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; osoby, którym w ciągu 28 dni poprzedzających przydział do grup podano żywą, atenuowaną szczepionkę; osoby, którym w ciągu 4 tygodni poprzedzających przydział do grup podano systemowe leki immunostymulujące lub w ciągu 2 tygodni poprzedzających randomizację podano systemowe leki immunosupresyjne.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza przeprowadzano w stanie wyjściowym na etapie randomizacji i co 4 miesiące przez pierwszy rok po zakończeniu Cyklu 1. w Dniu 1., a następnie co 6 miesięcy do piątego roku i dalej corocznie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 26 do 84), mężczyźni stanowili 67%. Większość pacjentów była rasy białej (73%), 24% stanowili Azjaci (rasa żółta). Większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (78%), a wyjściowy stan sprawności według ECOG wynosił 0 (55%) lub 1 (44%). Ogólnie, u 12% pacjentów występowała choroba w stadium IB, u 47% w stadium II i u 41% w stadium IIIA. Odsetek pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 ≥1% i ≥50% na komórkach guza, mierzoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 55% i 26%. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od choroby (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

disease-free survival , DFS) oceniane przez badacza. DFS określano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego ogniska NDRP lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza w stadium II-IIIA. Kluczowymi drugorzędowymi celami oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA oraz przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w badanej populacji. W momencie przeprowadzania śródokresowej analizy DFS badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana czasu obserwacji wynosiła około 32 miesięcy.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wyników pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=209) zaobserwowano istotną klinicznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC (Tabela 7). Dane dotyczące OS były niedojrzałe w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej DFS, przy czym w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK odnotowano ogółem około 16,3% zgonów. Eksploracyjna analiza OS sugerowała tendencję przemawiającą na korzyść atezolizumabu w porównaniu z BSC, ze stratyfikowanym HR wynoszącym 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82) w tej populacji pacjentów. Najważniejsze wyniki skuteczności dla populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana-Meiera dla DFS przedstawiono na rycinie 3.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7: Podsumowanie skuteczności w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Ramię A(Atezolizumab)	Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza	n=106	n=103
Liczba zdarzeń (%)	24 (22,6%)	45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące)	NE	35,7
95% CI	NE; NE	30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%)	75,1	50,4

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DFS – przeżycie wolne od choroby; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowana poprawa DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC była konsekwentnie wykazywana w większości wstępnie określonych podgrup w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK , w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (nieustalony HR 0,35, 95% CI: 0,18; 0,69; mediana DFS nieoszacowana vs. 35,7 miesiąca) jak u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (niestratyfikowany HR 0,60, 95% CI: 0,29; 1,26; mediana DFS 36,7 vs. nieoszacowana liczba miesięcy). Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca IMpower150 (GO29436): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy z randomizacją, IMpower150, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli w wywiadzie występowała u nich choroba autoimmunologiczna, podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed randomizacją, podanie systemowych leków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni lub systemowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wykazywali aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN, wyraźnie naciekanie guza na duże naczynia krwionośne klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych, widoczne w badaniach obrazowych. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni licząc od dnia 1. cyklu 1., a później co 9 tygodni.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Próbki guza oceniano pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach guza (TC) i komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, a na podstawie tych oznaczeń wyodrębniono podgrupy o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono ogółem 1202 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1:1) do leczenia schematami opisanymi w Tabeli 8. Randomizację stratyfikowano ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby oraz ekspresję PD-L1 na TC i IC. Tabela 8: Schematy leczenia dożylnego (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A	Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)
B	Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C	Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6)	Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Dawka początkowa paklitakselu u pacjentów rasy żółtej/pochodzenia azjatyckiego wynosiła 175 mg/m 2 pc. z uwagi na wyższy całkowity poziom hematologicznych działań toksycznych u pacjentów z krajów azjatyckich w porównaniu z pacjentami z krajów nieazjatyckich c Paklitaksel i karboplatyna są podawane do zakończenia 4 lub 6 cykli bądź progresji choroby, wystąpienia nietolerowanej toksyczności, w zależności od tego, które tych zdarzeń wystąpi wcześniej d. Bewacyzumab jest podawany do momentu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 31 do 90), mężczyźni stanowili 60%. Większość pacjentów była rasy białej (82%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około 10% pacjentów występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 4% wykazano rearanżacje ALK, u 14% przerzut do wątroby przed rozpoczęciem badania, i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (80%). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (43%) lub 1 (57%). W 51% guzów występujących u pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1% TC lub ≥1% IC, a w 49% guzów występowała ekspresja PD-L1 <1% TC i <1% IC. W chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,3 miesiąca. Populacja ITT, w tym pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, którzy powinni byli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, wykazywała klinicznie znaczącą poprawę PFS w grupie B w porównaniu z grupą C (HR = 0,61, 95% CI: 0,52; 0,72; mediana PFS 8,3 w por. z 6,8 miesiąca). W chwili przeprowadzania etapowej analizy OS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 19,7 miesiąca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze wyniki tej analizy, a także zaktualizowanej analizy PFS w populacji ITT podsumowano w Tabelach 9 i 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 5 przedstawia wynik OS w populacji ITT w podgrupach wyodrębnionych ze względu na ekspresję PD-L1. Aktualizację wyników dotyczących PFS przedstawiono także na Rycinach 6 i 7. Tabela 9: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna)	Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna)	Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)*	n = 402	n = 400	n = 400
Liczba zdarzeń (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)	355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,7	8,4	6,8
95% CI	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)	(6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^	0,91 (0,78; 1,06)	0,59 (0,50; 0,69)	---
(95% CI)
Wartość p1,2	0,2194	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	24	38	20
Analiza etapowa OS*	n = 402	n = 400	n = 400
Liczba zgonów (%)	206 (51,2%)	192 (48,0%)	230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń	19,5	19,8	14,9
(miesiące)
95% CI	(16,3; 21,3)	(17,4; 24,2)	(13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2	0,85 (0,71; 1,03)0,0983	0,76 (0,63; 0,93)0,006	---
6-miesięczne OS (%)	84	85	81
12-miesięczne OS (%)	66	68	61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1)	n = 401	n = 397	n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	163 (40,6%)	224 (56,4%)	158 (40,2%)
95% CI	(35,8; 45,6)	(51,4; 61,4)	(35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	8 (2,0%)	11 (2,8%)	3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	155 (38,7%)	213 (53,7%)	155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1)	n = 163	n = 224	n = 158
Mediana w miesiącach	8,3	11,5	6,0
95% CI	(7,1; 11,8)	(8,9; 15,7)	(5,5; 6,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS i OS, które były analizowane w populacji ITT-typu dzikiego (WT), tj. z wykluczeniem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK 1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą B a Grupą C, a także pomiędzy Grupą A a Grupą C nie były jeszcze formalnie badane zgodnie z określoną wcześniej hierarchią analizy 3 Najlepsza całkowita odpowiedź na leczenie w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC ^ Grupa C jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka * Zaktualizowana analiza PFS i etapowa analiza OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria odpowiedzi na leczenie w guzach litych w. 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1 ).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite. Tabela 10: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności dla Grupy A w porównaniu z Grupą B w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Grupa A (Atezolizumab + Paklitaksel + Karboplatyna)	Grupa B (Atezolizumab + Bewacyzumab + Paklitaksel +Karboplatyna)
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)*	n = 402	n = 400
Liczba zdarzeń (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,7	8,4
95% CI	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI)	0,67 (0,57; 0,79)
Wartość p1,2	<0,0001
Analiza etapowa OS *	n = 402	n = 400
Liczba zgonów (%)	206 (51,2%)	192 (48,0%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 95%	19,5	19,8
CI	(16,3; 21,3)	(17,4, 24,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI)	0,90 (0,74; 1,10)
Wartość p1,2	0,3000

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą A a Grupą B nie były uwzględnione w predefiniowanej hierarchii analizy ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC * Zaktualizowana analiza PFS i analiza etapowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 ^ Grupa A jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 5: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w porównaniu z grupą C (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 7: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia wolnego od progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w por. z grupą C (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Grupie B w porównaniu z Grupą C analizy predefiniowanych podgrup z etapowej analizy OS wykazały poprawę OS u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (współczynnik ryzyka [HR] = 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; mediana OS = nie została osiągnięta wobec 17,5 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; mediana OS = 13,3 wobec 9,4 miesiąca). Poprawę PFS wykazano także u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (HR = 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; mediana PFS = 10,0 wobec 6,1 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; mediana PFS = 8,2 wobec 5,4 miesiąca). Wyniki dotyczące OS były podobne w podgrupach pacjentów w wieku <65 lat i ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować wnioski dla tej populacji. W przypadku analiz wszystkich podgrup nie planowano przeprowadzenia formalnych testów statystycznych.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie IMpower130 (GO29537): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie III fazy GO29537 (IMpower130), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK musieli być wcześniej leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej. Stopień zaawansowania choroby u pacjentów oceniano według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu Raka (ang. American Joint Committee on Cancer , AJCC), wydanie 7. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli: w wywiadzie stwierdzono u nich chorobę autoimmunologiczną, otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed randomizacją, otrzymali leki immunostymulujące w okresie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 2 tygodni przed randomizacją oraz występowały u nich aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni agonistami CD137 lub lekami powodującymi blokadę immunologicznych punktów kontrolnych (anty-PD-1 i przeciwciała terapeutyczne anty-PD-L1) nie byli kwalifikowani do badania. Jednak pacjenci wcześniej otrzymujący leczenie anty-CTLA-4 mogli być włączani do badania, o ile ostatnią dawkę tego leku przyjęli co najmniej 6 tygodni przed randomizacją i nie występowały u nich w wywiadzie ciężkie immunologiczne zdarzenia niepożądane leku anty-CTLA-4 (stopnia 3 i 4 wg NCI CTCAE). Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Wycinki guza były oceniane pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) i na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), a wyniki wykorzystano do wyodrębnienia podgrup o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia niżej opisanych analiz.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, w tym także pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK byli włączani do badania i losowo przydzielani w stosunku 2:1 do leczenia według jednego ze schematów opisanych w Tabeli 11. Randomizację stratyfikowano z uwzględnieniem płci, obecności przerzutów do wątroby i ekspresji PD-L1 w TC i IC. Pacjenci stosujący schemat leczenia B mogli zmienić leczenie i otrzymywać atezolizumab w monoterapii po wystąpieniu progresji choroby. Tabela 11: Schematy leczenia dożylnego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Indukcja(Cztery do sześciu 21-dniowych cykli)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A	Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c	Atezolizumab (1200 mg)a
B	Nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c	Najlepsza terapia wspomagająca lubpemetreksed

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej, ocenianej przez badacza b Nab-paklitaksel jest podawany w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu c Nab-paklitaksel i karboplatyna są podawane do ukończenia cykli 4-6 lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji ITT-WT (n=679) były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: od 18 do 86 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) i osoby rasy białej (90%). U 14,7% pacjentów występowały przerzuty do wątroby w chwili przystępowania do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (90%). U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 1 (59%) i ekspresja PD-L1 <1% (około 52%).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 107 pacjentów z ramienia B, u których po fazie indukcji uzyskano stabilizację choroby (SD), odpowiedź częściową (PR) lub odpowiedź całkowitą (CR), 40 chorych otrzymało pemetreksed w leczeniu podtrzymującym. Analizę pierwotną przeprowadzono u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, których zdefiniowano jako populację ITT-WT (n=679). Mediana czasu obserwacji przeżycia pacjentów wyniosła 18,6 miesiąca i wykazywała ona poprawę OS i PFS po zastosowaniu atezolizumabu, nab-paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z grupą kontrolną. Najważniejsze wyniki podsumowano w Tabeli 12, a krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 8 i 10. Wyniki eksploratoryjne dla OS i PFS względem ekspresji PD-L1 zostały podsumowane na rycinie 9 i 11, odpowiednio.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z przerzutami do wątroby nie wykazywali poprawy w zakresie PFS ani OS po leczeniu atezolizumabem, nab- paklitakselem i karboplatyną w porównaniu z leczeniem nab-paklitakselem i karboplatyną (HR=0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 w zakresie PFS i HR=1,04, 95% CI: 0,63; 1,72 dla OS). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z grupy leczonej nab-paklitakselem i karboplatyną otrzymało jakąś immunoterapię przeciwnowotworową po progresji choroby, obejmującą atezolizumab stosowany po zmianie leczenia (41% wszystkich pacjentów) w porównaniu z 7,3% pacjentów z grupy leczonej atezolizumabem, nab-paklitakselem i karboplatyną. W analizie eksploracyjnej po dłuższym okresie obserwacji (mediana: 24,1 miesiąca), mediana OS dla obu ramion nie uległa zmianie w stosunku do analizy pierwotnej, HR=0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) Tabela 12: Podsumowanie skuteczności w badaniu IMpower130 w analizie pierwotnej (populacja ITT-WT)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna	Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS	n=451	n=228
Liczba zgonów (%)	226 (50,1%)	131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	18,6	13,9
95% CI	(16,0; 21,2)	(12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,79 (0,64; 0,98)
wartość p	0,033
12-miesięczne OS (%)	63	56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n=451	n=228
Liczba zdarzeń (%)	347 (76,9%)	198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,0	5,5
95% CI	(6,2; 7,3)	(4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	29%	14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^	n=447	n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	220 (49,2%)	72 (31,9%)
95% CI	(44,5; 54,0)	(25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	11 (2,5%)	3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	209 (46,8%)	69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^	n=220	n=72
Mediana w miesiącach	8,4	6,1
95% CI	(6,9; 11,8)	(5,5; 7,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i ekspresji PD-L1 w TC i IC ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi PFS = przeżycie bez progresji choroby; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) w. 1.1.; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 9: Wykres drzewiasty dla przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 11: Wykres drzewiasty dla przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IMpower110 (GO29431): badanie III fazy z randomizacją u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii Otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją IMpower110 prowadzono w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii. U pacjentów stwierdzano ekspresję PD-L1 ≥1% na komórkach guza (≥1% komórek wybarwionych pozytywnie dla PD-L1) lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz (komórki immunologiczne naciekające guz pokrywające ≥1% powierzchni guza wybarwione pozytywnie dla PD-L1) na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 (SP142). Ogółem 572 pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 13. Randomizacja była stratyfikowana według płci, stanu sprawności ECOG, histologii i ekspresji guza PD-L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych naciekających guz. Tabela 13: Schematy leczenia chemioterapii podawanej dożylnie (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy)	Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2)	Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy)	Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2)	Najlepsza opiekawspomagającad

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Cisplatyna, karboplatyna, pemetreksed i gemcytabina podawane do czasu zakończenia 4 lub 6 cykli lub progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności b Pemetreksed podawany w schemacie leczenia podtrzymującego co 21 dni do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności c Gemcytabina podawana w dniach 1. i 8. każdego cyklu d Nie zezwolono na przejście z ramienia kontrolnego (chemioterapia oparta na platynie) do ramienia atezolizumabu (ramię A) Wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowała choroba autoimmunologiczna; którym podawano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed randomizacją, którym podawano systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, u których stwierdzono aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Oceny stanu guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni po dniu 1. cyklu 1, a następnie co 9 tygodni.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz, u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=554) były dobrze zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia. Mediana wieku wynosiła 64,5 lat (zakres: 30 do 87 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (84%) i azjatyckiej (14%). Większość pacjentów to obecni lub byli palacze tytoniu (87%), wyjściowy stan sprawności ECOG u pacjentów wynosił 0 (36%) lub 1 (64%). Ogółem u 69% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, a u 31% raka płaskonabłonkowego. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz), u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=205), były ogólnie reprezentatywne dla szerszej populacji badanej i były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). W czasie śródokresowej analizy OS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, z wyłączeniem pacjentów z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK (n=205), wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów randomizowanych do grupy atezolizumabu (ramię A) w porównaniu z grupą chemioterapii (ramię B) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; mediana OS 20,2 miesiąca w por. do 13,1 miesiąca) z dwustronną wartością p=0,0106. Mediana czasu obserwacji u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 wyniosła 15,7 miesiąca. W eksploracyjnej analizie OS z dłuższym okresem obserwacji (mediana: 31,3 miesiąca) dla tych pacjentów, mediana OS dla ramienia atezolizumabu była niezmieniona w stosunku do pierwotnej analizy okresowej OS (20,2 miesiąca), a dla ramienia chemioterapii wynosiła 14,7 miesiąca (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Najważniejsze wyniki w analizie eksploracyjnej podsumowano w Tabeli 14.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 przedstawiono na rycinach 12 i 13. Zgon w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca wystąpił u większego odsetka pacjentów w ramieniu atezolizumabu (16/107, 15,0%) w porównaniu z ramieniem chemioterapii (10/98, 10,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Tabela 14: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Ramię A(Atezolizumab)	Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite	n = 107	n = 98
Liczba zgonów (%)	64 (59,8%)	64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące)	20,2	14,7
95% CI	(17,2; 27,9)	(7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS	66,1	52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 107	n = 98
Liczba zdarzeń (%)	82 (76,6%)	87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	8,2	5,0
95% CI	(6,8; 11,4)	(4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%)	39,2	19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 107	n = 98
Liczba odpowiedzi (%)	43 (40,2%)	28 (28,6%)
95% CI	(30,8; 50,1)	(19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	1 (0,9%)	2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	42 (39,3%)	26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 43	n = 28
Mediana w miesiącach	38,9	8,3
95% CI	(16,1; NE)	(5,6; 11,0)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Stratyfikowany pod względem płci i stanu sprawności ECOG (0 w por. do 1) PFS = czas przeżycia wolny od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa OS obserwowana w ramieniu atezolizumabu w porównaniu z ramieniem chemioterapii została konsekwentnie wykazana we wszystkich podgrupach pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; mediana OS 20,2 w por. z 10,5 miesiąca), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; mediana OS nieosiągnięta w por. z 15,3 miesiąca). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów, którzy nigdy nie palili, są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tych podgrup. Badanie IPSOS (MO29872): Badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone u pacjentów z NDRP lokalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny i którzy nie zostali poddani wcześniejszemu leczeniu Przeprowadzono otwarte, kontrolowane, badanie III fazy z randomizacją, MO29872 (IPSOS), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową (winorelbina lub gemcytabina, w zależności od wyboru badacza) u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym (stopień IIIB [na podstawie 7.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

edycji AJCC] niepodlegającym leczeniu skojarzonemu) NDRP lub NDRP z przerzutami (stopień IV), którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Następujące kryteria wyboru definiują pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym: pacjenci w wieku >80 lat lub ze stanem sprawności 3 w skali ECOG lub pacjenci ze stanem sprawności ECOG wynoszącym 2, u których występują określone choroby współistniejące lub pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat), u których występują określone choroby współistniejące. Te określone choroby współistniejące są związane z zaburzeniami serca, zaburzeniami układu nerwowego, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami naczyniowymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami metabolizmu i odżywiania lub zaburzeniami płuc, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia opartego na pochodnych platyny w ocenie lekarza prowadzącego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów w wieku poniżej 70 lat, u których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1; pacjentów z aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją; pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 4 tygodni przed randomizacją. Z badania wykluczono również pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Pacjenci kwalifikowali się do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 15. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji choroby według kryteriów RECIST w.1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przydzielenie losowe stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy/niepłaskonabłonkowy), ekspresji PD-L1 (status IHC PD-L1 mierzony testem VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 lub IC3 w por. z TC0/1/2 i IC0/1/2 w porównaniu z nieznaną czynnością) i przerzutów do mózgu (tak/nie). Tabela 15: Schematy leczenia (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia
A	Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B	Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono ogółem 453 pacjentów (populacja z intencją leczenia - ITT). Populacja obejmowała głównie pacjentów rasy białej (65,8%) i mężczyzn (72,4%). Mediana wieku pacjentów wyniosła 75 lat, a 72,8% pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Odsetek pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0, 1, 2 i 3 wynosił, odpowiednio, 1,5%, 15,0%, 75,9% i 7,5%. Ogółem u 13,7% pacjentów choroba była w stopniu IIIB niekwalifikującym się do leczenia skojarzonego, a u 86,3% choroba była w stopniu IV. Odsetek pacjentów, ze statusem ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej TC< 1%, 1-49% i ≥ 50% oznaczoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 46,8%, 28,7% i 16,6%, podczas gdy u 7,9% pacjentów status ekspresji PD-L1 był nieznany. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W czasie przeprowadzania końcowej analizy OS mediana czasu obserwacji wynosiła 41,0 miesięcy. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 16 i na Rycinie 14.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 16: Podsumowanie wyników skuteczności dla pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do terapii opartej na pochodnych platyny (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (N = 302)	Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%)	249 (82,5%)	130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI)	10,3 (9,4; 11,9)	9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ	0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank)	p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%)	276 (91,4%)	138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI)	4,2 (3,7; 5,5)	4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ	0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%)	51 (16,9%)	12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI)	14,0 (8,1; 20,3)	7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 14: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie drugiego rzutu w niedrobnokomórkowym raku płuca OAK (GO28915): Randomizowane badanie III fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, OAK, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu schematu chemioterapii zawierającego pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu, pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania, pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące w okresie do 4 tygodni przed włączeniem do badania lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie do 2 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 36 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. W wycinkach guza oceniano prospektywnie ekspresję PD-L1 na komórkach guza (TC) i na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC). Badanie objęło ogółem 1225 pacjentów i zgodnie z planem analizy pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów włączono do pierwotnej analizy skuteczności. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, na podstawie liczby wcześniejszych schematów chemioterapii i na podstawie oceny histologicznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej atezolizumab lub docetaksel. Atezolizumab podawano w stałej dawce wynoszącej 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszanie dawki nie było dozwolone. Leczenie kontynuowano do utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby. U wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca w grupie docetakselu i 3,4 miesiąca w grupie atezolizumabu. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby dla populacji objętej pierwotną analizą były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 33 do 85), a mężczyźni stanowili 61% pacjentów. Większość pacjentów była rasy białej (70%). U około trzech czwartych pacjentów rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy (74%), u 10% występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 0,2% występowały potwierdzone rearanżacje ALK, 10% pacjentów miało przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące tytoń obecnie lub w przeszłości (82%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia oparty na pochodnych platyny.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było OS. Najważniejsze wyniki tego badania przy medianie obserwacji przeżycia wynoszącej 21 miesięcy podsumowano w Tabeli 17. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 15. Rycina 16. przedstawia podsumowanie wyników OS w ITT i w podgrupach PD-L1, wykazując korzystny wpływ atezolizumabu na OS we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z ekspresją PD-L1 <1% w TC i IC. Tabela 17: Podsumowanie wyników skuteczności w populacji (wszyscy pacjenci)* (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 425)	Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%)	271 (64%)	298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	13,8	9,6
95% CI	(11,8; 15,7)	(8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p**	0,0003
12-miesięczne OS (%)*	218 (55%)	151 (41%)
18-miesięczne OS (%)*	157 (40%)	98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%)	380 (89%)	375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące)	2,8	4,0
95% CI	(2,6; 3,0)	(3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	58 (14%)	57 (13%)
95% CI	(10,5; 17,3)	(10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 58	n = 57
Mediana w miesiącach	16,3	6,2
95% CI	(10,0; NE)	(4,9; 7,6)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; NE = niemożliwe do oceny; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. * Populacja objęta pierwotną analizą, składająca się z pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów ǂ Stratyfikowane na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej ** Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu log-rank *** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera Rycina 15: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 16: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji objętej pierwotną analizą (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Stratyfikowany HR dla ITT i TC lub IC ≥1%. Niestratyfikowany HR dla pozostałych analizowanych podgrup. Poprawę OS obserwowano w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; mediana OS = 15,6 w porównaniu z 11,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR = 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; mediana OS = 8,9 w por. z 7,7 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Obserwowana poprawa OS była spójnie wykazywana w podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu przed przystąpieniem do badania (HR = 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; mediana OS = 20,1 w porównaniu z 11,9 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu) i pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu (HR = 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; mediana OS = 16,3 w por. z 12,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak pacjenci z mutacjami EGFR nie wykazywali poprawy OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (HR = 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; mediana OS = 10,5 w porównaniu z 16,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Po zastosowaniu atezolizumabu obserwowano wydłużenie czasu do nasilenia bólu w klatce piersiowej zgłaszanego przez pacjentów, mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 w porównaniu z docetakselem (HR = 0,71, 95% CI: 0,49 1,05; mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup). Czas do zwiększenia nasilenia innych objawów raka płuca (tj. kaszlu, duszności i bólu ramion/barku) mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 był podobny w grupie otrzymującej atezolizumab i docetaksel. Wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na prowadzenie badania w warunkach otwartej próby.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

POPLAR (GO28753): Randomizowane badanie II fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie II fazy, POPLAR, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu wg schematu opartego na pochodnych platyny, niezależnie od ekspresji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite. Ogółem 287 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do utraty korzyści klinicznej) lub docetaksel (75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby). Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 na IC, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana analiza obejmująca łącznie 200 zgonów, z medianą obserwacji przeżycia wynoszącą 22 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca u pacjentów leczonych atezolizumabem w porównaniu z 9,7 miesiąca u pacjentów leczonych docetakselem (HR = 0,69, 95% CI: 0,52; 0,92). ORR wyniósł 15,3% w porównaniu z 14,7%, a mediana DOR wyniosła 18,6 miesiąca w porównaniu z 7,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu. Drobnokomórkowy rak płuca IMpower133 (GO30081): Randomizowane badanie fazy I/III u pacjentów wcześniej nieotrzymujących chemioterapii, w chorobie rozległej DRP, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Przeprowadzono badanie IMpower133, będące randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy I/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w chorobie rozległej, nieotrzymujących wcześniej chemioterapii w chorobie rozległej.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, pacjentów którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją, u których stosowano systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 9 tygodni. U pacjentów, którzy spełniali ustalone kryteria i którzy zgodzili się na leczenie po progresji choroby, oceny guza wykonywano co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia. Do badania włączono ogółem 403 pacjentów, których przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących leczenie według schematów opisanych w Tabeli 18. Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem płci, stanu sprawności wg ECOG oraz obecności przerzutów do mózgu. Tabela 18: Schemat leczenia dożylnego (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle)	Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A	atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c	atezolizumab (1200 mg) a
B	placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c	placebo

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Atezolizumab był podawany do utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Karboplatyna i etopozyd były podawane do ukończenia 4 cykli lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej c Etopozyd był podawany w 1., 2., 3. dniu każdego cyklu Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badanej były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 26 do 90 lat), przy czym 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (65%), osoby rasy białej (80%), u 9% występowały przerzuty do mózgu i większość pacjentów paliła papierosy obecnie lub w przeszłości (97%). Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (35%) lub 1 (65%). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 13,9 miesiąca.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w porównaniu do grupy kontrolnej (HR 0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; mediana OS 12,3 miesiąca w por. z 10,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie końcowej OS po dłuższym okresie obserwacji (mediana 22,9 miesiąca) mediana OS dla obu grup była niezmieniona w porównaniu z pierwotną analizą okresową OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR z analizy pierwotnej oraz wyniki eksploracyjnej analizy końcowej OS podsumowano w Tabeli 19. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono na Rycinie 17 i 18. Dane dla pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski na temat tej populacji. Tabela 19: Podsumowanie skuteczności (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności	Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd)	Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS*	n=201		n=202
Liczba zgonów (%)	142 (70,6%)		160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	12,3		10,3
95% CI	(10,8; 15,8)		(9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p	0,0154***
12-miesięczne OS (%)	51,9		39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)**	n=201		n=202
Liczba zdarzeń (%)	171 (85,1%)		189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	5,2		4,3
95% CI	(4,4; 5,6)		(4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p	0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%)	30,912,6		22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^	n=201		n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	121 (60,2%)		130 (64,4%)
95% CI	(53,1; 67,0)		(57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	5 (2,5%)		2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	116 (57,7%)		128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^	n =121		n = 130
Mediana w miesiącach	4,2		3,9
95% CI	(4,1; 4,5)		(3,1; 4,2)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w.1.1.; CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite ‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i stanu sprawności wg ECOG *Eksploracyjna analiza końcowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 stycznia 2019 r. ** Analiza PFS, ORR i DOR w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 kwietnia 2018 r. ***Wyłącznie do celów opisowych ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potrójnie ujemny rak piersi Badanie IMpassion130 (WO29522): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z TNBC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wcześniej nieleczonych z powodu choroby rozsianej W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab- paklitakselem u pacjentów z nieoperacyjnym TNBC, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej przeprowadzono badanie IMpassion 130 - podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo z dwiema grupami terapeutycznymi. Pacjenci musieli kwalifikować się do monoterapii taksanami (tj. brak szybkiej progresji klinicznej, zagrażających życiu przerzutów do narządów trzewnych lub potrzeby szybkiej kontroli objawów i (lub) choroby), a wykluczano ich z badania, jeśli wcześniej otrzymywali chemioterapię w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym w okresie ostatnich 12 miesięcy, mieli chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie; otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, otrzymali systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; występowały u nich nieleczone, objawowe lub zależne od kortykosteroidów przerzuty do mózgu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza dokonywano co 8 tygodni (± 1 tydzień) przez pierwszych 12 miesięcy po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 12 tygodni (± 1 tydzień). Do badania włączono w sumie 902 pacjentów, dokonując stratyfikacji na podstawie obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia taksanami oraz ekspresji PD-L1 w komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) (komórki immunologiczne naciekające guz [IC] z wybarwieniem PD-L1 zajmującym <1% powierzchni guza w por. z ≥1% powierzchni guza) ocenianej testem VENTANA PD-L1 (SP142). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia atezolizumabem w dawce 840 mg lub placebo podawanymi we wlewach dożylnych w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, w skojarzeniu z nab-paklitakselem (100 mg/m 2 pc.) podawanym we wlewie dożylnym w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym, zgodnie z kryteriami RECIST w.1.1 lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie atezolizumabem mogło być kontynuowane po zakończeniu leczenia nab-paklitakselem z powodu nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 7 dla atezolizumabu i 6 dla nab-paklitakselu w każdym ramieniu badania. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badania były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Większość pacjentów stanowiły kobiety (99,6%), 67,5% pacjentów było rasy białej, a 17,8% pacjentów było rasy azjatyckiej. Mediana wieku wyniosła 55 lat (zakres: 20-86). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 (58,4%) lub 1 (41,3%). Łącznie u 41% włączonych pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, u 27% pacjentów występowały przerzuty do wątroby, a u 7% - bezobjawowe przerzuty do mózgu w chwili przystępowania do badania.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Około połowa pacjentów otrzymywała wcześniej taksany (51%) lub antracykliny (54%) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. Dane demograficzne pacjentów oraz wyjściowa choroba nowotworowa u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% były na ogół reprezentatywne dla szerszej populacji badania. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% wg RECIST w. 1.1, a także przeżycie całkowite (OS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) wg RECIST w. 1.1. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR uzyskane w badaniu IMpassion130 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w momencie analizy końcowej PFS, przy medianie obserwacji pod kątem przeżycia wynoszącej 13 miesięcy, podsumowano w Tabeli 20 oraz w postaci krzywych Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 19.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazali poprawy PFS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 0,94, 95% CI 0,78; 1,13). Przeprowadzono analizę końcową OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% po medianie obserwacji wynoszącej 19,12 miesiąca; wyniki dotyczące OS przedstawiono w Tabeli 20 oraz w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 20. Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazywali poprawy OS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 1,02, 95% CI 0,84; 1,24). Przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, badając wcześniejsze leczenie (neo)adiuwanotwe, mutacje BRCA 1/2 i bezobjawowe przerzuty do mózgu w punkcie wyjściowym. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie (neo)adiuwantowe (n = 242), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,79 i 0,77 dla końcowego OS, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia (neo)adiuwantowego (n = 127), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,44 i 0,54 dla końcowego OS.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu IMpassion130 spośród 614 przebadanych pacjentów u 89 (15%) stwierdzono patogenne mutacje BRCA 1/2. Z podgrupy z mutacjami PD-L1 + / BRCA 1/2. 19 pacjentów otrzymało atezolizumab z nab-paklitakselem a 26 - placebo plus nab-paklitaksel. Opierając się na analizie eksploracyjnej z zaznaczeniem małej liczebności próby, obecność mutacji BRCA 1/2 wydaje się nie mieć wpływu na kliniczną korzyść ze stosowania atezolizumabu i nab-paklitakselu względem PFS. Nie było dowodów skuteczności u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu na początku badania, chociaż liczba leczonych pacjentów była niewielka; mediana PFS wynosiła 2,2 miesiąca w ramieniu atezolizumab plus nab-paklitaksel (n = 15) w porównaniu do 5,6 miesiąca w ramieniu placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR 1.40; 95% CI 0.57, 3.44). Tabela 20: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (badanie IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe oceny skuteczności	Atezolizumab + nab- paklitaksel	Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe	n=185	n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%)	138 (74,6%)	157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,5	5,0
95% CI	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	29,1	16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%)	149 (80,5%)	163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,5	5,3
95% CI	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	30,3	17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%)	120 (64,9%)	139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	25,4	17,9
95% CI	(19,6; 30,7)	(13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3	n=185	n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	109 (58,9%)	78 (42,6%)
95% CI	(51,5; 66,1)	(35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	19 (10,3%)	2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	90 (48,6%)	76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby	38 (20,5%)	49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3	n=109	n=78
Mediana w miesiącach	8,5	5,5
95% CI	(7,3; 9,7)	(3,7; 7,1)
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank.2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy.3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w badaniuklinicznym 17 kwietnia 2018.4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019.5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do wystąpienia zgłaszanego przez pacjenta pogorszenia (trwały  10-punktowy spadek w stosunku do wartości wyjściowej) ogólnego stanu zdrowia /jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzony za pomocą EORTC QLQ-C30 był podobny w każdej grupie leczenia, co wskazuje, że wszyscy pacjenci utrzymywali swoje bazowe HRQoL (ang. Health-related quality of life , jakość życia zależna od stanu zdrowia) przez porównywalny okres czasu. Rak wątrobowokomórkowy IMbrave150 (YO40245): randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii systemowej, w skojarzeniu z bewacyzumabem Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie III fazy, IMbrave150, dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z HCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i (lub) nieresekcyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 501 pacjentów zostało losowo (w stosunku 2:1) przydzielonych do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg) i bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym lub sorafenib w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę. Randomizację poddano stratyfikacji według rejonu geograficznego, naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu poza wątrobę, wyjściowego stężenia α-fetoproteiny (AFP) i stanu sprawności według ECOG. Pacjenci z obu grup terapeutycznych otrzymywali leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Pacjenci mogli zakończyć leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem (np. z powodu zdarzeń niepożądanych) i kontynuować terapię jednym lekiem do utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności związanej z lekiem podawanym w monoterapii.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono osoby dorosłe, u których choroba nie była podatna na leczenie chirurgiczne ani lokoregionalne lub u których po takim leczeniu nastąpiła progresja choroby, z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha, stanem sprawności 0/1 wg ECOG oraz brakiem wcześniejszego leczenia systemowego. Krwawienie (w tym zdarzenia śmiertelne) jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest częstym, zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z HCC. Dlatego konieczna była ocena pacjentów pod kątem występowania żylaków w czasie 6 miesięcy poprzedzających lecze - z badania byli wykluczani pacjenci, u których w tym czasie stwierdzono krwawienie z żylaków, pacjenci z nieleczonymi lub nieskutecznie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B wymagany był poziom HBV DNA <500 IU/ml na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu oraz standardowe leczenie przeciw HBV przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a następnie przez cały czas jego trwania. Z badania wykluczono także pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem; encefalopatią wątrobową w wywiadzie; rozpoznanym włóknisto-blaszkowym HCC; mięsakowatym HCC; mieszanym rakiem przewodów żółciowych i HCC; czynnym jednoczesnym zakażeniem HBV i HCV; chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację; nieleczeni lub z zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 54 tygodniach po dniu 1.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby w badanej populacji. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres: 26 do 88 lat); 83% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów stanowiły rasy azjatycka (57%) i biała (35%). 40% pacjentów pochodziło z Azji (z wyłączeniem Japonii), a 60% z reszty świata. U około 75% pacjentów występowało naciekanie dużych naczyń i (lub) rozsiew poza wątrobę, a u 37% wyjściowe stężenie AFP wynosiło ≥ 400 ng/ml. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (62%) lub 1 (38%). Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju HCC były: wirusowe zapalenie wątroby typu B (u 48% pacjentów), wirusowe zapalenie wątroby typu C (u 22% pacjentów) i choroby wywołane innymi czynnikami niż wirusy (u 31% pacjentów).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HCC sklasyfikowano jako chorobę w stopniu C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) u 82% pacjentów, w stopniu B u 16% pacjentów i w stopniu A u 3% pacjentów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i oceniany przez IRF PFS według kryteriów RECIST w. 1.1. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 8,6 miesiąca. Dane wskazywały statystycznie znamienną poprawę OS i PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 po zastosowaniu leczenia skojarzonego atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem. Statystycznie znamienną poprawę obserwowano także w odniesieniu do odsetka potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla HCC (mRECIST). Najważniejsze wyniki z analizy pierwotnej dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 21.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono opisową, zaktualizowaną analizę skuteczności z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 19,2 miesiąca (95% CI: 17,0; 23,7) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 13,4 miesiąca (95% CI: 11,4; 16,9) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Mediana PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 5,8; 8,6) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 4,3 miesiąca (95% CI: 4,0; 5,6) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81). Wartość ORR ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) dla ramienia sorafenibu. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1.1 u osób z potwierdzoną odpowiedzią wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,6; NE) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 14,9 miesiąca (95% CI: 4,9; 17,0) dla ramienia sorafenibu. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (analiza zaktualizowana) i PFS (analiza pierwotna) przedstawiono na rycinach, odpowiednio 21 i 22. Tabela 21: Podsumowanie wyników skuteczności (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności	Atezolizumab + Bewacyzumab	Sorafenib
OS	n=336	n=165
Liczba zgonów (%)	96 (28,6%)	65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące)	NE	13,2
95% CI	(NE, NE)	(10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI)	0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1	0,0006
6-miesięczne OS (%)	84,8%	72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1	n=336	n=165
Liczba zdarzeń (%)	197 (58,6%)	109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,8	4,3
95% CI	(5,8; 8,3)	(4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI)	0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1	<0,0001
6-miesięczne PFS	54,5%	37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1	n=326	n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	89 (27,3%)	19 (11,9%)
95% CI	(22,5; 32,5)	(7,4; 18,0)
Wartość p2	<0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	18 (5,5%)	0
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	71 (21,8%)	19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%)	151 (46,3%)	69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1	n=89	n=19
Mediana w miesiącach	NE	6,3
95% CI	(NE; NE)	(4,7; NE)
Zakres (miesiące)	(1,3+; 13,4+)	(1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST	n=325	n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	108 (33,2%)	21 (13,3%)
95% CI	(28,1; 38,6)	(8,4; 19,6)
Wartość p2	<0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	33 (10,2%)	3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	75 (23,1%)	18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%)	127 (39,1%)	66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST	n=108	n=21
Mediana w miesiącach	NE	6,3
95% CI	(NE; NE)	(4,9; NE)
Zakres (miesiące)	(1,3+; 13,4+)	(1,4+; 9,1+)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Stratyfikacja ze względu na rejon geograficzny (Azja z wyłączeniem Japonii w por. z resztą świata), naciekanie dużych naczyń i/lub rozsiew poza wątrobę (obecność lub brak) oraz wyjściowe stężenie AFP (<400 w por. z ≥400 ng/ml) 1. Na podstawie dwustronnego stratyfikowanego testu log-rank 2. Nominalne wartości p na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela + Oznacza wartość odciętą PFS = przeżycie wolne od progresji choroby RECIST = kryteria oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych, w. 1.1; HCC mRECIST = ocena według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dotycząca raka wątrobowokomórkowego; C I= przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny Rycina 21: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej analizą pierwotną (IMbrave 150 analiza zaktualizowana)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 22: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u osób w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami otrzymującymi atezolizumab w monoterapii. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze słabszym działaniem atezolizumabu u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 i IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dotyczące tej populacji. Dzieci i młodzież Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) z nawracającymi lub postępującymi guzami litymi, a także chłoniakiem ziarniczym i nieziarniczym, w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki atezolizumabu. Pacjenci byli leczeni dawką 15 mg/kg mc. atezolizumabu podawaną dożylnie co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na atezolizumab wzrastała proporcjonalnie do dawki, w zakresie dawek od 1 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc., włączając stałą dawkę 1200 mg podawaną co 3 tygodnie. W analizie populacyjnej obejmującej 472 pacjentów opisano farmakokinetykę atezolizumabu dla zakresu dawek: 1 do 20 mg/kg mc. charakteryzującą się liniowym, dwukompartmentowym modelem dystrybucji i eliminacją pierwszego rzędu. Właściwości farmakokinetyczne atezolizumabu w postaci dożylnej w dawce 840 mg podawanego co 2 tygodnie, w dawce 1200 mg podawanego co 3 tygodnie oraz w dawce 1680 mg podawanego co 4 tygodnie są takie same; oczekuje się, że przy tych trzech schematach dawkowania zostaną osiągnięte porówanywalne ekspozycje całkowite. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że stan stacjonarny osiągany jest po 6 do 9 tygodniach wielokrotnego dawkowania. Pole pod krzywą, stężenie maksymalne i stężenie minimalne wzrosły, odpowiednio, 1,91-krotnie, 1,46-krotnie i 2,75-krotnie.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Atezolizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u typowego pacjenta objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosi 3,28 l, a objętość w stanie stacjonarnym wynosi 6,91 l. Metabolizm Metabolizm atezolizumabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała są usuwane głównie przez katabolizm. Eliminacja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że klirens atezolizumabu wynosi 0,200 l/dobę, a typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek następujące czynniki nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atezolizumabu: wiek (21-89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 lub stan sprawności w skali ECOG.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem wywierają statystycznie istotny, ale klinicznie nieznaczący wpływ na farmakokinetykę atezolizumabu. Dostosowanie dawki nie jest rekomendowane. Osoby w wieku podeszłym Nie przeprowadzono odrębnych badań ze stosowaniem atezolizumabu u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ wieku na farmakokinetykę atezolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Nie stwierdzono, by wiek był istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atezolizumabu, w oparciu o dane pochodzące od pacjentów z grupy wiekowej 21-89 lat (n  472) o medianie 62 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu między pacjentami w wieku  65 lat (n  274), pacjentami w wieku 65  75 lat (n  152) i pacjentami w wieku  75 lat (n  46) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskane w jednym wieloośrodkowym, otwartym badaniu wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) wskazują, że klirens i objętość dystrybucji atezolizumabu były porównywalne u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 15 mg/kg mc. oraz młodych dorosłych otrzymujących dawkę 1200 mg atezolizumabu co 3 tygodnie po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, z tendencją do zmniejszania się ekspozycji u dzieci i młodzieży wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Różnice te nie wiązały się ze zmniejszeniem stężenia atezolizumabu poniżej docelowej ekspozycji terapeutycznej. Dane dotyczące dzieci w wieku <2 lat są ograniczone, dlatego nie można sformułować jednoznacznych wniosków. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego, ang. estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n  208) ani z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; n  116) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n  140). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ; n  8) występowały tylko u kilku pacjentów (patrz punkt 4.2). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny  GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0 x do 1,5 x GGN oraz dowolna wartość AspAT) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤GGN). Brak dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 X GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności wątroby zostały zdefiniowane na podstawie kryteriów opracowanych przez Grupę roboczą ds. niewydolności narządowej przy Narodowym Instytucie Onkologii (ang. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group , NCI-ODWG) dotyczących zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3  GGN i dowolna wartość AspAT) na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości pozwalających ustalić ryzyko karcynogennego działania atezolizumabu. Działanie mutagenne Nie przeprowadzono badań mutagenności pozwalających ustalić ryzyko działania mutagennego atezolizumabu. Jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne powodowały zmiany w DNA lub chromosomach. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem atezolizumabu na płodność; jednak badania toksyczności przewlekłej obejmowały ocenę narządów rozrodczych samców i samic małp cynomolgus. Cotygodniowe podawanie atezolizumabu samicom małp przy szacowanym AUC stanowiącym około 6-krotność AUC u pacjentów po podaniu rekomendowanej dawki spowodowało nieregularność cyklu rujowego oraz brak powstawania nowych ciałek żółtych w jajnikach, co było przemijające. Nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u samców.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu atezolizumabu na reprodukcję ani badań teratogenności. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 może prowadzić do odrzucenia rozwijającego się płodu w mechanizmie immunologicznym, skutkując śmiercią płodu. Należy się spodziewać, że podawanie atezolizumabu może spowodować uszkodzenie płodu, w tym ryzyko obumarcia zarodka i płodu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna Kwas octowy lodowaty Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze ≤30°C i przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C lub 8 godzin w temperaturze otoczenia (≤25°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumową zatyczką z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikową, szarą lub turkusową zdejmowalną nakrywką, zawierająca 14 ml lub 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Tecentriq nie zawiera żadnych substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym ani środków bakteriostatycznych i powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Do przygotowania produktu leczniczego Tecentriq do podania należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Przygotowanie, postępowanie i przechowywanie zgodnie z zasadami aseptyki Podczas przygotowywania infuzji muszą być zachowane zasady aseptyki. Przygotowanie infuzji powinno:  odbywać się w warunkach aseptycznych i być prowadzone przez przeszkolony personel medyczny zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.  być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.  Po przygotowaniu roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić zachowanie warunków aseptycznych. Nie wstrząsać.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Instrukcja rozcieńczania Dla zaleconej dawki 840 mg: z fiolki pobrać czternaście ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1200 mg: z fiolki pobrać dwadzieścia ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1680 mg: z dwóch fiolek pobrać w sumie dwadzieścia osiem ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq 840 mg, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. Worek infuzyjny należy delikatnie odwracać dnem do góry, aby wymieszać roztwór, unikając wytworzenia piany. Po przygotowaniu roztworu należy natychmiast podać go pacjentowi (patrz punkt 6.3). Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową należy uważnie obejrzeć pod kątem obecności cząstek i przebarwień, zanim lek zostanie podany pacjentowi. W razie stwierdzenia cząstek lub przebarwień, roztworu nie należy używać. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Tecentriq a wchodzącą w kontakt z produktem powierzchnią worków infuzyjnych, wykonanych z PCW, PO, PE lub PP. Ponadto, nie obserwowano niezgodności z wbudowanymi filtrami o membranach składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu oraz zestawami infuzyjnymi i innymi materiałami do infuzji wykonanymi z PCW, PE, polibutadienu lub polieterouretanów. Stosowanie wbudowanych filtrów membranowych jest opcjonalne.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Usuwanie niezużytych leków/leków po terminie ważności Należy zminimalizować usuwanie produktu leczniczego Tecentriq do środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 14 ml fiolka koncentratu zawiera 840 mg atezolizumabu*. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 20 ml fiolka koncentratu zawiera 1200 mg atezolizumabu*. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. *Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 - 6,1, a osmolalność wynosi 129 - 229 mOsm/kg.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wskazania do stosowania

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wskazania do stosowania

immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru - patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Wskazania do stosowania

triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq wynosi albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wlewie dożylnym

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC		Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium		1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC		Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie.	nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriqpowinien być podawany w	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

 1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
	pierwszej kolejności, jeśli jestpodawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu.	progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem	Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie.	Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc	Stopień 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC)	Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC	Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
	Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego	Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie przysadki	Stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1	Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne	Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego	Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1 lub 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriqobjawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego	Stopień 2, 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie trzustki	Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego	Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie nerek	Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni	Stopień 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Choroby osierdzia	Zapalenie osierdzia stopnia 1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień 2 lub stopień 3	Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z infuzją	Stopień 1 lub 2	Zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według aktualnie obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne jest, aby przed podaniem produktu leczniczego sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Początkowa dawka produktu leczniczego Tecentriq musi być podana przez 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 1875 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna 15 ml fiolka roztworu do wstrzykiwań zawiera 1875 mg atezolizumabu. Każdy ml roztworu zawiera 125 mg atezolizumabu. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 - 6,1, a osmolalność wynosi 359 - 459 mOsm/kg.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Wskazania do stosowania

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Wskazania do stosowania

immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru - patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Wskazania do stosowania

triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Pacjenci otrzymujący obecnie atezolizumab w postaci dożylnej mogą go zmienić na produkt leczniczy Tecentriq w postaci roztworu do wstrzykiwań. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq w postaci roztworu do wstrzykiwań wynosi 1875 mg podawana co trzy tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wstrzyknięciu podskórnym

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC	1875 mg co 3 tygodnie	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczeniaopartego na pochodnych platyny
NDRP we wczesnym stadium	1875 mg co 3 tygodnie	1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC	1875 mg co 3 tygodnie	Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienianiemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem	1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu.	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem	1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie.	Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc	Stopień 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC)	Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
	Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC	Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu
Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego	Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej
Zapalenie przysadki	Stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1	Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne	Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
	Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizynaskórka1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego	Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1lub 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriq objawy nie ustąpią całkowicie, trwaleodstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego	Stopień 2, 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie trzustki	Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego	Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie nerek	Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni	Stopień 2 lub 3	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Choroby osierdzia	Zapalenie osierdzia stopnia 1	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień 2 lub stopień 3	Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3	Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z wstrzyknięciem	Stopień 1 lub 2	Zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać wstrzykiwanie.Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane dotyczące podawania atezolizumabu dożylnie przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne, aby przed podaniem sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Przed podaniem, produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań należy wyjąć z lodówki i poczekać aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. W celu uzyskania instrukcji dotyczących używania i przygotowania produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań do podania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Dawkowanie

Należy podawać 15 ml produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań wstrzykując go podskórne w udo przez około 7 minut. Zalecane jest użycie zestawu do wstrzykiwań podskórnych (np. igieł typu motylek). NIE NALEŻY podawać pacjentowi objętości leku, która pozostała w zestawie. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać wyłącznie pomiędzy prawym a lewym udem. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać co najmniej 2,5 cm od miejsca poprzednich wstrzyknięć i nigdy w okolice, gdzie skóra jest zaczerwieniona, zasiniała, tkliwa lub stwardniała. Jeśli to możliwe, podczas leczenia produktem leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań inne leki przeznaczone do podawania podskórnego należy wstrzykiwać w inne obszary skóry.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OPDIVO 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 10 mg niwolumabu. Jedna fiolka 4 ml zawiera 40 mg niwolumabu. Jedna fiolka 10 ml zawiera 100 mg niwolumabu. Jedna fiolka 24 ml zawiera 240 mg niwolumabu. Niwolumab jest wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu zawiera 0,1 mmola (lub 2,5 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego płyn, który może zawierać nieliczne jasne cząstki. Roztwór ma pH około 6,0 i osmolalność około 340 mOsm/kg.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie uzupełniające czerniaka OPDIVO w monoterapii jest wskazany do leczenia uzupełniającego czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami, u dorosłych po całkowitej resekcji (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca po wcześniejszej chemioterapii u dorosłych.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak nerkowokomórkowy (RCC) OPDIVO w monoterapii jest wskazany do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym leczeniu u dorosłych. Klasyczny chłoniak Hodgkina (ang. classical Hodgkin lymphoma, cHL) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplant, ASCT) i leczeniu brentuksymabem z wedotyną. Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi (ang. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, który uległ progresji podczas lub po zakończeniu terapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1) u dorosłych.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak urotelialny OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnego raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Dawkowanie OPDIVO w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego OPDIVO wynosi, w zależności od wskazania, albo 240 mg niwolumabu podawanego co 2 tygodnie albo 480 mg niwolumabu podawanego co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1), tak jak przedstawiono to w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w monoterapii

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie*	Zalecana dawka i czas infuzji
Czerniak	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Rak nerkowokomórkowy	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Niedrobnokomórkowy rak płuca	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Klasyczny chłoniak Hodgkina	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Rak urotelialny	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

*Wskazania do stosowania w monoterapii zgodnie z punktem 4.1. Jeśli u pacjenta z czerniakiem lub RCC jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 240 mg podawanych co 2 tygodnie na schemat 480 mg podawanych co 4 tygodnie, pierwszą dawkę 480 mg należy podać dwa tygodnie po podaniu ostatniej dawki 240 mg. Odwrotnie, jeśli u pacjenta jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 480 mg podawanych co 4 tygodnie na schemat 240 mg podawanych co 2 tygodnie, pierwszą dawkę 240 mg należy podać cztery tygodnie po podaniu ostatniej dawki 480 mg. Leczenie uzupełniające czerniaka Zalecana dawka produktu leczniczego OPDIVO wynosi 3 mg/kg mc. niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 60 minut co 2 tygodnie. W przypadku leczenia uzupełniającego maksymalny czas leczenia produktem leczniczym OPDIVO wynosi 12 miesięcy. OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Czerniak Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

podawanymi dożylnie co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tygodnie albo w dawce 480 mg co 4 tygodnie, tak jak przedstawiono to w Tabeli 2. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać:  3 tygodnie po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tygodnie; lub  6 tygodni po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tygodnie. Tabela 2: Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

	Faza leczenia skojarzonego, co3 tygodnie dla pierwszych4 dawek	Faza monoterapii
Niwolumab	1 mg/kg mc. w ciągu 30 minut	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Ipilimumab	3 mg/kg mc. w ciągu 90 minut	-

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta. Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku miesięcy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie niwolumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w Tabeli 3. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 3.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem OPDIVO lub produktem OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Ciężkość Modyfikacja leczenia Zapalenie płuc stopnia 2. Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmian radiologicznych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. Trwale odstawić leczenie Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. - OPDIVO w monoterapii Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów - OPDIVO+ipilimumab Trwale odstawić leczenie Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), lub bilirubiny całkowitej stopnia 2. Trwale odstawić leczenie Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT lub bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. Trwale odstawić leczenie Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4. Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3. Niewydolność kory nadnerczy stopnia 2.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Trwale odstawić leczenie Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów (jeżeli było to Tabela 3.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem OPDIVO lub produktem OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Cukrzyca stopnia 3. konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego). Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępczą a , do czasu kiedy nie występują objawy. Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4. Niewydolność kory nadnerczy stopnia 3. lub 4. Cukrzyca stopnia 4. Trwale odstawić leczenie Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Wysypka stopnia 3. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów Wysypka stopnia 4. Trwale odstawić leczenie Zespół Stevens-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome - SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (ang.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

toxic epidermal necrolysis - TEN) Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4) Stopień 3. (pierwsze wystąpienie) Wstrzymać podawanie dawki (dawek) Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., które utrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku Trwale odstawić leczenie Trwale odstawić leczenie Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). a Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. OPDIVO lub OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem należy trwale odstawić w przypadku:  działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających stopnia 3.;  utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. lub 3. pomimo modyfikacji leczenia.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci leczeni produktem leczniczym OPDIVO muszą otrzymać "Kartę ostrzeżeń dla pacjenta" i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego OPDIVO (patrz również ulotka dla pacjenta). W czasie podawania produktu OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego produktu, należy również wstrzymać podawanie drugiego produktu. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo podawanie skojarzone albo podawanie OPDIVO w monoterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego OPDIVO u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dane uzyskane od pacjentów z NDRP, SCCHN i otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji. Zaburzenie czynności nerek Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby Wyniki badań PK populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski dotyczące tych grup pacjentów.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego OPDIVO u pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,5 × do 3 × górna granica normy [GGN] i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (bilirubina całkowita > 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Produkt leczniczy OPDIVO jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 lub 60 minut w zależności od dawki (patrz Tabele 1. i 2.). Wlew należy podawać w linii infuzyjnej przez sterylny, niepirogenny filtr o małym stopniu wiązania białka, o średnicy porów 0,2-1,2  m. Nie można podawać produktu leczniczego OPDIVO w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Całkowitą wymaganą dawkę produktu leczniczego OPDIVO można podać bezpośrednio w postaci roztworu 10 mg/ml lub roztwór ten można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W czasie podawania w skojarzeniu z ipilimumabem, produkt OPDIVO należy podawać jako pierwszy, a ipilimumab należy podawać po nim tego samego dnia. Do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry. Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opdualag 240 mg/80 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 12 mg niwolumabu i 4 mg relatlimabu. Jedna fiolka 20 ml zawiera 240 mg niwolumabu i 80 mg relatlimabu. Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego płyn, zasadniczo pozbawiony cząstek stałych. Roztwór ma pH około 5,8 i osmolalność około 310 mOsm/kg.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Opdualag jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1%.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Opdualag muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag (patrz również ulotka dla pacjenta). Badanie ekspresji PD-L1 Do leczenia produktem Opdualag należy kwalifikować pacjentów na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka dla dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu co 4 tygodnie, podawane we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Dawkę tę ustalono dla młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkt 5.2). Leczenie produktem leczniczym Opdualag należy kontynuować tak długo, jak długo występują korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie jest już tolerowane przez pacjenta.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w Tabeli 1. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4. Tabela 1.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym Opdualag

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Działania niepożądanepochodzenia immunologicznego	Ciężkość	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego	Zapalenie płuc stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmianradiologicznych i zakończenia podawania kortykosteroidów
Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego	Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad 3 razy i do 5 razy górna granicy normy (GGN)lubzwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN niezależnie od wartości początkowejlubzwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lubjednoczesne zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i zwiększeniestężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego	Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartościpoczątkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów
Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Działania niepożądanepochodzenia immunologicznego	Ciężkość	Modyfikacja leczenia
Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego	Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3.Niewydolność nadnerczy stopnia 2.Cukrzyca stopnia 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów (jeżeli było to konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego).Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępcząa do czasu, kiedynie występują objawy
Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4.Niewydolność nadnerczy stopnia 3. lub 4.Cukrzyca stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry	Wysypka stopnia 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasuustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów
Podejrzewane zespół Stevensa-Johnsona (ang.Stevens-Johnson syndrome, SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis,TEN)	Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
Wysypka stopnia 4. Potwierdzone SJS/TEN	Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4)
Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego	Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasuustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidówb
Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie
Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego	Stopień 3. (pierwsze wystąpienie)	Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., któreutrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mgprednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku	Trwale odstawić leczenie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5). a Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. b U pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Opdualag jest nieznane. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Opdualag u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Opdualag jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy Opdualag można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.