Agomelatyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu depresji u dorosłych. Dzięki swojemu unikalnemu działaniu wpływa na rytm dobowy oraz poprawia nastrój. Leczenie agomelatyną może przynieść korzyści osobom zmagającym się z dużymi epizodami depresyjnymi, jednak wymaga regularnej kontroli czynności wątroby i uwagi na możliwe działania niepożądane.
Jak działa agomelatyna?
Agomelatyna jest lekiem przeciwdepresyjnym należącym do grupy psychoanaleptyków. Wpływa na receptory w mózgu odpowiedzialne za regulację rytmu dobowego i nastrój. Stosowana jest głównie w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych, pomagając przywrócić równowagę psychiczną i poprawić jakość snu12345678.
Dostępne postacie i dawki agomelatyny
Wszystkie dostępne preparaty agomelatyny występują w tej samej dawce i postaci (tabletki powlekane). Nie ma innych połączeń z innymi substancjami czynnymi opisanych w źródłach.
Najważniejsze wskazania
Ogólne zasady dawkowania
Najczęściej stosowana dawka agomelatyny to 25 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem przed snem. Jeśli po dwóch tygodniach nie nastąpi poprawa, dawka może zostać zwiększona do 50 mg na dobę (dwie tabletki po 25 mg). Leczenie powinno trwać co najmniej 6 miesięcy1718192021222324.
Kiedy nie stosować agomelatyny?
- Nadwrażliwość na agomelatynę lub którykolwiek składnik preparatu
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub aktywność enzymów wątrobowych ponad 3-krotnie powyżej normy
- Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna)2526272829303132
Profil bezpieczeństwa agomelatyny
- Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią, ze względu na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie
- Może być stosowana u osób starszych do 75. roku życia, ale nie zaleca się jej u osób starszych z otępieniem oraz powyżej 75 lat
- Nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia
- Nie wykazano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak może powodować zawroty głowy lub senność
- W przypadku chorób nerek należy zachować ostrożność3334353637383940
Przedawkowanie agomelatyny
Objawy przedawkowania mogą obejmować senność, zmęczenie, ból brzucha, pobudzenie, lęk, zawroty głowy lub złe samopoczucie. W przypadku przedawkowania nie ma specyficznego antidotum – należy zastosować leczenie objawowe i zgłosić się do lekarza4142434445464748.
Najważniejsze interakcje z innymi lekami
- Nie wolno łączyć agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, cyprofloksacyna)
- Ostrożność przy stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranolol, enoksacyna, estrogeny)
- Palenie tytoniu i niektóre leki mogą zmniejszać skuteczność agomelatyny
- Nie zaleca się łączenia z alkoholem4950515253545556
Najczęstsze działania niepożądane
- Ból głowy
- Nudności
- Zawroty głowy
- Senność lub bezsenność
- Bóle brzucha, biegunka, zaparcia
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- Lęk, nietypowe sny
- Zmęczenie
Większość działań niepożądanych ma łagodny lub umiarkowany charakter i pojawia się na początku leczenia5758596061626364.
Mechanizm działania agomelatyny
Agomelatyna działa poprzez pobudzanie receptorów melatoninowych (MT1 i MT2) oraz blokowanie receptorów 5-HT2C w mózgu. Dzięki temu przywraca prawidłowy rytm dobowy i pomaga w łagodzeniu objawów depresji6566676869707172.
Stosowanie agomelatyny w ciąży
Nie zaleca się stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży ze względu na brak wystarczających danych potwierdzających jej bezpieczeństwo3334353637383940.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Agomelatyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono jej skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej7374757677787980.
Stosowanie agomelatyny a prowadzenie pojazdów
Agomelatyna może wywołać senność i zawroty głowy, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn, zwłaszcza na początku leczenia3334353637383940.
Agomelatyna – porównanie substancji czynnych
Agomelatyna, mirtazapina i trazodon to nowoczesne leki przeciwdepresyjne o różnych mechanizmach działania i zastosowaniach, różniące się m.in. bezpieczeństwem u dzieci i kobiet w ciąży. Porównywane su...
czytaj więcej ❯❯- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Valdoxan 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 61,8 mg laktozy (jako jednowodzian). Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowożółta, podłużna tabletka powlekana, o długości 9,5 mm i szerokości 5,1 mm, z niebieskim nadrukiem logo firmy po jednej stronie.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Valdoxan jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3- krotnie przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki w celu przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Nie stosuje się agomelatyny u dzieci do 2 roku życia w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane produktu Valdoxan mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenie czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii dokładnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: - z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, - z zaburzeniem spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie produktem Valdoxan można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, podając produkt Valdoxan pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). Jak często badać czynność wątroby - przed rozpoczęciem leczenia - następnie: - po około 3 tygodniach, - po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy), - po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) - oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. - Zwiększając dawkowanie należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby. W czasie leczenia Leczenie produktem Valdoxan należy natychmiast przerwać, jeśli: - u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
- aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy. Po przerwaniu leczenia produktem Valdoxan należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się produktu Valdoxan w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Valdoxan w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Produkt Valdoxan nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu. Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Produkt Valdoxan powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5) Należy zachować ostrożność, stosując produkt Valdoxan z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Nietolerancja laktozy Valdoxan zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego leku. Zawartość sodu Valdoxan zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest w zasadzie „wolny od sodu”.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Valdoxan z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro . Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem Valdoxan: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami (TE) Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne leczenia za pomocą TE przeprowadzanego jednocześnie z terapią agomelatyną są uważane za mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Valdoxan podczas ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu Valdoxan, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed możliwością ograniczenia ich zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane wymienione w tabeli W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie ( 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Preferowane określenie Zaburzenia psychiczne Często Lęk - CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Nietypowe sny* Niezbyt często Myśli lub zachowania samobójcze (patrzpunkt 4.4) Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój) Agresja* Koszmary senne* Mania/hipomania*Objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4). Stan splątania* Rzadko Omamy* Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy Często Zawroty głowy Senność Bezsenność Niezbyt często Migrena Parestezje Zespół niespokojnych nóg* Rzadko Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szum uszny* Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Biegunka Zaparcie Ból brzucha Wymioty* Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Często Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych, zwiększenie >3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% poplacebo]. Niezbyt często Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowegozakresu) Rzadko Zapalenie wątroby Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*(>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Niewydolność wątroby*(1) Żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wzmożone pocenie Egzema Świąd* Pokrzywka* Rzadko Wysypka rumieniowata Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* - CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców Niezbyt często Ból mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zatrzymanie moczu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała* - CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
* Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów. (1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT 1 i MT 2 ) i antagonistą receptorów 5-HT 2C . Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych, z ustaloną i (lub) zwiększaną dawką. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia. Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D 25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe w przypadku agomelatyny w porównaniu do placebo.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, podanym zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6- miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo. Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg wywoływała także przyspieszenie czasu zapadania w sen oraz czasu do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją zauważono u stosujących agomelatynę liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zebrana analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawiennych za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawiennego.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25- 50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę 2,67 punktów w skali HAM-D, będącej pierwotnym punktem końcowym. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłym łagodnym (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości C max były około 4 razy i 13 razy większe u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików wykazały brak wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności wykazała brak potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna wywoływała zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo u myszy i szczurów. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: - Laktoza jednowodna - Skrobia kukurydziana - Powidon (K30) - Karboksymetyloskrobia sodowa typ A - Kwas stearynowy - Magnezu stearynian - Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: - Hypromeloza - Żelaza tlenek żółty (E172) - Glicerol - Makrogol (6000) - Magnezu stearynian - Tytanu dwutlenek (E171) Tusz zawierający szelak, glikol propylenowy i indygokarmin, lak aluminiowy (E132). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC pakowane w tekturowe pudełka. Opakowania kalendarzowe zawierające 14, 28, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Opakowania kalendarzowe zawierające po 100 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytku szpitalnego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
- CHPL leku Valdoxan, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Agolek, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym, co odpowiada 25 mg agomelatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana [tabletka]. Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o długości 9,0 mm i szerokości 4,5 mm.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Agolek jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu kontrolowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo kontrolować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyn? Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki w celu przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenia czynności wątroby Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Nie stosuje się agomelatyny u dzieci do 2 roku życia w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Sposób podawania Podanie doustne.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Tabletki powlekane produktu leczniczego Agolek mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kontrolowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii dokładnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniem spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie agomelatyną można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). Jak często badać czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia następnie: po około 3 tygodniach, po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy), po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. Zwiększając dawkowanie należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby. W czasie leczenia Leczenie produktem leczniczym Agolek należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Agolek należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się produktu leczniczego Agolek w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności agomelatyny w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Produkt Agolek nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu. Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Produkt leczniczy Agolek powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Zawartość sodu Agolek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę. Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze. In vivo agomelatyna nie pobudza enzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego enzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450. Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Alkohol Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami (TE) Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu leczniczego Agolek są uważane za mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu leczniczego Agolek podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu leczniczego Agolek, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed możliwością ograniczenia ich zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane wymienione w tabeli W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, Nietypowe sny* Niezbyt często: Myśli lub zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4), Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój), Agresja*, Koszmary senne*, Mania/hipomania*. Rzadko: Omamy* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Senność, Bezsenność Niezbyt często: Migrena, Parestezje, Zespół niespokojnych nóg* Rzadko: Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szum uszny* Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, Biegunka, Zaparcie, Ból brzucha, Wymioty* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych, zwiększenie >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Niezbyt często: Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Rzadko: Zapalenie wątroby, Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), Niewydolność wątroby*(1), Żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Wzmożone pocenie, Egzema, Świąd*, Pokrzywka* Rzadko: Wysypka rumieniowata, Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból pleców Niezbyt często: Ból mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Zatrzymanie moczu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała* * Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT 1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych, z ustaloną i (lub) zwiększaną dawką. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia. Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe w przypadku agomelatyny w porównaniu do placebo.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escitalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, podanym zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo. Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg wywoływała także przyspieszenie czasu zapadania w sen oraz czasu do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją zauważono u stosujących agomelatynę liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zebrana analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawiennych za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawiennego.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę 2,67 punktów w skali HAM-D, będącej pierwotnym punktem końcowym. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy z odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy z odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw z odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razy większe u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane. Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc. na dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc. na dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików wykazały brak wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności wykazała brak potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna wywoływała zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (ang. Human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo u myszy i szczurów. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Mannitol Powidon 30 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A) Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kwas stearynowy 50 Otoczka: Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowych pudełkach. Opakowania zawierające 14, 28, 30, 56, 60, 84 i 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
- CHPL leku Agolek, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Agomelatine Adamed, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny w postaci agomelatyny z kwasem cytrynowym. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 0,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana [tabletka] Żółta, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o długości 9,0 mm i szerokości 4,5 mm.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dużych epizodów depresyjnych. Produkt leczniczy Agomelatine Adamed jest wskazana do stosowania u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych jednocześnie wieczorem przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. Zwiększenie dawki do 50 mg powinno być każdorazowo poprzedzone oceną korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta, a także wymaga dokładnego monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górną granicę normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górną granicę normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, leczenie pacjentów z depresją powinno trwać wystarczająco długo, nie krócej niż 6 miesięcy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyn? Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawić. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie ma potrzeby stopniowego zmniejszania dawki w celu przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) potwierdzono u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci powyżej 2 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 roku życia. Sposób podawania Podanie doustne.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Produkt leczniczy Agomelatine Adamed w postaci tabletek powlekanych można przyjmować niezależnie od posiłków.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczają górną granicę normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy normy, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym zwiększone aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub gdy są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. • Przed rozpoczęciem leczenia U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniem spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, stosowanie produktu leczniczego Agomelatine Adamed można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3).
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Agomelatine Adamed pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy normy i ≤3-krotnej wartości górnej granicy normy). • W trakcie leczenia Stosowanie produktu leczniczego Agomelatine Adamed należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie). aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górną granice normy. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Agomelatine Adamed w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak udokumentowanego działania agomelatyny u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Produktu leczniczego Agomelatine Adamed nie należy stosować w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Agomelatine Adamed u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza badań klinicznych z placebo w grupie kontrolnej, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy pouczyć o konieczności zwrócenia uwagi na wszelkie objawy pogorszenia stanu pacjenta, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych lub nietypowych zmian w zachowaniu oraz konieczności natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5) Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Agomelatine Adamed jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. • Sód Agomelatine Adamed zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę. Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Agomelatine Adamed z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Choć nie odnotowano szczególnych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa po zastosowaniu leczenia skojarzonego z estrogenami u 800 pacjentek, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza Agomelatyna nie zmienia stężenia niezwiązanej z białkami frakcji produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza, ani vice versa. Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed z alkoholem. Terapia elektrowstrząsami (TE) Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego następstwa kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu leczniczego Agomelatine Adamed uważa się za mało prawdopodobne.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowania agomelatyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla matki. Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ramach badań klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych z zastosowaniem zarówno placebo jak i substancji referencyjnej w grupie kontrolnej. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych).
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Częstości występowania nie korygowano względem placebo. Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, Nietypowe sny* Niezbyt często: Myśli lub zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4), Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój), Agresja*, Koszmary senne*, Mania/hipomania* Rzadko: Omamy* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Senność, Bezsenność Niezbyt często: Parestezje, Zespół niespokojnych nóg*, Migrena Rzadko: Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne* Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, Biegunka, Zaparcia, Ból brzucha Rzadko: Wymioty* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych, wartości >3-krotnej wartości górnej granicy normy dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Niezbyt często: Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy normy) Rzadko: Zapalenie wątroby, Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy normy), Niewydolność wątroby*(1), Żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Egzema, Wzmożone pocenie, Świąd*, Pokrzywka* Rzadko: Wysypka rumieniowata, Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból pleców Niezbyt często: Ból mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Zatrzymanie moczu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała* * Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano następujące objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowym monitorowaniu stanu pacjenta. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie wykazuje powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów poddanych leczeniu agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć badań z placebo w grupie kontrolnej z ustaloną i(lub) zwiększaną dawką w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, użytymi jako grupa kontrolna, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, zastosowanymi jako aktywne grupy kontrolne, a placebo. Jednakże, w badaniach tych nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet jeśli odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia. Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich badaniach z grupą kontrolną aktywną oraz placebo. Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, podawaną zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji z podwójnie ślepą próbą, wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo. Agomelatyna nie zaburza czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją, u stosujących agomelatynę zaobserwowano tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników stosowanie agomelatyny pozwalało zachowywać funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu, z placebo w grupie kontrolnej, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem specyficznej grupy kontrolnej, u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Agomelatine Adamed w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie na drodze metabolicznej. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Wielokrotne podanie nie wpływa na zmianę kinetyki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W specyficznym badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłym łagodnym (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby, ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i Cmax była odpowiednio około 4 razy i 13 razy większa u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była zbyt mała, aby wyciągać jakiekolwiek wnioski. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u gryzoni i małp nie obserwowano szkodliwego wpływu na wątrobę. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego ani klastogennego agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak w grupach kontrolnych. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazywała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
- CHPL leku Agomelatine Adamed, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Mannitol Powidon 30 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A) Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka: Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium Wielkość opakowania: 28 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Agomelatyna Egis, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 61,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowożółta, podłużna tabletka powlekana, o długości 9,5 mm i szerokości 5,1 mm, z niebieskim nadrukiem logo firmy po jednej stronie.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Agomelatyna Egis jest wskazana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, po sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyn? Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 roku życia. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniami spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie agomelatyną można zalecać tylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). Jak często badać czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia następnie: po około 3 tygodniach, po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy), po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby. W trakcie leczenia Leczenie agomelatyną należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Po przerwaniu leczenia agomelatyną należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się agomelatyny w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności agomelatyny w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Agomelatyna nie powinna być stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności agomelatyny. Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Agomelatyna powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Nietolerancja laktozy Tabletki powlekane zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Zawartość sodu Agomelatyna Egis zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest w zasadzie „wolny od sodu”.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę. Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami (TE) Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne leczenia za pomocą TE przeprowadzanego jednocześnie z terapią agomelatyną są uważane za mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub jest ich ograniczona liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania agomelatyny podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować agomelatyny, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Objawy Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, Nietypowe sny* Niezbyt często: Myśli lub zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4), Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój), Agresja*, Koszmary senne*, Mania/hipomania* Rzadko: Omamy* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Senność, Bezsenność Niezbyt często: Migrena, Parestezje, Zespół niespokojnych nóg* Rzadko: Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne* Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, Biegunka, Zaparcie, Ból brzucha, Wymioty* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych wartości >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Niezbyt często: Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Rzadko: Zapalenie wątroby, Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), Niewydolność wątroby*(1), Żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Wzmożone pocenie, Egzema, Świąd*, Pokrzywka* Rzadko: Wysypka rumieniowata, Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból pleców Niezbyt często: Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Zatrzymanie moczu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała* * Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
U ludzi produkt leczniczy Agomelatyna Egis wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz: wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i(lub) zwiększoną dawką w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia. Skuteczność u pacjentów z cięższą depresj? Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo. Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę produktu agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo. Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (ang. Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Badania dotyczące funkcji seksualnych W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją u stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razy większe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstość występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Kwas stearynowy Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Hypromeloza Żelaza tlenek żółty (E 172) Glicerol Makrogol 6000 Magnezu stearynian Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz zawierający szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony i indygotynę, lak (E 132). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC pakowane w tekturowe pudełka. Opakowania kalendarzowe zawierające 14, 28, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Opakowania kalendarzowe zawierające po 100 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytku szpitalnego.
- CHPL leku Agomelatyna Egis, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lamegom, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym co odpowiada 25 mg agomelatyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Żółta, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o długości 9 mm i szerokości 4,5 mm.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Agomelatyna jest wskazana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, po sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyn? Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawić. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby Agomelatyna jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 roku życia. Sposób podawania Podanie doustne.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Tabletki powlekane produktu Lamegom mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniami spowodowanymi spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie agomelatyną można zalecać tylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). Jak często badać czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia następnie: po około 3 tygodniach, po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy), po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby. W czasie leczenia Leczenie agomelatyną należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Po przerwaniu leczenia agomelatyną należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się agomelatyny w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności agomelatyny w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Agomelatyna nie powinna być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności agomelatyny. Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Agomelatyna powinna być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę. Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze. In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450. Inne produkty lecznicze.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol. Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami (TE). Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne leczenia za pomocą TE przeprowadzanego jednocześnie z terapią agomelatyną są uważane za mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub jest ich ograniczona liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania agomelatyny podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować agomelatyny, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Preferowane określenie Zaburzenia psychiczne Często: Lęk Niezbyt często: Myśli lub zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4) Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój) Agresja* Koszmary senne* Nietypowe sny* Stan splątania* Mania/hipomania* Objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4). Rzadko: Omamy* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Senność, Bezsenność Niezbyt często: Parestezje, Zespół niespokojnych nóg*, Migrena Rzadko: Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne* Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, Biegunka, Zaparcie, Ból brzucha Wymioty* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych wartości >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Niezbyt często: Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Rzadko: Zapalenie wątroby, Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), Niewydolność wątroby*(1), Żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Egzema, Wzmożone pocenie, Świąd*, Pokrzywka* Rzadko: Wysypka rumieniowata, Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból pleców Niezbyt często: Ból mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Zatrzymanie moczu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała* * Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i(lub) zwiększaną dawką w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia. Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny niż dla placebo.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, podanym zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo. Produkt Lamegom nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją u stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Produkt Lamegom nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razy większe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego ani klastogennego agomelatyny.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna i krzemionka koloidalna bezwodna) Mannitol Powidon 30 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A) Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kwas stearynowy 50 Otoczka: Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka (opakowanie kalendarzowe). Opakowania zawierające 28, 30, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.
- CHPL leku Lamegom, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Agomelatine NeuroPharma, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym co odpowiada 25 mg agomelatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 0,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. [tabletka] Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o długości 9,0 mm i szerokości 4,5 mm.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dużych epizodów depresyjnych. Produkt leczniczy Agomelatine NeuroPharma jest wskazany do stosowania u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby (LFT- Liver Function Test). U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną. Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku. Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności nerek.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując produkt Agomelatine NeuroPharma tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby. Produkt Agomelatine NeuroPharma jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Agomelatine NeuroPharma u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 roku życia. Sposób podawania Podanie doustne.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Tabletki powlekane produktu Agomelatine NeuroPharma mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniami spowodowanymi spożywaniem alkoholu i (lub) u spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie produktem Agomelatine NeuroPharma można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (/lub) ASPAT AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, podając produkt Agomelatine NeuroPharma pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). W trakcie leczenia Leczenie produktem Agomelatine NeuroPharma należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie). aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Po przerwaniu leczenia produktem Agomelatine NeuroPharma należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się produktu Agomelatine NeuroPharma w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Agomelatine NeuroPharma w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Produkt Agomelatine NeuroPharma nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Produkt Agomelatine NeuroPharma powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 Należy zachować ostrożność, stosując produkt Agomelatine NeuroPharma z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Sód Agomelatine NeuroPharma zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę. Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Agomelatine NeuroPharma z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna, środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę (patrz punkt 5.2). Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze. In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450. Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza ani vice versa. Inne produkty lecznicze. W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol. Skojarzenie produktu Agomelatine NeuroPharma z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami (TE). Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu Agomelatine NeuroPharma są uważane za mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub jest ich ograniczona liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Agomelatine NeuroPharma podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu Agomelatine NeuroPharma, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych).
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Częstości występowania nie były korygowane względem placebo. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, Nietypowe sny* Niezbyt często: Myśli lub zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4), Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój), Agresja*, Koszmary senne* Rzadko: Omamy* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Senność, Bezsenność Niezbyt często: Parestezje, Zespół niespokojnych nóg*, Migrena Rzadko: Akatyzja* Zaburzenia oczu Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne* Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Często: Nudności, Biegunka, Zaparcie, Ból brzucha Rzadko: Wymioty* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych, wartości >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Niezbyt często: Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Rzadko: Zapalenie wątroby, Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), Niewydolność wątroby*(1), Żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Egzema, Wzmożone pocenie, Świąd* Rzadko: Wysypka rumieniowata, Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Zatrzymanie moczu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała* Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i(lub) zwiększaną dawką w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAMD-17 w stosunku do wartości wyjściowych.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia. Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAMD-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo. Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją u stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1, 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłym łagodnym (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razy większe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do 128 mg/kg mc podanych dootrzewnowo. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYC ZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład rdzenia tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Mannitol Powidon 30 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A) Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kwas stearynowy 50 Skład otoczki: Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium Opakowania zawierające: 7, 14, 28, 42, 56, 84, 98, 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
- CHPL leku Agomelatine NeuroPharma, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Agomelatine +pharma, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym, co odpowiada 25 mg agomelatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 0,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o długości 9,0 mm i szerokości 4,5 mm.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Agomelatine +pharma jest wskazany do leczenia dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek powlekanych po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, po sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyn? Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawić. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u chorych na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby: Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 roku życia. Sposób podawania Podanie doustne.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Tabletki powlekane produktu Agomelatine +pharma mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie czynności wątroby (aminotransferazy w surowicy) U pacjentów leczonych agomelatyną po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia Agomelatynę należy przepisywać po dokonaniu uważnej oceny korzyści i ryzyka pacjentom z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, takimi jak: otyłość, nadwaga, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, cukrzyca, zaburzenia spowodowane spożywaniem alkoholu i/lub spożywanie znacznych ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i/lub AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). Jak często badać czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia następnie: po około 3 tygodniach, po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy), po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby. W trakcie leczenia Leczenie agomelatyną należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie); aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia agomelatyną należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się agomelatyny w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności agomelatyny w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Agomelatyna nie powinna być stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tej substancji. Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania Agomelatyna powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Sód Agomelatine +pharma zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę. Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A 2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnym i benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol Skojarzenie produktu Agomelatine + pharma z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami (TE) Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i agomelatyny są uważane za mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub jest ich ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania agomelatyny podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować agomelatyny, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Agomelatyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ zawroty głowy i senność są częstymi działaniami niepożądanymi agomelatyny, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, Nietypowe sny* Niezbyt często: Myśli lub zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4), Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój), Agresja*, Koszmary senne*, Mania/hipomania* Rzadko: Omamy* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Senność, Bezsenność Niezbyt często: Parestezje, Zespół niespokojnych nóg*, Migrena Rzadko: Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne* Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, Biegunka, Zaparcie, Ból brzucha Rzadko: Wymioty* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych wartości >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Niezbyt często: Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Rzadko: Zapalenie wątroby, Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), Niewydolność wątroby*, Żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Egzema, Wzmożone pocenie, Świąd*, Pokrzywka* Rzadko: Wysypka rumieniowata, Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból pleców Niezbyt często: Mialgia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Zatrzymanie moczu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała* * Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Działanie farmakodynamiczne Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz; wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i(lub) zwiększaną dawką w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będącymi aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia. Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiadająco, dla agomelatyny oraz placebo. Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI). W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę, u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku), i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dostępność biologiczna Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, po jednorazowej dawce 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razy większe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Grupy etniczne Brak danych dotyczących wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po po jedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Mannitol Powidon 30 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A) Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kwas stearynowy 50 Otoczka tabletki: Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
- CHPL leku Agomelatine +pharma, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Agomelatine G.L. Pharma, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKO ŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym, co odpowiada 25 mg agomelatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o długości 9,00 mm i szerokości 4,5 mm.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dużych epizodów depresji. Produkt Agomelatine G.L. Pharma przeznaczony jest do stosowania u pacjentów dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmowane doustnie przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeśli nie wystąpi poprawa, dawkowanie można zwiększyć do 50 mg raz na dobę, tj. dwie tabletki po 25 mg, przyjmowane razem przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu kontroli wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy trzy razy przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podczas leczenia należy okresowo kontrolować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy trzy razy przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia U pacjentów z depresją leczenie powinno trwać wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy, aby zapewnić ustąpienie objawów. Zmiana z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na agomelatynę Po odstawieniu SSRI/SNRI u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby tego uniknąć należy sprawdzić w ChPL stosowanego leku SSRI/SNRI jak należy go odstawić.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane zmniejszenie dawki w celu przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo agomelatyny (25 mg do 50 mg na dobę) zostały ustalone u osób w podeszłym wieku (< 75 lat) z depresją. Brak udokumentowanego działania u osób w wieku ≥ 75 lat. Z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania produktu Agomelatine G.L.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie
Pharma u pacjentów chorujących na depresję z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i z dużymi epizodami depresji. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując produkt Agomelatine G.L. Pharma takim pacjentom. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Agomelatine G.L. Pharma jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność agomelatyny u dzieci w wieku od 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych nie zostały jeszcze ustalone. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Brak wskazań do stosowania agomelatyny u dzieci od narodzin do 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresji. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (jak marskość wątroby lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy trzykrotnie przewyższająca górny zakres normy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kontrolowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej dziesięciokrotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następowało głównie na poziomie hepatocytów przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia, a przez cały okres leczenia dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia Leczenie z zastosowaniem produktu Agomelatine G.L. Pharma można rozpocząć tylko po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, zaburzeniami spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które powodują ryzyko uszkodzenia wątroby. U wszystkich pacjentów należy wykonać podstawowe badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i (lub) AspAT > trzykrotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Agomelatine G.L. Pharma u pacjentów, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). Częstość badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia a następnie: po około 3 tygodniach po około 6 tygodniach (koniec fazy ostrej) po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane Po zwiększeniu dawki, badania czynności wątroby należy przeprowadzić z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy powtórzyć badanie w ciągu 48 godzin. W trakcie leczenia Należy natychmiast odstawić produkt Agomelatine G.L.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Pharma jeśli: u pacjenta występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (jak ciemny kolor moczu, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia). aktywność aminotransferaz w surowicy trzykrotnie przewyższa górny zakres normy. Po zakończeniu leczenia produktem Agomelatine G.L. Pharma, należy powtarzać badania czynności wątroby dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt Agomelatine G.L. Pharma nie jest zalecany do stosowania w leczeniu depresji u pacjentów poniżej 18 lat ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u osób w podeszłym wieku z demencj? Produkt Agomelatine G.L. Pharma nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresji u pacjentów w podeszłym wieku z demencją ponieważ nie ustalono u tych pacjentów jego bezpieczeństwa i skuteczności. Choroba afektywna dwubiegunowa / mania / hipomania Produkt Agomelatine G.L. Pharma należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, pacjentów należy bardzo dokładnie obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy dokładnie obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności
Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP1A2 Należy zachować ostrożność, stosując produkt Agomelatine G.L. Pharma z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedna tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Agomelatine G.L. Pharma z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Pomimo, że nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna – induktor wszystkich trzech cytochromów biorących udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Potencjalny wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze In vivo agomelatyna nie indukuje enzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego enzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza lub vice versa. Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem Agomelatine G.L. Pharma: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol Skojarzenie produktu Agomelatine G.L. Pharma z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i terapii elektrowstrząsami. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego stosowania terapii elektrowstrząsami i produktu Agomelatine G.L. Pharma są uważane za mało prawdopodobne.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (mniej niż 300 ciąż) dotyczących stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Agomelatine G.L. Pharma podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazują przenikanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu Agomelatine G.L. Pharma, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało produkt Agomelatine G.L. Pharma. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych).
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Częstości występowania nie były korygowane względem placebo. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Preferowane określenie Zaburzenia psychiczne Często Lęk Nietypowe sny* Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4) Pobudzenie lub powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój) Agresja* Koszmary senne* Stan splątania* Rzadko Omamy* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Zawroty głowy Senność Bezsenność Niezbyt często Parestezje Zespół niespokojnych nóg* Migrena Rzadko Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szum uszny* Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Biegunka Zaparcie Ból brzucha Wymioty* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych, zwiększenie >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
Niezbyt często Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Rzadko Zapalenie wątroby Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Rzadko Niewydolność wątroby* (1) Żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Egzema Wzmożone pocenie się Świąd* Pokrzywka* Rzadko Wysypka rumieniowata Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Zatrzymanie moczu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała* * Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane
(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano występowanie bólów w nadbrzuszu, senności, zmęczenia, pobudzenia, lęku, napięcia, zawrotów głowy, sinicy lub złego samopoczucia. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Postępowanie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne Kod ATC: N06AX22 Mechanizm działania Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i biodostępność Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Biodostępność jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Biodostępność zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Metabolizm Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy enzym CYP1A2; enzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach większych niż 125 mg/kg na dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg na dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Badania rozrodczości u szczurów i królików wykazały brak wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy. Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności wykazała brak potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna wywoływała zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych po dawkach do 128 mg/kg podanych dootrzewnowo u myszy i szczurów. Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana: Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Mannitol Powidon 30 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A) Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kwas stearynowy 50 Otoczka Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 28, 30, 42, 56, 84, 90, 98, 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
- CHPL leku Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mirzaten, 30 mg, tabletki powlekane Mirzaten, 45 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg lub 45 mg mirtazapiny półwodnej (Mirtazapinum hemihydratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 30 mg, tabletki powlekane: laktoza 120,56 mg 45 mg, tabletki powlekane: laktoza 180,84 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 30 mg: pomarańczowobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z rowkiem podziału z jednej strony. 45 mg: białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mirzaten wskazany jest do stosowania u dorosłych w leczeniu epizodów dużej depresji.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Skuteczna dawka dobowa zazwyczaj wynosi od 15 mg do 45 mg; leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej wynoszącej 15 mg lub 30 mg. Działanie przeciwdepresyjne mirtazapiny zwykle ujawnia się po 1 do 2 tygodniach stosowania. Leczenie odpowiednią dawką powinno dawać pozytywną odpowiedź w ciągu 2 do 4 tygodni. W razie niewystarczającej odpowiedzi, dawkę można zwiększać do dawki maksymalnej. Jeśli brak odpowiedzi klinicznej w ciągu następnych 2 do 4 tygodni, leczenie należy odstawić. U pacjentów z depresją leczenie powinno być kontynuowane, aż do całkowitego ustąpienia objawów, co trwa zazwyczaj przez okres co najmniej 6 miesięcy. Zaleca się stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną, aby uniknąć objawów odstawienia (patrz punkt 4.4). Osoby w wieku podeszłym Zaleca się taką samą dawkę, jak u osób dorosłych.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie
U osób w podeszłym wieku zwiększenie dawki należy prowadzić pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź kliniczną. Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek klirens mirtazapiny może być zmniejszony (klirens kreatyniny <40 ml/min). Należy to uwzględnić w przypadku przepisywania produktu leczniczego Mirzaten w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu produktu leczniczego Mirzaten pacjentom z takimi zaburzeniami, w szczególności z ciężkimi zaburzeniami wątroby, gdyż nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Mirzaten u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w dwóch krótkoterminowych badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) nie wykazano skuteczności oraz ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie
Sposób podawania Okres półtrwania mirtazapiny w fazie eliminacji wynosi 20-40 godzin, dlatego produkt leczniczy Mirzaten można podawać w jednorazowej dawce dobowej, najlepiej wieczorem, przed udaniem się na spoczynek. Mirzaten można również podawać w dwóch dawkach podzielonych (jedna dawka rano i druga, większa dawka, wieczorem). Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć. Mirtazapina w postaci tabletek powlekanych dostępna jest w dwóch dawkach, 30 mg oraz 45 mg, co umożliwia dokładne dawkowanie.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na mirtazapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie mirtazapiny z inhibitorami monoaminooksydazy (ang. MAO) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Mirzaten nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (przede wszystkim agresja, zachowania buntownicze i gniew) były częściej obserwowane w badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż leczonymi placebo. Jeżeli, w oparciu o potrzeby kliniczne, podjęto jednak decyzję o leczeniu, pacjenta należy uważnie monitorować w kierunku pojawienia się objawów samobójczych. Ponadto, brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu, dojrzewania i rozwoju poznawczego oraz behawioralnego.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się, aż do momentu wystąpienia istotnej remisji. Poprawa może jednak nie wystąpić podczas pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, dlatego pacjentów należy uważnie monitorować do momentu wystąpienia takiej poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich pojawienia się, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość popełnienia samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać najmniejszą liczbę tabletek produktu leczniczego Mirzaten umożliwiającą odpowiednie leczenie, co pozwoli zminimalizować ryzyko przedawkowania.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności szpiku kostnego Istnieją doniesienia o zahamowaniu czynności szpiku kostnego, zwykle z objawami granulocytopenii lub agranulocytozy, u osób stosujących mirtazapinę. Odwracalną agranulocytozę opisywano jako rzadko występującą w badaniach klinicznych z mirtazapiną. W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu opisano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale w niektórych przypadkach śmiertelne. Śmiertelne przypadki dotyczyły przede wszystkim pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Lekarz powinien być wyczulony na takie objawy, jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy zakażenia; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi. Żółtaczka Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia żółtaczki.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Stany wymagające nadzoru Ostrożne dawkowanie, jak również systematyczna i ścisła kontrola są konieczne w przypadku pacjentów z: padaczką lub organicznym zespołem mózgowym: chociaż doświadczenie kliniczne wskazuje, że drgawki padaczkowe są rzadkie podczas leczenia mirtazapiną, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, Mirzaten należy wprowadzać ostrożnie u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie. Leczenie należy przerwać u każdego pacjenta, u którego rozwiną się drgawki lub tam, gdzie dochodzi do zwiększenia częstości napadów padaczkowych. zaburzeniami czynności wątroby: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby łagodnymi do umiarkowanych, klirens mirtazapiny może być w przybliżeniu o 35% zmniejszony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone o około 55%.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
zaburzeniami czynności nerek: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min), klirens mirtazapiny był zmniejszony odpowiednio o 30 i 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio o około 55 i 115%. Nie było znaczących różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens mirtazapiny <80 ml/min) w porównaniu do grupy kontrolnej. chorobami serca, takimi jak zaburzenia przewodzenia, dławica piersiowa czy przebytym ostatnio zawałem mięśnia sercowego; należy podjąć zwykłe środki ostrożności i starannie dobrać dawki stosowanych jednocześnie leków. niskim ciśnieniem tętniczym krwi. cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zmienić kontrolę glikemiczną.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Może być konieczna zmiana dawki insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zalecany jest stały nadzór lekarza. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychicznymi może pogorszyć ich stan; może również dojść od nasilenia myśli paranoidalnych. Podczas leczenia fazy depresyjnej zaburzeń dwubiegunowych może nastąpić przejście w fazę maniakalną; pacjenci z historią manii/hipomanii powinni być starannie obserwowani. Należy zaprzestać podawania mirtazapiny u każdego pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną. Chociaż produkt leczniczy Mirzaten nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu wykazują, że po nagłym zakończeniu podawania leku po dłuższym okresie jego stosowania mogą wystąpić objawy odstawienia. Większość z nich jest łagodna i samoistnie ustępuje.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Wśród różnych objawów odstawienia najczęściej opisywano zawroty głowy, pobudzenie, lęk, bóle głowy i nudności. Choć określono je jako objawy odstawienia, mogą być one związane z samą chorobą. Jak zalecono w punkcie 4.2, wskazane jest stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną. Ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, jak w przypadku przerostu gruczołu krokowego, oraz u pacjentów z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (chociaż w tym przypadku produkt leczniczy Mirzaten nie będzie miał większego wpływu ze względu na bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne mirtazapiny). Akatyzja/niepokój psychoruchowy: stosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu często związaną z niemożnością utrzymania jednej pozycji, siedzącej lub stojącej. Zwykle występuje ona w pierwszych tygodniach leczenia.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których występują takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”, tachykardii komorowej i nagłych zgonów. Większość tych doniesień dotyczyła przedawkowania mirtazapiny lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym osób stosujących jednocześnie leki powodujące wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 4.9). Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Mirzaten pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo osobom, u których w rodzinie występowały przypadki wydłużenia odstępu QT, a także podczas jednoczesnego stosowania innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc. Poważne niepożądane reakcje skórne W związku z leczeniem mirtazapiną notowano poważne niepożądane reakcje skórne (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy powyższych reakcji, należy natychmiast odstawić mirtazapinę. Jeżeli którakolwiek z powyższych reakcji wystąpiła u pacjenta w związku ze stosowaniem mirtazapiny, leczenia tego nie należy nigdy więcej u niego wznawiać. Hiponatremia Bardzo rzadko podczas stosowania mirtazapiny donoszono o hiponatremii wywołanej prawdopodobnie niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (zespół nieadekwatnego wydzielania ADH - ang. syndrome of inappropriate ADH secretion - SIADH). Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku lub stosujący równocześnie leki, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Zespół serotoninowy Interakcje z lekami serotoninergicznymi: zespół serotoninowy może wystąpić podczas skojarzonego podawania leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (ang. SSRIs) i innych leków serotoninergicznych (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Objawy zespołu serotoninowego to: hipertermia, sztywność mięśni, drgawki kloniczne mięśni, zaburzenia funkcji wegetatywnych z możliwymi szybkimi zmianami czynności życiowych, zaburzenia świadomości, w tym dezorientacja, pobudliwość, narastające pobudzenie prowadzące do majaczenia i śpiączki. Należy zachować ostrożność i zastosować nadzór kliniczny, gdy leki te podawane są z mirtazapiną. W razie wystąpienia powyższych objawów należy przerwać leczenie mirtazapiną i zastosować objawowe leczenie podtrzymujące. Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że u pacjentów przyjmujących samą tylko mirtazapinę zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku są często bardziej wrażliwi, szczególnie na działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych. Z badań klinicznych z mirtazapiną wynika, że działania niepożądane u osób w podeszłym wieku nie występują częściej, niż w innych grupach wiekowych.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza Mirzaten zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Mirtazapina nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami MAO ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni, zanim pacjenci przyjmujący mirtazapinę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Dodatkowo, tak jak w przypadku leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (ang. SSRI), skojarzone podawanie mirtazapiny z innymi substancjami czynnymi leków serotoninergicznych [L-tryptofan, tryptany, buprenorfina, tramadol, linezolid, błękit metylenowy, SSRIs, wenlafaksyna, sole litu i preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może prowadzić do objawów związanych z serotoniną (zespół serotoninowy: patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność, starannie obserwując pacjenta, jeżeli podaje się mirtazapinę w skojarzeniu z tymi substancjami.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgInterakcje
Mirtazapina może nasilać uspokajające działanie benzodiazepin i innych leków uspokajających (szczególnie większości leków przeciwpsychotycznych, antagonistów receptora histaminowego H1, opioidów). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tych leków równocześnie z mirtazapiną. Mirtazapina może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy; należy zalecić pacjentom, aby podczas terapii mirtazapiną unikali spożywania alkoholu. Mirtazapina w dawce 30 mg raz na dobę może powodować małe, ale znamienne statystycznie zwiększenie wartości INR (ang. International Normalized Ratio) u pacjentów leczonych warfaryną. Po zastosowaniu większej dawki mirtazapiny nie można wykluczyć bardziej wyraźnego wpływu, dlatego zalecana jest obserwacja INR podczas skojarzonego leczenia warfaryną i mirtazapiną. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, które wydłużają odstęp QTc (np.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgInterakcje
niektórych leków przeciwpsychotycznych lub antybiotyków), może być zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”). Interakcje farmakokinetyczne Karbamazepina i fenytoina, indukujące enzym CYP3A4, zwiększały prawie dwukrotnie klirens mirtazapiny, co powodowało zmniejszenie jej stężenia w osoczu odpowiednio o 60% i 45%. Jeśli mirtazapina podawana jest z karbamazepiną lub innym induktorem metabolizmu leków (np. ryfampicyna), może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny. Po zaprzestaniu podawania induktora, może być konieczne zmniejszenie dawki mirtazapiny. Równoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększa stężenie w osoczu i AUC mirtazapiny odpowiednio o około 40% i 50%. Równoczesne podawanie cymetydyny (słaby inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) z mirtazapiną może zwiększyć średnie stężenie mirtazapiny w osoczu o więcej niż 50%.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgInterakcje
Należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę w sytuacji równoczesnego podawania mirtazapiny z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami proteazy HIV, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, cymetydyną lub nefazodonem. Badania interakcji nie wykazały istotnych efektów farmakokinetycznych w przypadku równoczesnego podawania pacjentom mirtazapiny i paroksetyny, amitryptyliny, rysperydonu czy litu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące stosowania mirtazapiny u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego o znaczeniu klinicznym, jakkolwiek zaobserwowano zwiększenie toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) u kobiet w ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze, może zwiększać ryzyko występowania zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (ang. PPHN, persistent pulmonary hypertension in the newborn). Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących związku PPHN z leczeniem mirtazapiną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (zwiększenie stężenia serotoniny). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania mirtazapiny kobietom w ciąży.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli produkt leczniczy Mirzaten jest przyjmowany w czasie ciąży lub krótko przed porodem, zaleca się obserwację noworodka ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach oraz ograniczone badania u ludzi wykazują, że mirtazapina jest wydzielana jedynie w bardzo niewielkich ilościach z mlekiem. Decyzja, czy należy kontynuować lub zaprzestać karmienia piersią lub kontynuować czy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Mirzaten, powinna być podjęta po uwzględnieniu korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii produktem leczniczym Mirzaten dla kobiety. Płodność Badania niekliniczne dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mirzaten wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mirzaten może zaburzać koncentrację i czujność (zwłaszcza w początkowej fazie leczenia). Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi nie powinni podejmować się wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, które wymagają czujności i dobrej koncentracji, np. prowadzenia pojazdów mechanicznych czy obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Pacjenci z depresją wykazują liczne objawy wiążące się z samą chorobą. Dlatego trudno jest nieraz ustalić, czy występujące objawy spowodowane są samą chorobą, czy też podawaniem produktu leczniczego Mirzaten. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u więcej niż 5% pacjentów przyjmujących mirtazapinę w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach (patrz poniżej) to senność, uspokojenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy i zmęczenie. W związku z leczeniem mirtazapiną zgłaszano poważne niepożądane reakcje skórne (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy (patrz punkt 4.4).
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Wszystkie randomizowane kontrolowane placebo badania u pacjentów (włączając wskazania inne niż leczenie dużej depresji) były oceniane w aspekcie działań niepożądanych mirtazapiny. Metaanaliza dotyczyła 20 badań, w których planowany czas leczenia wynosił do 12 tygodni, z udziałem 1501 pacjentów (134 osobo-lat) przyjmujących mirtazapinę w dawce do 60 mg i 850 pacjentów (79 osobo-lat) przyjmujących placebo. Fazy przedłużenia tych badań zostały wyłączone, aby zachować porównanie z podawaniem placebo. Tabela 1. Działania niepożądane mirtazapiny Klasyfikacja układów i narządów: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zahamowanie czynności szpiku kostnego (granulocytopenia, agranulocytoza, anemia aplastyczna, trombocytopenia) Eozynofilia Zaburzenia endokrynologiczne: Niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Hiperprolaktynemia (i związane z nią objawy mlekotoku i ginekomastii) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zwiększenie masy ciała Zwiększony apetyt Hiponatremia Zaburzenia psychiczne: Nietypowe sny Dezorientacja Lęk Bezsenność Koszmary senne Mania Pobudzenie Halucynacje Niepokój psychoruchowy (w tym akatyzja, hiperkinezja) Agresywne zachowanie Myśli samobójcze Zachowania samobójcze Lunatyzm Zaburzenia układu nerwowego: Senność Uspokojenie Ból głowy Letarg Zawroty głowy Drżenie Amnezja Parestezje Zespół niespokojnych nóg Omdlenie Drgawki kloniczne mięśni Drgawki (napady padaczki) Zespół serotoninowy Parestezje jamy ustnej Dyzartria Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie ortostatyczne Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość w jamie ustnej Nudności Biegunka Wymioty Zaparcia Niedoczulica jamy ustnej Zapalenie trzustki Obrzęk jamy ustnej Zwiększone wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka Zespół Stevensa-Johnsona Pęcherzowe zapalenie skóry Rumień wielopostaciowy Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból stawów Ból mięśni Ból pleców Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęki obwodowe Zmęczenie Obrzęk uogólniony Obrzęk miejscowy Badania diagnostyczne: Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania mirtazapiny niż placebo.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane
W badaniach klinicznych te działania występowały częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny, jakkolwiek nie było to częściej znamienne statystycznie. W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny. Uwaga: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może zmniejszyć skuteczność działania przeciwdepresyjnego. Zwykle podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych niepokój i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub pogorszyć. W czasie leczenia mirtazapiną zgłaszano pojawienie się po raz pierwszy lub pogorszenie niepokoju i bezsenności. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). W większości przypadków zaburzenie ustępowało po odstawieniu produktu leczniczego.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane
Dzieci i młodzież Następujące zdarzenia niepożądane były często obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci: zwiększenie masy ciała, pokrzywka i hipertriglicerydemia (patrz także punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że objawy przedawkowania samej mirtazapiny są zwykle łagodne. Odnotowano hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego z dezorientacją i przedłużonym uspokojeniem polekowym, z tachykardią i łagodnym nadciśnieniem lub niedociśnieniem. Jednak istnieje możliwość bardziej ciężkich zdarzeń (w tym śmiertelnych) po dawkach dużo większych niż dawka terapeutyczna, szczególnie w mieszanych przedawkowaniach. W tych przypadkach zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”. Postępowanie po przedawkowaniu W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować zapis EKG oraz rozważyć podanie węgla aktywowanego lub zastosować płukanie żołądka. Dzieci i młodzież W razie przedawkowania u dzieci i młodzieży należy podjąć właściwe działania, jak opisano dla osób dorosłych.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX11 Mechanizm działania/działanie farmakodynamiczne Mirtazapina jest ośrodkowo aktywnym presynaptycznym antagonistą receptorów α2, który zwiększa noradrenergiczne i serotoninergiczne przekaźnictwo nerwowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Wzmocnienie serotoninergicznego przekaźnictwa nerwowego zachodzi w szczególności za pośrednictwem receptorów 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3 są blokowane przez mirtazapinę. Oba enancjomery mirtazapiny wykazują aktywność przeciwdepresyjną, enancjomer S(+) przez blokowanie receptorów α2 i 5-HT2, a enancjomer R(-) przez blokowanie receptorów 5-HT3. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Właściwości uspokajające mirtazapiny wynikają z jej działania jako antagonisty receptora histaminowego H1.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Mirtazapina nie ma praktycznie żadnej aktywności antycholinergicznej, w dawkach terapeutycznych zaś praktycznie nie ma wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Wpływ mirtazapiny na odstęp QTc oceniono w randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i moksyfloksacynę, z udziałem 54 zdrowych ochotników, którym podawano dawkę terapeutyczną wynoszącą 45 mg i dawkę przekraczającą dawkę terapeutyczną wynoszącą 75 mg. Modelowanie liniowe e-max sugerowało, że wydłużenie odstępów QTc pozostawało poniżej progu istotnego klinicznie wydłużenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dzieci w wieku 7 do 18 lat z nawracającymi zaburzeniami depresyjnymi (n=259) ze zmienną dawką przez pierwsze 4 tygodnie (15-45 mg mirtazapiny), a następnie stałą dawką (15, 30 lub 45 mg mirtazapiny) przez kolejne 4 tygodnie nie wykazano istotnych różnic między mirtazapiną i placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego i wszystkich dodatkowych.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Znaczne zwiększenie masy ciała (≥7%) stwierdzono u 48,8% pacjentów, którym podawano mirtazapinę, w porównaniu do 5,7% w grupie placebo. Często występowały także pokrzywka (11,8% vs. 6,8%) i hipertriglicerydemia (2,9% vs. 0%).
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mirtazapina jest dobrze i szybko wchłaniana (biodostępność ≈ 50%), osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie ma żadnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne mirtazapiny. Dystrybucja Stopień wiązania mirtazapiny z białkami osocza wynosi około 85%. Metabolizm Główne drogi przemian metabolicznych to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że enzymy CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu P450 uczestniczą w tworzeniu się 8-hydroksymetabolitu mirtazapiny, natomiast enzym CYP3A4 uważa się za odpowiedzialny za tworzenie metabolitów N-demetylowych i N-tlenkowych. Metabolit demetylowy jest aktywny farmakologicznie i wydaje się mieć taki sam profil farmakokinetyczny, jak związek macierzysty. Eliminacja Mirtazapina ulega szybkiej przemianie i jest wydalana z moczem i kałem w ciągu kilku dni.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 20-40 godzin; sporadycznie obserwowano dłuższe okresy półtrwania - do 65 godzin, a także krótsze - u ludzi młodych. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest dostatecznie długi, aby uzasadnić podawanie leku w jednorazowej dawce dobowej. Stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach, po czym nie następuje już dalsza kumulacja leku. Liniowość/nieliniowość Mirtazapina stosowana w zalecanym zakresie dawkowania wykazuje farmakokinetykę liniową. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą powodować zmniejszenie klirensu mirtazapiny.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego. Po dwukrotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do maksymalnej ekspozycji terapeutycznej u ludzi wystąpił wzrost strat poimplantacyjnych, zmniejszenie masy ciała miotów i zmniejszenie przeżycia młodych w czasie pierwszych trzech dni laktacji u szczurów. Nie stwierdzono genotoksyczności mirtazapiny w wielu badaniach na mutacje genowe i chromosomalne oraz uszkodzenia DNA.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Guzy tarczycy zaobserwowane w trakcie badania rakotwórczości u szczurów, jak również nowotwór wątrobowokomórkowy zaobserwowany w trakcie badania rakotwórczości u myszy, uważa się za specyficzne dla gatunku, a nie genotoksyczne reakcje związane z długotrwałym leczeniem dużymi dawkami substancji indukujących enzymy wątrobowe.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Cellaktoza: α-laktoza jednowodna - 75% celuloza, proszek - 25% Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 30 mg: Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk Makrogol 6000 45 mg: Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.
- CHPL leku Mirzaten 30 mg, tabletki powlekane, 30 mgDane farmaceutyczne
30 mg: 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 tabletek powlekanych 45 mg: 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 tabletek powlekanych Opakowania zawierające 200, 250, 300 oraz 500 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytku szpitalnego. Pojemniki plastikowe, polietylen o wysokiej gęstości (HDPE) 30 mg: 250, 500 tabletek powlekanych. 45 mg: 250 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mirzaten, 30 mg, tabletki powlekane Mirzaten, 45 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg lub 45 mg mirtazapiny półwodnej (Mirtazapinum hemihydratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 30 mg, tabletki powlekane: laktoza 120,56 mg 45 mg, tabletki powlekane: laktoza 180,84 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 30 mg: pomarańczowobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z rowkiem podziału z jednej strony. 45 mg: białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mirzaten wskazany jest do stosowania u dorosłych w leczeniu epizodów dużej depresji.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Skuteczna dawka dobowa zazwyczaj wynosi od 15 mg do 45 mg; leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej wynoszącej 15 mg lub 30 mg. Działanie przeciwdepresyjne mirtazapiny zwykle ujawnia się po 1 do 2 tygodniach stosowania. Leczenie odpowiednią dawką powinno dawać pozytywną odpowiedź w ciągu 2 do 4 tygodni. W razie niewystarczającej odpowiedzi, dawkę można zwiększać do dawki maksymalnej. Jeśli brak odpowiedzi klinicznej w ciągu następnych 2 do 4 tygodni, leczenie należy odstawić. U pacjentów z depresją leczenie powinno być kontynuowane, aż do całkowitego ustąpienia objawów, co trwa zazwyczaj przez okres co najmniej 6 miesięcy. Zaleca się stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną, aby uniknąć objawów odstawienia (patrz punkt 4.4). Osoby w wieku podeszłym Zaleca się taką samą dawkę, jak u osób dorosłych.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDawkowanie
U osób w podeszłym wieku zwiększenie dawki należy prowadzić pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź kliniczną. Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek klirens mirtazapiny może być zmniejszony (klirens kreatyniny <40 ml/min). Należy to uwzględnić w przypadku przepisywania produktu leczniczego Mirzaten w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu produktu leczniczego Mirzaten pacjentom z takimi zaburzeniami, w szczególności z ciężkimi zaburzeniami wątroby, gdyż nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Mirzaten u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w dwóch krótkoterminowych badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) nie wykazano skuteczności oraz ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDawkowanie
Sposób podawania Okres półtrwania mirtazapiny w fazie eliminacji wynosi 20-40 godzin, dlatego produkt leczniczy Mirzaten można podawać w jednorazowej dawce dobowej, najlepiej wieczorem, przed udaniem się na spoczynek. Mirzaten można również podawać w dwóch dawkach podzielonych (jedna dawka rano i druga, większa dawka, wieczorem). Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć. Mirtazapina w postaci tabletek powlekanych dostępna jest w dwóch dawkach, 30 mg oraz 45 mg, co umożliwia dokładne dawkowanie.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na mirtazapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie mirtazapiny z inhibitorami monoaminooksydazy (ang. MAO) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Mirzaten nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (przede wszystkim agresja, zachowania buntownicze i gniew) były częściej obserwowane w badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż leczonymi placebo. Jeżeli, w oparciu o potrzeby kliniczne, podjęto jednak decyzję o leczeniu, pacjenta należy uważnie monitorować w kierunku pojawienia się objawów samobójczych. Ponadto, brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci i młodzieży dotyczących wzrostu, dojrzewania i rozwoju poznawczego oraz behawioralnego.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się, aż do momentu wystąpienia istotnej remisji. Poprawa może jednak nie wystąpić podczas pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, dlatego pacjentów należy uważnie monitorować do momentu wystąpienia takiej poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich pojawienia się, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość popełnienia samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać najmniejszą liczbę tabletek produktu leczniczego Mirzaten umożliwiającą odpowiednie leczenie, co pozwoli zminimalizować ryzyko przedawkowania.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności szpiku kostnego Istnieją doniesienia o zahamowaniu czynności szpiku kostnego, zwykle z objawami granulocytopenii lub agranulocytozy, u osób stosujących mirtazapinę. Odwracalną agranulocytozę opisywano jako rzadko występującą w badaniach klinicznych z mirtazapiną. W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu opisano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale w niektórych przypadkach śmiertelne. Śmiertelne przypadki dotyczyły przede wszystkim pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Lekarz powinien być wyczulony na takie objawy, jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy zakażenia; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi. Żółtaczka Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia żółtaczki.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Stany wymagające nadzoru Ostrożne dawkowanie, jak również systematyczna i ścisła kontrola są konieczne w przypadku pacjentów z: padaczką lub organicznym zespołem mózgowym: chociaż doświadczenie kliniczne wskazuje, że drgawki padaczkowe są rzadkie podczas leczenia mirtazapiną, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, Mirzaten należy wprowadzać ostrożnie u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie. Leczenie należy przerwać u każdego pacjenta, u którego rozwiną się drgawki lub tam, gdzie dochodzi do zwiększenia częstości napadów padaczkowych. zaburzeniami czynności wątroby: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby łagodnymi do umiarkowanych, klirens mirtazapiny może być w przybliżeniu o 35% zmniejszony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone o około 55%.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
zaburzeniami czynności nerek: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min), klirens mirtazapiny był zmniejszony odpowiednio o 30 i 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio o około 55 i 115%. Nie było znaczących różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens mirtazapiny <80 ml/min) w porównaniu do grupy kontrolnej. chorobami serca, takimi jak zaburzenia przewodzenia, dławica piersiowa czy przebytym ostatnio zawałem mięśnia sercowego; należy podjąć zwykłe środki ostrożności i starannie dobrać dawki stosowanych jednocześnie leków. niskim ciśnieniem tętniczym krwi. cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zmienić kontrolę glikemiczną.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Może być konieczna zmiana dawki insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zalecany jest stały nadzór lekarza. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychicznymi może pogorszyć ich stan; może również dojść od nasilenia myśli paranoidalnych. Podczas leczenia fazy depresyjnej zaburzeń dwubiegunowych może nastąpić przejście w fazę maniakalną; pacjenci z historią manii/hipomanii powinni być starannie obserwowani. Należy zaprzestać podawania mirtazapiny u każdego pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną. Chociaż produkt leczniczy Mirzaten nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu wykazują, że po nagłym zakończeniu podawania leku po dłuższym okresie jego stosowania mogą wystąpić objawy odstawienia. Większość z nich jest łagodna i samoistnie ustępuje.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Wśród różnych objawów odstawienia najczęściej opisywano zawroty głowy, pobudzenie, lęk, bóle głowy i nudności. Choć określono je jako objawy odstawienia, mogą być one związane z samą chorobą. Jak zalecono w punkcie 4.2, wskazane jest stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną. Ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, jak w przypadku przerostu gruczołu krokowego, oraz u pacjentów z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (chociaż w tym przypadku produkt leczniczy Mirzaten nie będzie miał większego wpływu ze względu na bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne mirtazapiny). Akatyzja/niepokój psychoruchowy: stosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu często związaną z niemożnością utrzymania jednej pozycji, siedzącej lub stojącej. Zwykle występuje ona w pierwszych tygodniach leczenia.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których występują takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”, tachykardii komorowej i nagłych zgonów. Większość tych doniesień dotyczyła przedawkowania mirtazapiny lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym osób stosujących jednocześnie leki powodujące wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 4.9). Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Mirzaten pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo osobom, u których w rodzinie występowały przypadki wydłużenia odstępu QT, a także podczas jednoczesnego stosowania innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc. Poważne niepożądane reakcje skórne W związku z leczeniem mirtazapiną notowano poważne niepożądane reakcje skórne (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy powyższych reakcji, należy natychmiast odstawić mirtazapinę. Jeżeli którakolwiek z powyższych reakcji wystąpiła u pacjenta w związku ze stosowaniem mirtazapiny, leczenia tego nie należy nigdy więcej u niego wznawiać. Hiponatremia Bardzo rzadko podczas stosowania mirtazapiny donoszono o hiponatremii wywołanej prawdopodobnie niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (zespół nieadekwatnego wydzielania ADH - ang. syndrome of inappropriate ADH secretion - SIADH). Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku lub stosujący równocześnie leki, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Zespół serotoninowy Interakcje z lekami serotoninergicznymi: zespół serotoninowy może wystąpić podczas skojarzonego podawania leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (ang. SSRIs) i innych leków serotoninergicznych (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Objawy zespołu serotoninowego to: hipertermia, sztywność mięśni, drgawki kloniczne mięśni, zaburzenia funkcji wegetatywnych z możliwymi szybkimi zmianami czynności życiowych, zaburzenia świadomości, w tym dezorientacja, pobudliwość, narastające pobudzenie prowadzące do majaczenia i śpiączki. Należy zachować ostrożność i zastosować nadzór kliniczny, gdy leki te podawane są z mirtazapiną. W razie wystąpienia powyższych objawów należy przerwać leczenie mirtazapiną i zastosować objawowe leczenie podtrzymujące. Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że u pacjentów przyjmujących samą tylko mirtazapinę zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku są często bardziej wrażliwi, szczególnie na działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych. Z badań klinicznych z mirtazapiną wynika, że działania niepożądane u osób w podeszłym wieku nie występują częściej, niż w innych grupach wiekowych.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgSpecjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza Mirzaten zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Mirtazapina nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami MAO ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni, zanim pacjenci przyjmujący mirtazapinę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Dodatkowo, tak jak w przypadku leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (ang. SSRI), skojarzone podawanie mirtazapiny z innymi substancjami czynnymi leków serotoninergicznych [L-tryptofan, tryptany, buprenorfina, tramadol, linezolid, błękit metylenowy, SSRIs, wenlafaksyna, sole litu i preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może prowadzić do objawów związanych z serotoniną (zespół serotoninowy: patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność, starannie obserwując pacjenta, jeżeli podaje się mirtazapinę w skojarzeniu z tymi substancjami.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgInterakcje
Mirtazapina może nasilać uspokajające działanie benzodiazepin i innych leków uspokajających (szczególnie większości leków przeciwpsychotycznych, antagonistów receptora histaminowego H1, opioidów). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tych leków równocześnie z mirtazapiną. Mirtazapina może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy; należy zalecić pacjentom, aby podczas terapii mirtazapiną unikali spożywania alkoholu. Mirtazapina w dawce 30 mg raz na dobę może powodować małe, ale znamienne statystycznie zwiększenie wartości INR (ang. International Normalized Ratio) u pacjentów leczonych warfaryną. Po zastosowaniu większej dawki mirtazapiny nie można wykluczyć bardziej wyraźnego wpływu, dlatego zalecana jest obserwacja INR podczas skojarzonego leczenia warfaryną i mirtazapiną. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, które wydłużają odstęp QTc (np.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgInterakcje
niektórych leków przeciwpsychotycznych lub antybiotyków), może być zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”). Interakcje farmakokinetyczne Karbamazepina i fenytoina, indukujące enzym CYP3A4, zwiększały prawie dwukrotnie klirens mirtazapiny, co powodowało zmniejszenie jej stężenia w osoczu odpowiednio o 60% i 45%. Jeśli mirtazapina podawana jest z karbamazepiną lub innym induktorem metabolizmu leków (np. ryfampicyna), może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny. Po zaprzestaniu podawania induktora, może być konieczne zmniejszenie dawki mirtazapiny. Równoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększa stężenie w osoczu i AUC mirtazapiny odpowiednio o około 40% i 50%. Równoczesne podawanie cymetydyny (słaby inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) z mirtazapiną może zwiększyć średnie stężenie mirtazapiny w osoczu o więcej niż 50%.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgInterakcje
Należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę w sytuacji równoczesnego podawania mirtazapiny z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami proteazy HIV, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, cymetydyną lub nefazodonem. Badania interakcji nie wykazały istotnych efektów farmakokinetycznych w przypadku równoczesnego podawania pacjentom mirtazapiny i paroksetyny, amitryptyliny, rysperydonu czy litu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące stosowania mirtazapiny u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego o znaczeniu klinicznym, jakkolwiek zaobserwowano zwiększenie toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) u kobiet w ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze, może zwiększać ryzyko występowania zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (ang. PPHN, persistent pulmonary hypertension in the newborn). Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących związku PPHN z leczeniem mirtazapiną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (zwiększenie stężenia serotoniny). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania mirtazapiny kobietom w ciąży.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli produkt leczniczy Mirzaten jest przyjmowany w czasie ciąży lub krótko przed porodem, zaleca się obserwację noworodka ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach oraz ograniczone badania u ludzi wykazują, że mirtazapina jest wydzielana jedynie w bardzo niewielkich ilościach z mlekiem. Decyzja, czy należy kontynuować lub zaprzestać karmienia piersią lub kontynuować czy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Mirzaten, powinna być podjęta po uwzględnieniu korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii produktem leczniczym Mirzaten dla kobiety. Płodność Badania niekliniczne dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mirzaten wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mirzaten może zaburzać koncentrację i czujność (zwłaszcza w początkowej fazie leczenia). Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi nie powinni podejmować się wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, które wymagają czujności i dobrej koncentracji, np. prowadzenia pojazdów mechanicznych czy obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Pacjenci z depresją wykazują liczne objawy wiążące się z samą chorobą. Dlatego trudno jest nieraz ustalić, czy występujące objawy spowodowane są samą chorobą, czy też podawaniem produktu leczniczego Mirzaten. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u więcej niż 5% pacjentów przyjmujących mirtazapinę w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach (patrz poniżej) to senność, uspokojenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy i zmęczenie. W związku z leczeniem mirtazapiną zgłaszano poważne niepożądane reakcje skórne (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy (patrz punkt 4.4).
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDziałania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Wszystkie randomizowane kontrolowane placebo badania u pacjentów (włączając wskazania inne niż leczenie dużej depresji) były oceniane w aspekcie działań niepożądanych mirtazapiny. Metaanaliza dotyczyła 20 badań, w których planowany czas leczenia wynosił do 12 tygodni, z udziałem 1501 pacjentów (134 osobo-lat) przyjmujących mirtazapinę w dawce do 60 mg i 850 pacjentów (79 osobo-lat) przyjmujących placebo. Fazy przedłużenia tych badań zostały wyłączone, aby zachować porównanie z podawaniem placebo. Tabela 1 przedstawia pogrupowane wg częstości występowania działania niepożądane, które wystąpiły znamiennie statystycznie częściej podczas leczenia mirtazapiną niż placebo. Dodano również działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie wyznaczono na podstawie częstości ich występowania w badaniach klinicznych.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDziałania niepożądane
Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie, których nie obserwowano u pacjentów w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach z mirtazapiną, sklasyfikowano jako częstość „nieznana”. Tabela 1. Działania niepożądane mirtazapiny Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego (granulocytopenia, agranulocytoza, anemia aplastyczna, trombocytopenia) Eozynofilia Zaburzenia endokrynologiczne Niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Hiperprolaktynemia (i związane z nią objawy mlekotoku i ginekomastii) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie masy ciała Zwiększony apetyt Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Nietypowe sny Dezorientacja Lęk Bezsenność Koszmary senne Mania Pobudzenie Halucynacje Niepokój psychoruchowy (w tym akatyzja, hiperkinezja) Agresywne zachowanie Myśli samobójcze Zachowania samobójcze Lunatyzm Zaburzenia układu nerwowego Senność Uspokojenie Ból głowy Letarg Zawroty głowy Drżenie Amnezja Parestezje Zespół niespokojnych nóg Omdlenie Drgawki kloniczne mięśni Drgawki (napady padaczki) Zespół serotoninowy Parestezje jamy ustnej Dyzartria Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Nudności Biegunka Wymioty Zaparcia Niedoczulica jamy ustnej Zapalenie trzustki Obrzęk jamy ustnej Zwiększone wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Zespół Stevensa-Johnsona Pęcherzowe zapalenie skóry Rumień wielopostaciowy Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Ból mięśni Ból pleców Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęki obwodowe Zmęczenie Obrzęk uogólniony Obrzęk miejscowy Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania mirtazapiny niż placebo.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDziałania niepożądane
W badaniach klinicznych te działania występowały częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny, jakkolwiek nie było to częściej znamienne statystycznie. W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny. Uwaga: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może zmniejszyć skuteczność działania przeciwdepresyjnego. Zwykle podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych niepokój i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub pogorszyć. W czasie leczenia mirtazapiną zgłaszano pojawienie się po raz pierwszy lub pogorszenie niepokoju i bezsenności. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). W większości przypadków zaburzenie ustępowało po odstawieniu produktu leczniczego.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDziałania niepożądane
Dzieci i młodzież Następujące zdarzenia niepożądane były często obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci: zwiększenie masy ciała, pokrzywka i hipertriglicerydemia (patrz także punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że objawy przedawkowania samej mirtazapiny są zwykle łagodne. Odnotowano hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego z dezorientacją i przedłużonym uspokojeniem polekowym, z tachykardią i łagodnym nadciśnieniem lub niedociśnieniem. Jednak istnieje możliwość bardziej ciężkich zdarzeń (w tym śmiertelnych) po dawkach dużo większych niż dawka terapeutyczna, szczególnie w mieszanych przedawkowaniach. W tych przypadkach zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”. Postępowanie po przedawkowaniu W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować zapis EKG oraz rozważyć podanie węgla aktywowanego lub zastosować płukanie żołądka. Dzieci i młodzież W razie przedawkowania u dzieci i młodzieży należy podjąć właściwe działania, jak opisano dla osób dorosłych.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX11 Mechanizm działania/działanie farmakodynamiczne Mirtazapina jest ośrodkowo aktywnym presynaptycznym antagonistą receptorów α2, który zwiększa noradrenergiczne i serotoninergiczne przekaźnictwo nerwowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Wzmocnienie serotoninergicznego przekaźnictwa nerwowego zachodzi w szczególności za pośrednictwem receptorów 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3 są blokowane przez mirtazapinę. Oba enancjomery mirtazapiny wykazują aktywność przeciwdepresyjną, enancjomer S(+) przez blokowanie receptorów α2 i 5-HT2, a enancjomer R(-) przez blokowanie receptorów 5-HT3. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Właściwości uspokajające mirtazapiny wynikają z jej działania jako antagonisty receptora histaminowego H1.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Mirtazapina nie ma praktycznie żadnej aktywności antycholinergicznej, w dawkach terapeutycznych zaś praktycznie nie ma wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Wpływ mirtazapiny na odstęp QTc oceniono w randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i moksyfloksacynę, z udziałem 54 zdrowych ochotników, którym podawano dawkę terapeutyczną wynoszącą 45 mg i dawkę przekraczającą dawkę terapeutyczną wynoszącą 75 mg. Modelowanie liniowe e-max sugerowało, że wydłużenie odstępów QTc pozostawało poniżej progu istotnego klinicznie wydłużenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dzieci w wieku 7 do 18 lat z nawracającymi zaburzeniami depresyjnymi (n=259) ze zmienną dawką przez pierwsze 4 tygodnie (15-45 mg mirtazapiny), a następnie stałą dawką (15, 30 lub 45 mg mirtazapiny) przez kolejne 4 tygodnie nie wykazano istotnych różnic między mirtazapiną i placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego i wszystkich dodatkowych.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Znaczne zwiększenie masy ciała (≥7%) stwierdzono u 48,8% pacjentów, którym podawano mirtazapinę, w porównaniu do 5,7% w grupie placebo. Często występowały także pokrzywka (11,8% vs. 6,8%) i hipertriglicerydemia (2,9% vs. 0%).
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mirtazapina jest dobrze i szybko wchłaniana (biodostępność ≈ 50%), osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie ma żadnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne mirtazapiny. Dystrybucja Stopień wiązania mirtazapiny z białkami osocza wynosi około 85%. Metabolizm Główne drogi przemian metabolicznych to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że enzymy CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu P450 uczestniczą w tworzeniu się 8-hydroksymetabolitu mirtazapiny, natomiast enzym CYP3A4 uważa się za odpowiedzialny za tworzenie metabolitów N-demetylowych i N-tlenkowych. Metabolit demetylowy jest aktywny farmakologicznie i wydaje się mieć taki sam profil farmakokinetyczny, jak związek macierzysty. Eliminacja Mirtazapina ulega szybkiej przemianie i jest wydalana z moczem i kałem w ciągu kilku dni.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 20-40 godzin; sporadycznie obserwowano dłuższe okresy półtrwania - do 65 godzin, a także krótsze - u ludzi młodych. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest dostatecznie długi, aby uzasadnić podawanie leku w jednorazowej dawce dobowej. Stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach, po czym nie następuje już dalsza kumulacja leku. Liniowość/nieliniowość Mirtazapina stosowana w zalecanym zakresie dawkowania wykazuje farmakokinetykę liniową. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą powodować zmniejszenie klirensu mirtazapiny.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego. Po dwukrotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do maksymalnej ekspozycji terapeutycznej u ludzi wystąpił wzrost strat poimplantacyjnych, zmniejszenie masy ciała miotów i zmniejszenie przeżycia młodych w czasie pierwszych trzech dni laktacji u szczurów. Nie stwierdzono genotoksyczności mirtazapiny w wielu badaniach na mutacje genowe i chromosomalne oraz uszkodzenia DNA.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Guzy tarczycy zaobserwowane w trakcie badania rakotwórczości u szczurów, jak również nowotwór wątrobowokomórkowy zaobserwowany w trakcie badania rakotwórczości u myszy, uważa się za specyficzne dla gatunku, a nie genotoksyczne reakcje związane z długotrwałym leczeniem dużymi dawkami substancji indukujących enzymy wątrobowe.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Cellaktoza: α-laktoza jednowodna - 75% celuloza, proszek - 25% Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 30 mg: Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk Makrogol 6000 45 mg: Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.
- CHPL leku Mirzaten 45 mg, tabletki powlekane, 45 mgDane farmaceutyczne
30 mg: 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 tabletek powlekanych 45 mg: 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 tabletek powlekanych Opakowania zawierające 200, 250, 300 oraz 500 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytku szpitalnego. Pojemniki plastikowe, polietylen o wysokiej gęstości (HDPE) 30 mg: 250, 500 tabletek powlekanych. 45 mg: 250 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mirtor, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Mirtor, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Mirtor, 45 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 15 mg zawiera 15 mg mirtazapiny (Mirtazapinum). Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 30 mg zawiera 30 mg mirtazapiny (Mirtazapinum). Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 45 mg zawiera 45 mg mirtazapiny (Mirtazapinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 15 mg zawiera 3 mg aspartamu (E 951). Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 30 mg zawiera 6 mg aspartamu (E 951). Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 45 mg zawiera 9 mg aspartamu (E 951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej. Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 15 mg: biała, okrągła, oznaczona „36” na jednej stronie i „A” na drugiej stronie. Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 30 mg: biała, okrągła, oznaczona „37” na jednej stronie i „A” na drugiej stronie. Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 45 mg: biała, okrągła, oznaczona „38” na jednej stronie i „A” na drugiej stronie.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Mirtor jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu epizodów dużej depresji.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Skuteczna dawka dobowa wynosi od 15 do 45 mg; leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej wynoszącej 15 mg lub 30 mg. Efekt działania mirtazapiny zwykle zaczyna być widoczny po 1-2 tygodniach stosowania. Leczenie właściwą dawką powinno dawać pozytywną reakcję po 2-4 tygodniach. Gdy brak odpowiedniej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej. Jeśli w ciągu następnych 2-4 tygodni nie nastąpi poprawa kliniczna, należy lek odstawić. U pacjentów z depresją leczenie powinno być kontynuowane aż do całkowitego ustąpienia objawów, co trwa zazwyczaj przez okres co najmniej 6 miesięcy. Aby uniknąć objawów nagłego odstawienia leku doradza się stopniowe zakończenie leczenia mirtazapiną (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Zaleca się taką samą dawkę, jak u osób dorosłych.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgDawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku zwiększenie dawki należy prowadzić pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź kliniczną. Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek klirens mirtazapiny może być zmniejszony (klirens kreatyniny <40 ml/min). Należy to uwzględnić, przepisując mirtazapinę pacjentom z takimi zaburzeniami (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U osób z zaburzeniami czynności wątroby klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu mirtazapiny pacjentom z takimi zaburzeniami, szczególnie z ciężkimi zaburzeniami wątroby, u których nie badano reakcji na mirtazapinę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Mirtor u dzieci i młodzieży poniżej 18.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgDawkowanie
roku życia, ponieważ w dwóch krótkoterminowych badaniach klinicznych nie wykazano jego skuteczności (patrz punkt 5.1) oraz ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Okres półtrwania eliminacji mirtazapiny wynosi 20-40 godzin, dlatego produkt Mirtor można podawać w jednorazowej dawce dobowej, najlepiej wieczorem, przed udaniem się na spoczynek. Mirtor można również podawać w dwóch dawkach podzielonych (jedna dawka rano i druga, większa dawka wieczorem). Tabletki należy przyjmować doustnie. Tabletka szybko ulegnie rozpadowi i może być połknięta bez popijania wodą.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie mirtazapiny z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Mirtor nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (przede wszystkim agresja, zachowania buntownicze i gniew) były częściej obserwowane w badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż leczonymi placebo. Jeżeli, w oparciu o potrzeby kliniczne, podjęto jednak decyzję o leczeniu, pacjenta należy uważnie monitorować w kierunku pojawienia się objawów samobójczych. Ponadto, brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci i młodzieży dotyczącym wzrostu, dojrzewania i rozwoju poznawczego oraz behawioralnego. Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem).
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
Ryzyko to utrzymuje się, aż do momentu wystąpienia istotnej remisji. Poprawa może jednak nie wystąpić podczas pierwszych kilku tygodni lub dłuższego leczenia, dlatego pacjentów należy uważnie monitorować do momentu wystąpienia takiej poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia, znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich pojawienia się, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Ze względu na możliwość popełnienia samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać najmniejszą liczbę tabletek produktu leczniczego Mirtor umożliwiającą odpowiednie leczenie, co pozwoli zminimalizować ryzyko przedawkowania. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Podczas leczenia mirtazapiną obserwuje się przypadki zahamowania czynności szpiku, występujące zwykle w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy. Odwracalna agranulocytoza rzadko występowała w badaniach klinicznych z mirtazapiną.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu opisano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale w niektórych przypadkach śmiertelne. Wszystkie śmiertelne przypadki dotyczyły pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Lekarz powinien być wyczulony na takie objawy jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej bądź inne objawy infekcji; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia i wykonać badanie krwi. Żółtaczka Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki. Stany wymagające nadzoru Ostrożne dawkowanie, jak również systematyczna i ścisła kontrola są konieczne w przypadku pacjentów z: padaczką i organicznym uszkodzeniem mózgu: choć doświadczenia kliniczne wskazują tak jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, że podczas stosowania mirtazapiny napady padaczkowe występują rzadko, produkt Mirtor należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały napady padaczkowe w przeszłości.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
W razie pojawienia się napadów padaczkowych lub zwiększenia ich częstości w trakcie leczenia, lek należy odstawić. zaburzeniami czynności wątroby: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z zaburzeniami wątroby, łagodnymi do umiarkowanych, klirens mirtazapiny może być w przybliżeniu o 35% zmniejszony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone o około 55%. zaburzeniami czynności nerek: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min) klirens mirtazapiny był zmniejszony odpowiednio o 3% i 50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio o około 55% i 115%.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
Nie było znaczących różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens mirtazapiny <80 ml/min) w porównaniu do grupy kontrolnej. chorobami serca - zaburzeniami przewodzenia, dławicą piersiową czy przebytym ostatnio zawałem mięśnia sercowego, należy podjąć zwykłe środki ostrożności i starannie dobrać dawki stosowanych jednocześnie leków. niskim ciśnieniem tętniczym krwi. cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zmienić kontrolę glikemiczną. Może być konieczna zmiana dawki insuliny i (lub) doustnych leków hipoglikemizujących. Doradza się stały nadzór lekarza. Podobnie też, jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych należy zwrócić uwagę na: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychotycznymi może pogorszyć ich stan; mogą nasilić się objawy paranoidalne.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
Podczas leczenia fazy depresji w przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, może nastąpić przejście w fazę maniakalną; Pacjenci z manią/hipomanią w wywiadzie powinni być starannie obserwowani. Należy zaprzestać podawania mirtazapiny u każdego pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną. Choć mirtazapina nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują, że nagłe zakończenie podawania leku po dłuższym okresie jego stosowania może czasem powodować objawy abstynencji. Większość objawów odstawienia leku jest łagodnych i samoistnie ustępuje. Wśród różnych opisywanych objawów po odstawieniu leku najczęściej opisywano zawroty głowy, pobudzenie, lęk, bóle głowy i nudności. Choć opisano je jako objawy abstynencji po odstawieniu leku, mogą być związane z samą chorobą. Jak zalecono w punkcie 4.2, wskazane jest stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
Ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, jak w przypadku przerostu gruczołu krokowego, oraz u pacjentów z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania oraz podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, (chociaż w tym przypadku Mirtor nie będzie miał większego wpływu ze względu na bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne). Akatyzja/niepokój psychoruchowy: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu często związaną z niemożnością utrzymania jednej pozycji, siedzącej lub stojącej. W większości przypadków występuje ona w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których występują takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. W okresie stosowania mirtazapiny po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”, tachykardii komorowej i nagłych zgonów.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
Większość tych doniesień dotyczyła przedawkowania produktu leczniczego lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym osób stosujących jednocześnie produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 4.9). Należy zachować ostrożność, przepisując mirtazapinę pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo osobom, w których rodzinie występowały przypadki wydłużenia odstępu QT, a także podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QTc. Ciężkie niepożądane reakcje skórne W związku ze stosowaniem mirtazapiny notowano ciężkie reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgSpecjalne środki ostrozności
drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy, które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon. W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować, czy nie występują u nich reakcje skórne. W razie pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na występowanie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie mirtazapiny.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Mirtazapina nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji powinno również upłynąć około dwóch tygodni zanim pacjenci przyjmujący mirtazapinę rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Dodatkowo, tak jak w przypadku leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), skojarzone podawanie mirtazapiny z innymi substancjami czynnymi leków serotoninergicznych [L-tryptofan, tryptany, tramadol, buprenorfina, linezolid, błękit metylenowy, SSRI, wenlafaksyna, sole litu i preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może prowadzić do objawów związanych z działaniem serotoniny (zespół serotoninowy: patrz punkt 4.4).
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgInterakcje
Należy zachować ostrożność starannie obserwując pacjenta, jeżeli podaje się mirtazapinę w skojarzeniu z tymi substancjami. Mirtazapina może nasilać uspokajające działanie benzodiazepin i innych leków uspokajających (szczególnie większości leków przeciwpsychotycznych, antagonistów H1 przeciwhistaminowych, opioidów). Należy zachować ostrożność, kiedy zaleca się te leki równocześnie z mirtazapiną. Mirtazapina może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy; należy zalecić pacjentom, aby podczas terapii mirtazapiną unikali spożywania alkoholu. Mirtazapina w dawce 30 mg na dobę może powodować małe, ale znamienne statystycznie zwiększenie wartości INR u pacjentów leczonych warfaryną. Po zastosowaniu większej dawki mirtazapiny nie można wykluczyć bardziej wyraźnego wpływu, dlatego zalecana jest obserwacja INR podczas skojarzonego leczenia warfaryną i mirtazapiną. W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (np.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgInterakcje
niektórych leków przeciwpsychotycznych lub antybiotyków), może być zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”). Interakcje farmakokinetyczne Karbamazepina i fenytoina, induktory enzymu CYP3A4 zwiększały prawie dwukrotnie klirens mirtazapiny, co powodowało zmniejszenie jej stężenia w osoczu odpowiednio o 60% i 45%. Jeśli mirtazapina podawana jest z karbamazepiną lub innym induktorem metabolizmu leków (np. ryfampicyna), może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny. Po zaprzestaniu podawania induktora, może być konieczne zmniejszenie dawki mirtazapiny. Równoczesne podawanie ketokonazolu silnego inhibitora CYP3A4 zwiększa stężenie w osoczu i AUC mirtazapiny odpowiednio o około 40% i 50%. Równoczesne podawanie cymetydyny (słaby inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) z mirtazapiną może zwiększyć średnie stężenie mirtazapiny w osoczu o więcej niż 50%.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgInterakcje
Należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę w sytuacji równoczesnego podawania mirtazapiny z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami proteazy HIV, azolowymi środkami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, cymetydyną lub nefazodonem. Badania interakcji nie wykazały istotnych efektów farmakokinetycznych w przypadku równoczesnego podawania pacjentom mirtazapiny i paroksetyny, amitryptyliny, rysperydonu czy litu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące stosowania mirtazapiny u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego o znaczeniu klinicznym, jakkolwiek zaobserwowano zwiększenie toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3). Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie leków z grupy SSRI podczas ciąży, zwłaszcza pod jej koniec, może zwiększać ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodka (ang. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN). Chociaż nie badano związku między leczeniem mirtazapiną a przetrwałym nadciśnieniem płucnym u noworodków, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (wzrost stężenia serotoniny). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania mirtazapiny kobietom w ciąży.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeżeli mirtazapina jest przyjmowana w czasie ciąży lub krótko przed porodem zaleca się obserwację noworodka ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach oraz ograniczone badania u ludzi wykazują, że mirtazapina jest wydzielana do mleka jedynie w bardzo niewielkich ilościach. Decyzja, czy należy kontynuować, czy zaprzestać karmienia piersią lub kontynuować, czy zaprzestać terapii mirtazapiną powinna być podjęta uwzględniając korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii mirtazapiną dla kobiety. Płodność Niekliniczne badania toksyczności przeprowadzone u zwierząt nie wykazały żadnego wpływu na płodność.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mirtazapina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Mirtazapina może zaburzać koncentrację i czujność (zwłaszcza w początkowej fazie leczenia). Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi nie powinni podejmować się wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, które wymagają czujności i dobrej koncentracji, np. prowadzenia pojazdów mechanicznych czy obsługiwania maszyn.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Pacjenci z depresją wykazują liczne objawy tej choroby. Dlatego trudno jest nieraz ustalić, czy występujące objawy spowodowane są samą chorobą, czy też podawaniem mirtazapiny. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u więcej niż 5% pacjentów przyjmujących mirtazapinę w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach (patrz poniżej) to senność, uspokojenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy i zmęczenie. W związku z leczeniem mirtazapiną notowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy, które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon (patrz punkt 4.4).
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgDziałania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wszystkie randomizowane kontrolowane placebo badania u pacjentów (włączając wskazania inne niż leczenie depresji) były oceniane w aspekcie działań niepożądanych mirtazapiny. Metaanaliza dotyczyła 20 badań, w których planowany czas leczenia wynosił do 12 tygodni, z udziałem 1501 pacjentów (134 osobo-lat) przyjmujących mirtazapinę w dawce do 60 mg i 850 pacjentów (79 osobo-lat) przyjmujących placebo. Fazy przedłużenia tych badań zostały wyłączone, aby zachować porównanie z podawaniem placebo. Tabela 1 przedstawia, pogrupowane wg częstości występowania, działania niepożądane, które wystąpiły znamiennie statystycznie częściej podczas leczenia mirtazapiną niż placebo. Dodano również działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie wyznaczono na podstawie częstości ich występowania w badaniach klinicznych.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgDziałania niepożądane
Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie, których nie obserwowano u pacjentów w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach z mirtazapiną, sklasyfikowano jako częstość „nieznana”. Tabela 1. Działania niepożądane mirtazapiny Klasyfikacja układów i narządów Bardzo częste (≥1/10) Częste (≥1/100 do <1/10) Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania mirtazapiny niż placebo. W badaniach klinicznych te działania występowały częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny, jakkolwiek nie było to znamienne statystycznie. W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania placebo niż mirtazapiny.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgDziałania niepożądane
Uwaga: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może wpływać ujemnie na skuteczność działania przeciwdepresyjnego. Zwykle podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych lęk i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub pogorszyć. W czasie leczenia mirtazapiną raportowano pojawienie się po raz pierwszy lub pogorszenie lęku i bezsenności. Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych raportowano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). W większości przypadków pacjenci wracali do zdrowia po odstawieniu leku.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że objawy przedawkowania samej mirtazapiny są zwykle łagodne. Odnotowano hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego z dezorientacją i przedłużonym uspokojeniem polekowym, z tachykardią i łagodnym nadciśnieniem lub niedociśnieniem. Jednak istnieje możliwość bardziej ciężkich zdarzeń (w tym śmiertelnych) po dawkach dużo większych niż dawka terapeutyczna, szczególnie w mieszanych przedawkowaniach. W tych przypadkach zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące czynności życiowe, należy monitorować zapis EKG oraz rozważyć podanie węgla aktywowanego lub zastosować płukanie żołądka. Dzieci i młodzież: W razie przedawkowania u dzieci i młodzieży należy podjąć właściwe działania opisane dla osób dorosłych.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki, Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX11 Mechanizm działania lub działanie farmakodynamiczne Mirtazapina jest ośrodkowo działającym presynaptycznym α2-antagonistą, który wzmaga ośrodkowe neuroprzekaźnictwo noradrenergiczne i serotonergiczne. W pobudzaniu serotonergicznego układu neuroprzekaźnikowego pośredniczą zwłaszcza receptory 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3 są blokowane przez mirtazapinę. Uważa się, że działanie przeciwdepresyjne wykazują oba enancjomery mirtazapiny: enancjomer S(+) – przez blokowanie receptorów α2 i 5-HT2, a enancjomer R(-) – przez blokowanie receptorów 5-HT3. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Właściwości uspokajające mirtazapiny wynikają z jej działania jako antagonisty receptora histaminowego H1. Mirtazapina nie ma praktycznie działania przeciwcholinergicznego, dlatego w dawkach leczniczych wywiera jedynie ograniczone działania (np.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne
niedociśnienie ortostatyczne) na układ sercowo-naczyniowy. Wpływ mirtazapiny na odstęp QTc oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo i moksifloksacyną badaniu klinicznym z udziałem 54 zdrowych ochotników, którzy stosowali typową dawkę 45 mg i dawkę większą niż terapeutyczna – 75 mg. Liniowe modelowanie e-max sugerowało, że wydłużenie odstępów QTc pozostawało poniżej progu przedłużenia mającego znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dzieci w wieku od 7 do 18 lat z ciężką depresją (n=259) leczonych zmienną dawką przez pierwsze 4 tygodnie (15-45 mg mirtazapiny), a następnie stałą dawką (15, 30 lub 45 mg mirtazapiny) przez kolejne 4 tygodnie nie wykazano istotnych różnic między mirtazapiną i placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego i wszystkich dodatkowych.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Znaczne zwiększenie masy ciała (≥7%) stwierdzono u 48,8% pacjentów, którym podawano mirtazapinę, w porównaniu do 5,7% w grupie placebo. Często obserwowano również występowanie pokrzywki (11,8% wobec 6,8%) i hipertriglicerydemii (2,9% wobec 0%).
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mirtazapina jest dobrze i szybko wchłaniana (biodostępność ≈ 50%), osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirtazapiny. Dystrybucja Stopień wiązania mirtazapiny z białkami osocza wynosi około 85%. Metabolizm Główne drogi przemian metabolicznych to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie. Wyniki badań in vitro mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że enzymy CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu P450 uczestniczą w tworzeniu się 8-hydroksymetabolitu mirtazapiny, natomiast enzym CYP3A4 uważa się za odpowiedzialny za tworzenie metabolitów N-demetylowych i N-oksydowych. Metabolit demetylowy jest aktywny farmakologicznie i wydaje się mieć taki sam profil farmakokinetyczny jak substancja czynna. Eliminacja Mirtazapina ulega szybkiej przemianie i jest wydalana z moczem i kałem w ciągu kilku dni.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania eliminacji wynosi 20-40 godzin; sporadycznie obserwowano dłuższe okresy półtrwania - do 65 godzin, a także krótsze – u ludzi młodych. Okres półtrwania eliminacji jest dostatecznie długi, aby uzasadnić podawanie leku w jednorazowej dawce dobowej. Stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach, po czym nie następuje już dalsza kumulacja leku. Liniowość lub nieliniowość Mirtazapina stosowana w zalecanej dawce wykazuje farmakokinetykę liniową. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą powodować zmniejszenie klirensu mirtazapiny.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego. Po dwukrotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do maksymalnej ekspozycji terapeutycznej u ludzi wystąpił wzrost strat poimplantacyjnych, zmniejszenie mas ciała miotów i zmniejszenie przeżycia młodych w czasie pierwszych trzech dni laktacji u szczurów. Nie stwierdzono genotoksyczności mirtazapiny w licznych badaniach mutacji genowych i chromosomalnych oraz uszkodzeń DNA.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Guzy tarczycy zaobserwowane w trakcie badania rakotwórczości u szczurów, jak również nowotwór wątrobowokomórkowy zaobserwowany w trakcie badania rakotwórczości u myszy, uważa się za gatunkowo swoiste, a nie genotoksyczne reakcje związane z długotrwałym leczeniem dużymi dawkami substancji indukujących enzymy wątrobowe.
- CHPL leku Mirtor, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krospowidon Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Aspartam Aromat truskawkowo-guaranowy Aromat miętowy Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PA/Aluminium/Poliester w tekturowym pudełku 30 (5x6) lub 90 (15x6) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRITTICO CR, 75 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu TRITTICO CR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TRITTICO CR, 75 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 75 mg chlorowodorku trazodonu (Trazodoni hydrochloridum), co odpowiada 68,3 mg trazodonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 42 mg sacharozy. TRITTICO CR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg chlorowodorku trazodonu (Trazodoni hydrochloridum), co odpowiada 136,6 mg trazodonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 84 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Białe do żółtawobiałych, dwustronnie wypukłe tabletki z liniami podziału na obu stronach, ułatwiającymi podział na 3 równe dawki.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgWskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Zaburzenia depresyjne o różnej etiologii, w tym depresja przebiegająca z lękiem.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgDawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Dorośli 75–150 mg na dobę w dawce pojedynczej wieczorem przed snem. Dawkę można zwiększyć do 300 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów hospitalizowanych dawkę można zwiększyć do 600 mg na dobę w dawkach podzielonych. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów w bardzo podeszłym wieku lub u pacjentów wyniszczonych wynosi 100 mg na dobę w kilku dawkach podzielonych lub w dawce pojedynczej, podanej wieczorem przed snem (patrz punkt 4.4). Dawkę można stopniowo zwiększać pod kontrolą lekarza w zależności od tolerancji i skuteczności, tak jak opisano w dawkowaniu dla dorosłych, jednak zasadniczo nie należy u tych pacjentów stosować dawek pojedynczych większych niż 100 mg.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgDawkowanie
Mało prawdopodobne jest, aby zaszła konieczność zwiększenia dawki dobowej powyżej 300 mg. Niewydolność wątroby Trazodon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu (patrz punkt 5.2), jego stosowanie może się także wiązać z działaniem hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z tych powodów należy zachować ostrożność, przepisując go pacjentom z niewydolnością wątroby, zwłaszcza w przypadkach ciężkiej niewydolności. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czynności wątroby. Niewydolność nerek Zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy TRITTICO CR należy stosować wyłącznie u pacjentów dorosłych. Leczenie należy rozpocząć od podawania dawki wieczornej, zwiększając stopniowo dawkę dobową. Produkt leczniczy Trittico CR może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Leczenie powinno trwać co najmniej miesiąc.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgDawkowanie
Tabletki z zaznaczonymi liniami podziału można dzielić na 3 równe dawki, co umożliwia stopniowe zwiększanie dawki w zależności od nasilenia choroby, masy ciała, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgPrzeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów będących pod wpływem alkoholu lub leków nasennych. Ostry zawał mięśnia sercowego.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u dzieci i młodzieży do lat 18 Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży poniżej 18. lat. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów w tej grupie wiekowej wykazało, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych częściej niż placebo prowadziło do myśli i zachowań samobójczych oraz wrogości (agresywność, negacja, złość). Ponadto nie prowadzono długoterminowych badań, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków przeciwdepresyjnych pod kątem ich wpływu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój procesów poznawczych i behawioralnych. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku może częściej wystąpić hipotonia ortostatyczna, senność lub inne skutki działania cholinolitycznego trazodonu. Podczas jednoczesnego stosowania trazodonu z innymi lekami psychotropowymi lub obniżającymi ciśnienie tętnicze należy uważnie rozważyć możliwość addytywnego efektu działania tych leków, a także uwzględnić obecność czynników ryzyka, takich jak np.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
choroba współistniejąca, które mogą zaostrzać wymienione powyżej działania trazodonu. W związku z tym należy informować pacjentów (oraz ich opiekunów) o możliwości wystąpienia takich reakcji i zalecić ich śledzenie po rozpoczęciu leczenia, zarówno przed jak i po zwiększeniu dawki. Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ można nie uzyskać poprawy w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Aby ograniczyć ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych, szczególnie na początku leczenia, należy przepisywać pacjentowi podczas wizyty jedynie ograniczone ilości trazodonu.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Zaleca się ostrożne dawkowanie i regularną kontrolę u pacjentów z: padaczką, zwłaszcza należy unikać gwałtownego zwiększania lub zmniejszania dawki; niewydolnością wątroby lub nerek, zwłaszcza ciężką; chorobami serca, takimi jak dusznica bolesna, zaburzenia przewodnictwa lub blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; nadczynnością gruczołu tarczowego; zaburzeniami oddawania moczu, takimi jak rozrost gruczołu krokowego, pomimo że trazodon wywiera jedynie nieznaczne działanie cholinolityczne; ostrzą jaskrą z wąskim kątem, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, pomimo że trazodon wywiera tylko nieznaczne działanie cholinolityczne. Leczenie trazodonem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi chorobami psychotycznymi może prowadzić do nasilenia objawów psychotycznych. Mogą nasilać się myśli paranoidalne.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Podczas leczenia trazodonem pacjentów z psychozą maniakalno-depresyjną epizod depresyjny może przejść w epizod manii. W takim przypadku trazodon należy odstawić. Odnotowano interakcje w postaci wystąpienia zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego podczas jednoczesnego stosowania innych substancji o działaniu serotoninergicznym, w tym innych leków przeciwdepresyjnych (m.in. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, selektywnych i nieselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorów monoaminooksydazy) oraz leków neuroleptycznych. Donoszono też o przypadkach złośliwego zespołu neuroleptycznego zakończonych zgonem w następstwie jednoczesnego stosowania neuroleptyków, dla których zespół ten jest znanym możliwym działaniem niepożądanym. Dalsze informacje – patrz punkty 4.5 i 4.8.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Ponieważ agranulocytoza może klinicznie przejawiać się objawami grypopodobnymi, bólem gardła i gorączką, zaleca się w razie wystąpienia takich objawów wykonać badanie morfologii krwi. U pacjentów stosujących trazodon odnotowano występowanie hipotonii, włącznie z hipotonią ortostatyczną i omdleniami. Podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze i trazodonu może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki leku hipotensyjnego. Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących leki serotoninergiczne, takie jak trazodon, jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi i (lub) przeciwpłytkowymi oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień. Kończąc leczenie trazodonem, zwłaszcza stosowanym długotrwale, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki aż do całkowitego odstawienia leku, aby zminimalizować wystąpienie objawów odstawienia w postaci nudności, bólu głowy i złego samopoczucia. Brak dowodów na uzależniające działanie chlorowodorku trazodonu.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Tak jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, bardzo rzadko odnotowano wydłużenie odstępu QT po stosowaniu trazodonu. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy trazodon jest stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT. Należy zachować ostrożność, stosując trazodon u pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami krążenia, w tym z chorobami związanymi z wydłużeniem odstępu QT. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trazodonu w surowicy. Dalsze informacje – patrz punkt 4.5. Tak jak w przypadku innych leków alfa-adrenolitycznych, trazodon bardzo rzadko wiązano z występowaniem priapizmu. Priapizm można leczyć, wstrzykując do ciał jamistych penisa lek alfa-adrenomimetyczny, np. adrenalinę lub metaraminol. Znane są doniesienia o priapizmie spowodowanym stosowaniem trazodonu, wymagającym interwencji chirurgicznej lub prowadzącym do trwałej dysfunkcji seksualnej.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia takiego działania niepożądanego należy niezwłocznie odstawić lek. Stopniowe zwiększanie dobowej dawki leku, aż do maksymalnej zalecanej, zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ na wyniki badania moczu. W immunologicznych badaniach przesiewowych wykonywanych w celu wykrycia obecności narkotyków w moczu, reakcja metabolitu trazodonu meta-chlorofenylpiperazyny (m-CPP) o strukturze podobnej do metylenodioksymetamfenaminy (MDMA, ekstazy), może powodować fałszywie dodatnie wyniki dla amfetaminy. W takich przypadkach wyniku „dodatniego” nie należy uznawać za rozstrzygający. Wynik badania przesiewowego należy potwierdzić, wykonując dodatkowe badanie metodą spektrometrii mas lub metodą chromatografii cieczowej – tandemowej spektrometrii mas (LC MS/MS). Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy - izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego Trittico CR.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne: Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, nasennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych; w takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawek stosowanych leków lub ich odstawienie, w zależności od indywidualnego obrazu klinicznego pacjenta. Metabolizm leków przeciwdepresyjnych zostaje przyspieszony w wyniku oddziaływania na wątrobę doustnych środków antykoncepcyjnych, fenytoiny, karbamazepiny i barbituranów. Cymetydyna i niektóre leki przeciwpsychotyczne hamują metabolizm leków przeciwdepresyjnych. Inhibitory CYP3A4: Badania in vitro dotyczące metabolizmu leków wykazały prawdopodobieństwo interakcji między trazodonem a inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir i nefazodon. Jest prawdopodobne, że inhibitory CYP3A4 mogą znacznie zwiększać stężenie trazodonu w osoczu.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
W badaniach in vivo przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników potwierdzono, że stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększa ponad dwukrotnie stężenie trazodonu w osoczu, wywołując nudności, omdlenia i hipotonię. Jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki trazodonu. Jeśli to jednak możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Karbamazepina: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny zmniejsza stężenie trazodonu w osoczu. Stosowanie karbamazepiny w dawce dobowej 400 mg prowadziło do zmniejszenia stężenia trazodonu i jego czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny w osoczu, odpowiednio o 76% i 60%. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów w celu ustalenia, czy nie jest konieczne zwiększenie dawki trazodonu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: Należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na ryzyko interakcji.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego i działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Fluoksetyna: Rzadko informowano o zwiększeniu stężenia trazodonu w osoczu i działaniach niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z fluoksetyną, inhibitorem CYP1A2 i CYP2D6. Mechanizm tej interakcji farmakokinetycznej nie został w pełni poznany. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (zespołu serotoninowego). Inhibitory monoaminooksydazy: Znane są sporadyczne doniesienia o możliwych interakcjach trazodonu z inhibitorami monoaminooksydazy. Wprawdzie niektórzy lekarze stosują oba te leki w leczeniu skojarzonym, jednak nie zaleca się stosowania trazodonu podczas leczenia inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) ani w ciągu dwóch tygodni po jego zakończeniu. Nie zaleca się także stosowania IMAO przez okres tygodnia po odstawieniu trazodonu. Pochodne fenotiazyny: Obserwowano ciężką hipotonię ortostatyczną podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi fenotiazyny, np.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
chlorpromazyną, flufenazyną, lewomepromazyną lub perfenazyną. Środki znieczulające i zwiotczające mięśnie szkieletowe: Chlorowodorek trazodonu może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz wziewnych środków znieczulających, należy więc zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu z trazodonem. Alkohol: Trazodon nasila działanie uspokajające alkoholu. Nie należy spożywać alkoholu podczas leczenia trazodonem. Lewodopa: Leki przeciwdepresyjne mogą przyspieszać metabolizm lewodopy. Inne Jednoczesne stosowanie trazodonu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT może zwiększać ryzyko niemiarowości komorowych, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z trazodonem. Ponieważ trazodon jest jedynie bardzo słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i nie wpływa na zmianę ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na tyraminę, nie jest prawdopodobne zaburzenie działania hipotensyjnego wywieranego przez związki podobne do guanetydyny.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
Jednak wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych sugerują, że trazodon może znacznie osłabiać działanie klonidyny. Chociaż nie są znane doniesienia dotyczące interakcji klinicznych trazodonu z innymi lekami hipotensyjnymi, należy wziąć pod uwagę taką możliwość. Działania niepożądane mogą wystąpić częściej, jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z preparatami dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki przeciwpłytkowe: rzadko zgłaszano zmienione działanie przeciwzakrzepowe (wartości laboratoryjne i (lub) kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe) ze zwiększonym krwawieniem. Istnieją doniesienia o zmianach wartości czasu protrombinowego u pacjentów leczonych jednocześnie trazodonem i warfaryną. Jednoczesne stosowanie trazodonu może zwiększać stężenie digoksyny lub fenytoiny w surowicy. Należy rozważyć monitorowanie stężenia tych leków w surowicy pacjentów.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Dane z badań na ograniczonej liczbie kobiet w ciąży (mniej niż 200) nie wskazują na niepożądane oddziaływanie trazodonu na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i noworodka. W chwili obecnej nie są dostępne inne dane epidemiologiczne. Badania na zwierzętach nie wykazały pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu dawek leczniczych trazodonu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu ani na poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność, przepisując lek kobietom w ciąży. Jeśli trazodon stosowano aż do porodu, należy obserwować noworodka pod kątem wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersią: Ograniczone dane wskazują, że tradozon przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego, jednak nie są znane ilości czynnego metabolitu przenikającego do mleka.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na niedostateczne dane należy podjąć decyzję dotyczącą dalszego karmienia piersią lub dalszego przyjmowania trazodonu, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia trazodonem dla matki.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trazodon wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność i nie prowadzić samochodu ani nie obsługiwać maszyn dopóki nie upewnią się, że nie występuje u nich senność, uspokojenie, zawroty głowy, stany splątania lub nieostre widzenie.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgDziałania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Informowano o przypadkach występowania myśli i działań samobójczych podczas leczenia trazodonem lub w krótkim czasie po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych trazodonem odnotowano występowanie poniższych działań niepożądanych, przy czym niektóre z nich występują często u pacjentów z nieleczoną depresją: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieprawidłowe wyniki badań krwi (w tym agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne Zaburzenia endokrynologiczne Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiponatremia, utrata masy ciała, jadłowstręt, zwiększone łaknienie Zaburzenia psychiczne Myśli lub zachowania samobójcze, stan splątania, bezsenność, dezorientacja, mania, lęk, nerwowość, pobudzenie (bardzo sporadycznie przechodzące w delirium), urojenia, zachowanie agresywne, omamy, koszmary senne, zmniejszenie libido, zespół odstawienia Zaburzenia układu nerwowego Zespół serotoninowy, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, ból głowy, senność, niepokój (głównie ruchowy), osłabienie czujności, drżenie, nieostre widzenie, zaburzenia pamięci, drgawki kloniczne, afazja ekspresywna, parestezje, dystonia, zmiana smaku Zaburzenia serca Niemiarowości serca (w tym torsade de pointes, palpitacje, przedwczesne skurcze komorowe, pary pobudzeń komorowych, tachykardia komorowa), bradykardia, tachykardia, nieprawidłowe EKG (wydłużenie odstępu QT) Zaburzenia naczyniowe Hipotonia ortostatyczna, nadciśnienie tętnicze, omdlenia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Uczucie zapchanego nosa, duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie żołądka i jelit, ślinotok, porażenna niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby (w tym żółtaczka i uszkodzenia komórek wątroby), wewnątrzwątrobowy zastój żółci Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna, świąd, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyn, pleców, mięśni, stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, obrzęki, objawy grypopodobne, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych U pacjentów z takimi objawami należy regularnie kontrolować poziom płynów i elektrolitów.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgDziałania niepożądane
Patrz także punkt 4.4. Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu uspokajającym, a senność - pojawiająca się w pierwszych dniach leczenia - zwykle ustępuje podczas dalszego stosowania. Badania na zwierzętach wykazały słabsze działanie kardiotoksyczne trazodonu niż trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a badania kliniczne sugerują, że mniejsze jest prawdopodobieństwo wywołania niemiarowości serca u ludzi. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca wskazują, że trazodon może wywołać niemiarowości serca u niektórych pacjentów z tej populacji. Rzadko donoszono o zaburzeniach czynności wątroby, niekiedy ciężkich. W przypadku ich wystąpienia należy niezwłocznie odstawić trazodon. Patrz też punkt 4.4.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgPrzedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy toksyczności: Najczęściej objawy przedawkowania obejmują senność, zawroty głowy, nudności i wymioty. W cięższych przypadkach odnotowano śpiączkę, tachykardię, hipotonię, hiponatremię, drgawki i depresję oddechową. Objawy dotyczące serca mogą obejmować bradykardię, wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes. Objawy mogą pojawić się w ciągu 24 godzin po przedawkowaniu lub później. Postępowanie: Nie jest znane antidotum swoiste dla trazodonu. Należy rozważyć podanie w ciągu godziny od przedawkowania węgla aktywowanego dorosłym, którzy przyjęli więcej niż 1 g trazodonu, oraz dzieciom, które przyjęły więcej niż 150 mg trazodonu. U dorosłych można zamiennie rozważyć płukanie żołądka w ciągu godziny od przyjęcia dawki potencjalnie zagrażającej życiu. Należy obserwować pacjenta przez co najmniej 6 godzin po przedawkowaniu (lub 12 godzin, jeśli przyjęto produkt o przedłużonym uwalnianiu).
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgPrzedawkowanie
Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca i ocenić poziom świadomości pacjenta przy użyciu skali Glasgow (GCS). Jeśli liczba punktów GCS jest zmniejszona, należy kontrolować nasycenie tlenem. Zaleca się monitorowanie czynności serca u pacjentów z objawami ze strony serca. Pojedynczy, krótki napad drgawek nie wymaga leczenia. W przypadku częstych lub utrzymujących się drgawek należy podać dożylnie diazepam (0,1-0,3 mg/kg mc.) lub lorazepam (dorośli: 4 mg; dzieci: 0,5 mg/kg mc.). Jeśli te środki okażą się niewystarczające do powstrzymania drgawek, można podać dożylnie fenytoinę. Jeśli zajdzie taka potrzeba, należy podać tlen i wyrównać równowagę kwasowo-zasadową oraz zaburzenia metaboliczne. W razie wystąpienia hipotonii i nadmiernej sedacji leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Jeśli nadal utrzymuje się ciężka hipotonia, należy rozważyć podanie leku o działaniu inotropowym, np. dopaminy lub dobutaminy.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX05. Trazodon jest pochodną triazolopirydyny skuteczną w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w tym depresji przebiegającej z lękiem i zaburzeniami snu. Jego działanie terapeutyczne ujawnia się już po około tygodniu leczenia. Trazodon jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz antagonistą receptorów 5-HT2, których aktywacja prowadzi zazwyczaj do bezsenności, lęku, pobudzenia psychoruchowego i zaburzeń sfery seksualnej. W przeciwieństwie do innych psychotropowych leków trazodon może być stosowany u pacjentów z jaskrą i zaburzeniami układu moczowego. Ponadto trazodon nie wywiera działania pozapiramidowego, nie nasila przekaźnictwa adrenergicznego, a także jest pozbawiony działania cholinolitycznego, dzięki czemu nie działa na mięsień sercowy w sposób typowy dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynosi około 0,7 μg/ml; jest ono osiągane po 4 godzinach, przy czym wartość pola pod krzywą stężenia leku w zależności od czasu (AUC) wynosi około 8 μg/ml/h. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu Cmax, wynoszące około 1,2 μg/ml, jest osiągane po 4 godzinach od podania. Okres półtrwania leku wynosi około 12 godzin, a wartość AUC około 18 μg/ml/h. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że trazodon jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Trazodon wydala się głównie z moczem w postaci metabolitów.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym. LD50 trazodonu po podaniu doustnym wynosiła u myszy 610 mg/kg mc., u szczura - 486 mg/kg mc., a u królika - 560 mg/kg mc. Po podaniu dużych dawek leku obserwowano działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek i drgawki kloniczne. Toksyczność po podaniu wielokrotnym. Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, a badania toksyczności przewlekłej - na szczurach, psach i małpach. Lek podawano doustnie w następujących dawkach dobowych: szczurom - od 15 do 450 mg/kg mc., królikom - od 15 do 100 mg/kg mc., psom - od 3 do 100 mg/kg mc. oraz małpom - od 20 do 80 mg/kg mc. W badaniach na szczurach stwierdzono przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, czego następstwem było powiększenie wątroby. Działanie to było efektem nasilenia procesów metabolicznych i nie może być interpretowane jako zdarzenie patologiczne.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawki śmiertelne powodowały ponadto działania obserwowane także w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (No Observed Adverse Effect Level = NOAEL), wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. W badaniach na królikach obserwowano jedynie działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, a względna wartość NOAEL wynosiła 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasilały się po wielokrotnym przyjmowaniu trazodonu, a wartość NOAEL wynosiła 10 mg/kg mc./dobę. U małp działanie toksyczne leku było słabiej zaznaczone niż u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku. Wartość NOAEL wynosiła 20 mg/kg mc./dobę. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Nie obserwowano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę na płodność szczurów.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania teratogennego przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka po stosowaniu dawek toksycznych dla matki (300–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach na królikach obserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych jedynie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach transportu łożyskowego trazodonu u szczurów wykazano brak bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, gdyż trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym. Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek powyżej 30 mg/kg mc./dobę. Mutagenność.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzone badania in vitro (testy na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomika chińskiego, mysich komórkach chłoniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU i ludzkich limfocytach) oraz badania in vivo (test mikrojądrowy u myszy oraz analiza metafaz chromosomowych u szczura) nie wykazały działania mutagennego trazodonu. Potencjalne działanie rakotwórcze. Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych. Właściwości antygenowe. Trazodon nie ma właściwości antygenowych. Działanie kardiotoksyczne. Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Lek wykazywał niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek nie wywołujących hipotonii. Wpływ na czynność układu hormonalnego. Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg mc.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
zwiększało nieznacznie stężenie prolaktyny. Działanie to ustępowało podczas długotrwałego podawania leku z paszą. Uzależnienie od leku. W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza, powidon, wosk Carnauba, magnezu stearynian. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania TRITTICO CR, 75 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Opakowaniem leku jest blister Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. TRITTICO CR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Opakowaniem leku jest blister Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20, 60 lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 75 mgDane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRITTICO CR, 75 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu TRITTICO CR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TRITTICO CR, 75 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 75 mg chlorowodorku trazodonu (Trazodoni hydrochloridum), co odpowiada 68,3 mg trazodonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 42 mg sacharozy. TRITTICO CR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg chlorowodorku trazodonu (Trazodoni hydrochloridum), co odpowiada 136,6 mg trazodonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 84 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Białe do żółtawobiałych, dwustronnie wypukłe tabletki z liniami podziału na obu stronach, ułatwiającymi podział na 3 równe dawki.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Zaburzenia depresyjne o różnej etiologii, w tym depresja przebiegająca z lękiem.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Dorośli 75–150 mg na dobę w dawce pojedynczej wieczorem przed snem. Dawkę można zwiększyć do 300 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów hospitalizowanych dawkę można zwiększyć do 600 mg na dobę w dawkach podzielonych. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów w bardzo podeszłym wieku lub u pacjentów wyniszczonych wynosi 100 mg na dobę w kilku dawkach podzielonych lub w dawce pojedynczej, podanej wieczorem przed snem (patrz punkt 4.4). Dawkę można stopniowo zwiększać pod kontrolą lekarza w zależności od tolerancji i skuteczności, tak jak opisano w dawkowaniu dla dorosłych, jednak zasadniczo nie należy u tych pacjentów stosować dawek pojedynczych większych niż 100 mg.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie
Mało prawdopodobne jest, aby zaszła konieczność zwiększenia dawki dobowej powyżej 300 mg. Niewydolność wątroby Trazodon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu (patrz punkt 5.2), jego stosowanie może się także wiązać z działaniem hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z tych powodów należy zachować ostrożność, przepisując go pacjentom z niewydolnością wątroby, zwłaszcza w przypadkach ciężkiej niewydolności. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czynności wątroby. Niewydolność nerek Zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy TRITTICO CR należy stosować wyłącznie u pacjentów dorosłych. Leczenie należy rozpocząć od podawania dawki wieczornej, zwiększając stopniowo dawkę dobową. Produkt leczniczy Trittico CR może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Leczenie powinno trwać co najmniej miesiąc.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie
Tabletki z zaznaczonymi liniami podziału można dzielić na 3 równe dawki, co umożliwia stopniowe zwiększanie dawki w zależności od nasilenia choroby, masy ciała, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów będących pod wpływem alkoholu lub leków nasennych. Ostry zawał mięśnia sercowego.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u dzieci i młodzieży do lat 18 Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży poniżej 18. lat. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów w tej grupie wiekowej wykazało, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych częściej niż placebo prowadziło do myśli i zachowań samobójczych oraz wrogości (agresywność, negacja, złość). Ponadto nie prowadzono długoterminowych badań, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków przeciwdepresyjnych pod kątem ich wpływu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój procesów poznawczych i behawioralnych. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku może częściej wystąpić hipotonia ortostatyczna, senność lub inne skutki działania cholinolitycznego trazodonu. Podczas jednoczesnego stosowania trazodonu z innymi lekami psychotropowymi lub obniżającymi ciśnienie tętnicze należy uważnie rozważyć możliwość addytywnego efektu działania tych leków, a także uwzględnić obecność czynników ryzyka, takich jak np.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
choroba współistniejąca, które mogą zaostrzać wymienione powyżej działania trazodonu. W związku z tym należy informować pacjentów (oraz ich opiekunów) o możliwości wystąpienia takich reakcji i zalecić ich śledzenie po rozpoczęciu leczenia, zarówno przed jak i po zwiększeniu dawki. Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ można nie uzyskać poprawy w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Aby ograniczyć ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych, szczególnie na początku leczenia, należy przepisywać pacjentowi podczas wizyty jedynie ograniczone ilości trazodonu.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Zaleca się ostrożne dawkowanie i regularną kontrolę u pacjentów z: padaczką, zwłaszcza należy unikać gwałtownego zwiększania lub zmniejszania dawki; niewydolnością wątroby lub nerek, zwłaszcza ciężką; chorobami serca, takimi jak dusznica bolesna, zaburzenia przewodnictwa lub blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; nadczynnością gruczołu tarczowego; zaburzeniami oddawania moczu, takimi jak rozrost gruczołu krokowego, pomimo że trazodon wywiera jedynie nieznaczne działanie cholinolityczne; ostrzą jaskrą z wąskim kątem, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, pomimo że trazodon wywiera tylko nieznaczne działanie cholinolityczne. Leczenie trazodonem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi chorobami psychotycznymi może prowadzić do nasilenia objawów psychotycznych. Mogą nasilać się myśli paranoidalne.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Podczas leczenia trazodonem pacjentów z psychozą maniakalno-depresyjną epizod depresyjny może przejść w epizod manii. W takim przypadku trazodon należy odstawić. Odnotowano interakcje w postaci wystąpienia zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego podczas jednoczesnego stosowania innych substancji o działaniu serotoninergicznym, w tym innych leków przeciwdepresyjnych (m.in. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, selektywnych i nieselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorów monoaminooksydazy) oraz leków neuroleptycznych. Donoszono też o przypadkach złośliwego zespołu neuroleptycznego zakończonych zgonem w następstwie jednoczesnego stosowania neuroleptyków, dla których zespół ten jest znanym możliwym działaniem niepożądanym. Dalsze informacje – patrz punkty 4.5 i 4.8.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Ponieważ agranulocytoza może klinicznie przejawiać się objawami grypopodobnymi, bólem gardła i gorączką, zaleca się w razie wystąpienia takich objawów wykonać badanie morfologii krwi. U pacjentów stosujących trazodon odnotowano występowanie hipotonii, włącznie z hipotonią ortostatyczną i omdleniami. Podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze i trazodonu może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki leku hipotensyjnego. Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących leki serotoninergiczne, takie jak trazodon, jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi i (lub) przeciwpłytkowymi oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień. Kończąc leczenie trazodonem, zwłaszcza stosowanym długotrwale, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki aż do całkowitego odstawienia leku, aby zminimalizować wystąpienie objawów odstawienia w postaci nudności, bólu głowy i złego samopoczucia. Brak dowodów na uzależniające działanie chlorowodorku trazodonu.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Tak jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, bardzo rzadko odnotowano wydłużenie odstępu QT po stosowaniu trazodonu. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy trazodon jest stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT. Należy zachować ostrożność, stosując trazodon u pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami krążenia, w tym z chorobami związanymi z wydłużeniem odstępu QT. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trazodonu w surowicy. Dalsze informacje – patrz punkt 4.5. Tak jak w przypadku innych leków alfa-adrenolitycznych, trazodon bardzo rzadko wiązano z występowaniem priapizmu. Priapizm można leczyć, wstrzykując do ciał jamistych penisa lek alfa-adrenomimetyczny, np. adrenalinę lub metaraminol. Znane są doniesienia o priapizmie spowodowanym stosowaniem trazodonu, wymagającym interwencji chirurgicznej lub prowadzącym do trwałej dysfunkcji seksualnej.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia takiego działania niepożądanego należy niezwłocznie odstawić lek. Stopniowe zwiększanie dobowej dawki leku, aż do maksymalnej zalecanej, zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ na wyniki badania moczu. W immunologicznych badaniach przesiewowych wykonywanych w celu wykrycia obecności narkotyków w moczu, reakcja metabolitu trazodonu meta-chlorofenylpiperazyny (m-CPP) o strukturze podobnej do metylenodioksymetamfenaminy (MDMA, ekstazy), może powodować fałszywie dodatnie wyniki dla amfetaminy. W takich przypadkach wyniku „dodatniego” nie należy uznawać za rozstrzygający. Wynik badania przesiewowego należy potwierdzić, wykonując dodatkowe badanie metodą spektrometrii mas lub metodą chromatografii cieczowej – tandemowej spektrometrii mas (LC MS/MS). Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy - izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego Trittico CR.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne: Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, nasennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych; w takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawek stosowanych leków lub ich odstawienie, w zależności od indywidualnego obrazu klinicznego pacjenta. Metabolizm leków przeciwdepresyjnych zostaje przyspieszony w wyniku oddziaływania na wątrobę doustnych środków antykoncepcyjnych, fenytoiny, karbamazepiny i barbituranów. Cymetydyna i niektóre leki przeciwpsychotyczne hamują metabolizm leków przeciwdepresyjnych. Inhibitory CYP3A4: Badania in vitro dotyczące metabolizmu leków wykazały prawdopodobieństwo interakcji między trazodonem a inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir i nefazodon. Jest prawdopodobne, że inhibitory CYP3A4 mogą znacznie zwiększać stężenie trazodonu w osoczu.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
W badaniach in vivo przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników potwierdzono, że stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększa ponad dwukrotnie stężenie trazodonu w osoczu, wywołując nudności, omdlenia i hipotonię. Jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki trazodonu. Jeśli to jednak możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Karbamazepina: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny zmniejsza stężenie trazodonu w osoczu. Stosowanie karbamazepiny w dawce dobowej 400 mg prowadziło do zmniejszenia stężenia trazodonu i jego czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny w osoczu, odpowiednio o 76% i 60%. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów w celu ustalenia, czy nie jest konieczne zwiększenie dawki trazodonu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: Należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na ryzyko interakcji.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego i działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Fluoksetyna: Rzadko informowano o zwiększeniu stężenia trazodonu w osoczu i działaniach niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z fluoksetyną, inhibitorem CYP1A2 i CYP2D6. Mechanizm tej interakcji farmakokinetycznej nie został w pełni poznany. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (zespołu serotoninowego). Inhibitory monoaminooksydazy: Znane są sporadyczne doniesienia o możliwych interakcjach trazodonu z inhibitorami monoaminooksydazy. Wprawdzie niektórzy lekarze stosują oba te leki w leczeniu skojarzonym, jednak nie zaleca się stosowania trazodonu podczas leczenia inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) ani w ciągu dwóch tygodni po jego zakończeniu. Nie zaleca się także stosowania IMAO przez okres tygodnia po odstawieniu trazodonu. Pochodne fenotiazyny: Obserwowano ciężką hipotonię ortostatyczną podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi fenotiazyny, np.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
chlorpromazyną, flufenazyną, lewomepromazyną lub perfenazyną. Środki znieczulające i zwiotczające mięśnie szkieletowe: Chlorowodorek trazodonu może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz wziewnych środków znieczulających, należy więc zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu z trazodonem. Alkohol: Trazodon nasila działanie uspokajające alkoholu. Nie należy spożywać alkoholu podczas leczenia trazodonem. Lewodopa: Leki przeciwdepresyjne mogą przyspieszać metabolizm lewodopy. Inne Jednoczesne stosowanie trazodonu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT może zwiększać ryzyko niemiarowości komorowych, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z trazodonem. Ponieważ trazodon jest jedynie bardzo słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i nie wpływa na zmianę ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na tyraminę, nie jest prawdopodobne zaburzenie działania hipotensyjnego wywieranego przez związki podobne do guanetydyny.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
Jednak wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych sugerują, że trazodon może znacznie osłabiać działanie klonidyny. Chociaż nie są znane doniesienia dotyczące interakcji klinicznych trazodonu z innymi lekami hipotensyjnymi, należy wziąć pod uwagę taką możliwość. Działania niepożądane mogą wystąpić częściej, jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z preparatami dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki przeciwpłytkowe: rzadko zgłaszano zmienione działanie przeciwzakrzepowe (wartości laboratoryjne i (lub) kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe) ze zwiększonym krwawieniem. Istnieją doniesienia o zmianach wartości czasu protrombinowego u pacjentów leczonych jednocześnie trazodonem i warfaryną. Jednoczesne stosowanie trazodonu może zwiększać stężenie digoksyny lub fenytoiny w surowicy. Należy rozważyć monitorowanie stężenia tych leków w surowicy pacjentów.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Dane z badań na ograniczonej liczbie kobiet w ciąży (mniej niż 200) nie wskazują na niepożądane oddziaływanie trazodonu na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i noworodka. W chwili obecnej nie są dostępne inne dane epidemiologiczne. Badania na zwierzętach nie wykazały pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu dawek leczniczych trazodonu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu ani na poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność, przepisując lek kobietom w ciąży. Jeśli trazodon stosowano aż do porodu, należy obserwować noworodka pod kątem wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersią: Ograniczone dane wskazują, że tradozon przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego, jednak nie są znane ilości czynnego metabolitu przenikającego do mleka.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na niedostateczne dane należy podjąć decyzję dotyczącą dalszego karmienia piersią lub dalszego przyjmowania trazodonu, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia trazodonem dla matki.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trazodon wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność i nie prowadzić samochodu ani nie obsługiwać maszyn dopóki nie upewnią się, że nie występuje u nich senność, uspokojenie, zawroty głowy, stany splątania lub nieostre widzenie.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDziałania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Informowano o przypadkach występowania myśli i działań samobójczych podczas leczenia trazodonem lub w krótkim czasie po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych trazodonem odnotowano występowanie poniższych działań niepożądanych, przy czym niektóre z nich występują często u pacjentów z nieleczoną depresją: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieprawidłowe wyniki badań krwi (w tym agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne Zaburzenia endokrynologiczne Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiponatremia, utrata masy ciała, jadłowstręt, zwiększone łaknienie Zaburzenia psychiczne Myśli lub zachowania samobójcze, stan splątania, bezsenność, dezorientacja, mania, lęk, nerwowość, pobudzenie (bardzo sporadycznie przechodzące w delirium), urojenia, zachowanie agresywne, omamy, koszmary senne, zmniejszenie libido, zespół odstawienia Zaburzenia układu nerwowego Zespół serotoninowy, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, ból głowy, senność, niepokój (głównie ruchowy), osłabienie czujności, drżenie, nieostre widzenie, zaburzenia pamięci, drgawki kloniczne, afazja ekspresywna, parestezje, dystonia, zmiana smaku Zaburzenia serca Niemiarowości serca (w tym torsade de pointes, palpitacje, przedwczesne skurcze komorowe, pary pobudzeń komorowych, tachykardia komorowa), bradykardia, tachykardia, nieprawidłowe EKG (wydłużenie odstępu QT) Zaburzenia naczyniowe Hipotonia ortostatyczna, nadciśnienie tętnicze, omdlenia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Uczucie zapchanego nosa, duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie żołądka i jelit, ślinotok, porażenna niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby (w tym żółtaczka i uszkodzenia komórek wątroby), wewnątrzwątrobowy zastój żółci Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna, świąd, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyn, pleców, mięśni, stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, obrzęki, objawy grypopodobne, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych U pacjentów z takimi objawami należy regularnie kontrolować poziom płynów i elektrolitów.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDziałania niepożądane
Patrz także punkt 4.4. Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu uspokajającym, a senność - pojawiająca się w pierwszych dniach leczenia - zwykle ustępuje podczas dalszego stosowania. Badania na zwierzętach wykazały słabsze działanie kardiotoksyczne trazodonu niż trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a badania kliniczne sugerują, że mniejsze jest prawdopodobieństwo wywołania niemiarowości serca u ludzi. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca wskazują, że trazodon może wywołać niemiarowości serca u niektórych pacjentów z tej populacji. Rzadko donoszono o zaburzeniach czynności wątroby, niekiedy ciężkich. W przypadku ich wystąpienia należy niezwłocznie odstawić trazodon. Patrz też punkt 4.4.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy toksyczności: Najczęściej objawy przedawkowania obejmują senność, zawroty głowy, nudności i wymioty. W cięższych przypadkach odnotowano śpiączkę, tachykardię, hipotonię, hiponatremię, drgawki i depresję oddechową. Objawy dotyczące serca mogą obejmować bradykardię, wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes. Objawy mogą pojawić się w ciągu 24 godzin po przedawkowaniu lub później. Postępowanie: Nie jest znane antidotum swoiste dla trazodonu. Należy rozważyć podanie w ciągu godziny od przedawkowania węgla aktywowanego dorosłym, którzy przyjęli więcej niż 1 g trazodonu, oraz dzieciom, które przyjęły więcej niż 150 mg trazodonu. U dorosłych można zamiennie rozważyć płukanie żołądka w ciągu godziny od przyjęcia dawki potencjalnie zagrażającej życiu. Należy obserwować pacjenta przez co najmniej 6 godzin po przedawkowaniu (lub 12 godzin, jeśli przyjęto produkt o przedłużonym uwalnianiu).
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedawkowanie
Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca i ocenić poziom świadomości pacjenta przy użyciu skali Glasgow (GCS). Jeśli liczba punktów GCS jest zmniejszona, należy kontrolować nasycenie tlenem. Zaleca się monitorowanie czynności serca u pacjentów z objawami ze strony serca. Pojedynczy, krótki napad drgawek nie wymaga leczenia. W przypadku częstych lub utrzymujących się drgawek należy podać dożylnie diazepam (0,1-0,3 mg/kg mc.) lub lorazepam (dorośli: 4 mg; dzieci: 0,5 mg/kg mc.). Jeśli te środki okażą się niewystarczające do powstrzymania drgawek, można podać dożylnie fenytoinę. Jeśli zajdzie taka potrzeba, należy podać tlen i wyrównać równowagę kwasowo-zasadową oraz zaburzenia metaboliczne. W razie wystąpienia hipotonii i nadmiernej sedacji leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Jeśli nadal utrzymuje się ciężka hipotonia, należy rozważyć podanie leku o działaniu inotropowym, np. dopaminy lub dobutaminy.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX05. Trazodon jest pochodną triazolopirydyny skuteczną w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w tym depresji przebiegającej z lękiem i zaburzeniami snu. Jego działanie terapeutyczne ujawnia się już po około tygodniu leczenia. Trazodon jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz antagonistą receptorów 5-HT2, których aktywacja prowadzi zazwyczaj do bezsenności, lęku, pobudzenia psychoruchowego i zaburzeń sfery seksualnej. W przeciwieństwie do innych psychotropowych leków trazodon może być stosowany u pacjentów z jaskrą i zaburzeniami układu moczowego. Ponadto trazodon nie wywiera działania pozapiramidowego, nie nasila przekaźnictwa adrenergicznego, a także jest pozbawiony działania cholinolitycznego, dzięki czemu nie działa na mięsień sercowy w sposób typowy dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynosi około 0,7 g/ml; jest ono osiągane po 4 godzinach, przy czym wartość pola pod krzywą stężenia leku w zależności od czasu (AUC) wynosi około 8 g/ml/h. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu Cmax, wynoszące około 1,2 g/ml, jest osiągane po 4 godzinach od podania. Okres półtrwania leku wynosi około 12 godzin, a wartość AUC około 18 g/ml/h. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że trazodon jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Trazodon wydala się głównie z moczem w postaci metabolitów.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym. LD50 trazodonu po podaniu doustnym wynosiła u myszy 610 mg/kg mc., u szczura - 486 mg/kg mc., a u królika - 560 mg/kg mc. Po podaniu dużych dawek leku obserwowano działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek i drgawki kloniczne. Toksyczność po podaniu wielokrotnym. Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, a badania toksyczności przewlekłej - na szczurach, psach i małpach. Lek podawano doustnie w następujących dawkach dobowych: szczurom - od 15 do 450 mg/kg mc., królikom - od 15 do 100 mg/kg mc., psom - od 3 do 100 mg/kg mc. oraz małpom - od 20 do 80 mg/kg mc. W badaniach na szczurach stwierdzono przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, czego następstwem było powiększenie wątroby. Działanie to było efektem nasilenia procesów metabolicznych i nie może być interpretowane jako zdarzenie patologiczne.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawki śmiertelne powodowały ponadto działania obserwowane także w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (No Observed Adverse Effect Level = NOAEL), wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. W badaniach na królikach obserwowano jedynie działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, a względna wartość NOAEL wynosiła 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasilały się po wielokrotnym przyjmowaniu trazodonu, a wartość NOAEL wynosiła 10 mg/kg mc./dobę. U małp działanie toksyczne leku było słabiej zaznaczone niż u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku. Wartość NOAEL wynosiła 20 mg/kg mc./dobę. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Nie obserwowano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę na płodność szczurów.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania teratogennego przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka po stosowaniu dawek toksycznych dla matki (300–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach na królikach obserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych jedynie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach transportu łożyskowego trazodonu u szczurów wykazano brak bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, gdyż trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym. Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek powyżej 30 mg/kg mc./dobę. Mutagenność.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzone badania in vitro (testy na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomika chińskiego, mysich komórkach chłoniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU i ludzkich limfocytach) oraz badania in vivo (test mikrojądrowy u myszy oraz analiza metafaz chromosomowych u szczura) nie wykazały działania mutagennego trazodonu. Potencjalne działanie rakotwórcze. Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych. Właściwości antygenowe. Trazodon nie ma właściwości antygenowych. Działanie kardiotoksyczne. Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Lek wykazywał niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek nie wywołujących hipotonii. Wpływ na czynność układu hormonalnego. Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg mc.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
zwiększało nieznacznie stężenie prolaktyny. Działanie to ustępowało podczas długotrwałego podawania leku z paszą. Uzależnienie od leku. W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza, powidon, wosk Carnauba, magnezu stearynian. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania TRITTICO CR, 75 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Opakowaniem leku jest blister Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. TRITTICO CR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Opakowaniem leku jest blister Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20, 60 lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
- CHPL leku Trittico CR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRITTICO XR, 150 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu TRITTICO XR, 300 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TRITTICO XR, 150 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg chlorowodorku trazodonu (Trazodoni hydrochloridum), co odpowiada 136,6 mg trazodonu. TRITTICO XR, 300 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg chlorowodorku trazodonu (Trazodoni hydrochloridum), co odpowiada 273,2 mg trazodonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu. TRITTICO XR 150 mg: żółtawobeżowa tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu z linią podziału na obu stronach ułatwiającą podział na 2 równe dawki.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
TRITTICO XR 300 mg: beżowopomarańczowa tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu z linią podziału na obu stronach ułatwiającą podział na 2 równe dawki.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Zaburzenia depresyjne o różnej etiologii, w tym depresja przebiegająca z lękiem.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Tabletki z zaznaczoną linią podziału można dzielić na 2 równe dawki, aby umożliwić stopniowe zwiększanie dawki produktu leczniczego Trittico XR. Dawkowanie Dorośli Początkowa dawka dobowa 150 mg może być zwiększana o 75 mg na dobę (połowa tabletki 150 mg) w odstępach co 3 dni (co oznacza, że np. czwartego dnia leczenia dawka wynosi 225 mg na dobę), aż do maksymalnej dawki dobowej 300 mg. W przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych we wstępnej fazie leczenia początkowa dawka dobowa może być zmniejszona do 75 mg (połowa tabletki 150 mg), a następnie stopniowo zwiększana w odstępach co 3 dni o 75 mg na dobę (połowa tabletki 150 mg), aż do maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Lekarz w celu uzyskania pełnej odpowiedzi terapeutycznej może zdecydować - w zależności od indywidualnej reakcji na leczenie – o zastosowaniu niższej niż 300 mg dawki trazodonu. Nie badano skuteczności Trittico XR w utrzymywaniu remisji.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie
Dzieci i młodzież Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów wyniszczonych wynosi 75 mg na dobę w dawce pojedynczej, podanej wieczorem przed snem (patrz punkt 4.4). Dawkę można stopniowo zwiększać pod kontrolą lekarską w zależności od tolerancji i skuteczności, tak jak opisano powyżej. Niewydolność wątroby Trazodon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu (patrz punkt 5.2), jego stosowanie może się także wiązać z działaniem hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z tych powodów należy zachować ostrożność, przepisując go pacjentom z niewydolnością wątroby, zwłaszcza w przypadkach ciężkiej niewydolności. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czynności wątroby.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDawkowanie
Niewydolność nerek Zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Tabletki należy zawsze stosować raz na dobę, wieczorem lub tuż przed snem, na pusty żołądek, popijając szklanką wody. Aby zapewnić przedłużone uwalnianie tabletek, nie należy ich kruszyć ani żuć.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów będących pod wpływem alkoholu lub leków nasennych. Ostry zawał mięśnia sercowego.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież do lat 18 Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów w tej grupie wiekowej wykazało, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych częściej niż placebo prowadziło do myśli i zachowań samobójczych oraz wrogości (agresywność, negacja, złość). Ponadto nie prowadzono długoterminowych badań, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków przeciwdepresyjnych pod kątem ich wpływu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój procesów poznawczych i behawioralnych. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku może częściej wystąpić hipotonia ortostatyczna, senność lub inne skutki działania cholinolitycznego trazodonu. Podczas jednoczesnego stosowania trazodonu z lekami psychotropowymi lub obniżającymi ciśnienie tętnicze należy uwzględnić możliwość nasilonego działania tych leków. Również obecność czynników ryzyka, takich jak np.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
choroba współistniejąca, może zaostrzać wymienione powyżej działania trazodonu. W związku z tym należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o możliwości wystąpienia takich reakcji i uważnie obserwować, czy nie pojawiają się po rozpoczęciu leczenia, jak i po zwiększeniu dawki. Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ można nie uzyskać poprawy w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy przez ten czas poddać ścisłej obserwacji. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Zalecenia dotyczące dawkowania Aby ograniczyć ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych, szczególnie na początku leczenia, należy przepisywać pacjentowi podczas wizyty jedynie ograniczone ilości trazodonu. Zaleca się ostrożne dawkowanie i regularną kontrolę u pacjentów z: padaczką, zwłaszcza należy unikać gwałtownego zwiększania lub zmniejszania dawki; niewydolnością wątroby lub nerek, zwłaszcza ciężką; chorobami serca, takimi jak dusznica bolesna, zaburzenia przewodnictwa lub blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; nadczynnością gruczołu tarczowego; zaburzeniami oddawania moczu, takimi jak rozrost gruczołu krokowego, pomimo że trazodon wywiera jedynie nieznaczne działanie cholinolityczne; ostrzą jaskrą z wąskim kątem, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, pomimo że trazodon wywiera tylko nieznaczne działanie cholinolityczne. Leczenie trazodonem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi chorobami psychotycznymi Może prowadzić do nasilenia objawów psychotycznych. Mogą nasilać się myśli paranoidalne. Podczas leczenia trazodonem pacjentów z psychozą maniakalno-depresyjną epizod depresyjny może przejść w epizod manii. W takim przypadku trazodon należy odstawić. Odnotowano interakcje w postaci wystąpienia zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego podczas jednoczesnego stosowania innych substancji o działaniu serotoninergicznym, w tym innych leków przeciwdepresyjnych (m.in. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, selektywnych i nieselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorów monoaminooksydazy) oraz leków neuroleptycznych. Donoszono też o przypadkach złośliwego zespołu neuroleptycznego zakończonych zgonem w następstwie jednoczesnego stosowania neuroleptyków, dla których zespół ten jest znanym możliwym działaniem niepożądanym.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Dalsze informacje – patrz punkty 4.5 i 4.8. Ponieważ agranulocytoza może klinicznie przejawiać się objawami grypopodobnymi, bólem gardła i gorączką, zaleca się w razie wystąpienia takich objawów wykonać badanie morfologii krwi. U pacjentów stosujących trazodon odnotowano hipotonię, włącznie z hipotonią ortostatyczną i omdleniami. Podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze i trazodonu może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki leku hipotensyjnego. Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących leki serotoninergiczne, takie jak trazodon, jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi i (lub) przeciwpłytkowymi oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień. Kończąc leczenie trazodonem, zwłaszcza stosowanym długotrwale, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki aż do całkowitego odstawienia leku, aby zminimalizować wystąpienie objawów odstawienia w postaci nudności, bólu głowy i złego samopoczucia. Brak dowodów na uzależniające działanie chlorowodorku trazodonu.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Tak jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, bardzo rzadko odnotowano wydłużenie odstępu QT po stosowaniu trazodonu. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy trazodon jest stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT. Należy zachować ostrożność, stosując trazodon u pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami krążenia, w tym z chorobami związanymi z wydłużeniem odstępu QT. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trazodonu w surowicy. Dalsze informacje – patrz punkt 4.5. Tak jak w przypadku innych leków alfa-adrenolitycznych, trazodon bardzo rzadko wiązano z występowaniem priapizmu. Priapizm można leczyć, wstrzykując do ciał jamistych penisa lek alfa-adrenomimetyczny, np. adrenalinę lub metaraminol. Znane są doniesienia o priapizmie spowodowanym stosowaniem trazodonu, co wymagało interwencji chirurgicznej lub prowadziło do trwałej dysfunkcji seksualnej.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia takiego działania niepożądanego, należy niezwłocznie odstawić lek. Stopniowe zwiększanie dobowej dawki leku, aż do maksymalnej zalecanej, zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci powinni być leczeni najniższą skuteczną dawką leku i pozostawać pod systematyczną kontrolą lekarską mającą na celu ocenę skuteczności, a także konieczności kontynuowania leczenia. Wpływ na wyniki badania moczu W immunologicznych badaniach przesiewowych wykonywanych w celu wykrycia obecności narkotyków w moczu, reakcja metabolitu trazodonu meta-chlorofenylpiperazyny (m-CPP) o strukturze podobnej do metylenodioksymetamfenaminy (MDMA, ekstazy), może powodować fałszywie dodatnie wyniki dla amfetaminy. W takich przypadkach wyniku „dodatniego” nie należy uznawać za rozstrzygający. Wynik badania przesiewowego należy potwierdzić wykonując dodatkowe badanie metodą spektrometrii mas lub metodą chromatografii cieczowej – tandemowej spektrometrii mas (LC MS/MS).
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgSpecjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne: Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, nasennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych; w takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawek stosowanych leków lub ich odstawienie, w zależności od indywidualnego obrazu klinicznego pacjenta. Metabolizm leków przeciwdepresyjnych zostaje przyspieszony w wyniku oddziaływania na wątrobę doustnych środków antykoncepcyjnych, fenytoiny, karbamazepiny i barbituranów. Cymetydyna i niektóre leki przeciwpsychotyczne hamują metabolizm leków przeciwdepresyjnych. Inhibitory CYP3A4: Badania in vitro dotyczące metabolizmu leków wykazały prawdopodobieństwo interakcji między trazodonem a inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir i nefazodon. Jest prawdopodobne, że inhibitory CYP3A4 mogą znacznie zwiększać stężenie trazodonu w osoczu.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
W badaniach in vivo przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników potwierdzono, że stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększa ponad dwukrotnie stężenie trazodonu w osoczu, wywołując nudności, omdlenia i hipotonię. Jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki trazodonu. Jeśli to jednak możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Karbamazepina: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny zmniejsza stężenie trazodonu w osoczu. Stosowanie karbamazepiny w dawce dobowej 400 mg prowadziło do zmniejszenia stężenia trazodonu i jego czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny w osoczu, odpowiednio o 76% i 60%. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów w celu ustalenia, czy nie jest konieczne zwiększenie dawki trazodonu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: Należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na ryzyko interakcji.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego i działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Fluoksetyna: Rzadko informowano o zwiększeniu stężenia trazodonu w osoczu i działaniach niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z fluoksetyną, inhibitorem CYP1A2 i CYP2D6. Mechanizm tej interakcji farmakokinetycznej nie został w pełni poznany. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (zespołu serotoninowego). Inhibitory monoaminooksydazy: Znane są sporadyczne doniesienia o możliwych interakcjach trazodonu z inhibitorami monoaminooksydazy. Wprawdzie niektórzy lekarze stosują oba te leki w leczeniu skojarzonym, jednak nie zaleca się stosowania trazodonu podczas leczenia inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) ani w ciągu dwóch tygodni po jego zakończeniu. Nie zaleca się także stosowania IMAO przez okres tygodnia po odstawieniu trazodonu. Pochodne fenotiazyny: Obserwowano ciężką hipotonię ortostatyczną podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi fenotiazyny, np.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
chlorpromazyną, flufenazyną, lewomepromazyną lub perfenazyną. Środki znieczulające i zwiotczające mięśnie szkieletowe: Chlorowodorek trazodonu może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz wziewnych środków znieczulających, należy więc zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu z trazodonem. Alkohol: Trazodon nasila działanie uspokajające alkoholu. Nie należy spożywać alkoholu podczas leczenia trazodonem. Lewodopa: Leki przeciwdepresyjne mogą przyspieszać metabolizm lewodopy. Inne Jednoczesne stosowanie trazodonu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT może zwiększać ryzyko niemiarowości komorowych, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z trazodonem. Ponieważ trazodon jest jedynie bardzo słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i nie wpływa na zmianę ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na tyraminę, nie jest prawdopodobne zaburzenie działania hipotensyjnego wywieranego przez związki podobne do guanetydyny.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgInterakcje
Jednak wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych sugerują, że trazodon może znacznie osłabiać działanie klonidyny. Chociaż nie są znane doniesienia dotyczące interakcji klinicznych trazodonu z innymi lekami hipotensyjnymi, należy wziąć pod uwagę taką możliwość. Działania niepożądane mogą wystąpić częściej, jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z preparatami dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki przeciwpłytkowe: rzadko zgłaszano zmienione działanie przeciwzakrzepowe (wartości laboratoryjne i (lub) kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe) ze zwiększonym krwawieniem. Istnieją doniesienia o zmianach wartości czasu protrombinowego u pacjentów leczonych jednocześnie trazodonem i warfaryną. Jednoczesne stosowanie trazodonu może zwiększać stężenie digoksyny lub fenytoiny w surowicy. Należy rozważyć monitorowanie stężenia tych leków w surowicy pacjentów.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane z badań na ograniczonej liczbie kobiet w ciąży (mniej niż 200) nie wskazują na niepożądane oddziaływanie trazodonu na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i noworodka. W chwili obecnej nie są dostępne inne dane epidemiologiczne. Badania na zwierzętach nie wykazały pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu dawek leczniczych trazodonu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu ani na poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność, przepisując lek kobietom w ciąży. Jeśli trazodon stosowano aż do porodu, należy obserwować noworodka pod kątem wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersi? Ograniczone dane wskazują, że tradozon przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego, jednak nie są znane ilości czynnego metabolitu przenikającego do mleka.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na niedostateczne dane należy podjąć decyzję dotyczącą dalszego karmienia piersią lub dalszego przyjmowania trazodonu, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia trazodonem dla matki.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trazodon wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność i nie prowadzić samochodu ani nie obsługiwać maszyn dopóki nie upewnią się, że nie występuje u nich senność, uspokojenie, zawroty głowy, stany splątania lub nieostre widzenie.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDziałania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Informowano o przypadkach występowania myśli i działań samobójczych podczas leczenia trazodonem lub w krótkim czasie po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych trazodonem odnotowano poniższe działania niepożądane, przy czym niektóre z nich występują często u pacjentów z nieleczoną depresją: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieprawidłowe wyniki badań krwi (w tym agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne Zaburzenia endokrynologiczne Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiponatremia, utrata masy ciała, jadłowstręt, zwiększone łaknienie Zaburzenia psychiczne Myśli lub zachowania samobójcze, stan splątania, bezsenność, dezorientacja, mania, lęk, nerwowość, pobudzenie (bardzo sporadycznie przechodzące w delirium), urojenia, zachowanie agresywne, omamy, koszmary senne, zmniejszenie libido, zespół odstawienia Zaburzenia układu nerwowego Zespół serotoninowy, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, ból głowy, senność, niepokój (głównie ruchowy), osłabienie czujności, drżenie, nieostre widzenie, zaburzenia pamięci, drgawki kloniczne, afazja ekspresywna, parestezje, dystonia, zmiana smaku Zaburzenia serca Niemiarowości serca (w tym torsade de pointes, palpitacje, przedwczesne skurcze komorowe, pary pobudzeń komorowych, tachykardia komorowa), bradykardia, tachykardia, nieprawidłowe EKG (wydłużenie odstępu QT) Zaburzenia naczyniowe Hipotonia ortostatyczna, nadciśnienie tętnicze, omdlenia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Uczucie zapchanego nosa, duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie żołądka i jelit, ślinotok, porażenna niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby (w tym żółtaczka i uszkodzenia komórek wątroby), wewnątrzwątrobowy zastój żółci Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna, świąd, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyn, pleców, mięśni, stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Priapizm Zaburzenia ogólne i stany Osłabienie, obrzęki, objawy grypopodobne, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych U pacjentów z takimi objawami należy regularnie kontrolować poziom płynów i elektrolitów.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDziałania niepożądane
Patrz także punkt 4.4. Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu uspokajającym, a senność - pojawiająca się w pierwszych dniach leczenia - zwykle ustępuje podczas dalszego stosowania. Badania na zwierzętach wykazały słabsze działanie kardiotoksyczne trazodonu niż trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a badania kliniczne sugerują, że mniejsze jest prawdopodobieństwo wywołania niemiarowości serca u ludzi. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca wskazują, że trazodon może wywołać niemiarowości serca u niektórych pacjentów z tej populacji. Rzadko donoszono o zaburzeniach czynności wątroby, niekiedy ciężkich. W przypadku ich wystąpienia należy niezwłocznie odstawić trazodon. Patrz też punkt 4.4.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy toksyczności: Najczęściej objawy przedawkowania obejmują senność, zawroty głowy, nudności i wymioty. W cięższych przypadkach odnotowano śpiączkę, tachykardię, hipotonię, hiponatremię, drgawki i depresję oddechową. Objawy dotyczące serca mogą obejmować bradykardię, wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes. Objawy mogą pojawić się w ciągu 24 godzin po przedawkowaniu lub później. Postępowanie: Nie jest znane antidotum swoiste dla trazodonu. Należy rozważyć podanie w ciągu godziny od przedawkowania węgla aktywowanego dorosłym, którzy przyjęli więcej niż 1 g trazodonu, oraz dzieciom, które przyjęły więcej niż 150 mg trazodonu. U dorosłych można zamiennie rozważyć płukanie żołądka w ciągu godziny od przyjęcia dawki potencjalnie zagrażającej życiu. Należy obserwować pacjenta przez co najmniej 6 godzin po przedawkowaniu (lub 12 godzin, jeśli przyjęto produkt o przedłużonym uwalnianiu).
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedawkowanie
Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca i ocenić poziom świadomości pacjenta przy użyciu skali Glasgow (GCS). Jeśli liczba punktów GCS jest zmniejszona, należy kontrolować nasycenie tlenem. Zaleca się monitorowanie czynności serca u pacjentów z objawami ze strony serca. Pojedynczy, krótki napad drgawek nie wymaga leczenia. W razie częstych lub utrzymujących się drgawek należy podać dożylnie diazepam (0,1-0,3 mg/kg mc.) lub lorazepam (dorośli: 4 mg; dzieci: 0,5 mg/kg mc.). Jeśli te środki okażą się niewystarczające do powstrzymania drgawek, można podać dożylnie fenytoinę. Jeśli zajdzie taka potrzeba, należy podać tlen i wyrównać równowagę kwasowo-zasadową oraz zaburzenia metaboliczne. W razie wystąpienia hipotonii i nadmiernej sedacji leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Jeśli nadal utrzymuje się ciężka hipotonia, należy rozważyć podanie leku o działaniu inotropowym, np. dopaminy lub dobutaminy.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX05. Trazodon jest pochodną triazolopirydyny skuteczną w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w tym depresji przebiegającej z lękiem i zaburzeniami snu. Jego działanie terapeutyczne ujawnia się już po około tygodniu leczenia. Trazodon jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz antagonistą receptorów 5-HT2, których aktywacja prowadzi zazwyczaj do bezsenności, lęku, pobudzenia psychoruchowego i zaburzeń sfery seksualnej. W przeciwieństwie do innych psychotropowych leków trazodon może być stosowany u pacjentów z jaskrą i zaburzeniami układu moczowego. Ponadto trazodon nie wywiera działania pozapiramidowego, nie nasila przekaźnictwa adrenergicznego, a także jest pozbawiony działania cholinolitycznego, dzięki czemu nie działa na mięsień sercowy w sposób typowy dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne W poniższej tabeli umieszczono parametry farmakokinetyki trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu po pojedynczej dawce 75 mg, 150 mg i 300 mg, a także kinetykę stanu stabilnego po wielokrotnie stosowanej dawce 300 mg (1 raz na dobę aż do uzyskania stanu stabilnego). 75 mg (pojedyncza dawka) 150 mg (pojedyncza dawka) 300 mg (pojedyncza dawka) 300 mg (powtarzane dawki) Cmax * (ng/mL) 294 (71,4) 531 (143) 1179 (583) Cmax,ss * (ng/mL) 2366 (920) AUC0-∞ * (h. ng/ mL) 8658 (2833) 16388 (5419) 30983 (12522) AUCss * (h. ng/ mL) 36535 (16091) Tmax ** (h) 8,00 (2,00-30,0) 6,00 (2,00-30,0) 7,00 (2,00-14,0) 7,00 (1,00-16,0) *średnia (odchylenie standardowe); **mediana (zakres) Cmax = największe stężenie w osoczu; Cmax,ss= największe stężenie w osoczu po osiągnieciu stanu stabilnego; AUC0-∞ = pole pod krzywą od czasu zero ekstrapolowana do nieskończoności; AUCss = pole pod krzywą w stanie stabilnym; Tmax = czas do uzyskania największego stężenia.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że trazodon jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Po pierwszym podaniu okres półtrwania trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu wynosi około od 10 do 13 godzin.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym. LD50 trazodonu po podaniu doustnym wynosiła u myszy 610 mg/kg mc., u szczura - 486 mg/kg mc., a u królika - 560 mg/kg mc. Po podaniu dużych dawek leku obserwowano działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek i drgawki kloniczne. Toksyczność po podaniu wielokrotnym. Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, a badania toksyczności przewlekłej - na szczurach, psach i małpach. Lek podawano doustnie w następujących dawkach dobowych: szczurom - od 15 do 450 mg/kg mc., królikom - od 15 do 100 mg/kg mc., psom - od 3 do 100 mg/kg mc. oraz małpom - od 20 do 80 mg/kg mc. W badaniach na szczurach stwierdzono przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, czego następstwem było powiększenie wątroby. Działanie to było efektem nasilenia procesów metabolicznych i nie może być interpretowane jako zdarzenie patologiczne.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawki śmiertelne powodowały ponadto działania obserwowane także w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (No Observed Adverse Effect Level = NOAEL), wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. W badaniach na królikach obserwowano jedynie działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, a względna wartość NOAEL wynosiła 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasilały się po wielokrotnym przyjmowaniu trazodonu, a wartość NOAEL wynosiła 10 mg/kg mc./dobę. U małp działanie toksyczne leku było słabiej zaznaczone niż u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku. Wartość NOAEL wynosiła 20 mg/kg mc./dobę. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Nie obserwowano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę na płodność szczurów.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania teratogennego przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka po stosowaniu dawek toksycznych dla matki (300–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach na królikach obserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych jedynie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach transportu łożyskowego trazodonu u szczurów wykazano brak bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, gdyż trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym. Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek powyżej 30 mg/kg mc./dobę. Mutagenność.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzone badania in vitro (testy na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomika chińskiego, mysich komórkach chłoniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU i ludzkich limfocytach) oraz badania in vivo (test mikrojądrowy u myszy oraz analiza metafaz chromosomowych u szczura) nie wykazały działania mutagennego trazodonu. Potencjalne działanie rakotwórcze. Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych. Właściwości antygenowe. Trazodon nie ma właściwości antygenowych. Działanie kardiotoksyczne. Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Lek wykazywał niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek nie wywołujących hipotonii. Wpływ na czynność układu hormonalnego. Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg mc.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
zwiększało nieznacznie stężenie prolaktyny. Działanie to ustępowało podczas długotrwałego podawania leku z paszą. Uzależnienie od leku. W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Trittico XR 150 mg Rdzeń tabletki: Contramid granulowany (żelowana modyfikowana skrobia) Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Żółty Opadry II (częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek, makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czerwony) Trittico XR 300 mg Rdzeń tabletki: Contramid granulowany (żelowana modyfikowana skrobia) Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Różowy Opadry II (częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek, makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czerwony) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 4 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDane farmaceutyczne
Rodzaj i zawartość opakowania TRITTICO XR, 150 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Opakowanie bezpośrednie: blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierający 7 lub 10 tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko zawierające: 10, 14 (2 blistry po 7), 20 (2 blistry po 10), 28 (4 blistry po 7), 30 (3 blistry po 10) tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. TRITTICO XR, 300 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Opakowanie bezpośrednie: blister z folii PVC/ PVDC/Aluminium zawierający 7 lub 10 tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko zawierające: 10, 14 (2 blistry po 7), 20 (2 blistry po 10), 28 (4 blistry po 7), 30 (3 blistry po 10) tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mgDane farmaceutyczne
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRITTICO XR, 150 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu TRITTICO XR, 300 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TRITTICO XR, 150 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg chlorowodorku trazodonu (Trazodoni hydrochloridum), co odpowiada 136,6 mg trazodonu. TRITTICO XR, 300 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg chlorowodorku trazodonu (Trazodoni hydrochloridum), co odpowiada 273,2 mg trazodonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu. TRITTICO XR 150 mg: żółtawobeżowa tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu z linią podziału na obu stronach ułatwiającą podział na 2 równe dawki.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
TRITTICO XR 300 mg: beżowopomarańczowa tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu z linią podziału na obu stronach ułatwiającą podział na 2 równe dawki.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgWskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Zaburzenia depresyjne o różnej etiologii, w tym depresja przebiegająca z lękiem.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgDawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Tabletki z zaznaczoną linią podziału można dzielić na 2 równe dawki, aby umożliwić stopniowe zwiększanie dawki produktu leczniczego Trittico XR. Dawkowanie Dorośli Początkowa dawka dobowa 150 mg może być zwiększana o 75 mg na dobę (połowa tabletki 150 mg) w odstępach co 3 dni (co oznacza, że np. czwartego dnia leczenia dawka wynosi 225 mg na dobę), aż do maksymalnej dawki dobowej 300 mg. W przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych we wstępnej fazie leczenia początkowa dawka dobowa może być zmniejszona do 75 mg (połowa tabletki 150 mg), a następnie stopniowo zwiększana w odstępach co 3 dni o 75 mg na dobę (połowa tabletki 150 mg), aż do maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Lekarz w celu uzyskania pełnej odpowiedzi terapeutycznej może zdecydować - w zależności od indywidualnej reakcji na leczenie – o zastosowaniu niższej niż 300 mg dawki trazodonu. Nie badano skuteczności Trittico XR w utrzymywaniu remisji.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgDawkowanie
Dzieci i młodzież Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów wyniszczonych wynosi 75 mg na dobę w dawce pojedynczej, podanej wieczorem przed snem (patrz punkt 4.4). Dawkę można stopniowo zwiększać pod kontrolą lekarską w zależności od tolerancji i skuteczności, tak jak opisano powyżej. Niewydolność wątroby Trazodon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu (patrz punkt 5.2), jego stosowanie może się także wiązać z działaniem hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z tych powodów należy zachować ostrożność, przepisując go pacjentom z niewydolnością wątroby, zwłaszcza w przypadkach ciężkiej niewydolności. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czynności wątroby.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgDawkowanie
Niewydolność nerek Zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Tabletki należy zawsze stosować raz na dobę, wieczorem lub tuż przed snem, na pusty żołądek, popijając szklanką wody. Aby zapewnić przedłużone uwalnianie tabletek, nie należy ich kruszyć ani żuć.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgPrzeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów będących pod wpływem alkoholu lub leków nasennych. Ostry zawał mięśnia sercowego.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież do lat 18 Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów w tej grupie wiekowej wykazało, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych częściej niż placebo prowadziło do myśli i zachowań samobójczych oraz wrogości (agresywność, negacja, złość). Ponadto nie prowadzono długoterminowych badań, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków przeciwdepresyjnych pod kątem ich wpływu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój procesów poznawczych i behawioralnych. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku może częściej wystąpić hipotonia ortostatyczna, senność lub inne skutki działania cholinolitycznego trazodonu. Podczas jednoczesnego stosowania trazodonu z lekami psychotropowymi lub obniżającymi ciśnienie tętnicze należy uwzględnić możliwość nasilonego działania tych leków. Również obecność czynników ryzyka, takich jak np.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
choroba współistniejąca, może zaostrzać wymienione powyżej działania trazodonu. W związku z tym należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o możliwości wystąpienia takich reakcji i uważnie obserwować, czy nie pojawiają się po rozpoczęciu leczenia, jak i po zwiększeniu dawki. Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ można nie uzyskać poprawy w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy przez ten czas poddać ścisłej obserwacji. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Aby ograniczyć ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych, szczególnie na początku leczenia, należy przepisywać pacjentowi podczas wizyty jedynie ograniczone ilości trazodonu.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
Zaleca się ostrożne dawkowanie i regularną kontrolę u pacjentów z: padaczką, zwłaszcza należy unikać gwałtownego zwiększania lub zmniejszania dawki; niewydolnością wątroby lub nerek, zwłaszcza ciężką; chorobami serca, takimi jak dusznica bolesna, zaburzenia przewodnictwa lub blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; nadczynnością gruczołu tarczowego; zaburzeniami oddawania moczu, takimi jak rozrost gruczołu krokowego, pomimo że trazodon wywiera jedynie nieznaczne działanie cholinolityczne; ostrzą jaskrą z wąskim kątem, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, pomimo że trazodon wywiera tylko nieznaczne działanie cholinolityczne. Leczenie trazodonem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi chorobami psychotycznymi może prowadzić do nasilenia objawów psychotycznych. Mogą nasilać się myśli paranoidalne.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
Podczas leczenia trazodonem pacjentów z psychozą maniakalno-depresyjną epizod depresyjny może przejść w epizod manii. W takim przypadku trazodon należy odstawić. Odnotowano interakcje w postaci wystąpienia zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego podczas jednoczesnego stosowania innych substancji o działaniu serotoninergicznym, w tym innych leków przeciwdepresyjnych (m.in. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, selektywnych i nieselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorów monoaminooksydazy) oraz leków neuroleptycznych. Donoszono też o przypadkach złośliwego zespołu neuroleptycznego zakończonych zgonem w następstwie jednoczesnego stosowania neuroleptyków, dla których zespół ten jest znanym możliwym działaniem niepożądanym. Dalsze informacje – patrz punkty 4.5 i 4.8.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
Ponieważ agranulocytoza może klinicznie przejawiać się objawami grypopodobnymi, bólem gardła i gorączką, zaleca się w razie wystąpienia takich objawów wykonać badanie morfologii krwi. U pacjentów stosujących trazodon odnotowano hipotonię, włącznie z hipotonią ortostatyczną i omdleniami. Podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze i trazodonu może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki leku hipotensyjnego. Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących leki serotoninergiczne, takie jak trazodon, jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi i (lub) przeciwpłytkowymi oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień. Kończąc leczenie trazodonem, zwłaszcza stosowanym długotrwale, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki aż do całkowitego odstawienia leku, aby zminimalizować wystąpienie objawów odstawienia w postaci nudności, bólu głowy i złego samopoczucia. Brak dowodów na uzależniające działanie chlorowodorku trazodonu.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
Tak jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, bardzo rzadko odnotowano wydłużenie odstępu QT po stosowaniu trazodonu. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy trazodon jest stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT. Należy zachować ostrożność, stosując trazodon u pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami krążenia, w tym z chorobami związanymi z wydłużeniem odstępu QT. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trazodonu w surowicy. Dalsze informacje – patrz punkt 4.5. Tak jak w przypadku innych leków alfa-adrenolitycznych, trazodon bardzo rzadko wiązano z występowaniem priapizmu. Priapizm można leczyć, wstrzykując do ciał jamistych penisa lek alfa-adrenomimetyczny, np. adrenalinę lub metaraminol. Znane są doniesienia o priapizmie spowodowanym stosowaniem trazodonu, co wymagało interwencji chirurgicznej lub prowadziło do trwałej dysfunkcji seksualnej.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia takiego działania niepożądanego, należy niezwłocznie odstawić lek. Stopniowe zwiększanie dobowej dawki leku, aż do maksymalnej zalecanej, zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci powinni być leczeni najniższą skuteczną dawką leku i pozostawać pod systematyczną kontrolą lekarską mającą na celu ocenę skuteczności, a także konieczności kontynuowania leczenia. Wpływ na wyniki badania moczu W immunologicznych badaniach przesiewowych wykonywanych w celu wykrycia obecności narkotyków w moczu, reakcja metabolitu trazodonu meta-chlorofenylpiperazyny (m-CPP) o strukturze podobnej do metylenodioksymetamfenaminy (MDMA, ekstazy), może powodować fałszywie dodatnie wyniki dla amfetaminy. W takich przypadkach wyniku „dodatniego” nie należy uznawać za rozstrzygający. Wynik badania przesiewowego należy potwierdzić wykonując dodatkowe badanie metodą spektrometrii mas lub metodą chromatografii cieczowej – tandemowej spektrometrii mas (LC MS/MS).
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgSpecjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgInterakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne: Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, nasennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych; w takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawek stosowanych leków lub ich odstawienie, w zależności od indywidualnego obrazu klinicznego pacjenta. Metabolizm leków przeciwdepresyjnych zostaje przyspieszony w wyniku oddziaływania na wątrobę doustnych środków antykoncepcyjnych, fenytoiny, karbamazepiny i barbituranów. Cymetydyna i niektóre leki przeciwpsychotyczne hamują metabolizm leków przeciwdepresyjnych. Inhibitory CYP3A4: Badania in vitro dotyczące metabolizmu leków wykazały prawdopodobieństwo interakcji między trazodonem a inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir i nefazodon. Jest prawdopodobne, że inhibitory CYP3A4 mogą znacznie zwiększać stężenie trazodonu w osoczu.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgInterakcje
W badaniach in vivo przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników potwierdzono, że stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększa ponad dwukrotnie stężenie trazodonu w osoczu, wywołując nudności, omdlenia i hipotonię. Jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki trazodonu. Jeśli to jednak możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Karbamazepina: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny zmniejsza stężenie trazodonu w osoczu. Stosowanie karbamazepiny w dawce dobowej 400 mg prowadziło do zmniejszenia stężenia trazodonu i jego czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny w osoczu, odpowiednio o 76% i 60%. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów w celu ustalenia, czy nie jest konieczne zwiększenie dawki trazodonu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: Należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na ryzyko interakcji.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgInterakcje
Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego i działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Fluoksetyna: Rzadko informowano o zwiększeniu stężenia trazodonu w osoczu i działaniach niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z fluoksetyną, inhibitorem CYP1A2 i CYP2D6. Mechanizm tej interakcji farmakokinetycznej nie został w pełni poznany. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (zespołu serotoninowego). Inhibitory monoaminooksydazy: Znane są sporadyczne doniesienia o możliwych interakcjach trazodonu z inhibitorami monoaminooksydazy. Wprawdzie niektórzy lekarze stosują oba te leki w leczeniu skojarzonym, jednak nie zaleca się stosowania trazodonu podczas leczenia inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) ani w ciągu dwóch tygodni po jego zakończeniu. Nie zaleca się także stosowania IMAO przez okres tygodnia po odstawieniu trazodonu. Pochodne fenotiazyny: Obserwowano ciężką hipotonię ortostatyczną podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi fenotiazyny, np.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgInterakcje
chlorpromazyną, flufenazyną, lewomepromazyną lub perfenazyną. Środki znieczulające i zwiotczające mięśnie szkieletowe: Chlorowodorek trazodonu może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz wziewnych środków znieczulających, należy więc zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu z trazodonem. Alkohol: Trazodon nasila działanie uspokajające alkoholu. Nie należy spożywać alkoholu podczas leczenia trazodonem. Lewodopa: Leki przeciwdepresyjne mogą przyspieszać metabolizm lewodopy. Inne Jednoczesne stosowanie trazodonu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT może zwiększać ryzyko niemiarowości komorowych, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z trazodonem. Ponieważ trazodon jest jedynie bardzo słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i nie wpływa na zmianę ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na tyraminę, nie jest prawdopodobne zaburzenie działania hipotensyjnego wywieranego przez związki podobne do guanetydyny.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgInterakcje
Jednak wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych sugerują, że trazodon może znacznie osłabiać działanie klonidyny. Chociaż nie są znane doniesienia dotyczące interakcji klinicznych trazodonu z innymi lekami hipotensyjnymi, należy wziąć pod uwagę taką możliwość. Działania niepożądane mogą wystąpić częściej, jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z preparatami dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki przeciwpłytkowe: rzadko zgłaszano zmienione działanie przeciwzakrzepowe (wartości laboratoryjne i (lub) kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe) ze zwiększonym krwawieniem. Istnieją doniesienia o zmianach wartości czasu protrombinowego u pacjentów leczonych jednocześnie trazodonem i warfaryną. Jednoczesne stosowanie trazodonu może zwiększać stężenie digoksyny lub fenytoiny w surowicy. Należy rozważyć monitorowanie stężenia tych leków w surowicy pacjentów.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane z badań na ograniczonej liczbie kobiet w ciąży (mniej niż 200) nie wskazują na niepożądane oddziaływanie trazodonu na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i noworodka. W chwili obecnej nie są dostępne inne dane epidemiologiczne. Badania na zwierzętach nie wykazały pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu dawek leczniczych trazodonu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu ani na poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność, przepisując lek kobietom w ciąży. Jeśli trazodon stosowano aż do porodu, należy obserwować noworodka pod kątem wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersi? Ograniczone dane wskazują, że trazodon przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego, jednak nie są znane ilości czynnego metabolitu przenikającego do mleka.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na niedostateczne dane należy podjąć decyzję dotyczącą dalszego karmienia piersią lub dalszego przyjmowania trazodonu, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia trazodonem dla matki.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trazodon wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność i nie prowadzić samochodu ani nie obsługiwać maszyn dopóki nie upewnią się, że nie występuje u nich senność, uspokojenie, zawroty głowy, stany splątania lub nieostre widzenie.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgDziałania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Informowano o przypadkach występowania myśli i działań samobójczych podczas leczenia trazodonem lub w krótkim czasie po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych trazodonem odnotowano poniższe działania niepożądane, przy czym niektóre z nich występują często u pacjentów z nieleczoną depresją: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieprawidłowe wyniki badań krwi (w tym agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne Zaburzenia endokrynologiczne Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiponatremia, utrata masy ciała, jadłowstręt, zwiększone łaknienie Zaburzenia psychiczne Myśli lub zachowania samobójcze, stan splątania, bezsenność, dezorientacja, mania, lęk, nerwowość, pobudzenie (bardzo sporadycznie przechodzące w delirium), urojenia, zachowanie agresywne, omamy, koszmary senne, zmniejszenie libido, zespół odstawienia Zaburzenia układu nerwowego Zespół serotoninowy, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, ból głowy, senność, niepokój (głównie ruchowy), osłabienie czujności, drżenie, nieostre widzenie, zaburzenia pamięci, drgawki kloniczne, afazja ekspresywna, parestezje, dystonia, zmiana smaku Zaburzenia serca Niemiarowości serca (w tym torsade de pointes, palpitacje, przedwczesne skurcze komorowe, pary pobudzeń komorowych, tachykardia komorowa), bradykardia, tachykardia, nieprawidłowe EKG (wydłużenie odstępu QT) Zaburzenia naczyniowe Hipotonia ortostatyczna, nadciśnienie tętnicze, omdlenia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Uczucie zapchanego nosa, duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie żołądka i jelit, ślinotok, porażenna niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby (w tym żółtaczka i uszkodzenia komórek wątroby), wewnątrzwątrobowy zastój żółci Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna, świąd, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyn, pleców, mięśni, stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Priapizm Zaburzenia ogólne i stany Osłabienie, obrzęki, objawy grypopodobne, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych U pacjentów z takimi objawami należy regularnie kontrolować poziom płynów i elektrolitów.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgDziałania niepożądane
Patrz także punkt 4.4. Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu uspokajającym, a senność - pojawiająca się w pierwszych dniach leczenia - zwykle ustępuje podczas dalszego stosowania. Badania na zwierzętach wykazały słabsze działanie kardiotoksyczne trazodonu niż trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a badania kliniczne sugerują, że mniejsze jest prawdopodobieństwo wywołania niemiarowości serca u ludzi. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca wskazują, że trazodon może wywołać niemiarowości serca u niektórych pacjentów z tej populacji. Rzadko donoszono o zaburzeniach czynności wątroby, niekiedy ciężkich. W przypadku ich wystąpienia należy niezwłocznie odstawić trazodon. Patrz też punkt 4.4.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgPrzedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy toksyczności: Najczęściej objawy przedawkowania obejmują senność, zawroty głowy, nudności i wymioty. W cięższych przypadkach odnotowano śpiączkę, tachykardię, hipotonię, hiponatremię, drgawki i depresję oddechową. Objawy dotyczące serca mogą obejmować bradykardię, wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes. Objawy mogą pojawić się w ciągu 24 godzin po przedawkowaniu lub później. Postępowanie: Nie jest znane antidotum swoiste dla trazodonu. Należy rozważyć podanie w ciągu godziny od przedawkowania węgla aktywowanego dorosłym, którzy przyjęli więcej niż 1 g trazodonu, oraz dzieciom, które przyjęły więcej niż 150 mg trazodonu. U dorosłych można zamiennie rozważyć płukanie żołądka w ciągu godziny od przyjęcia dawki potencjalnie zagrażającej życiu. Należy obserwować pacjenta przez co najmniej 6 godzin po przedawkowaniu (lub 12 godzin, jeśli przyjęto produkt o przedłużonym uwalnianiu).
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgPrzedawkowanie
Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca i ocenić poziom świadomości pacjenta przy użyciu skali Glasgow (GCS). Jeśli liczba punktów GCS jest zmniejszona, należy kontrolować nasycenie tlenem. Zaleca się monitorowanie czynności serca u pacjentów z objawami ze strony serca. Pojedynczy, krótki napad drgawek nie wymaga leczenia. W razie częstych lub utrzymujących się drgawek należy podać dożylnie diazepam (0,1-0,3 mg/kg mc.) lub lorazepam (dorośli: 4 mg; dzieci: 0,5 mg/kg mc.). Jeśli te środki okażą się niewystarczające do powstrzymania drgawek, można podać dożylnie fenytoinę. Jeśli zajdzie taka potrzeba, należy podać tlen i wyrównać równowagę kwasowo-zasadową oraz zaburzenia metaboliczne. W razie wystąpienia hipotonii i nadmiernej sedacji leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Jeśli nadal utrzymuje się ciężka hipotonia, należy rozważyć podanie leku o działaniu inotropowym, np. dopaminy lub dobutaminy.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX05. Trazodon jest pochodną triazolopirydyny skuteczną w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w tym depresji przebiegającej z lękiem i zaburzeniami snu. Jego działanie terapeutyczne ujawnia się już po około tygodniu leczenia. Trazodon jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz antagonistą receptorów 5-HT2, których aktywacja prowadzi zazwyczaj do bezsenności, lęku, pobudzenia psychoruchowego i zaburzeń sfery seksualnej. W przeciwieństwie do innych psychotropowych leków trazodon może być stosowany u pacjentów z jaskrą i zaburzeniami układu moczowego. Ponadto trazodon nie wywiera działania pozapiramidowego, nie nasila przekaźnictwa adrenergicznego, a także jest pozbawiony działania cholinolitycznego, dzięki czemu nie działa na mięsień sercowy w sposób typowy dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne W poniższej tabeli umieszczono parametry farmakokinetyki trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu po pojedynczej dawce 75 mg, 150 mg i 300 mg, a także kinetykę stanu stabilnego po wielokrotnie stosowanej dawce 300 mg (1 raz na dobę aż do uzyskania stanu stabilnego). 75 mg (pojedyncza dawka) 150 mg (pojedyncza dawka) 300 mg (pojedyncza dawka) 300 mg (powtarzane dawki) Cmax * (ng/mL) 294 (71,4) 531 (143) 1179 (583) Cmax,ss * (ng/mL) 2366 (920) AUC0-∞ * (h. ng/ mL) 8658 (2833) 16388 (5419) 30983 (12522) AUCss * (h. ng/ mL) 36535 (16091) Tmax ** (h) 8,00 (2,00-30,0) 6,00 (2,00-30,0) 7,00 (2,00-14,0) 7,00 (1,00-16,0) *średnia (odchylenie standardowe); **mediana (zakres) Cmax = największe stężenie w osoczu; Cmax,ss= największe stężenie w osoczu po osiągnięciu stanu stabilnego; AUC0-∞ = pole pod krzywą od czasu zero ekstrapolowana do nieskończoności: AUCss = pole pod krzywą w stanie stabilnym; Tmax = czas do uzyskania największego stężenia.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgWłaściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że trazodon jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Po pierwszym podaniu okres półtrwania trazodonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu wynosi około od 10 do 13 godzin.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym. LD50 trazodonu po podaniu doustnym wynosiła u myszy 610 mg/kg mc., u szczura - 486 mg/kg mc., a u królika - 560 mg/kg mc. Po podaniu dużych dawek leku obserwowano działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek i drgawki kloniczne. Toksyczność po podaniu wielokrotnym. Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, a badania toksyczności przewlekłej - na szczurach, psach i małpach. Lek podawano doustnie w następujących dawkach dobowych: szczurom - od 15 do 450 mg/kg mc., królikom - od 15 do 100 mg/kg mc., psom - od 3 do 100 mg/kg mc. oraz małpom - od 20 do 80 mg/kg mc. W badaniach na szczurach stwierdzono przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, czego następstwem było powiększenie wątroby. Działanie to było efektem nasilenia procesów metabolicznych i nie może być interpretowane jako zdarzenie patologiczne.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawki śmiertelne powodowały ponadto działania obserwowane także w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (No Observed Adverse Effect Level = NOAEL), wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. W badaniach na królikach obserwowano jedynie działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, a względna wartość NOAEL wynosiła 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasilały się po wielokrotnym przyjmowaniu trazodonu, a wartość NOAEL wynosiła 10 mg/kg mc./dobę. U małp działanie toksyczne leku było słabiej zaznaczone niż u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku. Wartość NOAEL wynosiła 20 mg/kg mc./dobę. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Nie obserwowano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę na płodność szczurów.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania teratogennego przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka po stosowaniu dawek toksycznych dla matki (300–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach na królikach obserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych jedynie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach transportu łożyskowego trazodonu u szczurów wykazano brak bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, gdyż trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym. Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek powyżej 30 mg/kg mc./dobę. Mutagenność.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzone badania in vitro (testy na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomika chińskiego, mysich komórkach chłoniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU i ludzkich limfocytach) oraz badania in vivo (test mikrojądrowy u myszy oraz analiza metafaz chromosomowych u szczura) nie wykazały działania mutagennego trazodonu. Potencjalne działanie rakotwórcze. Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych. Właściwości antygenowe. Trazodon nie ma właściwości antygenowych. Działanie kardiotoksyczne. Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Lek wykazywał niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek nie wywołujących hipotonii. Wpływ na czynność układu hormonalnego. Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg mc.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
zwiększało nieznacznie stężenie prolaktyny. Działanie to ustępowało podczas długotrwałego podawania leku z paszą. Uzależnienie od leku. W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Trittico XR 150 mg Rdzeń tabletki: Contramid granulowany (żelowana modyfikowana skrobia) Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Żółty Opadry II (częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek, makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czerwony) Trittico XR 300 mg Rdzeń tabletki: Contramid granulowany (żelowana modyfikowana skrobia) Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Różowy Opadry II (częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek, makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czerwony) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 4 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgDane farmaceutyczne
Rodzaj i zawartość opakowania TRITTICO XR, 150 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Opakowanie bezpośrednie: blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierający 7 lub 10 tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko zawierające: 10, 14 (2 blistry po 7), 20 (2 blistry po 10), 28 (4 blistry po 7), 30 (3 blistry po 10) tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. TRITTICO XR, 300 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Opakowanie bezpośrednie: blister z folii PVC/ PVDC/Aluminium zawierający 7 lub 10 tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko zawierające: 10, 14 (2 blistry po 7), 20 (2 blistry po 10), 28 (4 blistry po 7), 30 (3 blistry po 10) tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6.
- CHPL leku Trittico XR, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mgDane farmaceutyczne
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trazodone Neuraxpharm, 50 mg, tabletki Trazodone Neuraxpharm, 100 mg, tabletki Trazodone Neuraxpharm, 150 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trazodone Neuraxpharm, 50 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg trazodonu chlorowodorku. Trazodone Neuraxpharm, 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 100 mg trazodonu chlorowodorku. Trazodone Neuraxpharm, 150 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 150 mg trazodonu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Trazodone Neuraxpharm, 50 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane z linią podziału, o średnicy 7,14 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „IT”, rowkiem i „I” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Trazodone Neuraxpharm, 100 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z linią podziału, o średnicy 9,52 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „IT”, rowkiem i „II” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Trazodone Neuraxpharm, 150 mg: białe lub prawie białe, owalne, płaskie tabletki niepowlekane ze ściętymi krawędziami, o długości 16,90 mm i szerokości 8,40 mm, z linią podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „IT”, rowkiem i „III” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Epizod ciężkiej depresji u dorosłych.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: Początkowo 150 mg na dobę w dawkach podzielonych po posiłku lub jako dawka pojedyncza przed snem. Dawkę można zwiększać stopniowo, np. co 3-4 dni o 50 mg, do maksymalnej dawki 300 mg na dobę podawanej jako dawka pojedyncza lub w dawkach podzielonych. Większą część dawki podzielonej należy podać przed snem. U pacjentów hospitalizowanych dawkę można dalej zwiększać do 600 mg na dobę, podawanych w dawkach podzielonych. Po osiągnięciu skutecznej dawki, odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu dwóch do czterech tygodni. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi terapeutycznej, dawkę można zwiększać do maksymalnej zalecanej dawki. Jeśli po zastosowaniu tych zaleceń brak jest odpowiedzi klinicznej po dwóch do czterech tygodniach, to należy przerwać leczenie. Po osiągnięciu satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej dawkę należy utrzymywać przez minimum cztery tygodnie.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDawkowanie
Po tym okresie, zwykle dawkę można stopniowo zmniejszać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej. Pacjentom należy podawać najniższą skuteczną dawkę oraz należy oceniać okresowo konieczność kontynuowania leczenia podtrzymującego. Zasadniczo, terapię przeciwdepresyjną najlepiej kontynuować do czasu, aż u pacjenta objawy nie wystąpią przez cztery do sześciu miesięcy. W celu ograniczenia objawów odstawienia nie należy gwałtownie przerywać leczenia. Przed zakończeniem leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka początkowa u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów wyniszczonych wynosi 100 mg na dobę w dawkach podzielonych lub w dawce pojedynczej, podanej wieczorem przed snem (patrz punkt 4.4). Dawkę można stopniowo zwiększać, jak opisano w sekcji ,,Dorośli’’, pod kontrolą lekarza, w zależności od tolerancji i skuteczności. Zasadniczo nie należy u tych pacjentów stosować dawek pojedynczych większych niż 100 mg.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDawkowanie
Jest mało prawdopodobne stosowanie dawki dobowej wyższej niż 300 mg. Niewydolność wątroby: Produkt leczniczy Trazodone Neuraxpharm jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie (patrz punkt 5.2), a jego stosowanie może się także wiązać z działaniem hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z niewydolnością wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czynności wątroby. Niewydolność nerek: Zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki, ale należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie doustne.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDawkowanie
Ograniczenie działań niepożądanych można osiągnąć stosując produkt leczniczy Trazodone Neuraxpharm po posiłku. Tabletki produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm należy połykać popijając szklanką wody.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zatrucie alkoholem oraz zatrucie lekami nasennymi. Ostry zawał mięśnia sercowego.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku może częściej występować hipotonia ortostatyczna, senność lub inne skutki działania cholinolitycznego trazodonu. Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ można nie uzyskać poprawy w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy ściśle monitorować do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich ściśle monitorować w trakcie leczenia.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych przeciwdepresyjnych produktów leczniczych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone, w porównaniu z placebo, ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat. W trakcie leczenia, szczególnie na początku terapii i po zmianie dawki, pacjentów należy ściśle monitorować, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, pojawienie się zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia prób samobójczych, szczególnie na początku leczenia, należy przepisywać pacjentowi podczas wizyty tylko ściśle określone ilości produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
Zaleca się uważne dawkowanie i regularne monitorowanie pacjentów w następujących okolicznościach: padaczka, należy szczególnie unikać gwałtownego zwiększania lub zmniejszania dawki; niewydolność wątroby lub nerek, szczególnie ciężka; choroby serca i naczyń krwionośnych, takie jak niewydolność sercowo-naczyniowa, dusznica bolesna, zaburzenia przewodzenia lub blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia, zaburzenia rytmu serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub bradykardia. Należy zachować ostrożność stosując trazodon u tych pacjentów; hipokaliemia lub hipomagnezemia. Zaburzenia stężenia tych elektrolitów zwiększają ryzyko złośliwych zaburzeń rytmu serca i powinny zostać wyrównane przed rozpoczęciem leczenia trazodonem; nadczynność gruczołu tarczowego; zaburzenia oddawania moczu, takie jak rozrost gruczołu krokowego, chociaż nie należy oczekiwać poważnych zaburzeń, ponieważ trazodon wywiera jedynie nieznaczne działanie cholinolityczne; ostra jaskra z wąskim kątem, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, chociaż nie należy oczekiwać znacznych zmian, ponieważ trazodon wywiera tylko niewielkie działanie cholinolityczne; Zgłaszano ciężkie zaburzenia wątroby zakończone zgonem podczas stosowania trazodonu (patrz punkt 4.8).
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali lekarzowi objawy takie jak astenia, jadłowstręt, nudności, wymioty, ból brzucha lub żółtaczka. Należy natychmiast wdrożyć badania, w tym badanie kliniczne i ocenę biologiczną czynności wątroby, oraz rozważyć przerwanie terapii trazodonem. Jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka, należy zaprzestać leczenie produktem leczniczym Trazodone Neuraxpharm. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi chorobami psychotycznymi może nasilić objawy psychotyczne. Mogą nasilać się myśli paranoidalne. Podczas leczenia produktem leczniczym Trazodone Neuraxpharm epizod depresyjny może przejść w epizod manii – psychoza depresyjna w maniakalną. W takiej sytuacji należy bezwzględnie przerwać leczenie produktem leczniczym Trazodone Neuraxpharm.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
Opisywano interakcje w postaci zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego podczas jednoczesnego stosowania innych substancji o działaniu serotoninergicznym, takich jak inne leki przeciwdepresyjne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, tryptofan, inhibitory monoaminooksydazy), tryptany oraz leki neuroleptyczne. Zgłaszano złośliwy zespół neuroleptyczny zakończony zgonem w następstwie jednoczesnego stosowania neuroleptyków, dla których zespół ten jest znanym możliwym działaniem niepożądanym (patrz punkty 4.5 i 4.8). Leczenie trazodonem należy natychmiast przerwać i wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jednoczesne podawanie leku Trazodone Neuraxpharm i buprenorfiny lub połączenia buprenorfiny i naloksonu, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy dotyczące układu pokarmowego. Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Ponieważ agranulocytoza może klinicznie przejawiać się objawami grypopodobnymi, bólem gardła i gorączką, zaleca się w razie wystąpienia takich objawów wykonać badanie krwi. U pacjentów stosujących trazodon zgłaszano niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia. Podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze i produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm może być konieczne zmniejszenie dawki leku hipotensyjnego.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu sedatywnym i może powodować senność, szczególnie na początku leczenia (patrz punkty 4.7 i 4.8). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z innymi lekami psychotropowymi lub obniżającymi ciśnienie tętnicze należy uważnie rozważyć możliwość addytywnego działania tych leków, a także uwzględnić obecność czynników ryzyka, takich jak choroba współistniejąca, które mogą nasilać wymienione powyżej działania. Zaleca się, aby informować pacjenta lub jego opiekuna o możliwości wystąpienia takich reakcji i zalecić ich monitorowanie po rozpoczęciu leczenia, przed i po zwiększeniu dawki. Podczas odstawiania produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm, szczególnie po długotrwałym stosowaniu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki aż do całkowitego odstawienia leku, aby ograniczyć wystąpienie objawów odstawienia w postaci pobudzenia, zaburzeń snu, nudności, bólu głowy i złego samopoczucia.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
Po stosowaniu trazodonu zgłaszano przypadki wydłużonego odstępu QT (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre leki przeciwbakteryjne (np. sparfloksacyna, moksyfloksacyna, erytromycyna iv, pentamidyna, leki przeciw malarii, szczególnie halofantryna), niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol, mizolastyna). Trazodone Neuraxpharm należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, w tym związaną z wydłużeniem odstępu QT. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trazodonu w surowicy. W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z punktem 4.5. Stosowanie trazodonu wiąże się z występowaniem priapizmu.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności
Priapizm można leczyć, wstrzykując do ciał jamistych penisa lek alfa-adrenomimetyczny, taki jak adrenalina lub metaraminol. Jednakże, zgłaszano przypadki priapizmu po stosowaniu trazodonu wymagające interwencji chirurgicznej lub prowadzące do trwałej dysfunkcji seksualnej. Jeśli u pacjenta wystąpi to spodziewane działanie niepożądane, należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm. Dzieci i młodzież Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż w grupie, której podawano placebo. Ponadto, brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Buprenorfina, buprenorfina/nalokson: Trazodone Neuraxpharm należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania z buprenorfiną, ponieważ to skojarzenie zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4). Ogólne zalecenia: Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, nasennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych; w takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawek stosowanych leków. Doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, karbamazepina i barbiturany przyspieszają metabolizm leków przeciwdepresyjnych w wyniku oddziaływania na wątrobę. Cymetydyna i niektóre leki przeciwpsychotyczne hamują metabolizm leków przeciwdepresyjnych.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgInterakcje
Inhibitory CYP3A4: Badania in vitro dotyczące metabolizmu leków wykazały możliwą interakcję podczas stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir i nefazodon. Jest prawdopodobne, że silne inhibitory CYP3A4 mogą znacznie zwiększać stężenie trazodonu w osoczu. W badaniach in vivo przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników potwierdzono, że rytonawir w dawce 200 mg, podawanej dwa razy na dobę, zwiększa ponad dwa razy stężenie trazodonu w osoczu, co prowadzi do nudności, omdlenia i hipotonii. Jeśli trazodon jest stosowany z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki trazodonu. Jednakże, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Karbamazepina: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny zmniejsza stężenie trazodonu w osoczu.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgInterakcje
Jednoczesne stosowanie karbamazepiny w dawce dobowej 400 mg prowadziło do zmniejszenia stężenia w osoczu trazodonu i jego czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny odpowiednio o 76% i 60%. Pacjentów należy ściśle monitorować, aby ustalić, czy konieczne jest zwiększenie dawki trazodonu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: Nie należy stosować jednocześnie z trazodonem ze względu na ryzyko interakcji. Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego i działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Fluoksetyna: Rzadko zgłaszano przypadki zwiększonego stężenia trazodonu w osoczu i działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania trazodonu z fluoksetyną, inhibitorem CYP1A2 i CYP2D6. Mechanizm tej interakcji farmakokinetycznej nie został w pełni poznany. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (zespołu serotoninowego). Inhibitory monoaminooksydazy: Sporadycznie zgłaszano możliwe interakcje z inhibitorami monoaminooksydazy.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgInterakcje
Chociaż niektórzy lekarze podają oba leki jednocześnie, nie zaleca się stosowania trazodonu z IMAO lub w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania leczenia tymi związkami. Nie zaleca się również podawania IMAO w ciągu tygodnia od odstawienia trazodonu. Pochodne fenotiazyny: Obserwowano ciężkie niedociśnienie ortostatyczne podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi fenotiazyny, jak np. chloropromazyną, flufenazyną, lewomepromazyną lub perfenazyną. Środki znieczulające i zwiotczające mięśnie szkieletowe: Trazodon może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz wziewnych środków znieczulających; w takiej sytuacji należy zachować ostrożność. Alkohol: Trazodon nasila działanie uspokajające alkoholu. Nie należy spożywać alkoholu podczas leczenia trazodonem. Lewodopa: Leki przeciwdepresyjne mogą przyspieszać metabolizm lewodopy.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgInterakcje
Inne: Jednoczesne stosowanie trazodonu z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT może zwiększać ryzyko niemiarowości komorowych, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z trazodonem. Ponieważ trazodon jest tylko bardzo słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i nie zmienia odpowiedzi ciśnienia krwi na tyraminę, jest mało prawdopodobne, aby występowała interferencja z hipotensyjnym działaniem związków podobnych do guanetydyny. Jednak badania na zwierzętach laboratoryjnych sugerują, że trazodon może hamować większość ostrych działań klonidyny. W przypadku innych rodzajów leków przeciwnadciśnieniowych, chociaż nie zgłaszano żadnych interakcji klinicznych, należy brać pod uwagę możliwość ich nasilenia. Działania niepożądane mogą wystąpić częściej, jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum).
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgInterakcje
Zgłaszano przypadki zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów leczonych jednocześnie trazodonem i warfaryną. Jednoczesne stosowanie z trazodonem może zwiększać stężenie digoksyny lub fenytoiny w surowicy. Należy rozważyć monitorowanie stężenia w surowicy pacjentów.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 200 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, by trazodon działał szkodliwie na ciążę lub płód (lub) noworodka. Dotychczas brak jest innych danych epidemiologicznych. Badania na zwierzętach nie wykazały pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu dawek leczniczych trazodonu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu ani na poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli produkt leczniczy Trazodone Neuraxpharm stosowano aż do porodu, należy obserwować noworodka pod kątem wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersią: Ograniczona liczba danych wskazuje, że trazodon przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, ale ilości czynnego metabolitu przenikającego do mleka nie są znane.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na niewystarczające dane należy podjąć decyzję, czy kontynuować (lub) przerwać karmienie piersią, czy kontynuować i (lub) przerwać podawanie produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trazodon wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność i nie prowadzić pojazdów, ani nie obsługiwać maszyn, dopóki nie upewnią się, że nie występuje u nich senność, uspokojenie, zawroty głowy, stan splątania lub nieostre widzenie.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zgłaszano przypadki występowania myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia trazodonem lub w krótkim czasie po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to senność, uspokojenie, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia żołądka i jelit, zaburzenia snu, ból głowy, pobudzenie, niedociśnienie tętnicze ortostatyczne. U pacjentów leczonych trazodonem zgłaszano również następujące działania niepożądane: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Nieprawidłowe wyniki badań krwi (w tym agranulocytoza, małopłytkowość, eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość) Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje alergiczne, obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia endokrynologiczne: Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hiponatremia, zmniejszenie masy ciała, jadłowstręt, zwiększone łaknienie, zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne: Myśli lub zachowania samobójcze, stan splątania, bezsenność, dezorientacja, mania, lęk, nerwowość, pobudzenie (bardzo sporadycznie przechodzące w delirium), urojenia, zachowanie agresywne, omamy, koszmary senne, zmniejszenie libido, zespół odstawienia Zaburzenia układu nerwowego: Zespół serotoninowy, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy, senność, ospałość, uspokojenie, lęk, niepokój (głównie ruchowy), osłabienie czujności, drżenie, nieostre widzenie, zaburzenia pamięci, drgawki miokloniczne, afazja ekspresyjna, parestezje, dystonia, zmiana smaku Zaburzenia serca: Niemiarowości serca (w tym torsade de pointes, palpitacje, przedwczesne skurcze komorowe, pary pobudzeń komorowych, tachykardia komorowa), bradykardia, tachykardia, nieprawidłowe EKG (wydłużenie odstępu QT) Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie tętnicze ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze, omdlenia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Uczucie zapchanego nosa, duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, ślinotok, porażenna niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Ciężkie zaburzenia wątroby, takie jak zapalenie wątroby i (lub) piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby z możliwym zgonem, nieprawidłowa czynność wątroby (w tym żółtaczka i uszkodzenie komórek wątroby), wewnątrzwątrobowy zastój żółci Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka skórna, świąd, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból kończyn, pleców, mięśni, stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Osłabienie, obrzęki, objawy grypopodobne, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka Badania diagnostyczne: Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych U pacjentów z takimi objawami należy regularnie kontrolować nawodnienie i stężenie elektrolitów.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane
Patrz także punkt 4.4. Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu uspokajającym, a senność, która pojawia się podczas pierwszych dni leczenia, zwykle ustępuje podczas kontynuacji leczenia. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca wskazują, że trazodon może wywołać niemiarowości serca, u niektórych pacjentów z tej grupy. Rzadko zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, niekiedy ciężkie. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, trazodon należy niezwłocznie odstawić. Patrz także punkt 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy toksyczności: Najczęściej zgłaszanymi objawami przedawkowania są: senność, zawroty głowy, nudności i wymioty. W cięższych przypadkach zgłaszano śpiączkę, tachykardię, niedociśnienie, hiponatremię, drgawki i depresję oddechową. Objawy dotyczące serca mogą obejmować bradykardię, wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes. Objawy mogą pojawić się w ciągu 24 godzin po przedawkowaniu lub później. Przedawkowanie trazodonu w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi może spowodować zespół serotoninowy. Postępowanie: Nie jest znana swoista odtrutka dla trazodonu. W ciągu godziny od przedawkowania należy rozważyć podanie węgla aktywnego dorosłym, którzy przyjęli więcej niż 1 g trazodonu, oraz dzieciom, które przyjęły więcej niż 150 mg trazodonu. U dorosłych można zamiennie rozważyć płukanie żołądka w ciągu godziny od przyjęcia dawki potencjalnie zagrażającej życiu.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgPrzedawkowanie
Należy monitorować pacjentów przez co najmniej 6 godzin po przedawkowaniu (lub przez 12 godzin, jeśli przyjęty został produkt o przedłużonym uwalnianiu). Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, rytm serca i ocenić stopień zaburzeń świadomości przy użyciu skali Glasgow (ang. Glasgow Coma Scale, GCS). Jeśli liczba punktów GCS jest zmniejszona, należy kontrolować nasycenie krwi tętniczej tlenem. Właściwe jest monitorowanie czynności serca u pacjentów z objawami ze strony serca. Pojedynczy, krótki napad drgawek nie wymaga leczenia. W przypadku częstych lub utrzymujących się drgawek należy podać dożylnie diazepam (0,1-0,3 mg/kg mc.) lub lorazepam (4 mg u dorosłych i 0,05 mg/kg mc. u dzieci). Jeśli to postępowanie okaże się nieskuteczne do opanowania drgawek, można podać dożylnie fenytoinę. Jeśli to konieczne, należy podać tlen i wyrównać zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej oraz zaburzenia metaboliczne.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgPrzedawkowanie
W razie niedociśnienia i nadmiernej sedacji należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające. Jeśli nadal utrzymuje się ciężkie niedociśnienie, należy rozważyć podanie leku o działaniu inotropowym, np. dopaminy lub dobutaminy.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: układ nerwowy; leki psychoanaleptyczne; leki przeciwdepresyjne, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06A X05 Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym, uspokajającym o działaniu anksjolitycznym. Trazodon jest pochodną triazolopirydyny o budowie chemicznej różnej od znanych leków trójpierścieniowych, czteropierścieniowych i innych leków przeciwdepresyjnych. Trazodon wywiera nieistotne działanie na mechanizm wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Pomimo, że dokładny mechanizm działania trazodonu nie został poznany, jego działanie przeciwdepresyjne może polegać na nasileniu działania noradrenaliny poprzez inny mechanizm, niż hamowanie jej wychwytu. Właściwości zmniejszające lęk substancji czynnej mogą być spowodowane ośrodkowym działaniem antyserotoninowym.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Trazodon szybko wchłania się z układu pokarmowego i jest w znacznym stopniu metabolizowany. Szlaki metaboliczne trazodonu obejmują n-utlenianie i hydroksylację. Metabolit m-chlorofenylopiperazyna wykazuje aktywność. Trazodon jest wydalany z moczem głównie w postaci metabolitów, albo w postaci niezwiązanej, albo w postaci sprzężonej. Eliminacja trazodonu jest dwuetapowa, z okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym od 5 do 13 godzin. Trazodon przenika do mleka kobiecego. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że trazodon jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do m-chlorofenylopiperazyny. Chociaż istotne, znaczenie tego szlaku metabolicznego w całkowitym klirensie trazodonu nie zostało w pełni określone.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę na płodność szczurów. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego obserwowano zwiększenie liczby obumarłych zarodków i opóźnienie rozwoju płodowego (opóźnienie kostnienia) u szczurów i królików po podaniu dawek toksycznych dla matki, wynoszących 150 mg/kg mc./dobę lub wyższych. W badaniach na szczurach dotyczących rozwoju w okresie okołoporodowym i po porodzie, wykazano zmniejszenie masy ciała potomstwa po podaniu dawek 300 mg/kg mc./dobę.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium, PVC/PVDC/Aluminium oraz PVC/Aluminium / perforowane blistry jednodawkowe. Dostępne wielkości opakowań: Trazodone Neuraxpharm, 50 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84 lub 100 tabletek. Także dostępne w perforowanych blistrach jednodawkowych po 84 x 1. Trazodone Neuraxpharm, 100 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 lub 100 tabletek. Także dostępne w perforowanych blistrach jednodawkowych po 56 x 1.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 50 mgDane farmaceutyczne
Trazodone Neuraxpharm, 150 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 60 lub 100 tabletek. Także dostępne w perforowanych blistrach jednodawkowych po 28 x 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trazodone Neuraxpharm, 50 mg, tabletki Trazodone Neuraxpharm, 100 mg, tabletki Trazodone Neuraxpharm, 150 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trazodone Neuraxpharm, 50 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg trazodonu chlorowodorku. Trazodone Neuraxpharm, 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 100 mg trazodonu chlorowodorku. Trazodone Neuraxpharm, 150 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 150 mg trazodonu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Trazodone Neuraxpharm, 50 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane z linią podziału, o średnicy 7,14 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „IT”, rowkiem i „I” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Trazodone Neuraxpharm, 100 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z linią podziału, o średnicy 9,52 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „IT”, rowkiem i „II” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Trazodone Neuraxpharm, 150 mg: białe lub prawie białe, owalne, płaskie tabletki niepowlekane ze ściętymi krawędziami, o długości 16,90 mm i szerokości 8,40 mm, z linią podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „IT”, rowkiem i „III” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Epizod ciężkiej depresji u dorosłych.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: Początkowo 150 mg na dobę w dawkach podzielonych po posiłku lub jako dawka pojedyncza przed snem. Dawkę można zwiększać stopniowo, np. co 3-4 dni o 50 mg, do maksymalnej dawki 300 mg na dobę podawanej jako dawka pojedyncza lub w dawkach podzielonych. Większą część dawki podzielonej należy podać przed snem. U pacjentów hospitalizowanych dawkę można dalej zwiększać do 600 mg na dobę, podawanych w dawkach podzielonych. Po osiągnięciu skutecznej dawki, odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu dwóch do czterech tygodni. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi terapeutycznej, dawkę można zwiększać do maksymalnej zalecanej dawki. Jeśli po zastosowaniu tych zaleceń brak jest odpowiedzi klinicznej po dwóch do czterech tygodniach, to należy przerwać leczenie. Po osiągnięciu satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej dawkę należy utrzymywać przez minimum cztery tygodnie.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDawkowanie
Po tym okresie, zwykle dawkę można stopniowo zmniejszać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej. Pacjentom należy podawać najniższą skuteczną dawkę oraz należy oceniać okresowo konieczność kontynuowania leczenia podtrzymującego. Zasadniczo, terapię przeciwdepresyjną najlepiej kontynuować do czasu, aż u pacjenta objawy nie wystąpią przez cztery do sześciu miesięcy. W celu ograniczenia objawów odstawienia nie należy gwałtownie przerywać leczenia. Przed zakończeniem leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka początkowa u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów wyniszczonych wynosi 100 mg na dobę w dawkach podzielonych lub w dawce pojedynczej, podanej wieczorem przed snem (patrz punkt 4.4). Dawkę można stopniowo zwiększać, jak opisano w sekcji ,,Dorośli’’, pod kontrolą lekarza, w zależności od tolerancji i skuteczności. Zasadniczo nie należy u tych pacjentów stosować dawek pojedynczych większych niż 100 mg.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDawkowanie
Jest mało prawdopodobne stosowanie dawki dobowej wyższej niż 300 mg. Niewydolność wątroby: Produkt leczniczy Trazodone Neuraxpharm jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie (patrz punkt 5.2), a jego stosowanie może się także wiązać z działaniem hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z niewydolnością wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czynności wątroby. Niewydolność nerek: Zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki, ale należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie doustne.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDawkowanie
Ograniczenie działań niepożądanych można osiągnąć stosując produkt leczniczy Trazodone Neuraxpharm po posiłku. Tabletki produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm należy połykać popijając szklanką wody.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zatrucie alkoholem oraz zatrucie lekami nasennymi. Ostry zawał mięśnia sercowego.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku może częściej występować hipotonia ortostatyczna, senność lub inne skutki działania cholinolitycznego trazodonu. Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ można nie uzyskać poprawy w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy ściśle monitorować do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich ściśle monitorować w trakcie leczenia.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych przeciwdepresyjnych produktów leczniczych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone, w porównaniu z placebo, ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat. W trakcie leczenia, szczególnie na początku terapii i po zmianie dawki, pacjentów należy ściśle monitorować, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, pojawienie się zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia prób samobójczych, szczególnie na początku leczenia, należy przepisywać pacjentowi podczas wizyty tylko ściśle określone ilości produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
Zaleca się uważne dawkowanie i regularne monitorowanie pacjentów w następujących okolicznościach: padaczka, należy szczególnie unikać gwałtownego zwiększania lub zmniejszania dawki; niewydolność wątroby lub nerek, szczególnie ciężka; choroby serca i naczyń krwionośnych, takie jak niewydolność sercowo-naczyniowa, dusznica bolesna, zaburzenia przewodzenia lub blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia, zaburzenia rytmu serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub bradykardia. Należy zachować ostrożność stosując trazodon u tych pacjentów; hipokaliemia lub hipomagnezemia. Zaburzenia stężenia tych elektrolitów zwiększają ryzyko złośliwych zaburzeń rytmu serca i powinny zostać wyrównane przed rozpoczęciem leczenia trazodonem; nadczynność gruczołu tarczowego; zaburzenia oddawania moczu, takie jak rozrost gruczołu krokowego, chociaż nie należy oczekiwać poważnych zaburzeń, ponieważ trazodon wywiera jedynie nieznaczne działanie cholinolityczne; ostra jaskra z wąskim kątem, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, chociaż nie należy oczekiwać znacznych zmian, ponieważ trazodon wywiera tylko niewielkie działanie cholinolityczne; Zgłaszano ciężkie zaburzenia wątroby zakończone zgonem podczas stosowania trazodonu (patrz punkt 4.8).
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali lekarzowi objawy takie jak astenia, jadłowstręt, nudności, wymioty, ból brzucha lub żółtaczka. Należy natychmiast wdrożyć badania, w tym badanie kliniczne i ocenę biologiczną czynności wątroby, oraz rozważyć przerwanie terapii trazodonem. Jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka, należy zaprzestać leczenie produktem leczniczym Trazodone Neuraxpharm. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi chorobami psychotycznymi może nasilić objawy psychotyczne. Mogą nasilać się myśli paranoidalne. Podczas leczenia produktem leczniczym Trazodone Neuraxpharm epizod depresyjny może przejść w epizod manii – psychoza depresyjna w maniakalną. W takiej sytuacji należy bezwzględnie przerwać leczenie produktem leczniczym Trazodone Neuraxpharm.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
Opisywano interakcje w postaci zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego podczas jednoczesnego stosowania innych substancji o działaniu serotoninergicznym, takich jak inne leki przeciwdepresyjne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, tryptofan, inhibitory monoaminooksydazy), tryptany oraz leki neuroleptyczne. Zgłaszano złośliwy zespół neuroleptyczny zakończony zgonem w następstwie jednoczesnego stosowania neuroleptyków, dla których zespół ten jest znanym możliwym działaniem niepożądanym (patrz punkty 4.5 i 4.8). Leczenie trazodonem należy natychmiast przerwać i wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jednoczesne podawanie leku Trazodone Neuraxpharm i buprenorfiny lub połączenia buprenorfiny i naloksonu, może prowadzić do zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy dotyczące układu pokarmowego. Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów. Ponieważ agranulocytoza może klinicznie przejawiać się objawami grypopodobnymi, bólem gardła i gorączką, zaleca się w razie wystąpienia takich objawów wykonać badanie krwi. U pacjentów stosujących trazodon zgłaszano niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia. Podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze i produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm może być konieczne zmniejszenie dawki leku hipotensyjnego.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu sedatywnym i może powodować senność, szczególnie na początku leczenia (patrz punkty 4.7 i 4.8). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z innymi lekami psychotropowymi lub obniżającymi ciśnienie tętnicze należy uważnie rozważyć możliwość addytywnego działania tych leków, a także uwzględnić obecność czynników ryzyka, takich jak choroba współistniejąca, które mogą nasilać wymienione powyżej działania. Zaleca się, aby informować pacjenta lub jego opiekuna o możliwości wystąpienia takich reakcji i zalecić ich monitorowanie po rozpoczęciu leczenia, przed i po zwiększeniu dawki. Podczas odstawiania produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm, szczególnie po długotrwałym stosowaniu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki aż do całkowitego odstawienia leku, aby ograniczyć wystąpienie objawów odstawienia w postaci pobudzenia, zaburzeń snu, nudności, bólu głowy i złego samopoczucia.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
Po stosowaniu trazodonu zgłaszano przypadki wydłużonego odstępu QT (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre leki przeciwbakteryjne (np. sparfloksacyna, moksyfloksacyna, erytromycyna iv, pentamidyna, leki przeciw malarii, szczególnie halofantryna), niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol, mizolastyna). Trazodone Neuraxpharm należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, w tym związaną z wydłużeniem odstępu QT. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trazodonu w surowicy. W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z punktem 4.5. Stosowanie trazodonu wiąże się z występowaniem priapizmu.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności
Priapizm można leczyć, wstrzykując do ciał jamistych penisa lek alfa-adrenomimetyczny, taki jak adrenalina lub metaraminol. Jednakże, zgłaszano przypadki priapizmu po stosowaniu trazodonu wymagające interwencji chirurgicznej lub prowadzące do trwałej dysfunkcji seksualnej. Jeśli u pacjenta wystąpi to spodziewane działanie niepożądane, należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm. Dzieci i młodzież Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż w grupie, której podawano placebo. Ponadto, brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Buprenorfina, buprenorfina/nalokson: Trazodone Neuraxpharm należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania z buprenorfiną, ponieważ to skojarzenie zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu (patrz punkt 4.4). Ogólne zalecenia: Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, nasennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych; w takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawek stosowanych leków. Doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, karbamazepina i barbiturany przyspieszają metabolizm leków przeciwdepresyjnych w wyniku oddziaływania na wątrobę. Cymetydyna i niektóre leki przeciwpsychotyczne hamują metabolizm leków przeciwdepresyjnych.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgInterakcje
Inhibitory CYP3A4: Badania in vitro dotyczące metabolizmu leków wykazały możliwą interakcję podczas stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir i nefazodon. Jest prawdopodobne, że silne inhibitory CYP3A4 mogą znacznie zwiększać stężenie trazodonu w osoczu. W badaniach in vivo przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników potwierdzono, że rytonawir w dawce 200 mg, podawanej dwa razy na dobę, zwiększa ponad dwa razy stężenie trazodonu w osoczu, co prowadzi do nudności, omdlenia i hipotonii. Jeśli trazodon jest stosowany z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki trazodonu. Jednakże, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Karbamazepina: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny zmniejsza stężenie trazodonu w osoczu.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgInterakcje
Jednoczesne stosowanie karbamazepiny w dawce dobowej 400 mg prowadziło do zmniejszenia stężenia w osoczu trazodonu i jego czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny odpowiednio o 76% i 60%. Pacjentów należy ściśle monitorować, aby ustalić, czy konieczne jest zwiększenie dawki trazodonu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: Nie należy stosować jednocześnie z trazodonem ze względu na ryzyko interakcji. Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego i działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Fluoksetyna: Rzadko zgłaszano przypadki zwiększonego stężenia trazodonu w osoczu i działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania trazodonu z fluoksetyną, inhibitorem CYP1A2 i CYP2D6. Mechanizm tej interakcji farmakokinetycznej nie został w pełni poznany. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (zespołu serotoninowego). Inhibitory monoaminooksydazy: Sporadycznie zgłaszano możliwe interakcje z inhibitorami monoaminooksydazy.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgInterakcje
Chociaż niektórzy lekarze podają oba leki jednocześnie, nie zaleca się stosowania trazodonu z IMAO lub w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania leczenia tymi związkami. Nie zaleca się również podawania IMAO w ciągu tygodnia od odstawienia trazodonu. Pochodne fenotiazyny: Obserwowano ciężkie niedociśnienie ortostatyczne podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi fenotiazyny, jak np. chloropromazyną, flufenazyną, lewomepromazyną lub perfenazyną. Środki znieczulające i zwiotczające mięśnie szkieletowe: Trazodon może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz wziewnych środków znieczulających; w takiej sytuacji należy zachować ostrożność. Alkohol: Trazodon nasila działanie uspokajające alkoholu. Nie należy spożywać alkoholu podczas leczenia trazodonem. Lewodopa: Leki przeciwdepresyjne mogą przyspieszać metabolizm lewodopy.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgInterakcje
Inne: Jednoczesne stosowanie trazodonu z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT może zwiększać ryzyko niemiarowości komorowych, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z trazodonem. Ponieważ trazodon jest tylko bardzo słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i nie zmienia odpowiedzi ciśnienia krwi na tyraminę, jest mało prawdopodobne, aby występowała interferencja z hipotensyjnym działaniem związków podobnych do guanetydyny. Jednak badania na zwierzętach laboratoryjnych sugerują, że trazodon może hamować większość ostrych działań klonidyny. W przypadku innych rodzajów leków przeciwnadciśnieniowych, chociaż nie zgłaszano żadnych interakcji klinicznych, należy brać pod uwagę możliwość ich nasilenia. Działania niepożądane mogą wystąpić częściej, jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum).
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgInterakcje
Zgłaszano przypadki zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów leczonych jednocześnie trazodonem i warfaryną. Jednoczesne stosowanie z trazodonem może zwiększać stężenie digoksyny lub fenytoiny w surowicy. Należy rozważyć monitorowanie stężenia w surowicy pacjentów.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 200 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, by trazodon działał szkodliwie na ciążę lub płód (lub) noworodka. Dotychczas brak jest innych danych epidemiologicznych. Badania na zwierzętach nie wykazały pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu dawek leczniczych trazodonu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu ani na poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli produkt leczniczy Trazodone Neuraxpharm stosowano aż do porodu, należy obserwować noworodka pod kątem wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersią: Ograniczona liczba danych wskazuje, że trazodon przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, ale ilości czynnego metabolitu przenikającego do mleka nie są znane.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na niewystarczające dane należy podjąć decyzję, czy kontynuować (lub) przerwać karmienie piersią, czy kontynuować i (lub) przerwać podawanie produktu leczniczego Trazodone Neuraxpharm biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trazodon wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność i nie prowadzić pojazdów, ani nie obsługiwać maszyn, dopóki nie upewnią się, że nie występuje u nich senność, uspokojenie, zawroty głowy, stan splątania lub nieostre widzenie.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zgłaszano przypadki występowania myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia trazodonem lub w krótkim czasie po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to senność, uspokojenie, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia żołądka i jelit, zaburzenia snu, ból głowy, pobudzenie, niedociśnienie tętnicze ortostatyczne. U pacjentów leczonych trazodonem zgłaszano również następujące działania niepożądane: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Nieprawidłowe wyniki badań krwi (w tym agranulocytoza, małopłytkowość, eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość) Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje alergiczne, obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia endokrynologiczne: Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hiponatremia, zmniejszenie masy ciała, jadłowstręt, zwiększone łaknienie, zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne: Myśli lub zachowania samobójcze, stan splątania, bezsenność, dezorientacja, mania, lęk, nerwowość, pobudzenie (bardzo sporadycznie przechodzące w delirium), urojenia, zachowanie agresywne, omamy, koszmary senne, zmniejszenie libido, zespół odstawienia Zaburzenia układu nerwowego: Zespół serotoninowy, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy, senność, ospałość, uspokojenie, lęk, niepokój (głównie ruchowy), osłabienie czujności, drżenie, nieostre widzenie, zaburzenia pamięci, drgawki miokloniczne, afazja ekspresyjna, parestezje, dystonia, zmiana smaku Zaburzenia serca: Niemiarowości serca (w tym torsade de pointes, palpitacje, przedwczesne skurcze komorowe, pary pobudzeń komorowych, tachykardia komorowa), bradykardia, tachykardia, nieprawidłowe EKG (wydłużenie odstępu QT) Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie tętnicze ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze, omdlenia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Uczucie zapchanego nosa, duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, ślinotok, porażenna niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Ciężkie zaburzenia wątroby, takie jak zapalenie wątroby i (lub) piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby z możliwym zgonem, nieprawidłowa czynność wątroby (w tym żółtaczka i uszkodzenie komórek wątroby), wewnątrzwątrobowy zastój żółci Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka skórna, świąd, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból kończyn, pleców, mięśni, stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Osłabienie, obrzęki, objawy grypopodobne, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka Badania diagnostyczne: Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych U pacjentów z takimi objawami należy regularnie kontrolować nawodnienie i stężenie elektrolitów.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane
Patrz także punkt 4.4. Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu uspokajającym, a senność, która pojawia się podczas pierwszych dni leczenia, zwykle ustępuje podczas kontynuacji leczenia. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca wskazują, że trazodon może wywołać niemiarowości serca, u niektórych pacjentów z tej grupy. Rzadko zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, niekiedy ciężkie. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, trazodon należy niezwłocznie odstawić. Patrz także punkt 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy toksyczności: Najczęściej zgłaszanymi objawami przedawkowania są: senność, zawroty głowy, nudności i wymioty. W cięższych przypadkach zgłaszano śpiączkę, tachykardię, niedociśnienie, hiponatremię, drgawki i depresję oddechową. Objawy dotyczące serca mogą obejmować bradykardię, wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes. Objawy mogą pojawić się w ciągu 24 godzin po przedawkowaniu lub później. Przedawkowanie trazodonu w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi może spowodować zespół serotoninowy. Postępowanie: Nie jest znana swoista odtrutka dla trazodonu. W ciągu godziny od przedawkowania należy rozważyć podanie węgla aktywnego dorosłym, którzy przyjęli więcej niż 1 g trazodonu, oraz dzieciom, które przyjęły więcej niż 150 mg trazodonu. U dorosłych można zamiennie rozważyć płukanie żołądka w ciągu godziny od przyjęcia dawki potencjalnie zagrażającej życiu.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgPrzedawkowanie
Należy monitorować pacjentów przez co najmniej 6 godzin po przedawkowaniu (lub przez 12 godzin, jeśli przyjęty został produkt o przedłużonym uwalnianiu). Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, rytm serca i ocenić stopień zaburzeń świadomości przy użyciu skali Glasgow (ang. Glasgow Coma Scale, GCS). Jeśli liczba punktów GCS jest zmniejszona, należy kontrolować nasycenie krwi tętniczej tlenem. Właściwe jest monitorowanie czynności serca u pacjentów z objawami ze strony serca. Pojedynczy, krótki napad drgawek nie wymaga leczenia. W przypadku częstych lub utrzymujących się drgawek należy podać dożylnie diazepam (0,1-0,3 mg/kg mc.) lub lorazepam (4 mg u dorosłych i 0,05 mg/kg mc. u dzieci). Jeśli to postępowanie okaże się nieskuteczne do opanowania drgawek, można podać dożylnie fenytoinę. Jeśli to konieczne, należy podać tlen i wyrównać zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej oraz zaburzenia metaboliczne.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgPrzedawkowanie
W razie niedociśnienia i nadmiernej sedacji należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające. Jeśli nadal utrzymuje się ciężkie niedociśnienie, należy rozważyć podanie leku o działaniu inotropowym, np. dopaminy lub dobutaminy.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: układ nerwowy; leki psychoanaleptyczne; leki przeciwdepresyjne, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06A X05 Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym, uspokajającym o działaniu anksjolitycznym. Trazodon jest pochodną triazolopirydyny o budowie chemicznej różnej od znanych leków trójpierścieniowych, czteropierścieniowych i innych leków przeciwdepresyjnych. Trazodon wywiera nieistotne działanie na mechanizm wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Pomimo, że dokładny mechanizm działania trazodonu nie został poznany, jego działanie przeciwdepresyjne może polegać na nasileniu działania noradrenaliny poprzez inny mechanizm, niż hamowanie jej wychwytu. Właściwości zmniejszające lęk substancji czynnej mogą być spowodowane ośrodkowym działaniem antyserotoninowym.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Trazodon szybko wchłania się z układu pokarmowego i jest w znacznym stopniu metabolizowany. Szlaki metaboliczne trazodonu obejmują n-utlenianie i hydroksylację. Metabolit m-chlorofenylopiperazyna wykazuje aktywność. Trazodon jest wydalany z moczem głównie w postaci metabolitów, albo w postaci niezwiązanej, albo w postaci sprzężonej. Eliminacja trazodonu jest dwuetapowa, z okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym od 5 do 13 godzin. Trazodon przenika do mleka kobiecego. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że trazodon jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do m-chlorofenylopiperazyny. Chociaż istotne, znaczenie tego szlaku metabolicznego w całkowitym klirensie trazodonu nie zostało w pełni określone.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę na płodność szczurów. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego obserwowano zwiększenie liczby obumarłych zarodków i opóźnienie rozwoju płodowego (opóźnienie kostnienia) u szczurów i królików po podaniu dawek toksycznych dla matki, wynoszących 150 mg/kg mc./dobę lub wyższych. W badaniach na szczurach dotyczących rozwoju w okresie okołoporodowym i po porodzie, wykazano zmniejszenie masy ciała potomstwa po podaniu dawek 300 mg/kg mc./dobę.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium, PVC/PVDC/Aluminium oraz PVC/Aluminium / perforowane blistry jednodawkowe. Dostępne wielkości opakowań: Trazodone Neuraxpharm, 50 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84 lub 100 tabletek. Także dostępne w perforowanych blistrach jednodawkowych po 84 x 1. Trazodone Neuraxpharm, 100 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 lub 100 tabletek. Także dostępne w perforowanych blistrach jednodawkowych po 56 x 1.
- CHPL leku Trazodone Neuraxpharm, tabletki, 100 mgDane farmaceutyczne
Trazodone Neuraxpharm, 150 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 60 lub 100 tabletek. Także dostępne w perforowanych blistrach jednodawkowych po 28 x 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azoneurax, 75 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Azoneurax, 150 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Azoneurax, 75 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu: Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 75 mg trazodonu chlorowodorku. Azoneurax, 150 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu: Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 150 mg trazodonu chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 75 mg: Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 11 mg sacharozy. 150 mg: Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 22 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu Azoneurax 75 mg: Białe lub żółtawe, obustronnie wypukłe, niepowleczone tabletki w kształcie kapsułki, o długości 10,5 mm i szerokości 4,0 mm, po każdej stronie tabletki znajdują się dwie linie podziału umożliwiające dzielenie tabletki na trzy części.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletkę można podzielić na równe dawki. Azoneurax 150 mg: Białe lub żółtawe, obustronnie wypukłe, niepowleczone tabletki w kształcie kapsułek, o długości 14,0 mm i szerokości 6,0 mm, po każdej stronie tabletki znajdują się dwie linie podziału umożliwiające dzielenie tabletki na trzy części. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgWskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie depresji o różnej etiologii, w tym rodzajów depresji związanych z: lękiem zaburzeniami snu zaburzeniami seksualnymi pochodzenia nieorganicznego.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgDawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy należy stosować wyłącznie u pacjentów dorosłych. Dorośli 75–150 mg na dobę w dawce pojedynczej wieczorem przed snem. Dawkę można zwiększyć do 300 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów hospitalizowanych dawkę można zwiększyć do 600 mg na dobę w dawkach podzielonych. Dawka 150 – 200 mg na dobę jest stosowana w leczeniu zaburzeń seksualnych. Pacjenci w podeszłym wieku i wyniszczeni Zalecana dawka początkowa u pacjentów w bardzo podeszłym wieku lub u pacjentów wyniszczonych wynosi 100 mg na dobę w kilku dawkach podzielonych lub w dawce pojedynczej, podanej wieczorem przed snem (patrz punkt 4.4). Dawkę można stopniowo zwiększać pod kontrolą lekarza w zależności od tolerancji i skuteczności, tak jak opisano w dawkowaniu dla dorosłych, jednak zasadniczo nie należy u tych pacjentów stosować dawek pojedynczych większych niż 100 mg.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgDawkowanie
Mało prawdopodobne, aby zaszła konieczność zwiększenia dawki dobowej powyżej 300 mg. Dzieci i młodzież Nie należy stosować trazodonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej. Zaburzenia czynności wątroby Trazodon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu (patrz punkt 5.2), jego stosowanie może się także wiązać z działaniem hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z tych powodów należy zachować ostrożność, przepisując go pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w przypadkach ciężkiej niewydolności. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak należy zachować ostrożność, przepisując lek pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Do stosowania doustnego.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgDawkowanie
Leczenie należy rozpocząć od podawania dawki wieczornej, zwiększając stopniowo dawkę dobową. Produkt leczniczy Azoneurax może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Leczenie powinno trwać co najmniej miesiąc. Tabletki z zaznaczoną linią podziału można dzielić na trzy części, co umożliwia stopniowe zwiększanie dawki w zależności od nasilenia choroby, masy ciała, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Należy unikać nagłego odstawienia. Podczas odstawiania leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgPrzeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów będących pod wpływem alkoholu lub leków nasennych. Ostra faza zawału mięśnia sercowego.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie należy stosować produktu leczniczego Azoneurax u dzieci i młodzieży poniżej 18. lat. Nie prowadzono długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku pod kątem wpływu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój poznawczy i behawioralny. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi stwierdzono częstsze występowanie zachowań samobójczych (próby samobójcze i plany samobójcze), a także wrogości (agresja, negacja, złość), niż u otrzymujących placebo. Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Ponieważ można nie uzyskać poprawy w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Aby ograniczyć ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych, szczególnie na początku leczenia, należy przepisywać pacjentowi podczas wizyty jedynie ograniczone ilości trazodonu. Zaleca się ostrożne dawkowanie i regularną kontrolę u pacjentów z: padaczką, należy zwłaszcza unikać nagłego zwiększania lub zmniejszania dawki; zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, zwłaszcza ciężkimi; chorobami serca, takimi jak dusznica bolesna, zaburzenia przewodnictwa lub blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; nadczynnością gruczołu tarczowego; zaburzeniami oddawania moczu, takimi jak rozrost gruczołu krokowego, mimo tego że trazodon wywiera jedynie nieznaczne działanie cholinolityczne; ostrzą jaskrą z wąskim kątem, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, mimo tego że trazodon wywiera tylko nieznaczne działanie cholinolityczne.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Leczenie trazodonem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi chorobami psychotycznymi może prowadzić do nasilenia objawów psychotycznych. Mogą nasilać się myśli paranoidalne. Podczas leczenia trazodonem pacjentów z psychozą maniakalno-depresyjną epizod depresyjny może przejść w epizod manii. W takim przypadku trazodon należy odstawić. Odnotowano interakcje w postaci wystąpienia zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego podczas jednoczesnego stosowania innych substancji o działaniu serotoninergicznym, w tym innych leków przeciwdepresyjnych (m.in. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, selektywnych i nieselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorów monoaminooksydazy) oraz leków neuroleptycznych.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Donoszono też o przypadkach złośliwego zespołu neuroleptycznego zakończonych zgonem w następstwie jednoczesnego stosowania neuroleptyków, dla których zespół ten jest znanym możliwym działaniem niepożądanym. Dalsze informacje – patrz punkty 4.5 i 4.8. Ponieważ agranulocytoza może klinicznie przejawiać się objawami grypopodobnymi, bólem gardła i gorączką, zaleca się w razie wystąpienia takich objawów wykonać badanie krwi. U pacjentów stosujących trazodon odnotowano występowanie hipotonii, włącznie z hipotonią ortostatyczną i omdleniami. Podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze i trazodonu może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki leku hipotensyjnego. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku może częściej wystąpić hipotonia ortostatyczna, senność lub inne skutki działania cholinolitycznego trazodonu.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Podczas jednoczesnego stosowania trazodonu z innymi lekami psychotropowymi lub obniżającymi ciśnienie tętnicze należy uważnie rozważyć możliwość addytywnego efektu działania tych leków, a także uwzględnić obecność czynników ryzyka, takich jak np. choroba współistniejąca, które mogą zaostrzać wymienione powyżej działania trazodonu. W związku z tym należy informować pacjentów (oraz ich opiekunów) o możliwości wystąpienia takich reakcji i zalecić ich śledzenie po rozpoczęciu leczenia, zarówno przed jak i po zwiększeniu dawki. Kończąc leczenie trazodonem, zwłaszcza stosowanym długotrwale, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki aż do całkowitego odstawienia leku, aby zminimalizować wystąpienie objawów odstawienia w postaci nudności, bólu głowy i złego samopoczucia. Brak dowodów na uzależniające działanie trazodonu chlorowodorku. Tak jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, bardzo rzadko odnotowano wydłużenie odstępu QT po stosowaniu trazodonu.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy trazodon jest stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT. Należy zachować ostrożność, stosując trazodon u pacjentów ze zdiagnozowanymi chorobami krążenia, w tym z chorobami związanymi z wydłużeniem odstępu QT. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie trazodonu w surowicy. Dalsze informacje – patrz punkt 4.5. Tak jak w przypadku innych leków alfa-adrenolitycznych, trazodon bardzo rzadko wiązano z występowaniem priapizmu. Priapizm można leczyć, wstrzykując do ciał jamistych penisa lek alfa-adrenomimetyczny, np. adrenalinę lub metaraminol. Znane są jednak doniesienia o priapizmie spowodowanym stosowaniem trazodonu, wymagającym interwencji chirurgicznej lub prowadzącym do trwałej dysfunkcji seksualnej. W razie podejrzenia takiego działania niepożądanego należy niezwłocznie odstawić lek. Wpływ na wyniki badania moczu.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgSpecjalne środki ostrozności
W immunologicznych badaniach przesiewowych wykonywanych w celu wykrycia obecności narkotyków w moczu, reakcja metabolitu trazodonu meta-chlorofenylpiperazyny (m-CPP) o strukturze podobnej do metylenodioksymetamfenaminy (MDMA, ekstazy), może powodować fałszywie dodatnie wyniki dla amfetaminy. W takich przypadkach wyniku „dodatniego” nie należy uznawać za rozstrzygający. Wynik badania przesiewowego należy potwierdzić, wykonując dodatkowe badanie metodą spektrometrii mas lub metodą chromatografii cieczowej – tandemowej spektrometrii mas (LC MS/MS). Tabletki Azoneurax zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ogólne Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, nasennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych; w takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawek stosowanych leków. Metabolizm leków przeciwdepresyjnych zostaje przyspieszony w wyniku oddziaływania na wątrobę doustnych środków antykoncepcyjnych, fenytoiny, karbamazepiny i barbituranów. Cymetydyna i niektóre leki przeciwpsychotyczne hamują metabolizm leków przeciwdepresyjnych. Inhibitory CYP3A4 Badania in vitro dotyczące metabolizmu leków wykazały prawdopodobieństwo interakcji między trazodonem a silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir i nefazodon. Jest prawdopodobne, że inhibitory CYP3A4 mogą znacznie zwiększać stężenie trazodonu w osoczu.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
W badaniach in vivo przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników potwierdzono, że stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększa ponad dwukrotnie stężenie trazodonu w osoczu, wywołując nudności, omdlenia i hipotonię. Jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki trazodonu. Jeśli to jednak możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trazodonu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Karbamazepina Jednoczesne stosowanie karbamazepiny zmniejsza stężenie trazodonu w osoczu. Stosowanie karbamazepiny w dawce dobowej 400 mg prowadziło do zmniejszenia stężenia trazodonu i jego czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny w osoczu, odpowiednio o 76% i 60%. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów w celu ustalenia, czy nie jest konieczne zwiększenie dawki trazodonu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na ryzyko interakcji.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego i działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Fluoksetyna Rzadko informowano o zwiększeniu stężenia trazodonu w osoczu i działaniach niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z fluoksetyną, inhibitorem CYP1A2 i CYP2D6. Mechanizm tej interakcji farmakokinetycznej nie został w pełni poznany. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (zespołu serotoninowego). Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) Znane są sporadyczne doniesienia o możliwych interakcjach trazodonu z inhibitorami monoaminooksydazy. Wprawdzie niektórzy lekarze stosują oba te leki w leczeniu skojarzonym, jednak nie zaleca się stosowania trazodonu podczas leczenia inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) ani przez dwa tygodnie po jego zakończeniu. Nie zaleca się także stosowania IMAO przez okres tygodnia po odstawieniu trazodonu. Pochodne fenotiazyny Obserwowano ciężką hipotonię ortostatyczną podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi fenotiazyny, np.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
chlorpromazyną, flufenazyną, lewomepromazyną lub perfenazyną. Preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Działania niepożądane mogą wystąpić częściej, jeśli trazodon jest stosowany jednocześnie z preparatami dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Środki znieczulające i zwiotczające mięśnie szkieletowe Trazodonu chlorowodorek może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz wziewnych środków znieczulających, należy więc zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu z trazodonem. Lewodopa Leki przeciwdepresyjne mogą przyspieszać metabolizm lewodopy. Warfaryna Istnieją doniesienia o zmianach wartości czasu protrombinowego u pacjentów leczonych jednocześnie trazodonem i warfaryną. Digoksyna i fenytoina Jednoczesne stosowanie trazodonu może zwiększać stężenie digoksyny lub fenytoiny w surowicy. Należy rozważyć monitorowanie stężenia tych leków w surowicy pacjentów.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgInterakcje
Inne leki Jednoczesne stosowanie trazodonu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT może zwiększać ryzyko niemiarowości komorowych, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z trazodonem. Ponieważ trazodon jest jedynie bardzo słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i nie wpływa na zmianę ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na tyraminę, nie jest prawdopodobne zaburzenie działania hipotensyjnego wywieranego przez związki podobne do guanetydyny. Jednak wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych sugerują, że trazodon może znacznie osłabiać działanie klonidyny. Chociaż nie są znane doniesienia dotyczące interakcji klinicznych trazodonu z innymi lekami hipotensyjnymi, należy wziąć pod uwagę taką możliwość. Alkohol Trazodon nasila działanie uspokajające alkoholu. Nie należy spożywać alkoholu podczas leczenia trazodonem.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane z badań na ograniczonej liczbie kobiet w ciąży (mniej niż 200) nie wskazują na niepożądane oddziaływanie trazodonu na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i noworodka. Obecnie nie są dostępne inne dane epidemiologiczne. Badania na zwierzętach nie wykazały pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu dawek leczniczych trazodonu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, ani na poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność, przepisując lek kobietom w ciąży. Jeśli trazodon stosowano aż do porodu, należy obserwować noworodka pod kątem wystąpienia objawów odstawienia. Karmienie piersi? Ograniczone dane wskazują, że trazodon jest wydzielany w niewielkich ilościach do mleka kobiecego, jednak nie są znane ilości czynnego metabolitu wydzielanego do mleka.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na niedostateczne dane należy podjąć decyzję dotyczącą dalszego karmienia piersią lub dalszego przyjmowania trazodonu, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia trazodonem dla matki.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trazodon wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność i nie prowadzić samochodu ani nie obsługiwać maszyn dopóki nie upewnią się, że nie występuje u nich senność, uspokojenie, zawroty głowy, stany splątania lub nieostre widzenie.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgDziałania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Informowano o przypadkach występowania myśli i działań samobójczych podczas leczenia trazodonem lub w krótkim czasie po jego odstawieniu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych trazodonem odnotowano występowanie poniższych działań niepożądanych, przy czym niektóre z nich występują często u pacjentów z nieleczoną depresją. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Nieprawidłowe wyniki badań krwi (w tym agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość) Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje alergiczne Zaburzenia endokrynologiczne: Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hiponatremia, utrata masy ciała, jadłowstręt, zwiększone łaknienie Zaburzenia psychiczne: Myśli lub zachowania samobójcze, stan splątania, bezsenność, dezorientacja, mania, lęk, nerwowość, pobudzenie (bardzo sporadycznie przechodzące w delirium), urojenia, zachowanie agresywne, omamy, koszmary senne, zmniejszenie libido, zespół odstawienia Zaburzenia układu nerwowego: Zespół serotoninowy, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, ból głowy, senność, niepokój (głównie ruchowy), osłabienie czujności, drżenie, nieostre widzenie, zaburzenia pamięci, drgawki kloniczne, afazja ekspresywna, parestezje, dystonia, zmiana smaku Zaburzenia serca: Niemiarowości serca (w tym torsade de pointes, palpitacje, przedwczesne skurcze komorowe, pary pobudzeń komorowych, tachykardia komorowa), bradykardia, tachykardia, nieprawidłowe EKG (wydłużenie odstępu QT) Zaburzenia naczyniowe: Hipotonia ortostatyczna, nadciśnienie tętnicze, omdlenia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Uczucie zapchanego nosa, duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie żołądka i jelit, ślinotok, porażenna niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Nieprawidłowa czynność wątroby (w tym żółtaczka i uszkodzenia komórek wątroby), wewnątrzwątrobowy zastój żółci Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka skórna, świąd, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból kończyn, pleców, mięśni, stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Priaprizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Osłabienie, obrzęki, objawy grypopodobne, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka Badania diagnostyczne: Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych U pacjentów z takimi objawami należy regularnie kontrolować poziom płynów i elektrolitów.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgDziałania niepożądane
Patrz także punkt 4.4. Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu uspokajającym, a senność - pojawiająca się w pierwszych dniach leczenia - zwykle ustępuje podczas dalszego stosowania. Badania na zwierzętach wykazały słabsze działanie kardiotoksyczne trazodonu niż trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a badania kliniczne sugerują, że mniejsze jest prawdopodobieństwo wywołania przez niego niemiarowości serca u ludzi. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca wskazują, że trazodon może wywołać niemiarowości serca u niektórych pacjentów z tej populacji. Rzadko donoszono o zaburzeniach czynności wątroby, niekiedy ciężkich. W przypadku ich wystąpienia należy niezwłocznie odstawić trazodon. Patrz też punkt 4.4
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgPrzedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy toksyczności Najczęściej objawy przedawkowania obejmują senność, zawroty głowy, nudności i wymioty. W cięższych przypadkach odnotowano śpiączkę, tachykardię, hipotonię, hiponatremię, drgawki i depresję oddechową. Objawy dotyczące serca mogą obejmować bradykardię, wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes. Objawy mogą pojawić się w ciągu 24 godzin po przedawkowaniu lub później. Postępowanie Nie jest znane antidotum swoiste dla trazodonu. Należy rozważyć podanie w ciągu godziny od przedawkowania węgla aktywnego dorosłym, którzy przyjęli więcej niż 1 g trazodonu, oraz dzieciom, które przyjęły więcej niż 150 mg trazodonu. U dorosłych można zamiennie rozważyć płukanie żołądka w ciągu godziny od przyjęcia dawki potencjalnie zagrażającej życiu. Należy obserwować pacjenta przez co najmniej 6 godzin po przedawkowaniu (lub 12 godzin, jeśli przyjęto produkt o zmodyfikowanym uwalnianiu).
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgPrzedawkowanie
Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca i ocenić poziom świadomości pacjenta przy użyciu skali Glasgow (GCS). Jeśli liczba punktów GCS jest zmniejszona, należy kontrolować nasycenie tlenem. Zaleca się monitorowanie czynności serca u pacjentów z objawami ze strony serca. Pojedynczy, krótki napad drgawek nie wymaga leczenia. W przypadku częstych lub utrzymujących się drgawek należy podać dożylnie diazepam (0,1-0,3 mg/kg mc.) lub lorazepam (4 mg u dorosłych; 0,05 mg/kg mc. u dzieci). Jeśli te środki okażą się niewystarczające do powstrzymania drgawek, można podać dożylnie fenytoinę. Jeśli zajdzie taka potrzeba, należy podać tlen i wyrównać równowagę kwasowo-zasadową oraz zaburzenia metaboliczne. W razie wystąpienia hipotonii i nadmiernej sedacji leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Jeśli nadal utrzymuje się ciężka hipotonia, należy rozważyć podanie leku o działaniu inotropowym, np. dopaminy lub dobutaminy.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX05. Trazodon jest pochodną triazolopirydyny skuteczną w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w tym depresji przebiegającej z lękiem i zaburzeniami snu. Jego działanie terapeutyczne ujawnia się już po około tygodniu leczenia. Trazodon jest antagonistą receptorów serotoniny 5-HT2 i inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny. Działanie przeciwlękowe, poprawiona jakość snu i pozytywny wpływ na funkcje seksualne są również związane z blokowaniem postsynaptycznych receptorów 5-HT2 obok działania przeciwdepresyjnego trazodonu. Ponadto trazodon może działać jako agonista 5-HT1 i autoreceptorów. Trazodon wykazuje również działanie alfa-adrenolityczne poprzez blokowanie receptorów alfa-1-adrenergicznych. Nie wykazano powinowactwa do receptorów muskarynowych ani dopaminergicznych.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne
Trazodon (w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwdepresyjnych) pozytywnie wpływa na strukturę snu: skraca czas zasypiania, wydłuża całkowity czas trwania i głębokość snu, nie skraca fazy REM i przedłuża latencję REM. W przeciwieństwie do innych psychotropowych leków trazodon może być stosowany u pacjentów z jaskrą i zaburzeniami układu moczowego. Ponadto trazodon nie wywiera działania pozapiramidowego, nie nasila przekaźnictwa adrenergicznego, a także jest pozbawiony działania cholinolitycznego. Trazodon nie wykazuje typowego dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych działania na mięsień sercowy.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgWłaściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg trazodonu w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynoszące około 0,7 µg/ml osiągane jest po 4 godzinach, przy czym wartość pola pod krzywą stężenia leku w zależności od czasu (AUC) wynosi około 8 µg/ml/h. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg trazodonu w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu Cmax, wynoszące około 1,2 µg/ml, jest osiągane po 4 godzinach od podania. Okres półtrwania leku wynosi około 12 godzin, a wartość AUC około 18 µg/ml/h. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że trazodon jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Testy ostrej i przewlekłej toksyczności u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych wykazały, że trazodon jest bardzo dobrze tolerowany. Toksyczność po podaniu jednorazowym LD50 trazodonu po podaniu doustnym wynosiła u myszy 610 mg/kg mc., u szczura - 486 mg/kg mc., a u królika - 560 mg/kg mc. Po podaniu dużych dawek leku obserwowano działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek i drgawki kloniczne. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, a badania toksyczności przewlekłej - na szczurach, psach i małpach. W badaniach na szczurach stwierdzono przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, czego następstwem było powiększenie wątroby. Działanie to było efektem nasilenia procesów metabolicznych i nie może być interpretowane jako zdarzenie patologiczne.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawki śmiertelne powodowały ponadto działania obserwowane także w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka, po której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (No Observed Adverse Effect Level = NOAEL), wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. Jedynie w badaniach na królikach obserwowano działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, przy względnej wartości NOAEL wynoszącej 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasilały się po wielokrotnym przyjmowaniu trazodonu, a wartość NOAEL wynosiła 10 mg/kg mc./dobę. U małp działanie toksyczne leku było słabiej zaznaczone niż u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku. Wartość NOAEL wynosiła 20 mg/kg mc./dobę. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Nie obserwowano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę na płodność szczurów.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania teratogennego przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka po stosowaniu dawek toksycznych dla matki (300–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach na królikach obserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych jedynie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150–450 mg/kg mc./dobę). W badaniach transportu łożyskowego trazodonu u szczurów nie stwierdzono bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, gdyż trazodon przenikał przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym. Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu dawek powyżej 30 mg/kg mc./dobę.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mutagenność Przeprowadzone badania in vitro (testy na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomika chińskiego, mysich komórkach chłoniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU i ludzkich limfocytach) oraz badania in vivo (test mikrojądrowy u myszy oraz analiza metafaz chromosomowych u szczura) nie wykazały bezpośredniego działania mutagennego trazodonu. Potencjalne działanie rakotwórcze Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych. Właściwości antygenowe Trazodon nie ma właściwości antygenowych. Działanie kardiotoksyczne Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Lek wykazywał niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek nie wywołujących hipotonii.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na czynność układu hormonalnego Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg mc. zwiększało nieznacznie stężenie prolaktyny. Działanie to ustępowało podczas długotrwałego podawania leku z paszą. Uzależnienie od leku W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia.
- CHPL leku Azoneurax, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 75 mgDane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Wosk Carnauba Powidon K-29/32 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 20, 30, 50, 60 lub 100 tabletek (Azoneurax 75 mg) 20, 30, 50, 60 lub 100 tabletek (Azoneurax 150 mg) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Zobacz również:
- Dawkowanie leku
Agomelatyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu depresji u dorosłych. Jej dawkowanie zostało precyzyjnie określone i wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń, a także regularnej kontroli czynności wątroby. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje na temat standardowych schematów dawkowania, różnic w zależności od wieku i stanu zdrowia, a także zasad bezpiecznego stosowania tej substancji.
- Działania niepożądane i skutki uboczne
Agomelatyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu depresji. Większość działań niepożądanych pojawia się na początku terapii i zwykle ma łagodny lub umiarkowany charakter. Objawy takie jak ból głowy, nudności czy zawroty głowy są najczęstsze, ale mogą wystąpić także inne, rzadziej spotykane reakcje. Poznaj pełny profil działań niepożądanych agomelatyny, ich częstotliwość oraz dowiedz się, jak reagować na niepokojące objawy.
- Mechanizm działania
Agomelatyna to nowoczesna substancja czynna o unikalnym mechanizmie działania, wykorzystywana w leczeniu depresji u dorosłych. Jej działanie opiera się na regulacji rytmu dobowego oraz wpływie na określone substancje w mózgu, co przekłada się na poprawę samopoczucia i jakości snu. Poznaj, jak agomelatyna działa w organizmie i dlaczego jej mechanizm jest wyjątkowy wśród leków przeciwdepresyjnych.
- Porównanie substancji czynnych
Agomelatyna, mirtazapina i trazodon należą do nowoczesnych leków przeciwdepresyjnych, które stosuje się w leczeniu depresji u dorosłych. Choć wykazują pewne podobieństwa pod względem wskazań, różnią się mechanizmem działania, profilem bezpieczeństwa oraz możliwością stosowania u pacjentów z różnymi chorobami towarzyszącymi. Dowiedz się, czym się od siebie różnią, jakie mają ograniczenia i na co należy zwrócić uwagę podczas ich stosowania.
- Profil bezpieczeństwa
Agomelatyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu depresji u osób dorosłych. Jej profil bezpieczeństwa jest szeroko badany, a stosowanie leku wymaga uwzględnienia określonych przeciwwskazań i środków ostrożności. Agomelatyna może być skuteczna, ale nie u wszystkich pacjentów jej stosowanie jest zalecane. Warto poznać, na co należy zwrócić uwagę przy jej przyjmowaniu oraz jakie grupy pacjentów wymagają szczególnej kontroli podczas terapii.
- Przeciwwskazania
Agomelatyna to nowoczesny lek przeciwdepresyjny, który działa w unikalny sposób na układ nerwowy. Stosuje się ją w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych. Jednak jej przyjmowanie nie zawsze jest możliwe – istnieją określone sytuacje, w których lek ten jest przeciwwskazany lub wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania i dowiedz się, kiedy stosowanie agomelatyny nie jest zalecane.
- Stosowanie u dzieci
Stosowanie leków u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ ich organizm różni się od organizmu dorosłych pod względem działania, metabolizmu i reakcji na substancje czynne. Agomelatyna, choć jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym dla dorosłych, nie została dopuszczona do stosowania u pacjentów pediatrycznych. Brak jest potwierdzonych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności agomelatyny w leczeniu dzieci i młodzieży, dlatego jej stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.
- Stosowanie u kierowców
Agomelatyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu depresji. Wyróżnia się tym, że jej wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest oceniany jako niewielki. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia takich objawów jak senność czy zawroty głowy, pacjenci powinni zachować ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających pełnej koncentracji i sprawności psychoruchowej.
- Stosowanie w ciąży
Agomelatyna to substancja czynna stosowana w leczeniu depresji, której bezpieczeństwo użycia w czasie ciąży i karmienia piersią budzi szczególne zainteresowanie. Decyzja o jej stosowaniu u kobiet ciężarnych lub karmiących powinna być poprzedzona dokładną analizą korzyści i potencjalnego ryzyka. Dowiedz się, co mówią dostępne dane oraz jakie są zalecenia dotyczące jej użycia w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.
- Wskazania - na co działa?
Agomelatyna to substancja czynna stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych. Jej działanie obejmuje poprawę nastroju, ułatwienie zasypiania i wsparcie w utrzymaniu prawidłowego rytmu dobowego. Agomelatyna nie jest przeznaczona dla dzieci ani młodzieży, a jej stosowanie wymaga szczególnej ostrożności u osób z problemami wątrobowymi oraz w podeszłym wieku.
- Rzedawkowanie substancji
Agomelatyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu depresji. Przedawkowanie tej substancji zdarza się rzadko, a dostępne dane na temat objawów i sposobów postępowania są ograniczone. W przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości agomelatyny mogą wystąpić różne objawy, takie jak senność, zmęczenie czy niepokój. Zawsze warto wiedzieć, jak rozpoznać przedawkowanie i jakie działania należy podjąć, aby zadbać o swoje bezpieczeństwo.
REKLAMA






















