Bosutynib

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bosulif 100 mg tabletki powlekane Bosulif 400 mg tabletki powlekane Bosulif 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bosulif 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Bosulif 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Bosulif 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Bosulif 100 mg tabletki powlekane Żółta, owalna (szerokość: 5,6 mm; długość: 10,7 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „100” na drugiej. Bosulif 400 mg tabletki powlekane Pomarańczowa, owalna (szerokość: 8,8 mm; długość: 16,9 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „400” na drugiej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bosulif 500 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna (szerokość: 9,5 mm; długość: 18,3 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „500” na drugiej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bosulif jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukaemia ) z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP, ang. chronic phase ),  CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP, ang. accelerated phase ) i fazie przełomu blastycznego (BP, ang. blast phase ), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej i w przypadku których imatynib, nilotynib i dasatynib nie są właściwymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Dawkowanie Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dostosowanie dawki W badaniu klinicznym I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę podawanej wraz z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR, ang. complete haematologic response ) lub do 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

complete cytogenetic response ) i u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub wyższego stopnia o możliwym związku ze stosowaniem badanego produktu. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl (ang. breakpoint cluster region-Abelson ) w ilości ≤ 10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

tyrosine kinase inhibitor ), zwiększanie dawki z 500 mg do 600 mg, podawanej raz na dobę razem z posiłkiem było dozwolone u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia ani utrzymujące się zdarzenia niepożądane 2. stopnia. W badaniu I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję i u których leczenie rozpoczęto od dawki ≤ 500 mg na dobę, dawkę bosutynibu zwiększono do 600 mg na dobę u 93 (93/558; 16,7%) pacjentów. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, u których leczenie rozpoczęto od dawki 400 mg, dawkę bosutynibu do 500 mg na dobę zwiększono łącznie u 58 (21,6%) pacjentów. Ponadto u 10,4% pacjentów w grupie otrzymującej bosutynib zwiększono dawkę do 600 mg na dobę .

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy rozpoczęli leczenie bosutynibem w dawce 500 mg na dobę, u jednego pacjenta (0,6%) zwiększono dawkę do 600 mg na dobę. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych Niehematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg/dobę; jednak nie określono ich skuteczności.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych: w przypadku ponadpięciokrotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkt 4.4). Biegunka: w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤ 1.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Hematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości Wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości  1,0 x 10 9 /l i płytek krwi  50 x 10 9 /l. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni, wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości leczenie wznowić od dawki zmniejszonej o 100 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg. Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane, jednak nie określono ich skuteczności.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

ANC a < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l a ANC, absolute neutrophil count = bezwzględna liczba neutrofili Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve )]. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (C Cr ) od 30 do 50 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr < 30 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 ml/min) wynosi 400 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 30 ml/min) wynosi 300 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Zaburzenia serca Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia żołądka i jelit Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Bosulif należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków (patrz punkt 5.2). Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy [aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)]. Zwiększona aktywność aminotransferaz zwykle występowała na wczesnym etapie leczenia (u ponad 80% pacjentów, u których nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, do pierwszego takiego zdarzenia doszło w ciągu pierwszych 3 miesięcy). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu (patrz punkty 4.2 i 4.8). Biegunka i wymioty Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy stosować ten produkt leczniczy z zachowaniem ostrożności i wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie, w tym podanie przeciwbiegunkowego lub przeciwwymiotnego produktu leczniczego i (lub) uzupełnienie płynów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, w przypadku biegunki i wymiotów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu „ torsades de pointes ”, dlatego należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem. Należy go użyć wyłącznie w sytuacji, gdy inne produkty lecznicze są nieskuteczne. W takich sytuacjach wymagana jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka dla każdego przypadku, a pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc. Mielosupresja Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zatrzymanie płynów Leczenie bosutynibem może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym, obrzękiem płuc i (lub) obrzękami obwodowymi. Pacjenci powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem. Dodatkowo, w przypadku zatrzymania płynów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Aktywność lipazy w surowicy Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Przyjmowanie bosutynibu może być przyczyną predyspozycji pacjentów do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych. Potencjał proarytmiczny W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią, oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużać QTc [patrz punkt 4.5]). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonywanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie. Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii. Zaburzenia czynności nerek Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów z CML. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate ). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości początkowej wyniosła 11,1 ml/min/1,73 m² po roku i 14,1 ml/min/1,73 m² po 5 latach u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nieleczoną wcześniej CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m² po roku, 12,0 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 16,6 ml/min/1,73 m² po 10 latach u pacjentów poddawanych leczeniu. U pacjentów z leczoną wcześniej CML w fazie CP lub zaawansowaną postacią CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 7,6 ml/min/1,73 m 2 po roku, 12,3 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 15,9 ml/min/1,73 m 2 po 10 latach leczenia. U pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m 2 po roku i 14,5 ml/min/1,73 m 2 po 4 latach leczenia. Istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i staranne monitorowanie jej podczas leczenia bosutynibem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub zagrożonych zaburzeniami czynności nerek, co obejmuje jednoczesne przyjmowanie potencjalnie nefrotoksycznych produktów leczniczych, takich jak diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na bosutynib wzrastała u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji (AUC) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n = 3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu. Pacjenci pochodzenia azjatyckiego W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów występował mniejszy klirens, co skutkowało większą ekspozycją.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki. Ciężkie reakcje skórne Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Bosutynib należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiła ciężka reakcja skórna. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i wyleczyć duże stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość na światło Należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizować je ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali takie środki, jak odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Inhibitory CYP3A cytochromu P450 Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Induktory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Wpływ pożywienia Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A (patrz punkt 4.5). Sód w diecie Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na każdą tabletkę o mocy 100 mg, 400 mg lub 500 mg. Pacjentów na diecie niskosodowej należy poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib Inhibitory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Podczas badania 24 zdrowych osobników, którym równocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu, wykazano, że ketokonazol powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu. Podczas badania 20 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu, wykazano, że aprepitant powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Induktory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum ) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas równoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Po równoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobnikom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (C max i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko 500 mg bosutynibu. Inhibitory pompy protonowej W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające — wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Po równoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom będącym na czczo wartości C max i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu (400 mg).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze Podczas badania 27 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu (substrat glikoproteiny P [P-gp]), wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości C max ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu. Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein , układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide ) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter ) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter ) OCT2, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1. Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [ 14 C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, jeśli u pacjenta przyjmującego bosutynib występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powinien on powstrzymać się od wykonywania tych czynności, do czasu ustąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii otrzymało 1372 pacjentów z białaczką. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,30 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca). Byli to zarówno pacjenci z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej, jak i pacjenci z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego, bądź ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. ALL, acute lymphoblastic leukaemia ) z chromosomem Ph+ wykazujący oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję. Grupa ta obejmowała 268 (rozpoczynających leczenie od dawki 400 mg) i 248 (rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) nieleczonych wcześniej pacjentów z CML, którzy brali udział w 2 badaniach fazy III, 60 (rozpoczynających leczenie od dawki 400 mg) nieleczonych wcześniej pacjentów z CML, którzy brali udział w badaniu fazy II, 570 i 63 (w badaniach fazy II, rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) leczonych wcześniej pacjentów z białaczką z chromosomem Ph+, którzy brali udział w 2 badaniach fazy I/II, oraz 163 (rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) pacjentów z leczoną wcześniej CML, którzy brali udział w badaniu IV fazy.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 55,1 miesiąca (zakres: 0,2–60,05 miesiąca), 61,6 miesiąca (zakres: 0,03–145,86 miesiąca), 15,3 miesiąca (zakres: 0,3–21,8 miesiąca), 11,1 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca), 30,2 miesiąca (zakres: 0,2–85,6 miesiąca) i 37,80 miesiąca (zakres: 0,16–50,0 miesiąca). W analizach bezpieczeństwa uwzględniono dane z zakończonego badania kontynuacyjnego. W przypadku 1349 (98,3%) pacjentów zgłoszono co najmniej 1 działanie niepożądane dowolnego stopnia toksyczności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez  20% pacjentów były biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), małopłytkowość (34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), zwiększenie aktywności AlAT (28,0%), niedokrwistość (27,2%), gorączka (23,4%), zwiększenie aktywności AspAT (22,5%), zmęczenie (32,0%) i ból głowy (20,3%). W przypadku 943 (68,7%) pacjentów zostało zgłoszone co najmniej 1 działanie niepożądane stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, stopnia 3. lub 4., zgłoszonymi u  5% pacjentów były małopłytkowość (19,7%), zwiększenie aktywności AlAT (14,6%), neutropenia (10,6%), biegunka (10,6%), niedokrwistość (10,3%), zwiększenie aktywności lipazy (10,1%), zwiększenie aktywności AspAT (6,7%) oraz wysypka (5,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawione poniżej działania niepożądane były zgłaszane przez pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących stosowania bosutynibu (tabela 2). Poniższy wykaz powstał na podstawie oceny danych dotyczących działań niepożądanych uzyskanych od 1372 pacjentów z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej lub pacjentów z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję lub pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2. Działania niepożądane związane z przyjmowaniem bosutynibu

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie dróg oddechowych (w tym zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenienosogardzieli
Często	Zapalenie płuc (w tym atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, martwicze zapalenie płuc, paciorkowcowezapalenie płuc), grypa (w tym grypa H1N1), zapalenie oskrzeli
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Zespół rozpadu guza**
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Małopłytkowość (w tym zmniejszenie liczby płytek krwi), neutropenia(w tym zmniejszenie liczby neutrofili), niedokrwistość (w tym zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych)
Często	Leukopenia (w tym zmniejszenie liczby krwinek białych)
Niezbyt często	Gorączka neutropeniczna, granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość na lek
Niezbyt często	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszone łaknienie
Często	Odwodnienie, hiperkaliemia (w tym zwiększenie stężenia potasu we krwi),hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi)
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Często	Zaburzenia smaku
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Szumy uszne
Zaburzenia serca
Często	Płyn w jamie osierdzia
Niezbyt często	Zapalenie osierdzia
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie tętnicze (w tym podwyższone ciśnienie tętnicze, zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego, nadciśnienie samoistne, przełom nadciśnieniowy)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Płyn w jamie opłucnej, duszność, kaszel
Często	Nadciśnienie płucne (w tym tętnicze nadciśnienie płucne, podwyższone tętnicze ciśnienie płucne), niewydolność oddechowa
Niezbyt często	Ostry obrzęk płuc (w tym obrzęk płuc)
Częstość nieznana	Śródmiąższowa choroba płuc

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha (w tym uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, bolesność uciskowabrzucha, ból żołądka i jelit)
Często	Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytu, krwawienie z żołądka, krwawienie z jelit, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego), zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenietrzustki), zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Objawy hepatotoksyczności (w tym zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby), nieprawidłowa czynność wątroby (w tym zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, podwyższone wartości parametrówczynnościowych wątroby, zwiększona aktywność aminotransferaz)
Niezbyt często	Uszkodzenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzeniekomórek wątrobowych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka (w tym wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem), świąd
Często	Nadwrażliwość na światło (w tym polimorficzna osutka świetlna), pokrzywka, trądzik
Niezbyt często	Rumień wielopostaciowy, złuszczająca się wysypka, osutki polekowe
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona**, toksyczna nekroliza naskórka**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów, bóle pleców
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk (w tym obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęki obwodowe, obrzęk okołooczodołowy, opuchlizna okołooczodołowa, opuchlizna obwodowa, opuchlizna, opuchlizna powiek),gorączka, zmęczenie (w tym astenia, złe samopoczucie)
Często	Ból w klatce piersiowej (w tym dyskomfort w klatce piersiowej), ból
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększona aktywność lipazy (w tym hiperlipazemia), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (w tym nieprawidłowa aktywność aminotransferazy alaninowej), zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (w tym zespół wydłużonego QT), zwiększona aktywność amylazy we krwi (w tym hiperamylazemia), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia, zwiększone stężenie bilirubiny związanej,zwiększone stężenie bilirubiny niezwiązanej)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

** Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Przedstawione poniżej opisy są oparte na populacji wybranej do oceny bezpieczeństwa składającej się z 1372 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP lub u których wystąpiła oporność albo nietolerancja wcześniejszego leczenia CML w fazie CP, AP lub BP bądź ALL z chromosomem Ph+ którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spośród 372 (27,1%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z niedokrwistością, 6 przerwało leczenie bosutynibem z powodu niedokrwistości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 95 (25,5%) pacjentów, stopnia 2. u 135 (36,3%) pacjentów, stopnia 3. u 113 (30,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 29 (7,8%) pacjentów. U tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 29 dni (zakres: 1–3999 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wyniosła 22 dni (zakres: 1–3682 dni).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród 209 (15,2%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z neutropenią, 19 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia neutropenii. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 19 pacjentów (9,1%), stopnia 2. u 45 (21,5%) pacjentów, stopnia 3. u 95 (45,5%) pacjentów, a stopnia 4. u 50 (23,9%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 56 dni (zakres: 1–1769 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–913 dni). Spośród 472 (34,4%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z małopłytkowością, 42 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia małopłytkowości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 114 (24,2%) pacjentów, stopnia 2. u 88 (18,6%) pacjentów, stopnia 3. u 172 (36,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 98 (20,8%) pacjentów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 28 dni (zakres: 1–1688 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–3921 dni). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy AlAT lub AspAT (wszystkich stopni), mediana czasu do zaobserwowania tych działań niepożądanych wynosiła 29 dni (zakres dla AlAT i AspAT: 1–3995 dni). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła odpowiednio 17 dni (zakres: 1–1148 dni) dla aminotransferazy AlAT i 15 dni (zakres: 1–803 dni) dla aminotransferazy AspAT. Dwa przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (zdefiniowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN), z wykluczeniem innych przyczyn, wystąpiły u 2/1711 (0,1%) pacjentów leczonych bosutynibem.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Spośród 1103 (80,4%) pacjentów, u których wystąpiła biegunka, 14 pacjentów przerwało leczenie bosutynibem z powodu tego zdarzenia. Leczenie skojarzone biegunki zastosowano u 756 (68,5%) pacjentów. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 575 (52,1%) pacjentów, stopnia 2. u 383 (34,7%) pacjentów, stopnia 3. u 144 (13,1%) pacjentów, a 1 pacjent (0,1%) miał biegunkę stopnia 4. Wśród pacjentów z biegunką mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 2 dni (zakres: 1– 2702 dni), a mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni (zakres: 1–4247 dni).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród 1103 pacjentów z biegunką 218 (19,8%) musiało przerwać leczenie, jednak 208 (95,4%) z nich zostało ponownie poddanych leczeniu bosutynibem. Spośród pacjentów ponownie poddanych leczeniu 201 (96,6%) nie miało kolejnego zdarzenia związanego z biegunką ani nie przerwało leczenia bosutynibem z powodu kolejnego wystąpienia biegunki. Zaburzenia serca U siedmiu pacjentów (0,5%) wystąpił wydłużony odstęp QTcF (trwający ponad 500 ms). U jedenastu (0,8%) pacjentów wystąpiło zwiększenie QTcF > 60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkty 5.1 i 5.3). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadki przedawkowania bosutynibu w badaniach klinicznych ograniczyły się do odosobnionych sytuacji. Pacjentów, którzy przyjęli zbyt dużą dawkę bosutynibu, należy obserwować i zastosować u nich odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EA04. Mechanizm działania Bosutynib należy do klasy farmakologicznej produktów leczniczych nazywanych inhibitorami kinazy. Bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która sprzyja powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że bosutynib wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Bosutynib wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet-derived growth factor ) oraz c-Kit. W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec, niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz 2 kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny. Działanie farmakodynamiczne Wpływ podania 500 mg bosutynibu na skorygowany QTc oceniono w randomizowanym, jednodawkowym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (względem bosutynibu), z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym fazę otwartą z grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę prowadzonym u zdrowych osób.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że bosutynib nie powoduje wydłużenia QTc u zdrowych osób podczas stosowania dawki 500 mg na dobę podawanej podczas posiłku oraz w warunkach prowadzących do powstania ponadterapeutycznego stężenia bosutynibu w osoczu. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (w celu uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki i nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc. W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby zaobserwowano rosnącą częstość wydłużenia odstępu QTc > 450 ms wraz z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym fazy I/II z udziałem pacjentów z uprzednio leczonymi białaczkami z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, zaobserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania u 9 (1,6%) z 570 pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg u żadnego z pacjentów w grupie leczonej bosutynibem (N=268) nie wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. W badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych bosutynibem w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów otrzymujących bosutynib.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg (N=163), nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z pacjentów. Nie można wykluczyć proarytmicznego działania bosutynibu. Skuteczność kliniczna Badanie kliniczne z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z CML w fazie CP Badanie bosutynibu w dawce 400 mg Przeprowadzono 2-ramienne, otwarte wieloośrodkowe badanie III fazy w celu wykazania większej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w monoterapii w dawce 400 mg raz na dobę niż imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej. W badaniu zrandomizowano 536 pacjentów (268 w każdej z badanych grup) z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+) lub bez niego (Ph-) [populacja ITT (ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat )], w tym 487 pacjentów z CML Ph+ z transkryptem b2a2 i (lub) b3a2 oraz liczbą kopii genu BCR-ABL na początku badania > 0 [zmodyfikowana populacja ITT (mITT ang. modified intent-to-treat )]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów wykazujących większą odpowiedź molekularną (MMR, ang. major molecular response ) po 12 miesiącach (48 tygodniach) leczenia w grupie leczonej bosutynibem w porównaniu z grupą leczoną imatynibem dla populacji mITT. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Do głównych drugorzędowych punktów końcowych zaliczono: całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCyR, ang. complete cytogenic response ) do 12.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca, czas trwania CCyR, czas trwania MMR, czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń (EFS ang. event-free survival ) oraz całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival ). CCyR do 12. miesiąca zdefiniowano jako brak metafaz Ph+ w analizie wzoru prążkowego chromosomów ≥ 20 metafaz w materiale pobranym w biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego lub MMR, jeśli nie można było przeprowadzić odpowiedniej oceny cytogenetycznej. Wartości p dla punktów końcowych innych niż MMR po 12 miesiącach oraz CCyR w 12. miesiącu nie poddano korekcie na porównania wielokrotne. Charakterystyka wyjściowa populacji mITT była porównywalna między 2 grupami leczenia pod względem wieku (mediana wieku wynosiła 52 lata dla grupy otrzymującej bosutynib i 53 lata dla grupy otrzymującej imatynib przy czym odpowiednio 19,5% i 17,4% stanowili pacjenci w wieku 65 lat lub starsi), płci (kobiety stanowiły odpowiednio 42,3% i 44,0%), rasy (udział rasy kaukaskiej stanowił odpowiednio 78,0% i 77,6%, azjatyckiej odpowiednio 12,2% i 12,4%, czarnej lub afroamerykańskiej odpowiednio 4,1% i 4,1%, a udział innych ras odpowiednio 5,7% i 5,4% i 1 osoba o nieznanej rasie w grupie otrzymującej imatynib) oraz wskaźnika Sokala (pacjenci zaliczający się do grupy niskiego ryzyka stanowili odpowiednio 35,0% i 39,4%, pośredniego ryzyka 43,5% i 38,2%, a wysokiego ryzyka 21,5% i 22,4%).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu 60-miesięcznego okresu obserwacji w populacji mITT 60,2% pacjentów leczonych bosutynibem (N = 246) i 59,8% pacjentów leczonych imatynibem (N = 239) nadal otrzymywało leczenie pierwszego rzutu. Po zakończeniu 60-miesięcznego okresu obserwacji w populacji mITT przerwanie leczenia z powodu progresji CML do fazy AP lub BP nastąpiło u 0,8% pacjentów leczonych bosutynibem i u 1,7% leczonych imatynibem. U sześciu (2,4%) pacjentów otrzymujących bosutynib i siedmiu (2,9%) otrzymujących imatynib wystąpiła progresja CML do fazy AP lub BP. U 5,3% pacjentów z grupy leczonej bosutynibem i 15,5% z grupy leczonej imatynibem leczenie przerwano z powodu uzyskania suboptymalnej odpowiedzi lub niepowodzenia leczenia według oceny badacza. Dwunastu (4,9%) pacjentów leczonych bosutynibem i czternastu (5,8%) leczonych imatynibem zmarło w trakcie trwania badania. W populacji ITT nie stwierdzono żadnych dodatkowych transformacji.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej bosutynibem wystąpiły 2 dodatkowe zgony w populacji ITT. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia pod względem MMR i CCyR zestawiono w tabeli 3. Tabela 3. Podsumowanie częstości występowania MMR w 12. i 18. miesiącu leczenia oraz CCyR do 12. miesiąca w badanych grupach w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)	Iloraz szans (95% CI)a
Większa odpowiedź molekularnaMMR w 12. miesiącu, n (%) (95% CI)	116 (47,2)b(40,9; 53,4)	89 (36,9)(30,8; 43,0)	1,55 (1,07; 2,23)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0100b
MMR w 18. miesiącu, n (%)	140 (56,9)	115 (47,7)	1,45 (1,02; 2,07)
(95% CI)	(50,7; 63,1)	(41,4; 54,0)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0208c
Całkowita odpowiedź cytogenetyczna
CCyR do 12. miesiąca, n (%)
(95% CI)	190 (77,2)b	160 (66,4)	1,74 (1,16; 2,61)
	(72,0; 82,5)	(60,4; 72,4)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0037b

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR- ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną zdefiniowano jako brak metafaz Ph+ w analizie wzoru prążkowego chromosomów ≥ 20 metafaz w materiale pobranym w biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego lub MMR, jeśli nie można było przeprowadzić odpowiedniej oceny cytogenetycznej. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów; Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. b Statystycznie istotne porównanie z uwzględnieniem wcześniej określonego poziomu istotności; na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. c Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. W 12. miesiącu odsetek MR 4 [zdefiniowany jako udział kopii BCR-ABL ≤ 0,01% (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 9800 transkryptach ABL) był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT [odpowiednio 20,7% (95% CI: 15,7%; 25,8%) i 12,0% (95% CI: 7,9%; 16,1%); iloraz szans (OR, ang. odds ratio ) wyniósł 1,88 (95% CI: 1,15; 3,08), wartość p w teście jednostronnym = 0,0052]. W 3., 6. i 9.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu leczenia odsetek pacjentów, u których uzyskano MMR, był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem (tabela 4). Tabela 4. Porównanie odsetka MMR w 3., 6. i 9. miesiącu w badanych grupach leczenia w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy	Liczba (%) pacjentów, u którychuzyskano MMR	Iloraz szans (95% CI)a
Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)
3. miesiąc(95% CI)	10 (4,1)(1,6; 6,5)	4 (1,7)(0,0; 3,3)	2,48(0,77; 7,98)
Wartość p w teście jednostronnymb	0,0578
6. miesiąc(95% CI)	86 (35,0)(29,0; 40,9)	44 (18,3)(13,4; 23,1)	2,42 (1,59; 3,69)
Wartość p w teście jednostronnymb	< 0,0001
9. miesiąc(95% CI)	104 (42,3)(36,1; 48,4)	71 (29,5)(23,7; 35,2)	1,78(1,22; 2,60)
Wartość p w teście jednostronnymb	0,0015

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Wartości odsetkowe obliczono na podstawie liczby pacjentów w każdej z badanych grup. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N = liczba pacjentów. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. b Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Do 60.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca odsetek pacjentów w populacji mITT, u których uzyskano MMR, MR 4 i MR 4,5 , był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem (tabela 5). Odsetki MMR uzyskanych do 60. miesiąca w podgrupach ryzyka wyodrębnionych na podstawie wskaźnika Sokala podsumowano w tabeli 6. Tabela 5. Podsumowanie odpowiedzi molekularnej uzyskanej do 60. miesiąca w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)	Iloraz szans(95% CI)a
Odpowiedź molekularnauzyskana do 60. miesiąca, n (%) (95% CI)
MMR	182 (74,0)	158 (65,6)	1,52 (1,02; 2,25)
	(68,5; 79,5)	(59,6; 71,6)
MR4	145 (58,9)	120 (49,8)	1,46 (1,02; 2,09)
	(52,8; 65,1)	(43,5; 56,1)
MR4,5	119 (48,4)	93 (38,6)	1,50 (1,05; 2,16)
	(42,1; 54,6)	(32,4; 44,7)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Odpowiedzi MMR/MR 4 /MR 4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1/0,01/0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3/4/4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000/9800/30 990 transkryptach ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR = odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Tabela 6. Podsumowanie MMR uzyskanej do 60. Miesiąca w grupach ryzyka wg. wskaźnika Sokala w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib	Imatynib	Iloraz szans(95% CI)
MMR w grupie niskiego ryzyka wg	N = 86	N = 95	1,40 (0,71; 2,76)
wskaźnika Sokala, n (%)	67 (77,9)	68 (71,6)
(95% CI)	(69,1; 86,7)	(62,5; 80,6)
MMR w grupie pośredniego ryzyka	N = 107	N = 92	1,37 (0,74; 2,52)
wg wskaźnika Sokala, n (%)	79 (73,8)	62 (67,4)
(95% CI)	(65,5; 82,2)	(57,8; 77,0)
MMR w grupie wysokiego ryzyka	N = 53	N = 54	1,97 (0,90; 4,32)
wg wskaźnika Sokala, n (%)	36 (67,9)	28 (51,9)
(95% CI)	(55,4; 80,5)	(38,5; 65,2)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Wartości procentowe obliczono na podstawie liczby pacjentów w każdej z badanych grup. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów. Skumulowana częstość występowania CCyR skorygowana o konkurujące ryzyko przerwania leczenia w przypadku nieuzyskania CCyR była większa w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT [odpowiednio 83,3% (95% CI: 78,1%, 87,4%) i 76,8% (95% CI: 70,9%, 81,6%) w 60. miesiącu; współczynnik ryzyka (HR, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

hazard ratio ) obliczony na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych ryzyk subdystrybucyjnych: 1,35 (95% CI: 1,11; 1,64)]. Mediana czasu do wystąpienia CCyR (wyłącznie u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź) w grupie leczonych bosutynibem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres: od 11,4 do 120,7), a w grupie leczonych imatynibem 24,3 tygodnia (zakres: od 11,4 do 96,6). Mediana czasu do wystąpienia MMR, MR 4 i MR 4,5 (dotyczy wyłącznie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź) w grupie leczonej bosutynibem wyniosła odpowiednio 36,1 tygodnia (zakres: od 11,9 do 241,9), 83,7 tygodnia (zakres: od 12,4 do 244,3) oraz 108,0 tygodni (zakres: od 24,1 do 242,1), natomiast w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT wartości te wyniosły odpowiednio 47,7 tygodnia (zakres: od 12,1 do 216,1), 84,4 tygodnia (zakres: od 23,6 do 241,9) oraz 120,4 tygodnia (zakres: od 24,6 do 240,7).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana częstość występowania MMR, MR 4 i MR 4,5 skorygowana o konkurujące ryzyko przerwania leczenia bez zdarzenia była większa w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem, jak przedstawiono to na rycinach od 1 do 3. Rycina 1 — Skumulowana częstość występowania MMR (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 — Skumulowana częstość występowania MR 4 (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 — Skumulowana częstość występowania MR 4,5 (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji mITT, wśród pacjentów, u których uzyskano CCyR, oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości dotyczące utrzymania odpowiedzi w 4. roku wyniosły odpowiednio 97,4% (95% CI: 93,9%; 98,9%) i 93,7% (95% CI: 88,9%; 96,5%) w grupie leczonej bosutynibem i w grupie leczonej imatynibem [HR 0,39 (95% CI: 0,14; 1,13)]. Wśród pacjentów, u których uzyskano MMR, oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości dotyczące utrzymania odpowiedzi w 4. roku wyniosły odpowiednio 92,2% (95% CI: 86,8%; 95,4%) i 92,0% (95% CI: 85,9%; 95,5%) w grupie leczonej bosutynibem i w grupie leczonej imatynibem [HR 1,09 (95% CI: 0,49; 2,44)]. Do 60. miesiąca 43,9% (95% CI: 37,7%; 50,1%) pacjentów leczonych bosutynibem i 38,6% (95% CI: 32,4%; 44,7%) pacjentów leczonych imatynibem [OR 1,24 (95% CI: 0,87; 1,78)] w populacji mITT uzyskało MR 4 zdefiniowaną za pomocą następujących kryteriów: leczenie przez co najmniej 3 lata i uzyskanie co najmniej MR 4 we wszystkich ocenach w okresie jednego roku.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana częstość występowania zdarzeń podczas leczenia, uwzględnionych w ocenie EFS w 60. miesiącu w populacji mITT, wyniosła 6,9% (95% CI: 4,2%; 10,5%) w grupie leczonej bosutynibem i 10,4% (95% CI: 6,9%; 14,6%) w grupie leczonej imatynibem (HR 0,64; 95% CI: 0,35; 1,17). Oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości całkowitego czasu przeżycia (OS) w 60. miesiącu u pacjentów w populacji mITT leczonych bosutynibem i imatynibem wyniosły odpowiednio 94,9% (95% CI: 91,1%, 97,0%) i 94,0% (95% CI: 90,1%, 96,4%) (HR 0,80; 95% CI: 0,37; 1,73). Biorąc pod uwagę podlegających ocenie pacjentów w populacji ITT, w analizie retrospektywnej w grupie leczonej bosutynibem uzyskano wczesną odpowiedź molekularną (transkrypty BCR-ABL ≤ 10% w 3. miesiącu) u większej liczby pacjentów, a mianowicie u 200/248 (80,6%), niż w grupie leczonej imatynibem, gdzie było ich 153/253 (60,5%); OR 2,72 (95% CI: 1,82; 4,08). Wyniki dotyczące MMR i EFS w 60.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu uzyskane u pacjentów w grupie leczonej bosutynibem, u których wystąpiła lub nie wystąpiła wczesna odpowiedź molekularna, podsumowano w tabeli 7. Tabela 7. Wyniki uzyskane w 60. miesiącu w grupie leczonej bosutynibem u pacjentów z BCR-ABL w ilości ≤ 10%, w porównaniu z pacjentami z BCR-ABL w ilości > 10% w 3. miesiącu w populacji ITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bosutynib (N = 248)	Pacjenci z BCR-ABL≤ 10% w 3. miesiącu(N = 200)	Pacjenci z BCR-ABL> 10% w 3. miesiącu(N = 48)	Współczynnik ryzyka(95% CI)a
Skumulowana częstość występowania MMR, %(95% CI)	84,0 (78,1; 88,4)	56,5 (41,1; 69,4)	2,67 (1,90; 3,75)
Skumulowana częstość zdarzeń uwzględnionych wocenie EFS, % (95% CI)	5,5 (2,9; 9,3)	12,5 (5,1; 23,4)	0,40 (0,14; 1,17)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; ITT = populacja ITT (ang. intent-to-treat ); MMR = większa odpowiedź molekularna; EFS = przeżycie wolne od zdarzeń niepożądanych (ang. event-free survival ); N = liczba pacjentów z ≥ 3000 transkryptów ABL w 3. miesiącu. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Nowo wykrywalne mutacje w 60. miesiącu wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej bosutynibem [u 6 (2,4%), wobec 12 (5,0%) w grupie leczonej imatynibem] w populacji mITT. Badanie kliniczne I/II fazy z udziałem pacjentów chorych na białaczkę CML w fazie CP, AP lub BP wykazujących oporność na imatynib lub nietolerancję tego leku Przeprowadzono jednoramienne, otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy I/II w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę u pacjentów z CML wykazujących oporność na imatynib, lub nietolerancję tego produktu z oddzielnymi kohortami pacjentów z chorobą w fazie przewlekłej, fazie akceleracji i fazie przełomu blastycznego poddawanych wcześniej leczeniu (imatynibem) lub więcej niż 1 TKI (imatynibem, a następnie dasatynibem i (lub) nilotynibem).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu brało udział 570 pacjentów, którym podawano bosutynib, w tym pacjenci z CML w fazie CP poddawani wcześniej leczeniu z zastosowaniem tylko 1 TKI (imatynibu), pacjenci z CML w fazie CP poddawani wcześniej leczeniu imatynibem i co najmniej 1 dodatkowym TKI (dasatynibem i (lub) nilotynibem), pacjenci z CML w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego poddawani wcześniej leczeniu co najmniej 1 TKI (imatynibem), oraz pacjenci z ALL z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+) poddawani wcześniej leczeniu co najmniej 1 TKI (imatynibem). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu była częstość występowania większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR, ang. major cytogenetic response ) w tygodniu 24. u pacjentów z oporną na imatynib CML w fazie przewlekłej, uprzednio leczonych tylko 1 TKI (imatynibem).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do innych punktów końcowych oceny skuteczności należały: skumulowane częstości występowania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, czas do wystąpienia i czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, odpowiedź w zależności od występowania mutacji wyjściowych, transformacja do fazy akceleracji/przełomu blastycznego, przeżycie bez progresji i całkowite przeżycie dla wszystkich kohort. Zarówno pacjenci, którzy w dalszym ciągu otrzymywali bosutynib pod koniec badania I/II fazy i odnosili korzyści z leczenia bosutynibem według oceny badacza, jak również pacjenci, którzy już przerwali leczenie bosutynibem w ramach badania I/II fazy i byli poddani długoterminowej obserwacji w celu oceny czasu przeżycia lub ukończyli badanie I/II fazy, kwalifikowali się do włączenia do badania kontynuacyjnego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Każdy pacjent kontynuował swój udział w badaniu kontynuacyjnym, niezależnie od tego, czy pozostawał w grupie leczonej bosutynibem, czy też podlegał długoterminowej obserwacji w celu oceny czasu przeżycia, do momentu zakończenia przez ostatniego pacjenta 10- letniego okresu obserwacji, liczonego od daty przyjęcia przez tego pacjenta pierwszej dawki bosutynibu podanej w badaniu I/II fazy. Punkty końcowe dotyczące skuteczności w badaniu kontynuacyjnym obejmowały czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, transformację do fazy akceleracji/przełomu blastycznego, czas przeżycia wolny od progresji choroby i OS. Analizy skuteczności obejmowały dane z tego zakończonego badania kontynuacyjnego. Pacjenci z CML w fazie CP Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych wcześniej imatynibem i co najmniej 1 dodatkowym TKI (minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 9 miesięcy (zakres: od 0,23 do 164,28 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 20,2% oraz 7,6% pacjentów), oraz wyniki u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych wcześniej wyłącznie imatynibem (minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 26 miesięcy (zakres: od 0,16 do 170,49 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 40,5% i 19,4% pacjentów) przedstawiono w tabeli 8.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CML w fazie AP i fazie BP Wyniki dotyczące skuteczności dla CML z chromosomem Ph+ w fazie akceleracji [minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 10 miesięcy (zakres: od 0,10 do 156,15 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 12,7% i 7,6% pacjentów] i w fazie przełomu blastycznego [minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 2,8 miesiąca (zakres: od 0,03 do 71,38 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 3,1% i 0% pacjentów] przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności u leczonych wcześniej pacjentów z CML w fazie przewlekłej i zaawansowanej *

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	CML Ph+ w fazie CPz wcześniejszym leczeniem wyłącznie imatynibem	CML Ph+w fazie CPz wcześniejszym leczeniem imatynibem orazdasatynibem lub nilotynibem	Faza akceleracji z wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem	Faza przełomu blastycznegoz wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem
Skumulowana odpowiedź	N = 262	N = 112	N = 72	N = 54
cytogenetycznaa
MCyR, % (CI 95%)	59,9 (53,7; 65,9)	42,0 (32,7; 51,7)	40,3 (28,9; 52,5)	37,0 (24,3; 51,3)
CCyR, % (CI 95%)	49,6 (43,4; 55,8)	32,1 (23,6; 41,6)	30,6 (20,2; 42,5)	27,8 (16,5; 41,6)
Skumulowana odpowiedź	N=197	N=107	N=54	N=48
molekularnaa	42,1 (35,1; 49,4)	17,8 (11,0; 26,3)	16,7 (7,9; 29,3)	10,4 (3,5; 22,7)
MMR, % (95% CI)	37,1 (30,3; 44,2)	15,0 (8,8; 23,1)	13,0 (5,4; 24,9)	10,4 (3,5; 22,7)
MR4, % (95% CI)
Czas do wystąpienia MCyR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	12,3 (4,0; 346,0)	12,3 (3,9; 550,6)	12,0 (3,9; 144,7)	8,2 (3,9; 25,1)
Czas trwania MCyRb	N = 157	N = 47	N = 29	N = 20
K-M w roku 5., % (CI 95%)	70,7 (63,1; 78,3)	66,6 (51,5; 81,7)	40,8 (20,9; 60,7)	21,2 (0,1; 42,3)
K-M w roku 10., % (CI 95%)	65,3 (56,6; 74,0)	55,3 (36,3; 74,4)	40,8 (20,9; 60,7)	Ne29,1 (11,9;
Mediana, tygodnie (CI 95%)	No	No	84,0 (24,0, Ne)	38,3)
Czas do wystąpienia CCyR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	24,0 (7,7; 240,6)	24,0 (11,6; 216,0)	23,8 (4,1; 120,0)	8,4 (3,9; 25,1)
Czas trwania CCyRb	N=130	N=36	N=22	N=15
K-M w roku 5., % (95% CI)	69,7 (61,3; 78,2)	54,4 (36,7; 72,1)	40,0 (18,5; 61,5)	24,9 (0,9; 48,9)
K-M w roku 10., % (95% CI)	63,4 (54,0; 72,8)	40,8 (22,0; 59,6)	40,0 (18,5; 61,5)	No
Mediana, tygodnie (95% CI)	No	252,0 (24,0; No)	72,0 (36,1; No)	20,0 (9,1; 29,6)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	CML Ph+ w fazie CPz wcześniejszym leczeniem wyłącznie imatynibem	CML Ph+w fazie CPz wcześniejszym leczeniem imatynibem oraz dasatynibem lubnilotynibem	Faza akceleracji z wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem	Faza przełomu blastycznegoz wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem
Czas do wystąpienia MMR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	35,6 (3,1; 367,1)	12,4 (4,0; 171,7)	36,1 (12,1; 144,1)	4,7 (3,9; 168,9)
Czas trwania MMRbK-M w roku 5., % (95% CI) K-M w roku 10., % (95% CI)Mediana, tygodnie (95% CI)	N=8374,1 (64,2; 83,9)63,4 (50,2; 76,6)No	N=1970,0 (47,5; 92,5)70,0 (47,5; 92,5)No	N=966,7 (35,9; 97,5)66, 7 (35,9; 97,5)No	N=560,0 (17,1; 100,0)Ne No
Czas do wystąpienia MR4 tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	28,0 (3,1; 583,1)	23,8 (4,0; 240,1)	24,1 (22,9; 96,0)	4,7 (3, 9; 284,9)
Czas trwania MR4b,eK-M w roku 5., % (95% CI) K-M w roku 10., % (95% CI)Mediana, tygodnie (95% CI)	N=7374,7 (64,2; 85,2)60,8 (46,1; 75,4)No	Nd	Nd	Nd
Transformacja do fazy AP/ BPc Transformacja w czasieleczenia, n	N = 28415	N = 1195	N = 793	Nd
Czas przeżycia wolny od progresjicCumInc w roku 5., % (CI 95%)dCumInc w roku 10., % (CI 95%)d	N = 28419,7 (15,6; 24,9)23,9 (19,5; 29,5)	N = 11924,4 (17,8; 33,4)26,9 (20,0; 36,2)	N = 7941,8 (32,2; 54,2)41,8 (32,2; 54,5)	N = 6467,2 (56,6; 79,7)Ne
Całkowity czas przeżyciacK-M w roku 5., % (CI 95%)c K-M w roku 10., % (CI 95%)cMediana, miesiące (CI 95%)	N = 28483,5 (78,7; 88,3)71,5 (64,4; 78,7)No	N = 11974,1 (64,8; 83,4)60,4 (47,2; 73,7)No	N = 7958,5 (46,9; 70,2)50,7 (36,5; 65,0)No	N = 6422,5 (7,1; 37,9)22,5 (7,1; 37,9)10,9 (8,7; 19,7)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data zebrania danych: badanie fazy I/II — 2 października 2015 r.; badanie kontynuacyjne — 2 września 2020 r. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: MCyR obejmowała całkowitą [0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym lub < 1% dodatnich komórek w badaniu za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)], oraz częściową (1%–35%) odpowiedź cytogenetyczną. Odpowiedzi cytogenetyczne określano na podstawie odsetka metafaz Ph+ wśród ≥ 20 komórek w metafazie w każdej próbce materiału ze szpiku kostnego. Analiza FISH (≥ 200 komórek) mogła być stosowana do ocen cytogenetycznych po punkcie początkowym badania, jeśli nie było dostępnych ≥ 20 komórek w metafazie. W badaniu kontynuacyjnym CCyR określano na podstawie MMR, jeśli w danym dniu nie była dostępna ważna ocena cytogenetyczna. Kryteria odpowiedzi molekularnej: w badaniu I/II fazy odpowiedzi MMR/MR 4 zdefiniowano jako liczbę kopii transkryptów BCR-ABL ≤ 0,1/0,01% według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne (nie w skali międzynarodowej).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu kontynuacyjnym u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź, odpowiedzi MMR/MR 4 oznaczono w formularzu opisu przypadku, zgodnie z oceną lokalnego laboratorium. Skróty: AP = faza akceleracji, BP = faza przełomu blastycznego, Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia, CP = faza przewlekła, CML = przewlekła białaczka szpikowa, K-M = metoda Kaplana-Meiera, N/n = liczba pacjentów, Nd = nie dotyczy, No = nie osiągnięto w minimalnym okresie kontrolnym, Ne = nieestymowalne, CI = przedział ufności, MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna, CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna, CumInc = skumulowana częstość występowania; MMR = większa odpowiedź molekularna; BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson ). a. Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem cytogenetycznym w punkcie początkowym, oraz pacjentów spoza Chin, RPA, Indii i Rosji z prawidłowym badaniem molekularnym w punkcie początkowym, ponieważ w tych krajach próbki nie mogą być eksportowane do oceny molekularnej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy te dopuszczają określenie pacjentów wykazujących odpowiedź na początku badania, u których utrzymano odpowiedź po punkcie początkowym, jako osoby wykazujące odpowiedź. Minimalny czas kontroli (od podania pierwszej dawki ostatniemu pacjentowi do daty zebrania danych) wyniósł 120 miesięcy. b. Dotyczy pacjentów (N), u których uzyskano lub utrzymano odpowiedź. c. Dotyczy pacjentów (N), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu. d. Analiza skumulowanej częstości występowania, skorygowanej o konkurencyjne ryzyko przerwania leczenia bez wystąpienia zdarzenia. e. Nie analizowano w przypadku grup o ograniczonej liczebności. Czas całkowitego przeżycia w kohortach pacjentów z chorobą w fazie CP, AP i BP przedstawiono graficznie na ryc. 4. Rycina 4 — Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające szacowany czas całkowitego przeżycia (OS) w fazie CP2L, CP3L, AP i BP

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Odpowiedź według statusu mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym u populacji kwalifikującej się do oceny z CML w fazie przewlekłej: po wcześniejszym zastosowaniu imatynibu i dasatynibu, i (lub) nilotynibu (trzecia linia)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym	Częstość w punkcie wyjściowymn (%)a	Uzyskanie lub utrzymanie MCyR Resp/Evalb (%)N = 112
Mutacja wykryta	98 (100,0)	36/92 (39,1)
Brak mutacji	59 (60,2)	23/55 (41,8)
Co najmniej 1 mutacja	39 (39,8)	13/37 (35,1)
Mutacje powodujące oporność na dasatynib	10 (10,2)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,2)	1/7 (14,3)
Mutacje powodujące oporność na nilotynibc	13 (13,3)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,1)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,1)	5/7 (71,4)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data zebrania danych: badanie I/II fazy — 2 października 2015 r.; badanie kontynuacyjne — 2 września 2020 r. Uwaga: Mutacje w punkcie wyjściowym zostały zidentyfikowane przed przyjęciem pierwszej dawki badanego produktu przez pacjenta. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna; N/n = liczba pacjentów; Resp = pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie (ang. responders ); Eval = pacjenci kwalifikujący się do oceny (ang. evaluable ). a Odsetek w oparciu o liczbę pacjentów z wykrytymi mutacjami w punkcie wyjściowym. b Pacjenci kwalifikujący się do oceny, w tym pacjenci, u których wykryto chorobę w punkcie wyjściowym. c 2 pacjentów miało więcej niż 1 mutację w tej kategorii. Jeden pacjent z mutacją E255V wcześniej leczony nilotynibem osiągnął CHR jako najlepszą odpowiedź. Badania in vitro wykazały, że bosutynib ma ograniczoną aktywność przeciw mutacjom T315I lub V299L.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tego powodu u pacjentów z tymi mutacjami nie oczekuje się aktywności klinicznej. Badanie kliniczne IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej 1 TKI Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne IV fazy, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę u pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na leczenie TKI lub jego nietolerancję, z oddzielnymi kohortami pacjentów z chorobą w fazie CP, AP lub BP, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI. W badaniu tym wzięło udział 163 pacjentów leczonych bosutynibem, w tym 46 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej jednym TKI (imatynibem albo dazatynibem albo nilotynibem), 61 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej dwoma TKI (imatynibem i (lub) dazatynibem i (lub) nilotynibem), 49 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej trzema TKI (imatynibem, dazatynibem i nilotynibem), 4 pacjentów z CML Ph+ w fazie AP, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI (2 pacjentów leczonych wcześniej dwoma TKI i 2 pacjentów leczonych wcześniej trzema TKI), oraz 3 pacjentów z CML Ph-, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było wystąpienie skumulowanej potwierdzonej odpowiedzi MCyR po 1 roku (tydzień 52.) u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, wcześniej leczonych jednym lub dwoma TKI, oraz u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, wcześniej leczonych trzema TKI. W przypadku pacjentów z CML Ph+ w fazie AP i BP, którzy byli wcześniej otrzymali jakakolwiek terapię TKI, pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było wystąpienie potwierdzonej skumulowanej ogólnej odpowiedzi hematologicznej (OHR) po 1 roku (tydzień 52.). Inne punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP obejmowały wystąpienie skumulowanej odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, odpowiedź w oparciu o występowanie mutacji w punkcie wyjściowym, transformację do fazy AP/BP, czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) i czas przeżycia całkowitego (OS).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe punkty końcowe w kohorcie pacjentów z Ph+ w fazie AP/BP obejmowały skumulowane częstości występowania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, PFS i OS. Pacjenci z CML w fazie CP Pierwszorzędowy punkt końcowy — skumulowana częstość występowania potwierdzonej MCyR (95% CI) do 1 roku (52 tygodnie) — wyniosła 76,5% (66,9; 84,5) u pacjentów leczonych wcześniej jednym lub dwoma TKI oraz 62,2% (46,5; 76,2) u pacjentów leczonych wcześniej trzema TKI. Dodatkowe wyniki oceny skuteczności w momencie zakończenia badania, po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 3 lata, u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej jednym TKI [mediana czasu trwania leczenia 47,5 miesiąca (zakres: od 0,9 do 50,1 miesiąca) i 60,9% pacjentów w trakcie leczenia], dwoma TKI [mediana czasu trwania leczenia 41,9 miesiąca (zakres: od 0,4 do 48,9 miesiąca) i 45,9% pacjentów w trakcie leczenia) lub trzema TKI [mediana czasu trwania leczenia 20,0 miesięcy (zakres: od 0,2 do 48,9 miesiąca) i 38,8% pacjentów w trakcie leczenia] przedstawiono w tabeli 10.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Wyniki oceny skuteczności u wcześniej leczonych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 1 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 2 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 3 TKI	Łączna kohorta pacjentów z CML Ph+ wfazie CP
Skumulowana potwierdzona	N=43	N=55	N=45	N=143
MCyRa do 1 roku, % (95% CI)	83,7 (69,3; 93,2)	70,9 (57,1; 82,4)	62,2 (46,5; 76,2)	72,0 (63,9; 79,2)
Skumulowana	N=43	N=55	N=45	N=143
odpowiedź
cytogenetycznaa,b
MCyR, % (95% CI)	88,4 (74,9; 96,1)	85,5 (73,3; 93,5)	77,8 (62,9; 88,8)	83,9 (76,9; 89,5)
CCyR, % (95% CI)	86,0 (72,1; 94,7)	83,6 (71,2; 92,2)	73,3 (58,1; 85,4)	81,1 (73,7; 87,2)
Skumulowana	N=46	N=55	N=48	N=149
odpowiedź
molekularnaa,b
MMR, % (95% CI)	82,6 (68,6; 92,2)	76,4 (63,0; 86,8)	56,3 (41,2; 70,5)	71,8 (63,9; 78,9)
MR4, % (95% CI)	73,9 (58,9; 85,7)	63,6 (49,6; 76,2)	41,7 (27,6; 56,8)	59,7 (51,4; 67,7)
MR4.5, % (95% CI)	58,7 (43,2; 73,0)	50,9 (37,1; 64,6)	35,4 (22,2; 50,5)	48,3 (40,1; 56,6)
Czas do wystąpienia odpowiedzi cytogenetycznej wyłącznie w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), miesiące
MCyR	3,0 (1,0; 11,8)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 11,8)
CCyR	3,0 (1,0; 17,6)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 17,6)
Czas trwania odpowiedzi cytogenetycznejb
MCyR, K-M wroku 3., % (95% CI)CCyR, K-M w roku 3.,% (95% CI)	96,6 (77,9; 99,5)96,4 (77,2; 99,5)	94,4 (79,2; 98,6)94,4 (79,2; 98,6)	96,9 (79,8; 99,6)100,0 (100,0; 100,0)	95,6 (88,7; 98,4)96,5 (89,5; 98,9)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do wystąpienia
odpowiedzi
molekularnej
wyłącznie w grupie
pacjentów
wykazujących
odpowiedź, mediana
(zakres), miesiące
MMR	3,0 (2,8; 23,3)	3,0 (1,0; 35,9)	3,1 (1,8; 9,3)	3,0 (1,0; 35,9)
MR4MR4.5	6,0 (2,8; 47,4)9,2 (2,8; 47,6)	3,1 (1,0; 36,1)6,0 (2,8; 36,2)	3,2 (1,8; 47,9)5,8 (1,8; 18,0)	5,5 (1,0; 47,9)6,0 (1,8; 47,6)
Czas trwania odpowiedzi molekularnejb
MMR, K-M w roku 3.,% (95% CI)MR4, K-M w roku 3.,% (95% CI)	90,7 (73,9; 96,9)89,5 (70,9; 96,5)	81,5 (63,2; 91,3)68,7 (48,0; 82,5)	90,2 (65,9; 97,5)85,2 (51,9; 96,2)	87,2 (78,0; 92,7)80,7 (69,4; 88,1)
Data zebrania danych: 23 listopada 2020 r.Skróty: Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa; K-M = metoda Kaplana-Meiera; N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna; CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR4=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej; MR4,5=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowejKryteria potwierdzonej skumulowanej MCyR: odpowiedź musi być potwierdzona 2 kolejnymi ocenami przeprowadzonymi w odstępie co najmniej 28 dni. Aby można było uznać, że u pacjenta uzyskano odpowiedź na leczenie, wyjściowa odpowiedź musiała utrzymywać się przez co najmniej 52 tygodnie lub ulec poprawie względem stanu wyjściowego. Pacjenci, u których uzyskano częściową odpowiedź cytogenetyczną (PCyR) na początku leczenia, muszą uzyskać CCyR w trakcie leczenia, aby można było ich zaliczyć do grupy osób, u których uzyskano odpowiedź cytogenetyczną. Pacjenci, u których uzyskano co najmniej MMR i głębszą odpowiedź molekularną niż wyjściowa, są zaliczani do osób, u których uzyskano potwierdzoną CCyR.Kryteria skumulowanej odpowiedzi cytogenetycznej: większa odpowiedź cytogenetyczna obejmowała całkowitą [0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym lub < 1% dodatnich komórek w badaniu za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)] lub częściową (1%–35%) odpowiedź cytogenetyczną. Odpowiedzi cytogenetyczne określono na podstawie odsetka metafaz Ph+ wśród ≥ 20 komórek w metafazie, w każdej próbce materiału ze szpiku kostnego. Analiza FISH(≥ 200 komórek) mogła być wykorzystywana do oceny CCyR, jeśli nie było dostępnych ≥ 20 komórek w metafazie. Pacjenci bez ważnej oceny szpiku kostnego lub FISH, u których uzyskano co najmniej MMR, byli zaliczani do osób, u których uzyskano CCyR.Kryteria skumulowanej odpowiedzi molekularnej: MMR, MR4 i MR4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL), wynoszący odpowiednio ≤ 0,1%, ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o odpowiednio ≥ 3, ≥ 4 i ≥ 4,5 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 10 000, 10 000 i 32 000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.a Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem w punkcie początkowym. Minimalny czas obserwacji (czas od przyjęcia pierwszej dawki przez ostatniego pacjenta do daty wysłania danych) wynosił 36 miesięcy.b Dotyczy pacjentów (N), u których uzyskano lub utrzymano odpowiedź.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowaną częstość występowania MMR, MR 4 i MR 4,5 , skorygowaną o konkurencyjne ryzyko przerwania leczenia bez wystąpienia zdarzenia, przedstawiono na rycinie 5. Rycina 5 — Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej (populacja kwalifikująca się do oceny z CML w fazie CP)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskane odpowiedzi molekularne w podziale na linie leczenia przedstawiono w tabeli 11. Tabela 11. Uzyskane odpowiedzi molekularne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 1 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 2 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 3 TKI	Łączna kohorta pacjentów z CML Ph+ wfazie CP
Pacjenci, u których nie uzyskano MMR w punkcie wyjściowyma MMR, % (95% CI)	N=2576,0 (54,9; 90,6)	N=2864,3 (44,1; 81,4)	N=2638,5 (20,2; 59,4)	N=7959,5 (47,9; 70,4)
Pacjenci, u których nie uzyskano MR4 w punkcie wyjściowymaMR4, % (95% CI)	N=3770,3 (53,0; 84,1)	N=3855,3 (38,3; 71,4)	N=3732,4 (18,0; 49,8)	N=11252,7 (43,0; 62,2)
Pacjenci, u których nie uzyskano MR4,5 w punkcie wyjściowyma MR4,5, % (95% CI)	N=4254,8 (38,7; 70,2)	N=4643,5 (28,9; 58,9)	N=4330,2 (17,2; 46,1)	N=13142,7 (34,1; 51,7)
Pacjenci, u których uzyskano MMR w punkcie wyjściowyma Głębsza MR, % (95% CI)	N=2185,7 (63,7; 97,0)	N=2766,7 (46,0; 83,5)	N=2263,6 (40,7; 82,8)	N=7071,4 (59,4; 81,6)
Data zebrania danych: 23 listopada 2020 r;Skróty: Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa;N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR = odpowiedź molekularna; MR4=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej; MR4,5=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjścioweja Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem w punkcie początkowym. Aby można było uznać, że u pacjenta uzyskano odpowiedź na leczenie, wyjściowa odpowiedź musiała utrzymywać się lub ulec poprawie względem stanu wyjściowego. Kryteria odpowiedzi molekularnej: MMR, MR4 i MR4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL), wynoszący odpowiednio ≤ 0,1%, ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o odpowiednio ≥ 3, ≥ 4 i ≥ 4,5 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 10 000, 10 000 i 32 000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. U pacjentów z CML w fazie CP nie stwierdzono w trakcie leczenia progresji do CML w fazie AP lub w fazie BP. Pacjenci z CML w fazie AP U pacjentów z CML Ph+ w fazie AP mediana czasu trwania leczenia wyniosła 22,1 miesiąca (zakres: od 1,6 do 50,1 miesiąca), odsetek pacjentów, u których uzyskano skumulowaną potwierdzoną OHR do 1 roku (52 tygodni) wyniósł 75,0% (95% CI: 19,4; 99,4), podobnie jak w przypadku skumulowanej CCyR, u wszystkich trzech pacjentów CCyR utrzymywała się podczas leczenia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź według statusu mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym U dziesięciu pacjentów w kohorcie pacjentów z CML w fazie CP występowały mutacje w punkcie wyjściowym [A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V (n=1 u każdego), Y253F i G250E (n=2 u każdego)]. U jednego pacjenta w kohorcie pacjentów z CML w fazie CP występowała mutacja F359I rozpoznana w 8. dniu badania. U jednego pacjenta w kohorcie pacjentów z CML w fazie AP występowały 2 mutacje (F311L i L387F) w punkcie wyjściowym. W kohorcie pacjentów z CML w fazie CP, wśród pacjentów, u których występowały mutacje, odpowiedzi molekularne zaobserwowano u 4/11 (36,4%) pacjentów, u jednego pacjenta z mutacją E255V uzyskano MMR, a u 3 pacjentów odpowiednio z mutacjami F359I, Y253F i A365V uzyskano odpowiedź MR 4,5 . U pacjenta, u którego występowały mutacje w kohorcie pacjentów z CMP w fazie AP, nie uzyskano żadnej odpowiedzi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bosulif w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki bosutynibu (500 mg) podczas posiłku całkowita biodostępność wynosiła 34%. Wchłanianie przebiegało stosunkowo wolno, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) wynosiła 6 godzin. Bosutynib wykazuje proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC i C max w zakresie dawki 200–600 mg. Pożywienie powoduje 1,8-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu i 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w porównaniu z podaniem na czczo. U pacjentów z CML wartość C max w stanie stacjonarnym [średnia geometryczna, procentowy współczynnik zmienności (CV%)] wynosiła 145 (14) ng/ml, a wartość AUC ss [średnia geometryczna, CV (%)] 2700 (16) ng•h/ml po podaniu bosutynibu w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłku. Po podaniu bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę podczas posiłku wartość C max wynosiła 200 (6) ng/ml, zaś wartość AUC ss 3640 (12) ng•h/ml.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku (patrz punkt 4.5). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, bosutynib wykazywał średnią (% współczynnik zmienności [CV]) objętość dystrybucji wynoszącą 2331 (32) L, co sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych. Bosutynib był w wysokim stopniu wiązany przez białka ludzkiego osocza in vitro (94%) oraz ex vivo u zdrowych osobników (96%), a wiązanie nie zależało od stężenia. Metabolizm Wyniki badań in vitro oraz in vivo wskazują, że bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Po podaniu ludziom jednej lub wielu dawek bosutynibu (400 lub 500 mg) większość metabolitów obecnych w krążeniu wydawała się mieć postać oksydechlorowanego (M2) i N-demetylowanego (M5) bosutynibu, zaś N-tlenek bosutynibu (M6) stanowił mniejszość metabolitów obecnych w krążeniu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja ogólnoustrojowa na N-demetylowany metabolit wynosiła 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym, zaś na oksydechlorowany metabolit wynosiła 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym. Aktywność wykazywana przez wszystkie 3 metabolity wynosiła  5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src. Głównymi składnikami związanymi z produktem obecnymi w stolcu były bosutynib i N-demetylowany bosutynib. Wyniki badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że głównym izozymem P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4, a badania dotyczące interakcji między lekami wykazały, że ketokonazol i ryfampicyna miały wpływ na właściwości farmakokinetyczne bosutynibu (patrz punkt 4.5). Nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu w przypadku enzymów CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu jednej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, średni (% współczynnik zmienności) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 35,5 (24) godzin, zaś średni (% współczynnik zmienności) klirens wynosił 61,9 (26) L/h. W badaniu bilansu masy, w którym podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni; główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki), zaś 3,29% dawki stwierdzono w moczu. W ciągu 96 godzin stwierdzono eliminację 75% dawki. Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu w moczu było małe i wynosiło ok. 1% dawki, zarówno u zdrowych osobników, jak i mających złośliwe guzy lite w stadium zaawansowanym. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bosutynib w dawce 200 mg podawany podczas posiłku oceniano w kohorcie 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz odpowiednio dobranych 9 zdrowych osób.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość C max dla bosutynibu w osoczu wzrosła odpowiednio 2,4-krotnie, 2-krotnie oraz 1,5-krotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha. Z kolei wartość AUC dla bosutynibu w osoczu zwiększyła się odpowiednio 2,3-krotnie, 2-krotnie i 1,9-krotnie. Wartość t ½ dla bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobnikami. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pojedynczą dawkę 200 mg bosutynibu podano podczas posiłku 26 uczestnikom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom. Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (obliczonego z wzoru Cockcrofta-Gaulta); C Cr < 30 ml/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30  C Cr  50 ml/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 < C Cr  80 ml/min jako łagodne zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 35% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, a u uczestników z ciężkim zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 60%. Maksymalna ekspozycja C max zwiększyła się o 28% w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 34% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na bosutynib nie wzrosła wśród uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania bosutynibu u uczestników z zaburzeniami czynności nerek był podobny jak u zdrowych uczestników badania. Dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek było oparte na wynikach tego badania i znanej liniowej farmakokinetyce bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg. Wiek, płeć i rasa Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ tych czynników demograficznych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjne analizy farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z białaczką z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+) lub złośliwym guzem litym oraz zdrowych osób wskazują, że wiek, płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu. W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów klirens był o 18% mniejszy, co odpowiadało większej o około 25% ekspozycji na bosutynib (AUC). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Bosulif nie był jeszcze badany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bosutynib został poddany ocenie w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród i fototoksyczności. Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa Bosutynib nie wykazał wpływu na czynności oddechowe. W badaniu dotyczącym ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u szczurów leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszenie rozmiaru źrenic i zaburzenia chodu. Nie ustalono poziomu bez obserwowanego działania (NOEL, ang. no observed effect level ) dla rozmiaru źrenic, jednak NOEL dla zaburzeń chodu wystąpił przy poziomie ekspozycji około 11 razy większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz około 8 razy większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aktywność bosutynibu in vitro w oznaczeniach dotyczących kanału hERG sugerowało możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (QTc). W badaniu dotyczącym doustnego podawania bosutynibu psom związek ten nie wywołał zmian w ciśnieniu tętniczym, przedsionkowych ani komorowych zaburzeń rytmu ani wydłużenia PR, QRS lub QTc w EKG przy poziomach ekspozycji nawet 3 razy większych od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 2 razy wyższych od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Zaobserwowano opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca. W badaniu dotyczącym dożylnego podawania produktu psom zaobserwowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, a także minimalne wydłużenie QTc (< 10 ms) przy ekspozycji od około 6 do 20 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz od 4 do 15 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niemożliwe było jednoznaczne stwierdzenie zależności między zaobserwowanym działaniem a stosowaniem produktu leczniczego. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów trwające do 6 miesięcy i u psów trwające do 9 miesięcy wykazały, że układ pokarmowy jest najbardziej narażony na toksyczność bosutynibu. Objawy kliniczne toksyczności obejmowały zmiany w kale i wiązały się ze zmniejszonym spożyciem pokarmu oraz spadkiem masy ciała, co w niektórych przypadkach prowadziło do zgonu lub planowej eutanazji. Wśród objawów histopatologicznych obserwowano poszerzenie światła, hiperplazję komórek kubkowych, krwotok, nadżerki i obrzęk w obrębie przewodu pokarmowego, a także erytrocytozę w zatokach węzłów chłonnych krezkowych i krwotok w ich obrębie. Stwierdzono, że narządem docelowym u szczurów jest również wątroba.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne charakteryzowano jako zwiększenie masy wątroby skorelowane z przerostem hepatocytów występującym w sytuacji braku zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych lub jako obecność mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane. Międzygatunkowe porównanie ekspozycji wskazuje, że poziomy ekspozycji, które nie wywołały działań niepożądanych w 6- i 9-miesięcznych badaniach dotyczących toksyczności odpowiednio u szczurów i psów, były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Genotoksyczność Badania dotyczące genotoksyczności prowadzone na bakteryjnych systemach in vitro oraz systemach in vitro i in vivo u ssaków z aktywacją metaboliczną, i bez aktywacji metabolicznej nie dostarczyły żadnych dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa W badaniach dotyczących płodności prowadzonych na szczurach zaobserwowano nieznacznie zmniejszoną płodność u samców. U samic zaobserwowano zwiększoną częstość resorpcji płodów oraz zmniejszenie częstości implantacji i liczby żywych płodów. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność u samców (30 mg/kg mc./dobę) i samic (3 mg/kg mc./dobę), skutkowała ekspozycją stanowiącą odpowiednio 0,6-krotność i 0,3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 0,5-krotność i 0,2-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Nie można wykluczyć wpływu na płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.6). W badaniach dotyczących przechodzenia związku przez łożysko prowadzonych na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazano ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥ 30 mg/kg mc./dobę, a w przypadku ciężarnych samic otrzymujących dawkę 70 mg/kg mc./dobę odnotowano zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu i zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa. Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w zakresie wpływu na rozwój potomstwa badanych zwierząt (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność i 1,0-krotność ekspozycji w warunkach klinicznych obserwowanej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój prowadzonym na królikach przy dawce toksycznej dla matki obserwowano nieprawidłowości płodów (połączenie członów mostka; u 2 płodów zaobserwowano różne nieprawidłowości w jamie ciała) oraz nieznaczne zmniejszenie masy płodów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja po największej dawce badanej u królików (10 mg/kg mc./dobę), która nie skutkowała działaniami niepożądanymi u płodu, stanowiła 0,9-krotność i 0,7-krotność ekspozycji klinicznej obserwowanej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki (10 mg/kg mc.) znakowanego radioaktywnie [ 14 C] bosutynibu samicom szczurów rasy Sprague-Dawley w okresie laktacji radioaktywność była łatwo wykrywalna w mleku nawet 0,5 h po podaniu dawki. Stężenie radioaktywnego związku w mleku było 8-krotnie wyższe niż w osoczu. Pozwoliło to na wystąpienie wykrywalnych stężeń radioaktywnego związku w osoczu karmionych mlekiem szczurząt. Rakotwórczość Bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego ani w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na szczurach ani w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na myszach rasH2.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność Wykazano, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A i podlega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Bosutynib nie wykazywał jednak działania fototoksycznego na skórę lub oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją poddanych działaniu bosutynibu w obecności promieniowania UV przy ekspozycji na bosutynib nawet 3-krotnie i 2-krotnie większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Poloksamer 188 Powidon (E1201) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Bosulif 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Bosulif 400 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Bosulif 500 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biały nieprzezroczysty trzywarstwowy blister PVC/Polichlorotrójfluoroetylen/PVC z umożliwiającą wypchnięcie tabletki powłoką zawierający 14 lub 15 tabletek. Bosulif 100 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28, 30 lub 112 tabletek. Bosulif 400 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28 lub 30 tabletek. Bosulif 500 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28 lub 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bosulif 100 mg tabletki powlekane Bosulif 400 mg tabletki powlekane Bosulif 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bosulif 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Bosulif 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Bosulif 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Bosulif 100 mg tabletki powlekane Żółta, owalna (szerokość: 5,6 mm; długość: 10,7 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „100” na drugiej. Bosulif 400 mg tabletki powlekane Pomarańczowa, owalna (szerokość: 8,8 mm; długość: 16,9 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „400” na drugiej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bosulif 500 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna (szerokość: 9,5 mm; długość: 18,3 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „500” na drugiej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bosulif jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukaemia ) z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP, ang. chronic phase ),  CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP, ang. accelerated phase ) i fazie przełomu blastycznego (BP, ang. blast phase ), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej i w przypadku których imatynib, nilotynib i dasatynib nie są właściwymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Dawkowanie Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dostosowanie dawki W badaniu klinicznym I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę podawanej wraz z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR, ang. complete haematologic response ) lub do 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

complete cytogenetic response ) i u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub wyższego stopnia o możliwym związku ze stosowaniem badanego produktu. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl (ang. breakpoint cluster region-Abelson ) w ilości ≤ 10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

tyrosine kinase inhibitor ), zwiększanie dawki z 500 mg do 600 mg, podawanej raz na dobę razem z posiłkiem było dozwolone u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia ani utrzymujące się zdarzenia niepożądane 2. stopnia. W badaniu I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję i u których leczenie rozpoczęto od dawki ≤ 500 mg na dobę, dawkę bosutynibu zwiększono do 600 mg na dobę u 93 (93/558; 16,7%) pacjentów. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, u których leczenie rozpoczęto od dawki 400 mg, dawkę bosutynibu do 500 mg na dobę zwiększono łącznie u 58 (21,6%) pacjentów. Ponadto u 10,4% pacjentów w grupie otrzymującej bosutynib zwiększono dawkę do 600 mg na dobę .

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy rozpoczęli leczenie bosutynibem w dawce 500 mg na dobę, u jednego pacjenta (0,6%) zwiększono dawkę do 600 mg na dobę. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych Niehematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg/dobę; jednak nie określono ich skuteczności.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych: w przypadku ponadpięciokrotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkt 4.4). Biegunka: w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤ 1.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Hematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości Wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości  1,0 x 10 9 /l i płytek krwi  50 x 10 9 /l. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni, wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości leczenie wznowić od dawki zmniejszonej o 100 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg. Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane, jednak nie określono ich skuteczności.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

ANC a < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l a ANC, absolute neutrophil count = bezwzględna liczba neutrofili Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve )]. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (C Cr ) od 30 do 50 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr < 30 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 ml/min) wynosi 400 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 30 ml/min) wynosi 300 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Zaburzenia serca Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dawkowanie

Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia żołądka i jelit Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Bosulif należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków (patrz punkt 5.2). Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy [aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)]. Zwiększona aktywność aminotransferaz zwykle występowała na wczesnym etapie leczenia (u ponad 80% pacjentów, u których nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, do pierwszego takiego zdarzenia doszło w ciągu pierwszych 3 miesięcy). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu (patrz punkty 4.2 i 4.8). Biegunka i wymioty Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy stosować ten produkt leczniczy z zachowaniem ostrożności i wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie, w tym podanie przeciwbiegunkowego lub przeciwwymiotnego produktu leczniczego i (lub) uzupełnienie płynów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, w przypadku biegunki i wymiotów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu „ torsades de pointes ”, dlatego należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem. Należy go użyć wyłącznie w sytuacji, gdy inne produkty lecznicze są nieskuteczne. W takich sytuacjach wymagana jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka dla każdego przypadku, a pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc. Mielosupresja Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zatrzymanie płynów Leczenie bosutynibem może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym, obrzękiem płuc i (lub) obrzękami obwodowymi. Pacjenci powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem. Dodatkowo, w przypadku zatrzymania płynów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Aktywność lipazy w surowicy Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Przyjmowanie bosutynibu może być przyczyną predyspozycji pacjentów do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych. Potencjał proarytmiczny W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią, oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużać QTc [patrz punkt 4.5]). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonywanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie. Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii. Zaburzenia czynności nerek Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów z CML. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate ). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości początkowej wyniosła 11,1 ml/min/1,73 m² po roku i 14,1 ml/min/1,73 m² po 5 latach u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nieleczoną wcześniej CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m² po roku, 12,0 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 16,6 ml/min/1,73 m² po 10 latach u pacjentów poddawanych leczeniu. U pacjentów z leczoną wcześniej CML w fazie CP lub zaawansowaną postacią CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 7,6 ml/min/1,73 m 2 po roku, 12,3 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 15,9 ml/min/1,73 m 2 po 10 latach leczenia. U pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m 2 po roku i 14,5 ml/min/1,73 m 2 po 4 latach leczenia. Istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i staranne monitorowanie jej podczas leczenia bosutynibem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub zagrożonych zaburzeniami czynności nerek, co obejmuje jednoczesne przyjmowanie potencjalnie nefrotoksycznych produktów leczniczych, takich jak diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na bosutynib wzrastała u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji (AUC) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n = 3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu. Pacjenci pochodzenia azjatyckiego W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów występował mniejszy klirens, co skutkowało większą ekspozycją.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki. Ciężkie reakcje skórne Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Bosutynib należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiła ciężka reakcja skórna. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i wyleczyć duże stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość na światło Należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizować je ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali takie środki, jak odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Inhibitory CYP3A cytochromu P450 Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Induktory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Wpływ pożywienia Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A (patrz punkt 4.5). Sód w diecie Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na każdą tabletkę o mocy 100 mg, 400 mg lub 500 mg. Pacjentów na diecie niskosodowej należy poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib Inhibitory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Podczas badania 24 zdrowych osobników, którym równocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu, wykazano, że ketokonazol powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu. Podczas badania 20 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu, wykazano, że aprepitant powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Induktory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum ) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas równoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Po równoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobnikom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (C max i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko 500 mg bosutynibu. Inhibitory pompy protonowej W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające — wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Po równoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom będącym na czczo wartości C max i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu (400 mg).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze Podczas badania 27 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu (substrat glikoproteiny P [P-gp]), wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości C max ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu. Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein , układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide ) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter ) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter ) OCT2, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1. Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [ 14 C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, jeśli u pacjenta przyjmującego bosutynib występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powinien on powstrzymać się od wykonywania tych czynności, do czasu ustąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii otrzymało 1372 pacjentów z białaczką. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,30 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca). Byli to zarówno pacjenci z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej, jak i pacjenci z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego, bądź ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. ALL, acute lymphoblastic leukaemia ) z chromosomem Ph+ wykazujący oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję. Grupa ta obejmowała 268 (rozpoczynających leczenie od dawki 400 mg) i 248 (rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) nieleczonych wcześniej pacjentów z CML, którzy brali udział w 2 badaniach fazy III, 60 (rozpoczynających leczenie od dawki 400 mg) nieleczonych wcześniej pacjentów z CML, którzy brali udział w badaniu fazy II, 570 i 63 (w badaniach fazy II, rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) leczonych wcześniej pacjentów z białaczką z chromosomem Ph+, którzy brali udział w 2 badaniach fazy I/II, oraz 163 (rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) pacjentów z leczoną wcześniej CML, którzy brali udział w badaniu IV fazy.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 55,1 miesiąca (zakres: 0,2–60,05 miesiąca), 61,6 miesiąca (zakres: 0,03–145,86 miesiąca), 15,3 miesiąca (zakres: 0,3–21,8 miesiąca), 11,1 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca), 30,2 miesiąca (zakres: 0,2–85,6 miesiąca) i 37,80 miesiąca (zakres: 0,16–50,0 miesiąca). W analizach bezpieczeństwa uwzględniono dane z zakończonego badania kontynuacyjnego. W przypadku 1349 (98,3%) pacjentów zgłoszono co najmniej 1 działanie niepożądane dowolnego stopnia toksyczności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez  20% pacjentów były biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), małopłytkowość (34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), zwiększenie aktywności AlAT (28,0%), niedokrwistość (27,2%), gorączka (23,4%), zwiększenie aktywności AspAT (22,5%), zmęczenie (32,0%) i ból głowy (20,3%). W przypadku 943 (68,7%) pacjentów zostało zgłoszone co najmniej 1 działanie niepożądane stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, stopnia 3. lub 4., zgłoszonymi u  5% pacjentów były małopłytkowość (19,7%), zwiększenie aktywności AlAT (14,6%), neutropenia (10,6%), biegunka (10,6%), niedokrwistość (10,3%), zwiększenie aktywności lipazy (10,1%), zwiększenie aktywności AspAT (6,7%) oraz wysypka (5,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawione poniżej działania niepożądane były zgłaszane przez pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących stosowania bosutynibu (tabela 2). Poniższy wykaz powstał na podstawie oceny danych dotyczących działań niepożądanych uzyskanych od 1372 pacjentów z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej lub pacjentów z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję lub pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2. Działania niepożądane związane z przyjmowaniem bosutynibu

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie dróg oddechowych (w tym zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenienosogardzieli
Często	Zapalenie płuc (w tym atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, martwicze zapalenie płuc, paciorkowcowezapalenie płuc), grypa (w tym grypa H1N1), zapalenie oskrzeli
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Zespół rozpadu guza**
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Małopłytkowość (w tym zmniejszenie liczby płytek krwi), neutropenia(w tym zmniejszenie liczby neutrofili), niedokrwistość (w tym zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych)
Często	Leukopenia (w tym zmniejszenie liczby krwinek białych)
Niezbyt często	Gorączka neutropeniczna, granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość na lek
Niezbyt często	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszone łaknienie
Często	Odwodnienie, hiperkaliemia (w tym zwiększenie stężenia potasu we krwi),hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi)
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Często	Zaburzenia smaku
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Szumy uszne
Zaburzenia serca
Często	Płyn w jamie osierdzia
Niezbyt często	Zapalenie osierdzia
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie tętnicze (w tym podwyższone ciśnienie tętnicze, zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego, nadciśnienie samoistne, przełom nadciśnieniowy)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Płyn w jamie opłucnej, duszność, kaszel
Często	Nadciśnienie płucne (w tym tętnicze nadciśnienie płucne, podwyższone tętnicze ciśnienie płucne), niewydolność oddechowa
Niezbyt często	Ostry obrzęk płuc (w tym obrzęk płuc)
Częstość nieznana	Śródmiąższowa choroba płuc

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha (w tym uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, bolesność uciskowabrzucha, ból żołądka i jelit)
Często	Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytu, krwawienie z żołądka, krwawienie z jelit, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego), zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenietrzustki), zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Objawy hepatotoksyczności (w tym zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby), nieprawidłowa czynność wątroby (w tym zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, podwyższone wartości parametrówczynnościowych wątroby, zwiększona aktywność aminotransferaz)
Niezbyt często	Uszkodzenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzeniekomórek wątrobowych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka (w tym wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem), świąd
Często	Nadwrażliwość na światło (w tym polimorficzna osutka świetlna), pokrzywka, trądzik
Niezbyt często	Rumień wielopostaciowy, złuszczająca się wysypka, osutki polekowe
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona**, toksyczna nekroliza naskórka**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów, bóle pleców
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk (w tym obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęki obwodowe, obrzęk okołooczodołowy, opuchlizna okołooczodołowa, opuchlizna obwodowa, opuchlizna, opuchlizna powiek),gorączka, zmęczenie (w tym astenia, złe samopoczucie)
Często	Ból w klatce piersiowej (w tym dyskomfort w klatce piersiowej), ból
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększona aktywność lipazy (w tym hiperlipazemia), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (w tym nieprawidłowa aktywność aminotransferazy alaninowej), zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (w tym zespół wydłużonego QT), zwiększona aktywność amylazy we krwi (w tym hiperamylazemia), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia, zwiększone stężenie bilirubiny związanej,zwiększone stężenie bilirubiny niezwiązanej)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

** Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Przedstawione poniżej opisy są oparte na populacji wybranej do oceny bezpieczeństwa składającej się z 1372 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP lub u których wystąpiła oporność albo nietolerancja wcześniejszego leczenia CML w fazie CP, AP lub BP bądź ALL z chromosomem Ph+ którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spośród 372 (27,1%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z niedokrwistością, 6 przerwało leczenie bosutynibem z powodu niedokrwistości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 95 (25,5%) pacjentów, stopnia 2. u 135 (36,3%) pacjentów, stopnia 3. u 113 (30,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 29 (7,8%) pacjentów. U tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 29 dni (zakres: 1–3999 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wyniosła 22 dni (zakres: 1–3682 dni).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Spośród 209 (15,2%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z neutropenią, 19 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia neutropenii. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 19 pacjentów (9,1%), stopnia 2. u 45 (21,5%) pacjentów, stopnia 3. u 95 (45,5%) pacjentów, a stopnia 4. u 50 (23,9%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 56 dni (zakres: 1–1769 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–913 dni). Spośród 472 (34,4%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z małopłytkowością, 42 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia małopłytkowości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 114 (24,2%) pacjentów, stopnia 2. u 88 (18,6%) pacjentów, stopnia 3. u 172 (36,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 98 (20,8%) pacjentów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 28 dni (zakres: 1–1688 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–3921 dni). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy AlAT lub AspAT (wszystkich stopni), mediana czasu do zaobserwowania tych działań niepożądanych wynosiła 29 dni (zakres dla AlAT i AspAT: 1–3995 dni). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła odpowiednio 17 dni (zakres: 1–1148 dni) dla aminotransferazy AlAT i 15 dni (zakres: 1–803 dni) dla aminotransferazy AspAT. Dwa przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (zdefiniowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN), z wykluczeniem innych przyczyn, wystąpiły u 2/1711 (0,1%) pacjentów leczonych bosutynibem.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Spośród 1103 (80,4%) pacjentów, u których wystąpiła biegunka, 14 pacjentów przerwało leczenie bosutynibem z powodu tego zdarzenia. Leczenie skojarzone biegunki zastosowano u 756 (68,5%) pacjentów. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 575 (52,1%) pacjentów, stopnia 2. u 383 (34,7%) pacjentów, stopnia 3. u 144 (13,1%) pacjentów, a 1 pacjent (0,1%) miał biegunkę stopnia 4. Wśród pacjentów z biegunką mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 2 dni (zakres: 1– 2702 dni), a mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni (zakres: 1–4247 dni).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Spośród 1103 pacjentów z biegunką 218 (19,8%) musiało przerwać leczenie, jednak 208 (95,4%) z nich zostało ponownie poddanych leczeniu bosutynibem. Spośród pacjentów ponownie poddanych leczeniu 201 (96,6%) nie miało kolejnego zdarzenia związanego z biegunką ani nie przerwało leczenia bosutynibem z powodu kolejnego wystąpienia biegunki. Zaburzenia serca U siedmiu pacjentów (0,5%) wystąpił wydłużony odstęp QTcF (trwający ponad 500 ms). U jedenastu (0,8%) pacjentów wystąpiło zwiększenie QTcF > 60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkty 5.1 i 5.3). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadki przedawkowania bosutynibu w badaniach klinicznych ograniczyły się do odosobnionych sytuacji. Pacjentów, którzy przyjęli zbyt dużą dawkę bosutynibu, należy obserwować i zastosować u nich odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EA04. Mechanizm działania Bosutynib należy do klasy farmakologicznej produktów leczniczych nazywanych inhibitorami kinazy. Bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która sprzyja powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że bosutynib wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Bosutynib wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet-derived growth factor ) oraz c-Kit. W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec, niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz 2 kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny. Działanie farmakodynamiczne Wpływ podania 500 mg bosutynibu na skorygowany QTc oceniono w randomizowanym, jednodawkowym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (względem bosutynibu), z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym fazę otwartą z grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę prowadzonym u zdrowych osób.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że bosutynib nie powoduje wydłużenia QTc u zdrowych osób podczas stosowania dawki 500 mg na dobę podawanej podczas posiłku oraz w warunkach prowadzących do powstania ponadterapeutycznego stężenia bosutynibu w osoczu. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (w celu uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki i nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc. W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby zaobserwowano rosnącą częstość wydłużenia odstępu QTc > 450 ms wraz z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym fazy I/II z udziałem pacjentów z uprzednio leczonymi białaczkami z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, zaobserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania u 9 (1,6%) z 570 pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg u żadnego z pacjentów w grupie leczonej bosutynibem (N=268) nie wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. W badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych bosutynibem w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów otrzymujących bosutynib.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg (N=163), nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z pacjentów. Nie można wykluczyć proarytmicznego działania bosutynibu. Skuteczność kliniczna Badanie kliniczne z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z CML w fazie CP Badanie bosutynibu w dawce 400 mg Przeprowadzono 2-ramienne, otwarte wieloośrodkowe badanie III fazy w celu wykazania większej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w monoterapii w dawce 400 mg raz na dobę niż imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej. W badaniu zrandomizowano 536 pacjentów (268 w każdej z badanych grup) z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+) lub bez niego (Ph-) [populacja ITT (ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat )], w tym 487 pacjentów z CML Ph+ z transkryptem b2a2 i (lub) b3a2 oraz liczbą kopii genu BCR-ABL na początku badania > 0 [zmodyfikowana populacja ITT (mITT ang. modified intent-to-treat )]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów wykazujących większą odpowiedź molekularną (MMR, ang. major molecular response ) po 12 miesiącach (48 tygodniach) leczenia w grupie leczonej bosutynibem w porównaniu z grupą leczoną imatynibem dla populacji mITT. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Do głównych drugorzędowych punktów końcowych zaliczono: całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCyR, ang. complete cytogenic response ) do 12.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca, czas trwania CCyR, czas trwania MMR, czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń (EFS ang. event-free survival ) oraz całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival ). CCyR do 12. miesiąca zdefiniowano jako brak metafaz Ph+ w analizie wzoru prążkowego chromosomów ≥ 20 metafaz w materiale pobranym w biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego lub MMR, jeśli nie można było przeprowadzić odpowiedniej oceny cytogenetycznej. Wartości p dla punktów końcowych innych niż MMR po 12 miesiącach oraz CCyR w 12. miesiącu nie poddano korekcie na porównania wielokrotne. Charakterystyka wyjściowa populacji mITT była porównywalna między 2 grupami leczenia pod względem wieku (mediana wieku wynosiła 52 lata dla grupy otrzymującej bosutynib i 53 lata dla grupy otrzymującej imatynib przy czym odpowiednio 19,5% i 17,4% stanowili pacjenci w wieku 65 lat lub starsi), płci (kobiety stanowiły odpowiednio 42,3% i 44,0%), rasy (udział rasy kaukaskiej stanowił odpowiednio 78,0% i 77,6%, azjatyckiej odpowiednio 12,2% i 12,4%, czarnej lub afroamerykańskiej odpowiednio 4,1% i 4,1%, a udział innych ras odpowiednio 5,7% i 5,4% i 1 osoba o nieznanej rasie w grupie otrzymującej imatynib) oraz wskaźnika Sokala (pacjenci zaliczający się do grupy niskiego ryzyka stanowili odpowiednio 35,0% i 39,4%, pośredniego ryzyka 43,5% i 38,2%, a wysokiego ryzyka 21,5% i 22,4%).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu 60-miesięcznego okresu obserwacji w populacji mITT 60,2% pacjentów leczonych bosutynibem (N = 246) i 59,8% pacjentów leczonych imatynibem (N = 239) nadal otrzymywało leczenie pierwszego rzutu. Po zakończeniu 60-miesięcznego okresu obserwacji w populacji mITT przerwanie leczenia z powodu progresji CML do fazy AP lub BP nastąpiło u 0,8% pacjentów leczonych bosutynibem i u 1,7% leczonych imatynibem. U sześciu (2,4%) pacjentów otrzymujących bosutynib i siedmiu (2,9%) otrzymujących imatynib wystąpiła progresja CML do fazy AP lub BP. U 5,3% pacjentów z grupy leczonej bosutynibem i 15,5% z grupy leczonej imatynibem leczenie przerwano z powodu uzyskania suboptymalnej odpowiedzi lub niepowodzenia leczenia według oceny badacza. Dwunastu (4,9%) pacjentów leczonych bosutynibem i czternastu (5,8%) leczonych imatynibem zmarło w trakcie trwania badania. W populacji ITT nie stwierdzono żadnych dodatkowych transformacji.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej bosutynibem wystąpiły 2 dodatkowe zgony w populacji ITT. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia pod względem MMR i CCyR zestawiono w tabeli 3. Tabela 3. Podsumowanie częstości występowania MMR w 12. i 18. miesiącu leczenia oraz CCyR do 12. miesiąca w badanych grupach w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)	Iloraz szans (95% CI)a
Większa odpowiedź molekularnaMMR w 12. miesiącu, n (%) (95% CI)	116 (47,2)b(40,9; 53,4)	89 (36,9)(30,8; 43,0)	1,55 (1,07; 2,23)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0100b
MMR w 18. miesiącu, n (%)	140 (56,9)	115 (47,7)	1,45 (1,02; 2,07)
(95% CI)	(50,7; 63,1)	(41,4; 54,0)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0208c
Całkowita odpowiedź cytogenetyczna
CCyR do 12. miesiąca, n (%)
(95% CI)	190 (77,2)b	160 (66,4)	1,74 (1,16; 2,61)
	(72,0; 82,5)	(60,4; 72,4)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0037b

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR- ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną zdefiniowano jako brak metafaz Ph+ w analizie wzoru prążkowego chromosomów ≥ 20 metafaz w materiale pobranym w biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego lub MMR, jeśli nie można było przeprowadzić odpowiedniej oceny cytogenetycznej. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów; Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. b Statystycznie istotne porównanie z uwzględnieniem wcześniej określonego poziomu istotności; na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. c Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. W 12. miesiącu odsetek MR 4 [zdefiniowany jako udział kopii BCR-ABL ≤ 0,01% (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 9800 transkryptach ABL) był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT [odpowiednio 20,7% (95% CI: 15,7%; 25,8%) i 12,0% (95% CI: 7,9%; 16,1%); iloraz szans (OR, ang. odds ratio ) wyniósł 1,88 (95% CI: 1,15; 3,08), wartość p w teście jednostronnym = 0,0052]. W 3., 6. i 9.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu leczenia odsetek pacjentów, u których uzyskano MMR, był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem (tabela 4). Tabela 4. Porównanie odsetka MMR w 3., 6. i 9. miesiącu w badanych grupach leczenia w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy	Liczba (%) pacjentów, u którychuzyskano MMR	Iloraz szans (95% CI)a
Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)
3. miesiąc(95% CI)	10 (4,1)(1,6; 6,5)	4 (1,7)(0,0; 3,3)	2,48(0,77; 7,98)
Wartość p w teście jednostronnymb	0,0578
6. miesiąc(95% CI)	86 (35,0)(29,0; 40,9)	44 (18,3)(13,4; 23,1)	2,42 (1,59; 3,69)
Wartość p w teście jednostronnymb	< 0,0001
9. miesiąc(95% CI)	104 (42,3)(36,1; 48,4)	71 (29,5)(23,7; 35,2)	1,78(1,22; 2,60)
Wartość p w teście jednostronnymb	0,0015

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Wartości odsetkowe obliczono na podstawie liczby pacjentów w każdej z badanych grup. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N = liczba pacjentów. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. b Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Do 60.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca odsetek pacjentów w populacji mITT, u których uzyskano MMR, MR 4 i MR 4,5 , był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem (tabela 5). Odsetki MMR uzyskanych do 60. miesiąca w podgrupach ryzyka wyodrębnionych na podstawie wskaźnika Sokala podsumowano w tabeli 6. Tabela 5. Podsumowanie odpowiedzi molekularnej uzyskanej do 60. miesiąca w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)	Iloraz szans(95% CI)a
Odpowiedź molekularnauzyskana do 60. miesiąca, n (%) (95% CI)
MMR	182 (74,0)	158 (65,6)	1,52 (1,02; 2,25)
	(68,5; 79,5)	(59,6; 71,6)
MR4	145 (58,9)	120 (49,8)	1,46 (1,02; 2,09)
	(52,8; 65,1)	(43,5; 56,1)
MR4,5	119 (48,4)	93 (38,6)	1,50 (1,05; 2,16)
	(42,1; 54,6)	(32,4; 44,7)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Odpowiedzi MMR/MR 4 /MR 4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1/0,01/0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3/4/4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000/9800/30 990 transkryptach ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR = odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Tabela 6. Podsumowanie MMR uzyskanej do 60. Miesiąca w grupach ryzyka wg. wskaźnika Sokala w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib	Imatynib	Iloraz szans(95% CI)
MMR w grupie niskiego ryzyka wg	N = 86	N = 95	1,40 (0,71; 2,76)
wskaźnika Sokala, n (%)	67 (77,9)	68 (71,6)
(95% CI)	(69,1; 86,7)	(62,5; 80,6)
MMR w grupie pośredniego ryzyka	N = 107	N = 92	1,37 (0,74; 2,52)
wg wskaźnika Sokala, n (%)	79 (73,8)	62 (67,4)
(95% CI)	(65,5; 82,2)	(57,8; 77,0)
MMR w grupie wysokiego ryzyka	N = 53	N = 54	1,97 (0,90; 4,32)
wg wskaźnika Sokala, n (%)	36 (67,9)	28 (51,9)
(95% CI)	(55,4; 80,5)	(38,5; 65,2)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Wartości procentowe obliczono na podstawie liczby pacjentów w każdej z badanych grup. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów. Skumulowana częstość występowania CCyR skorygowana o konkurujące ryzyko przerwania leczenia w przypadku nieuzyskania CCyR była większa w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT [odpowiednio 83,3% (95% CI: 78,1%, 87,4%) i 76,8% (95% CI: 70,9%, 81,6%) w 60. miesiącu; współczynnik ryzyka (HR, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

hazard ratio ) obliczony na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych ryzyk subdystrybucyjnych: 1,35 (95% CI: 1,11; 1,64)]. Mediana czasu do wystąpienia CCyR (wyłącznie u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź) w grupie leczonych bosutynibem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres: od 11,4 do 120,7), a w grupie leczonych imatynibem 24,3 tygodnia (zakres: od 11,4 do 96,6). Mediana czasu do wystąpienia MMR, MR 4 i MR 4,5 (dotyczy wyłącznie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź) w grupie leczonej bosutynibem wyniosła odpowiednio 36,1 tygodnia (zakres: od 11,9 do 241,9), 83,7 tygodnia (zakres: od 12,4 do 244,3) oraz 108,0 tygodni (zakres: od 24,1 do 242,1), natomiast w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT wartości te wyniosły odpowiednio 47,7 tygodnia (zakres: od 12,1 do 216,1), 84,4 tygodnia (zakres: od 23,6 do 241,9) oraz 120,4 tygodnia (zakres: od 24,6 do 240,7).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana częstość występowania MMR, MR 4 i MR 4,5 skorygowana o konkurujące ryzyko przerwania leczenia bez zdarzenia była większa w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem, jak przedstawiono to na rycinach od 1 do 3. Rycina 1 — Skumulowana częstość występowania MMR (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 — Skumulowana częstość występowania MR 4 (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 — Skumulowana częstość występowania MR 4,5 (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji mITT, wśród pacjentów, u których uzyskano CCyR, oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości dotyczące utrzymania odpowiedzi w 4. roku wyniosły odpowiednio 97,4% (95% CI: 93,9%; 98,9%) i 93,7% (95% CI: 88,9%; 96,5%) w grupie leczonej bosutynibem i w grupie leczonej imatynibem [HR 0,39 (95% CI: 0,14; 1,13)]. Wśród pacjentów, u których uzyskano MMR, oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości dotyczące utrzymania odpowiedzi w 4. roku wyniosły odpowiednio 92,2% (95% CI: 86,8%; 95,4%) i 92,0% (95% CI: 85,9%; 95,5%) w grupie leczonej bosutynibem i w grupie leczonej imatynibem [HR 1,09 (95% CI: 0,49; 2,44)]. Do 60. miesiąca 43,9% (95% CI: 37,7%; 50,1%) pacjentów leczonych bosutynibem i 38,6% (95% CI: 32,4%; 44,7%) pacjentów leczonych imatynibem [OR 1,24 (95% CI: 0,87; 1,78)] w populacji mITT uzyskało MR 4 zdefiniowaną za pomocą następujących kryteriów: leczenie przez co najmniej 3 lata i uzyskanie co najmniej MR 4 we wszystkich ocenach w okresie jednego roku.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana częstość występowania zdarzeń podczas leczenia, uwzględnionych w ocenie EFS w 60. miesiącu w populacji mITT, wyniosła 6,9% (95% CI: 4,2%; 10,5%) w grupie leczonej bosutynibem i 10,4% (95% CI: 6,9%; 14,6%) w grupie leczonej imatynibem (HR 0,64; 95% CI: 0,35; 1,17). Oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości całkowitego czasu przeżycia (OS) w 60. miesiącu u pacjentów w populacji mITT leczonych bosutynibem i imatynibem wyniosły odpowiednio 94,9% (95% CI: 91,1%, 97,0%) i 94,0% (95% CI: 90,1%, 96,4%) (HR 0,80; 95% CI: 0,37; 1,73). Biorąc pod uwagę podlegających ocenie pacjentów w populacji ITT, w analizie retrospektywnej w grupie leczonej bosutynibem uzyskano wczesną odpowiedź molekularną (transkrypty BCR-ABL ≤ 10% w 3. miesiącu) u większej liczby pacjentów, a mianowicie u 200/248 (80,6%), niż w grupie leczonej imatynibem, gdzie było ich 153/253 (60,5%); OR 2,72 (95% CI: 1,82; 4,08). Wyniki dotyczące MMR i EFS w 60.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu uzyskane u pacjentów w grupie leczonej bosutynibem, u których wystąpiła lub nie wystąpiła wczesna odpowiedź molekularna, podsumowano w tabeli 7. Tabela 7. Wyniki uzyskane w 60. miesiącu w grupie leczonej bosutynibem u pacjentów z BCR-ABL w ilości ≤ 10%, w porównaniu z pacjentami z BCR-ABL w ilości > 10% w 3. miesiącu w populacji ITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bosutynib (N = 248)	Pacjenci z BCR-ABL≤ 10% w 3. miesiącu(N = 200)	Pacjenci z BCR-ABL> 10% w 3. miesiącu(N = 48)	Współczynnik ryzyka(95% CI)a
Skumulowana częstość występowania MMR, %(95% CI)	84,0 (78,1; 88,4)	56,5 (41,1; 69,4)	2,67 (1,90; 3,75)
Skumulowana częstość zdarzeń uwzględnionych wocenie EFS, % (95% CI)	5,5 (2,9; 9,3)	12,5 (5,1; 23,4)	0,40 (0,14; 1,17)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; ITT = populacja ITT (ang. intent-to-treat ); MMR = większa odpowiedź molekularna; EFS = przeżycie wolne od zdarzeń niepożądanych (ang. event-free survival ); N = liczba pacjentów z ≥ 3000 transkryptów ABL w 3. miesiącu. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Nowo wykrywalne mutacje w 60. miesiącu wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej bosutynibem [u 6 (2,4%), wobec 12 (5,0%) w grupie leczonej imatynibem] w populacji mITT. Badanie kliniczne I/II fazy z udziałem pacjentów chorych na białaczkę CML w fazie CP, AP lub BP wykazujących oporność na imatynib lub nietolerancję tego leku Przeprowadzono jednoramienne, otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy I/II w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę u pacjentów z CML wykazujących oporność na imatynib, lub nietolerancję tego produktu z oddzielnymi kohortami pacjentów z chorobą w fazie przewlekłej, fazie akceleracji i fazie przełomu blastycznego poddawanych wcześniej leczeniu (imatynibem) lub więcej niż 1 TKI (imatynibem, a następnie dasatynibem i (lub) nilotynibem).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu brało udział 570 pacjentów, którym podawano bosutynib, w tym pacjenci z CML w fazie CP poddawani wcześniej leczeniu z zastosowaniem tylko 1 TKI (imatynibu), pacjenci z CML w fazie CP poddawani wcześniej leczeniu imatynibem i co najmniej 1 dodatkowym TKI (dasatynibem i (lub) nilotynibem), pacjenci z CML w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego poddawani wcześniej leczeniu co najmniej 1 TKI (imatynibem), oraz pacjenci z ALL z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+) poddawani wcześniej leczeniu co najmniej 1 TKI (imatynibem). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu była częstość występowania większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR, ang. major cytogenetic response ) w tygodniu 24. u pacjentów z oporną na imatynib CML w fazie przewlekłej, uprzednio leczonych tylko 1 TKI (imatynibem).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do innych punktów końcowych oceny skuteczności należały: skumulowane częstości występowania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, czas do wystąpienia i czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, odpowiedź w zależności od występowania mutacji wyjściowych, transformacja do fazy akceleracji/przełomu blastycznego, przeżycie bez progresji i całkowite przeżycie dla wszystkich kohort. Zarówno pacjenci, którzy w dalszym ciągu otrzymywali bosutynib pod koniec badania I/II fazy i odnosili korzyści z leczenia bosutynibem według oceny badacza, jak również pacjenci, którzy już przerwali leczenie bosutynibem w ramach badania I/II fazy i byli poddani długoterminowej obserwacji w celu oceny czasu przeżycia lub ukończyli badanie I/II fazy, kwalifikowali się do włączenia do badania kontynuacyjnego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Każdy pacjent kontynuował swój udział w badaniu kontynuacyjnym, niezależnie od tego, czy pozostawał w grupie leczonej bosutynibem, czy też podlegał długoterminowej obserwacji w celu oceny czasu przeżycia, do momentu zakończenia przez ostatniego pacjenta 10- letniego okresu obserwacji, liczonego od daty przyjęcia przez tego pacjenta pierwszej dawki bosutynibu podanej w badaniu I/II fazy. Punkty końcowe dotyczące skuteczności w badaniu kontynuacyjnym obejmowały czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, transformację do fazy akceleracji/przełomu blastycznego, czas przeżycia wolny od progresji choroby i OS. Analizy skuteczności obejmowały dane z tego zakończonego badania kontynuacyjnego. Pacjenci z CML w fazie CP Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych wcześniej imatynibem i co najmniej 1 dodatkowym TKI (minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 9 miesięcy (zakres: od 0,23 do 164,28 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 20,2% oraz 7,6% pacjentów), oraz wyniki u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych wcześniej wyłącznie imatynibem (minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 26 miesięcy (zakres: od 0,16 do 170,49 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 40,5% i 19,4% pacjentów) przedstawiono w tabeli 8.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CML w fazie AP i fazie BP Wyniki dotyczące skuteczności dla CML z chromosomem Ph+ w fazie akceleracji [minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 10 miesięcy (zakres: od 0,10 do 156,15 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 12,7% i 7,6% pacjentów] i w fazie przełomu blastycznego [minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 2,8 miesiąca (zakres: od 0,03 do 71,38 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 3,1% i 0% pacjentów] przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności u leczonych wcześniej pacjentów z CML w fazie przewlekłej i zaawansowanej *

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	CML Ph+ w fazie CPz wcześniejszym leczeniem wyłącznie imatynibem	CML Ph+w fazie CPz wcześniejszym leczeniem imatynibem orazdasatynibem lub nilotynibem	Faza akceleracji z wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem	Faza przełomu blastycznegoz wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem
Skumulowana odpowiedź	N = 262	N = 112	N = 72	N = 54
cytogenetycznaa
MCyR, % (CI 95%)	59,9 (53,7; 65,9)	42,0 (32,7; 51,7)	40,3 (28,9; 52,5)	37,0 (24,3; 51,3)
CCyR, % (CI 95%)	49,6 (43,4; 55,8)	32,1 (23,6; 41,6)	30,6 (20,2; 42,5)	27,8 (16,5; 41,6)
Skumulowana odpowiedź	N=197	N=107	N=54	N=48
molekularnaa	42,1 (35,1; 49,4)	17,8 (11,0; 26,3)	16,7 (7,9; 29,3)	10,4 (3,5; 22,7)
MMR, % (95% CI)	37,1 (30,3; 44,2)	15,0 (8,8; 23,1)	13,0 (5,4; 24,9)	10,4 (3,5; 22,7)
MR4, % (95% CI)
Czas do wystąpienia MCyR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	12,3 (4,0; 346,0)	12,3 (3,9; 550,6)	12,0 (3,9; 144,7)	8,2 (3,9; 25,1)
Czas trwania MCyRb	N = 157	N = 47	N = 29	N = 20
K-M w roku 5., % (CI 95%)	70,7 (63,1; 78,3)	66,6 (51,5; 81,7)	40,8 (20,9; 60,7)	21,2 (0,1; 42,3)
K-M w roku 10., % (CI 95%)	65,3 (56,6; 74,0)	55,3 (36,3; 74,4)	40,8 (20,9; 60,7)	Ne29,1 (11,9;
Mediana, tygodnie (CI 95%)	No	No	84,0 (24,0, Ne)	38,3)
Czas do wystąpienia CCyR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	24,0 (7,7; 240,6)	24,0 (11,6; 216,0)	23,8 (4,1; 120,0)	8,4 (3,9; 25,1)
Czas trwania CCyRb	N=130	N=36	N=22	N=15
K-M w roku 5., % (95% CI)	69,7 (61,3; 78,2)	54,4 (36,7; 72,1)	40,0 (18,5; 61,5)	24,9 (0,9; 48,9)
K-M w roku 10., % (95% CI)	63,4 (54,0; 72,8)	40,8 (22,0; 59,6)	40,0 (18,5; 61,5)	No
Mediana, tygodnie (95% CI)	No	252,0 (24,0; No)	72,0 (36,1; No)	20,0 (9,1; 29,6)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	CML Ph+ w fazie CPz wcześniejszym leczeniem wyłącznie imatynibem	CML Ph+w fazie CPz wcześniejszym leczeniem imatynibem oraz dasatynibem lubnilotynibem	Faza akceleracji z wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem	Faza przełomu blastycznegoz wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem
Czas do wystąpienia MMR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	35,6 (3,1; 367,1)	12,4 (4,0; 171,7)	36,1 (12,1; 144,1)	4,7 (3,9; 168,9)
Czas trwania MMRbK-M w roku 5., % (95% CI) K-M w roku 10., % (95% CI)Mediana, tygodnie (95% CI)	N=8374,1 (64,2; 83,9)63,4 (50,2; 76,6)No	N=1970,0 (47,5; 92,5)70,0 (47,5; 92,5)No	N=966,7 (35,9; 97,5)66, 7 (35,9; 97,5)No	N=560,0 (17,1; 100,0)Ne No
Czas do wystąpienia MR4 tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	28,0 (3,1; 583,1)	23,8 (4,0; 240,1)	24,1 (22,9; 96,0)	4,7 (3, 9; 284,9)
Czas trwania MR4b,eK-M w roku 5., % (95% CI) K-M w roku 10., % (95% CI)Mediana, tygodnie (95% CI)	N=7374,7 (64,2; 85,2)60,8 (46,1; 75,4)No	Nd	Nd	Nd
Transformacja do fazy AP/ BPc Transformacja w czasieleczenia, n	N = 28415	N = 1195	N = 793	Nd
Czas przeżycia wolny od progresjicCumInc w roku 5., % (CI 95%)dCumInc w roku 10., % (CI 95%)d	N = 28419,7 (15,6; 24,9)23,9 (19,5; 29,5)	N = 11924,4 (17,8; 33,4)26,9 (20,0; 36,2)	N = 7941,8 (32,2; 54,2)41,8 (32,2; 54,5)	N = 6467,2 (56,6; 79,7)Ne
Całkowity czas przeżyciacK-M w roku 5., % (CI 95%)c K-M w roku 10., % (CI 95%)cMediana, miesiące (CI 95%)	N = 28483,5 (78,7; 88,3)71,5 (64,4; 78,7)No	N = 11974,1 (64,8; 83,4)60,4 (47,2; 73,7)No	N = 7958,5 (46,9; 70,2)50,7 (36,5; 65,0)No	N = 6422,5 (7,1; 37,9)22,5 (7,1; 37,9)10,9 (8,7; 19,7)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data zebrania danych: badanie fazy I/II — 2 października 2015 r.; badanie kontynuacyjne — 2 września 2020 r. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: MCyR obejmowała całkowitą [0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym lub < 1% dodatnich komórek w badaniu za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)], oraz częściową (1%–35%) odpowiedź cytogenetyczną. Odpowiedzi cytogenetyczne określano na podstawie odsetka metafaz Ph+ wśród ≥ 20 komórek w metafazie w każdej próbce materiału ze szpiku kostnego. Analiza FISH (≥ 200 komórek) mogła być stosowana do ocen cytogenetycznych po punkcie początkowym badania, jeśli nie było dostępnych ≥ 20 komórek w metafazie. W badaniu kontynuacyjnym CCyR określano na podstawie MMR, jeśli w danym dniu nie była dostępna ważna ocena cytogenetyczna. Kryteria odpowiedzi molekularnej: w badaniu I/II fazy odpowiedzi MMR/MR 4 zdefiniowano jako liczbę kopii transkryptów BCR-ABL ≤ 0,1/0,01% według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne (nie w skali międzynarodowej).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu kontynuacyjnym u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź, odpowiedzi MMR/MR 4 oznaczono w formularzu opisu przypadku, zgodnie z oceną lokalnego laboratorium. Skróty: AP = faza akceleracji, BP = faza przełomu blastycznego, Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia, CP = faza przewlekła, CML = przewlekła białaczka szpikowa, K-M = metoda Kaplana-Meiera, N/n = liczba pacjentów, Nd = nie dotyczy, No = nie osiągnięto w minimalnym okresie kontrolnym, Ne = nieestymowalne, CI = przedział ufności, MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna, CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna, CumInc = skumulowana częstość występowania; MMR = większa odpowiedź molekularna; BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson ). a. Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem cytogenetycznym w punkcie początkowym, oraz pacjentów spoza Chin, RPA, Indii i Rosji z prawidłowym badaniem molekularnym w punkcie początkowym, ponieważ w tych krajach próbki nie mogą być eksportowane do oceny molekularnej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy te dopuszczają określenie pacjentów wykazujących odpowiedź na początku badania, u których utrzymano odpowiedź po punkcie początkowym, jako osoby wykazujące odpowiedź. Minimalny czas kontroli (od podania pierwszej dawki ostatniemu pacjentowi do daty zebrania danych) wyniósł 120 miesięcy. b. Dotyczy pacjentów (N), u których uzyskano lub utrzymano odpowiedź. c. Dotyczy pacjentów (N), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu. d. Analiza skumulowanej częstości występowania, skorygowanej o konkurencyjne ryzyko przerwania leczenia bez wystąpienia zdarzenia. e. Nie analizowano w przypadku grup o ograniczonej liczebności. Czas całkowitego przeżycia w kohortach pacjentów z chorobą w fazie CP, AP i BP przedstawiono graficznie na ryc. 4. Rycina 4 — Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające szacowany czas całkowitego przeżycia (OS) w fazie CP2L, CP3L, AP i BP

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Odpowiedź według statusu mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym u populacji kwalifikującej się do oceny z CML w fazie przewlekłej: po wcześniejszym zastosowaniu imatynibu i dasatynibu, i (lub) nilotynibu (trzecia linia)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym	Częstość w punkcie wyjściowymn (%)a	Uzyskanie lub utrzymanie MCyR Resp/Evalb (%)N = 112
Mutacja wykryta	98 (100,0)	36/92 (39,1)
Brak mutacji	59 (60,2)	23/55 (41,8)
Co najmniej 1 mutacja	39 (39,8)	13/37 (35,1)
Mutacje powodujące oporność na dasatynib	10 (10,2)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,2)	1/7 (14,3)
Mutacje powodujące oporność na nilotynibc	13 (13,3)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,1)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,1)	5/7 (71,4)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data zebrania danych: badanie I/II fazy — 2 października 2015 r.; badanie kontynuacyjne — 2 września 2020 r. Uwaga: Mutacje w punkcie wyjściowym zostały zidentyfikowane przed przyjęciem pierwszej dawki badanego produktu przez pacjenta. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna; N/n = liczba pacjentów; Resp = pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie (ang. responders ); Eval = pacjenci kwalifikujący się do oceny (ang. evaluable ). a Odsetek w oparciu o liczbę pacjentów z wykrytymi mutacjami w punkcie wyjściowym. b Pacjenci kwalifikujący się do oceny, w tym pacjenci, u których wykryto chorobę w punkcie wyjściowym. c 2 pacjentów miało więcej niż 1 mutację w tej kategorii. Jeden pacjent z mutacją E255V wcześniej leczony nilotynibem osiągnął CHR jako najlepszą odpowiedź. Badania in vitro wykazały, że bosutynib ma ograniczoną aktywność przeciw mutacjom T315I lub V299L.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tego powodu u pacjentów z tymi mutacjami nie oczekuje się aktywności klinicznej. Badanie kliniczne IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej 1 TKI Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne IV fazy, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę u pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na leczenie TKI lub jego nietolerancję, z oddzielnymi kohortami pacjentów z chorobą w fazie CP, AP lub BP, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI. W badaniu tym wzięło udział 163 pacjentów leczonych bosutynibem, w tym 46 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej jednym TKI (imatynibem albo dazatynibem albo nilotynibem), 61 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej dwoma TKI (imatynibem i (lub) dazatynibem i (lub) nilotynibem), 49 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej trzema TKI (imatynibem, dazatynibem i nilotynibem), 4 pacjentów z CML Ph+ w fazie AP, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI (2 pacjentów leczonych wcześniej dwoma TKI i 2 pacjentów leczonych wcześniej trzema TKI), oraz 3 pacjentów z CML Ph-, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było wystąpienie skumulowanej potwierdzonej odpowiedzi MCyR po 1 roku (tydzień 52.) u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, wcześniej leczonych jednym lub dwoma TKI, oraz u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, wcześniej leczonych trzema TKI. W przypadku pacjentów z CML Ph+ w fazie AP i BP, którzy byli wcześniej otrzymali jakakolwiek terapię TKI, pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było wystąpienie potwierdzonej skumulowanej ogólnej odpowiedzi hematologicznej (OHR) po 1 roku (tydzień 52.). Inne punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP obejmowały wystąpienie skumulowanej odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, odpowiedź w oparciu o występowanie mutacji w punkcie wyjściowym, transformację do fazy AP/BP, czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) i czas przeżycia całkowitego (OS).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe punkty końcowe w kohorcie pacjentów z Ph+ w fazie AP/BP obejmowały skumulowane częstości występowania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, PFS i OS. Pacjenci z CML w fazie CP Pierwszorzędowy punkt końcowy — skumulowana częstość występowania potwierdzonej MCyR (95% CI) do 1 roku (52 tygodnie) — wyniosła 76,5% (66,9; 84,5) u pacjentów leczonych wcześniej jednym lub dwoma TKI oraz 62,2% (46,5; 76,2) u pacjentów leczonych wcześniej trzema TKI. Dodatkowe wyniki oceny skuteczności w momencie zakończenia badania, po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 3 lata, u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej jednym TKI [mediana czasu trwania leczenia 47,5 miesiąca (zakres: od 0,9 do 50,1 miesiąca) i 60,9% pacjentów w trakcie leczenia], dwoma TKI [mediana czasu trwania leczenia 41,9 miesiąca (zakres: od 0,4 do 48,9 miesiąca) i 45,9% pacjentów w trakcie leczenia) lub trzema TKI [mediana czasu trwania leczenia 20,0 miesięcy (zakres: od 0,2 do 48,9 miesiąca) i 38,8% pacjentów w trakcie leczenia] przedstawiono w tabeli 10.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Wyniki oceny skuteczności u wcześniej leczonych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 1 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 2 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 3 TKI	Łączna kohorta pacjentów z CML Ph+ wfazie CP
Skumulowana potwierdzona	N=43	N=55	N=45	N=143
MCyRa do 1 roku, % (95% CI)	83,7 (69,3; 93,2)	70,9 (57,1; 82,4)	62,2 (46,5; 76,2)	72,0 (63,9; 79,2)
Skumulowana	N=43	N=55	N=45	N=143
odpowiedź
cytogenetycznaa,b
MCyR, % (95% CI)	88,4 (74,9; 96,1)	85,5 (73,3; 93,5)	77,8 (62,9; 88,8)	83,9 (76,9; 89,5)
CCyR, % (95% CI)	86,0 (72,1; 94,7)	83,6 (71,2; 92,2)	73,3 (58,1; 85,4)	81,1 (73,7; 87,2)
Skumulowana	N=46	N=55	N=48	N=149
odpowiedź
molekularnaa,b
MMR, % (95% CI)	82,6 (68,6; 92,2)	76,4 (63,0; 86,8)	56,3 (41,2; 70,5)	71,8 (63,9; 78,9)
MR4, % (95% CI)	73,9 (58,9; 85,7)	63,6 (49,6; 76,2)	41,7 (27,6; 56,8)	59,7 (51,4; 67,7)
MR4.5, % (95% CI)	58,7 (43,2; 73,0)	50,9 (37,1; 64,6)	35,4 (22,2; 50,5)	48,3 (40,1; 56,6)
Czas do wystąpienia odpowiedzi cytogenetycznej wyłącznie w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), miesiące
MCyR	3,0 (1,0; 11,8)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 11,8)
CCyR	3,0 (1,0; 17,6)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 17,6)
Czas trwania odpowiedzi cytogenetycznejb
MCyR, K-M wroku 3., % (95% CI)CCyR, K-M w roku 3.,% (95% CI)	96,6 (77,9; 99,5)96,4 (77,2; 99,5)	94,4 (79,2; 98,6)94,4 (79,2; 98,6)	96,9 (79,8; 99,6)100,0 (100,0; 100,0)	95,6 (88,7; 98,4)96,5 (89,5; 98,9)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do wystąpienia
odpowiedzi
molekularnej
wyłącznie w grupie
pacjentów
wykazujących
odpowiedź, mediana
(zakres), miesiące
MMR	3,0 (2,8; 23,3)	3,0 (1,0; 35,9)	3,1 (1,8; 9,3)	3,0 (1,0; 35,9)
MR4MR4.5	6,0 (2,8; 47,4)9,2 (2,8; 47,6)	3,1 (1,0; 36,1)6,0 (2,8; 36,2)	3,2 (1,8; 47,9)5,8 (1,8; 18,0)	5,5 (1,0; 47,9)6,0 (1,8; 47,6)
Czas trwania odpowiedzi molekularnejb
MMR, K-M w roku 3.,% (95% CI)MR4, K-M w roku 3.,% (95% CI)	90,7 (73,9; 96,9)89,5 (70,9; 96,5)	81,5 (63,2; 91,3)68,7 (48,0; 82,5)	90,2 (65,9; 97,5)85,2 (51,9; 96,2)	87,2 (78,0; 92,7)80,7 (69,4; 88,1)
Data zebrania danych: 23 listopada 2020 r.Skróty: Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa; K-M = metoda Kaplana-Meiera; N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna; CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR4=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej; MR4,5=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowejKryteria potwierdzonej skumulowanej MCyR: odpowiedź musi być potwierdzona 2 kolejnymi ocenami przeprowadzonymi w odstępie co najmniej 28 dni. Aby można było uznać, że u pacjenta uzyskano odpowiedź na leczenie, wyjściowa odpowiedź musiała utrzymywać się przez co najmniej 52 tygodnie lub ulec poprawie względem stanu wyjściowego. Pacjenci, u których uzyskano częściową odpowiedź cytogenetyczną (PCyR) na początku leczenia, muszą uzyskać CCyR w trakcie leczenia, aby można było ich zaliczyć do grupy osób, u których uzyskano odpowiedź cytogenetyczną. Pacjenci, u których uzyskano co najmniej MMR i głębszą odpowiedź molekularną niż wyjściowa, są zaliczani do osób, u których uzyskano potwierdzoną CCyR.Kryteria skumulowanej odpowiedzi cytogenetycznej: większa odpowiedź cytogenetyczna obejmowała całkowitą [0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym lub < 1% dodatnich komórek w badaniu za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)] lub częściową (1%–35%) odpowiedź cytogenetyczną. Odpowiedzi cytogenetyczne określono na podstawie odsetka metafaz Ph+ wśród ≥ 20 komórek w metafazie, w każdej próbce materiału ze szpiku kostnego. Analiza FISH(≥ 200 komórek) mogła być wykorzystywana do oceny CCyR, jeśli nie było dostępnych ≥ 20 komórek w metafazie. Pacjenci bez ważnej oceny szpiku kostnego lub FISH, u których uzyskano co najmniej MMR, byli zaliczani do osób, u których uzyskano CCyR.Kryteria skumulowanej odpowiedzi molekularnej: MMR, MR4 i MR4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL), wynoszący odpowiednio ≤ 0,1%, ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o odpowiednio ≥ 3, ≥ 4 i ≥ 4,5 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 10 000, 10 000 i 32 000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.a Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem w punkcie początkowym. Minimalny czas obserwacji (czas od przyjęcia pierwszej dawki przez ostatniego pacjenta do daty wysłania danych) wynosił 36 miesięcy.b Dotyczy pacjentów (N), u których uzyskano lub utrzymano odpowiedź.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowaną częstość występowania MMR, MR 4 i MR 4,5 , skorygowaną o konkurencyjne ryzyko przerwania leczenia bez wystąpienia zdarzenia, przedstawiono na rycinie 5. Rycina 5 — Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej (populacja kwalifikująca się do oceny z CML w fazie CP)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskane odpowiedzi molekularne w podziale na linie leczenia przedstawiono w tabeli 11. Tabela 11. Uzyskane odpowiedzi molekularne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 1 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 2 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 3 TKI	Łączna kohorta pacjentów z CML Ph+ wfazie CP
Pacjenci, u których nie uzyskano MMR w punkcie wyjściowyma MMR, % (95% CI)	N=2576,0 (54,9; 90,6)	N=2864,3 (44,1; 81,4)	N=2638,5 (20,2; 59,4)	N=7959,5 (47,9; 70,4)
Pacjenci, u których nie uzyskano MR4 w punkcie wyjściowymaMR4, % (95% CI)	N=3770,3 (53,0; 84,1)	N=3855,3 (38,3; 71,4)	N=3732,4 (18,0; 49,8)	N=11252,7 (43,0; 62,2)
Pacjenci, u których nie uzyskano MR4,5 w punkcie wyjściowyma MR4,5, % (95% CI)	N=4254,8 (38,7; 70,2)	N=4643,5 (28,9; 58,9)	N=4330,2 (17,2; 46,1)	N=13142,7 (34,1; 51,7)
Pacjenci, u których uzyskano MMR w punkcie wyjściowyma Głębsza MR, % (95% CI)	N=2185,7 (63,7; 97,0)	N=2766,7 (46,0; 83,5)	N=2263,6 (40,7; 82,8)	N=7071,4 (59,4; 81,6)
Data zebrania danych: 23 listopada 2020 r;Skróty: Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa;N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR = odpowiedź molekularna; MR4=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej; MR4,5=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjścioweja Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem w punkcie początkowym. Aby można było uznać, że u pacjenta uzyskano odpowiedź na leczenie, wyjściowa odpowiedź musiała utrzymywać się lub ulec poprawie względem stanu wyjściowego. Kryteria odpowiedzi molekularnej: MMR, MR4 i MR4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL), wynoszący odpowiednio ≤ 0,1%, ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o odpowiednio ≥ 3, ≥ 4 i ≥ 4,5 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 10 000, 10 000 i 32 000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. U pacjentów z CML w fazie CP nie stwierdzono w trakcie leczenia progresji do CML w fazie AP lub w fazie BP. Pacjenci z CML w fazie AP U pacjentów z CML Ph+ w fazie AP mediana czasu trwania leczenia wyniosła 22,1 miesiąca (zakres: od 1,6 do 50,1 miesiąca), odsetek pacjentów, u których uzyskano skumulowaną potwierdzoną OHR do 1 roku (52 tygodni) wyniósł 75,0% (95% CI: 19,4; 99,4), podobnie jak w przypadku skumulowanej CCyR, u wszystkich trzech pacjentów CCyR utrzymywała się podczas leczenia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź według statusu mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym U dziesięciu pacjentów w kohorcie pacjentów z CML w fazie CP występowały mutacje w punkcie wyjściowym [A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V (n=1 u każdego), Y253F i G250E (n=2 u każdego)]. U jednego pacjenta w kohorcie pacjentów z CML w fazie CP występowała mutacja F359I rozpoznana w 8. dniu badania. U jednego pacjenta w kohorcie pacjentów z CML w fazie AP występowały 2 mutacje (F311L i L387F) w punkcie wyjściowym. W kohorcie pacjentów z CML w fazie CP, wśród pacjentów, u których występowały mutacje, odpowiedzi molekularne zaobserwowano u 4/11 (36,4%) pacjentów, u jednego pacjenta z mutacją E255V uzyskano MMR, a u 3 pacjentów odpowiednio z mutacjami F359I, Y253F i A365V uzyskano odpowiedź MR 4,5 . U pacjenta, u którego występowały mutacje w kohorcie pacjentów z CMP w fazie AP, nie uzyskano żadnej odpowiedzi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bosulif w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki bosutynibu (500 mg) podczas posiłku całkowita biodostępność wynosiła 34%. Wchłanianie przebiegało stosunkowo wolno, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) wynosiła 6 godzin. Bosutynib wykazuje proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC i C max w zakresie dawki 200–600 mg. Pożywienie powoduje 1,8-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu i 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w porównaniu z podaniem na czczo. U pacjentów z CML wartość C max w stanie stacjonarnym [średnia geometryczna, procentowy współczynnik zmienności (CV%)] wynosiła 145 (14) ng/ml, a wartość AUC ss [średnia geometryczna, CV (%)] 2700 (16) ng•h/ml po podaniu bosutynibu w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłku. Po podaniu bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę podczas posiłku wartość C max wynosiła 200 (6) ng/ml, zaś wartość AUC ss 3640 (12) ng•h/ml.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku (patrz punkt 4.5). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, bosutynib wykazywał średnią (% współczynnik zmienności [CV]) objętość dystrybucji wynoszącą 2331 (32) L, co sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych. Bosutynib był w wysokim stopniu wiązany przez białka ludzkiego osocza in vitro (94%) oraz ex vivo u zdrowych osobników (96%), a wiązanie nie zależało od stężenia. Metabolizm Wyniki badań in vitro oraz in vivo wskazują, że bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Po podaniu ludziom jednej lub wielu dawek bosutynibu (400 lub 500 mg) większość metabolitów obecnych w krążeniu wydawała się mieć postać oksydechlorowanego (M2) i N-demetylowanego (M5) bosutynibu, zaś N-tlenek bosutynibu (M6) stanowił mniejszość metabolitów obecnych w krążeniu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja ogólnoustrojowa na N-demetylowany metabolit wynosiła 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym, zaś na oksydechlorowany metabolit wynosiła 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym. Aktywność wykazywana przez wszystkie 3 metabolity wynosiła  5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src. Głównymi składnikami związanymi z produktem obecnymi w stolcu były bosutynib i N-demetylowany bosutynib. Wyniki badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że głównym izozymem P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4, a badania dotyczące interakcji między lekami wykazały, że ketokonazol i ryfampicyna miały wpływ na właściwości farmakokinetyczne bosutynibu (patrz punkt 4.5). Nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu w przypadku enzymów CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu jednej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, średni (% współczynnik zmienności) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 35,5 (24) godzin, zaś średni (% współczynnik zmienności) klirens wynosił 61,9 (26) L/h. W badaniu bilansu masy, w którym podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni; główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki), zaś 3,29% dawki stwierdzono w moczu. W ciągu 96 godzin stwierdzono eliminację 75% dawki. Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu w moczu było małe i wynosiło ok. 1% dawki, zarówno u zdrowych osobników, jak i mających złośliwe guzy lite w stadium zaawansowanym. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bosutynib w dawce 200 mg podawany podczas posiłku oceniano w kohorcie 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz odpowiednio dobranych 9 zdrowych osób.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość C max dla bosutynibu w osoczu wzrosła odpowiednio 2,4-krotnie, 2-krotnie oraz 1,5-krotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha. Z kolei wartość AUC dla bosutynibu w osoczu zwiększyła się odpowiednio 2,3-krotnie, 2-krotnie i 1,9-krotnie. Wartość t ½ dla bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobnikami. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pojedynczą dawkę 200 mg bosutynibu podano podczas posiłku 26 uczestnikom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom. Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (obliczonego z wzoru Cockcrofta-Gaulta); C Cr < 30 ml/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30  C Cr  50 ml/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 < C Cr  80 ml/min jako łagodne zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 35% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, a u uczestników z ciężkim zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 60%. Maksymalna ekspozycja C max zwiększyła się o 28% w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 34% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na bosutynib nie wzrosła wśród uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania bosutynibu u uczestników z zaburzeniami czynności nerek był podobny jak u zdrowych uczestników badania. Dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek było oparte na wynikach tego badania i znanej liniowej farmakokinetyce bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg. Wiek, płeć i rasa Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ tych czynników demograficznych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjne analizy farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z białaczką z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+) lub złośliwym guzem litym oraz zdrowych osób wskazują, że wiek, płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu. W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów klirens był o 18% mniejszy, co odpowiadało większej o około 25% ekspozycji na bosutynib (AUC). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Bosulif nie był jeszcze badany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bosutynib został poddany ocenie w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród i fototoksyczności. Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa Bosutynib nie wykazał wpływu na czynności oddechowe. W badaniu dotyczącym ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u szczurów leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszenie rozmiaru źrenic i zaburzenia chodu. Nie ustalono poziomu bez obserwowanego działania (NOEL, ang. no observed effect level ) dla rozmiaru źrenic, jednak NOEL dla zaburzeń chodu wystąpił przy poziomie ekspozycji około 11 razy większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz około 8 razy większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aktywność bosutynibu in vitro w oznaczeniach dotyczących kanału hERG sugerowało możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (QTc). W badaniu dotyczącym doustnego podawania bosutynibu psom związek ten nie wywołał zmian w ciśnieniu tętniczym, przedsionkowych ani komorowych zaburzeń rytmu ani wydłużenia PR, QRS lub QTc w EKG przy poziomach ekspozycji nawet 3 razy większych od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 2 razy wyższych od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Zaobserwowano opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca. W badaniu dotyczącym dożylnego podawania produktu psom zaobserwowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, a także minimalne wydłużenie QTc (< 10 ms) przy ekspozycji od około 6 do 20 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz od 4 do 15 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niemożliwe było jednoznaczne stwierdzenie zależności między zaobserwowanym działaniem a stosowaniem produktu leczniczego. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów trwające do 6 miesięcy i u psów trwające do 9 miesięcy wykazały, że układ pokarmowy jest najbardziej narażony na toksyczność bosutynibu. Objawy kliniczne toksyczności obejmowały zmiany w kale i wiązały się ze zmniejszonym spożyciem pokarmu oraz spadkiem masy ciała, co w niektórych przypadkach prowadziło do zgonu lub planowej eutanazji. Wśród objawów histopatologicznych obserwowano poszerzenie światła, hiperplazję komórek kubkowych, krwotok, nadżerki i obrzęk w obrębie przewodu pokarmowego, a także erytrocytozę w zatokach węzłów chłonnych krezkowych i krwotok w ich obrębie. Stwierdzono, że narządem docelowym u szczurów jest również wątroba.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne charakteryzowano jako zwiększenie masy wątroby skorelowane z przerostem hepatocytów występującym w sytuacji braku zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych lub jako obecność mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane. Międzygatunkowe porównanie ekspozycji wskazuje, że poziomy ekspozycji, które nie wywołały działań niepożądanych w 6- i 9-miesięcznych badaniach dotyczących toksyczności odpowiednio u szczurów i psów, były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Genotoksyczność Badania dotyczące genotoksyczności prowadzone na bakteryjnych systemach in vitro oraz systemach in vitro i in vivo u ssaków z aktywacją metaboliczną, i bez aktywacji metabolicznej nie dostarczyły żadnych dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa W badaniach dotyczących płodności prowadzonych na szczurach zaobserwowano nieznacznie zmniejszoną płodność u samców. U samic zaobserwowano zwiększoną częstość resorpcji płodów oraz zmniejszenie częstości implantacji i liczby żywych płodów. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność u samców (30 mg/kg mc./dobę) i samic (3 mg/kg mc./dobę), skutkowała ekspozycją stanowiącą odpowiednio 0,6-krotność i 0,3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 0,5-krotność i 0,2-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Nie można wykluczyć wpływu na płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.6). W badaniach dotyczących przechodzenia związku przez łożysko prowadzonych na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazano ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥ 30 mg/kg mc./dobę, a w przypadku ciężarnych samic otrzymujących dawkę 70 mg/kg mc./dobę odnotowano zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu i zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa. Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w zakresie wpływu na rozwój potomstwa badanych zwierząt (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność i 1,0-krotność ekspozycji w warunkach klinicznych obserwowanej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój prowadzonym na królikach przy dawce toksycznej dla matki obserwowano nieprawidłowości płodów (połączenie członów mostka; u 2 płodów zaobserwowano różne nieprawidłowości w jamie ciała) oraz nieznaczne zmniejszenie masy płodów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja po największej dawce badanej u królików (10 mg/kg mc./dobę), która nie skutkowała działaniami niepożądanymi u płodu, stanowiła 0,9-krotność i 0,7-krotność ekspozycji klinicznej obserwowanej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki (10 mg/kg mc.) znakowanego radioaktywnie [ 14 C] bosutynibu samicom szczurów rasy Sprague-Dawley w okresie laktacji radioaktywność była łatwo wykrywalna w mleku nawet 0,5 h po podaniu dawki. Stężenie radioaktywnego związku w mleku było 8-krotnie wyższe niż w osoczu. Pozwoliło to na wystąpienie wykrywalnych stężeń radioaktywnego związku w osoczu karmionych mlekiem szczurząt. Rakotwórczość Bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego ani w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na szczurach ani w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na myszach rasH2.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność Wykazano, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A i podlega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Bosutynib nie wykazywał jednak działania fototoksycznego na skórę lub oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją poddanych działaniu bosutynibu w obecności promieniowania UV przy ekspozycji na bosutynib nawet 3-krotnie i 2-krotnie większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Poloksamer 188 Powidon (E1201) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Bosulif 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Bosulif 400 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Bosulif 500 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biały nieprzezroczysty trzywarstwowy blister PVC/Polichlorotrójfluoroetylen/PVC z umożliwiającą wypchnięcie tabletki powłoką zawierający 14 lub 15 tabletek. Bosulif 100 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28, 30 lub 112 tabletek. Bosulif 400 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28 lub 30 tabletek. Bosulif 500 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28 lub 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bosulif 100 mg tabletki powlekane Bosulif 400 mg tabletki powlekane Bosulif 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bosulif 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Bosulif 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Bosulif 500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Bosulif 100 mg tabletki powlekane Żółta, owalna (szerokość: 5,6 mm; długość: 10,7 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „100” na drugiej. Bosulif 400 mg tabletki powlekane Pomarańczowa, owalna (szerokość: 8,8 mm; długość: 16,9 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „400” na drugiej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bosulif 500 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna (szerokość: 9,5 mm; długość: 18,3 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „500” na drugiej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bosulif jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukaemia ) z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP, ang. chronic phase ),  CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP, ang. accelerated phase ) i fazie przełomu blastycznego (BP, ang. blast phase ), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej i w przypadku których imatynib, nilotynib i dasatynib nie są właściwymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Dawkowanie Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dostosowanie dawki W badaniu klinicznym I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę podawanej wraz z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR, ang. complete haematologic response ) lub do 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

complete cytogenetic response ) i u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub wyższego stopnia o możliwym związku ze stosowaniem badanego produktu. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl (ang. breakpoint cluster region-Abelson ) w ilości ≤ 10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

tyrosine kinase inhibitor ), zwiększanie dawki z 500 mg do 600 mg, podawanej raz na dobę razem z posiłkiem było dozwolone u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia ani utrzymujące się zdarzenia niepożądane 2. stopnia. W badaniu I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję i u których leczenie rozpoczęto od dawki ≤ 500 mg na dobę, dawkę bosutynibu zwiększono do 600 mg na dobę u 93 (93/558; 16,7%) pacjentów. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, u których leczenie rozpoczęto od dawki 400 mg, dawkę bosutynibu do 500 mg na dobę zwiększono łącznie u 58 (21,6%) pacjentów. Ponadto u 10,4% pacjentów w grupie otrzymującej bosutynib zwiększono dawkę do 600 mg na dobę .

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy rozpoczęli leczenie bosutynibem w dawce 500 mg na dobę, u jednego pacjenta (0,6%) zwiększono dawkę do 600 mg na dobę. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych Niehematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg/dobę; jednak nie określono ich skuteczności.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych: w przypadku ponadpięciokrotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkt 4.4). Biegunka: w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤ 1.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Hematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości Wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości  1,0 x 10 9 /l i płytek krwi  50 x 10 9 /l. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni, wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości leczenie wznowić od dawki zmniejszonej o 100 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg. Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane, jednak nie określono ich skuteczności.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

ANC a < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l a ANC, absolute neutrophil count = bezwzględna liczba neutrofili Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve )]. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (C Cr ) od 30 do 50 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr < 30 ml/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 ml/min) wynosi 400 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (C Cr obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 30 ml/min) wynosi 300 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Zaburzenia serca Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia żołądka i jelit Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Bosulif należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków (patrz punkt 5.2). Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy [aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)]. Zwiększona aktywność aminotransferaz zwykle występowała na wczesnym etapie leczenia (u ponad 80% pacjentów, u których nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, do pierwszego takiego zdarzenia doszło w ciągu pierwszych 3 miesięcy). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu (patrz punkty 4.2 i 4.8). Biegunka i wymioty Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy stosować ten produkt leczniczy z zachowaniem ostrożności i wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie, w tym podanie przeciwbiegunkowego lub przeciwwymiotnego produktu leczniczego i (lub) uzupełnienie płynów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, w przypadku biegunki i wymiotów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu „ torsades de pointes ”, dlatego należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem. Należy go użyć wyłącznie w sytuacji, gdy inne produkty lecznicze są nieskuteczne. W takich sytuacjach wymagana jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka dla każdego przypadku, a pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc. Mielosupresja Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zatrzymanie płynów Leczenie bosutynibem może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym, obrzękiem płuc i (lub) obrzękami obwodowymi. Pacjenci powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem. Dodatkowo, w przypadku zatrzymania płynów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Aktywność lipazy w surowicy Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Przyjmowanie bosutynibu może być przyczyną predyspozycji pacjentów do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych. Potencjał proarytmiczny W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią, oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużać QTc [patrz punkt 4.5]). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonywanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie. Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii. Zaburzenia czynności nerek Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów z CML. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate ). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości początkowej wyniosła 11,1 ml/min/1,73 m² po roku i 14,1 ml/min/1,73 m² po 5 latach u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nieleczoną wcześniej CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m² po roku, 12,0 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 16,6 ml/min/1,73 m² po 10 latach u pacjentów poddawanych leczeniu. U pacjentów z leczoną wcześniej CML w fazie CP lub zaawansowaną postacią CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 7,6 ml/min/1,73 m 2 po roku, 12,3 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 15,9 ml/min/1,73 m 2 po 10 latach leczenia. U pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m 2 po roku i 14,5 ml/min/1,73 m 2 po 4 latach leczenia. Istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i staranne monitorowanie jej podczas leczenia bosutynibem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub zagrożonych zaburzeniami czynności nerek, co obejmuje jednoczesne przyjmowanie potencjalnie nefrotoksycznych produktów leczniczych, takich jak diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na bosutynib wzrastała u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji (AUC) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n = 3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu. Pacjenci pochodzenia azjatyckiego W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów występował mniejszy klirens, co skutkowało większą ekspozycją.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki. Ciężkie reakcje skórne Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Bosutynib należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiła ciężka reakcja skórna. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i wyleczyć duże stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość na światło Należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizować je ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali takie środki, jak odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Inhibitory CYP3A cytochromu P450 Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Induktory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Wpływ pożywienia Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A (patrz punkt 4.5). Sód w diecie Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na każdą tabletkę o mocy 100 mg, 400 mg lub 500 mg. Pacjentów na diecie niskosodowej należy poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib Inhibitory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Podczas badania 24 zdrowych osobników, którym równocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu, wykazano, że ketokonazol powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu. Podczas badania 20 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu, wykazano, że aprepitant powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Induktory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum ) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas równoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Po równoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobnikom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (C max i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko 500 mg bosutynibu. Inhibitory pompy protonowej W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające — wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Po równoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom będącym na czczo wartości C max i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu (400 mg).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze Podczas badania 27 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu (substrat glikoproteiny P [P-gp]), wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości C max ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu. Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein , układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide ) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter ) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter ) OCT2, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1. Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [ 14 C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, jeśli u pacjenta przyjmującego bosutynib występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powinien on powstrzymać się od wykonywania tych czynności, do czasu ustąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii otrzymało 1372 pacjentów z białaczką. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,30 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca). Byli to zarówno pacjenci z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej, jak i pacjenci z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego, bądź ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. ALL, acute lymphoblastic leukaemia ) z chromosomem Ph+ wykazujący oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję. Grupa ta obejmowała 268 (rozpoczynających leczenie od dawki 400 mg) i 248 (rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) nieleczonych wcześniej pacjentów z CML, którzy brali udział w 2 badaniach fazy III, 60 (rozpoczynających leczenie od dawki 400 mg) nieleczonych wcześniej pacjentów z CML, którzy brali udział w badaniu fazy II, 570 i 63 (w badaniach fazy II, rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) leczonych wcześniej pacjentów z białaczką z chromosomem Ph+, którzy brali udział w 2 badaniach fazy I/II, oraz 163 (rozpoczynających leczenie od dawki 500 mg) pacjentów z leczoną wcześniej CML, którzy brali udział w badaniu IV fazy.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 55,1 miesiąca (zakres: 0,2–60,05 miesiąca), 61,6 miesiąca (zakres: 0,03–145,86 miesiąca), 15,3 miesiąca (zakres: 0,3–21,8 miesiąca), 11,1 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca), 30,2 miesiąca (zakres: 0,2–85,6 miesiąca) i 37,80 miesiąca (zakres: 0,16–50,0 miesiąca). W analizach bezpieczeństwa uwzględniono dane z zakończonego badania kontynuacyjnego. W przypadku 1349 (98,3%) pacjentów zgłoszono co najmniej 1 działanie niepożądane dowolnego stopnia toksyczności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez  20% pacjentów były biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), małopłytkowość (34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), zwiększenie aktywności AlAT (28,0%), niedokrwistość (27,2%), gorączka (23,4%), zwiększenie aktywności AspAT (22,5%), zmęczenie (32,0%) i ból głowy (20,3%). W przypadku 943 (68,7%) pacjentów zostało zgłoszone co najmniej 1 działanie niepożądane stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, stopnia 3. lub 4., zgłoszonymi u  5% pacjentów były małopłytkowość (19,7%), zwiększenie aktywności AlAT (14,6%), neutropenia (10,6%), biegunka (10,6%), niedokrwistość (10,3%), zwiększenie aktywności lipazy (10,1%), zwiększenie aktywności AspAT (6,7%) oraz wysypka (5,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawione poniżej działania niepożądane były zgłaszane przez pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących stosowania bosutynibu (tabela 2). Poniższy wykaz powstał na podstawie oceny danych dotyczących działań niepożądanych uzyskanych od 1372 pacjentów z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej lub pacjentów z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję lub pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2. Działania niepożądane związane z przyjmowaniem bosutynibu

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie dróg oddechowych (w tym zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenienosogardzieli
Często	Zapalenie płuc (w tym atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, martwicze zapalenie płuc, paciorkowcowezapalenie płuc), grypa (w tym grypa H1N1), zapalenie oskrzeli
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Zespół rozpadu guza**
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Małopłytkowość (w tym zmniejszenie liczby płytek krwi), neutropenia(w tym zmniejszenie liczby neutrofili), niedokrwistość (w tym zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych)
Często	Leukopenia (w tym zmniejszenie liczby krwinek białych)
Niezbyt często	Gorączka neutropeniczna, granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość na lek
Niezbyt często	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszone łaknienie
Często	Odwodnienie, hiperkaliemia (w tym zwiększenie stężenia potasu we krwi),hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi)
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Często	Zaburzenia smaku
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Szumy uszne
Zaburzenia serca
Często	Płyn w jamie osierdzia
Niezbyt często	Zapalenie osierdzia
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie tętnicze (w tym podwyższone ciśnienie tętnicze, zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego, nadciśnienie samoistne, przełom nadciśnieniowy)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Płyn w jamie opłucnej, duszność, kaszel
Często	Nadciśnienie płucne (w tym tętnicze nadciśnienie płucne, podwyższone tętnicze ciśnienie płucne), niewydolność oddechowa
Niezbyt często	Ostry obrzęk płuc (w tym obrzęk płuc)
Częstość nieznana	Śródmiąższowa choroba płuc

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha (w tym uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, bolesność uciskowabrzucha, ból żołądka i jelit)
Często	Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytu, krwawienie z żołądka, krwawienie z jelit, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego), zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenietrzustki), zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Objawy hepatotoksyczności (w tym zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby), nieprawidłowa czynność wątroby (w tym zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, podwyższone wartości parametrówczynnościowych wątroby, zwiększona aktywność aminotransferaz)
Niezbyt często	Uszkodzenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzeniekomórek wątrobowych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka (w tym wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem), świąd
Często	Nadwrażliwość na światło (w tym polimorficzna osutka świetlna), pokrzywka, trądzik
Niezbyt często	Rumień wielopostaciowy, złuszczająca się wysypka, osutki polekowe
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona**, toksyczna nekroliza naskórka**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów, bóle pleców
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk (w tym obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęki obwodowe, obrzęk okołooczodołowy, opuchlizna okołooczodołowa, opuchlizna obwodowa, opuchlizna, opuchlizna powiek),gorączka, zmęczenie (w tym astenia, złe samopoczucie)
Często	Ból w klatce piersiowej (w tym dyskomfort w klatce piersiowej), ból
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększona aktywność lipazy (w tym hiperlipazemia), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (w tym nieprawidłowa aktywność aminotransferazy alaninowej), zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (w tym zespół wydłużonego QT), zwiększona aktywność amylazy we krwi (w tym hiperamylazemia), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia, zwiększone stężenie bilirubiny związanej,zwiększone stężenie bilirubiny niezwiązanej)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

** Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Przedstawione poniżej opisy są oparte na populacji wybranej do oceny bezpieczeństwa składającej się z 1372 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP lub u których wystąpiła oporność albo nietolerancja wcześniejszego leczenia CML w fazie CP, AP lub BP bądź ALL z chromosomem Ph+ którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spośród 372 (27,1%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z niedokrwistością, 6 przerwało leczenie bosutynibem z powodu niedokrwistości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 95 (25,5%) pacjentów, stopnia 2. u 135 (36,3%) pacjentów, stopnia 3. u 113 (30,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 29 (7,8%) pacjentów. U tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 29 dni (zakres: 1–3999 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wyniosła 22 dni (zakres: 1–3682 dni).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Spośród 209 (15,2%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z neutropenią, 19 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia neutropenii. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 19 pacjentów (9,1%), stopnia 2. u 45 (21,5%) pacjentów, stopnia 3. u 95 (45,5%) pacjentów, a stopnia 4. u 50 (23,9%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 56 dni (zakres: 1–1769 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–913 dni). Spośród 472 (34,4%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z małopłytkowością, 42 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia małopłytkowości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 114 (24,2%) pacjentów, stopnia 2. u 88 (18,6%) pacjentów, stopnia 3. u 172 (36,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 98 (20,8%) pacjentów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 28 dni (zakres: 1–1688 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–3921 dni). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy AlAT lub AspAT (wszystkich stopni), mediana czasu do zaobserwowania tych działań niepożądanych wynosiła 29 dni (zakres dla AlAT i AspAT: 1–3995 dni). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła odpowiednio 17 dni (zakres: 1–1148 dni) dla aminotransferazy AlAT i 15 dni (zakres: 1–803 dni) dla aminotransferazy AspAT. Dwa przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (zdefiniowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN), z wykluczeniem innych przyczyn, wystąpiły u 2/1711 (0,1%) pacjentów leczonych bosutynibem.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Spośród 1103 (80,4%) pacjentów, u których wystąpiła biegunka, 14 pacjentów przerwało leczenie bosutynibem z powodu tego zdarzenia. Leczenie skojarzone biegunki zastosowano u 756 (68,5%) pacjentów. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 575 (52,1%) pacjentów, stopnia 2. u 383 (34,7%) pacjentów, stopnia 3. u 144 (13,1%) pacjentów, a 1 pacjent (0,1%) miał biegunkę stopnia 4. Wśród pacjentów z biegunką mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 2 dni (zakres: 1– 2702 dni), a mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni (zakres: 1–4247 dni).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Spośród 1103 pacjentów z biegunką 218 (19,8%) musiało przerwać leczenie, jednak 208 (95,4%) z nich zostało ponownie poddanych leczeniu bosutynibem. Spośród pacjentów ponownie poddanych leczeniu 201 (96,6%) nie miało kolejnego zdarzenia związanego z biegunką ani nie przerwało leczenia bosutynibem z powodu kolejnego wystąpienia biegunki. Zaburzenia serca U siedmiu pacjentów (0,5%) wystąpił wydłużony odstęp QTcF (trwający ponad 500 ms). U jedenastu (0,8%) pacjentów wystąpiło zwiększenie QTcF > 60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkty 5.1 i 5.3). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadki przedawkowania bosutynibu w badaniach klinicznych ograniczyły się do odosobnionych sytuacji. Pacjentów, którzy przyjęli zbyt dużą dawkę bosutynibu, należy obserwować i zastosować u nich odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EA04. Mechanizm działania Bosutynib należy do klasy farmakologicznej produktów leczniczych nazywanych inhibitorami kinazy. Bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która sprzyja powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że bosutynib wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Bosutynib wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet-derived growth factor ) oraz c-Kit. W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec, niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz 2 kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny. Działanie farmakodynamiczne Wpływ podania 500 mg bosutynibu na skorygowany QTc oceniono w randomizowanym, jednodawkowym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (względem bosutynibu), z grupą kontrolną otrzymującą placebo obejmującym fazę otwartą z grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę prowadzonym u zdrowych osób.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że bosutynib nie powoduje wydłużenia QTc u zdrowych osób podczas stosowania dawki 500 mg na dobę podawanej podczas posiłku oraz w warunkach prowadzących do powstania ponadterapeutycznego stężenia bosutynibu w osoczu. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (w celu uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki i nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc. W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby zaobserwowano rosnącą częstość wydłużenia odstępu QTc > 450 ms wraz z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym fazy I/II z udziałem pacjentów z uprzednio leczonymi białaczkami z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, zaobserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania u 9 (1,6%) z 570 pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg u żadnego z pacjentów w grupie leczonej bosutynibem (N=268) nie wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. W badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych bosutynibem w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów otrzymujących bosutynib.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg (N=163), nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z pacjentów. Nie można wykluczyć proarytmicznego działania bosutynibu. Skuteczność kliniczna Badanie kliniczne z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z CML w fazie CP Badanie bosutynibu w dawce 400 mg Przeprowadzono 2-ramienne, otwarte wieloośrodkowe badanie III fazy w celu wykazania większej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w monoterapii w dawce 400 mg raz na dobę niż imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej. W badaniu zrandomizowano 536 pacjentów (268 w każdej z badanych grup) z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+) lub bez niego (Ph-) [populacja ITT (ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat )], w tym 487 pacjentów z CML Ph+ z transkryptem b2a2 i (lub) b3a2 oraz liczbą kopii genu BCR-ABL na początku badania > 0 [zmodyfikowana populacja ITT (mITT ang. modified intent-to-treat )]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów wykazujących większą odpowiedź molekularną (MMR, ang. major molecular response ) po 12 miesiącach (48 tygodniach) leczenia w grupie leczonej bosutynibem w porównaniu z grupą leczoną imatynibem dla populacji mITT. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Do głównych drugorzędowych punktów końcowych zaliczono: całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCyR, ang. complete cytogenic response ) do 12.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca, czas trwania CCyR, czas trwania MMR, czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń (EFS ang. event-free survival ) oraz całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival ). CCyR do 12. miesiąca zdefiniowano jako brak metafaz Ph+ w analizie wzoru prążkowego chromosomów ≥ 20 metafaz w materiale pobranym w biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego lub MMR, jeśli nie można było przeprowadzić odpowiedniej oceny cytogenetycznej. Wartości p dla punktów końcowych innych niż MMR po 12 miesiącach oraz CCyR w 12. miesiącu nie poddano korekcie na porównania wielokrotne. Charakterystyka wyjściowa populacji mITT była porównywalna między 2 grupami leczenia pod względem wieku (mediana wieku wynosiła 52 lata dla grupy otrzymującej bosutynib i 53 lata dla grupy otrzymującej imatynib przy czym odpowiednio 19,5% i 17,4% stanowili pacjenci w wieku 65 lat lub starsi), płci (kobiety stanowiły odpowiednio 42,3% i 44,0%), rasy (udział rasy kaukaskiej stanowił odpowiednio 78,0% i 77,6%, azjatyckiej odpowiednio 12,2% i 12,4%, czarnej lub afroamerykańskiej odpowiednio 4,1% i 4,1%, a udział innych ras odpowiednio 5,7% i 5,4% i 1 osoba o nieznanej rasie w grupie otrzymującej imatynib) oraz wskaźnika Sokala (pacjenci zaliczający się do grupy niskiego ryzyka stanowili odpowiednio 35,0% i 39,4%, pośredniego ryzyka 43,5% i 38,2%, a wysokiego ryzyka 21,5% i 22,4%).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu 60-miesięcznego okresu obserwacji w populacji mITT 60,2% pacjentów leczonych bosutynibem (N = 246) i 59,8% pacjentów leczonych imatynibem (N = 239) nadal otrzymywało leczenie pierwszego rzutu. Po zakończeniu 60-miesięcznego okresu obserwacji w populacji mITT przerwanie leczenia z powodu progresji CML do fazy AP lub BP nastąpiło u 0,8% pacjentów leczonych bosutynibem i u 1,7% leczonych imatynibem. U sześciu (2,4%) pacjentów otrzymujących bosutynib i siedmiu (2,9%) otrzymujących imatynib wystąpiła progresja CML do fazy AP lub BP. U 5,3% pacjentów z grupy leczonej bosutynibem i 15,5% z grupy leczonej imatynibem leczenie przerwano z powodu uzyskania suboptymalnej odpowiedzi lub niepowodzenia leczenia według oceny badacza. Dwunastu (4,9%) pacjentów leczonych bosutynibem i czternastu (5,8%) leczonych imatynibem zmarło w trakcie trwania badania. W populacji ITT nie stwierdzono żadnych dodatkowych transformacji.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej bosutynibem wystąpiły 2 dodatkowe zgony w populacji ITT. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia pod względem MMR i CCyR zestawiono w tabeli 3. Tabela 3. Podsumowanie częstości występowania MMR w 12. i 18. miesiącu leczenia oraz CCyR do 12. miesiąca w badanych grupach w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)	Iloraz szans (95% CI)a
Większa odpowiedź molekularnaMMR w 12. miesiącu, n (%) (95% CI)	116 (47,2)b(40,9; 53,4)	89 (36,9)(30,8; 43,0)	1,55 (1,07; 2,23)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0100b
MMR w 18. miesiącu, n (%)	140 (56,9)	115 (47,7)	1,45 (1,02; 2,07)
(95% CI)	(50,7; 63,1)	(41,4; 54,0)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0208c
Całkowita odpowiedź cytogenetyczna
CCyR do 12. miesiąca, n (%)
(95% CI)	190 (77,2)b	160 (66,4)	1,74 (1,16; 2,61)
	(72,0; 82,5)	(60,4; 72,4)
Wartość p w teście jednostronnym	0,0037b

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR- ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną zdefiniowano jako brak metafaz Ph+ w analizie wzoru prążkowego chromosomów ≥ 20 metafaz w materiale pobranym w biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego lub MMR, jeśli nie można było przeprowadzić odpowiedniej oceny cytogenetycznej. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów; Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. b Statystycznie istotne porównanie z uwzględnieniem wcześniej określonego poziomu istotności; na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. c Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. W 12. miesiącu odsetek MR 4 [zdefiniowany jako udział kopii BCR-ABL ≤ 0,01% (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 9800 transkryptach ABL) był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT [odpowiednio 20,7% (95% CI: 15,7%; 25,8%) i 12,0% (95% CI: 7,9%; 16,1%); iloraz szans (OR, ang. odds ratio ) wyniósł 1,88 (95% CI: 1,15; 3,08), wartość p w teście jednostronnym = 0,0052]. W 3., 6. i 9.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu leczenia odsetek pacjentów, u których uzyskano MMR, był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem (tabela 4). Tabela 4. Porównanie odsetka MMR w 3., 6. i 9. miesiącu w badanych grupach leczenia w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy	Liczba (%) pacjentów, u którychuzyskano MMR	Iloraz szans (95% CI)a
Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)
3. miesiąc(95% CI)	10 (4,1)(1,6; 6,5)	4 (1,7)(0,0; 3,3)	2,48(0,77; 7,98)
Wartość p w teście jednostronnymb	0,0578
6. miesiąc(95% CI)	86 (35,0)(29,0; 40,9)	44 (18,3)(13,4; 23,1)	2,42 (1,59; 3,69)
Wartość p w teście jednostronnymb	< 0,0001
9. miesiąc(95% CI)	104 (42,3)(36,1; 48,4)	71 (29,5)(23,7; 35,2)	1,78(1,22; 2,60)
Wartość p w teście jednostronnymb	0,0015

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Wartości odsetkowe obliczono na podstawie liczby pacjentów w każdej z badanych grup. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N = liczba pacjentów. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. b Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją ze względu na region geograficzny i wartość wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Do 60.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca odsetek pacjentów w populacji mITT, u których uzyskano MMR, MR 4 i MR 4,5 , był większy w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem (tabela 5). Odsetki MMR uzyskanych do 60. miesiąca w podgrupach ryzyka wyodrębnionych na podstawie wskaźnika Sokala podsumowano w tabeli 6. Tabela 5. Podsumowanie odpowiedzi molekularnej uzyskanej do 60. miesiąca w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib(N = 246)	Imatynib(N = 241)	Iloraz szans(95% CI)a
Odpowiedź molekularnauzyskana do 60. miesiąca, n (%) (95% CI)
MMR	182 (74,0)	158 (65,6)	1,52 (1,02; 2,25)
	(68,5; 79,5)	(59,6; 71,6)
MR4	145 (58,9)	120 (49,8)	1,46 (1,02; 2,09)
	(52,8; 65,1)	(43,5; 56,1)
MR4,5	119 (48,4)	93 (38,6)	1,50 (1,05; 2,16)
	(42,1; 54,6)	(32,4; 44,7)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Odpowiedzi MMR/MR 4 /MR 4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1/0,01/0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3/4/4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000/9800/30 990 transkryptach ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR = odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Tabela 6. Podsumowanie MMR uzyskanej do 60. Miesiąca w grupach ryzyka wg. wskaźnika Sokala w populacji mITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Bosutynib	Imatynib	Iloraz szans(95% CI)
MMR w grupie niskiego ryzyka wg	N = 86	N = 95	1,40 (0,71; 2,76)
wskaźnika Sokala, n (%)	67 (77,9)	68 (71,6)
(95% CI)	(69,1; 86,7)	(62,5; 80,6)
MMR w grupie pośredniego ryzyka	N = 107	N = 92	1,37 (0,74; 2,52)
wg wskaźnika Sokala, n (%)	79 (73,8)	62 (67,4)
(95% CI)	(65,5; 82,2)	(57,8; 77,0)
MMR w grupie wysokiego ryzyka	N = 53	N = 54	1,97 (0,90; 4,32)
wg wskaźnika Sokala, n (%)	36 (67,9)	28 (51,9)
(95% CI)	(55,4; 80,5)	(38,5; 65,2)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Wartości procentowe obliczono na podstawie liczby pacjentów w każdej z badanych grup. MMR zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; mITT = zmodyfikowana populacja ITT; MMR = większa odpowiedź molekularna; N/n = liczba pacjentów. Skumulowana częstość występowania CCyR skorygowana o konkurujące ryzyko przerwania leczenia w przypadku nieuzyskania CCyR była większa w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT [odpowiednio 83,3% (95% CI: 78,1%, 87,4%) i 76,8% (95% CI: 70,9%, 81,6%) w 60. miesiącu; współczynnik ryzyka (HR, ang.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

hazard ratio ) obliczony na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych ryzyk subdystrybucyjnych: 1,35 (95% CI: 1,11; 1,64)]. Mediana czasu do wystąpienia CCyR (wyłącznie u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź) w grupie leczonych bosutynibem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres: od 11,4 do 120,7), a w grupie leczonych imatynibem 24,3 tygodnia (zakres: od 11,4 do 96,6). Mediana czasu do wystąpienia MMR, MR 4 i MR 4,5 (dotyczy wyłącznie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź) w grupie leczonej bosutynibem wyniosła odpowiednio 36,1 tygodnia (zakres: od 11,9 do 241,9), 83,7 tygodnia (zakres: od 12,4 do 244,3) oraz 108,0 tygodni (zakres: od 24,1 do 242,1), natomiast w grupie leczonej imatynibem w populacji mITT wartości te wyniosły odpowiednio 47,7 tygodnia (zakres: od 12,1 do 216,1), 84,4 tygodnia (zakres: od 23,6 do 241,9) oraz 120,4 tygodnia (zakres: od 24,6 do 240,7).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana częstość występowania MMR, MR 4 i MR 4,5 skorygowana o konkurujące ryzyko przerwania leczenia bez zdarzenia była większa w grupie leczonej bosutynibem niż w grupie leczonej imatynibem, jak przedstawiono to na rycinach od 1 do 3. Rycina 1 — Skumulowana częstość występowania MMR (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 — Skumulowana częstość występowania MR 4 (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 — Skumulowana częstość występowania MR 4,5 (populacja mITT)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji mITT, wśród pacjentów, u których uzyskano CCyR, oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości dotyczące utrzymania odpowiedzi w 4. roku wyniosły odpowiednio 97,4% (95% CI: 93,9%; 98,9%) i 93,7% (95% CI: 88,9%; 96,5%) w grupie leczonej bosutynibem i w grupie leczonej imatynibem [HR 0,39 (95% CI: 0,14; 1,13)]. Wśród pacjentów, u których uzyskano MMR, oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości dotyczące utrzymania odpowiedzi w 4. roku wyniosły odpowiednio 92,2% (95% CI: 86,8%; 95,4%) i 92,0% (95% CI: 85,9%; 95,5%) w grupie leczonej bosutynibem i w grupie leczonej imatynibem [HR 1,09 (95% CI: 0,49; 2,44)]. Do 60. miesiąca 43,9% (95% CI: 37,7%; 50,1%) pacjentów leczonych bosutynibem i 38,6% (95% CI: 32,4%; 44,7%) pacjentów leczonych imatynibem [OR 1,24 (95% CI: 0,87; 1,78)] w populacji mITT uzyskało MR 4 zdefiniowaną za pomocą następujących kryteriów: leczenie przez co najmniej 3 lata i uzyskanie co najmniej MR 4 we wszystkich ocenach w okresie jednego roku.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana częstość występowania zdarzeń podczas leczenia, uwzględnionych w ocenie EFS w 60. miesiącu w populacji mITT, wyniosła 6,9% (95% CI: 4,2%; 10,5%) w grupie leczonej bosutynibem i 10,4% (95% CI: 6,9%; 14,6%) w grupie leczonej imatynibem (HR 0,64; 95% CI: 0,35; 1,17). Oszacowane metodą Kaplana-Meiera wartości całkowitego czasu przeżycia (OS) w 60. miesiącu u pacjentów w populacji mITT leczonych bosutynibem i imatynibem wyniosły odpowiednio 94,9% (95% CI: 91,1%, 97,0%) i 94,0% (95% CI: 90,1%, 96,4%) (HR 0,80; 95% CI: 0,37; 1,73). Biorąc pod uwagę podlegających ocenie pacjentów w populacji ITT, w analizie retrospektywnej w grupie leczonej bosutynibem uzyskano wczesną odpowiedź molekularną (transkrypty BCR-ABL ≤ 10% w 3. miesiącu) u większej liczby pacjentów, a mianowicie u 200/248 (80,6%), niż w grupie leczonej imatynibem, gdzie było ich 153/253 (60,5%); OR 2,72 (95% CI: 1,82; 4,08). Wyniki dotyczące MMR i EFS w 60.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu uzyskane u pacjentów w grupie leczonej bosutynibem, u których wystąpiła lub nie wystąpiła wczesna odpowiedź molekularna, podsumowano w tabeli 7. Tabela 7. Wyniki uzyskane w 60. miesiącu w grupie leczonej bosutynibem u pacjentów z BCR-ABL w ilości ≤ 10%, w porównaniu z pacjentami z BCR-ABL w ilości > 10% w 3. miesiącu w populacji ITT

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bosutynib (N = 248)	Pacjenci z BCR-ABL≤ 10% w 3. miesiącu(N = 200)	Pacjenci z BCR-ABL> 10% w 3. miesiącu(N = 48)	Współczynnik ryzyka(95% CI)a
Skumulowana częstość występowania MMR, %(95% CI)	84,0 (78,1; 88,4)	56,5 (41,1; 69,4)	2,67 (1,90; 3,75)
Skumulowana częstość zdarzeń uwzględnionych wocenie EFS, % (95% CI)	5,5 (2,9; 9,3)	12,5 (5,1; 23,4)	0,40 (0,14; 1,17)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CI = przedział ufności; ITT = populacja ITT (ang. intent-to-treat ); MMR = większa odpowiedź molekularna; EFS = przeżycie wolne od zdarzeń niepożądanych (ang. event-free survival ); N = liczba pacjentów z ≥ 3000 transkryptów ABL w 3. miesiącu. a Skorygowano pod względem regionu geograficznego i wskaźnika Sokala podczas randomizacji. Nowo wykrywalne mutacje w 60. miesiącu wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej bosutynibem [u 6 (2,4%), wobec 12 (5,0%) w grupie leczonej imatynibem] w populacji mITT. Badanie kliniczne I/II fazy z udziałem pacjentów chorych na białaczkę CML w fazie CP, AP lub BP wykazujących oporność na imatynib lub nietolerancję tego leku Przeprowadzono jednoramienne, otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy I/II w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę u pacjentów z CML wykazujących oporność na imatynib, lub nietolerancję tego produktu z oddzielnymi kohortami pacjentów z chorobą w fazie przewlekłej, fazie akceleracji i fazie przełomu blastycznego poddawanych wcześniej leczeniu (imatynibem) lub więcej niż 1 TKI (imatynibem, a następnie dasatynibem i (lub) nilotynibem).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu brało udział 570 pacjentów, którym podawano bosutynib, w tym pacjenci z CML w fazie CP poddawani wcześniej leczeniu z zastosowaniem tylko 1 TKI (imatynibu), pacjenci z CML w fazie CP poddawani wcześniej leczeniu imatynibem i co najmniej 1 dodatkowym TKI (dasatynibem i (lub) nilotynibem), pacjenci z CML w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego poddawani wcześniej leczeniu co najmniej 1 TKI (imatynibem), oraz pacjenci z ALL z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+) poddawani wcześniej leczeniu co najmniej 1 TKI (imatynibem). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu była częstość występowania większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR, ang. major cytogenetic response ) w tygodniu 24. u pacjentów z oporną na imatynib CML w fazie przewlekłej, uprzednio leczonych tylko 1 TKI (imatynibem).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do innych punktów końcowych oceny skuteczności należały: skumulowane częstości występowania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, czas do wystąpienia i czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, odpowiedź w zależności od występowania mutacji wyjściowych, transformacja do fazy akceleracji/przełomu blastycznego, przeżycie bez progresji i całkowite przeżycie dla wszystkich kohort. Zarówno pacjenci, którzy w dalszym ciągu otrzymywali bosutynib pod koniec badania I/II fazy i odnosili korzyści z leczenia bosutynibem według oceny badacza, jak również pacjenci, którzy już przerwali leczenie bosutynibem w ramach badania I/II fazy i byli poddani długoterminowej obserwacji w celu oceny czasu przeżycia lub ukończyli badanie I/II fazy, kwalifikowali się do włączenia do badania kontynuacyjnego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Każdy pacjent kontynuował swój udział w badaniu kontynuacyjnym, niezależnie od tego, czy pozostawał w grupie leczonej bosutynibem, czy też podlegał długoterminowej obserwacji w celu oceny czasu przeżycia, do momentu zakończenia przez ostatniego pacjenta 10- letniego okresu obserwacji, liczonego od daty przyjęcia przez tego pacjenta pierwszej dawki bosutynibu podanej w badaniu I/II fazy. Punkty końcowe dotyczące skuteczności w badaniu kontynuacyjnym obejmowały czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, transformację do fazy akceleracji/przełomu blastycznego, czas przeżycia wolny od progresji choroby i OS. Analizy skuteczności obejmowały dane z tego zakończonego badania kontynuacyjnego. Pacjenci z CML w fazie CP Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych wcześniej imatynibem i co najmniej 1 dodatkowym TKI (minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 9 miesięcy (zakres: od 0,23 do 164,28 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 20,2% oraz 7,6% pacjentów), oraz wyniki u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych wcześniej wyłącznie imatynibem (minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 26 miesięcy (zakres: od 0,16 do 170,49 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 40,5% i 19,4% pacjentów) przedstawiono w tabeli 8.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CML w fazie AP i fazie BP Wyniki dotyczące skuteczności dla CML z chromosomem Ph+ w fazie akceleracji [minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 10 miesięcy (zakres: od 0,10 do 156,15 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 12,7% i 7,6% pacjentów] i w fazie przełomu blastycznego [minimalny czas obserwacji 120 miesięcy, mediana czasu leczenia 2,8 miesiąca (zakres: od 0,03 do 71,38 miesiąca) i w trakcie leczenia po 60 i 120 miesiącach odpowiednio u 3,1% i 0% pacjentów] przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności u leczonych wcześniej pacjentów z CML w fazie przewlekłej i zaawansowanej *

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	CML Ph+ w fazie CPz wcześniejszym leczeniem wyłącznie imatynibem	CML Ph+w fazie CPz wcześniejszym leczeniem imatynibem orazdasatynibem lub nilotynibem	Faza akceleracji z wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem	Faza przełomu blastycznegoz wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem
Skumulowana odpowiedź	N = 262	N = 112	N = 72	N = 54
cytogenetycznaa
MCyR, % (CI 95%)	59,9 (53,7; 65,9)	42,0 (32,7; 51,7)	40,3 (28,9; 52,5)	37,0 (24,3; 51,3)
CCyR, % (CI 95%)	49,6 (43,4; 55,8)	32,1 (23,6; 41,6)	30,6 (20,2; 42,5)	27,8 (16,5; 41,6)
Skumulowana odpowiedź	N=197	N=107	N=54	N=48
molekularnaa	42,1 (35,1; 49,4)	17,8 (11,0; 26,3)	16,7 (7,9; 29,3)	10,4 (3,5; 22,7)
MMR, % (95% CI)	37,1 (30,3; 44,2)	15,0 (8,8; 23,1)	13,0 (5,4; 24,9)	10,4 (3,5; 22,7)
MR4, % (95% CI)
Czas do wystąpienia MCyR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	12,3 (4,0; 346,0)	12,3 (3,9; 550,6)	12,0 (3,9; 144,7)	8,2 (3,9; 25,1)
Czas trwania MCyRb	N = 157	N = 47	N = 29	N = 20
K-M w roku 5., % (CI 95%)	70,7 (63,1; 78,3)	66,6 (51,5; 81,7)	40,8 (20,9; 60,7)	21,2 (0,1; 42,3)
K-M w roku 10., % (CI 95%)	65,3 (56,6; 74,0)	55,3 (36,3; 74,4)	40,8 (20,9; 60,7)	Ne29,1 (11,9;
Mediana, tygodnie (CI 95%)	No	No	84,0 (24,0, Ne)	38,3)
Czas do wystąpienia CCyR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	24,0 (7,7; 240,6)	24,0 (11,6; 216,0)	23,8 (4,1; 120,0)	8,4 (3,9; 25,1)
Czas trwania CCyRb	N=130	N=36	N=22	N=15
K-M w roku 5., % (95% CI)	69,7 (61,3; 78,2)	54,4 (36,7; 72,1)	40,0 (18,5; 61,5)	24,9 (0,9; 48,9)
K-M w roku 10., % (95% CI)	63,4 (54,0; 72,8)	40,8 (22,0; 59,6)	40,0 (18,5; 61,5)	No
Mediana, tygodnie (95% CI)	No	252,0 (24,0; No)	72,0 (36,1; No)	20,0 (9,1; 29,6)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	CML Ph+ w fazie CPz wcześniejszym leczeniem wyłącznie imatynibem	CML Ph+w fazie CPz wcześniejszym leczeniem imatynibem oraz dasatynibem lubnilotynibem	Faza akceleracji z wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem	Faza przełomu blastycznegoz wcześniejszym leczeniem co najmniej imatynibem
Czas do wystąpienia MMR tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	35,6 (3,1; 367,1)	12,4 (4,0; 171,7)	36,1 (12,1; 144,1)	4,7 (3,9; 168,9)
Czas trwania MMRbK-M w roku 5., % (95% CI) K-M w roku 10., % (95% CI)Mediana, tygodnie (95% CI)	N=8374,1 (64,2; 83,9)63,4 (50,2; 76,6)No	N=1970,0 (47,5; 92,5)70,0 (47,5; 92,5)No	N=966,7 (35,9; 97,5)66, 7 (35,9; 97,5)No	N=560,0 (17,1; 100,0)Ne No
Czas do wystąpienia MR4 tylko w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), tygodnie	28,0 (3,1; 583,1)	23,8 (4,0; 240,1)	24,1 (22,9; 96,0)	4,7 (3, 9; 284,9)
Czas trwania MR4b,eK-M w roku 5., % (95% CI) K-M w roku 10., % (95% CI)Mediana, tygodnie (95% CI)	N=7374,7 (64,2; 85,2)60,8 (46,1; 75,4)No	Nd	Nd	Nd
Transformacja do fazy AP/ BPc Transformacja w czasieleczenia, n	N = 28415	N = 1195	N = 793	Nd
Czas przeżycia wolny od progresjicCumInc w roku 5., % (CI 95%)dCumInc w roku 10., % (CI 95%)d	N = 28419,7 (15,6; 24,9)23,9 (19,5; 29,5)	N = 11924,4 (17,8; 33,4)26,9 (20,0; 36,2)	N = 7941,8 (32,2; 54,2)41,8 (32,2; 54,5)	N = 6467,2 (56,6; 79,7)Ne
Całkowity czas przeżyciacK-M w roku 5., % (CI 95%)c K-M w roku 10., % (CI 95%)cMediana, miesiące (CI 95%)	N = 28483,5 (78,7; 88,3)71,5 (64,4; 78,7)No	N = 11974,1 (64,8; 83,4)60,4 (47,2; 73,7)No	N = 7958,5 (46,9; 70,2)50,7 (36,5; 65,0)No	N = 6422,5 (7,1; 37,9)22,5 (7,1; 37,9)10,9 (8,7; 19,7)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data zebrania danych: badanie fazy I/II — 2 października 2015 r.; badanie kontynuacyjne — 2 września 2020 r. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: MCyR obejmowała całkowitą [0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym lub < 1% dodatnich komórek w badaniu za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)], oraz częściową (1%–35%) odpowiedź cytogenetyczną. Odpowiedzi cytogenetyczne określano na podstawie odsetka metafaz Ph+ wśród ≥ 20 komórek w metafazie w każdej próbce materiału ze szpiku kostnego. Analiza FISH (≥ 200 komórek) mogła być stosowana do ocen cytogenetycznych po punkcie początkowym badania, jeśli nie było dostępnych ≥ 20 komórek w metafazie. W badaniu kontynuacyjnym CCyR określano na podstawie MMR, jeśli w danym dniu nie była dostępna ważna ocena cytogenetyczna. Kryteria odpowiedzi molekularnej: w badaniu I/II fazy odpowiedzi MMR/MR 4 zdefiniowano jako liczbę kopii transkryptów BCR-ABL ≤ 0,1/0,01% według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne (nie w skali międzynarodowej).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu kontynuacyjnym u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź, odpowiedzi MMR/MR 4 oznaczono w formularzu opisu przypadku, zgodnie z oceną lokalnego laboratorium. Skróty: AP = faza akceleracji, BP = faza przełomu blastycznego, Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia, CP = faza przewlekła, CML = przewlekła białaczka szpikowa, K-M = metoda Kaplana-Meiera, N/n = liczba pacjentów, Nd = nie dotyczy, No = nie osiągnięto w minimalnym okresie kontrolnym, Ne = nieestymowalne, CI = przedział ufności, MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna, CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna, CumInc = skumulowana częstość występowania; MMR = większa odpowiedź molekularna; BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson ). a. Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem cytogenetycznym w punkcie początkowym, oraz pacjentów spoza Chin, RPA, Indii i Rosji z prawidłowym badaniem molekularnym w punkcie początkowym, ponieważ w tych krajach próbki nie mogą być eksportowane do oceny molekularnej.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy te dopuszczają określenie pacjentów wykazujących odpowiedź na początku badania, u których utrzymano odpowiedź po punkcie początkowym, jako osoby wykazujące odpowiedź. Minimalny czas kontroli (od podania pierwszej dawki ostatniemu pacjentowi do daty zebrania danych) wyniósł 120 miesięcy. b. Dotyczy pacjentów (N), u których uzyskano lub utrzymano odpowiedź. c. Dotyczy pacjentów (N), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę bosutynibu. d. Analiza skumulowanej częstości występowania, skorygowanej o konkurencyjne ryzyko przerwania leczenia bez wystąpienia zdarzenia. e. Nie analizowano w przypadku grup o ograniczonej liczebności. Czas całkowitego przeżycia w kohortach pacjentów z chorobą w fazie CP, AP i BP przedstawiono graficznie na ryc. 4. Rycina 4 — Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające szacowany czas całkowitego przeżycia (OS) w fazie CP2L, CP3L, AP i BP

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Odpowiedź według statusu mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym u populacji kwalifikującej się do oceny z CML w fazie przewlekłej: po wcześniejszym zastosowaniu imatynibu i dasatynibu, i (lub) nilotynibu (trzecia linia)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym	Częstość w punkcie wyjściowymn (%)a	Uzyskanie lub utrzymanie MCyR Resp/Evalb (%)N = 112
Mutacja wykryta	98 (100,0)	36/92 (39,1)
Brak mutacji	59 (60,2)	23/55 (41,8)
Co najmniej 1 mutacja	39 (39,8)	13/37 (35,1)
Mutacje powodujące oporność na dasatynib	10 (10,2)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,2)	1/7 (14,3)
Mutacje powodujące oporność na nilotynibc	13 (13,3)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,1)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,1)	5/7 (71,4)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data zebrania danych: badanie I/II fazy — 2 października 2015 r.; badanie kontynuacyjne — 2 września 2020 r. Uwaga: Mutacje w punkcie wyjściowym zostały zidentyfikowane przed przyjęciem pierwszej dawki badanego produktu przez pacjenta. Skróty: BCR-ABL = gen fuzyjny BCR-ABL; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna; N/n = liczba pacjentów; Resp = pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie (ang. responders ); Eval = pacjenci kwalifikujący się do oceny (ang. evaluable ). a Odsetek w oparciu o liczbę pacjentów z wykrytymi mutacjami w punkcie wyjściowym. b Pacjenci kwalifikujący się do oceny, w tym pacjenci, u których wykryto chorobę w punkcie wyjściowym. c 2 pacjentów miało więcej niż 1 mutację w tej kategorii. Jeden pacjent z mutacją E255V wcześniej leczony nilotynibem osiągnął CHR jako najlepszą odpowiedź. Badania in vitro wykazały, że bosutynib ma ograniczoną aktywność przeciw mutacjom T315I lub V299L.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tego powodu u pacjentów z tymi mutacjami nie oczekuje się aktywności klinicznej. Badanie kliniczne IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej 1 TKI Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne IV fazy, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę u pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na leczenie TKI lub jego nietolerancję, z oddzielnymi kohortami pacjentów z chorobą w fazie CP, AP lub BP, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI. W badaniu tym wzięło udział 163 pacjentów leczonych bosutynibem, w tym 46 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej jednym TKI (imatynibem albo dazatynibem albo nilotynibem), 61 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej dwoma TKI (imatynibem i (lub) dazatynibem i (lub) nilotynibem), 49 pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej trzema TKI (imatynibem, dazatynibem i nilotynibem), 4 pacjentów z CML Ph+ w fazie AP, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI (2 pacjentów leczonych wcześniej dwoma TKI i 2 pacjentów leczonych wcześniej trzema TKI), oraz 3 pacjentów z CML Ph-, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było wystąpienie skumulowanej potwierdzonej odpowiedzi MCyR po 1 roku (tydzień 52.) u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, wcześniej leczonych jednym lub dwoma TKI, oraz u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, wcześniej leczonych trzema TKI. W przypadku pacjentów z CML Ph+ w fazie AP i BP, którzy byli wcześniej otrzymali jakakolwiek terapię TKI, pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było wystąpienie potwierdzonej skumulowanej ogólnej odpowiedzi hematologicznej (OHR) po 1 roku (tydzień 52.). Inne punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP obejmowały wystąpienie skumulowanej odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, czas trwania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, odpowiedź w oparciu o występowanie mutacji w punkcie wyjściowym, transformację do fazy AP/BP, czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) i czas przeżycia całkowitego (OS).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe punkty końcowe w kohorcie pacjentów z Ph+ w fazie AP/BP obejmowały skumulowane częstości występowania odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, PFS i OS. Pacjenci z CML w fazie CP Pierwszorzędowy punkt końcowy — skumulowana częstość występowania potwierdzonej MCyR (95% CI) do 1 roku (52 tygodnie) — wyniosła 76,5% (66,9; 84,5) u pacjentów leczonych wcześniej jednym lub dwoma TKI oraz 62,2% (46,5; 76,2) u pacjentów leczonych wcześniej trzema TKI. Dodatkowe wyniki oceny skuteczności w momencie zakończenia badania, po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 3 lata, u pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, leczonych wcześniej jednym TKI [mediana czasu trwania leczenia 47,5 miesiąca (zakres: od 0,9 do 50,1 miesiąca) i 60,9% pacjentów w trakcie leczenia], dwoma TKI [mediana czasu trwania leczenia 41,9 miesiąca (zakres: od 0,4 do 48,9 miesiąca) i 45,9% pacjentów w trakcie leczenia) lub trzema TKI [mediana czasu trwania leczenia 20,0 miesięcy (zakres: od 0,2 do 48,9 miesiąca) i 38,8% pacjentów w trakcie leczenia] przedstawiono w tabeli 10.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Wyniki oceny skuteczności u wcześniej leczonych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 1 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 2 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazieCP, leczeni wcześniej 3 TKI	Łączna kohorta pacjentów z CML Ph+ wfazie CP
Skumulowana potwierdzona	N=43	N=55	N=45	N=143
MCyRa do 1 roku, % (95% CI)	83,7 (69,3; 93,2)	70,9 (57,1; 82,4)	62,2 (46,5; 76,2)	72,0 (63,9; 79,2)
Skumulowana	N=43	N=55	N=45	N=143
odpowiedź
cytogenetycznaa,b
MCyR, % (95% CI)	88,4 (74,9; 96,1)	85,5 (73,3; 93,5)	77,8 (62,9; 88,8)	83,9 (76,9; 89,5)
CCyR, % (95% CI)	86,0 (72,1; 94,7)	83,6 (71,2; 92,2)	73,3 (58,1; 85,4)	81,1 (73,7; 87,2)
Skumulowana	N=46	N=55	N=48	N=149
odpowiedź
molekularnaa,b
MMR, % (95% CI)	82,6 (68,6; 92,2)	76,4 (63,0; 86,8)	56,3 (41,2; 70,5)	71,8 (63,9; 78,9)
MR4, % (95% CI)	73,9 (58,9; 85,7)	63,6 (49,6; 76,2)	41,7 (27,6; 56,8)	59,7 (51,4; 67,7)
MR4.5, % (95% CI)	58,7 (43,2; 73,0)	50,9 (37,1; 64,6)	35,4 (22,2; 50,5)	48,3 (40,1; 56,6)
Czas do wystąpienia odpowiedzi cytogenetycznej wyłącznie w grupie pacjentów wykazujących odpowiedźb, mediana (zakres), miesiące
MCyR	3,0 (1,0; 11,8)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 11,8)
CCyR	3,0 (1,0; 17,6)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 17,6)
Czas trwania odpowiedzi cytogenetycznejb
MCyR, K-M wroku 3., % (95% CI)CCyR, K-M w roku 3.,% (95% CI)	96,6 (77,9; 99,5)96,4 (77,2; 99,5)	94,4 (79,2; 98,6)94,4 (79,2; 98,6)	96,9 (79,8; 99,6)100,0 (100,0; 100,0)	95,6 (88,7; 98,4)96,5 (89,5; 98,9)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do wystąpienia
odpowiedzi
molekularnej
wyłącznie w grupie
pacjentów
wykazujących
odpowiedź, mediana
(zakres), miesiące
MMR	3,0 (2,8; 23,3)	3,0 (1,0; 35,9)	3,1 (1,8; 9,3)	3,0 (1,0; 35,9)
MR4MR4.5	6,0 (2,8; 47,4)9,2 (2,8; 47,6)	3,1 (1,0; 36,1)6,0 (2,8; 36,2)	3,2 (1,8; 47,9)5,8 (1,8; 18,0)	5,5 (1,0; 47,9)6,0 (1,8; 47,6)
Czas trwania odpowiedzi molekularnejb
MMR, K-M w roku 3.,% (95% CI)MR4, K-M w roku 3.,% (95% CI)	90,7 (73,9; 96,9)89,5 (70,9; 96,5)	81,5 (63,2; 91,3)68,7 (48,0; 82,5)	90,2 (65,9; 97,5)85,2 (51,9; 96,2)	87,2 (78,0; 92,7)80,7 (69,4; 88,1)
Data zebrania danych: 23 listopada 2020 r.Skróty: Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa; K-M = metoda Kaplana-Meiera; N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; MCyR = większa odpowiedź cytogenetyczna; CCyR = całkowita odpowiedź cytogenetyczna; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR4=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej; MR4,5=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowejKryteria potwierdzonej skumulowanej MCyR: odpowiedź musi być potwierdzona 2 kolejnymi ocenami przeprowadzonymi w odstępie co najmniej 28 dni. Aby można było uznać, że u pacjenta uzyskano odpowiedź na leczenie, wyjściowa odpowiedź musiała utrzymywać się przez co najmniej 52 tygodnie lub ulec poprawie względem stanu wyjściowego. Pacjenci, u których uzyskano częściową odpowiedź cytogenetyczną (PCyR) na początku leczenia, muszą uzyskać CCyR w trakcie leczenia, aby można było ich zaliczyć do grupy osób, u których uzyskano odpowiedź cytogenetyczną. Pacjenci, u których uzyskano co najmniej MMR i głębszą odpowiedź molekularną niż wyjściowa, są zaliczani do osób, u których uzyskano potwierdzoną CCyR.Kryteria skumulowanej odpowiedzi cytogenetycznej: większa odpowiedź cytogenetyczna obejmowała całkowitą [0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym lub < 1% dodatnich komórek w badaniu za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)] lub częściową (1%–35%) odpowiedź cytogenetyczną. Odpowiedzi cytogenetyczne określono na podstawie odsetka metafaz Ph+ wśród ≥ 20 komórek w metafazie, w każdej próbce materiału ze szpiku kostnego. Analiza FISH(≥ 200 komórek) mogła być wykorzystywana do oceny CCyR, jeśli nie było dostępnych ≥ 20 komórek w metafazie. Pacjenci bez ważnej oceny szpiku kostnego lub FISH, u których uzyskano co najmniej MMR, byli zaliczani do osób, u których uzyskano CCyR.Kryteria skumulowanej odpowiedzi molekularnej: MMR, MR4 i MR4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL), wynoszący odpowiednio ≤ 0,1%, ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o odpowiednio ≥ 3, ≥ 4 i ≥ 4,5 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 10 000, 10 000 i 32 000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.a Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem w punkcie początkowym. Minimalny czas obserwacji (czas od przyjęcia pierwszej dawki przez ostatniego pacjenta do daty wysłania danych) wynosił 36 miesięcy.b Dotyczy pacjentów (N), u których uzyskano lub utrzymano odpowiedź.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowaną częstość występowania MMR, MR 4 i MR 4,5 , skorygowaną o konkurencyjne ryzyko przerwania leczenia bez wystąpienia zdarzenia, przedstawiono na rycinie 5. Rycina 5 — Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej (populacja kwalifikująca się do oceny z CML w fazie CP)

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uzyskane odpowiedzi molekularne w podziale na linie leczenia przedstawiono w tabeli 11. Tabela 11. Uzyskane odpowiedzi molekularne

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 1 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 2 TKI	Pacjenci z CML Ph+ w fazie CP,leczeni wcześniej 3 TKI	Łączna kohorta pacjentów z CML Ph+ wfazie CP
Pacjenci, u których nie uzyskano MMR w punkcie wyjściowyma MMR, % (95% CI)	N=2576,0 (54,9; 90,6)	N=2864,3 (44,1; 81,4)	N=2638,5 (20,2; 59,4)	N=7959,5 (47,9; 70,4)
Pacjenci, u których nie uzyskano MR4 w punkcie wyjściowymaMR4, % (95% CI)	N=3770,3 (53,0; 84,1)	N=3855,3 (38,3; 71,4)	N=3732,4 (18,0; 49,8)	N=11252,7 (43,0; 62,2)
Pacjenci, u których nie uzyskano MR4,5 w punkcie wyjściowyma MR4,5, % (95% CI)	N=4254,8 (38,7; 70,2)	N=4643,5 (28,9; 58,9)	N=4330,2 (17,2; 46,1)	N=13142,7 (34,1; 51,7)
Pacjenci, u których uzyskano MMR w punkcie wyjściowyma Głębsza MR, % (95% CI)	N=2185,7 (63,7; 97,0)	N=2766,7 (46,0; 83,5)	N=2263,6 (40,7; 82,8)	N=7071,4 (59,4; 81,6)
Data zebrania danych: 23 listopada 2020 r;Skróty: Ph+ = obecność chromosomu Philadelphia; CP = faza przewlekła; CML = przewlekła białaczka szpikowa;N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; MMR = większa odpowiedź molekularna; MR = odpowiedź molekularna; MR4=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej; MR4,5=≥ zmniejszenie liczby kopii transkryptów BCR-ABL o ≥ 4,5 rzędu wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjścioweja Dotyczy pacjentów (N) z prawidłowym badaniem w punkcie początkowym. Aby można było uznać, że u pacjenta uzyskano odpowiedź na leczenie, wyjściowa odpowiedź musiała utrzymywać się lub ulec poprawie względem stanu wyjściowego. Kryteria odpowiedzi molekularnej: MMR, MR4 i MR4,5 zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL), wynoszący odpowiednio ≤ 0,1%, ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% w skali międzynarodowej (co odpowiada zmniejszeniu o odpowiednio ≥ 3, ≥ 4 i ≥ 4,5 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej) przy co najmniej 10 000, 10 000 i 32 000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne. U pacjentów z CML w fazie CP nie stwierdzono w trakcie leczenia progresji do CML w fazie AP lub w fazie BP. Pacjenci z CML w fazie AP U pacjentów z CML Ph+ w fazie AP mediana czasu trwania leczenia wyniosła 22,1 miesiąca (zakres: od 1,6 do 50,1 miesiąca), odsetek pacjentów, u których uzyskano skumulowaną potwierdzoną OHR do 1 roku (52 tygodni) wyniósł 75,0% (95% CI: 19,4; 99,4), podobnie jak w przypadku skumulowanej CCyR, u wszystkich trzech pacjentów CCyR utrzymywała się podczas leczenia.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź według statusu mutacji BCR-ABL w punkcie wyjściowym U dziesięciu pacjentów w kohorcie pacjentów z CML w fazie CP występowały mutacje w punkcie wyjściowym [A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V (n=1 u każdego), Y253F i G250E (n=2 u każdego)]. U jednego pacjenta w kohorcie pacjentów z CML w fazie CP występowała mutacja F359I rozpoznana w 8. dniu badania. U jednego pacjenta w kohorcie pacjentów z CML w fazie AP występowały 2 mutacje (F311L i L387F) w punkcie wyjściowym. W kohorcie pacjentów z CML w fazie CP, wśród pacjentów, u których występowały mutacje, odpowiedzi molekularne zaobserwowano u 4/11 (36,4%) pacjentów, u jednego pacjenta z mutacją E255V uzyskano MMR, a u 3 pacjentów odpowiednio z mutacjami F359I, Y253F i A365V uzyskano odpowiedź MR 4,5 . U pacjenta, u którego występowały mutacje w kohorcie pacjentów z CMP w fazie AP, nie uzyskano żadnej odpowiedzi.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bosulif w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki bosutynibu (500 mg) podczas posiłku całkowita biodostępność wynosiła 34%. Wchłanianie przebiegało stosunkowo wolno, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) wynosiła 6 godzin. Bosutynib wykazuje proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC i C max w zakresie dawki 200–600 mg. Pożywienie powoduje 1,8-krotne zwiększenie wartości C max bosutynibu i 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w porównaniu z podaniem na czczo. U pacjentów z CML wartość C max w stanie stacjonarnym [średnia geometryczna, procentowy współczynnik zmienności (CV%)] wynosiła 145 (14) ng/ml, a wartość AUC ss [średnia geometryczna, CV (%)] 2700 (16) ng•h/ml po podaniu bosutynibu w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłku. Po podaniu bosutynibu w dawce 500 mg raz na dobę podczas posiłku wartość C max wynosiła 200 (6) ng/ml, zaś wartość AUC ss 3640 (12) ng•h/ml.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku (patrz punkt 4.5). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, bosutynib wykazywał średnią (% współczynnik zmienności [CV]) objętość dystrybucji wynoszącą 2331 (32) L, co sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych. Bosutynib był w wysokim stopniu wiązany przez białka ludzkiego osocza in vitro (94%) oraz ex vivo u zdrowych osobników (96%), a wiązanie nie zależało od stężenia. Metabolizm Wyniki badań in vitro oraz in vivo wskazują, że bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Po podaniu ludziom jednej lub wielu dawek bosutynibu (400 lub 500 mg) większość metabolitów obecnych w krążeniu wydawała się mieć postać oksydechlorowanego (M2) i N-demetylowanego (M5) bosutynibu, zaś N-tlenek bosutynibu (M6) stanowił mniejszość metabolitów obecnych w krążeniu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja ogólnoustrojowa na N-demetylowany metabolit wynosiła 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym, zaś na oksydechlorowany metabolit wynosiła 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym. Aktywność wykazywana przez wszystkie 3 metabolity wynosiła  5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src. Głównymi składnikami związanymi z produktem obecnymi w stolcu były bosutynib i N-demetylowany bosutynib. Wyniki badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że głównym izozymem P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4, a badania dotyczące interakcji między lekami wykazały, że ketokonazol i ryfampicyna miały wpływ na właściwości farmakokinetyczne bosutynibu (patrz punkt 4.5). Nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu w przypadku enzymów CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu jednej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, średni (% współczynnik zmienności) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 35,5 (24) godzin, zaś średni (% współczynnik zmienności) klirens wynosił 61,9 (26) L/h. W badaniu bilansu masy, w którym podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni; główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki), zaś 3,29% dawki stwierdzono w moczu. W ciągu 96 godzin stwierdzono eliminację 75% dawki. Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu w moczu było małe i wynosiło ok. 1% dawki, zarówno u zdrowych osobników, jak i mających złośliwe guzy lite w stadium zaawansowanym. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bosutynib w dawce 200 mg podawany podczas posiłku oceniano w kohorcie 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz odpowiednio dobranych 9 zdrowych osób.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość C max dla bosutynibu w osoczu wzrosła odpowiednio 2,4-krotnie, 2-krotnie oraz 1,5-krotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha. Z kolei wartość AUC dla bosutynibu w osoczu zwiększyła się odpowiednio 2,3-krotnie, 2-krotnie i 1,9-krotnie. Wartość t ½ dla bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobnikami. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pojedynczą dawkę 200 mg bosutynibu podano podczas posiłku 26 uczestnikom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom. Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (obliczonego z wzoru Cockcrofta-Gaulta); C Cr < 30 ml/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30  C Cr  50 ml/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 < C Cr  80 ml/min jako łagodne zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 35% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, a u uczestników z ciężkim zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 60%. Maksymalna ekspozycja C max zwiększyła się o 28% w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 34% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na bosutynib nie wzrosła wśród uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania bosutynibu u uczestników z zaburzeniami czynności nerek był podobny jak u zdrowych uczestników badania. Dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek było oparte na wynikach tego badania i znanej liniowej farmakokinetyce bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg. Wiek, płeć i rasa Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ tych czynników demograficznych.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjne analizy farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z białaczką z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+) lub złośliwym guzem litym oraz zdrowych osób wskazują, że wiek, płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu. W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów klirens był o 18% mniejszy, co odpowiadało większej o około 25% ekspozycji na bosutynib (AUC). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Bosulif nie był jeszcze badany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bosutynib został poddany ocenie w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród i fototoksyczności. Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa Bosutynib nie wykazał wpływu na czynności oddechowe. W badaniu dotyczącym ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u szczurów leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszenie rozmiaru źrenic i zaburzenia chodu. Nie ustalono poziomu bez obserwowanego działania (NOEL, ang. no observed effect level ) dla rozmiaru źrenic, jednak NOEL dla zaburzeń chodu wystąpił przy poziomie ekspozycji około 11 razy większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz około 8 razy większym od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aktywność bosutynibu in vitro w oznaczeniach dotyczących kanału hERG sugerowało możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (QTc). W badaniu dotyczącym doustnego podawania bosutynibu psom związek ten nie wywołał zmian w ciśnieniu tętniczym, przedsionkowych ani komorowych zaburzeń rytmu ani wydłużenia PR, QRS lub QTc w EKG przy poziomach ekspozycji nawet 3 razy większych od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 2 razy wyższych od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Zaobserwowano opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca. W badaniu dotyczącym dożylnego podawania produktu psom zaobserwowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, a także minimalne wydłużenie QTc (< 10 ms) przy ekspozycji od około 6 do 20 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz od 4 do 15 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niemożliwe było jednoznaczne stwierdzenie zależności między zaobserwowanym działaniem a stosowaniem produktu leczniczego. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów trwające do 6 miesięcy i u psów trwające do 9 miesięcy wykazały, że układ pokarmowy jest najbardziej narażony na toksyczność bosutynibu. Objawy kliniczne toksyczności obejmowały zmiany w kale i wiązały się ze zmniejszonym spożyciem pokarmu oraz spadkiem masy ciała, co w niektórych przypadkach prowadziło do zgonu lub planowej eutanazji. Wśród objawów histopatologicznych obserwowano poszerzenie światła, hiperplazję komórek kubkowych, krwotok, nadżerki i obrzęk w obrębie przewodu pokarmowego, a także erytrocytozę w zatokach węzłów chłonnych krezkowych i krwotok w ich obrębie. Stwierdzono, że narządem docelowym u szczurów jest również wątroba.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne charakteryzowano jako zwiększenie masy wątroby skorelowane z przerostem hepatocytów występującym w sytuacji braku zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych lub jako obecność mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane. Międzygatunkowe porównanie ekspozycji wskazuje, że poziomy ekspozycji, które nie wywołały działań niepożądanych w 6- i 9-miesięcznych badaniach dotyczących toksyczności odpowiednio u szczurów i psów, były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Genotoksyczność Badania dotyczące genotoksyczności prowadzone na bakteryjnych systemach in vitro oraz systemach in vitro i in vivo u ssaków z aktywacją metaboliczną, i bez aktywacji metabolicznej nie dostarczyły żadnych dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa W badaniach dotyczących płodności prowadzonych na szczurach zaobserwowano nieznacznie zmniejszoną płodność u samców. U samic zaobserwowano zwiększoną częstość resorpcji płodów oraz zmniejszenie częstości implantacji i liczby żywych płodów. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność u samców (30 mg/kg mc./dobę) i samic (3 mg/kg mc./dobę), skutkowała ekspozycją stanowiącą odpowiednio 0,6-krotność i 0,3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 0,5-krotność i 0,2-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Nie można wykluczyć wpływu na płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.6). W badaniach dotyczących przechodzenia związku przez łożysko prowadzonych na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazano ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od bosutynibu.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥ 30 mg/kg mc./dobę, a w przypadku ciężarnych samic otrzymujących dawkę 70 mg/kg mc./dobę odnotowano zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu i zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa. Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w zakresie wpływu na rozwój potomstwa badanych zwierząt (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność i 1,0-krotność ekspozycji w warunkach klinicznych obserwowanej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój prowadzonym na królikach przy dawce toksycznej dla matki obserwowano nieprawidłowości płodów (połączenie członów mostka; u 2 płodów zaobserwowano różne nieprawidłowości w jamie ciała) oraz nieznaczne zmniejszenie masy płodów.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja po największej dawce badanej u królików (10 mg/kg mc./dobę), która nie skutkowała działaniami niepożądanymi u płodu, stanowiła 0,9-krotność i 0,7-krotność ekspozycji klinicznej obserwowanej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki (10 mg/kg mc.) znakowanego radioaktywnie [ 14 C] bosutynibu samicom szczurów rasy Sprague-Dawley w okresie laktacji radioaktywność była łatwo wykrywalna w mleku nawet 0,5 h po podaniu dawki. Stężenie radioaktywnego związku w mleku było 8-krotnie wyższe niż w osoczu. Pozwoliło to na wystąpienie wykrywalnych stężeń radioaktywnego związku w osoczu karmionych mlekiem szczurząt. Rakotwórczość Bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego ani w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na szczurach ani w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na myszach rasH2.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność Wykazano, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A i podlega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Bosutynib nie wykazywał jednak działania fototoksycznego na skórę lub oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją poddanych działaniu bosutynibu w obecności promieniowania UV przy ekspozycji na bosutynib nawet 3-krotnie i 2-krotnie większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o stężenie C max niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Poloksamer 188 Powidon (E1201) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Bosulif 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Bosulif 400 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Bosulif 500 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Bosulif, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biały nieprzezroczysty trzywarstwowy blister PVC/Polichlorotrójfluoroetylen/PVC z umożliwiającą wypchnięcie tabletki powłoką zawierający 14 lub 15 tabletek. Bosulif 100 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28, 30 lub 112 tabletek. Bosulif 400 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28 lub 30 tabletek. Bosulif 500 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 28 lub 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glivec 100 mg tabletki powlekane Glivec 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glivec 100 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Glivec 400 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Glivec 100 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, okrągła, oznaczona napisem „NVR” z jednej strony oraz napisem „SA” i nacięciem z drugiej strony. Glivec 400 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, owalna, dwustronnie wypukła ze skośnym brzegiem. Z wytłoczeniem „400” z jednej strony oraz nacięciem z drugiej strony i napisem „SL” po każdej stronie nacięcia. Tabletkę powlekaną można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Glivec jest wskazany w leczeniu  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia - CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.  dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.  dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

platelet-derived growth factor receptor - PDGFR).  dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFR  . Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Glivec na wynik transplantacji szpiku. Glivec jest wskazany w  leczeniu dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors - GIST).  leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego.  leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność produktu leczniczego Glivec została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecane dawkowanie poniżej) dostępne są podzielne tabletki 100 mg i 400 mg. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest  15% ale < 30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest  30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest < 30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest  20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest  30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Glivec było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc do 570 mg/m 2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Glivec w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Glivec może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Glivec dawała lepsze wyniki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Glivec w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Glivec kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy). Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w GIST Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, wynosi 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Czas leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST produkt Glivec był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 miesięcy (patrz punkt 5.1). Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 800 mg na dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Glivec do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Glivec można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m 2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD i GIST(dawka początkowa 400 mg)HES/CEL (po dawce 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Glivec w dawcezmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić dopodawania produktu Glivec w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

1. Przerwać podawanie produktu Glivec aż do chwili, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL(dawka początkowa 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa340 mg/m2 pc.)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP(w dawce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/i (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane wpunkcie 1, a następnie wrócić do podawaniaproduktu Glivec w dawce zmniejszonej do 400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 260 mg/m 2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Wznowić leczenie produktem Glivec w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Niewydolność wątroby Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby	Próby czynnościowe wątroby
Łagodne	Bilirubina całkowita: =1,5 GGNAspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN)
Umiarkowane	Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość
Ciężkie	Bilirubina całkowita: > 3–10 GGNAspAT: dowolna wartość

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Niewydolność nerek Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania produktu leczniczego Glivec równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Glivec z,inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na Glivec, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5). Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia produktem leczniczym Glivec, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone ). Toksyczność dla wątroby Metabolizm produktu leczniczego Glivec zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8). Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących produkt Glivec występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia ), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Glivec. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome ), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Glivec, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Fototoksyczność Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego Glivec wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Glivec nie należy wznawiać. Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących produkt Glivec należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Glivec pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2. U pacjentów otrzymujących produkt Glivec należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2). Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi. Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym w populacji dzieci i młodzieży z ALL. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na Glivec potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki produktu leczniczego Glivec w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max i AUC (0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych produktem leczniczym Glivec podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem produktu leczniczego Glivec Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania produktu leczniczego Glivec z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Glivec może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych). Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. In vitro Glivec hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro Glivec hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu produktu leczniczego Glivec 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Glivec i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie produktu leczniczego Glivec w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały produkt Glivec. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu Glivec nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Glivec jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo. Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych. W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem. Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. CTC.- Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (  10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Glivec. Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu produktu leczniczego Glivec oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych. Objawy niepożądane Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych. Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często:	Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnychdróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica
Rzadko:	Zakażenia grzybicze
Częstość nieznana:	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko:	Zespół rozpadu guza
Częstość nieznana:	Krwawienie z guza/martwica guza*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Wstrząs anafilaktyczny*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
Często:	Pancytopenia, neutropenia z gorączką
Niezbyt często:	Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
Rzadko:	Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Jadłowstręt
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
Rzadko:	Hiperkaliemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często:	Bezsenność
Niezbyt często:	Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
Rzadko:	Stan splątania

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy2
Często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
Niezbyt często:	Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy
Rzadko:	Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwuwzrokowego
Częstość nieznana:	Obrzęk mózgu*
Zaburzenia oka
Często:	Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
Niezbyt często:	Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki
Rzadko:	Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
Częstość nieznana:	Krwotok do ciała szklistego*
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:	Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc
Rzadko:	Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
Częstość nieznana:	Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*
Zaburzenia naczyniowe4
Często:	Zaczerwienie twarzy, krwotok
Niezbyt często:	Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda
Częstość nieznana:	Zakrzepica/zator*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często:	Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
Rzadko:	Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność oddechowa11*, choroba śródmiąższowa płuc*
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6
Często:	Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
Niezbyt często:	Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,zapalenie trzustki
Rzadko:	Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego
Częstość nieznana:	Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądekarbuzowaty (GAVE)*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często:	Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
Rzadko:	Niewydolność wątroby8, martwica wątroby

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka
Często:	Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
Niezbyt często:	Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkankitłuszczowej12
Rzadko:	Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis), pęcherzyca*
Częstość nieznana:	Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią iobjawami układowymi (DRESS)*, pseudoporfiria*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle stawów i bóle kości10
Często:	Obrzęk stawów
Niezbyt często:	Sztywność stawów i mięśni, martwica kości*
Rzadko:	Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
Częstość nieznana:	Opóźnienie wzrostu u dzieci*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu
Częstość nieznana:	Przewlekła niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularnamenstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
Rzadko:	Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
Często:	Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni
Niezbyt często:	Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie masy ciała
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Rzadko:	Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. 1. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST. 2. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST. 3. W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). 5. Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST. 8. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. 9. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. 10. Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST. 11.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi. 12. W tym rumień guzowaty Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu leczniczego Glivec  750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie produktem leczniczym Glivec. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie. Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%. Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu. Opis wybranych działań niepożądanych Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania produktu leczniczego Glivec były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach: Pacjenci dorośli 1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu. 1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz. 8 do 10 mg (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym. Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL, kod ATC: L01EA01 Mechanizm działania Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro , w komórce i in vivo.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia ) z dodatnim chromosomem Philadelphia. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF - Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadajacych sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność produktu leczniczego Glivec jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie. Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia interferonem alfa (IFN).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci. We wszystkich badaniach klinicznych 38–40% pacjentów było w wieku  60 lat, a 10–12% pacjentów było w wieku  70 lat. Faza przewlekła, nowo rozpoznana W badaniu tym, będącym badaniem III fazy u dorosłych pacjentów porównywano monoterapię produktem leczniczym Glivec z leczeniem interferonem alfa (IFN) z cytarabiną (Ara-C). Pacjenci nie wykazujący odpowiedzi [brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. Complete Haematological Response - CHR) w 6 miesiącu, zwiększenie liczby białych krwinek, brak większej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. Major Cytogenetic Response - MCyR) w 24 miesiącu], utratę odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do alternatywnego ramienia badania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec otrzymywała dawkę 400 mg/dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./m 2 pc./dobę podskórnie w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m 2 pc./dobę. Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowna do dwóch grup po 553 osoby każda. Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 18–70 lat). 21,9% stanowili pacjenci  60 lat. 59% pacjentów stanowili mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i 8 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec oraz w grupie leczonej IFN. Mediana okresu leczenia drugiego rzutu produktem leczniczym Glivec wynosiła 64 miesiące.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Glivec w leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo rozpoznaną CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Glivec	IFN+Ara-C
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi)	n=553	n=553
Odpowiedź hematologiczna
Wskaźnik CHR n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95% przedział ufności (CI)]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa odpowiedź n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95% CI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Całkowita CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Częściowa CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Odpowiedź molekularna**
Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p<0,001, test Fischera** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbekKryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):leukocyty< 10 x 109/l, płytki < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1–35%), mniejsza (36–65%) lub minimalna (66–95%). Większa odpowiedź (0–35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej.Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwiobwodowej  3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzorowane datą ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii produktem leczniczym Glivec uległy poprawie: CHR z 96,4% do 98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia. W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego, 31 (5,6%) przypadków utraty MCyR, 15 (2,7%) utraty CHR lub wzrostu liczby WBC oraz 10 (1,8%) przypadków zgonów bez związku z CML.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165 (29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego rzutu. Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po 84 miesiącach był istotnie większy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec w porównaniu do pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2% w ramieniu z produktem leczniczym Glivec oraz 60,6% w ramieniu kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla produktu leczniczego Glivec także zmniejszały się w czasie.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Glivec i 85 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej produktem leczniczym Glivec oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na Glivec. Wpływ leczenia produktem leczniczym Glivec na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących produktu leczniczego Glivec z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia produktem leczniczym Glivec nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C. Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących Glivec. Podczas, gdy szacunkowo 96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach. W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z 600 mg na dobę do 800 mg na dobę. Po 42 miesiącach obserwacji, u 11 pacjentów nastąpiła potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4 dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną odzyskano (u 1 pacjenta - częściową i u 1 pacjenta - całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 40 pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością. Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem 532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 14 miesięcy w dawkach  25 x 10 6 j.m./tydzień. Wszyscy pacjenci byli w późnej fazie przewlekłej, a średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym parametrem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym). W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów. Faza akceleracji Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych 77 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie po wprowadzeniu poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5 miesięcy. Mieloidalny przełom blastyczny Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Limfoidalny przełom blastyczny Do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące. Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 0110 Dane po37 miesiącach Faza przewlekła niepowodzenie leczenia IFN(n=532)	Badanie 0109 Dane po40,5 miesiącach Faza akceleracji (n=235)	Badanie 0102 Dane po38 miesiącach Mieloidalny przełom blastyczny(n=260)
% pacjentów (CI95%)
Odpowiedź hematologiczna1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Całkowita odpowiedź hematologiczna(CHR)	95%	42%	8%
Brak objawów białaczki (NEL)	Nie dotyczy	12%	5%
Powrót do fazy przewlekłej (RTC)	Nie dotyczy	17%	18%
Większa odpowiedź cytogenetyczna2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Całkowita (Potwierdzona3) [95% CI]	53%(43%) [38,6–47,2]	20%(16%) [11,3–21,0]	7%(2%) [0,6–4,4]
Częściowa	12%	7%	8%
1Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 109/l, płytki krwi< 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak ognisk hemopoezy pozaszpikowej], w badaniach 0102 oraz 0109 [ANC 1,5 x 109/l, płytki krwi  100 x 109/l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki].NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale ANC 1 x 109/l, płytki krwi  20 x 109/l (tylko w badaniach 0102 i 0109).RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30% blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem śledziony i wątroby (tylko w badaniach 0102 i 0109).2Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).3Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 260 mg/m 2 pc./dobę (n=5), 340 mg/m 2 pc./dobę (n=9), 440 mg/m 2 pc./dobę (n=7) i 570 mg/m 2 pc./dobę (n=5). Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%. 51 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 340 mg/m 2 pc/dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki. Leczenie produktem leczniczym Glivec powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną ( ang. CHR- complete haematological response) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR – complete cytogenetic response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. PCyR – partial cytogenetic response) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. MCyR - major cytogenetic response) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glivec we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01). Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADE10
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3, 4, 5;MTX 12 mg dooponowo, dzień 1
Indukcja remisji	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 6-7, 13-16;VCR 1 mg iv., dni 7, 14;IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 iv.(1 h) dzień 1;Ara-C 60 mg/m2 iv., dni 22-25, 29-32
Konsolidacja leczenia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 h), dni 1, 15;6-MP 25 mg/m2 doustnie, dzień 1-20
Konsolidacja leczenia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5;VM26 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5
Badanie AAU02
Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicyna 30 mg/m2 iv., dni 1-3, 15-16;VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22;CP 750 mg/m2 iv., dni 1, 8;Prednizon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-7, 15-21;IDA 9 mg/m2 doustnie, dni 1-28;MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Metylprednizolon 40 mg doooponowo, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h iv.(3 h), dni 1-4;Mitoksantron 10 mg/m2 iv. dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1
Badanie ADE04
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1
Leczenie indukcyjne I	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20;Daunorubicyna 45 mg/m2 iv., dni 6-7, 13-14
Leczenie indukcyjne II	CP 1 g/m2 iv. (1 h), dni 26, 46;Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 doustnie, dni 26-46
Konsolidacja leczenia	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;Windezyna 3 mg/m2 i.v., dzień 1;MTX 1,5 g/m2 iv. (24 h), dzień 1;Etopozyd 250 mg/m2 iv. (1 h) dni 4-5;Ara-C 2x 2 g/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 5
Badanie AJP01
Leczenie indukcyjne	CP 1,2 g/m2 iv. (3 h), dzień 1; daunorubicyna 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-3;winkrystyna 1,3 mg/m2 iv., dni 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 mg/m2/doba doustnie
Konsolidacjaleczenia	Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m2i.v. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, dla 4 cyklów
Podtrzymywanie remisji	VCR 1,3 g/m2 iv., dzień 1;prednizolon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie AUS01
Leczenie indukcyjno- konsolidacyjne	Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 1- 3;Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11;Doksorubicyna 50 mg/m2 i.v. (24 h), dzień 4;DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m2 iv. (24 h), dzień 1, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (ogólem 8 kursówleczenia)
Podtrzymywanie remisji	VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesiecy;Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy
Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowegoukładu nerwowego.
Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano Glivec (340 mg/m 2 pc./dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Glivec podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Glivec w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie produktem leczniczym Glivec o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem produktu leczniczego Glivec w pierwszych cyklach chemioterapii).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na Glivec na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez produktu leczniczego Glivec (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Konsolidacja blok 1(3 tygodnie)	VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5MESNA (360 mg/m2 pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek/dobę, iv.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruIT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15
Konsolidacja blok 2(3 tygodnie)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru
Reindukcja blok 1(3 tygodnie)	VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Intensyfikacja blok 1(9 tygodni)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Reindukcja blok 2(3 tygodnie)	VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15DAUN (45 mg/m2 pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv): Dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21
Intensyfikacja blok 2(9 tygodni)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m2 pc., iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 8-28Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33CPM (300 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33 MESNA IV dni 29-33G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5	Napromienianie czaszki (Tylko blok 5)12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako pozostających w stanie CNS3 w chwili rozpoznaniaVCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): days 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/day, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni napromieniania czaszki poczynając od dnia 1 Cyklu 5.Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.)Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe)Cykle 6-12

VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-56Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6- merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2- merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 µM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem 128 pacjentów (w wieku 1 do < 18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL. Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych. Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Glivec w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące Glivec w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat. Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-  , leczonych produktem leczniczym Glivec. Dwudziestu trzech pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało Glivec w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów. Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%). Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało Glivec w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali Glivec średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata. U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234). Podawanie produktu leczniczego Glivec pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano 5 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m 2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną. Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące Glivec w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało Glivec w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało Glivec w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo- szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano 3 pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m 2 pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną. Badania kliniczne z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST Przeprowadzono jedno, międzynarodowe, randomizowane, niekontrolowane, otwarte badanie drugiej fazy z udziałem pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono i randomizowano 147 pacjentów, którzy otrzymywali doustnie 400 lub 600 mg imatynibu jeden raz na dobę przez okres do 36 miesięcy. Pacjenci byli w wieku od 18 do 83 lat z rozpoznaną Kit pozytywną, złośliwą, nieoperacyjną i (lub) z przerzutami postacią GIST. Przeprowadzono rutynowe badanie immunohistochemiczne z przeciwciałem Kit (A-4502, królicza poliklonalna surowica odpornościowa, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) zgodnie z analizą prowadzoną złożoną metodą awidyna- biotyna-peroksydaza po odzyskaniu antygenu. Pierwszorzędowe kryterium skuteczności ustalono na podstawie obiektywnego odsetka odpowiedzi. Guzy musiały być mierzalne przynajmniej w jednym ognisku choroby, a charakterystyka odpowiedzi opierała się na kryteriach SWOG (ang. Southwestern Oncology Group). Wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Najlepsza odpowiedź na leczenie w badaniu STIB2222 (GIST)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie dawki (n=147)
	400 mg (n=73)600 mg (n=74)
Najlepsza odpowiedź	n (%)
Odpowiedź całkowita	1 (0,7)
Odpowiedź częściowa	98 (66,7)
Stabilizacja choroby	23 (15,6)
Progresja choroby	18 (12,2)
Nieocenialne	5 (3,4)
Nieznane	2 (1,4)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było różnicy w stopniu odpowiedzi między obu grupami. Znaczna liczba pacjentów ze stabilizacją choroby w czasie analizy tymczasowej uzyskała częściową odpowiedź w wyniku dłuższego leczenia (mediana czasu obserwacji 31 miesięcy). Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 13 tygodni (95% CI 12–23). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia u osób z odpowiedzią wynosiła 122 tygodnie (95% CI, 106–147), natomiast w całej populacji badania, były to 84 tygodnie (95% CI 71–109). Nie uzyskano mediany całkowitego przeżycia. Wynik analizy przeżywalności przeprowadzonej metodą Kaplana-Meiera dla przeżycia po 36 miesiącach obserwacji wynosi 68%. W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę produktu leczniczego Glivec zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach dobowych w wysokości 400 mg lub 600 mg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę dobową zwiększono do 800 mg u 103 pacjentów; u 6 pacjentów uzyskano odpowiedź częściową, a u 21 pacjentów – stabilizację choroby po zwiększeniu dawki, w sumie uzyskano poprawę kliniczną u 26%. Jak wynika z dostępnych danych o bezpieczeństwie, zwiększenie dawki do 800 mg na dobę u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach leku w wysokości 400 mg i 600 mg na dobę wydaje się nie mieć wpływu na profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Glivec. Badania kliniczne z leczeniem adjuwantowym w GIST W leczeniu adjuwantowym stosowanie produktu leczniczego Glivec badano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, długoterminowym badaniu III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Z9001) z udziałem 773 pacjentów. Wiek pacjentów wahał się od 18 do 91 lat. Do badania włączono pacjentów z histologicznym rozpoznaniem pierwotnego GIST z ekspresją białka Kit w badaniu immunochemicznym oraz guzem wielkości  3 cm w największym wymiarze, z całkowitą resekcją pierwotnego GIST w okresie 14-70 dni przed rejestracją.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po resekcji pierwotnego guza GIST pacjentów zrandomizowano do jednego z dwóch ramion badania: z produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg/dobę lub odpowiadającym mu placebo. Leczenie było prowadzone przez rok. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od nawrotu (ang. recurrence-free survival - RFS), określany jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia nawrotu choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Glivec znamiennie wydłużał RFS. W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec 75% było wolnych od nawrotu po 38 miesiącach w porównaniu z 20 miesiącami w grupie otrzymującej placebo (95% CI odpowiednio [30 – nie do oceny]); [14 – nie do oceny]); (współczynnik ryzyka = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Po jednym roku całkowity wskaźnik RFS był znamiennie lepszy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy Glivec (97,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (82,3%), (p<0,0001).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko wznowy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo było zatem zmniejszone o około 89% (współczynnik ryzyka = 0,113 [0,049-0,264]). Ryzyko nawrotu u pacjentów po operacji pierwotnego nowotworu GIST było oceniane retrospektywnie na podstawie następujących czynników prognostycznych: wielkość guza, indeks mitotyczny, umiejscowienie guza pierwotnego. Dane dotyczące indeksu mitotycznego uzyskano od 556 z 713 pacjentów z populacji ITT. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki analizy podgrup pacjentów zgodnie z klasyfikacją ryzyka wg Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjednoczonych (NIH) oraz Instytutu Patologii Sił Zbrojnych (AFIP). Nie zaobserwowano korzyści w grupach małego i bardzo małego ryzyka. Nie obserwowano poprawy przeżycia całkowitego. Tabela 7 Wyniki analizy RFS badania Z9001 w klasyfikacji ryzyka wg NIH i AFIP

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryte- rium ryzyka	Poziom ryzyka	%pacjen- tów	Liczba zdarzeń / Liczba pacjentów	Całkowity wspólczynnik ryzyka (95%CI)*	Wskaźnik RFS (%)
12 miesiąc	24 miesiąc
Glivec vs placebo	Glivec vs placebo	Glivec vs placebo
NIH	Małe	29,5	0/86 vs. 2/90	N.E.	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
Średnie	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
Duże	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94.8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
AFIP	Bardzo małe	20,7	0/52 vs. 2/63	N.E.	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
Małe	25,0	2/70 vs. 0/69	N.E.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
Umiarkowan e	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
Duże	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Cały okres obserwacji (follow-up); NE – niemożliwe do oceny Drugie, wieloośrodkowe otwarte badanie III fazy (SSG XVIII/AIO), w którym porównano 12- miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg na dobę z 36-miesięcznym leczeniem u pacjentów po chirurgicznej resekcji GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego), spełniających jeden z wymienionych warunków: średnica guza > 5 cm i indeks mitotyczny > 5/50 pól widzenia w dużym powiększeniu; lub średnica guza > 10 cm i każda wartość wskaźnika mitotycznego lub każdy wymiar guza z odsetkiem mitoz > 10/50 pól widzenia w dużym powiększeniu lub guzy, które ulegają pęknięciu do jamy otrzewnej. Łącznie 397 pacjentów wyraziło zgodę na udział w badaniu i zostali oni randomizowani do grup badawczych (199 pacjentów do grupy leczonej przez 12 miesięcy i 198 pacjentów do grupy leczonej przez 36 miesięcy). Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres 22-84 lata).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana okresu obserwacji pacjentów wyniosła 54 miesiące (od daty randomizacji do momentu zakończenia zbierania danych). Od randomizacji pierwszego pacjenta do daty zakończenia upłynęły 83 miesiące. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez nawrotu (RFS) określany, jako okres od randomizacji do daty nawrotu lub śmierci z jakiegokolwiek powodu. Leczenie produktem leczniczym Glivec przez 36 miesięcy znacząco wydłużało czas przeżycia bez nawrotu w porównaniu z 12-miesięczną terapią produktem leczniczym Glivec (całościowy współczynnik ryzyka (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (Tabela 8, Rysunek 1). Ponadto, 36-miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec znacząco wydłużało całkowity czas przeżycia w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem produktem Glivec (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (Tabela 8, Rysunek 2).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dłuższe leczenie (> 36 miesięcy) może opóźnić wystąpienie kolejnych nawrotów; jednak wpływ tego wyniku na całkowite przeżycie pacjentów pozostaje nieznany. Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczonej przez 12 miesięcy i 12 w grupie leczonej przez 36 miesięcy. Analiza populacji ITT, tzn. całej populacji badania wykazała, że leczenie imatynibem przez 36 miesięcy było lepsze od leczenia trwającego 12 miesięcy. W planowanej analizie podgrup wyodrębnionych na podstawie typu mutacji, HR dla RFS w przypadku leczenia trwającego 36 miesięcy u pacjentów z mutacją w eksonie 11 wyniósł 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Z uwagi na małą liczbę obserwowanych zdarzeń nie można wyciągnąć wniosków dla podgrup z innymi, rzadszymi mutacjami. Tabela 8 12-miesięczne i 36-miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec (Badanie SSGXVIII/AIO)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	12-miesięczne leczenie	36-miesięczne leczenie
RFS	%(przedział ufności)	%(przedział ufności)
12 miesięcy	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 miesięcy	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 miesięcy	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 miesięcy	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 miesięcy	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Przeżycie
36 miesięcy	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 miesięcy	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 miesięcy	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu Rysunek 1 Estymator Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu przeżycia bez nawrotu (populacja ITT)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

P < 0,0001Współczynnik ryzyka 0,46(95% Cl, 0,32-0,65)
		Pacjent	Zdarzenie	Cenzorowane
——	(1) Imatynib 12 Mies.:	199	84	115
-----	(2) Imatynib 36 Mies.:	198	50	148
│││	Obserwacje cenzorowane

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia w miesiącach

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z ryzykiem zdarzeń

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 2 Estymator Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (populacja ITT)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

P = 0,019Współczynnik ryzyka 0,45(95% Cl, 0,22-0,89)
		Pacjent	Zdarzenie	Cenzorowane
——	(1) Imatynib 12 Mies.:	199	25	174
-----	(2) Imatynib 36 Mies.:	198	12	186
│││	Obserwacje cenzorowane

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia w miesiącach

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z ryzykiem zdarzeń

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z c-Kit dodatnim GIST. W 7 publikacjach opisano przypadki 17 pacjentów z GIST (z lub bez obecności Kit oraz mutacjami PDGFR). Wiek tych pacjentów wahał się od 8 do 18 lat, a imatynib podawano zarówno w leczeniu adjuwantowym, jak i w leczeniu przerzutów w dawkach wynoszących od 300 do 800 mg na dobę. U większości dzieci i młodzieży leczonych z powodu GIST brak jest danych potwierdzających występowanie c-kit lub mutacji PDGFR, co mogłoby prowadzić do mieszanych rezultatów klinicznych. Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych produktem leczniczym Glivec w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili właczenia do badania zostali uznani jako nie kwalifikujący się do ponownej resekcji.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych produktem leczniczym Glivec, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) produktu leczniczego Glivec na dobę. U pięciu (5) pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie produktem leczniczym Glivec. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano 5 pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m 2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu leczniczego Glivec Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Glivec oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi. Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie C max i wydłużenie t max o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W badaniach in vitro , z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną. Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego. Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC 50 =50 μmol/l) i flukonazol (IC 50 =118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie. W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 µmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (K i = 34,7 μmol/l) hamuje metabolizm paklitakselu.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ta wartość K i jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem. Eliminacja W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci nie zmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity. Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t ½ ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1 000 mg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5– 2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę. Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszyć metabolizm.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg - klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu. Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m 2 pc. spowodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC (0-24) w 8. i 1.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dniu podawania dawki 340 mg/m 2 pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę. W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m 2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m 2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawatrtego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do - 2-krotne, co związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików. W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku. U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych. W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego. W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobnego działania nie obserwowano w dawkach  20 mg/kg. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek  20 mg/kg. W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych pokolenia F 1 , ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F 1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F 1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg). Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach  30 mg/kg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie), nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2 pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2 pc. W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach  30 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie histopatologiczne martwych osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka. Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4- krotnośc dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2 pc./dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2 pc./dobę. Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione. Do zmian nienowotworowych nie obserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca. Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Hypromeloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna Otoczka tabletki: Czerwony tlenek żelaza (E172) Żółty tlenek żelaza (E172) Makrogol Talk Hypromeloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Glivec 100 mg tabletki powlekane Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. Glivec 400 mg tabletki powlekane Przechowywać w temperaturze poniżej 25  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Glivec 100 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium Opakowanie zawiera 20, 60, 120 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry PVDC/aluminium Opakowanie zawiera 60, 120 lub 180 tabletek powlekanych. Glivec 400 mg tabletki powlekane Blistry PVDC/aluminium Opakowanie zawiera 10, 30 lub 90 tabletek powlekanych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glivec 100 mg tabletki powlekane Glivec 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glivec 100 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Glivec 400 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Glivec 100 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, okrągła, oznaczona napisem „NVR” z jednej strony oraz napisem „SA” i nacięciem z drugiej strony. Glivec 400 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, owalna, dwustronnie wypukła ze skośnym brzegiem. Z wytłoczeniem „400” z jednej strony oraz nacięciem z drugiej strony i napisem „SL” po każdej stronie nacięcia. Tabletkę powlekaną można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Glivec jest wskazany w leczeniu  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia - CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.  dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.  dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

platelet-derived growth factor receptor - PDGFR).  dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFR  . Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Glivec na wynik transplantacji szpiku. Glivec jest wskazany w  leczeniu dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors - GIST).  leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego.  leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność produktu leczniczego Glivec została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecane dawkowanie poniżej) dostępne są podzielne tabletki 100 mg i 400 mg. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest  15% ale < 30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest  30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest < 30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest  20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest  30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Glivec było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc do 570 mg/m 2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Glivec w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Glivec może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Glivec dawała lepsze wyniki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Glivec w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Glivec kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy). Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w GIST Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, wynosi 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Czas leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST produkt Glivec był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 miesięcy (patrz punkt 5.1). Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 800 mg na dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Glivec do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Glivec można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m 2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD i GIST(dawka początkowa 400 mg)HES/CEL (po dawce 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Glivec w dawcezmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić dopodawania produktu Glivec w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

1. Przerwać podawanie produktu Glivec aż do chwili, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL(dawka początkowa 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa340 mg/m2 pc.)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP(w dawce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/i (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane wpunkcie 1, a następnie wrócić do podawaniaproduktu Glivec w dawce zmniejszonej do 400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 260 mg/m 2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Wznowić leczenie produktem Glivec w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Niewydolność wątroby Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby	Próby czynnościowe wątroby
Łagodne	Bilirubina całkowita: =1,5 GGNAspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN)
Umiarkowane	Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość
Ciężkie	Bilirubina całkowita: > 3–10 GGNAspAT: dowolna wartość

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Niewydolność nerek Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

		1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
		2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l	3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
		1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l	≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
		4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce.	Dawka (maksymalna dawka dobowa)
	Pierwotna dawkapoczątkowa	Zmniejszenie dawki o jedenpoziom	Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki	40 mg60 mg70 mg100 mg	20 mg40 mg60 mg80 mg	* 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

		1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
		2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l	3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
		1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l	≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
		4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce.	Dawka (maksymalna dawka dobowa)
	Pierwotna dawkapoczątkowa	Zmniejszenie dawki o jedenpoziom	Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki	40 mg60 mg70 mg100 mg	20 mg40 mg60 mg80 mg	* 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Wskazania do stosowania

Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

		1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
		2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l	3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
		1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l	≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
		4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce.	Dawka (maksymalna dawka dobowa)
	Pierwotna dawkapoczątkowa	Zmniejszenie dawki o jedenpoziom	Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki	40 mg60 mg70 mg100 mg	20 mg40 mg60 mg80 mg	* 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

		1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
		2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l	3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
		1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l	≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
		4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce.	Dawka (maksymalna dawka dobowa)
	Pierwotna dawkapoczątkowa	Zmniejszenie dawki o jedenpoziom	Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki	40 mg60 mg70 mg100 mg	20 mg40 mg60 mg80 mg	* 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 27 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 67,5 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 94,5 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 108 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 135,0 mg laktozy jednowodnej. SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (w postaci jednowodzianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 189 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). SPRYCEL 20 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "527" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 50 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "528" na drugiej stronie. SPRYCEL 70 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS" na jednej stronie oraz napisem "524" na drugiej stronie. SPRYCEL 80 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 80" na jednej stronie oraz napisem "855" na drugiej stronie. SPRYCEL 100 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 100" na jednej stronie oraz napisem "852" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SPRYCEL 140 mg tabletki powlekane Białe lub białawe, dwustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem "BMS 140" na jednej stronie oraz napisem "857" na drugiej stronie.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania SPRYCEL jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukemia, CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Philadelphia chromosome positive, Ph+) w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP),  przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,  ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. SPRYCEL jest wskazany do leczenia dzieci i młodzieży z:  nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Wskazania do stosowania

Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.  nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie Dorośli pacjenci Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL) Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci produktu SPRYCEL tabletki powlekane albo w postaci produktu SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem SPRYCEL dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkty lecznicze SPRYCEL tabletki powlekane i SPRYCEL proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie produktu SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu SPRYCEL w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.: Dawkowanie produktu SPRYCEL w tabletkach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, SPRYCEL można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt SPRYCEL jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po przygotowaniu zawiesiny), aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie. Tabela 2.: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP Dawka (maksymalna dawka dobowa) Dawka początkowa Zwiększanie dawki Tabletki 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów produkt SPRYCEL podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Zahamowanie czynności szpiku kostnego W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące zmiany dawkowania u dorosłych a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami. Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

		1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi≥ 50 x 109/l.
		2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce.
Dorośli z CML w fazie przewlekłej(dawka początkowa 100 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub) liczbapłytek < 50 x 109/l	3. W przypadku spadku liczby płytek krwi< 25 x 109/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 109/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib.
		1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę)	ANC < 0,5 x 109/li (lub)liczba płytek krwi< 10 x 109/l	≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej.
		4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba płytek krwi 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Tabela 4.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

≥ 1,0 × 109/l i liczba płytek krwi ≥75 × 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce.	Dawka (maksymalna dawka dobowa)
	Pierwotna dawkapoczątkowa	Zmniejszenie dawki o jedenpoziom	Zmniejszenie dawki o dwapoziomy
Tabletki	40 mg60 mg70 mg100 mg	20 mg40 mg60 mg80 mg	* 20 mg50 mg70 mg
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ANC: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete haematologic response, CHR), należy przerwać stosowanie produktu SPRYCEL i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie produktem SPRYCEL należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem SPRYCEL. Niehematologiczne działania niepożądane Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobe do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem SPRYCEL (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu SPRYCEL z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę. • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących SPRYCEL w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt SPRYCEL w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu SPRYCEL do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu SPRYCEL. Zmniejszone dawki produktu SPRYCEL powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Jeśli leczenie produktem SPRYCEL nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie produktem SPRYCEL do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę produktu SPRYCEL. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt SPRYCEL należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podawania SPRYCEL musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Dawkowanie

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Produkt SPRYCEL w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. SPRYCEL może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu SPRYCEL nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sprycel, tabletki powlekane, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.