Choroba Wilsona

Choroba Wilsona to rzadkie schorzenie genetyczne, które dotyka około jednej osoby na 30 tysięcy na całym świecie. Jest to zaburzenie metabolizmu miedzi, w którym organizm nie potrafi prawidłowo usuwać nadmiaru tego pierwiastka, co prowadzi do jego toksycznego gromadzenia się w różnych narządach, szczególnie w wątrobie i mózgu. Mimo że choroba jest obecna od urodzenia, objawy zazwyczaj pojawiają się między 5. a 35. rokiem życia, a ich nasilenie i charakter zależą od tego, które narządy są najbardziej dotknięte przez nagromadzenie miedzi.

Rozpowszechnienie i częstość występowania

Choroba Wilsona należy do rzadkich schorzeń genetycznych dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje globalną częstość występowania na 1 przypadek na 10 000 do 30 000 osób, przy czym najczęściej cytowana częstość wynosi około 1 przypadek na 30 000 żywych urodzeń. Interesujące jest to, że częstość nosicielstwa mutacji jest znacznie wyższa – w Stanach Zjednoczonych wynosi 1 na 90 osób, co oznacza obecność znacznie większej liczby nosicieli niż chorych w populacji ogólnej.

Występują znaczne różnice regionalne w częstości choroby. Szczególnie wysoką częstość obserwuje się w populacjach azjatyckich, gdzie w Chinach zapadalność wynosi 1,96 na 100 000 osób. W niektórych izolowanych populacjach, charakteryzujących się wysokim stopniem spokrewnienia, częstość może być dramatycznie wyższa – na Krecie odnotowano przypadki u 1 na 15 urodzeń Zobacz więcej: Choroba Wilsona - epidemiologia i częstość występowania w populacji.

Podłoże genetyczne i mechanizm dziedziczenia

Choroba Wilsona jest spowodowana mutacjami w genie ATP7B zlokalizowanym na chromosomie 13. Gen ten koduje białko ATP7B – transportującą miedź ATPazę typu P, która pełni kluczową rolę w homeostazе miedzi w hepatocytach. Białko to odpowiada za włączanie miedzi do apoceruloplazminy w celu utworzenia ceruloplazminy oraz transport nadmiaru miedzi do żółci w celu jej wydalenia z organizmu.

Dziedziczenie przebiega zgodnie z autosomalnym recesywnym wzorcem, co oznacza, że do rozwoju choroby konieczne jest odziedziczenie zmutowanego genu od obojga rodziców. Jeśli oboje rodzice są nosicielami, prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z chorobą Wilsona wynosi 25% przy każdej ciąży. Dotychczas zidentyfikowano ponad 500 różnych mutacji genu ATP7B, z których najczęstszą na świecie jest H1069Q, szczególnie rozpowszechniona w Europie i Stanach Zjednoczonych Zobacz więcej: Choroba Wilsona - przyczyny genetyczne i mechanizm dziedziczenia.

Mechanizmy rozwoju choroby

Patogeneza choroby Wilsona opiera się na złożonych mechanizmach molekularnych prowadzących do toksycznego nagromadzania miedzi w organizmie. Mutacje ATP7B prowadzą do zaburzeń dwóch podstawowych funkcji białka: włączania miedzi do apoceruloplazminy oraz transportu nadmiaru miedzi do żółci. W konsekwencji do krwiobiegu wydzielana jest defektywna apoceruloplazmina pozbawiona miedzi, która szybko ulega degradacji, a jednocześnie zaburzone jest wydalanie nadmiaru miedzi do żółci.

Gdy zdolności magazynowania miedzi przez metalotioneinę w hepatocytach zostają wyczerpane, dochodzi do uwolnienia wolnej miedzi, która jest wysoce toksyczna. Głównym mechanizmem toksyczności jest indukcja stresu oksydacyjnego poprzez generowanie reaktywnych form tlenu, co prowadzi do peroksydacji lipidów, uszkodzeń DNA i białek oraz dysfunkcji mitochondriów. Początkowo nadmiar miedzi gromadzi się w wątrobie, ale w miarę postępu choroby uszkodzone hepatocyty uwalniają miedzь do krwiobiegu, gdzie odkłada się w innych narządach, szczególnie w mózgu Zobacz więcej: Patogeneza choroby Wilsona - mechanizmy molekularne nagromadzania miedzi.

Charakterystyczne objawy choroby

Objawy choroby Wilsona są bardzo różnorodne i zależą od tego, które narządy są najbardziej dotknięte przez nagromadzenie miedzi. Wątroba jest zazwyczaj pierwszym narządem dotkniętym przez nagromadzenie miedzi, dlatego objawy wątrobowe często stanowią początkowy objaw choroby. Mogą one obejmować żółtaczkę, ból w nadbrzuszu, ogólne osłabienie, utratę apetytu, nudności i wymioty. W bardziej zaawansowanych przypadkach może dojść do nagromadzenia płynu w jamie brzusznej oraz obrzęków kończyn dolnych.

Objawy neurologiczne są wynikiem gromadzenia się miedzi w mózgu, szczególnie w zwojach podstawnych. Jednym z najczęstszych objawów są drżenia, które mogą być asymetryczne i różnić się charakterem. Charakterystyczne są również zaburzenia mowy występujące u nawet 97% pacjentów z objawami neurologicznymi, problemy z połykaniem oraz nadmierne ślinienie. Często występują zaburzenia koordynacji ruchowej prowadzące do niezręczności i problemów z chodzeniem.

Jednym z najcharakterystyczniejszych objawów choroby Wilsona są pierścienie Kaysera-Fleischera – złoto-brązowe lub miedziano-kolorowe pierścienie wokół tęczówki oka. Te pierścienie występują u około 90% pacjentów z objawami choroby Wilsona i są niemal zawsze obecne u osób z objawami neurologicznymi. Ważne jest to, że nie wpływają na ostrość wzroku i mogą być wykryte jedynie podczas specjalistycznego badania okulistycznego Zobacz więcej: Objawy choroby Wilsona - jak rozpoznać nadmiar miedzi w organizmie.

Diagnostyka i rozpoznanie

Diagnostyka choroby Wilsona wymaga kompleksowego podejścia, ponieważ żaden pojedynczy test nie może jednoznacznie potwierdzić lub wykluczyć choroby. Standardowy proces diagnostyczny opiera się na zestawie pierwszorzędowych badań obejmujących oznaczenie poziomu ceruloplazmy w surowicy krwi, dobową zbiórkę moczu na oznaczenie wydalania miedzi oraz badanie okulistyczne w lampie szczelinowej w celu wykrycia pierścieni Kayser-Fleischera.

Ceruloplazma jest białkiem odpowiedzialnym za transport miedzi we krwi, a jej obniżony poziom poniżej 20 mg/dl występuje u około 90% pacjentów z chorobą Wilsona. Dobowa zbiórka moczu pozwala ocenić ilość wydalania miedzi przez nerki – u pacjentów z chorobą Wilsona wartość ta zwykle przekracza 100 mikrogramów na dobę. W przypadkach trudnych diagnostycznie konieczne może być wykonanie biopsji wątroby z oznaczeniem zawartości miedzi w tkance wątrobowej oraz badania genetyczne w kierunku mutacji w genie ATP7B Zobacz więcej: Diagnostyka choroby Wilsona - badania i metody rozpoznania.

Skuteczne metody leczenia

Leczenie choroby Wilsona jest procesem dożywotnim, którego celem jest usunięcie nagromadzonej miedzi z organizmu i zapobieganie jej ponownej akumulacji. Proces leczenia przebiega zwykle w dwóch fazach: pierwsza to intensywna terapia usuwająca miedź, druga to długotrwała terapia podtrzymująca. Podstawą leczenia są leki chelatujące, które wiążą miedź i umożliwiają jej wydalanie z moczem.

Najważniejszymi lekami chelatującymi są penicylamina oraz trientyna. Penicylamina była pierwszym doustnym lekiem opracowanym do leczenia choroby Wilsona, jednak około 30% pacjentów przerywa jej stosowanie z powodu działań niepożądanych. Trientyna została opracowana jako alternatywa dla pacjentów nietolerujących penicylaminy. W maju 2022 roku FDA zatwierdziła nowy lek – tetrawodorek trientyny, pierwszy nowy lek na chorobę Wilsona od 30 lat.

Alternatywą dla leków chelatujących jest terapia cynkiem, która działa poprzez indukcję metalotioneiny i blokowanie wchłaniania miedzi w przewodzie pokarmowym. Cynk jest używany głównie do terapii podtrzymującej oraz do leczenia pacjentów bezobjawowych, charakteryzując się brakiem działań niepożądanych. W przypadkach ostrej niewydolności wątroby lub końcowej choroby wątroby niereagującej na leczenie farmakologiczne konieczny może być przeszczep wątroby Zobacz więcej: Leczenie choroby Wilsona - skuteczne metody terapii.

Zapobieganie i wczesne wykrywanie

Ponieważ choroba Wilsona jest schorzeniem genetycznym, nie można jej całkowicie zapobiec. Jednak istnieją skuteczne sposoby zapobiegania rozwojowi objawów i powikłań poprzez wczesne wykrycie choroby. Najważniejszym elementem prewencji jest wczesne wykrycie, zanim pojawią się objawy. Badania wykazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia może zapobiec rozwojowi objawów lub znacząco je opóźnić.

Szczególnie ważne są badania przesiewowe wśród członków rodziny, ponieważ choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Zaleca się, aby wszyscy rodzeństwo osób z chorobą Wilsona przeszło badania diagnostyczne. U osób bezobjawowych, które otrzymują diagnozę na wczesnym etapie, często udaje się całkowicie zapobiec wystąpieniu charakterystycznych objawów neurologicznych i wątrobowych. Leczenie zapobiegawcze u osób bezobjawowych polega głównie na stosowaniu cynku Zobacz więcej: Choroba Wilsona - prewencja i zapobieganie powikłaniom.

Rokowanie i perspektywy długoterminowe

Rokowanie w chorobie Wilsona zależy przede wszystkim od momentu rozpoznania choroby oraz stopnia zaawansowania zmian narządowych w chwili postawienia diagnozy. Choroba charakteryzuje się generalnie dobrymi rokowaniami długoterminowymi, pod warunkiem wdrożenia odpowiedniego leczenia i systematycznego stosowania terapii chelatującej miedź.

Badania długoterminowe wykazują, że 20-letnia przeżywalność pacjentów z chorobą Wilsona wynosi 92%, podczas gdy w ogólnej populacji osiąga 97%. Najsilniejszym predyktorem negatywnych następstw zdrowotnych jest obecność marskości wątroby w momencie rozpoznania – pacjenci z marskością mają prawie 7-krotnie większe ryzyko zgonu w porównaniu do osób bez marskości. Dlatego tak istotne jest wczesne wykrycie choroby w stadium przedmarskościowym Zobacz więcej: Rokowanie w chorobie Wilsona - długoterminowe prognozy i czynniki wpływające.

Kompleksowa opieka nad pacjentem

Choroba Wilsona wymaga kompleksowej, długoterminowej opieki medycznej prowadzonej przez wielodyscyplinarny zespół specjalistów. W skład takiego zespołu wchodzą hepatolodzy, neurolodzy, psychiatrzy, dietetycy, genetycy oraz specjaliści w dziedzinie medycyny laboratoryjnej. Pacjenci wymagają regularnych kontroli medycznych co najmniej co sześć miesięcy, a często co trzy miesiące, w celu monitorowania skuteczności leczenia i wczesnego wykrywania ewentualnych powikłań.

Ważnym elementem opieki jest edukacja pacjenta i jego rodziny dotycząca konieczności dożywotniego leczenia oraz konsekwencji przerwania terapii. Pacjenci muszą przestrzegać diety niskomiedzianej, unikając produktów bogatych w miedź takich jak wątróbka, orzechy, czekolada czy skorupiaki. Wsparcie psychologiczne stanowi integralną część opieki, ponieważ depresja występuje u pacjentów z chorobą Wilsona dwukrotnie częściej niż w populacji ogólnej Zobacz więcej: Opieka nad pacjentem z chorobą Wilsona - kompleksowa opieka długoterminowa.