Nowoczesne systemy stratyfikacji ryzyka w szpiczaku mnogim

Stratyfikacja ryzyka w szpiczaku mnogim przeszła znaczną ewolucję, od prostych parametrów klinicznych do zaawansowanych systemów uwzględniających złożoność biologiczną choroby. W erze terapii dostosowanej do ryzyka krytyczne jest zidentyfikowanie pacjentów wysokiego ryzyka w celu zapewnienia skutecznego leczenia prowadzącego do optymalnej odpowiedzi i dobrych wyników klinicznych¹. Identyfikacja grup wysokiego ryzyka jest istotna z punktu widzenia terapeutycznego i monitorowania choroby¹.

Stratyfikacja ryzyka w szpiczaku mnogim ewoluowała w czasie, aby uwzględnić zarówno parametry kliniczne, jak i laboratoryjne, ale heterogenność w obecności i interpretacji biomarkerów jest odpowiedzialna za zmienne definicje choroby wysokiego ryzyka¹. Czynniki ryzyka w szpiczaku mnogim można szeroko podzielić na dwie kategorie: (1) czynniki związane z pacjentem i (2) czynniki związane z chorobą¹.

Międzynarodowy System Klasyfikacji (ISS)

Międzynarodowy System Klasyfikacji (ISS) był pierwszym powszechnie przyjętym systemem stratyfikacji ryzyka w szpiczaku mnogim. System ten opiera się głównie na dwóch parametrach biochemicznych: poziomie beta-2-mikroglobuliny w surowicy i poziomie albuminy w surowicy. ISS dzieli pacjentów na trzy stadia:

• Stadium I: beta-2-mikroglobulina < 3,5 mg/l i albumina ≥ 3,5 g/dl
• Stadium II: nie Stadium I ani III
• Stadium III: beta-2-mikroglobulina ≥ 5,5 mg/l

Wyższy poziom beta-2-mikroglobuliny we krwi przewiduje złe rokowanie, podczas gdy wyższy poziom albuminy we krwi przewiduje lepsze rokowanie². System ISS był przełomowy, ponieważ umożliwił standaryzację oceny ryzyka na całym świecie i porównywanie wyników między różnymi ośrodkami.

Zrewidowany Międzynarodowy System Klasyfikacji (R-ISS)

Zrewidowany ISS (R-ISS) został opracowany w celu poprawy stratyfikacji ryzyka przez włączenie dodatkowych parametrów prognostycznych. R-ISS uwzględnia nie tylko poziomy beta-2-mikroglobuliny i albuminy, ale także poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz obecność aberracji cytogenetycznych wysokiego ryzyka wykrywanych metodą FISH³.

Obecność cytogenetyki wysokiego ryzyka przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) automatycznie klasyfikuje pacjenta jako Stadium III niezależnie od podwyższenia LDH lub beta-2-mikroglobuliny⁴. Podwyższony poziom LDH we krwi przewiduje złe rokowanie i jest związany z agresywną chorobą oraz wysokim obciążeniem nowotworowym²⁵.

R-ISS dzieli pacjentów na trzy grupy ryzyka z różnymi prognozami przeżycia, co pozwala na lepsze dostosowanie strategii terapeutycznych. W ostatnich latach R-ISS był jednym z najczęściej używanych systemów stratyfikacji w badaniach klinicznych i praktyce klinicznej⁶.

System R2-ISS – najnowsza rewizja

Najnowszym krokiem w ewolucji systemów stratyfikacji jest R2-ISS, który został niedawno zalecony jako ulepszenie R-ISS. System R2-ISS dodał obecność wzmocnienia/amplifikacji 1q21 (1q21) do R-ISS i pozwolił na lepszą stratyfikację w ramach grupy pośredniego ryzyka nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego⁷.

Amplifikacja 1q21 została potwierdzona jako zmiana wysokiego ryzyka i była związana ze znacząco krótszym czasem przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego⁸. Włączenie tej aberracji do systemu klasyfikacji było istotne, ponieważ 1q21 gain jest jedną z najczęściej występujących aberracji cytogenetycznych w szpiczaku mnogim i ma znaczący wpływ na rokowanie.

R2-ISS umożliwia bardziej precyzyjną identyfikację pacjentów pośredniego ryzyka, którzy wcześniej mogli być nieprawidłowo klasyfikowani. Ten system jest szczególnie przydatny w podejmowaniu decyzji o intensywności leczenia i częstotliwości monitorowania.

Systemy stratyfikacji oparte na sztucznej inteligencji

Sztuczna inteligencja rewolucjonizuje sposób stratyfikacji ryzyka w szpiczaku mnogim. AI reprezentuje atrakcyjne podejście do wykorzystania dużej ilości danych klinicznych, które istnieją w szpiczaku mnogim, zarówno dla pacjentów włączonych do badań klinicznych, jak i tych włączonych do rejestrów lub innych kohort rzeczywistych⁷.

Kilka badań pokazało, jak AI może znacząco poprawić stratyfikację ryzyka⁷. Model przeklasyfikował wynik R2-ISS na klastry ze znacząco różnym przeżyciem całkowitym⁷. Inny model wykorzystywał uczenie maszynowe, tworząc 50-zmiennowy Random Forest (IAC-50), który obejmował dane kliniczne (wiek pacjenta i stadium ISS), biochemiczne (beta-2-mikroglobulina w surowicy) i RNA-seq (ekspresja 46 genów) zebrane przez konsorcjum CoMMpass⁷.

Model przewidywał przeżycie całkowite z wysoką zgodnością między zestawami treningowymi i walidacyjnymi (indeksy C odpowiednio 0,818 i 0,780)⁷. Systemy klasyfikacji oparte na AI, takie jak MRSS i CRSS, są prostymi, wiarygodnymi i odtwarzalnymi metodami podkreślającymi rolę modeli uczenia maszynowego jako skutecznego narzędzia prognostycznego, które może być przydatne w planowaniu lepszych strategii terapeutycznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim⁹.

Model IRMMa – spersonalizowane przewidywanie rokowania

Opracowano nowatorski model obliczeniowy dla spersonalizowanego przewidywania rokowania u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, zwany IRMMa (individualized risk in multiple myeloma). Model IRMMa okazał się znacznie bardziej dokładny niż istniejące modele prognostyczne dla tej choroby¹⁰.

Model IRMMa został zaprojektowany w celu poprawy poprzednich narzędzi prognostycznych przez uwzględnienie genomiki nowotworów pacjentów i leczenia¹⁰. Model ten opiera się na idei przewidywania ryzyka indywidualnego pacjenta, a nie grupy¹⁰. Przyszłość tej dziedziny będzie musiała skupić się na medycynie precyzyjnej – nie ma innej drogi naprzód¹⁰.

System mmSYGNAL – dynamiczna ocena ryzyka

mmSYGNAL to kolejny przełomowy system, który może dokładnie przewidywać ryzyko progresji choroby przy pierwszej diagnozie, przed i po transplantacji, a nawet po wielokrotnych nawrotach, co czyni go użytecznym do indywidualnej dynamicznej oceny ryzyka w całej trajektorii choroby¹¹.

mmSYGNAL zapewnia ulepszoną indywidualną stratyfikację ryzyka, która uwzględnia różny zestaw aberracji genetycznych pacjenta i może monitorować ryzyko podłużnie w miarę zmiany charakterystyki choroby każdego pacjenta¹¹. Przewidywanie ryzyka przy użyciu wszystkich modeli w obrębie 769 pacjentów w zbiorze danych IA12 dało wartość AUC wynoszącą 0,77¹².

mmSYGNAL przewyższył wszystkie metody w stratyfikacji pacjentów na grupy niskiego i wysokiego/ekstremalnego ryzyka¹². Co ważne, mmSYGNAL zidentyfikował większą liczbę pacjentów jako ekstremalnego lub wysokiego ryzyka niż zarówno GEP70, jak i SKY92¹².

Modele oparte na analizie szlaków metabolicznych

Większość poprzednich modeli została skonstruowana na poziomie genów, ignorując fakt, że dysfunkcja szlaku jest ściśle związana z rozwojem i progresją choroby¹³. Wyniki pokazały, że group lasso uwzględniające informacje o szlaku Vax (Vax(grp)) był bardziej konkurencyjny w przewidywaniu niż model genowy zarówno w walidacji wewnętrznej, jak i zewnętrznej¹³.

Modele oparte na szlakach (wykorzystujące group lasso) były konkurencyjnymi alternatywami dla modeli opartych na genach w szpiczaku mnogim¹³. Proponowane modele również przewyższyły wcześniej opublikowane modele oparte na genach¹³.

Vax(grp) konsekwentnie przewyższał wszystkie cztery istniejące, dobrze znane modele we wszystkich trzech zbiorach danych¹⁴. Proponowany model Vax(grp) wybrał 20 różnych szlaków z bazy danych szlaków Vax¹⁴. W porównaniu z modelem opartym na genach, proponowany Vax(grp) był bardziej dokładny w przewidywaniu i interpretowalny¹⁴.

Systemy oceny kruchości u pacjentów starszych

Oprócz tradycyjnych parametrów choroby opracowano specjalne systemy uwzględniające stan funkcjonalny pacjentów starszych. Funkcjonalna ocena wskaźników współchorobowości specyficznych dla szpiczaka mnogiego oferuje precyzyjną ocenę rokowania i statusu ryzyka u pacjentów ze szpiczakiem mnogim⁵.

Oprócz udowodnionej wartości prognostycznej wskaźnika kruchości Międzynarodowej Grupy Roboczej Szpiczaka (IMWG) i zrewidowanego wskaźnika współchorobowości szpiczaka (R-MCI), opracowano nowy, łatwy w użyciu profil ryzyka oparty na kruchości (wysokie ryzyko – kruchość, średnie ryzyko – pośrednia sprawność, niskie ryzyko – sprawność) nazwany Myeloma Risk Profile (MRP)¹⁵.

Wartość prognostyczna MRP została zwalidowana w populacyjnym badaniu 1377 pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim w wieku powyżej 65 lat z duńskiego krajowego rejestru szpiczaka¹⁵. Różne parametry współchorobowości stanowią bardziej obiektywny i dokładny sposób oceny funkcjonalnego stanu zdrowia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a tym samym indywidualizacji decyzji leczniczych¹.

Wyzwania i przyszłość stratyfikacji ryzyka

Pomimo znacznego postępu w stratyfikacji ryzyka, nadal istnieją wyzwania. Potrzebne są nowe podejścia do lepszej stratyfikacji ryzyka pacjentów ze szpiczakiem mnogim w celu informowania o rokowaniu i wyborze terapii, ponieważ większość pacjentów jest leczonych w podobny sposób niezależnie od indywidualnych czynników ryzyka¹⁶.

Pomimo nowych i ulepszonych biomarkerów do określania ogólnego rokowania pacjentów ze szpiczakiem mnogim, obecnie nie ma wystarczających informacji do rutynowego wykorzystywania predykcyjnych biomarkerów do wyboru początkowego leczenia, intensyfikacji leczenia wysokiego ryzyka, zmniejszenia leczenia niskiego ryzyka lub całkowitej zmiany strategii leczenia¹⁶.

Potrzebna jest kompleksowa i solidna stratyfikacja ryzyka u pacjentów zdiagnozowanych ze szpiczakiem mnogim, która uwzględnia nie tylko parametry laboratoryjne i nieprawidłowości cytogenetyczne, ale także czynniki związane z gospodarzem, takie jak wiek, pochodzenie etniczne i choroby współistniejące⁹. Klinicznie użyteczne biomarkery będą musiały być istotne w erze nowych terapii¹⁷.