Rokowanie w szpiczaku mnogim – czynniki wpływające na przeżycie

Rokowanie w szpiczaku mnogim, znanym również jako szpiczak plazmocytowy lub choroba Kahlera, to prognoza dotycząca przewidywanego przebiegu choroby i odpowiedzi na leczenie. Jest to najlepsza ocena lekarza dotycząca tego, jak nowotwór wpłynie na pacjenta i jak będzie reagował na terapię¹. Rokowanie w szpiczaku mnogim zależy od wielu złożonych czynników i znacznie się poprawiło w ostatnich dziesięcioleciach dzięki rozwojowi nowych metod leczenia.

Chociaż szpiczak mnogi nadal uważany jest za nieuleczalny, jego rokowanie uległo dramatycznej poprawie. Od 2010 roku oczekiwana długość życia pacjentów ze szpiczakiem mnogim standardowego ryzyka wzrosła z 3-5 lat do ponad dekady². Nawet w przypadkach wysokiego ryzyka pacjenci żyją dłużej dzięki nowym metodom leczenia. Ogólny wskaźnik pięcioletniego przeżycia dla osób z aktywnym szpiczakiem mnogim w Stanach Zjednoczonych wzrósł stale w czasie, osiągając obecnie ponad 62%³.

Wskaźniki przeżywalności w szpiczaku mnogim

Według National Cancer Institute wskaźniki pięcioletniego przeżycia w szpiczaku mnogim różnią się w zależności od stopnia zaawansowania choroby w momencie diagnozy. Ogólny wskaźnik pięcioletniego przeżycia wynosi około 48-50%⁴⁵. Dla osób, u których nowotwór zostanie wykryty zanim rozprzestrzeni się poza miejsce powstania (co jest rzadkie), wskaźnik pięcioletniego przeżycia wynosi około 70%. Gdy szpiczak mnogi osiągnie inne części ciała, wskaźnik pięcioletniego przeżycia wynosi około 47%⁴.

Najnowsze dane wskazują na jeszcze lepsze wyniki. Według danych z lat 2013-2019, pięcioletni względny wskaźnik przeżycia dla pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego wynosi około 57%⁶. W niektórych źródłach podaje się, że wskaźnik ten osiąga już 62,4% dla pacjentów zdiagnozowanych między 2015 a 2021 rokiem⁷. Te różnice w statystykach odzwierciedlają ciągły postęp w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Ważne jest zrozumienie, że nawet najnowsze statystyki dotyczą wielu osób, które nie miały dostępu do najnowszych metod leczenia. Dlatego oczekuje się, że wskaźniki przeżycia będą się dalej poprawiać w następnej dekadzie³. Pomimo że dziesięcioletni wskaźnik przeżycia pozostaje na poziomie tylko 17%, wiele pacjentów w Anglii doświadcza dziesięcioletniego przeżycia dzięki lepszym metodom leczenia i opiece wspomagającej⁶⁸.

Główne czynniki wpływające na rokowanie

Rokowanie w szpiczaku mnogim zależy od szeregu czynników, które można podzielić na związane z pacjentem i związane z chorobą. Wiek pacjenta odgrywa istotną rolę – osoby w wieku 80 lat i starsze mają gorsze rokowanie niż młodsze osoby⁹. Stadium choroby w momencie diagnozy również ma kluczowe znaczenie – szpiczak mnogi w niższym stadium ma lepsze rokowanie⁹.

Status wydolnościowy pacjenta jest szczególnie ważny w szpiczaku mnogim, ponieważ osoby z dobrym statusem wydolnościowym są w stanie znieść intensywne leczenie, które może mieć lepsze wyniki, ale wiąże się z większymi działaniami ubocznymi¹⁰. Obecność chorób współistniejących również wpływa na rokowanie, dlatego opracowano specjalne wskaźniki współchorobowości specyficzne dla szpiczaka mnogiego¹¹¹².

Odpowiedź na początkowe leczenie ma fundamentalne znaczenie dla rokowania. Szpiczak mnogi, który dobrze odpowiada na początkowe leczenie i wchodzi w całkowitą remisję, ma lepsze rokowanie niż szpiczak mnogi, który nie odpowiada na początkowe leczenie¹⁰. Osiągnięcie negatywności choroby resztkowej mierzalnej (MRD) jest związane z dłuższym czasem przeżycia wolnego od progresji i ogólnego przeżycia¹³¹⁴.

Biomarkery laboratoryjne i ich znaczenie prognostyczne

Szereg biomarkerów laboratoryjnych ma istotne znaczenie prognostyczne w szpiczaku mnogim. Wyższy poziom beta-2-mikroglobuliny we krwi przewiduje złe rokowanie, podczas gdy wyższy poziom albuminy we krwi przewiduje lepsze rokowanie⁹. Te parametry są kluczowe dla Międzynarodowego Systemu Klasyfikacji (ISS) i jego zrewidowanej wersji (R-ISS)¹⁵.

Podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi przewiduje złe rokowanie i jest związany z agresywną chorobą oraz wysokim obciążeniem nowotworowym, co skutkuje gorszym czasem przeżycia wolnego od progresji i ogólnego przeżycia⁹¹². Wysoki poziom kreatyniny we krwi również przewiduje gorsze rokowanie⁹.

Nieprawidłowy stosunek zaangażowanych do niezaangażowanych lekkich łańcuchów (FLC) wydaje się być dokładnym predyktorem progresji u pacjentów z SMM i przeżycia oraz odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim¹⁶¹⁷. Wartość prognostyczna FLC była niezależna od translokacji wysokiego ryzyka, takich jak t(4;14) i t(14;16)¹⁸.

Wysokie stężenie białka C-reaktywnego we krwi przewiduje złe rokowanie¹⁰. Jeśli w rozmazie krwi znajduje się 5% lub więcej komórek plazmatycznych (nazywane białaczką plazmocytową), przewiduje to złe rokowanie¹⁰.

Czynniki genetyczne i cytogenetyczne Zobacz więcej: Czynniki genetyczne wpływające na rokowanie w szpiczaku mnogim

Aberracje cytogenetyczne mają kluczowe znaczenie w stratyfikacji ryzyka szpiczaka mnogiego. Obecność cytogenetyki wysokiego ryzyka przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) automatycznie klasyfikuje pacjenta jako Stadium III niezależnie od podwyższenia LDH lub beta-2-mikroglobuliny¹⁷. Niektóre zmiany chromosomowe są związane ze złym rokowaniem, w tym brakujący chromosom 13 (nazywany delecją)⁹.

Translokacje wysokiego ryzyka, takie jak t(14;20) i t(14;16), oraz del(17p), które wpływa na TP53, nadal mają złe rokowanie pomimo postępu w terapeutykach¹⁸. Obecność FISH wysokiego ryzyka bez trisomii wiązała się ze złym rokowaniem z medianą przeżycia całkowitego wynoszącą 3 lata. Jednak ten sam FISH wysokiego ryzyka z co najmniej jedną trisomią zapewniał standardowe rokowanie¹⁸¹⁹.

Najnowsze badania pokazują, że tylko trisomia 3 poprawiła czas przeżycia wolnego od progresji, podczas gdy trisomia 3 i 5 poprawiły przeżycie całkowite, przezwyciężyły złe rokowanie t(4:14) i poprawiły rokowanie del(17p)¹⁹. Koncepcja „double-hit”, definiowana przez współwystępowanie co najmniej dwóch niekorzystnych zmian, wiąże się ze szczególnie złym rokowaniem²⁰²¹.

Nowoczesne systemy stratyfikacji ryzyka Zobacz więcej: Nowoczesne systemy stratyfikacji ryzyka w szpiczaku mnogim

Tradycyjne systemy stratyfikacji ryzyka, takie jak ISS i R-ISS, są obecnie uzupełniane przez nowsze podejścia. Niedawno zalecono system klasyfikacji R2-ISS, który dodał obecność wzmocnienia/amplifikacji 1q21 (1q21) do R-ISS i pozwolił na lepszą stratyfikację w ramach grupy pośredniego ryzyka nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego²².

Sztuczna inteligencja rewolucjonizuje sposób stratyfikacji ryzyka w szpiczaku mnogim. Kilka badań pokazało, jak AI może znacząco poprawić stratyfikację ryzyka²². Modele wykorzystujące uczenie maszynowe, takie jak 50-zmiennowy model Random Forest (IAC-50), który obejmował dane kliniczne, biochemiczne i RNA-seq, przewidywały przeżycie całkowite z wysoką zgodnością między zestawami treningowymi i walidacyjnymi²².

Opracowano również nowy model obliczeniowy dla spersonalizowanego przewidywania rokowania u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, zwany IRMMa (individualized risk in multiple myeloma). Model ten okazał się znacznie bardziej dokładny niż istniejące modele prognostyczne dla tej choroby²³. Systemy klasyfikacji oparte na AI, takie jak MRSS i CRSS, są prostymi, wiarygodnymi i odtwarzalnymi metodami podkreślającymi rolę modeli uczenia maszynowego jako skutecznego narzędzia prognostycznego²⁴.

Specjalne sytuacje prognostyczne

Progresja choroby w ciągu 24 miesięcy (POD24) sugeruje złe rokowanie w wielu nowotworach złośliwych i rzadko jest wspominana w szpiczaku mnogim. Badania pokazują, że wystąpienie POD24 jest niezależnym czynnikiem prognostycznym wpływającym na przeżycie całkowite w szpiczaku mnogim²⁵²⁶. Nietransplantacja i nieprawidłowości genetyczne są niezależnymi czynnikami ryzyka wystąpienia POD24²⁵.

Szpiczak mnogi, który rozprzestrzenił się na mózg i rdzeń kręgowy (nazywany ośrodkowym układem nerwowym), przewiduje złe rokowanie¹⁰. Pozaszpikowy wzrost złośliwych komórek plazmatycznych jest agresywną formą choroby związaną z gorszymi wynikami przeżycia¹².

Wysokie PCLI (wskaźnik znakowania komórek plazmatycznych) przewiduje, że komórki szpiczaka rosną szybko i jest związane ze złym rokowaniem¹⁰. Status kruchości u pacjentów w podeszłym wieku również wpływa na rokowanie – opracowano specjalne modele, takie jak Myeloma Risk Profile (MRP), które uwzględniają kruchość w przewidywaniu przeżycia²⁷.

Perspektywy przyszłości w ocenie rokowania

Przyszłość oceny rokowania w szpiczaku mnogim będzie skupiona na medycynie precyzyjnej. Nie ma innej drogi naprzód – przyszłość dziedziny musi być skoncentrowana na medycynie precyzyjnej²³. Potrzebne są nowe podejścia do lepszej stratyfikacji ryzyka pacjentów ze szpiczakiem mnogim w celu informowania o rokowaniu i wyborze terapii, ponieważ większość pacjentów jest leczonych w podobny sposób niezależnie od indywidualnych czynników ryzyka⁸.

Pomimo nowych i ulepszonych biomarkerów do określania ogólnego rokowania pacjentów ze szpiczakiem mnogim, obecnie nie ma wystarczających informacji do rutynowego wykorzystywania predykcyjnych biomarkerów do wyboru początkowego leczenia, intensyfikacji leczenia wysokiego ryzyka, zmniejszenia leczenia niskiego ryzyka lub całkowitej zmiany strategii leczenia⁸. Klinicznie użyteczne biomarkery będą musiały być istotne w erze nowych terapii²⁸.

Znaczenie indywidualnego podejścia do rokowania

Każdy przypadek szpiczaka mnogiego jest unikalny, a rokowanie może się różnić znacznie między pacjentami. Chociaż 25% wszystkich nowo zdiagnozowanych pacjentów żyje krócej niż 3 lata, istnieje również grupa pacjentów z długotrwałym przeżyciem¹³. Rokowanie może się zmieniać w czasie – korzystne rokowanie może się zmienić, jeśli nowotwór rozprzestrzeni się na kluczowe narządy lub nie odpowiada na leczenie. Niekorzystne rokowanie również może się zmienić, jeśli leczenie zmniejszy i kontroluje nowotwór¹.

Rokowanie zależy od wielu czynników, w tym historii zdrowia pacjenta, typu nowotworu, stadium, pewnych cech nowotworu, takich jak zmiany chromosomowe, wybranych metod leczenia oraz tego, jak nowotwór odpowiada na leczenie²⁹. Tylko lekarz zaznajomiony z tymi czynnikami może zestawić wszystkie te informacje ze statystykami przeżycia, aby ustalić rokowanie²⁹.