Wortioksetyna

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brintellix 5 mg tabletki powlekane Brintellix 10 mg tabletki powlekane Brintellix 15 mg tabletki powlekane Brintellix 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Brintellix 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 5 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 10 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 15 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 20 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Brintellix 5 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem “TL” wytłoczonym po jednej stronie i “5” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 10 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „10” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „15” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 20 mg tabletki powlekane Czerwona tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „20” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brintellix jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Brintellix wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych produktem leczniczym Brintellix.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować, jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Brintellix u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Brintellix jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować. Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania worytoksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (inhibitorów SSR, inhibitorów SNR). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny. To działanie rozszerzające źrenicę może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub obarczonych ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). Produkt Brintellix zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid) Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid) Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina) Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np. opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych, inhibitorów SSR, inhibitorów SNR), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ECT) Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6 Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC), wzrosła 2,3-krotnie, gdy 44 zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropionu do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19 Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

U zdrowych osób nie obserwowano hamującego wpływu pojedynczej dawki 40 mg omeprazolu (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetykę wortioksetyny po podaniu wielokrotnych dawek. Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Induktory cytochromu P450 Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u 14 zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo,. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych. Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u osób zdrowych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450 In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S- warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30  g etynyloestradiolu/150  g lewonorgestrelu). Lit, tryptofan Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność narkotyków Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, drżączka, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie inhibitorów SSR w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Brintellix tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia worytoksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka kobiecego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Brintellix, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Brintellix nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW	CZĘSTOŚĆ	DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana*	Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana zmlekotokiem
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Częstość nieznana*	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Często	Nietypowe sny
Nieznana*	Bezsenność
Nieznana*	Pobudzenie, agresja (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Drżenie
Nieznana*	Zespół serotoninowy, Ból głowy,Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk,Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Nieostre widzenie
Rzadko	Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania — patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zaczerwienienie twarzy
Nieznana*	Krwawienia (w tym siniak, wybroczyna, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodupokarmowego lub pochwy)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Często	Biegunka, Zaparcie, Wymioty,Dyspepsja
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Świąd, włącznie z uogólnionym świądemNadmierne pocenie się
Niezbyt często	Nocne poty
Nieznana *	Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka,Wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Nieznana*	Zespół odstawienia

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

*Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie odpowiednio 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyną W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg spowodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT 3 , 5-HT 7 i 5- HT 1D , częściowym agonistą receptora 5-HT 1B , agonistą receptora 5-HT 1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT ( 11 C-MADAM lub 11 C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery- Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D 24 ). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku cierpiących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D 24 . Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST (ang. Digit Symbol Substitution Test), testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (ocena obiektywna), badania ankietowego PDQ dotyczącego postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) oraz kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire). Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą czynny lek (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Czynny lek referencyjny (fluoksetyna 20 mg/dobę) różnił się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości C max wyniosły 9 do 33 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V ss ) wynosi 2 600 l, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu. Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5( patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 l/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC 0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (C max i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę. U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawkę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i C max były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników. Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany C max były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5). U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo . Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brintellix 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Brintellix 10 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Brintellix 15 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Brintellix 20 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brintellix 5 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 10 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 7, 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 15 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 20 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brintellix 5 mg tabletki powlekane Brintellix 10 mg tabletki powlekane Brintellix 15 mg tabletki powlekane Brintellix 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Brintellix 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 5 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 10 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 15 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 20 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Brintellix 5 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem “TL” wytłoczonym po jednej stronie i “5” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 10 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „10” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „15” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 20 mg tabletki powlekane Czerwona tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „20” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brintellix jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Brintellix wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych produktem leczniczym Brintellix.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować, jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Brintellix u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Brintellix jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować. Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania worytoksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (inhibitorów SSR, inhibitorów SNR). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny. To działanie rozszerzające źrenicę może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub obarczonych ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). Produkt Brintellix zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid) Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid) Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina) Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np. opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych, inhibitorów SSR, inhibitorów SNR), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ECT) Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6 Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC), wzrosła 2,3-krotnie, gdy 44 zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropionu do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19 Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

U zdrowych osób nie obserwowano hamującego wpływu pojedynczej dawki 40 mg omeprazolu (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetykę wortioksetyny po podaniu wielokrotnych dawek. Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Induktory cytochromu P450 Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u 14 zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo,. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych. Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u osób zdrowych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450 In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S- warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30  g etynyloestradiolu/150  g lewonorgestrelu). Lit, tryptofan Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność narkotyków Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, drżączka, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie inhibitorów SSR w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Brintellix tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia worytoksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka kobiecego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Brintellix, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Brintellix nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW	CZĘSTOŚĆ	DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana*	Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana zmlekotokiem
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Częstość nieznana*	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Często	Nietypowe sny
Nieznana*	Bezsenność
Nieznana*	Pobudzenie, agresja (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Drżenie
Nieznana*	Zespół serotoninowy, Ból głowy,Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk,Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Nieostre widzenie
Rzadko	Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania — patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zaczerwienienie twarzy
Nieznana*	Krwawienia (w tym siniak, wybroczyna, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodupokarmowego lub pochwy)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Często	Biegunka, Zaparcie, Wymioty,Dyspepsja
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Świąd, włącznie z uogólnionym świądemNadmierne pocenie się
Niezbyt często	Nocne poty
Nieznana *	Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka,Wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Nieznana*	Zespół odstawienia

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

*Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie odpowiednio 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyną W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg spowodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT 3 , 5-HT 7 i 5- HT 1D , częściowym agonistą receptora 5-HT 1B , agonistą receptora 5-HT 1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT ( 11 C-MADAM lub 11 C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery- Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D 24 ). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku cierpiących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D 24 . Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST (ang. Digit Symbol Substitution Test), testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (ocena obiektywna), badania ankietowego PDQ dotyczącego postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) oraz kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire). Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą czynny lek (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Czynny lek referencyjny (fluoksetyna 20 mg/dobę) różnił się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości C max wyniosły 9 do 33 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V ss ) wynosi 2 600 l, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu. Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5( patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 l/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC 0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (C max i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę. U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawkę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i C max były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników. Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany C max były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5). U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo . Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brintellix 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Brintellix 10 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Brintellix 15 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Brintellix 20 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brintellix 5 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 10 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 7, 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 15 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 20 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brintellix 5 mg tabletki powlekane Brintellix 10 mg tabletki powlekane Brintellix 15 mg tabletki powlekane Brintellix 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Brintellix 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 5 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 10 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 15 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 20 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Brintellix 5 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem “TL” wytłoczonym po jednej stronie i “5” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 10 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „10” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „15” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 20 mg tabletki powlekane Czerwona tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „20” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brintellix jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Brintellix wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych produktem leczniczym Brintellix.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować, jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Brintellix u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Brintellix jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować. Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania worytoksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (inhibitorów SSR, inhibitorów SNR). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny. To działanie rozszerzające źrenicę może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub obarczonych ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). Produkt Brintellix zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid) Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid) Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina) Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np. opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych, inhibitorów SSR, inhibitorów SNR), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ECT) Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6 Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC), wzrosła 2,3-krotnie, gdy 44 zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropionu do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19 Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

U zdrowych osób nie obserwowano hamującego wpływu pojedynczej dawki 40 mg omeprazolu (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetykę wortioksetyny po podaniu wielokrotnych dawek. Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Induktory cytochromu P450 Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u 14 zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo,. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych. Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u osób zdrowych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450 In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S- warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30  g etynyloestradiolu/150  g lewonorgestrelu). Lit, tryptofan Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność narkotyków Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, drżączka, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie inhibitorów SSR w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Brintellix tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia worytoksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka kobiecego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Brintellix, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Brintellix nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW	CZĘSTOŚĆ	DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana*	Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana zmlekotokiem
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Częstość nieznana*	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Często	Nietypowe sny
Nieznana*	Bezsenność
Nieznana*	Pobudzenie, agresja (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Drżenie
Nieznana*	Zespół serotoninowy, Ból głowy,Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk,Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Nieostre widzenie
Rzadko	Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania — patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zaczerwienienie twarzy
Nieznana*	Krwawienia (w tym siniak, wybroczyna, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodupokarmowego lub pochwy)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Często	Biegunka, Zaparcie, Wymioty,Dyspepsja
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Świąd, włącznie z uogólnionym świądemNadmierne pocenie się
Niezbyt często	Nocne poty
Nieznana *	Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka,Wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Nieznana*	Zespół odstawienia

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

*Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie odpowiednio 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyną W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg spowodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT 3 , 5-HT 7 i 5- HT 1D , częściowym agonistą receptora 5-HT 1B , agonistą receptora 5-HT 1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT ( 11 C-MADAM lub 11 C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery- Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D 24 ). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku cierpiących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D 24 . Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST (ang. Digit Symbol Substitution Test), testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (ocena obiektywna), badania ankietowego PDQ dotyczącego postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) oraz kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire). Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą czynny lek (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Czynny lek referencyjny (fluoksetyna 20 mg/dobę) różnił się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości C max wyniosły 9 do 33 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V ss ) wynosi 2 600 l, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu. Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5( patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 l/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC 0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (C max i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę. U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawkę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i C max były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników. Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany C max były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5). U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo . Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brintellix 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Brintellix 10 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Brintellix 15 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Brintellix 20 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brintellix 5 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 10 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 7, 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 15 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 20 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brintellix 5 mg tabletki powlekane Brintellix 10 mg tabletki powlekane Brintellix 15 mg tabletki powlekane Brintellix 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Brintellix 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 5 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 10 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 15 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Brintellix 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 20 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Brintellix 5 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem “TL” wytłoczonym po jednej stronie i “5” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 10 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „10” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „15” po drugiej stronie tabletki. Brintellix 20 mg tabletki powlekane Czerwona tabletka powlekana w kształcie migdała (5 x 8,4 mm), z napisem „TL” wytłoczonym po jednej stronie i „20” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brintellix jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Brintellix wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych produktem leczniczym Brintellix.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować, jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Brintellix u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Brintellix jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować. Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania worytoksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (inhibitorów SSR, inhibitorów SNR). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny. To działanie rozszerzające źrenicę może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub obarczonych ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). Produkt Brintellix zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid) Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid) Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina) Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np. opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych, inhibitorów SSR, inhibitorów SNR), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ECT) Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6 Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC), wzrosła 2,3-krotnie, gdy 44 zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropionu do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19 Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

U zdrowych osób nie obserwowano hamującego wpływu pojedynczej dawki 40 mg omeprazolu (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetykę wortioksetyny po podaniu wielokrotnych dawek. Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Induktory cytochromu P450 Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u 14 zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo,. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych. Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u osób zdrowych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450 In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S- warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30  g etynyloestradiolu/150  g lewonorgestrelu). Lit, tryptofan Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność narkotyków Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, drżączka, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie inhibitorów SSR w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Brintellix tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia worytoksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka kobiecego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Brintellix, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Brintellix nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW	CZĘSTOŚĆ	DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana*	Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana zmlekotokiem
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Częstość nieznana*	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Często	Nietypowe sny
Nieznana*	Bezsenność
Nieznana*	Pobudzenie, agresja (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Drżenie
Nieznana*	Zespół serotoninowy, Ból głowy,Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk,Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Nieostre widzenie
Rzadko	Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania — patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zaczerwienienie twarzy
Nieznana*	Krwawienia (w tym siniak, wybroczyna, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodupokarmowego lub pochwy)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Często	Biegunka, Zaparcie, Wymioty,Dyspepsja
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Świąd, włącznie z uogólnionym świądemNadmierne pocenie się
Niezbyt często	Nocne poty
Nieznana *	Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka,Wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Nieznana*	Zespół odstawienia

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

*Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie odpowiednio 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyną W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg spowodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT 3 , 5-HT 7 i 5- HT 1D , częściowym agonistą receptora 5-HT 1B , agonistą receptora 5-HT 1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT ( 11 C-MADAM lub 11 C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery- Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D 24 ). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku cierpiących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D 24 . Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST (ang. Digit Symbol Substitution Test), testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (ocena obiektywna), badania ankietowego PDQ dotyczącego postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) oraz kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire). Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą czynny lek (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Czynny lek referencyjny (fluoksetyna 20 mg/dobę) różnił się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości C max wyniosły 9 do 33 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V ss ) wynosi 2 600 l, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu. Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5( patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 l/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC 0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (C max i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę. U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawkę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i C max były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników. Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany C max były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5). U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo . Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brintellix 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Brintellix 10 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Brintellix 15 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Brintellix 20 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol Mikrokrystaliczna celuloza Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brintellix 5 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 10 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 7, 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 15 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Brintellix 20 mg tabletki powlekane Blister: Przeźroczysty blister z PVC/PVdC/aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Blistry perforowane zawierające pojedynczą dawkę: PVC/PVdC/ aluminium. Opakowania po 56 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Brintellix, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawierające 126 (9x14) i 490 (5 x (98 x 1)) tabletek powlekanych. Pojemnik na tabletki wykonany z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Opakowania po 100 i 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brintellix 20 mg/ml krople doustne, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera wortioksetyny (D,L)-mleczan odpowiadający 20 mg wortioksetyny (vortioxetinum). Każda kropla roztworu zawiera wortioksetyny (D,L)-mleczan odpowiadający 1 mg wortioksetyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kropla roztworu zawiera 4,25 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krople doustne, roztwór. Przezroczysty, prawie bezbarwny lub żółtawy roztwór.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brintellix jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Brintellix wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. 5 mg odpowiada 5 kroplom. 10 mg odpowiada 10 kroplom. 15 mg odpowiada 15 kroplom. 20 mg odpowiada 20 kroplom. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych produktem leczniczym Brintellix.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować, jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Brintellix u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Brintellix jest przeznaczony do podawania doustnego. Krople doustne mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu. Krople można mieszać z wodą, sokiem lub innymi napojami bezalkoholowymi. Butelkę należy odwrócić do góry nogami. Jeśli nie pojawi się żadna kropla, można lekko postukać w butelkę, aby płyn zaczął wypływać.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Dawkowanie

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia, ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować. Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania worytoksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (inhibitorów SSR, inhibitorów SNR). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny. To działanie rozszerzające źrenicę może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub obarczonych ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Brintellix w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zawartość substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera 85 mg alkoholu (96% etanolu) w każdym ml, co jest równoważne 10,1% stężeniu obj.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid) Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A takim jak moklobemid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid) Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina) Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych, inhibitorów SSR, inhibitorów SNR), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ECT) Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6 Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC) wzrosła 2,3-krotnie, gdy 44 zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6) w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropion do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19 Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

U zdrowych osób nie obserwowano hamującego wpływu pojedynczej dawki 40 mg omeprazolu (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetykę wortioksetyny po podaniu wielokrotnych dawek. Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Induktory cytochromu P450 Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych. Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyną u osób zdrowych.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450 In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30  g etynyloestradiolu/150  g lewonorgestrelu). Lit, tryptofan Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Interakcje

Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność narkotyków Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, drżączka, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie inhibitorów SSR w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Brintellix tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia worytoksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka kobiecego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Brintellix biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Brintellix nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Działania niepożądane

KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW	CZĘSTOŚĆ	DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana*	Hiperprolaktynemia, wniektórych przypadkach związana z mlekotokiem
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Nieznana*	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Często	Nietypowe sny
Nieznana*	Bezsenność
Nieznana*	Pobudzenie, agresja (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Drżenie
Nieznana*	Zespół serotoninowy Ból głowyAkatyzja Bruksizm SzczękościskZespół niespokojnych nóg
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Nieostre widzenie
Rzadko	Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania —patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zaczerwienienie twarzy
Nieznana*	Krwawienia (w tym siniak, wybroczyna, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodupokarmowego lub pochwy)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Często	Biegunka, Zaparcie, Wymioty, Dyspepsja
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Świąd, włącznie z uogólnionym świądemNadmierne pocenie się
Niezbyt często	Nocne poty
Nieznana *	Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka,Wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Nieznana*	Zespół odstawienia

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Działania niepożądane

*Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony kładu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie, odpowiednio, 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyną W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg powodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT 3 , 5-HT 7 i 5- HT 1D , częściowym agonistą receptora 5-HT 1B , agonistą receptora 5-HT 1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT ( 11 C-MADAM lub 11 C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczącychciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych ( w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery- Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D 24 ), skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku cierpiących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D 24 . Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów.. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST (ang. Digit Symbol Substitution Test), testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (ocena obiektywna), badania ankietowego PDQ dotyczącego postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) oraz kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire). Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤ 3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą czynny lek (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Czynny lek referencyjny (fluoksetyna 20 mg/dobę) różnił się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie rzecz biorąc, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Brintellix nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości C max wyniosły 9 do 33 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V ss ) wynosi 2 600 l, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu. Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 l/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC 0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (C max i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę. U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawkę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i C max były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników. Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany C max były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5). U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem odpowiednio kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo . Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrost masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Brintellix, krople doustne, roztwór, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks Etanol (96 procent) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Krople należy zużyć w ciągu 8 tygodni po otwarciu opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 ml roztworu w butelce ze szkła bursztynowego (typu III) z zakrętką (polipropylenową) z kroplomierzem (wykonanym z polietylenu małej gęstości) (zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci). Opakowanie zawierające 1 butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vortioxetine Stada, 5 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 10 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 15 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vortioxetine Stada, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 5 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 10 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 15 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 20 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vortioxetine Stada 5 mg tabletki powlekane Różowa, owalna (11 mm x 5 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "5" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 10 mg tabletki powlekane Żółta, owalna (13 mm x 6 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "10" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 15 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowa, owalna (15 mm x 7 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "15" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 20 mg tabletki powlekane Ciemnoczerwona, owalna (17 mm x 8 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "20" po jednej stronie.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vortioxetine Stada jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Vortioxetine Stada wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. major depressive disorder, MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jej stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vortioxetine Stada jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, na rynku dostępne mogą być inne produkty lecznicze zawierające wortioksetynę w bardziej odpowiednich postaciach farmaceutycznych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (ang. serotonin syndrome, SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem. Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania wortioksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

To działanie rozszerzające źrenice może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania wortiokestyny u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania wortioksetyny w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). 5.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Vortioxetine Stada zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO: Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid): Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid): Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina): Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym: Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np. opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca zwyczajnego: Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy: Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, SSRI, SNRI), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ang. electroconvulsive therapy, ECT): Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6: Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC), wzrosła 2,3-krotnie, gdy zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropionu do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19: Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9. Induktory cytochromu P450: Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol: Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu. Kwas acetylosalicylowy: Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u osób zdrowych. Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450: In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne: Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych: Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30 μg etynyloestradiolu/150 μg lewonorgestrelu).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Lit, tryptofan: Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi. Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność leków: Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, roztrzęsienie, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn, PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Vortioxetine Stada tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia wortioksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka ludzkiego. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka ludzkiego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Vortioxetine Stada, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane podczas stosowania wortioksetyny, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW CZĘSTOŚĆ DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana* Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana* Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana z mlekotokiem Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana* Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często Nietypowe sny Nieznana* Bezsenność Nieznana* Pobudzenie, agresja (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Drżenie Nieznana* Zespół serotoninowy, Ból głowy, Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk, Zespół niespokojnych nóg Zaburzenia oka Niezbyt często Nieostre widzenie Rzadko Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania - patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zaczerwienienie twarzy Nieznana* Krwawienia (w tym stłuczenia, wybroczyny, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego lub pochwy) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Biegunka, Zaparcia, Wymioty, Dyspepsja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Świąd, włącznie z uogólnionym świądem, Nadmierne pocenie się Niezbyt często Nocne poty Nieznana* Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka, Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana* Zespół odstawienia *Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

treatment emergent sexual dysfunction, TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu wortioketyny do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie odpowiednio 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyn? W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu wortioksetyny do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg spowodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu wortioksetyny do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD). Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS). Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni). Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku. Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8. Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę. Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzone zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057). Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą referencyjną substancję czynną (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD. Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo. Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]). Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R. Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Vortioxetine Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD). Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS). Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni). Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku. Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8. Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę. Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzone zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057). Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą referencyjną substancję czynną (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD. Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo. Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]). Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R. Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Vortioxetine Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości Cmax wyniosły 9 do 33 ng/mL. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vss) wynosi 2 600 L, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 L/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (Cmax i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę. U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawk ę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i Cmax były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany Cmax były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5). U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat). Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo. Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb). Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo. Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101) Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vortioxetine Stada 5 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Vortioxetine Stada 10 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Vortioxetine Stada 15 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6 mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Vortioxetine Stada 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6 mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie tekturowe zawierające przezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vortioxetine Stada, 5 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 10 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 15 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vortioxetine Stada, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 5 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 10 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 15 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 20 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vortioxetine Stada 5 mg tabletki powlekane Różowa, owalna (11 mm x 5 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "5" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 10 mg tabletki powlekane Żółta, owalna (13 mm x 6 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "10" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 15 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowa, owalna (15 mm x 7 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "15" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 20 mg tabletki powlekane Ciemnoczerwona, owalna (17 mm x 8 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "20" po jednej stronie.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vortioxetine Stada jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Vortioxetine Stada wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. major depressive disorder, MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jej stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vortioxetine Stada jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, na rynku dostępne mogą być inne produkty lecznicze zawierające wortioksetynę w bardziej odpowiednich postaciach farmaceutycznych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (ang. serotonin syndrome, SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem. Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania wortioksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

To działanie rozszerzające źrenice może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania wortiokestyny u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania wortioksetyny w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). 5.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Vortioxetine Stada zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO: Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid): Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid): Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina): Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym: Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np. opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca zwyczajnego: Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy: Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, SSRI, SNRI), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ang. electroconvulsive therapy, ECT): Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6: Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC), wzrosła 2,3-krotnie, gdy zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropionu do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19: Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9. Induktory cytochromu P450: Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol: Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu. Kwas acetylosalicylowy: Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u osób zdrowych. Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450: In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne: Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych: Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30 μg etynyloestradiolu/150 μg lewonorgestrelu).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Lit, tryptofan: Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi. Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność leków: Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, roztrzęsienie, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn, PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Vortioxetine Stada tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia wortioksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka ludzkiego. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka ludzkiego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Vortioxetine Stada, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane podczas stosowania wortioksetyny, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW CZĘSTOŚĆ DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana* Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana* Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana z mlekotokiem Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana* Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często Nietypowe sny Nieznana* Bezsenność Nieznana* Pobudzenie, agresja (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Drżenie Nieznana* Zespół serotoninowy, Ból głowy, Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk, Zespół niespokojnych nóg Zaburzenia oka Niezbyt często Nieostre widzenie Rzadko Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania - patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zaczerwienienie twarzy Nieznana* Krwawienia (w tym stłuczenia, wybroczyny, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego lub pochwy) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Biegunka, Zaparcia, Wymioty, Dyspepsja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Świąd, włącznie z uogólnionym świądem, Nadmierne pocenie się Niezbyt często Nocne poty Nieznana* Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka, Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana* Zespół odstawienia *Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

treatment emergent sexual dysfunction, TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu wortioketyny do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie odpowiednio 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyn? W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu wortioksetyny do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg spowodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu wortioksetyny do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD). Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS). Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni). Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku. Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). Ocena subiektywna W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8. Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę. Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzone zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057). Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą referencyjną substancję czynną (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD. Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo. Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]). Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R. Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Vortioxetine Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD). Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS). Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni). Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku. Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). Ocena subiektywna W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8. Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę. Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzone zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057). Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą referencyjną substancję czynną (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD. Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo. Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]). Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R. Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Vortioxetine Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości Cmax wyniosły 9 do 33 ng/mL. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vss) wynosi 2 600 L, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 L/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (Cmax i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę. U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawkowanie początkowe należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i Cmax były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany Cmax były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5). U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat). Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo. Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb). Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo. Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101) Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vortioxetine Stada 5 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Vortioxetine Stada 10 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Vortioxetine Stada 15 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6 mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Vortioxetine Stada 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6 mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie tekturowe zawierające przezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vortioxetine Stada, 5 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 10 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 15 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vortioxetine Stada, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 5 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 10 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 15 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 20 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vortioxetine Stada 5 mg tabletki powlekane Różowa, owalna (11 mm x 5 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "5" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 10 mg tabletki powlekane Żółta, owalna (13 mm x 6 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "10" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 15 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowa, owalna (15 mm x 7 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "15" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 20 mg tabletki powlekane Ciemnoczerwona, owalna (17 mm x 8 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "20" po jednej stronie.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vortioxetine Stada jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Vortioxetine Stada wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. major depressive disorder, MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jej stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vortioxetine Stada jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, na rynku dostępne mogą być inne produkty lecznicze zawierające wortioksetynę w bardziej odpowiednich postaciach farmaceutycznych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (ang. serotonin syndrome, SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem. Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania wortioksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

To działanie rozszerzające źrenice może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania wortiokestyny u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania wortioksetyny w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). 5.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Vortioxetine Stada zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO: Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid): Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid): Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina): Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym: Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np. opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca zwyczajnego: Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy: Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, SSRI, SNRI), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ang. electroconvulsive therapy, ECT): Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6: Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC), wzrosła 2,3-krotnie, gdy zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropionu do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19: Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9. Induktory cytochromu P450: Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol: Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu. Kwas acetylosalicylowy: Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u osób zdrowych. Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450: In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne: Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych: Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30 μg etynyloestradiolu/150 μg lewonorgestrelu).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Lit, tryptofan: Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi. Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność leków: Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, roztrzęsienie, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn, PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Vortioxetine Stada tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia wortioksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka ludzkiego. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka ludzkiego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Vortioxetine Stada, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane podczas stosowania wortioksetyny, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW CZĘSTOŚĆ DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana* Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana* Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana z mlekotokiem Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana* Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często Nietypowe sny Nieznana* Bezsenność Nieznana* Pobudzenie, agresja (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Drżenie Nieznana* Zespół serotoninowy, Ból głowy, Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk, Zespół niespokojnych nóg Zaburzenia oka Niezbyt często Nieostre widzenie Rzadko Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania - patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zaczerwienienie twarzy Nieznana* Krwawienia (w tym stłuczenia, wybroczyny, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego lub pochwy) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Biegunka, Zaparcia, Wymioty, Dyspepsja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Świąd, włącznie z uogólnionym świądem, Nadmierne pocenie się Niezbyt często Nocne poty Nieznana * Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka, Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana* Zespół odstawienia *Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

treatment emergent sexual dysfunction, TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu wortioketyny do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie odpowiednio 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyn? W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu wortioksetyny do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg spowodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu wortioksetyny do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT (11C-MADAM lub 11C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24. Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8. Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzone zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą referencyjną substancję czynną (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Vortioxetine Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT (11C-MADAM lub 11C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24. Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8. Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzone zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą referencyjną substancję czynną (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Vortioxetine Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości Cmax wyniosły 9 do 33 ng/mL.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vss) wynosi 2 600 L, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu. Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 L/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (Cmax i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawk ę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i Cmax były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników. Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany Cmax były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat). Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo. Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo. Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101) Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vortioxetine Stada 5 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Vortioxetine Stada 10 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Vortioxetine Stada 15 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6 mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Vortioxetine Stada 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6 mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie tekturowe zawierające przezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vortioxetine Stada, 5 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 10 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 15 mg, tabletki powlekane Vortioxetine Stada, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vortioxetine Stada, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 5 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 10 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 15 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Vortioxetine Stada, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek odpowiadający 20 mg wortioksetyny (Vortioxetinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vortioxetine Stada 5 mg tabletki powlekane Różowa, owalna (11 mm x 5 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "5" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 10 mg tabletki powlekane Żółta, owalna (13 mm x 6 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "10" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 15 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowa, owalna (15 mm x 7 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "15" po jednej stronie. Vortioxetine Stada 20 mg tabletki powlekane Ciemnoczerwona, owalna (17 mm x 8 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym "20" po jednej stronie.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vortioxetine Stada jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowa, zalecana dawka produktu leczniczego Vortioxetine Stada wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę tę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Przerwanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkt 4.8). Jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretne zalecenia dotyczące schematu stopniowego zmniejszania dawki u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w wieku ≥65 lat należy zawsze stosować jako dawkę początkową, najmniejszą skuteczną dawkę - 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, ze względu na ograniczone dane dla tej grupy chorych (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450: W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450: W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor cytochromu P450 o szerokim zakresie działania (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. major depressive disorder, MDD), ze względu na brak wykazanej skuteczności jej stosowania (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vortioxetine Stada jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, na rynku dostępne mogą być inne produkty lecznicze zawierające wortioksetynę w bardziej odpowiednich postaciach farmaceutycznych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z MDD, ze względu na brak wykazanej skuteczności jego stosowania (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków bólów brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, gniew) obserwowano częściej niż u pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aż do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie powrotu do zdrowia. U pacjentów ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjentów ze znacznie nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych jest większe i dlatego powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo, gdy pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Podczas leczenia, a zwłaszcza na wczesnym jego etapie i po zmianach dawki, należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami, a szczególnie z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian zachowania oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Leczenie należy zawsze przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub jeśli wzrośnie częstość ich występowania. Zespół serotoninowy (ang. serotonin syndrome, SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS) Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), choroby potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS wzrasta podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych substancji czynnych (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami zespołu serotoninowego są zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Jeśli objawy te wystąpią, leczenie wortioksetyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Mania/łagodny stan maniakalny Wortioksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą również odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania z agresją/pobudzeniem. Krwawienia Po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń krwawienia, takich jak krwawe wylewy podskórne, plamica i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z grupy SSRI i SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, ryzyko takie może występować również w podczas stosowania wortioksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i (lub) produkty lecznicze o znanym działaniu na czynność płytek krwi [np. atypowe leki antypsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze znaną skłonnością do krwawień/zaburzeń krwawienia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI). Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują hiponatremię. Należy rozważyć przerwanie stosowania wortioksetyny u pacjentów z objawami hiponatremii i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Jaskra Zgłaszano rozszerzenie źrenic w powiązaniu z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

To działanie rozszerzające źrenice może spowodować zwężenie kąta przesączania, co z kolei może skutkować wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu wortioksetyny pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania wortiokestyny u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny podawanymi raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Biorąc pod uwagę, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane dotyczące stosowania wortioksetyny w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). 5.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Vortioxetine Stada zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO: Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO. Stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid): Leczenie wortioksetyną w połączeniu z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid): Leczenie skojarzone wortioksetyną i słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest konieczne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina): Chociaż po podaniu selektywnych inhibitorów MAO-B spodziewane ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze, niż po podaniu inhibitorów MAO-A, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, powinno się stosować z zachowaniem ostrożności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem zespołu serotoninowego, jeśli leki te są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym: Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym np. opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca zwyczajnego: Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy: Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np. leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, SSRI, SNRI), neuroleptyków (fenotiazyn, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu, tramadolu] (patrz punkt 4.4). Elektrowstrząsy (ang. electroconvulsive therapy, ECT): Brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6: Ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC), wzrosła 2,3-krotnie, gdy zdrowym osobom przez 14 dni podawano wortioksetynę w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Działania niepożądane były częstsze, gdy w leczeniu skojarzonym dodawano bupropionu do leczenia wortioksetyną, niż gdy wortioksetyna została dołączona do leczenia bupropionem. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 i inhibitory CYP2C9 i CYP2C19: Po dołączeniu wortioksetyny do schematu leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) trwającego 6 dni lub po dołączeniu wortioksetyny do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych osób obserwowano odpowiednio 1,3-krotny i 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) osobom o słabym metabolizmie za pośrednictwem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było szczególnie badane, ale należy spodziewać się, że poskutkuje to większym wzrostem ekspozycji na wortioksetynę u tych pacjentów w porównaniu z umiarkowanym wpływem opisanym wyżej. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9. Induktory cytochromu P450: Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) prowadzonego u zdrowych osób obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania po dodaniu induktora wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny) do schematu leczenia wortioksetyną (patrz punkt 4.2). Alkohol: Nie obserwowano, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) osobom zdrowym miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w stosunku do placebo. Jednak podczas leczenia przeciwdepresyjnego nie zaleca się spożywania alkoholu. Kwas acetylosalicylowy: Nie obserwowano wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę po zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych. Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Nie obserwowano istotnego wpływu, w porównaniu z placebo, na INR, wartości protrombiny lub stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Nie obserwowano także znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w stosunku do placebo, ani na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę po leczeniu wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u osób zdrowych. Jednak należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450: In vitro wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne: Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych: Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych, w porównaniu z placebo, pod wpływem wortioksetyny, po jednoczesnym zastosowaniu z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg. Nie odnotowano znaczącego, względem placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30 μg etynyloestradiolu/150 μg lewonorgestrelu).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Lit, tryptofan: Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań po jednoczesnym zastosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem; dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi. Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność leków: Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po zastosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: zespół zaburzeń oddechowych, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w przyjmowaniu pokarmu, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, hiperrefleksja, drżenie, roztrzęsienie, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogły być spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. W większości przypadków powikłania te występują bezpośrednio lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w ciąży, zwłaszcza w późnym jej okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn, PPHN). Chociaż w żadnym z badań nie analizowano związku pomiędzy PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka, biorąc pod uwagę mechanizm działania leku w tym zakresie (wzrost stężenia serotoniny). Kobiety w ciąży mogą stosować produkt leczniczy Vortioxetine Stada tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne potwierdziły występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Choć nie prowadzono badań dotyczących związku między zastosowaniem leczenia wortioksetyną a występowaniem krwotoku poporodowego, jednak uwzględniając odpowiedni mechanizmu działania leku, stwierdzono, że ryzyko może występować (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wortioksetyny/metabolitów wortioksetyny do mleka ludzkiego. Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka ludzkiego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Vortioxetine Stada, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały przemijający ich wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność ludzi.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane podczas stosowania wortioksetyny, takie jak zawroty głowy, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Lista jest oparta na informacjach z badań klinicznych i zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW CZĘSTOŚĆ DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana* Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana* Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana z mlekotokiem Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana* Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często Nietypowe sny Nieznana* Bezsenność Nieznana* Pobudzenie, agresja (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Drżenie Nieznana* Zespół serotoninowy, Ból głowy, Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk, Zespół niespokojnych nóg Zaburzenia oka Niezbyt często Nieostre widzenie Rzadko Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry wąskiego kąta przesączania - patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zaczerwienienie twarzy Nieznana* Krwawienia (w tym stłuczenia, wybroczyny, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego lub pochwy) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Biegunka, Zaparcia, Wymioty, Dyspepsja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Świąd, włącznie z uogólnionym świądem, Nadmierne pocenie się Niezbyt często Nocne poty Nieznana* Obrzęk naczynioruchowy, Pokrzywka, Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana* Zespół odstawienia *Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności były na ogół łagodne lub umiarkowane i występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Działania były zazwyczaj przemijające i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Po zastosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę odnotowano u pacjentów w wieku ≥65 lat częstsze przypadki wycofania się z udziału w badaniu. Po zastosowaniu dawek wynoszących 20 mg wortioksetyny raz na dobę, częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano za pomocą skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). Dawki w wysokości od 5 do 15 mg nie wykazywały żadnych różnic względem placebo. Jednak stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny było związane z nasileniem zaburzeń seksualnych (ang.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

treatment emergent sexual dysfunction, TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu wortioketyny do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach poniżej 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazują wzrost ryzyka złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm występowania tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to występuje również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wortioksetynę podawano łącznie odpowiednio 304 dzieciom w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatkom w wieku od 12 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych przypadków związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono dwa długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę i czasie leczenia wynoszącym, odpowiednio, 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie, profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyn? W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Nie było klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo odnośnie częstości występowania lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu wortioksetyny do obrotu zgłaszano przypadki opisujące objawy odstawienia, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i (lub) wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg spowodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu wortioksetyny do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów podmiotowych lub zgłoszono objawy łagodne. Najczęściej występującymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT (11C-MADAM lub 11C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24. Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. Wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzone zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą referencyjną substancję czynną (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Vortioxetine Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny ma związek z jej bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc jej działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT (11C-MADAM lub 11C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny były badane w programie klinicznym z udziałem ponad 6 700 pacjentów, z których ponad 3 700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących ciężkiego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki. Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI). Ponadto, wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (ocenianych na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, ze zmienną dawką badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetek pacjentów z odpowiedzią i pacjentów z remisją oraz poprawę w skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo przydzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Pacjenci byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (24 do 64 tygodni).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24. Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Wykazano także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom. Wpływ wortioksetyny na wyniki testu DSST Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24. Wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne W jednym badaniu oceniano wpływ wortioksetyny na zdolności funkcjonalne przy zastosowaniu testu UPSA (ang. the University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystyczną różnicę, przy czym wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003). W jednym badaniu, wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenie subiektywnej, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach korzystających ze skali ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano następnie w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanych przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzone zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych. W porównaniu z placebo wortioksetyna nie miała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek. Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc. Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą referencyjną substancję czynną (fluoksetynę); jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (pacjenci leczeni w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) i jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku czynnego leku referencyjnego (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie, profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto w skali C-SSRS u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na ogół, profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych. Produktu leczniczego Vortioxetine Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wortioksetyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości Cmax wyniosły 9 do 33 ng/mL.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vss) wynosi 2 600 L, co wskazuje na intensywną dystrybucję poza naczynia. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu. Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny w badaniach interakcji typu lek-lek na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średni okres półtrwania eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 L/h. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalane z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20), narażenie na wortioksetynę wzrosło do 27% (Cmax i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawk ę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy jednak zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) spowodowały niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i Cmax były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki zależnie od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kryteria, odpowiednio, A, B lub C w skali Child-Pugh) porównano z parametrami u zdrowych ochotników. Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany Cmax były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Typy genów CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może spowodować większe narażenie na lek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę do 10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi danego pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę scharakteryzowano, stosując analizy modelu populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat). Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo. Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane z występowaniem objawów klinicznych głównie związanych z OUN. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształków w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształków w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro and in vivo. Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W badaniu w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrostem masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101) Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vortioxetine Stada 5 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Vortioxetine Stada 10 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Vortioxetine Stada 15 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6 mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Vortioxetine Stada 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza 2910 (6 mPas) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Vortioxetine Stada, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie tekturowe zawierające przezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Irsamla, 5 mg, tabletki powlekane Irsamla, 10 mg, tabletki powlekane Irsamla, 15 mg, tabletki powlekane Irsamla, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Irsamla, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek w ilości odpowiadającej 5 mg wortioksetyny. Irsamla, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek w ilości odpowiadającej 10 mg wortioksetyny. Irsamla, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek w ilości odpowiadającej 15 mg wortioksetyny. Irsamla, 20 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera wortioksetyny bromowodorek w ilości odpowiadającej 20 mg wortioksetyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Irsamla, 5 mg, tabletki powlekane Różowa, owalna (11 mm x 5 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem ‘5’ po jednej stronie. Irsamla, 10 mg, tabletki powlekane Żółta, owalna (13 mm x 6 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem '10' po jednej stronie. Irsamla,15 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowa, owalna (15 mm x 7 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem '15' po jednej stronie. Irsamla, 20 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwona, owalna (17 mm x 8 mm), dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem '20' po jednej stronie.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Irsamla jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie U dorosłych w wieku poniżej 65 lat początkowa i zalecana dawka produktu leczniczego Irsamla wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie dawkę tę można zwiększyć do maksymalnej dawki 20 mg wortioksetyny raz na dobę lub zmniejszyć do minimalnej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej 6 miesięcy w celu utrwalenia efektu przeciwdepresyjnego. Przerywanie leczenia Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. (patrz punkt 4.8). Nie ma jednak wystarczających danych, aby sformułować dokładne zalecenia dotyczące schematu zmniejszania dawki u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawkę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Zaleca się ostrożność stosując u pacjentów w wieku ≥65 lat dawki większe niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę, gdyż dane dla tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć mniejszą dawkę wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) (patrz punkt 4.5). Induktory cytochromu P450 W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć modyfikację dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dołączony induktor wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie należy stosować wortioksetyny u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD; ang. major depressive disorder ), ponieważ nie wykazano jej skuteczności (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo wortioksetyny u dzieci i młodzieży opisano w punktach 4.4, 4.8 i 5.1. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie ma potrzeby modyfikowania dawki w zależności od czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Irsamla jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, na rynku dostępne są inne produkty lecznicze zawierające wortioksetynę w innej, odpowiedniejszej dla nich postaci farmaceutycznej.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI ang. monoamine oxidase inhibitor ) lub selektywnych inhibitorów MAO-A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD ang. major depressive disorder ) z uwagi na brak wykazanej skuteczności (patrz punkt 5.1). Na ogół profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych z wyjątkiem większej częstości występowania zdarzeń związanych z bólami brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z dorosłymi (patrz punkty 4.8 i 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze, złość) obserwowano częściej niż u otrzymujących placebo.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Samobójstwo/ myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu osiągnięcia istotnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, do czasu uzyskania poprawy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub pacjenci przejawiający znacznie nasilone myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są zagrożeni większym ryzykiem myśli samobójczych i prób samobójczych, dlatego powinni być uważnie monitorowani w czasie leczenia.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po podaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z przyjmowaniem placebo, u pacjentów w wieku poniżej 25 lat. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, konieczny jest ścisły nadzór nad pacjentami, szczególnie nad pacjentami z grupy dużego ryzyka. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich objawów pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian w zachowaniu, oraz o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną natychmiast po wystąpieniu tych objawów. Napady drgawkowe W czasie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi istnieje ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność wprowadzając leczenie wortioksetyną u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub u pacjentów z niestabilną padaczką (patrz punkt 4.5). Jeśli u pacjenta wystąpią napady drgawkowe lub zwiększy się ich częstość, leczenie należy przerwać. Zespół serotoninowy (SS ang. Serotonin Syndrome ) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS ang. Neuroleptic Malignant Syndrome ) Podczas leczenia wortioksetyną może wystąpić zespół serotoninowy (SS) lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), stany potencjalnie zagrażające życiu. Ryzyko wystąpienia SS lub NMS zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania substancji aktywnych o działaniu serotoninergicznym (w tym opioidów i tryptanów), produktów leczniczych zazaburzających metabolizm serotoniny (w tym MAOI), leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów SS lub NMS (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Do objawów zespołu serotoninowego należą: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu wegetatywnego (np. tachykardia, wahania ciśnienia tętniczego krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i/lub objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka). W razie wystąpienia takich objawów należy natychmiast przerwać leczenie wortioksetyną i wdrożyć leczenie objawowe. Mania/ hipomania Należy zachować ostrożność stosując wortioksetynę u pacjentów z manią/łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a jeśli pacjent wejdzie w fazę manii, lek należy odstawić. Agresja/pobudzenie Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość. Stan pacjentów i przebieg choroby należy ściśle monitorować.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zgłoszenia się do lekarza, jeśli wystąpią lub nasilą się zachowania nacechowane agresją/pobudzeniem. Krwawienia W rzadkich przypadkach podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetyny, zgłaszano nieprawidłowe krwawienia, w tym wylewy podskórne, plamicę i inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Leki z klas SSRI/SNRI mogą zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego, a ryzyko to potencjalnie może dotyczyć również wortioksetyny (patrz punkt 4.6). Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe i/lub inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wpływają na czynność płytek krwi [np. atypowe leki przeciwpsychotyczne i fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA)] (patrz punkt 4.5) oraz u pacjentów ze skłonnością do krwawień/z zaburzeniami krzepnięcia.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiponatremia Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH), była rzadko zgłaszana po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (SSRI, SNRI)Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w starszym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie produkty lecznicze powodujące hiponatremię. U pacjentów z objawową hiponatremią należy rozważyć odstawienie wortioksetyny i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Jaskra W związku ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny, zgłaszano rozszerzenia źrenic. Działanie rozszerzające źrenicę może prowadzić do zwężenia kąta przesączania, co z kolei może skutkować zwiększeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskrą zamkniętego kąta przesączania.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność przy zapisywaniu wortioksetyny u pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane na temat stosowania wortioksetyny u pacjentów w podeszłym wieku z dużymi epizodami depresyjnymi są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność lecząc pacjentów w wieku ≥65 lat dawkami większymi niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Zważywszy na to, że pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należą do wrażliwej populacji, a dane na temat stosowania wortioksetyny w tych subpopulacjach są ograniczone, należy zachować ostrożność w czasie leczenia takich pacjentów. (patrz punkt 4.2 i 5.2). Produkt leczniczy Irsamla zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę Nieodwracalne nieselektywne MAOI Z uwagi na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi, nieselektywnymi MAOI. Nie wolno rozpoczynać leczenia wortioksetyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym, nieselektywnym MAOI. Wortioksetynę należy odstawić co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym, nieselektywnym MAOI (patrz punkt 4.3). Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid) Połączenie wortioksetyny z odwracalnym i selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jeśli jednak takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, dołączany produkt leczniczy powinien być podawany w minimalnej dawce i przy starannej obserwacji pacjenta pod kątem możliwości wystąpieniazespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid) Połączenie wortioksetyny ze słabym odwracalnym i nieselektywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednak takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, dołączany produkt leczniczy powinien być podawany w minimalnej dawce i przy starannej obserwacji pacjenta pod kątem możliwości wystąpieniazespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina) Choć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego po podaniu selektywnych inhibitorówMAO-B jest mniejsze niż po podaniu inhibitorówMAO-A, należy zachować ostrożność łącząc wortioksetynę z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina czy razagilina.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

W razie jednoczesnego stosowania tych leków konieczna jest staranna obserwacja pacjenta pod kątem możliwości wystąpieniazespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o działaniu serotoninergicznym Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym, np. opioidów (w tym tramadolu) i tryptanów (w tym sumatryptanu) może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Ziele dziurawca Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy Leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się ostrożność w razie jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy [np.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych, SSRI, SNRI), neuroleptyków (pochodnych fenotiazyny, pochodnych tioksantenu i pochodnych butyrofenonu), meflochiny, bupropionu i tramadolu] (patrz punkt 4.4). Terapia elektrowstrząsami (ECT) Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i i terapii elektrowstrząsami, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory CYP2D6 U zdrowych ochotników ekspozycja na wortioksetynę, wyrażona wartością pola pod krzywą (AUC ang. area under the curve ), wzrosła 2,3 razy, gdy wortioksetynę w dawce 10 mg na dobę podawano przez 14 dni jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6) w dawce 150 mg 2 razy na dobę. Jednoczesne stosowanie tych leków prowadziło do większej częstości działań niepożądanych wtedy, gdy bupropion był dołączany do wortioksetyny niż wtedy, gdy wortioksetynę dołączano do bupropionu.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w sytuacji gdy do leczenia wortioksetyną dołączany jest silny inhibitor CYP2D6 (np. bupropion, chidinyna, fluoksetyna, paroksetyna) można rozważyć stosowanie mniejszej dawki wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 oraz inhibitory CYP2C9 i CYP2C19 Gdy wortioksetynę dołączano u zdrowych osób po 6 dniach stosowania ketokonazolu w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) lub po 6 dniach stosowania flukonazolu w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5), obserwowano wzrost AUC wortioksetyny odpowiednio o 1,3 razy i 1,5 razy. Nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania. U zdrowych osób nie obserwowano hamującego wpływu pojedynczej dawki 40 mg omeprazolu (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetykę wortioksetyny po podaniu dawek wielokrotnych.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Interakcje u osób słabo metabolizujących przy udziale CYP2D6 Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wiele inhibitorów proteazy HIV) oraz inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) u osób o słabym metabolizmie z udziałem CYP2D6 (patrz punkt 5.2) nie było dokładnie badane, ale przypuszczalnie może prowadzić do wyraźniejszego zwiększenia ekspozycji na wortioksetynę w porównaniu z umiarkowanym efektem opisanym powyżej. Jeśli u osób słabo metabolizujących przy udziale CYP2D6 jednocześnie stosowany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9, można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta. Induktory cytochromu P450 Po podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach stosowania ryfampicyny w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) u zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć odpowiednie dostosowanie dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną dołączany jest induktor wielu izoenzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) (patrz punkt 4.2). Alkohol U zdrowych ochotników nie obserwowano, aby podawanie wortioksetyny w pojedynczej dawce 20 mg lub 40 mg jednocześnie z pojedynczą dawką etanolu (0,6 mg/kg) miało wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny bądź etanolu, lub aby powodowało istotne pogorszenie funkcji poznawczych w porównaniu ze stosowaniem placebo. Nie zaleca się jednak przyjmowania alkoholu podczas leczenia przeciwdepresyjnego. Kwas acetylosalicylowy U osób zdrowych nie obserwowano, aby wielokrotne dawki kwasu acetylosalicylowego 150 mg/dobę miały wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny po dawkach wielokrotnych.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze Po podawaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny jednocześnie ze stałymi dawkami warfaryny u osób zdrowych nie zaobserwowano istotnego wpływu w porównaniu z placebo na wartości INR, aktywność protrombiny lub osoczowe stężenia R-/-S-warfaryny. U osób zdrowych nie obserwowano też istotnego hamującego wpływu na agregację płytek lub farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego lub kwasu salicylowego po podawaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę jednocześnie z wielokrotnymi dawkami wortioksetyny w porównaniu z placebo. Należy jednak zachować ostrożność stosując wortioksetynę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi lub z lekami stosowanymi przeciwbólowo (np. kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawień na skutek interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Substraty cytochromu P450 In vitro wortioksetyna nie wykazywała istotnego hamującego ani pobudzającego wpływu na izoenzymy cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Po podaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u osób zdrowych nie obserwowano hamującego wpływu wortioksetyny na następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S- warfaryna), CYP1A2 (kofeina) lub CYP2D6 (dekstrometorfan). Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych. Nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych pod wpływem wortioksetyny w porównaniu z placebo w przypadku jednoczesnego podania pojedynczej dawki 10 mg diazepamu. Nie stwierdzano istotnego wpływu wortioksetyny w porównaniu z placebo na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym stosowaniu wortioksetyny i złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego (30 μg etynyloestradiolu/150 μg lewonorgestrelu).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Lit, tryptofan Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym u osób zdrowych nie obserwowano istotnego klinicznie działania podawanych jednocześnie wielokrotnych dawek wortioksetyny. Istnieją jednak doniesienia o nasilonych efektach działania po stosowaniu leków przeciwdepresyjnych o właściwościach serotoninergicznym jednocześnie z litem lub tryptofanem i dlatego zaleca się ostrożność w razie jednoczesnego stosowania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi. Wpływ na wyniki badań przesiewowych na obecność narkotyków w moczu Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunoenzymatycznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów przyjmujących wortioksetynę. Należy zachować ostrożność interpretując dodatnie wyniki badań przesiewowych na obecność narkotyków w moczu i rozważyć potwierdzenie wyników inną techniką analityczną (np. metodami chromatograficznymi).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane na temat stosowania wortioksetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Po stosowaniu serotoninergicznych produktów leczniczych przez matkę w późnym okresie ciąży, u noworodka mogą wystąpić następujące objawy: niewydolność oddechowa, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności z karmieniem, wymioty, hipoglikemia, hipertonia, hipotonia, wzmożenie odruchów, drżenia, roztrzęsienie, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogą być wynikiem efektu odstawienia lub nadmiernego działania serotoninergicznego. W większości przypadków powikłania te pojawiały się natychmiast lub w krótkim czasie (<24 godziny) po porodzie.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie SSRI w czasie ciąży, szczególnie w późnym okresie ciąży, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (persistent pulmonary hypertension in the newborn; PPHN). Mimo iż w żadnych badaniach nie oceniano związku między PPHN a leczeniem wortioksetyną, nie można wykluczyć takiego ryzyka z uwagi na związany z tym mechanizm działania leku (zwiększanie stężenia serotoniny). Produkt leczniczy Irsamla można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjale zagrożenie dla płodu. Dane obserwacyjne wskazują na zwiększone (mniej niż dwukrotnie) ryzyko krwotoku poporodowego po ekspozycji na lek z grupy SSRI lub SNRI w ciągu ostatniego miesiąca przed porodem. Mimo iż w żadnych badaniach nie oceniano związku między leczeniem wortioksetyną, a występowaniem krwotoku poporodowego, takie ryzyko potencjalnie istnieje, zważywszy na związany z tym mechanizm działania leku (patrz punkt 4.4) Karmienie piersią Dostępne dane dotyczące zwierząt wykazały, że wortioksetyna/metabolity wortioksetyny są wydzielane do mleka.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy się spodziewać, że wortioksetyna będzie przenikać do mleka ludzkiego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować z leczenia produktem leczniczym Irsamla. Płodność Badania płodności prowadzone na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt (patrz punkt 5.3). Doniesienia o pojedynczych przypadkach u ludzi, dotyczące produktów leczniczych z pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI), wykazały odwracalny wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak podczas stosowania wortioksetyny zgłaszano działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia wortioksetyną lub po zmianie dawki.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądany Poniżej wymieniono działania niepożądane według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 to <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), o nieznanej częstości występowania (niemożliwej do oszacowania na podstawie dostępnych danych). Listę opracowano na podstawie informacji z badań klinicznych i doświadczenia zebranego po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

KLASYFIKACJA UKŁADÓW I NARZĄDÓW	CZĘSTOŚĆ	DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne	Nieznana*	Hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana z mlekotokiem
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Nieznana*	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Często	Dziwne sny
Nieznana*	Bezsenność
Nieznana*	Pobudzenie, agresja (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy
Niezbyt często	Drżenie
Nieznana*	Zespół serotoninowy, Ból głowy,Akatyzja, Bruksizm, Szczękościsk,Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Nieostre widzenie
Rzadko	Rozszerzenie źrenic (co może prowadzić do ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania – patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zaczerwienie twarzy
Nieznana*	Krwawienia (w tym wylew podskórny,wybroczyny, krwawienie z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Często	Biegunka, Zaparcie,Wymioty, Dyspepsja
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Świąd, w tym świąt uogólniony, nadmierne pocenie się
Niezbyt często	Poty nocne
Nieznana*	Obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Nieznana*	Zespół odstawienia

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

* Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie i występowały w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia. Zwykle były przemijające i z reguły nie prowadziły do przerwania terapii. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Przy stosowaniu dawek ≥10 mg wortioksetyny raz na dobę częstość wycofywania pacjentów z badania była większa u osób w wieku ≥65 lat. Przy stosowaniu dawek 20 mg wortioksetyny raz na dobę częstość występowania nudności i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (odpowiednio 27% i 4%) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia seksualne W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne oceniano przy pomocy skali doświadczeń seksualnych Arizona (Arizona Sexual Experience Scale; ASEX).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Dla dawek wortioksetyny od 5 do 15 mg nie stwierdzono różnic w porównaniu z placebo. Stosowanie dawki 20 mg wortioksetyny wiązało się jednak z nasileniem zaburzeń seksualnych (TESD) (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przypadki zaburzeń seksualnych zgłaszano również przy dawkach wortioksetyny mniejszych niż 20 mg. Efekt klasy Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wskazują na zwiększone ryzyko złamań kości u osób otrzymujących produkt leczniczy należący do pokrewnej klasy leków przeciwdepresyjnych (SSRI lub TCA). Mechanizm odpowiedzialny za to zwiększone ryzyko jest nieznany i nie wiadomo, czy ryzyko to jest zwiększone również po zastosowaniu wortioksetyny. Dzieci i młodzież W 2 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby wortioksetynę stosowano w sumie u 304 dzieci w wieku od 7 do 11 lat i 308 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Generalnie profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem większej częstości występowania zdarzeń związanych z bólem brzucha i większej częstości występowania myśli samobójczych, zwłaszcza u młodzieży, w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 5.1). Przeprowadzono 2 długoterminowe, otwarte badania uzupełniające z zastosowaniem wortioksetyny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę z czasem leczenia wynoszącym odpowiednio 6 miesięcy (N = 662) i 18 miesięcy (N = 94). Ogólnie profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny u dzieci i młodzieży po długotrwałym stosowaniu był porównywalny z profilem obserwowanym po krótkotrwałym stosowaniu. Objawy po przerwaniu leczenia wortioksetyną W badaniach klinicznych systematycznie oceniano objawy odstawienia występujące po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w częstości występowania bądź charakterze objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną w porównaniu z placebo (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki objawów odstawienia, takich jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, wrażenie porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność), nudności i/lub wymioty, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu wortioksetyny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.plhttps://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zażycie wortioksetyny w dawce z przedziału od 40 mg do 75 mg powodowało nasilenie takich działań niepożądanych jak: nudności, ortostatyczne zawroty głowy, biegunka, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, uogólniony świąd, senność i zaczerwienienie twarzy. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą głównie przedawkowywania wortioksetyny w dawkach do 80 mg. W większości przypadków nie zgłaszano żadnych bądź zgłaszano jedynie niewielkie objawy podmiotowe. Najczęściej zgłaszanymi objawami były nudności i wymioty. Doświadczenie z przedawkowaniem wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. W następstwie dawkowania kilkakrotnie przekraczającego zakres dawek terapeutycznych zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i zespołu serotoninowego. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i monitorowaniu istotnych parametrów. Zaleca się obserwację medyczną w specjalistycznych warunkach.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki; Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX26 Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny wiąże się z bezpośrednią modulacją aktywności receptorów serotoninergicznych i hamowaniem transportera serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT 3 , 5-HT 7 i 5-HT 1D , częściowym agonistą receptora 5-HT 1B , agonistą receptora 5-HT 1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, prowadząc do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta wieloraka aktywność wortioksetyny jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci, obserwowaną pod wpływem wortioksetyny w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokładne znaczenie poszczególnych miejsc działania wortioksetyny dla jej profilu farmakodynamicznego pozostaje jednak niejasne i należy zachować ostrożność ekstrapolując wyniki badań na zwierzętach bezpośrednio na ludzi. U ludzi przeprowadzono 2 badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT ( 11 C-MADAM lub 11 C-DASB), w celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu dawek różnej wielkości. Średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny oceniano w programie badań klinicznych z udziałem ponad 6700 pacjentów, z których ponad 3700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dużego zaburzenia depresyjnego (major depressive disorder, MDD).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono 12 podwójnie zaślepionych, 6/8-tygodniowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych ze stałymi dawkami leku, aby zbadać krótkoterminową skuteczność wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku). Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę w wynikach Skali Depresji Montgomery’ego-Åsberg (MADRS ang. Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale ) lub 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D 24 ang. Hamilton Depression Rating Scale 24-item ) w porównaniu z placebo. Skuteczność ta została także potwierdzona klinicznie przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I ang. Clinical Global Impression – Global Improvement ). Skuteczność wortioksetyny zwiększała się wraz z dawką.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (model efektów mieszanych dla pomiarów powtarzanych [MMRM ang. mixed model repeated measured ]) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica w porównaniu z placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielonaod placebo w tej meta- analizie, ale średnia różnica w porównaniu z placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto wortioksetyna w dawkach 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji (co oceniano na podstawie poprawy wyników wszystkich pojedynczych składowych skali MADRS). Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano ponadto w 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym z dawką modyfikowaną, w porównaniu z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę u pacjentów z MDD. Wortioksetyna była statystycznie istotnie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie poprzez odsetki pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz poprawę wyniku skali CGI-I. Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z remisją po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną byli losowo rozdzielani do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub do grupy placebo. Pacjentów obserwowano pod kątem ewentualnych nawrotów choroby przez co najmniej 24 tygodnie leczenia (24 do 64 tygodni) w warunkach podwójnie zaślepionej próby. Wortioksetyna okazała się lepsza (p=0,004) od placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0; tj. ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny. Pacjenci w podeszłym wieku W 8-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ze stałą dawką leku u pacjentów w podeszłym wieku chorujących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę) wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D 24 .

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny przełożyło się na 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku skali MADRS w tygodniu 8. (analiza MMRM). Pacjenci z ciężką depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi U pacjentów z ciężką depresją (wyjściowy całkowity wynik skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) również wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku skali MADRS w tygodniu 6./8. wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)). W badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna okazała się skuteczna również u tych pacjentów. Utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów wykazano także w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ wortioksetyny na wyniki testu dopasowania symboli do cyfr (DSST ang. Digit Symbol Substitution Test), testu umiejętności codziennego funkcjonowania Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UPSA ang. University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) (ocena obiektywna), kwestionariusza postrzegania deficytów (PDQ ang. Perceived Deficits Questionnaire) oraz kwestionariusza funkcjonowania poznawczego i fizycznego (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) (ocena subiektywna). Skuteczność wortioksetyny (5 - 20 mg/dobę) u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku. Wortioksetyna w porównaniu z placebo miała istotny statystycznie wpływ na test DSST, w zakresie od Δ=1,75 (p=0,019) do 4,26 (p<,0001) w 2 badaniach u osób dorosłych oraz Δ=2,79 (p=0,023) w badaniu u osób starszych.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W metaanalizach (analiza kowariancji [analysis of covariance; ANCOVA], wykorzystanie ostatniej dostępnej obserwacji [LOCF ang. last observation carried forward ]) średniej zmiany liczby prawidłowych symboli w teście DSST względem stanu wyjściowego we wszystkich 3 badaniach wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05), ze standaryzowaną wielkością efektu 0,35. Po skorygowaniu względem zmiany całkowitego wyniku MADRS metaanaliza tych samych badan wykazała, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu 0,24. W jednym badaniu oceniono wpływ wortioksetyny na funkcjonowanie pacjentów przy pomocy testu umiejętności codziennego funkcjonowania Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UPSA ang. University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment ). Wortioksetyna różniła się od placebo w sposób istotny statystycznie, z wynikami 8,0 punktów dla wortioksetyny w porównaniu z 5,1 punktów dla placebo (p=0.0003).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym badaniu wortioksetyna przewyższała placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą kwestionariusza postrzegania deficytów (PDQ ang. Perceived Deficits Questionnaire ), z wynikami -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Wortioksetyna nie różniła się od placebo w ocenach subiektywnych, gdy do oceny stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire), z wynikami -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu z -6,9 punktów dla placebo (p=0,086). Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i tolerancję wortioksetyny określono w krótko- i długoterminowych badaniach ze zastosowaniem dawek od 5 do 20 mg/dobę. Informacje o działaniach niepożądanych, patrz punkt 4.8. Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności lub nadmiernej senności w porównaniu z placebo.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w częstości występowania i charakterze objawów odstawienia po krótkotrwałym (6-12 tygodni) lub długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną w porównaniu z placebo. Częstość występowania samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych z wortioksetyną była niewielka i podobna jak w grupie placebo. W badaniach wykorzystujących skalę doświadczeń seksualnych Arizona (ASEX ang. Arizona Sexual Experience Scale ) częstość dysfunkcji seksualnych występujących w czasie leczenia (TESD ang. treatment-emergent sexual dysfunction ) oraz całkowity wynik skali ASEX wskazywały na brak istotnych klinicznie różnic w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych przy stosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę w porównaniu z placebo.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę, obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% przedział ufności [CI ang. confidence interval ] [1,4; 27,0]). Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniono dokładniej w 8-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu z dawkami modyfikowanymi, porównującym wortioksetynę z escitalopramem (n=424) u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni lekiem z klasy SSRI (citalopram, paroksetyna lub sertralina), z objawami depresyjnymi o niewielkim nasileniu (wyjściowy wynik CGI- S ≤3) i TESD indukowanymi przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała istotnie statystycznie mniej TESD niż escitalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8. tygodniu. Odsetek odpowiedzi na leczenie w 8.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu nie różnił się istotnie między grupą otrzymującą wortioksetynę (162 (74,7%)) a grupą otrzymującą escitalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (iloraz szans [OR ang. odds ratio ] 1,5 p=0,057). Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach badania. Wortioksetyna w porównaniu z placebo nie miała wpływu na wagę ciała, częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w badaniach czynności wątroby i nerek. Wortioksetyna nie wykazywała istotnego klinicznie wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z dokładną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania ze stałymi dawkami leku (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą referencyjną otrzymującą aktywny lek (fluoksetynę), oceniające skuteczność i bezpieczeństwo leczenia odpowiednio u dzieci z MDD w wieku od 7 do 11 lat i u młodzieży z MDD w wieku od 12 do 17 lat. Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający ze standaryzowaną interwencją psychospołeczną i stosowaniem placebo w pojedynczo zaślepionej próbie (liczba leczonych w badaniu dzieci: N = 677, w badaniu młodzieży: N = 777) z wprowadzaną następnie randomizacją obejmującą jedynie pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w okresie wprowadzającym (badanie dzieci: N = 540, badanie młodzieży: N = 616). W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny, 10 i 20 mg/dobę, oceniany w 8.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu na podstawie całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (CDRS-R ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised ) nie różnił się istotnie statystycznie od efektu placebo. Również aktywny lek referencyjny (fluoksetyna 20 mg/dobę) i poszczególne dawki wortioksetyny (10 mg i 20 mg/dobę) nie wykazywały znamiennie istotnych różnic w porównaniu z placebo. Generalnie profil zdarzeń niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem większej częstości występowania bólów brzucha u dzieci. Do przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych doszło u 2% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 10 mg/dobę, 0,7% pacjentów otrzymujących placebo i u żadnego pacjenta leczonego fluoksetyną. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Myśli i zachowania samobójcze były zgłaszane jako zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą pojedynczej ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]) oraz podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]). Ponadto zdarzenie „niespecyficzne aktywne myśli samobójcze” w skali oceny ciężkości zachowań i myśli samobójczych Uniwersytetu Columbia (C-SSRS ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale ) w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono u 5 pacjentów (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne we wszystkich grupach badania.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę nie miała istotnej statystycznie przewagi nad placebo pod względem wpływu na całkowity wynik poprawionej skali oceny depresji u dzieci (CDRS-R ang. Children's Depression Rating Scale- Revised ). Aktywny lek referencyjny (fluoksetyna 20 mg/dobę) wykazywał istotną statystycznie różnicę w porównaniu z placebo pod względem wpływu na całkowity wynik skali CDRS-R. Generalnie profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem większej częstości występowania u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%) lub fluoksetyną (3,3%), lub otrzymującymi placebo (1,3%).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy. Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą pojedynczej ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne we wszystkich grupach badania. Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z dużym zaburzeniem depresyjnym (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań w dużym zaburzeniu depresyjnym z referencyjnym produktem leczniczym zawierającym wortioksetynę u dzieci w wieku poniżej 7 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wortioksetyna jest dobrze, choć powoli wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę średnie wartości C max wynosiły 9 do 33 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%. Pokarm nie miał wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V ss ) wynosi 2 600 l, co wskazuje na intensywną dystrybucję pozanaczyniową. Wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (98 do 99%), a wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu. Metabolizm Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez oksydację katalizowaną przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach interakcji lekowych nie obserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny na izoenzymy CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp Główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji i klirens po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 l/godz. Około 2/3 nieaktywnych metabolitów wortioksetyny jest wydalanych z moczem, a około 1/3 z kałem. Tylko nieznaczne ilości wortioksetyny są wydalane z kałem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach. Liniowość/ nieliniowość Farmakokinetyka wortioksetyny jest liniowa i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Zgodnie z okresem półtrwania, wskaźnik kumulacji wynosi 5 do 6 na podstawie AUC 0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat; n=20) ekspozycja na wortioksetynę zwiększała się do 27% (C max i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami z grupy kontrolnej (w wieku ≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek 10 mg/dobę. U pacjentów w wieku ≥65 lat jako dawkę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność przepisując lek osobom w podeszłym wieku w dawkach większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny zaburzenia czynności nerek oceniane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (łagodne, umiarkowane lub ciężkie; n=8 w każdej z grup) powodowały niewielki wzrost ekspozycji (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi osobami zdrowymi z grupy kontrolnej.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas dializy (AUC i C max były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze; n=8) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Nie ma konieczności modyfikacji w zależności od czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę u osób (N = 6-8) z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha) porównano z parametrami u zdrowych ochotników. Zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a większe o 10% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany C max były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki w zależności od czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Genotypy CYP2D6 Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem przy udziale CYP2D6 niż u osób intensywnie metabolizujących przy udziale CYP2D6. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może prowadzić do większej ekspozycji na lek (patrz punkt 4.5). U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie pomiędzy wartościami notowanymi u osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki 5 mg/dobę a wartościami po podaniu dawki 10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi u danego pacjenta można rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę wortioksetyny u dzieci i młodzieży z dużym zaburzeniem depresyjnym po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę opisano przy pomocy analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z badania farmakokinetycznego (7–17 lat) oraz 2 badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (7–17 lat).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie wortioksetyny w badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach było związane głównie z występowaniem objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Należały do nich nadmierne wydzielanie śliny (szczury i psy), rozszerzenie źrenic (psy) oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej. Ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 i biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę. Działanie toksyczne na narządy docelowe ograniczało się do nerek (szczury) i wątroby (myszy i szczury). Zmiany w nerkach szczurów (zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych, obecność kryształów w kanalikach nerkowych) oraz w wątrobie myszy i szczurów (przerost hepatocytów, martwica hepatocytów, hiperplazja przewodów żółciowych, obecność kryształów w przewodach żółciowych) obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10- krotnie (myszy) i 2-krotnie (szczury) ekspozycję obserwowaną u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 20 mg/dobę.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki te były związane głównie ze specyficznym dla gryzoni zatykaniem odpowiednio kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształy powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko takich zmian u ludzi uznaje się na niewielkie. Wortioksetyna nie miała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo . Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania leku na myszy lub szczury uważa się, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia. Wortioksetyna nie działała teratogennie na szczury ani na króliki, obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję obserwowaną u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 20 mg/dobę.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek. W prenatalnym i postnatalnym badaniu u szczurów stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrost masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy ekspozycjach podobnych do tych, jakie obserwowano u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę (patrz punkt 4.6). Związki wortioksetyny przenikały do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (ryzyko dla ryb).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu leku przez pacjenta wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki [wszystkie dawki] Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Irsamla 5 mg tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Irsamla 10 mg tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Irsamla 15 mg tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Irsamla 20 mg tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające przezroczyste blistry z PVC/PVDC//Aluminium.

CHPL leku Irsamla, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania po 28 lub 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO YENTREVE 20 mg kapsułki dojelitowe twarde YENTREVE 40 mg kapsułki dojelitowe twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH YENTREVE 20 mg Jedna kapsułka zawiera 20 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka może zawierać do 37 mg sacharozy. YENTREVE 40 mg Jedna kapsułka zawiera 40 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka może zawierać do 74 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka dojelitowa twarda YENTREVE 20 mg Nieprzezroczysty, niebieski, cylindryczny korpus z nadrukiem „20 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie, cylindryczne wieczko z nadrukiem „9544”. YENTREVE 40 mg Nieprzezroczysty, pomarańczowy, cylindryczny korpus z nadrukiem „40 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie, cylindryczne wieczko z nadrukiem „9545”.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania YENTREVE przeznaczony jest do leczenia kobiet z umiarkowanym lub ciężkim wysiłkowym nietrzymaniem moczu (WNM). Produkt leczniczy YENTREVE jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego YENTREVE wynosi 40 mg dwa razy na dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków. Po 2-4 tygodniach leczenia pacjentki powinny być poddane powtórnemu badaniu w celu ustalenia skuteczności i tolerancji produktu leczniczego. U niektórych pacjentek korzystne może się okazać rozpoczęcie leczenia od dawki 20 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a dopiero potem zwiększenie dawki do dawki zalecanej 40 mg dwa razy na dobę. Po zwiększeniu dawki ryzyko wystąpienia nudności i zawrotów głowy może się zmniejszyć, choć nie całkowicie. Jakkolwiek dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego YENTREVE w dawce 20 mg dwa razy na dobę są ograniczone. W kontrolowanych placebo badaniach skuteczność produktu leczniczego YENTREVE nie była badana w okresie dłuższym niż 3 miesiące. Regularnie należy ponawiać kontrolę korzyści leczenia.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego YENTREVE oraz programu ćwiczeń mięśni dna miednicy (ang. Pelvic Floor Muscle Training - PFMT) może być bardziej skuteczne niż jakakolwiek z tych terapii stosowana osobno. Zalecane jest rozważenie jednoczesnego stosowania ćwiczeń mięśni dna miednicy. Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno stosować produktu YENTREVE u kobiet z chorobami wątroby powodującymi niewydolność wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie należy stosować produktu YENTREVE u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min; patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność duloksetyny w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu nie były badane. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u osób w podeszłym wieku. Przerwanie leczenia Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia leczenia produktem leczniczym YENTREVE należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie. Sposób podawania Produkt do stosowania doustnego.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). YENTREVE nie należy stosować jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować produktu leczniczego YENTREVE jednocześnie z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna i enoksacyna, ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym YENTREVE u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Epizody manii i napady padaczkowe Produkt leczniczy YENTREVE należy stosować ostrożnie u pacjentek z epizodami manii w wywiadzie lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów padaczkowych. Zespół serotoninowy i (lub) złośliwy zespół neuroleptyczny Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy lub złośliwy zespół neuroleptyczny, który jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leków przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka). Zespół serotoninowy w swojej najcięższej postaci może przypominać złośliwy zespół neuroleptyczny, któregoy objawami są: hipertermia, sztywność mięśni, zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, niestabilność układu autonomicznego z możliwymi szybkimi zmianami parametrów życiowych i zmianami stanu psychicznego. Jeśli jednoczesne leczenie duloksetyną i innymi lekami serotoninergicznymi i (lub) neuroleptycznymi, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego YENTREVE z produktami leczniczymi ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą częściej występować działania niepożądane. Rozszerzenie źrenic (mydriaza) Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Należy zachować ostrożność zalecając duloksetynę pacjentkom ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub zagrożonych ostrą jaskrą z wąskim kątem. Ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca U niektórych pacjentek stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi i klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływem duloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza u pacjentek, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentek ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcji serca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia metabolizmu (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi podczas stosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym krwi nie należy rozpoczynać leczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjentki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek - patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek podano w punkcie 4.2. Krwotok Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamica i krwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentek przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), w tym duloksetynę. Duloksetyna może zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego (patrz punkt 4.6). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentek przyjmujących leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentek ze stwierdzoną skłonnością do krwawień. Przerwanie leczenia: Objawy odstawienne po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłego przerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłym przerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych produktem leczniczym YENTREVE i u 23% pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych w przypadku stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu leczenia i stosowanej dawki produktu leczniczego, a także od tempa zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawy przedstawiono w punkcie 4.8.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Objawy występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, jednak istnieją bardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkę produktu leczniczego. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (od 2 do 3 miesięcy lub dłużej). Z tego powodu w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny w okresie nie krótszym niż 2 tygodnie, w zależności od wymagań pacjenta (patrz punkt 4.2). Hiponatremia Podczas stosowania produktu YENTREVE zgłaszano występowanie hiponatremii, w tym przypadki ze zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość tych przypadków wystąpiła u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z zaburzoną równowagą płynów ustrojowych w wywiadzie lub ze współistniejącymi chorobami predysponującymi do zaburzeń równowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko hiponatremii, tj. u pacjentów w podeszłym wieku, z marskością wątroby, pacjentów odwodnionych lub przyjmujących leki moczopędne. Depresja, myśli i zachowania samobójcze Produkt leczniczy YENTREVE nie jest wskazany w leczeniu depresji, ale jego substancja czynna (duloksetyna) występuje także jako lek przeciwdepresyjny. Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, prób samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy klinicznej. Ponieważ poprawa może nie nastąpić podczas pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy uważnie kontrolować stan pacjentów do czasu uzyskania poprawy.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych może się zwiększyć we wczesnym etapie uzyskiwania poprawy. U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u których występowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała istnienie zwiększonego ryzyka zachowań samobójczych u osób w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. Zanotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych w trakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania w każdej chwili przypadków wystąpienia u nich niepokojących myśli czy uczuć lub objawów depresji. Jeżeli w trakcie stosowania produktu leczniczego YENTREVE, u pacjentki wystąpi pobudzenie lub objawy depresji, należy zapewnić poradę lekarza specjalisty, ponieważ depresja jest poważnym stanem chorobowym. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu stosowania leków przeciwdepresyjnych, zalecane jest stopniowe odstawienie produktu leczniczego YENTREVE (patrz punkt 4.2). Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Produktu leczniczego YENTREVE nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze), wrogość (przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściej obserwowane u dzieci i młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie kontrolować czy u pacjenta nie występują objawy zachowań samobójczych. Ponadto, brak jest długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania. Produkty lecznicze zawierające duloksetynę Duloksetyna jest stosowana pod różnymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (w leczeniu bólu w przebiegu neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać jednoczesnego stosowania więcej niż jednego z tych produktów. Zapalenie wątroby lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (> 10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość z tych zdarzeń wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentek stosujących inne produkty lecznicze, które mogą powodować uszkodzenia wątroby. Akatyzja, niepokój psychoruchowy Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciem niepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznością poruszania się, często połączoną z niemożnością spokojnego usiedzenia lub ustania w miejscu. Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu zachodzi w okresie pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe. Zaburzenia czynności seksualnych Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) mogą spowodować wystąpienie objawów zaburzeń czynności seksualnych (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych, w których objawy utrzymywały się pomimo przerwania stosowania SSRI i (lub) SNRI. Sacharoza Twarde kapsułki dojelitowe YENTREVE zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy zasadniczo jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) : Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), lub w okresie przynajmniej 14 dni po odstawieniu IMAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawienia produktu leczniczego YENTREVE przed rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu YENTREVE i selektywnych, odwracalnych inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4). Antybiotyk linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonych produktem YENTREVE (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

Inhibitory CYP1A2 : Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego YENTREVE i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszała pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC 0-t sześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać produktu leczniczego YENTREVE jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) : Zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania YENTREVE z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, np. z alkoholem i lekami uspokajającymi (benzodiazepiny, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

Substancje działające na receptory serotoninergiczne : W rzadkich przypadkach zgłaszano zespół serotoninowy u pacjentek stosujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) jednocześnie z lekami działającymi na receptory serotoninergiczne. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego YENTREVE i leków serotoninergicznych takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych,, np. klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid, produktów leczniczych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub tryptanów, tramadolu, petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze: Leki metabolizowane przez CYP1A2 : Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę) nie wpływało znacząco na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2. Leki metabolizowane przez CYP2D6 : Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Po podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratu CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanie duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa całkowite pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej w dawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jej aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecane dostosowanie dawki. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania duloksetyny z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), w szczególności gdy mają wąski wskaźnik terapeutyczny (np.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

flekainid, propafenon i metoprolol). Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie indukuje katalitycznego działania CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji in vivo. Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wynikającego z interakcji farmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetyny i warfaryny. Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach, u zdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznie istotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, oraz w farmakokinetyce R- lub S-warfaryny.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę: Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2 : Jednoczesne podawanie produktu leczniczego YENTREVE i leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających glin i magnez lub produktu leczniczego YENTREVE i famotydyny nie wpływało w istotny sposób na szybkość i stopień wchłaniania duloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg. Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyczne wykazały, że u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność W badaniach na zwierzętach stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność samców, natomiast u samic skutki były widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowały toksyczność u matek. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy poziom narażenia układowego (pole pod krzywą AUC) duloksetyny był mniejszy niż maksymalna ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych (jedno przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej z udziałem 2500 kobiet przyjmujących duloksetynę w pierwszym trymestrze ciąży, a drugie w Unii Europejskiej z udziałem 1500 kobiet przyjmujących duloksetynę w pierwszym trymestrze ciąży) nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka wystąpienia poważnych wrodzonych wad rozwojowych u dzieci. Analiza poszczególnych wad rozwojowych, takich jak wady rozwojowe serca, nie dała jednoznacznych wyników.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu przeprowadzonym w Unii Europejskiej, stosowanie duloksetyny przez pacjentki w zaawansowanej ciąży (w dowolnym czasie od 20 tygodnia ciąży do porodu) było związane ze zwiększeniem ryzyka przedwczesnego porodu (mniej niż dwukrotne, co odpowiada około 6 dodatkowym przedwczesnym porodom na 100 kobiet leczonych duloksetyną w późnym okresie ciąży). Większość przedwczesnych porodów nastąpiła między 35. a 36. tygodniem ciąży. Takich zależności nie zaobserowano w badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej. Dane z obserwacji w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej wskazują na zwiększenie ryzyka (mniej niż dwukrotne) krwotoku poporodowego w przypadku stosowania duloksetyny w ciągu miesiąca poprzedzającego poród. Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN ze stosowaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI), nie można wykluczyć ryzyka jego wystąpienia podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związany z tym mechanizm działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny). Tak jak w przypadku innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków, których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawy odstawienne. Objawy odstawienne duloksetyny mogą obejmować hipotonię, drżenie, drżączkę, trudności w karmieniu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Większość przypadków obserwowano w chwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu. YENTREVE można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobietom należy zalecić, aby poinformowały lekarza, jeżeli w trakcie leczenia zajdą w ciążę bądź zamierzają zajść w ciążę. Karmienie piersią W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono, że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramach w przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy YENTREVE jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią, ponieważ nie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Podczas stosowania produktu YENTREVE może wystąpić sedacja i zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby unikali potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów mechanicznych czy obsługiwanie urządzeń mechanicznych w ruchu, w przypadku wystąpienia sedacji lub zawrotów głowy.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentek leczonych produktem leczniczym YENTREVE podczas badań klinicznych dotyczących wysiłkowego nietrzymania moczu i innych zaburzeń dolnego odcinka dróg moczowych były nudności, suchość w jamie ustnej, zmęczenie i zaparcie. Analiza danych z czterech 12-tygodniowych badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentek z wysiłkowym nietrzymaniem moczu (958 pacjentek otrzymywało duloksetynę, 955 pacjentek otrzymywało placebo), wykazała, że zgłaszane zdarzenia niepożądane zwykle pojawiały się w pierwszym tygodniu leczenia. Jednak większość najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i przemijała w ciągu 30 dni (np. nudności). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Objawy niepożądane Ocena częstości występowania: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1 000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzorzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
		Zapalenie krtani
Zaburzenia układu immunologicznego
		Zespół nadwrażliwości	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne
		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Zmniejszenie łaknienia	Odwodnienie	Hiperglikemia (zgłaszana głównie u pacjentów chorych na cukrzycę) Hiponatremia Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego(SIADH)6
Zaburzenia psychiczne
	Bezsenność Pobudzenie Zmniejszenie libidoLęk Zaburzenia snu	Bruksizm Dezorientacja Apatia Zaburzenia orgazmu Niezwykłe sny	Samobójcze zachowania5,6 Samobójcze myśli5,7Stan pobudzenia maniakalnego6 OmamyAgresja i gniew4,6
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy Zawroty głowy Letarg Senność Drżenie Parestezja	Nerwowość Zaburzenia uwagi Zaburzenia smaku Pogorszenie jakości snu	Zespół serotoninowy6 Drgawki1,6 Drgawki kloniczne mięśniAkatyzja6 Niepokój psychoruchowy6 Objawy pozapiramidowe6 Dyskineza Zespółniespokojnych nóg
Zaburzenia oka
	Niewyraźne widzenie	Rozszerzenie źrenicy Zaburzenia widzeniaSuchość oka	Jaskra

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzorzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia ucha i błędnika
	Zawroty głowy spowodowane zaburzeniamibłędnika	Szumy w uszach1 Ból ucha
Zaburzenia serca
		Kołatanie serca Tachykardia	Arytmia nadkomorowa, głównie migotanieprzedsionków6		Kardiomiopatia stresowa (zespółtakotsubo)
Zaburzenia naczyniowe
	Nadciśnienie tętnicze3,7 Nagłe zaczerwienie- nie twarzy	Omdlenia2 Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi3	Przełom nadciśnieniowy3 Niedociśnienie ortostatyczne2Uczucie zimna w kończynach
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Ziewanie	Ucisk w gardle Krwawienie z nosa Śródmiąższowa choroba płuc10 Eozynofilowezapalenie płuc6
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Suchość w jamie ustnej Zaparcie	Biegunka Ból brzucha Wymioty Niestrawność	Krwotok z przewodu pokarmowego7 Zapalenie żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazuZapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia połykania Wzdęcia Nieprzyjemnyoddech	Obecność świeżej krwi w kale Mikroskopowe zapalenie jelita grubego9

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzorzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
		Zapalenie wątroby3 Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT,AspAT, fosfataza alkaliczna) Ostreuszkodzenie wątroby	Niewydolność wątroby6 Żółtaczka6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Zwiększona potliwość	Wysypka Nocne pocenie Pokrzywka Kontaktowe zapalenie skóry Zimne poty Zwiększona tendencja do powstawaniasiniaków	Zespół Stevensa- Johnsona6 Obrzęknaczynioruchowy6 Wrażliwość na światło	Zapalenie naczyń skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
		Ból mięśniowo- szkieletowy Sztywność mięśni Kurcze mięśniSzczękościsk	Drganie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Uczucie parcia na pęcherz Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu Oddawanie moczu w nocy CzęstomoczNieprawidłowy zapach moczu	Zatrzymanie moczu6 Nadmiernewydzielanie moczu Zmniejszenie diurezy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
		Krwotok w obrębie dróg rodnych Objawy menopauzy	Zaburzenia menstruacyjne Mlekotok Hiperprolaktynemia Krwotokpoporodowy6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzorzadko	Częstośćnieznana
Zmęczenie	Osłabienie Dreszcze	Ból w klatce piersiowej7 Upadki8Złe samopoczucie Uczucie zimna Pragnienie ZmęczenieUczucie gorąca	Zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
		Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowejwe krwi	Zwiększenie stężenia potasu we krwi

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

1 Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia. 2. Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia. 3 patrz punkt 4.4. 4. Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zakończeniu leczenia. 5. Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). 6. Szacowana częstość występowania działań niepożądanych w obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu; nie obserwowane podczas badań klinicznych z kontrolą placebo. 7. Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo. 8. Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). 9. Szacunkowa częstość na podstawie danych z wszystkich badań klinicznych. 10. Częstość występowania szacowana na podstawie badań klinicznych z kontrolą placebo . c.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawów odstawiennych. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu (w tym bezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub) wymioty, drżenie oraz bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika. Zazwyczaj, w przypadku stosowania leków z grupy SSRI oraz SNRI, objawy są łagodne lub umiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i utrzymywać się przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego kiedy kontynuacja leczenia nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo. W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra) duloksetyny stosowanej w leczeniu bólu związanego z neuropatią cukrzycową stwierdzono niewielki, lecz istotny statystycznie wzrost stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów stosujących duloksetynę. Zarówno u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziom HbA 1c był stały. W fazie rozszerzenia tych badań trwającej do 52 tygodni stwierdzono zwiększenie poziomu HbA 1c w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost wartości był o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także niewielkie zwiększenie stężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych duloksetyną. W grupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznacznie zmniejszenie tych parametrów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilka przypadków śmiertelnych, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także po przyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania (samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi) to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia. Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy można rozważyć wdrożenie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrola temperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego i wspomagającego.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedawkowanie

Płukanie żołądka może być wskazane, o ile będzie wykonane niedługo po przyjęciu produktu leczniczego lub u pacjentów z objawami. Podanie węgla aktywowanego może być pomocne w celu ograniczania wchłaniania. Duloksetyna posiada dużą objętość dystrybucji, dlatego jest mało prawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX21 Mechanizm działania Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazując istotnego powinowactwa do receptorów histaminergicznych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Rezultat działania farmakodynamicznego W badaniach na zwierzętach wykazano, że zwiększenie stężenia 5-HT i NA w odcinku krzyżowym rdzenia kręgowego prowadzi do zwiększenia napięcia cewki moczowej przez nasilenie stymulacji mięśnia poprzecznie prążkowanego cewki moczowej przez nerw sromowy, tylko podczas fazy gromadzenia moczu. Uważa się, że analogiczny mechanizm u kobiet powoduje silniejsze zamknięcie cewki moczowej podczas gromadzenia moczu w czasie wysiłku fizycznego, co mogłoby wyjaśniać skuteczność stosowania duloksetyny w leczeniu kobiet z WNM.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność duloksetyny w dawce 40 mg podawanej dwa razy na dobę w leczeniu WNM analizowano w czterech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z randomizacją 1 913 kobiet (w wieku 22-83 lat) z WNM. Do grupy przyjmującej duloksetynę zrandomizowano 958, a do grupy przyjmującej placebo 955 pacjentek. Pierwotnymi parametrami w ocenie skuteczności były częstość epizodów nietrzymania moczu (ang. Incontinence Episode Frequency - IEF) określona na podstawie zapisów w dzienniczkach oraz wynik kwestionariusza jakości życia związanej z nietrzymaniem moczu (ang. Incontinence Quality of Life I-QOL). Częstość epizodów nietrzymania moczu: We wszystkich czterech badaniach w grupie otrzymującej duloksetynę średnie zmniejszenie częstości epizodów nietrzymania moczu (IEF) wynosiło 50% lub więcej w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, gdzie średnie zmiany wynosiły 33%.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnice były obserwowane podczas wszystkich wizyt kontrolnych: po 4 tygodniach (duloksetyna 54% i placebo 22%), po 8 tygodniach (52% i 29%) i 12 tygodniach (52% i 33%). W dodatkowym badaniu obejmującym tylko pacjentki z ciężkim wysiłkowym nietrzymaniem moczu, odpowiedź na leczenie osiągano w ciągu 2 tygodni. W badaniach kontrolowanych placebo skuteczność produktu leczniczego YENTREVE nie była badana w okresie dłuższym niż 3 miesiące. U kobiet z łagodnym WNM (określanych w czasie randomizowanych badań jako kobiety, u których występuje mniej niż 14 epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia) nie wykazano klinicznych korzyści stosowania produktu leczniczego YENTREVE w porównaniu z placebo. U tych kobiet, stosowanie produktu leczniczego YENTREVE może nie przynieść korzyści w porównaniu z konwencjonalnym postępowaniem zachowawczym.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia: Wyniki kwestionariusza jakości życia I-QOL uległy znacznej poprawie w grupie pacjentek otrzymujących duloksetynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio poprawa wyniku o 9,2 w grupie otrzymującej duloksetynę i 5,9 w grupie placebo, p<0,001). Stosując skalę całkowitej poprawy (PGI), istotnie większa liczba kobiet przyjmujących duloksetynę w porównaniu z kobietami przyjmującymi placebo, stwierdziła poprawę objawów wysiłkowego nietrzymania moczu (odpowiednio 64,6% i 50,1%, p<0,001). YENTREVE a uprzednie leczenie operacyjne nietrzymania moczu: Istnieją ograniczone dane sugerujące, że u pacjentek, które wcześniej przeszły leczenie operacyjne nietrzymania moczu, korzyści kliniczne wynikające ze stosowania produktu leczniczego YENTREVE nie są zmniejszone. YENTREVE a ćwiczenia mięśni dna miednicy (ang.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pelvic Floor Muscle Training - PFMT) : W 12-tygodniowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem ślepej próby, produkt leczniczy YENTREVE powodował większe zmniejszenie częstości występowania epizodów nietrzymania moczu (IEF) niż placebo lub PFMT. Leczenie skojarzone (duloksetyna + PFMT) powodowało większą poprawę zarówno pod względem użycia wkładek jak i parametrów jakości życia zależnych od choroby niż stosowanie tylko produktu leczniczego YENTREVE lub tylko PFMT. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yentreve we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie sprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na znaczną zmienność osobniczą (ogólnie 50- 60%), częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6. Wchłanianie: Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a C max osiągane jest w ciągu 6 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80% (średnia 50%; N=8 osób). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Dystrybucja: U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby nie wpływa na wiązanie z białkami.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biotransformacja: Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, zaś jej metabolity są wydalane głównie w moczu. Zarówno CYP2D6, jak i CYP1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: koniugatu glukuronidu z 4-hydroksyduloksetyną i koniugatu siarczanu z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność enzymu CYP2D6. Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe. Eliminacja: Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnia 36 l/h). Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnia 101 l/h).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Płeć: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniają w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom. Wiek : Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i starszych (  65 lat) (całkowite pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około 25% u starszych kobiet), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby uzasadniać dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek : U pacjentek z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie wartość C max i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby : Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) miała wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razy dłuższy, a wartość AUC była 3,7 razy większa u pacjentek z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby. Matki karmiące piersią: Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki a stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 µg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów oraz działania rakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów, obserwowano w wątrobie wielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znany mechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne. U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez 2 lata częstość występowania gruczolaków i raków wątroby była zwiększona jedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za skutek indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na myszach dla człowieka nie jest znane. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę przed oraz podczas kojarzenia się i wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała, zaburzenia cyklu rujowego, zmiejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa, i opóźnienie wzrostu potomstwa, w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań embriotoksyczności u królików, obserwowano większą częstość występowania malformacji w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego w przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). W innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Podczas badań toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa, w przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działania neurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcję enzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego jaki występuje u dorosłych szczurów.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono jako 20 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Hypromeloza Octano - bursztynian hypromelozy Sacharoza Granulki cukrowe Talk Tytanu dwutlenek(E171) Trietylu cytrynian Otoczka kapsułki YENTREVE 20 mg Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna (E132) Tusz czarny jadalny Tusz: Syntetyczny czarny tlenek żelaza (E172) Glikol propylenowy Szelak YENTREVE 40 mg Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna (E132) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz czarny jadalny Tusz: Syntetyczny czarny tlenek żelaza (E172) Glikol propylenowy Szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE) i polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE), pokryte folią aluminiową. YENTREVE 20 mg YENTREVE 20 mg jest dostępny w opakowaniach po 28, 56 i 98 kapsułek dojelitowych twardych. YENTREVE 40 mg YENTREVE 40 mg jest dostępny w opakowaniach po 28, 56, 98 i 140 kapsułek dojelitowych twardych oraz w opakowaniu zbiorczym zawierajacym 196 (2 opakowania po 98) kapsułek dojelitowych twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO YENTREVE 20 mg kapsułki dojelitowe twarde YENTREVE 40 mg kapsułki dojelitowe twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH YENTREVE 20 mg Jedna kapsułka zawiera 20 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka może zawierać do 37 mg sacharozy. YENTREVE 40 mg Jedna kapsułka zawiera 40 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka może zawierać do 74 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka dojelitowa twarda YENTREVE 20 mg Nieprzezroczysty, niebieski, cylindryczny korpus z nadrukiem „20 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie, cylindryczne wieczko z nadrukiem „9544”. YENTREVE 40 mg Nieprzezroczysty, pomarańczowy, cylindryczny korpus z nadrukiem „40 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie, cylindryczne wieczko z nadrukiem „9545”.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania YENTREVE przeznaczony jest do leczenia kobiet z umiarkowanym lub ciężkim wysiłkowym nietrzymaniem moczu (WNM). Produkt leczniczy YENTREVE jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego YENTREVE wynosi 40 mg dwa razy na dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków. Po 2-4 tygodniach leczenia pacjentki powinny być poddane powtórnemu badaniu w celu ustalenia skuteczności i tolerancji produktu leczniczego. U niektórych pacjentek korzystne może się okazać rozpoczęcie leczenia od dawki 20 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a dopiero potem zwiększenie dawki do dawki zalecanej 40 mg dwa razy na dobę. Po zwiększeniu dawki ryzyko wystąpienia nudności i zawrotów głowy może się zmniejszyć, choć nie całkowicie. Jakkolwiek dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego YENTREVE w dawce 20 mg dwa razy na dobę są ograniczone. W kontrolowanych placebo badaniach skuteczność produktu leczniczego YENTREVE nie była badana w okresie dłuższym niż 3 miesiące. Regularnie należy ponawiać kontrolę korzyści leczenia.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 40 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego YENTREVE oraz programu ćwiczeń mięśni dna miednicy (ang. Pelvic Floor Muscle Training - PFMT) może być bardziej skuteczne niż jakakolwiek z tych terapii stosowana osobno. Zalecane jest rozważenie jednoczesnego stosowania ćwiczeń mięśni dna miednicy. Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno stosować produktu YENTREVE u kobiet z chorobami wątroby powodującymi niewydolność wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie należy stosować produktu YENTREVE u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min; patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność duloksetyny w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu nie były badane. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 40 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u osób w podeszłym wieku. Przerwanie leczenia Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia leczenia produktem leczniczym YENTREVE należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie. Sposób podawania Produkt do stosowania doustnego.

CHPL leku Yentreve, kapsułki dojelitowe, twarde, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). YENTREVE nie należy stosować jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować produktu leczniczego YENTREVE jednocześnie z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna i enoksacyna, ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym YENTREVE u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cymbalta 30 mg kapsułki dojelitowe twarde Cymbalta 60 mg kapsułki dojelitowe twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cymbalta 30 mg Jedna kapsułka zawiera 30 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka może zawierać do 56 mg sacharozy. Cymbalta 60 mg Jedna kapsułka zawiera 60 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka może zawierać do 111 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka dojelitowa twarda. Cymbalta 30 mg Nieprzezroczysty, biały korpus z nadrukiem „30 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie wieczko z nadrukiem „9543”. Cymbalta 60 mg Nieprzezroczysty, zielony korpus z nadrukiem „60 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie wieczko z nadrukiem „9542”.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych. Leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych. Produkt leczniczy Cymbalta jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Duże zaburzenia depresyjne Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą być przyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę. Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych, które sugerowałyby, że u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieść korzyści. Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach terapii. Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie należy rozważyć dalsze długotrwałe leczenie dawką od 60 do 120 mg na dobę.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Dawkowanie

Zaburzenia lękowe uogólnione Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wynosi 30 mg raz na dobę i może być przyjmowana podczas posiłku lub między posiłkami. W przypadku braku odpowiedniej odpowiedzi na leczenie, należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli zazwyczaj stosowanej dawki podtrzymującej u większości pacjentów. U pacjentów ze współistniejącymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie dawki początkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę (patrz też zalecenia dotyczące dawkowania powyżej). Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania oceniano w badaniach klinicznych. Dlatego, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należy zwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu przez pacjenta.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Dawkowanie

Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom. Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą być przyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę, podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje dużą zmienność osobniczą (patrz punkt 5.2). Dlatego, u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść korzyści. Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych wyników. Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku, jedynie ze względu na wiek pacjenta. Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność stosując produkt Cymbalta u osób w podeszłym wieku, szczególnie u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi w przypadku podawania dawki 120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno stosować produktu Cymbalta u pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie wolno stosować produktu Cymbalta u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min; patrz punkt 4.3).

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Nie ma dostępnych danych. Przerwanie leczenia Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia leczenia produktem Cymbalta należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Dawkowanie

Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie. Sposób podawania Do stosowania doustnego.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Cymbalta z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Cymbalta w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub enoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem Cymbalta u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cymbalta 30 mg kapsułki dojelitowe twarde Cymbalta 60 mg kapsułki dojelitowe twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cymbalta 30 mg Jedna kapsułka zawiera 30 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka może zawierać do 56 mg sacharozy. Cymbalta 60 mg Jedna kapsułka zawiera 60 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka może zawierać do 111 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka dojelitowa twarda. Cymbalta 30 mg Nieprzezroczysty, biały korpus z nadrukiem „30 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie wieczko z nadrukiem „9543”. Cymbalta 60 mg Nieprzezroczysty, zielony korpus z nadrukiem „60 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie wieczko z nadrukiem „9542”.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych. Leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych. Produkt leczniczy Cymbalta jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Duże zaburzenia depresyjne Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą być przyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę. Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych, które sugerowałyby, że u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieść korzyści. Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach terapii. Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie należy rozważyć dalsze długotrwałe leczenie dawką od 60 do 120 mg na dobę.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia lękowe uogólnione Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wynosi 30 mg raz na dobę i może być przyjmowana podczas posiłku lub między posiłkami. W przypadku braku odpowiedniej odpowiedzi na leczenie, należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli zazwyczaj stosowanej dawki podtrzymującej u większości pacjentów. U pacjentów ze współistniejącymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie dawki początkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę (patrz też zalecenia dotyczące dawkowania powyżej). Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania oceniano w badaniach klinicznych. Dlatego, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należy zwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu przez pacjenta.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Dawkowanie

Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom. Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą być przyjmowane podczas posiłku lub między posiłkami. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę, podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje dużą zmienność osobniczą (patrz punkt 5.2). Dlatego, u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść korzyści. Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych wyników. Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku, jedynie ze względu na wiek pacjenta. Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność stosując produkt Cymbalta u osób w podeszłym wieku, szczególnie u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi w przypadku podawania dawki 120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno stosować produktu Cymbalta u pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie wolno stosować produktu Cymbalta u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min; patrz punkt 4.3).

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Nie ma dostępnych danych. Przerwanie leczenia Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia leczenia produktem Cymbalta należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Dawkowanie

Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie. Sposób podawania Do stosowania doustnego.

CHPL leku Cymbalta, kapsułki dojelitowe, twarde, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Cymbalta z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Cymbalta w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub enoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem Cymbalta u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Venlectine, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Venlectine, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Venlectine, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda, zawiera 37,5 mg wenlafaksyny (Venlafaxinum) w postaci chlorowodorku. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda, zawiera 75 mg wenlafaksyny (Venlafaxinum) w postaci chlorowodorku. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda, zawiera 150 mg wenlafaksyny (Venlafaxinum) w postaci chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde. Matowobiałe kapsułki żelatynowe twarde (rozmiar 0) zawierające jedną okrągłą, obustronnie wypukłą tabletkę. Matowożółtaworóżowe kapsułki żelatynowe twarde (rozmiar 0) zawierające dwie okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Matowoszkarłatne kapsułki żelatynowe twarde (rozmiar 00) zawierające trzy okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie epizodów dużej depresji. Zapobieganie nawrotom epizodów dużej depresji. Leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych. Leczenie fobii społecznej. Leczenie lęku napadowego z lub bez towarzyszącej agorafobii.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Epizody dużej depresji Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększanie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 375 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. W przypadkach uzasadnionych klinicznie, wynikających z ciężkości objawów, zwiększenie dawki może odbywać się w krótszych odstępach, ale nie krótszych, niż 4 dni. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać dopiero po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Długoterminowa terapia może być również odpowiednia w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji (ang. MDE, Major Depressive Epizode). U większości pacjentów dawka zalecana w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji jest taka sama, jak dawka stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy od czasu osiągnięcia remisji. Uogólnione zaburzenia lękowe Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększanie dawki produktu aż do dawki maksymalnej tj. 225 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo, w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Fobia społeczna Zalecana dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. Nie ma dowodów, że większe dawki przynoszą dodatkowe korzyści. Jednakże, w przypadku pacjentów, niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, można rozważyć zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Lęk napadowy Zalecane dawkowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 37,5 mg na dobę przez 7 dni. Następnie dawkę należy zwiększyć do 75 mg na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększanie dawki produktu aż do dawki maksymalnej tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikowania dawki wenlafaksyny tylko ze względu na wiek pacjenta. Jednakże należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku (np. ze względu na możliwe zaburzenia czynności nerek, zmiany wrażliwości oraz powinowactwa neuroprzekaźników, występujące z wiekiem). Zawsze należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę i uważnie obserwować pacjenta, jeśli wymagane jest zwiększenie dawki. Dzieci i młodzież Wenlafaksyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży. Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazały skuteczności i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania wenlafaksyny w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki zazwyczaj o 50%. Jednakże, ze względu na zmienność osobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Zaleca się zachowanie ostrożności oraz rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Chociaż zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. GFR, Glomerular Filtration Rate) od 30 do 70 mL/minutę, to jednak zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku pacjentów wymagających hemodializy oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 mL/min) dawkę należy zmniejszyć o 50%.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Ze względu na występującą u tych pacjentów zmienność osobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Objawy odstawienia obserwowane w trakcie przerywania leczenia wenlafaksyn? Należy unikać nagłego odstawiania produktu. W przypadku przerywania terapii wenlafaksyną, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez okres trwający co najmniej od 1 do 2 tygodni, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji odstawienia (patrz punkt 4.4 i 4.8). Jeżeli jednak, po zmniejszeniu dawki lub po przerwaniu leczenia wystąpią objawy w stopniu nietolerowanym przez pacjenta, należy rozważyć powrót do wcześniej stosowanej dawki. W późniejszym okresie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Zaleca się przyjmowanie kapsułek wenlafaksyny codziennie podczas posiłku, mniej więcej o tej samej porze. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nie należy ich dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać. U pacjenta, który stosuje tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawierające wenlafaksynę, można zamienić postać leku na kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde zawierające ten sam związek, dobierając najbliższą dobową dawkę równoważną. Na przykład: zamiast podawać dwa razy na dobę tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawierające wenlafaksynę w dawce 37,5 mg można zastosować raz na dobę kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde zawierające wenlafaksynę w dawce 75 mg. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do każdego pacjenta. Kapsułki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu zawierają granulki, z których substancja czynna powoli uwalnia się do przewodu pokarmowego. Część nierozpuszczalna tych granulek jest wydalana i może być widoczna w kale.

CHPL leku Venlectine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (ang. IMAO, Monoamine Oxidase Inhibitors) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, z takimi objawami jak pobudzenie, drżenie i hipertermia. Leczenia wenlafaksyną nie wolno rozpoczynać przez co najmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych IMAO. Przyjmowanie wenlafaksyny należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi IMAO (patrz punkt 4.4 i 4.5).

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efectin ER 37,5, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Efectin ER 75, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Efectin ER 150, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Efectin ER 37,5: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 42,43 mg wenlafaksyny chlorowodorku, co odpowiada 37,5 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Efectin ER 75: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 84,85 mg wenlafaksyny chlorowodorku, co odpowiada 75 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Efectin ER 150: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 169,7 mg wenlafaksyny chlorowodorku, co odpowiada 150 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Efectin ER 37,5: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 3 (15,9 mm x 5,82 mm), z wieczkiem w kolorze jasnoszarym i korpusem w kolorze brzoskwiniowym z czerwonym nadrukiem „W” i „37.5”. Efectin ER 75: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 1 (19,4 mm x 6,91 mm), w kolorze brzoskwiniowym z czerwonym nadrukiem „W” i „75”. Efectin ER 150: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 0 (23,5 mm x 7,65 mm), w kolorze ciemnopomarańczowym z białym nadrukiem „W” i „150”.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie epizodów dużej depresji. Zapobieganie nawrotom epizodów dużej depresji. Leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych. Leczenie fobii społecznej. Leczenie lęku napadowego z lub bez towarzyszącej agorafobii.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Epizody dużej depresji Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 375 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. W przypadkach uzasadnionych klinicznie wynikających z ciężkości objawów, zwiększanie dawki może odbywać się w krótszych odstępach, ale nie krótszych niż 4 dni. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

Długoterminowa terapia może być również odpowiednia w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji (ang. MDE, Major Depressive Epizode). W większości przypadków dawka zalecana w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji jest taka sama, jak dawka stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych powinno być kontynuowane przez co najmniej 6 miesięcy od czasu osiągnięcia remisji. Uogólnione zaburzenia lękowe Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Fobia społeczna Zalecana dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. Nie ma dowodów, że większe dawki przynoszą dodatkowe korzyści. Jednakże, w przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, można rozważyć zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

Lęk napadowy Zalecane dawkowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 37,5 mg na dobę przez 7 dni. Następnie dawkę należy zwiększyć do 75 mg na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikowania dawki wenlafaksyny tylko ze względu na wiek pacjenta. Jednakże należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku (np.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

ze względu na możliwe zaburzenia czynności nerek, zmiany wrażliwości oraz powinowactwa przekaźników nerwowych występujące z wiekiem). Należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę i uważnie obserwować pacjenta, jeśli wymagane jest zwiększenie dawki. Dzieci i młodzież Wenlafaksyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży. Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazały skuteczności i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania wenlafaksyny w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki zazwyczaj o 50%. Jednakże ze względu na zmienność osobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Zaleca się zachowanie ostrożności oraz rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Chociaż zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. GFR, Glomerular Filtration Rate) od 30 do 70 ml/min, to jednak zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku pacjentów wymagających hemodializ oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na występującą u tych pacjentów zmienność osobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Objawy odstawienia obserwowane w trakcie przerwania terapii wenlafaksyn? Należy unikać nagłego odstawienia produktu.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

W wypadku przerwania terapii wenlafaksyną zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez okres trwający co najmniej od 1 do 2 tygodni, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji odstawienia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jednak okres wymagany do zmniejszenia dawki oraz stopień zmniejszenia dawki mogą być uzależnione od dawki stosowanej przez pacjenta, czasu trwania leczenia oraz danego pacjenta. U niektórych pacjentów może być konieczne, aby odstawianie produktu leczniczego przebiegało bardzo powoli — przez kilka miesięcy lub dłużej. Jeżeli jednak, po zmniejszeniu dawki lub po przerwaniu leczenia, wystąpią objawy w stopniu nietolerowanym przez pacjenta, należy rozważyć wznowienie stosowania poprzednio przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy. Sposób podawania Podanie doustne Zaleca się przyjmowanie kapsułek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu codziennie podczas posiłku, mniej więcej o tej samej porze.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem. Nie wolno ich dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać. Pacjenci otrzymujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, mogą zostać przestawieni na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, przy dobraniu dawki równoważnej. Na przykład, pacjenci przyjmujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 37,5 mg dwa razy na dobę, mogą zostać przestawieni na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 75 mg raz na dobę. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do każdego pacjenta. Kapsułki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu zawierają granulki, z których substancja czynna jest powoli uwalniana do przewodu pokarmowego. Część nierozpuszczalna tych granulek jest wydalana i może być widoczna w kale.

CHPL leku Efectin ER 150, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego z objawami, takimi jak pobudzenie, drżenie i hipertermia. Nie należy rozpoczynać leczenia wenlafaksyną wcześniej niż 14 dni od zakończenia leczenia nieodwracalnymi IMAO. Przyjmowanie wenlafaksyny należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi IMAO (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efectin ER 37,5, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Efectin ER 75, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Efectin ER 150, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Efectin ER 37,5: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 42,43 mg wenlafaksyny chlorowodorku, co odpowiada 37,5 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Efectin ER 75: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 84,85 mg wenlafaksyny chlorowodorku, co odpowiada 75 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Efectin ER 150: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 169,7 mg wenlafaksyny chlorowodorku, co odpowiada 150 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Efectin ER 37,5: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 3 (15,9 mm x 5,82 mm), z wieczkiem w kolorze jasnoszarym i korpusem w kolorze brzoskwiniowym z czerwonym nadrukiem „W” i „37.5”. Efectin ER 75: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 1 (19,4 mm x 6,91 mm), w kolorze brzoskwiniowym z czerwonym nadrukiem „W” i „75”. Efectin ER 150: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 0 (23,5 mm x 7,65 mm), w kolorze ciemnopomarańczowym z białym nadrukiem „W” i „150”.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie epizodów dużej depresji. Zapobieganie nawrotom epizodów dużej depresji. Leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych. Leczenie fobii społecznej. Leczenie lęku napadowego z lub bez towarzyszącej agorafobii.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Epizody dużej depresji Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 375 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. W przypadkach uzasadnionych klinicznie wynikających z ciężkości objawów, zwiększanie dawki może odbywać się w krótszych odstępach, ale nie krótszych niż 4 dni. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Dawkowanie

Długoterminowa terapia może być również odpowiednia w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji (ang. MDE, Major Depressive Epizode). W większości przypadków dawka zalecana w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji jest taka sama, jak dawka stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych powinno być kontynuowane przez co najmniej 6 miesięcy od czasu osiągnięcia remisji. Uogólnione zaburzenia lękowe Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Dawkowanie

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Fobia społeczna Zalecana dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. Nie ma dowodów, że większe dawki przynoszą dodatkowe korzyści. Jednakże, w przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, można rozważyć zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Dawkowanie

Lęk napadowy Zalecane dawkowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 37,5 mg na dobę przez 7 dni. Następnie dawkę należy zwiększyć do 75 mg na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikowania dawki wenlafaksyny tylko ze względu na wiek pacjenta. Jednakże należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku (np.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Dawkowanie

ze względu na możliwe zaburzenia czynności nerek, zmiany wrażliwości oraz powinowactwa przekaźników nerwowych występujące z wiekiem). Należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę i uważnie obserwować pacjenta, jeśli wymagane jest zwiększenie dawki. Dzieci i młodzież Wenlafaksyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży. Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazały skuteczności i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania wenlafaksyny w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki zazwyczaj o 50%. Jednakże ze względu na zmienność osobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Zaleca się zachowanie ostrożności oraz rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Chociaż zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. GFR, Glomerular Filtration Rate) od 30 do 70 ml/min, to jednak zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku pacjentów wymagających hemodializ oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na występującą u tych pacjentów zmienność osobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Objawy odstawienia obserwowane w trakcie przerwania terapii wenlafaksyn? Należy unikać nagłego odstawienia produktu.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Dawkowanie

W wypadku przerwania terapii wenlafaksyną zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez okres trwający co najmniej od 1 do 2 tygodni, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji odstawienia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jednak okres wymagany do zmniejszenia dawki oraz stopień zmniejszenia dawki mogą być uzależnione od dawki stosowanej przez pacjenta, czasu trwania leczenia oraz danego pacjenta. U niektórych pacjentów może być konieczne, aby odstawianie produktu leczniczego przebiegało bardzo powoli — przez kilka miesięcy lub dłużej. Jeżeli jednak, po zmniejszeniu dawki lub po przerwaniu leczenia, wystąpią objawy w stopniu nietolerowanym przez pacjenta, należy rozważyć wznowienie stosowania poprzednio przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy. Sposób podawania Podanie doustne Zaleca się przyjmowanie kapsułek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu codziennie podczas posiłku, mniej więcej o tej samej porze.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Dawkowanie

Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem. Nie wolno ich dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać. Pacjenci otrzymujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, mogą zostać przestawieni na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, przy dobraniu dawki równoważnej. Na przykład, pacjenci przyjmujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 37,5 mg dwa razy na dobę, mogą zostać przestawieni na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 75 mg raz na dobę. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do każdego pacjenta. Kapsułki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu zawierają granulki, z których substancja czynna jest powoli uwalniana do przewodu pokarmowego. Część nierozpuszczalna tych granulek jest wydalana i może być widoczna w kale.

CHPL leku Efectin ER 37,5, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, 37,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego z objawami, takimi jak pobudzenie, drżenie i hipertermia. Nie należy rozpoczynać leczenia wenlafaksyną wcześniej niż 14 dni od zakończenia leczenia nieodwracalnymi IMAO. Przyjmowanie wenlafaksyny należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi IMAO (patrz punkty 4.4 i 4.5).