Patogeneza białaczki – mechanizmy powstawania i rozwoju choroby

Białaczka to heterogenna grupa nowotworów hematologicznych, które powstają w wyniku dysfunkcyjnego namnażania się rozwijających się leukocytów¹. Patogeneza białaczki jest procesem wieloetapowym, obejmującym szereg genetycznych i epigenetycznych aberracji, które prowadzą do złośliwej transformacji komórek krwiotwórczych². Zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw białaczki ma fundamentalne znaczenie dla rozwoju skutecznych strategii terapeutycznych.

Podstawowe mechanizmy molekularne białaczki

Białaczka rozpoczyna się, gdy DNA pojedynczej komórki w szpiku kostnym ulega zmianie (mutacji) i nie może się rozwijać ani funkcjonować normalnie³. DNA to kod instrukcyjny, który mówi komórce, kiedy ma rosnąć, jak się rozwijać i kiedy ma umierać. Z powodu mutacji lub błędu kodowania komórki białaczkowe ciągle się namnażają³. Wszystkie komórki powstające z pierwotnej zmutowanej komórki również mają zmutowane DNA.

Złośliwa transformacja zwykle następuje na poziomie pluripotencjalnych komórek macierzystych, chociaż czasami dotyczy komórek macierzystych o bardziej ograniczonej zdolności do samo-odnowy⁴. Nieprawidłowa proliferacja, klonalna ekspansja, aberracyjna różnicowanie i zmniejszona apoptoza (zaprogramowana śmierć komórki) prowadzą do zastąpienia normalnych elementów krwi przez komórki nowotworowe⁴.

Genetyczne podstawy białaczki

Identyfikowano wiele genetycznych czynników ryzyka, takich jak zespół Klinefeltera i Downa, ataxia telangiectasia, zespół Blooma oraz telomeropatii, takie jak anemia Fanconiego, dyskeratosis congenita i zespół Shwachmana-Diamonda¹. Mutacje w linii germinalnej w genach RUNX1, CEBPA i innych również zwiększają ryzyko rozwoju białaczki.

Określone mutacje mogą wywołać białaczkę poprzez aktywację onkogenów lub dezaktywację genów supresorowych nowotworów, tym samym zakłócając regulację śmierci komórki, różnicowanie lub podział⁵. Zmiany genetyczne, które przyczyniają się do raka, mają tendencję do wpływania na trzy główne typy genów: protoonkogeny, geny supresorowe nowotworów i geny naprawy DNA⁶.

Aberracje chromosomowe w białaczce

W białaczkach ostrych te złośliwe komórki są zazwyczaj niedojrzałe, słabo zróżnicowane, nieprawidłowe leukocyty (blasty), które mogą być limfoblastami lub mieloblastami¹. W ALL translokacje chromosomowe lub nieprawidłowa liczba chromosomów może prowadzić do mutacji w prekursorowych komórkach limfoidalnych, prowadząc do powstania limfoblastów.

W AML translokacje chromosomowe, rearanżacje oraz zyskiwanie lub utrata chromosomów może prowadzić do mutacji i nieprawidłowej produkcji mieloblastów⁷. Aberracje chromosomowe w hematopoetycznych komórkach macierzystych, które są prekursorami leukocytów, są najczęstszą przyczyną przewlekłej białaczki⁷. Zobacz więcej: Aberracje chromosomowe w białaczce - mechanizmy i znaczenie

Mechanizmy epigenetyczne

Patogenezie AML mogą sprzyjać zmiany epigenetyczne odzwierciedlające zmiany chromatyny, które wpływają na ekspresję genów oprócz mutacji DNA⁸. Zmiany epigenetyczne mają potencjał do znacznego zakłócenia i perturbacji szerokiego zakresu kluczowych funkcjonalnych ścieżek wewnątrzkomórkowych.

Wiele komórek rozwija mutacje w genach wpływających na epigenetykę, takich jak metylacja DNA⁹. Takie mutacje obejmują demetylazę DNA TET2 i enzymy metaboliczne IDH1 i IDH2, które prowadzą do wytwarzania nowego onkometabolitu, D-2-hydroksyglutaranu, który hamuje aktywność enzymów epigenetycznych, takich jak TET2⁹. Zobacz więcej: Mechanizmy epigenetyczne w patogenezie białaczki

Rola mikrośrodowiska szpiku kostnego

W ostatnich latach wyraźnie uznano, że mikrośrodowisko hematopoetyczne odgrywa ważną rolę w patogenezie AML¹⁰. Mikrośrodowisko hematopoetyczne może regulować hematopoezę poprzez bezpośrednią interakcję z komórkami hematopoetycznymi i/lub poprzez wydzielanie cząsteczek regulatorowych, które wywierają pozytywny lub negatywny wpływ na wzrost komórek hematopoetycznych.

Architektura szpiku kostnego charakteryzuje się wyspecjalizowanymi niszami komórek macierzystych w miejscach okołonaczyniowych i endostealnych przestrzeni śródszpikowej, gdzie znajduje się większość HSC¹¹. W bardziej ogólnym sensie uznaje się, że resztkowe leukemiczne komórki macierzyste (LSC) znajdujące się w szpiku kostnym stanowią główny czynnik determinujący niepowodzenie leczenia i prowadzą do wczesnego nawrotu¹².

Współdziałanie różnych mechanizmów

Liczne ścieżki prowadzące do genezy białaczki są często ze sobą powiązane, a współpracujące mutacje dotyczące regulatorów epigenetycznych, onkobiałek, czynników transkrypcyjnych, supresorów nowotworów i aktywujących mutacji sygnalizacyjnych przyczyniają się do ogromnej złożoności leukemogenezy¹². Powszechnie uznaje się, że ewolucja AML prawdopodobnie nie jest wynikiem pojedynczej aberracji biologicznej, ale konsekwencją wielokrotnych i synergicznych aberracji w zdarzeniach epigenetycznych, cyklu komórkowym, proliferacji, transdukcji sygnału i apoptozie².

Różnorodne mechanizmy kulminujące w AML wspierają koncepcję wyraźnie heterogennej choroby, która wykracza poza poprzednie i obecne klasyfikacje¹³. Ostatnie lata były świadkami dramatycznych osiągnięć w biologii molekularnej, genomice, zrozumieniu roli mikrośrodowiska szpiku kostnego, a także ich odpowiednich wpływów na leukemogenezę.

Implikacje dla terapii

Zrozumienie leukemogenezy wymaga docenienia dwóch koncepcji: funkcji białek powszechnie mutowanych genów i sposobu ekspresji odpowiednich genów². Identyfikacja i analiza wspólnych i specyficznych genów docelowych regulowanych przez białka fuzyjne AML będzie miała fundamentalne znaczenie dla pełnego zrozumienia ostrej leukemogenezy mieloidalnej i wdrożenia specyficznego dla choroby projektowania leków¹⁴.

Lepsze zrozumienie patogenezy choroby doprowadziło do nowych podejść terapeutycznych¹⁵. Częste występowanie mutacji lub alteracji genów doprowadziło do opracowania nowatorskich środków do leczenia AML. W miarę jak badacze zyskują wgląd w zmiany genetyczne i epigenetyczne istotne dla patogenezy AML, identyfikacja nowych markerów molekularnych i genetycznych przyczyni się do zrozumienia biologii białaczek, prowadząc do ulepszeń w ocenie ryzyka pacjentów i ostatecznego opracowania nowych terapii ukierunkowanych na te zmiany molekularne lub genetyczne¹⁶.