Upadacytynib

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 15 mg upadacytynibu. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 30 mg upadacytynibu. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 45 mg upadacytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Fioletowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a15” po jednej stronie.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Czerwone, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a30” po jednej stronie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte do cętkowanych żółtych, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a45” po jednej stronie.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków DMARD jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie upadacytynibem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których wskazane jest stosowanie upadacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tygodni. Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia dla pacjentów z dużym obciążeniem chorobą.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

 Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, u których odpowiedź na leczenie dawką 15 mg raz na dobę jest niewystarczająca.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg. Równoczesne terapie miejscowe Upadacytynib może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Inhibitory kalcyneuryny do podawania miejscowego mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, okolice między palcami i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia upadacytynibem u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej do tygodnia 8, upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę można kontynuować przez dodatkowe 8 tygodni (patrz punkty 4.8 i 5.1). Upadacytynib należy odstawić u każdego pacjenta, który nie wykazuje dowodów korzyści terapeutycznej do tygodnia 16. Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta:  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u niektórych pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami lub którzy wymagają 16-tygodniowego leczenia indukcyjnego.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki. Interakcje U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, otrzymujących silne inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Rozpoczęcie podawania produktu Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count , ALC) wynosi < 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) wynosi < 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi < 8 g/dl (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przerwanie podawania produktu Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

Przerwanie podawania produktu może być konieczne w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych opisanych w Tabeli 1. Tabela 1 Parametry laboratoryjne i zalecenia dotyczące monitorowania

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

Parametrlaboratoryjny	Postępowanie	Zalecenia dotyczące monitorowania
Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ANC powtórnie przekroczytę wartość.	Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie nie później niż 12 tygodni porozpoczęciu leczenia. Następnie poddać ocenie zgodnie z zasadami indywidualnego postępowania terapeutycznego.
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli ALC wynosi< 0,5 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ALC powtórnieprzekroczy tę wartość.
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie Hb wynosi < 8 g/dli można je wznowić, gdy stężenie Hb powtórnie przekroczytę wartość.
Transaminazy wątrobowe	Leczenie należy czasowo przerwać w przypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby.	Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia,a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego.
Lipidy	Należy postępować zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymihiperlipidemii.	Oznaczyć 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Atopowe zapalenie skóry W przypadku atopowego zapalenia skóry dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

Upadacytynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zgodnie z opisem przedstawionym w Tabeli 2. Stosowanie upadacytynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i dlatego nie jest zalecane u tych pacjentów. Tabela 2 Zalecana dawka w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek a

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

Wskazanie terapeutyczne	Zalecana dawka raz na dobę
Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawówkręgosłupa, atopowe zapalenie skóry	15 mg
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego	Dawka indukcyjna: 30 mg
Dawka podtrzymująca: 15 mg
aszacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) 15 do < 30 ml/min/1,73 m2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Upadacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci w wieku poniżej 12 lat z atopowym zapaleniem skóry. Dane nie są dostępne. Nie są dostępne dane dotyczące ekspozycji klinicznej u młodzieży o masie ciała < 40 kg (patrz punkt 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci i młodzieży w wieku 0 do poniżej 18 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy RINVOQ należy przyjmować doustnie raz na dobę z jedzeniem lub bez jedzenia, o dowolnej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich dzielić, rozkruszać lub rozgryzać w celu zapewnienia prawidłowego podania całej dawki.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus i leki biologiczne z grupy DMARDs lub inne inhibitory kinaz janusowych (JAK) i nie zaleca się go, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka addytywnego działania immunosupresyjnego. Ciężkie zakażenia Zgłaszano ciężkie i niekiedy powodujące zgon zakażenia u pacjentów otrzymujących upadacytynib. Ciężkie zakażenia najczęściej zgłaszane w związku ze stosowaniem upadacytynibu to zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących upadacytynib zgłaszano przypadki bakteryjnego zapalenia opon mózgowych.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku ze stosowaniem upadacytynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne jak gruźlica, półpasiec obejmujący wiele dermatomów, kandydoza jamy ustnej/przełyku i kryptokokoza. Leczenia upadacytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów:  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;  którzy byli narażeni na gruźlicę;  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;  którzy mieszkali lub podróżowali w rejonach, gdzie występuje endemicznie gruźlica lub grzybice; lub  ze stanami chorobowymi, które mogą zwiększyć skłonność do zakażeń. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu upadacytynibem. Leczenie upadacytynibem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie lub oportunistyczne zakażenie.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjent, u którego podczas leczenia upadacytynibem wystąpi nowe zakażenie powinien natychmiast zostać poddany pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjenta z upośledzeniem odporności. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi, dokładnie monitorować stan pacjenta i przerwać leczenie upadacytynibem, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Leczenie upadacytynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. W związku z częstszym występowaniem zakażeń u osób w podeszłym wieku ≥ 65 lat, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykluczenia gruźlicy. Upadacytynibu nie należy podawać pacjentom z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z uprzednio nieleczoną utajoną gruźlicą lub u pacjentów z czynnikami ryzyka zakażenia gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze. Zaleca się konsultację z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy przed podjęciem decyzji czy u danego pacjenta jest właściwe rozpoczęcie leczenia przeciwgruźliczego. Przed rozpoczęciem leczenia należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnymi wynikami badań w kierunku utajonej gruźlicy. Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażeń wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko wystąpienia półpaśca jest większe u Japończyków leczonych upadacytynibem. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy rozważyć przerwanie leczenia upadacytynibem do czasu ustąpienia epizodu.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem i w jego trakcie należy wykonywać badania przesiewowe w celu wykrycia wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów w celu wykrycia reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B zostali wykluczeni z badań klinicznych. Należy skonsultować się z hepatologiem, jeśli w czasie leczenia upadacytynibem wykryto DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Szczepienia Dane odnośnie odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących upadacytynib nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas leczenia upadacytynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienia przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień (patrz punkt 5.1 aby sprawdzić dane dotyczące inaktywowanej skoniugowanej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) i jednoczesnego stosowania z upadacytynibem). Nowotwory złośliwe U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów występuje zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków. Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków. Aktualnie dostępne dane kliniczne są ograniczone i prowadzone są badania długoterminowe. W badaniach klinicznych upadacytynibu obserwowano nowotwory złośliwe.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia upadacytynibem przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym innym niż leczony z powodzeniem rak skóry niebędący czerniakiem (ang. non-melanoma skin cancer , NMSC) lub decydując o kontynuacji leczenia upadacytynibem u pacjentów, u których wystąpi nowotwór złośliwy. Rak skóry niebędący czerniakiem U pacjentów leczonych upadacytynibem zgłaszano raki skóry niebędące czerniakiem. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badania skóry. Nieprawidłowości hematologiczne W badaniach klinicznych u ≤1% pacjentów zgłaszano bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) < 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) < 0,5 x 10 9 komórek/l oraz stężenie hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia lub powinno ono zostać czasowo przerwane u pacjentów z wartościami ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub stężeniem hemoglobiny < 8 g/dl zaobserwowanymi podczas rutynowego postępowania terapeutycznego (patrz punkt 4.2). Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków. Zapalenie uchyłków może powodować perforację przewodu pokarmowego. Upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale leki związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, aby zapobiec perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko sercowo-naczyniowe Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają zwiększone ryzyko zaburzeń sercowo- naczyniowych. U pacjentów leczonych upadacytynibem należy kontrolować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię) zgodnie z podstawowymi standardami opieki zdrowotnej. Lipidy Leczenie upadacytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz punkt 4.8). Zwiększone stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości przed leczeniem w odpowiedzi na zastosowanie statyn, ale dowody są ograniczone. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność (patrz punkt 4.2, aby sprawdzić zalecenia dotyczące monitorowania).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Leczenie upadacytynibem wiązało się ze wzrostem częstości występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, w porównaniu z placebo. Aktywność enzymów należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Zaleca się bezzwłoczne ustalenie przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w celu identyfikacji możliwych przypadków polekowego uszkodzenia wątroby. W przypadku stwierdzenia podczas rutynowego postępowania terapeutycznego zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać leczenie upadacytynibem do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zgłaszano zdarzenia w postaci zakrzepicy żył głębokich (ang. deep venous thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang . pulmonary embolism , PE) u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym upadacytynib.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia DVT/PE upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka, które należy wziąć pod uwagę przy określaniu ryzyka wystąpienia DVT/PE obejmują podeszły wiek, otyłość, DVT/PE w wywiadzie, pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym i przedłużające się unieruchomienie. W razie wystąpienia klinicznych cech DVT/PE, należy przerwać leczenie upadacytynibem a pacjentów bezzwłocznie poddać badaniom i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dla tej grupy pacjentów zalecana dawka w przypadku stosowania długotrwałego wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę upadacytynibu Upadacytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Z tego względu, produkty lecznicze, które silnie hamują lub indukują CYP3A4 mogą wpływać na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Podawanie w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 Ekspozycja na upadacytynib jest zwiększona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol i klarytromycyna). W badaniu klinicznym, podawanie upadacytynibu w skojarzeniu z ketokonazolem spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o 70% i 75%. U pacjentów przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4 upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę należy stosować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Interakcje

Nie zaleca się stosowania upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stosujących silne inhibitory CYP3A4, zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę (do 16 tygodni), a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć zastosowanie innych leków niż silne inhibitory CYP3A4, gdy są one stosowane przez dłuższy okres. Podawanie w skojarzeniu z induktorami CYP3A4 Ekspozycja na upadacytynib jest zmniejszona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampina i fenytoina), co może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego upadacytynibu. W badaniu klinicznym, podanie w skojarzeniu upadacytynibu po wielokrotnych dawkach ryfampicyny (silny induktor CYP3A) spowodowało zmniejszenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o około 50% i 60%.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Interakcje

Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w aktywności choroby, jeśli upadacytynib jest podawany w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4. Metotreksat i produkty lecznicze modyfikujące pH (np. środki zobojętniające sok żołądkowy lub inhibitory pompy protonowej) nie mają wpływu na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Możliwy wpływ upadacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Podanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg lub 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom miało ograniczony wpływ na osoczową ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) (zmniejszenie AUC i C max midazolamu o 24-26%) co wskazuje, że upadacytynib 30 mg lub 45 mg raz na dobę może wywierać słabe działanie indukujące CYP3A. W badaniu klinicznym, wartości AUC rozuwastatyny i atorwastatyny zmniejszyły się odpowiednio o 33% i 23%, a wartość C max rozuwastatyny zmniejszyła się o 23% po podaniu wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Interakcje

Upadacytynib nie miał istotnego wpływu na C max atorwastatyny lub ekspozycję osoczową na orto-hydroksyatorwastatynę (główny aktywny metabolit atorwastatyny). Podawanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom prowadziło do ograniczonego wzrostu wartości AUC i C max dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6) o odpowiednio 30% i 35% wskazując, że upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę wywiera słabe działanie hamujące na CYP2D6. Nie zaleca się zmiany dawki substratów CYP3A, substratów CYP2D6, rozuwastatyny lub atorwastatyny, gdy podawane są w skojarzeniu z upadacytynibem. Upadacytynib nie ma istotnego wpływu na ekspozycję osoczową na etynyloestradiol, lewonorgestrel, metotreksat lub produkty lecznicze, które są substratami metabolizmu przez CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki upadacytynibu. Dzieci i młodzież płci żeńskiej i (lub) ich rodzice bądź opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, gdy u pacjentki wystąpi pierwsza miesiączka podczas przyjmowania upadacytynibu. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania upadacytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Upadacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików powodując zmiany kostne u płodów szczurów i w sercu płodów królików w przypadku narażenia in utero . Upadacytynib jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia upadacytynibem, należy poinformować rodziców o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy upadacytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie upadacytynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Upadacytynib nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie upadacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla matki. Płodność Nie oceniano wpływu upadacytynibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na oddziaływanie na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Upadacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥2% pacjentów w co najmniej jednym wskazaniu z najwyższą częstością wśród przedstawionych wskazań) podczas stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg były zakażenia górnych dróg oddechowych (19,5%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (8,6%), zwiększona aktywność transaminazy alaninowej (4,3%), zapalenie oskrzeli (3,9%), nudności (3,5%), kaszel (2,2%), zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej (2,2%) i hipercholesterolemia (2,2%). W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥2% pacjentów) podczas stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg lub 30 mg były: zakażenie górnych dróg oddechowych (25,4%), trądzik (15,1%), opryszczka pospolita (8,4%), ból głowy (6,3%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (5,5%), kaszel (3,2%), zapalenie mieszków włosowych (3,2%), ból brzucha (2,9%), nudności (2,7%), neutropenia (2,3%), gorączka (2,1%) i grypa (2,1%).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu podczas długotrwałego leczenia był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie kontrolowanym placebo we wszystkich wskazaniach. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych leczenia indukcyjnego i podtrzymującego we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 3% pacjentów) podczas stosowania upadacytynibu w dawkach 45 mg, 30 mg lub 15 mg były zakażenie górnych dróg oddechowych (19,9%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi (7,6%), trądzik (6,3%), neutropenia (6,0%), wysypka (5,2%), półpasiec (4,4%), hipercholesterolemia (4,0%), zapalenie mieszków włosowych (3,6%), opryszczka pospolita (3,2%) oraz grypa (3,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa lista działań niepożądanych oparta jest na doświadczeniach z badań klinicznych.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Częstości podane w Tabeli 3 oparte są na wyższej z częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu RINVOQ w badaniach klinicznych dotyczących chorób reumatologicznych (15 mg), atopowego zapalenia skóry (15 mg i 30 mg) lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (15 mg, 30 mg i 45 mg). Jeśli zaobserwowano znaczące różnice w częstości występowania między wskazaniami, zostały one przedstawione w przypisach pod tabelą. Tabela 3 Działania niepożądane

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowycha	Zapalenie oskrzelia,b Półpasiec Opryszczkaa Zapalenie mieszków włosowychGrypaZakażenie układu moczowego	Zapalenie płuc Kandydoza jamy ustnej Zapalenie uchyłków
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość NeutropeniaLimfopenia
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Hipercholesterolemiab Hiperlipidemiaa,b	Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		Ból brzuchaa,d Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Trądzikc,d	Pokrzywkac Wysypkaa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zmęczenie Gorączka
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność CPK we krwi Zwiększona aktywność AlATbZwiększona aktywność AspATbZwiększenie masy ciała
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
a Przedstawione jako termin zgrupowanyb W badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry częstość występowania dla zapalenia oskrzeli, hipercholesterolemii, hiperlipidemii, zwiększenia aktywności AlAT i AspAT była określana jako niezbyt często.c W badaniach dotyczących chorób reumatologicznych częstość występowania dla trądziku była określana jako często i dla pokrzywki jako niezbyt często.d W badaniach dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego częstość występowania dla trądziku była określana jako często; ból brzucha był mniej częsty w przypadku upadacytynibu niż placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reumatoidalne zapalenie stawów Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 27,4% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 20,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat (MTX), częstość występowania zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 19,5% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii w porównaniu z 24,0% w grupie otrzymującej MTX. Łączna długookresowa częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy (2 630 pacjentów) wynosiła 93,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 1,2% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 0,6% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej MTX. Łączna długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,8 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. Częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie podczas długotrwałej ekspozycji na lek. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania zakażenia oportunistycznego w okresie 12/14 tygodni wynosiła 0,5% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 0,3% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, w okresie 12/14 tygodni nie było przypadków zakażenia oportunistycznego w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii, a w grupie otrzymującej MTX częstość występowania wynosiła 0,2%. Łączna długookresowa częstość występowania zakażeń oportunistycznych w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 0,6 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,7 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W kontrolowanych placebo badaniach, w których pacjenci otrzymywali jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ≥ 3 x górna granica normy (GGN) w co najmniej jednym oznaczeniu u 2,1% oraz 1,5% pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg, w porównaniu z odpowiednio 1,5% oraz 0,7% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, w okresie 12/14 tygodni zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN w przynajmniej jednym oznaczeniu zaobserwowano u 0,8% oraz 0,4% pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg, w porównaniu z odpowiednio 1,9% i 0,9% pacjentów leczonych MTX. Profil i częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT i AspAT były stabilne w czasie, również w długookresowych badaniach kontynuacyjnych. Zwiększone stężenie lipidów Leczenie upadacytynibem 15 mg było związane ze zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL. Nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zwiększenie stężeń obserwowano po 2 do 4 tygodniach leczenia i utrzymywały się one na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

W badaniach kontrolowanych u pacjentów z początkowymi wartościami poniżej określonych limitów, zwiększenie stężenia powyżej określonego limitu obserwowano co najmniej raz w okresie 12/14 tygodni u następujących odsetków pacjentów (w tym pacjentów z pojedynczym oznaczeniem podwyższonej wartości):  cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs . 61%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  triglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Fosfokinaza kreatynowa (CPK) W kontrolowanych placebo badaniach u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni, obserwowano zwiększenie aktywności CPK. Zwiększone aktywności CPK > 5 x górna granica normy (GGN) odnotowano w okresie 12/14 tygodni u 1,0% i 0,3% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg i w grupach otrzymujących placebo. W większości przypadków zwiększenie aktywności > 5 x GGN miało charakter przejściowy i nie wymagało przerwania leczenia. Średnie aktywności CPK zwiększały się przez 4 tygodnie ze średnim zwiększeniem o 60 IU/l w 12. tygodniu, a następnie utrzymywały się na stabilnym podwyższonym poziomie, również podczas kontynuacji terapii. Neutropenia W kontrolowanych placebo badaniach, w których pacjenci otrzymywali jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym oznaczeniu wystąpiło u 1,1% i <0,1% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg i w grupach otrzymujących placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych w odpowiedzi na ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie przerywano (patrz punkt 4.2). Średnia liczba neutrofili zmniejszała się w okresie 4 do 8 tygodni. Zmniejszona liczba neutrofili utrzymywała się na stabilnym, niższym niż przed rozpoczęciem leczenia poziomie, również podczas kontynuacji terapii. Łuszczycowe zapalenie stawów Zasadniczo profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów leczonych upadacytynibem w skojarzeniu z MTX w porównaniu ze stosowaniem monoterapii obserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (odpowiednio 2,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat i 1,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat) i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (zwiększenie aktywności AlAT co najmniej 3. stopnia odpowiednio 1,4% i 0,4%).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zasadniczo profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Atopowe zapalenie skóry Zakażenia W kontrolowanym placebo okresie badań klinicznych w grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania zakażenia w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 39% i 43% w porównaniu z 30% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 98,5 i 109,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych w grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,4% w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 2,3 i 2,8 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanym placebo okresie badań klinicznych, wszystkie zgłaszane zakażenia oportunistyczne (z wyjątkiem gruźlicy i półpaśca) były wypryskiem opryszczkowym. W grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania wyprysku opryszczkowego w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 0,7% i 0,8% w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania wyprysku opryszczkowego w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 1,6 i 1,8 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Zgłoszono jeden przypadek kandydozy przełyku w związku ze stosowaniem upadacytynibu w dawce 30 mg.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,5 i 5,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN), parametrów lipidowych, wartości CPK (> 5 x GGN) i neutropenia (ANC < 1 x 10 9 komórek/l) związane z leczeniem upadacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących chorób reumatologicznych. Niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu LDL obserwowano po 16. tygodniu w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był zasadniczo zgodny z profilem obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Większą częstość występowania półpaśca obserwowano w okresie 16 tygodni leczenia indukcyjnego w porównaniu z 8 tygodniami. Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego częstość występowania zakażeń w ciągu 8 tygodni w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła odpowiednio 20,7% i 17,5%. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego częstość występowania zakażeń w ciągu 52 tygodni w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 38,4% i 40,6% w porównaniu z 37,6% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 73,8 oraz 82,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego częstość występowania ciężkich zakażeń w ciągu 8 tygodni zarówno w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo wynosiła 1,3%.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Po 8-tygodniowym przedłużonym leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg nie obserwowano dodatkowych ciężkich zakażeń. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego częstość występowania ciężkich zakażeń w ciągu 52 tygodni w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,2% i 2,4% w porównaniu z 3,3% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,1 oraz 3,9 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem podczas faz leczenia indukcyjnego i podtrzymującego było zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego przez 8 tygodni częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg wynosiła 0,4% oraz 0,3% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Po 8-tygodniowym przedłużonym leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg nie obserwowano dodatkowych zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca). W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego trwającym 52 tygodnie częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,4% w porównaniu z 0,8% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,6 oraz 0,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego w ciągu 8 tygodni częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg wynosiła 0,6% oraz 0% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania półpaśca wynosiła 3,9% w trakcie 16-tygodniowego leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego przez 52 tygodnie częstość występowania półpaśca w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,4% i 4,0% w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 5,7 oraz 6,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych leczenia indukcyjnego oraz leczenia podtrzymującego zmiany w wynikach badań laboratoryjnych, zwiększona aktywność AlAT i/lub zwiększona aktywność AspAT (≥ 3 x GGN), wartości CPK (> 5 x GGN) oraz neutropenia (ANC < 1 x 10 9 komórek/l), związane z leczeniem upadacytynibem były ogólnie podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych choroby reumatologicznej oraz atopowego zapalenia skóry.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Obserwowano zależne od dawki zmiany tych parametrów laboratoryjnych związane z dawkami 15 mg oraz 30 mg upadacytynibu. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego trwających do 8 tygodni, zmniejszenia liczby limfocytów poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym pomiarze wystąpiły odpowiednio u 2,0% i 0,8% pacjentów w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 45 mg oraz placebo. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego trwającym do 52 tygodni, zmniejszenia liczby limfocytów poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym pomiarze wystąpiły odpowiednio u 1,6%, 0,8% i 0,8% pacjentów w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg, 30 mg oraz placebo. W badaniach klinicznych w odpowiedzi na ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l leczenie przerywano (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia upadacytynibem nie zaobserwowano znaczących zmian średnich liczby limfocytów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Zwiększone stężenie parametrów lipidowych obserwowano po 8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg i ogólnie utrzymywały się one na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia upadacytynibem w dawkach 15 mg oraz 30 mg. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego wśród pacjentów z początkowymi wartościami wyjściowymi poniżej określonych limitów obserwowano zwiększenie stężenia powyżej określonego limitu co najmniej raz w okresie 8 tygodni (w tym pacjentów z pojedynczym oznaczeniem podwyższonej wartości):  cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs. 11%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs. 9%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

36%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  triglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs. 4%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry w wieku 65 lat i starszych stwierdzono, że ogólny odsetek działań niepożądanych był większy po zastosowaniu dawki 30 mg upadacytynibu w porównaniu z dawką 15 mg. Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych stwierdzono, że ogólny odsetek działań niepożądanych był większy po zastosowaniu dawki 30 mg upadacytynibu w porównaniu z dawką 15 mg leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniach III fazy leczono łącznie 343 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, z których 167 otrzymywało dawkę 15 mg.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg u młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawki 30 mg u młodzieży są nadal badane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych upadacytynib podawano w dawkach do wielkości umożliwiającej osiągnięcie dobowej wartości AUC równej AUC po podaniu 60 mg postaci o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Reakcje niepożądane były porównywalne do obserwowanych po podaniu mniejszych dawek i nie stwierdzono żadnych określonych działań toksycznych. Około 90% dawki upadacytynibu w krążeniu ogólnym jest eliminowane w ciągu 24 godzin po podaniu (w zakresie dawek ocenianych w badaniach klinicznych). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane należy zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA44 Mechanizm działania Upadacytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały dla cytokin i czynników wzrostu biorących udział w szerokim spektrum procesów komórkowych, w tym odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina enzymów JAK składa się z czterech enzymów: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działając w parach fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT). Ta reakcja fosforylacji, z kolei, moduluje ekspresję genów i funkcjonowanie komórki. JAK1 odgrywa ważną rolę w przekazywaniu sygnałów dla cytokin prozapalnych, JAK2 odgrywa ważną rolę w dojrzewaniu czerwonych krwinek, a sygnały przekazywane przez JAK3 odgrywają rolę w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z selektywnością funkcjonalną w stosunku do receptorów cytokin, które sygnalizują za pośrednictwem par JAK2. Atopowe zapalenie skóry jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak JAK1. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib zmniejsza sygnalizację wielu mediatorów, które wywołują objawy przedmiotowe i podmiotowe atopowego zapalenia skóry, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) przekazują sygnały poprzez szlak JAK1 i uczestniczą w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny powodujące stan zapalny oraz objawy podmiotowe i przedmiotowe wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej IL-6 oraz fosforylacji białka STAT5 indukowanej IL-7 U zdrowych ochotników podanie upadacytynibu (postać o natychmiastowym uwalnianiu) skutkowała zależnym od dawki i stężenia hamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej przez IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforylacji białka STAT5 indukowanej przez IL-7 (JAK1/JAK3) w pełnej krwi. Maksymalne hamowanie zaobserwowano godzinę po podaniu dawki, a powrót do stanu zbliżonego do wyjściowego nastąpił przed końcem odstępu między dawkami. Limfocyty U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów do 36. tygodnia leczenia upadacytynibem obserwowano niewielkie, przejściowe zwiększenie średniej wartości ALC w stosunku do wartości wyjściowej, a następnie podczas kontynuacji leczenia stopniowy powrót do wartości wyjściowych lub do nich zbliżonych.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wysokoczułe białko C-reaktywne (hsCRP) U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po tygodniu leczenia upadacytynibem następowało zmniejszenie średnich stężeń hsCRP w porównaniu do wartości wyjściowych, które utrzymywało się na stałym poziomie podczas kontynuacji leczenia. Badanie szczepionki Wpływ upadacytynibu na humoralną odpowiedź po podaniu inaktywowanej skoniugowanej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) oceniano u 111 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych w sposób stabilny upadacytynibem w dawce 15 mg (n=87) lub 30 mg (n=24). 97% pacjentów (n=108) otrzymywało jednocześnie metotreksat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z zadowalającą odpowiedzią humoralną zdefiniowaną jako ≥ 2-krotny wzrost stężenia przeciwciał od wartości początkowej do tygodnia 4. w co najmniej 6 z 12 antygenów pneumokokowych (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Wyniki w 4.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu wykazały zadowalającą odpowiedź humoralną u 67,5% (95% Cl: 57,4, 77,5) i 56,5% (95% Cl: 36,3, 76,8) pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu 15 mg raz na dobę oceniano w pięciu randomizowanych, wielośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, spełniających kryteria klasyfikacji ACR/EULAR z 2010 r. (patrz Tabela 4). W badaniu mogli uczestniczyć pacjenci w wieku 18 lat lub starsi. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej 6 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów oraz rozpoznanie układowego zapalenia na podstawie zwiększenia stężenia hsCRP. Cztery badania obejmowały kontynuację leczenia do 5 lat, a jedno badanie (SELECT- COMPARE) obejmowało kontynuację leczenia do 10 lat.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do analizy pierwotnej w każdym z tych badań włączono wszystkich uczestników poddanych randomizacji, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę upadacytynibu lub placebo, a w celu oceny punktów końcowych w postaci danych kategorialnych posłużono się klasyfikacją „braku odpowiedzi na leczenie” (ang. non-responder imputation ). W badaniach III fazy, skuteczność upadacytynibu 15 mg raz na dobę była na ogół podobna do obserwowanej w przypadku stosowania upadacytynibu 30 mg raz na dobę. Tabela 4 Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Populacja (n)	Ramiona leczenia	Główne parametry oceny końcowej
SELECT-EARLY	Uprzednio nieleczeni MTXa (947)
		Monoterapia
SELECT- MONOTHERAPY	MTX-IRb (648)
		Monoterapia
SELECT-NEXT	csDMARD-IRc

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  MTX  Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 24. tygodniu  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP)  ACR50  Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  MTX  Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 14. tygodniu  Remisja kliniczna (DAS28-CRP)  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Poranna sztywność  Upadacytynib  Pierwszorzędowy punkt końcowy:

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Populacja (n)	Ramiona leczenia	Główne parametry oceny końcowej
	(661)	15 mgPacjenci przyjmowali jednocześnie csDMARDs	niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 12. tygodniu
SELECT- COMPARE	MTX-IRd (1 629)
		Pacjenci przyjmowali jednocześnie MTX
SELECT- BEYOND	bDMARD-IRe (499)
		Pacjenci przyjmowalijednocześnie csDMARDs
Skróty: ACR20 (lub 50) = poprawa o ≥20% (lub ≥50%) wg American College of Rheumatology bDMARD = biologiczny lek modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug); CRP = białko C-reaktywne (ang. C-Reactive Protein); DAS28 = wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów (ang. Disease Activity Score 28 joints); mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug);HAQ-DI = kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index), SF-36 PCS = funkcjonowanie fizyczne składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary), CDAI = wskaźnik aktywności klinicznej choroby (ang. Clinical Disease Activity Index), FACIT-F = funkcjonalna ocena terapii chorób przewlekłych – skala oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score), IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat, n = liczba losowaa Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni MTX lub otrzymali nie więcej niż trzy tygodniowe dawki MTXb Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na MTXc Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na csDMARDs; pacjenci z uprzednią ekspozycją na nie więcej niż jeden bDMARD kwalifikowali się do udziału w badaniu (do 20% całkowitej liczby pacjentów), jeśli ekspozycja była ograniczona (<3 miesiące) lub musieli przerwać przyjmowanie bDMARD z powodu nietolerowania lekud Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie MTX; pacjenci z uprzednią ekspozycją na nie więcej niż jeden bDMARD (z wyjątkiem adalimumabu) kwalifikowali się do udziału w badaniu (do20% całkowitej liczby pacjentów w badaniu), jeśli ekspozycja była ograniczona (<3 miesiące) lub musieli

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Upadacytynib 30 mg  Placebo  Remisja kliniczna (DAS28-CRP)  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Niska aktywność choroby (CDAI)  Poranna sztywność  FACIT-F  Upadacytynib 15 mg  Placebo  Adalimumab 40 mg  Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 12. tygodniu  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP)  ACR20  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP) vs. adalimumab  Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Niska aktywność choroby (CDAI)  Poranna sztywność  FACIT-F  Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  Placebo  Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 12. tygodniu  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SP-36 PCS

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Populacja (n)	Ramiona leczenia	Główne parametry oceny końcowej
przerwać przyjmowanie bDMARD z powodu nietolerowania lekue Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym bDMARD lub go nie tolerowali

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Remisja i niska aktywność choroby W badaniach klinicznych istotnie większe odsetki pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągały zarówno niską aktywność choroby (DAS28-CRP ≤3,2), jak i remisję kliniczną (DAS28-CRP <2,6) w porównaniu z otrzymującymi placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 5). W porównaniu ze stosowaniem adalimumabu, osiągnięto istotnie wyższe wskaźniki niskiej aktywności choroby w 12. tygodniu w badaniu SELECT-COMPARE. Ogółem, odsetki zarówno niskiej aktywności choroby, jak i remisji klinicznej były spójne w populacjach pacjentów otrzymujących MTX lub nie. Po 3 latach, 297/651 (45,6%) i 111/327 (33,9%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub adalimumabem w badaniu SELECT COMPARE oraz 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub MTX w monoterapii w badaniu SELECT-EARLY.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu, niska aktywność choroby i remisja kliniczna utrzymywały się przez 3 lata. Odpowiedź ACR We wszystkich badaniach więcej pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągnęło odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po12 tygodniach w porównaniu do otrzymujących placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 5). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu dla ACR20. Zaobserwowano stałe i stabilne odsetki odpowiedzi (z leczeniem MTX lub bez), a odpowiedzi ACR20/50/70 utrzymywały się przez 3 lata wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu. Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało poprawą w poszczególnych komponentach ACR, w tym liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie dolegliwości bólowych i hsCRP.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Odpowiedź i remisja

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX	SELECT MONO MTX-IR	SELECT NEXT csDMARD- IR	SELECT COMPARE MTX-IR	SELECT BEYOND bDMARD-IR
	MTX	UPA15mg	MTX	UPA15mg	PBO	UPA15mg	PBO	UPA15mg	ADA40mg	PBO	UPA15mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Tydzień
LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% pacjentów)
12a/14b	28	53g	19	45e	17	48e	14	45e,h	29	14	43e
24c26d	32	60f					18	55g,h	39
48	39	59g						50h	35
CR DAS28-CRP <2,6 (% pacjentów)
12a/14b	14	36g	8	28e	10	31e	6	29e,h	18	9	29g
24c26d	18	48e					9	41g,h	27
48	29	49g						38i	28

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX	SELECT MONO MTX-IR	SELECT NEXT csDMARD- IR	SELECT COMPARE MTX-IR	SELECT BEYOND bDMARD-IR
ACR20 (% pacjentów)
12a/14b	54	76g	41	68e	36	64e	36	71e,j	63	28	65e
24c/26d	59	79g					36	67g,i	57
48	57	74g						65i	54
ACR50 (% pacjentów)
12a/14b	28	52g	15	42g	15	38g	15	45g,h	29	12	34g
24c/26d	33	60e					21	54g,h	42
48	43	63g						49i	40
ACR70 (% pacjentów)
12a/14b	14	32g	3	23g	6	21g	5	25g,h	13	7	12
24c/26d	18	44g					10	35g,h	23
48	29	51g						36h	23
CDAI ≤10 (% pacjentów)
12a/14b	30	46g	25	35l	19	40e	16	40e,h	30	14	32g
24c/26d	38	56g					22	53g,h	38
48	43	60g						47h	34
Skróty: ACR20 (lub 50 lub 70) = poprawa o ≥20% (lub ≥50% lub ≥70%) wg American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; CDAI = kliniczny wskaźnik aktywności choroby (ang. Clinical Disease Activity Index); CR = remisja kliniczna (ang. Clinical Remission); CRP = białko C-reaktywne (ang. C-Reactive Protein), DAS28 = wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów (ang. Disease Activity Score 28 joints); IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder), LDA = niska aktywność choroby (ang. Low Disease Activity); MTX = metotreksat; PBO = placebo;UPA= upadacytyniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXf kontrolowane na wielokrotność p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXg nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXh nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. adalimumabi nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. adalimumabj nominalna wartość p≤0,05 upadacytynib vs. adalimumabk nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXl nominalna wartość p≤0,05 upadacytynib vs. MTXUwaga: Dane z 48 tygodnia uzyskane na podstawie analizy z zestawu pełnej analizy (ang. Full Analysis set, FAS) według randomizowanej grupy kwalifikowanej jako grupy braku odpowiedzi.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź radiologiczna Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS) i jej składowych - skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej w 24./26. tygodniu oraz w 48. tygodniu w badaniach SELECT-EARLY i SELECT-COMPARE. Leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większym zahamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo, gdy stosowano w skojarzeniu MTX w badaniu SELECT-COMPARE oraz w monoterapii w porównaniu z MTX w badaniu SELECT- EARLY (Tabela 6). Analizy skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg w obydwu badaniach. Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów utrzymywało się do 96.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia w obu badaniach u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg (na podstawie dostępnych wyników od 327 pacjentów z badania SELECT-COMPARE i 238 pacjentów z badania SELECT-EARLY). Tabela 6 Zmiany w badaniu radiologicznym

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX	SELECT COMPARE MTX-IR
Leczona grupa	MTX	UPA15 mg	PBOa	UPA15 mg	ADA40 mg
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania
Tydzień 24b/26c	0,7	0,1f	0,9	0,2g	0,1
Tydzień 48	1,0	0,03e	1,7	0,3e	0,4
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznymd
Tydzień 24b/26c	77,7	87,5f	76,0	83,5f	86,8
Tydzień 48	74,3	89,9e	74,1	86,4e	87,9
Skróty: ADA = adalimumab; IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA= upadacytyniba Wszystkie dane z 48. tygodnia, dotyczące placebo uzyskano metodą ekstrapolacji liniowejb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd Brak postępu choroby definiowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0e nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXf kontrolowane na wielokrotność p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXg kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTX

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało istotnie większą mierzoną za pomocą HAQ-DI poprawą w funkcjonowaniu fizycznym w porównaniu z komparatorami (patrz Tabela 7). Poprawa HAQ-DI utrzymywała się przez 3 lata u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg na podstawie dostępnych wyników z badań SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY. Tabela 7 Średnia zmiana w HAQ-DI a,b od rozpoczęcia badania

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeniMTX	SELECT MONO MTX-IR	SELECT NEXT csDMARD- IR	SELECT COMPARE MTX-IR	SELECT BEYOND BIO-IR
Leczona grupa	MTX	UPA15mg	MTX	UPA15mg	PBO	UPA15mg	PBO	UPA15mg	ADA40mg	PBO	UPA15mg
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Punktacja wyjściowa, średnia	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1.5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
Tydzień12c/14d	-0,5	-0,8h	-0,3	-0,7g	-0,3	-0.6g	-0,3	-0,6g,i	-0,5	-0,2	-0,4g
Tydzień 24e/26f	-0,6	-0,9g					-0,3	-0,7h,i	-0,6
Skróty: ADA = adalimumab; HAQ-DI = kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnikniepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire - Disability Index); IR = niewystarczająca

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX	SELECT MONO MTX-IR	SELECT NEXT csDMARD- IR	SELECT COMPARE MTX-IR	SELECT BEYOND BIO-IR
odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacytyniba Wykazane dane to średnie wartościb „Kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności”: 0=najlepsza ocena, 3=najgorsza ocena; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbanie o siebie, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, dosięganie przedmiotów, chwytanie oraz aktywności.c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXh nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXi nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. adalimumab

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większą poprawą w średnim czasie odczuwania porannej sztywności stawów, w porównaniu z placebo lub MTX. W badaniach klinicznych pacjenci leczeni upadacytynibem stwierdzali istotną poprawę w zakresie jakości życia w samoocenie przy użyciu dotyczącej funkcjonowania fizycznego składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey, SF-36) w porównaniu do placebo i MTX. Ponadto, pacjenci leczeni upadacytynibem zgłaszali znaczną poprawę zmęczenia ocenianego przy użyciu funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-F) w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniach fazy III u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci mieli czynne łuszczycowe zapalenie stawów przez co najmniej 6 miesięcy na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych łuszczycowego zapalenia stawów (ang. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), co najmniej 3 bolesne i 3 obrzęknięte stawy oraz czynną lub stwierdzoną w wywiadzie łuszczycę plackowatą. W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 12 tygodniu uzyskano odpowiedź ACR20. SELECT-PsA 1 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 1705 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 1393 (82%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 1084 (64%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 311 (18%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę, adalimumab lub placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 24 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę. W badaniu SELECT-PsA 1 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 5 lat. SELECT-PsA 2 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 642 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden biologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 296 (46%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 222 (35%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 345 (54%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę lub placebo. W 24 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SELECT-PsA 2 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 3 lat. Odpowiedź kliniczna W obu badaniach w 12 tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ACR20 w porównaniu z placebo (Tabela 8). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 2. tygodniu dla ACR20. Leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ACR, w tym liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej oceny dokonywanej przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, oceny dolegliwości bólowych i hsCRP, w porównaniu z placebo. W badaniu SELECT-PsA 1 w odniesieniu do odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 w 12 tygodniu, stosowanie upadacytynibu w dawce 15 mg było równoważne stosowaniu adalimumabu; nie udało się jednak wykazać nadrzędności w stosunku do adalimumabu.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach w pierwszorzędowym punkcie końcowym i głównym drugorzędowym punkcie końcowym obserwowano spójne odpowiedzi zarówno w przypadku monoterapii, jak i stosowania produktu w skojarzeniu z metotreksatem. Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, w tym wyjściowych wartości wskaźnika BMI i hsCRP oraz liczby wcześniej stosowanych niebiologicznych leków DMARD (≤ 1 lub >1). Tabela 8 Odpowiedź kliniczna w badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT-PsA 1niebiologiczne DMARD-IR	SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Leczona grupa	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg	PBO	UPA15 mg
N	423	429	429	212	211
ACR20, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12	36 (32, 41)	71 (66, 75)f	65 (61, 70)	24 (18, 30)	57 (50, 64)
Różnica względem placebo (95% CI)	35 (28, 41)d, e	-	33 (24, 42)d, e
Tydzień 24	45 (40, 50)	73 (69, 78)	67 (63, 72)	20 (15, 26)	59 (53, 66)
Tydzień 56		74 (70, 79)	69 (64, 73)		60 (53, 66)
ACR50, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12	13 (10, 17)	38 (33, 42)	38 (33, 42)	5 (2, 8)	32 (26, 38)
Tydzień 24	19 (15, 23)	52 (48, 57)	44 (40, 49)	9 (6, 13)	38 (32, 45)
Tydzień 56		60 (55, 64)	51 (47, 56)		41 (34, 47)
ACR70, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12	2 (1, 4)	16 (12, 19)	14 (11, 17)	1 (0, 1)	9 (5, 12)
Tydzień 24	5 (3, 7)	29 (24, 33)	23 (19, 27)	1 (0, 2)	19 (14, 25)
Tydzień 56		41 (36, 45)	31 (27, 36)		24 (18, 30)
MDA, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12	6 (4, 9)	25 (21, 29)	25 (21, 29)	4 (2, 7)	17 (12, 22)
Tydzień 24	12 (9, 15)	37 (32, 41)e	33 (29, 38)	3 (1, 5)	25 (19, 31)e
Tydzień 56		45 (40, 50)	40 (35, 44)		29 (23, 36)
Ustąpienie zapalenia przyczepów ścięgnistych (LEI = 0), % pacjentów (95% CI)a

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT-PsA 1niebiologiczne DMARD-IR	SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Tydzień 12	33 (27, 39)	47 (42, 53)	47 (41, 53)	20 (14, 27)	39 (31, 47)
Tydzień 24	32 (27, 39)	54 (48, 60)e	47 (42, 53)	15 (9, 21)	43 (34, 51)
Tydzień 56		59 (53, 65)	54 (48, 60)		43 (34, 51)
Ustąpienie zapalenia palców (LDI = 0), % pacjentów (95% CI)b
Tydzień 12	42 (33, 51)	74 (66, 81)	72 (64, 80)	36 (24, 48)	64 (51, 76)
Tydzień 24	40 (31, 48)	77 (69, 84)	74 (66, 82)	28 (17, 39)	58 (45, 71)
Tydzień 56		75 (68, 82)	74 (66, 82)		51 (38, 64)
PASI75, % pacjentów (95% CI)c
Tydzień 16	21 (16, 27)	63 (56, 69)e	53 (46, 60)	16 (10, 22)	52 (44, 61)e
Tydzień 24	27 (21, 33)	64 (58, 70)	59 (52, 65)	19 (12, 26)	54 (45, 62)
Tydzień 56		65 (59, 72)	61 (55, 68)		52 (44, 61)
PASI90, % pacjentów (95% CI)c
Tydzień 16	12 (8, 17)	38 (32, 45)	39 (32, 45)	8 (4, 13)	35 (26, 43)
Tydzień 24	17 (12, 22)	42 (35, 48)	45 (38, 52)	7 (3, 11)	36 (28, 44)
Tydzień 56		49 (42, 56)	47 (40, 54)		41 (32, 49)
Skróty: ACR20 (lub 50 lub 70) = poprawa o ≥20% (lub ≥50% lub ≥70%) wg American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologiczny lek modyfikujący przebieg choroby; IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie; MDA = minimalna aktywność choroby; PASI 75 (lub 90) = poprawa o ≥75% (lub ≥90%) wskaźnika powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych; PBO = placebo; UPA= upadacytynibPacjenci, którzy przerwali leczenie przydzielone podczas randomizacji lub w przypadku których nie uzyskano danych w tygodniu przeprowadzania oceny, zostali w analizie sklasyfikowani jako osoby,u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie. W przypadku MDA, ustąpienia zapalenia przyczepów ścięgnistych i ustąpienia zapalenia palców w 24./56. tygodniu uczestnicy, u których w 16 tygodniu stosowano lek doraźny, zostali w analizie sklasyfikowani jako osoby, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.a U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 241, 270 i 265 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2odpowiednio n = 144 i 133)b U pacjentów z zapaleniem palców na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 126, 136 i 127 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2 odpowiednio n = 64 i 55)c U pacjentów z łuszczycą zajmującą ≥3% powierzchni ciała na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 211, 214 i 211 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2odpowiednio n = 131 i 130)d Pierwszorzędowy punkt końcowye Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebof Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. adalimumab (test równoważności)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź radiologiczna W badaniu SELECT‑PsA 1 zahamowanie postępu uszkodzeń strukturalnych oceniono metodą radiologiczną i wyrażono jako zmianę w 24 tygodniu względem wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) i jej komponentów, skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych. W 24 tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg skutkowało statystycznie istotnie większym zahamowaniem postępu uszkodzeń strukturalnych stawów w porównaniu z placebo (Tabela 9). Wyniki w skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0,5), był w 24 tygodniu wyższy w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tabela 9 Zmiany widoczne w badaniu radiologicznym – badanie SELECT-PsA 1

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa, średnia zmiana względem wartości wyjściowej (95% CI)
Tydzień 24	0,25 (0,13, 0,36)	-0,04 (-0,16, 0,07)c	0,01 (-0,11, 0,13)
Tydzień 56a	0,44 (0,29, 0,59)	-0,05 (-0,20, 0,09)	-0,06 (-0,20, 0,09)
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznymb, % (95% CI)
Tydzień 24	92 (89, 95)	96 (94, 98)	95 (93, 97)
Tydzień 56a	89 (86, 92)	97 (96, 99)	94 (92, 97)
Skróty: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacytyniba Wszystkie dane z 56 tygodnia dotyczące placebo uzyskano metodą ekstrapolacji liniowejb Brak postępu choroby definiowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0,5c Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebo

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia W badaniu SELECT‑PsA 1 w 12 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika HAQ‑DI względem wartości wyjściowej (-0,42 [95% CI: -0,47, -0,37]) w porównaniu z placebo (-0,14 [95% CI: -0,18 -0,09]); wartość poprawy u pacjentów leczonych adalimumabem wyniosła -0,34 (95% CI: -0,38 -0,29). W badaniu SELECT-PsA 2 w 12 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę na podstawie oceny wskaźnika HAQ-DI względem wartości wyjściowej (-0,30 [95% CI: -0,37, -0,24]) w porównaniu z placebo (-0,10 [95% CI: -0,16 -0,03]). Poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniono na podstawie kwestionariusza SF‑36v2.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach w 12 tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotnie większa poprawa łącznego wyniku składowych dotyczących zdrowia fizycznego względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. W obu badaniach w 12 tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotna poprawa wyniku dotyczącego zmęczenia w skali FACIT‑F względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. W badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2 na etapie wyjściowym zgłoszono występowanie postaci osiowej łuszczycowego zapalenia stawów odpowiednio u 31% i 34% pacjentów. W 24 tygodniu u pacjentów z postacią osiową łuszczycowego zapalenia stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wystąpiła poprawa wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa na podstawie wskaźnika BASDAI wynoszącego ≥ 4 i łącznego wyniku oceny bólu pleców dokonywanej przez pacjenta wynoszącego ≥ 4. W badaniu możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 2 lat. SELECT‑AXIS 1 było 14‑tygodniowym badaniem prowadzonym u 187 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, u których odpowiedź na co najmniej dwa niesteroidowe leki przeciwzapalne (ang.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs) była niewystarczająca, stosowanie tych leków było przeciwwskazane lub którzy nie tolerowali takiego leczenia i nie przyjmowali wcześniej biologicznych leków DMARD. Na etapie wyjściowym u pacjentów występowały objawy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa średnio przez 14,4 roku, a około 16% pacjentów przyjmowało jednocześnie lek csDMARD. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę lub placebo. W 14 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 14 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie 40% wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS40).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna W badaniu SELECT-AXIS 1 w 14 tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ASAS40 w porównaniu z placebo (Tabela 10). Liczbową różnicę między leczonymi grupami zaobserwowano w 2 tygodniu, a odpowiedź utrzymywała się do 64 tygodnia. W 14 tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ASAS (ogólna ocena aktywności choroby dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan zapalny i stan czynnościowy) oraz innych miar aktywności choroby, w tym hsCRP, w porównaniu z placebo. Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, włącznie z płcią, wyjściową wartością wskaźnika BMI, czasu utrzymywania się objawów zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i wyjściowym hsCRP. Tabela 10 Odpowiedź kliniczna w badaniu SELECT-AXIS 1

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa	PBO	UPA 15 mg
N	94	93
ASAS40, % pacjentów (95% CI)a
Tydzień 14	25,5 (16,7, 34,3)	51,6 (41,5, 61,8)
Różnica względem placebo (95% CI)	26,1 (12,6, 39,5)b,c
ASAS20, % pacjentów (95% CI)a
Tydzień 14	40,4 (30,5, 50,3)	64,5 (54,8, 74,2)e
Częściowa remisja wg ASAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14	1,1 (0,0, 3,1)	19,4 (11,3, 27,4)c
BASDAI 50, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14	23,4 (14,8, 32,0)	45,2 (35,0, 55,3)d
Zmiana wyniku w skali ASDAS-CRP względem wartości wyjściowej (95% CI)
Tydzień 14	-0,54 (-0,71, -0,37)	-1,45 (-1,62, -1,28)c
Choroba nieaktywna wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14	0	16,1 (8,7, 23,6)e
Niska aktywność choroby wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)f
Tydzień 14	10,6 (4,4, 16,9)	49,5 (39,3, 59,6)e
Znaczna poprawa wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14	5,3 (0,8, 9,9)	32,3 (22,8, 41,8)e
Skróty: ASAS20 (lub ASAS40) = poprawa o ≥20% (lub ≥40%) wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society); ASDAS-CRP = skala aktywności choroby w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego; BASDAI = wskaźnik aktywności zesztywniającegozapalenia stawów kręgosłupa; PBO = placebo; UPA= upadacytynib

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa	PBO	UPA 15 mg
a Odpowiedź ASAS20 (ASAS40) definiowana jest jako poprawa o ≥20% (≥40%) i bezwzględna poprawa względem wartości wyjściowej o ≥1 (≥2) jednostkę(-i) (zakres 0–10) w ≥3 z 4 kryteriów (ogólna ocena dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan czynnościowyi stan zapalny), bez pogorszenia w zakresie ewentualnego pozostałego kryterium (definiowane jako pogorszenie o ≥20% i ≥1 jednostkę w przypadku odpowiedzi ASAS20 lub o > 0 jednostek w przypadku odpowiedzi ASAS40).b Pierwszorzędowy punkt końcowyc Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebod Kontrolowane na wielokrotność p≤0,01, upadacytynib vs. placeboe Porównanie bez kontroli na wielokrotnośćf Analiza post-hoc, bez kontroli na wielokrotnośćW przypadku binarnych punktów końcowych wyniki w 14 tygodniu uzyskano na podstawie analizy przeprowadzonej metodą imputacji u osób, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.W przypadku ciągłych punktów końcowych wyniki w 14 tygodniu uzyskano na podstawie zmianyśredniej najmniejszych kwadratów względem wartości wyjściowej z wykorzystaniem modeli mieszanych dla analizy wielokrotnych pomiarów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym W 14 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano znaczną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika BASFI względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Obiektywny pomiar stanu zapalnego Objawy stanu zapalnego oceniono metodą rezonansu magnetycznego i wyrażano jako zmianę wskaźnika SPARCC dla kręgosłupa względem wartości wyjściowej. W 14 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg stwierdzono istotną poprawę w zakresie objawów stanu zapalnego w obrębie kręgosłupa w porównaniu z placebo. Atopowe zapalenie skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę oceniano w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP) z udziałem łącznie 2584 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Upadacytynib oceniano u 344 młodych i 2240 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które nie jest wystarczająco kontrolowane lekami do podawania miejscowego. Na początku leczenia u pacjentów musiały zostać spełnione wszystkie następujące warunki: wynik globalnej oceny badacza (ang. Investigator's Global Assessment , vIGA‑AD) ≥ 3 w ogólnej ocenie AZS (rumień, stwardnienie/grudkowacenie i sączenie/strupy) w skali wzrastającego nasilenia od 0 do 4, wskaźnik oceny rozległości i nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) ≥ 16 (wynik złożony oceniający rozległość i nasilenie rumienia, obrzęku/grudkowacenia, zadrapań i liszajowacenia w 4 różnych miejscach na ciele), minimalne zajęcie powierzchni ciała (BSA) ≥ 10% i średnia tygodniowa wartość w numerycznej skali oceny (ang. Numerical Rating Scale , NRS) nasilenia świądu ≥ 4.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali upadacytynib raz na dobę w dawkach 15 mg, 30 mg lub odpowiednie placebo przez 16 tygodni. W badaniu AD UP pacjenci otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy do stosowania miejscowego (ang. topical corticosteroids , TCS). Po zakończeniu okresu podwójnie ślepej próby pacjenci pierwotnie zrandomizowani do upadacytynibu mieli kontynuować otrzymywanie tej samej dawki do tygodnia 260. Pacjenci z grupy placebo byli ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg lub 30 mg do tygodnia 260. Charakterystyka wyjściowa W badaniach z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i 2) u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,3, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,3.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) u 47,1% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 52,9% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,7, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,2. Odpowiedź kliniczna Badania z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2) i badanie z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) U znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg uzyskano wynik w skali vIGA-AD wynoszący 0 lub 1, EASI 75 lub poprawę o ≥ 4 punkty w skali NRS nasilenia świądu w 16. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Uzyskano również szybką poprawę w zakresie ustępowania zmian skórnych i świądu (patrz Tabela 11).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na rycinie 1 przedstawiono odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 oraz średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali NRS nasilenia świądu, odpowiednio do 16. tygodnia dla badań MEASURE UP 1 i 2. Tabela 11 Wyniki skuteczności upadacytynibu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Grupa leczenia	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO + TCS	UPA15 mg+ TCS	UPA30 mg+ TCS
Liczba zrandomizo- wanychuczestników	281	281	285	278	276	282	304	300	297
Punkty końcowe w 16. tygodniu, % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
vIGA-AD0/1a,b (skojarzony pierwszorzę-dowy punkt końcowy)	8(5,12)	48d (42,54)	62d (56,68)	5(2,7)	39d (33,45)	52d (46,58)	11(7,14)	40d (34,45)	59d (53,64)
EASI 75a(skojarzony pierwszorzę- dowy punktkońcowy)	16(12,21)	70d (64,75)	80d (75,84)	13(9,17)	60d (54,66)	73d (68,78)	26(21,31)	65d (59,70)	77d (72,82)
EASI 90a	8(5,11)	53d (47,59)	66d (60,71)	5(3,8)	42d (37,48)	58d (53,64)	13(9,17)	43d (37,48)	63d (58,69)
EASI 100a	2(0,3)	17d (12,21)	27d (22,32)	1(0,2)	14d (10,18)	19d (14,23)	1(0,3)	12e (8,16)	23d (18,27)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
NRSnasilenia świąduc (poprawa≥ 4 punkty)	12(8,16)	52d (46,58)	60d (54,66)	9(6,13)	42d (36,48)	60d (54,65)	15(11,19)	52d (46,58)	64d (58,69)
Punkty końcowe wczesnego stadium, % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
EASI 75a(2. tydzień)	4(1,6)	38d (32,44)	47d (42,53)	4(1,6)	33d (27,39)	44d (38,50)	7(4,10)	31d (26,36)	44d (38,50)
NRSnasilenia świądu (poprawa≥ 4 punkty w1. tygodniu)c,f	0(0,1)	15d (11,19)	20d (15,24)	1(0,2)	7d(4,11)	16d (11,20)	3(1,5)	12d (8,16)	19d (15,24)
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placeboUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi. Liczba i odsetek uczestników, którzy zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi EASI 75 i vIGA-AD 0/1 w 16. tygodniu z powodu zastosowania terapii ratunkowej odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, upadacytynibw dawce 15 mg i upadacytynib w dawce 30 mg, były 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) w badaniuMEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) w badaniu MEASURE UP 2 i 78 (25,7%),15 (5,0%), 14 (4,7%) w badaniu AD UP.a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestnikówb Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0–4c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania)d Wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001e Wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebnościf Poprawa istotna statystycznie w porównaniu z placebo była obserwowana już 1. dnia po rozpoczęciu leczenia upadacytynibem w dawce 30 mg i 2. dnia po rozpoczęciu leczenia upadacytynibemw dawce 15 mg w badaniach MEASURE UP 1 i 2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 i średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu w badaniach MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2 Odsetek pacjentów z odpowiedzią EASI 75 Średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik odpowiedzi (%) i 95% Cl Zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej (%) i 95% CI Tygodnie Tygodnie

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RINVOQ 15 mg raz na dobę

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RINVOQ 15 mg raz na dobę

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RINVOQ 30 mg raz na dobę

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RINVOQ 30 mg raz na dobę *: wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebności **: wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001 Efekty leczenia w podgrupach (masa ciała, wiek, płeć, rasa i wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi) były zgodne z wynikami w całej badanej populacji. Wyniki w 16. tygodniu utrzymywały się do 52. tygodnia u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg. Jakość życia / wyniki zgłaszane przez pacjentów Tabela 12 Wyniki zgłoszone przez pacjentów leczonych upadacytynibem w 16. tygodniu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2
Grupa leczenia	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg
Liczba zrandomizowanych uczestników	281	281	285	278	276	282
% pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
ADerm-SS Skin Pain(poprawa ≥ 4 punkty)a	15(10,20)	54e(47,60)	63e(57,69)	13(9,18)	49e(43,56)	65e(59,71)
ADerm-IS Sleep(poprawa ≥ 12 punktów)a,b	13(9,18)	55e (48,62)	66e (60,72)	12(8,17)	50e (44,57)	62e (56,69)
DLQI 0/1c	4(2,7)	30e(25,36)	41e(35,47)	5(2,7)	24e(19,29)	38e(32,44)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2
HADS lęku< 8 i HADS depresji < 8d	14(8,20)	46e (37,54)	49e (41,57)	11(6,17)	46e (38,54)	56e (48,64)
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia; HADS = Szpitalna skala lęku i depresjiUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.Podane wartości progowe odpowiadają minimalnej istotnej klinicznie różnicy (MCID) i były wykorzystywane do określenia odpowiedzi.a Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu > MCID na początku badania).b ADerm-IS Sleep ocenia trudności w zasypianiu, wpływ na sen oraz budzenie się w nocy z powodu AZS.c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem DLQI > 1 na początku badania).d Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem w skali HADS lęku ≥ 8 na początku badania lub HADS depresji ≥ 8 na początku badania).e Wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu oceniano w trzech wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III: dwa powtórzone badania leczenia indukcyjnego UC-1 (U-ACHIEVE Induction) oraz UC-2 (U- ACCOMPLISH) i badanie leczenia podtrzymującego UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Ciężkość choroby opierała się na zaadaptowanej skali Mayo (aMS, system punktacji Mayo z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore , SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore , RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore , ES).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania leczenia indukcyjnego (UC-1 oraz UC-2) W badaniach UC-1 i UC-2 988 pacjentów (odpowiednio 473 i 515 pacjentów) losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 8 tygodni oraz uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy włączeni pacjenci mieli czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, definiowane jako wartość aMS od 5 do 9 z wartością ES równą 2 lub 3, i wykazywali wcześniejsze niepowodzenie leczenia, w tym niewystarczającą odpowiedź, brak odpowiedzi na leczenie lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie konwencjonalne i/lub biologiczne. Wcześniejsze niepowodzenie co najmniej 1 leczenia biologicznego (wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 52% (246/473) i 51% (262/515) pacjentów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze niepowodzenie leczenia konwencjonalnego, ale nie biologicznego (bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 48% (227/473) i 49% (253/515) pacjentów. W punkcie wyjściowym w badaniach UC-1 i UC-2 odpowiednio 39% oraz 37% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy, 1,1% i 0,6% pacjentów otrzymywało metotreksat oraz 68% i 69% pacjentów otrzymywało aminosalicylany. W badaniach tych nie było dozwolone jednoczesne stosowanie tiopuryny. Ciężkość choroby pacjenta była umiarkowana (aMS ≥5, ≤7) u 61% i 60% pacjentów oraz ciężka (aMS >7) u 39% i 40% pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna według aMS w tygodniu 8. Tabela 13 przedstawia pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym odpowiedź kliniczną, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 8 w badaniach leczenia indukcyjnego UC-1 i UC-2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	UC-1(U-ACHIEVE)	UC-2(U-ACCOMPLISH)
Punkt końcowy	PBO N=154	UPA45 mg N=319	Różnica leczenia(95% CI)	PBO N=174	UPA45 mg N=341	Różnica leczenia(95% CI)
Remisja klinicznaa	4,8%	26,1%	21,6%* (15,8;27,4)	4,1%	33,5%	29,0%* (23,2;34,7)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	0,4%	17,9%	17,5%	2,4%	29,6%	27,1%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	9,2%	35,2%	26,0%	5,9%	37,5%	31,6%
Odpowiedź klinicznab	27,3%	72,6%	46,3%* (38,4;54,2)	25,4%	74,5%	49,4%* (41,7;57,1)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	12,8%	64,4%	51,6%	19,3%	69,4%	50,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	42,1%	81,8%	39,7%	31,8%	79,8%	48,0%
Gojenie śluzówkic	7,4%	36,3%	29,3%* (22,6;35,9)	8,3%	44,0%	35,1%* (28,6;41,6)
Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+	1,7%	27,0%	25,3%	4,8%	37,1%	32,3%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+	13,2%	46,8%	33,6%	12,0%	51,2%	39,2%
Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno- endoskopowymd	6,6%	30,1%	23,7%* (17,5;30,0)	5,9%	36,7%	30,1%* (24,1;36,2)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	1,4%	22,7%	21,3%	4,6%	30,7%	26,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	11,8%	38,2%	26,4%	7,2%	42,9%	35,7%
Głębokie gojenie śluzówkie	1,3%	10,7%	9,7%* (5,7; 13,7)	1,7%	13,5%	11,3%* (7,2; 15,3)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	0	6,5%	6,5%	1,1%	9,2%	8,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	2,6%	15,4%	12,8%	2,4%	17,9%	15,5%
Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każdamiała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(ang. stool frequency subscore , SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore , RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore , ES). + Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 i UC-2 to odpowiednio 78 oraz 89 w grupie otrzymującej placebo i 168 oraz 173 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg; liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 oraz UC-2 to odpowiednio 76 i 85 w grupie otrzymującej placebo oraz 151 i 168 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg. * p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI) a Według aMS: wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchości b Według aMS: zmniejszenie o ≥ 2 punkty oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS ≥ 1 od wartości wyjściowej lub bezwzględna wartość RBS ≤ 1.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

c ES ≤ 1 bez kruchości d ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej) e ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej) Aktywność i objawy choroby Częściowo dostosowana punktacja Mayo (ang. partial adapted Mayo score , paMS) składa się ze skali podrzędnych SFS oraz RBS. Odpowiedź kliniczna według paMS jest definiowana jako zmniejszenie o ≥ 1 punkt oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS o ≥ 1 lub wartość bezwzględna RBS ≤ 1. Istotna statystycznie poprawa parametrów według paMS w porównaniu z placebo była obserwowana już w tygodniu 2 (UC-1: 60,1% vs. 27,3% i UC-2: 63,3% vs. 25,9%).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przedłużone leczenie indukcyjne Łącznie 125 pacjentów w badaniach UC-1 i UC-2, którzy nie osiągnęli odpowiedzi klinicznej po 8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę zostało objętych 8-tygodniowym okresem przedłużonego leczenia indukcyjnego w ramach próby otwartej. Po leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę przez dodatkowe 8 tygodni (łącznie 16 tygodni) 48,3% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS. Wśród pacjentów, którzy odpowiedzieli na 16-tygodniowe leczenie upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę, u odpowiednio 35,7% i 66,7% pacjentów utrzymywała się odpowiedź kliniczna zgodnie z aMS oraz 19,0% i 33,3% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną zgodnie z aMS w tygodniu 52 leczenia podtrzymującego upadacytynibem w dawce odpowiednio 15 mg i 30 mg raz na dobę.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie leczenia podtrzymującego (UC-3) Analiza skuteczności badania UC-3 była oceniana u 451 pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS w ciągu 8-tygodniowego leczenia indukcyjnego upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg, 30 mg lub placebo raz na dobę przez okres do 52 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna zgodnie z aMS w tygodniu 52. Tabela 14 przedstawia kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym utrzymywanie się remisji klinicznej, remisję kliniczną bez kortykosteroidów, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki. Tabela 14 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 52 w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO N=149	UPA15 mg N=148	UPA30 mg N=154	Różnica leczenia 15 mg vs.PBO (95% CI)	Różnica leczenia 30 mg vs.PBO (95% CI)
Remisja klinicznaa	12,1%	42,3%	51,7%	30,7%* (21,7, 39,8)	39,0%* (29,7, 48,2)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego+	7,5%	40,5%	49,1%	33,0%	41,6%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	17,6%	43,9%	54,0%	26,3%	36,3%
Utrzymywanie się remisji klinicznejb	N = 5422,2%	N = 4759,2%	N = 5869,7%	37,4%* (20,3, 54,6)	47,0%* (30,7, 63,3)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego	N = 2213,6%	N = 1776,5%	N = 2073,0%	62,8%	59,4%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego	N = 3228,1%	N = 3049,4%	N = 3868,0%	21,3%	39,9%
Remisja kliniczna bez kortykosteroidówc	N = 5422,2%	N = 4757,1%	N = 5868,0%	35,4%* (18,2, 52,7)	45,1%* (28,7, 61,6)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego	N = 2213,6%	N = 1770,6%	N = 2073,0%	57,0%	59,4%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego	N = 3228,1%	N = 3049,4%	N = 3865,4%	21,3%	37,2%
Gojenie śluzówkid	14,5%	48,7%	61,6%	34,4%* (25,1, 43,7)	46,3%* (36,7, 55,8)
Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+	7,8%	43,3%	56,1%	35,5%	48,3%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+	22,5%	53,6%	66,6%	31,1%	44,1%
Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno- endoskopowyme	11,9%	35,0%	49,8%	23,8%* (14,8, 32,8)	37,3%* (27,8, 46,8)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	5,2%	32,9%	47,6%	27,7%	42,4%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	20,0%	36,9%	51,8%	16,9%	31,8%
Głębokie gojenie śluzówkif	4,7%	17,6%	19,0%	13,0%* (6,0, 20,0)	13,6%* (6,6, 20,6)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	2,5%	17,2%	16,1%	14,7%	13,6%

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	7,5%	18,0%	21,6%	10,6%	14,2%
Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore, SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore, RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore, ES).+Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” to 81, 71 i 73 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg. Liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” to 68, 77 i 81 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg.* p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI)a Według aMS: Wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchościb Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.c Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52 i brak kortykosteroidów przez ≥ 90 dni bezpośrednio przed tygodniem 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.d ES ≤ 1 bez kruchoście ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).f ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak wżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy choroby Remisję kliniczną według paMS, definiowaną jako SFS ≤ 1 i RBS = 0 osiągnęło w czasie do tygodnia 52 więcej pacjentów leczonych zarówno upadacytynibem w dawce 15 mg, jak i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (Rycina 2). Rycina 2 Odsetek pacjentów z remisją kliniczną według częściowo dostosowanej punktacji Mayo w czasie w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3 64,5 57,4 17,5

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek osób odpowiadających na leczenie i 95% przedział ufności Tygodnie

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo UPA 15 mg cztery razy na dobę UPA 30 mg cztery razy na dobę Ocena endoskopowa Remisja w badaniu endoskopowym (normalizacja wyglądu śluzówki w badaniu endoskopowym) została zdefiniowana jako wartość ES równa 0. W tygodniu 8 znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym (UC-1: 13,7% vs. 1,3%, UC-2: 18,2% vs. 1,7%).W badaniu UC-3 znacząco większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym w tygodniu 52 (24,2% i 25,9% vs. 5,6%). Utrzymywanie się gojenia śluzówki w tygodniu 52 (ES ≤ 1 bez kruchości) obserwowano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (61,6% i 69,5% vs. 19,2%) wśród pacjentów, którzy osiągnęli gojenie śluzówki na koniec leczenia indukcyjnego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia Pacjenci leczeni upadacytynibem w porównaniu z placebo wykazywali znacząco większą i istotną klinicznie poprawę pod względem związanej ze zdrowiem jakości życia mierzonej za pomocą punktacji całkowitej kwestionariusza swoistego dla choroby zapalnej jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire , IBDQ). Poprawę zaobserwowano we wszystkich 4 punktacjach domen: objawy układowe (w tym zmęczenie), funkcjonowanie społeczne, funkcjonowanie emocjonalne i objawy jelita grubego (w tym ból brzucha i pilna potrzeba oddania kału). Zmiany punktacji całkowitej kwestionariusza IBDQ w tygodniu 8 od wartości wyjściowej upadacytynibu w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 55,3 oraz 21,7 w badaniu UC-1 oraz 52,2 i 21,1 w badaniu UC-2. Zmiany całkowitej punktacji IBDQ w tygodniu 52 od wartości wyjściowej wynosiły 49,2, 58,9 i 17,9 u pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg, 30 mg i placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Łącznie zrandomizowano 344 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w trzech badaniach III fazy do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg (N=114) lub 30 mg (N=114), lub odpowiedniego placebo (N=116), stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami do podawania miejscowego. Skuteczność była zgodna między młodzieżą a dorosłymi. Profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania niektórych działań niepożądanych, w tym neutropenii i półpaśca. W przypadku obu dawek częstość występowania neutropenii była nieznacznie zwiększona u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Częstość występowania półpaśca u młodzieży w przypadku dawki 30 mg była porównywalna do częstości występowania u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczności upadacytynibu w dawce 30 mg u młodzieży są nadal badane.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 15 Wyniki skuteczności upadacytynibu u młodzieży w 16. tygodniu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Grupa leczenia	PBO	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	PBO + TCS	UPA15 mg + TCS
Liczba zrandomizowanychnastoletnich uczestników	40	42	36	33	40	39
% pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
vIGA-AD 0/1 a,b	8(0,16)	38(23,53)	3(0,8)	42(26,59)	8(0,16)	31(16,45)
EASI 75a	8(0,17)	71(58,85)	14(3,25)	67(51,83)	30(16,44)	56(41,72)
NRS nasilenia świądu ((poprawa≥ 4 punkty)	15(4,27)	45(30,60)	3(0,8)	33(16,50)	13(2,24)	42(26,58)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placeboUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestnikówb Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0-4.c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RINVOQ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłym idiopatycznym zapaleniu stawów (w tym reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, spondyloartropatii i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów), atopowym zapaleniu skóry oraz wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja osoczowa na upadacytynib w zakresie dawek terapeutycznych jest zależna od dawki. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 4 dni z minimalną kumulacją po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Wchłanianie Po podaniu doustnym upadacytynibu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, upadacytynib jest wchłaniany z medianą T max wynoszącą 2 do 4 godzin. Przyjęcie upadacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na upadacytynib (zwiększenie wartości AUC o 29% i C max o 39% do 60%). W badaniach klinicznych, upadacytynib podawano niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). In vitro , upadacytynib jest substratem transporterów błonowych P-gp i BCRP. Dystrybucja Upadacytynib wiąże się z białkami osocza w 52%. Upadacytynib przechodzi w podobnych ilościach do osocza i komórkowych komponentów krwi, na co wskazuje stosunek stężenia we krwi i w osoczu wynoszący 1.0.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Upadacytynib jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 z możliwym niewielkim udziałem CYP2D6. Farmakologiczne działanie upadacytynibu przypisywane jest cząsteczce związku macierzystego. W badaniu znakowanego radioaktywnie leku przeprowadzonym u ludzi, upadacytynib w postaci niezmienionej stanowił 79% całkowitej radioaktywności w osoczu, a główny metabolit (produkt monooksydacji, a następnie glukuronidacji) stanowił 13% całkowitej radioaktywności w osoczu. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów upadacytynibu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki [ 14 C] upadacytynibu w postaci roztworu o natychmiastowym uwalnianiu, upadacytynib był wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (24%) i kałem (38%). Około 34% dawki upadacytynibu było wydalane w postaci metabolitów. Średni okres półtrwania upadacytynibu w fazie końcowej eliminacji wynosił od 9 do 14 godzin.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 18%, 33% i 44% u osób z odpowiednio łagodnym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkim (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wartość C max upadacytynibu była podobna u osób z prawidłową czynnością nerek i zaburzeniami czynności nerek. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowane (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytynib.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 28% i 24% u osób z odpowiednio łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max upadacytynibu była niezmieniona u osób z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i o 43% wyższa u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie oceniano jeszcze farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka upadacytynibu i stężenia w stanie stacjonarnym są podobne u dorosłych i młodzieży w wieku 12 do 17 lat z atopowym zapaleniu skóry.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawkowanie u młodzieży o masie ciała od 30 kg do < 40 kg określono z zastosowaniem modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej. Nie ustalono farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 12 lat) z atopowym zapaleniem skóry. Czynniki wewnętrzne Wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na upadacytynib. Wyniki w zakresie farmakokinetyki upadacytynibu są spójne w przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, atopowym zapaleniem skóry i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Upadacytynib, przy ekspozycji (na podstawie AUC) około 4 i 10 razy większej niż dawka kliniczna wynosząca 15 mg, 2 i 5 razy większej niż dawka kliniczna wynosząca 30 mg oraz 1,6 i 4 razy większej niż dawka kliniczna 45 mg odpowiednio u samców i samic szczurów szczepu Sprague- Dawley, nie wykazywał działania rakotwórczego w trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u szczurów szczepu Sprague-Dawley. Upadacytynib nie wykazywał działania rakotwórczego w trwającym 26 tygodni badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach CByB6F1- Tg(HRAS)2Jic. Upadacytynib nie wykazał działania mutagennego lub genotoksycznego, co stwierdzono na podstawie wyników badań in vitro i in vivo w kierunku mutacji genetycznych i aberracji chromosomowych.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Upadacytynib nie wpływał na płodność u samców lub samic szczurów przy ekspozycji na podstawie AUC do około 16 i 31 razy większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD) wynosząca 45 mg odpowiednio u samców i samic w badaniu płodności i rozwoju we wczesnym okresie embrionalnym. Zależną od dawki zwiększoną resorpcję płodów związaną z utratą zarodka po zagnieżdżeniu w tym badaniu płodności u szczurów przypisywano wpływowi upadacytynibu na rozwój/działaniu teratogennemu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych przy ekspozycji poniżej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC). Utratę zarodka po zagnieżdżeniu obserwowano przy ekspozycji 8 razy większej niż ekspozycja kliniczna przy MRHD wynoszącej 45 mg (na podstawie AUC). W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego u zwierząt upadacytynib miał działanie teratogenne zarówno u szczurów jak i królików.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Upadacytynib powodował nasilenie wad rozwojowych układu kostnego u szczurów po 1,6, 0,8 i 0,6 razy ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) odpowiednio po dawkach 15, 30 i 45 mg (MRHD). U królików obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego po 15, 7,6 i 5,6-krotności ekspozycji klinicznej odpowiednio po dawkach 15, 30 i 45 mg (na podstawie AUC). Po podaniu upadacytynibu samicom szczurów w okresie laktacji, dynamika stężeń upadacytynibu w mleku na ogół była analogiczna do dynamiki stężeń w osoczu matki, przy czym stężenie w mleku było 30 razy większe od stężenia w osoczu matki. Około 97% substancji wykrytej w mleku stanowiła cząsteczka macierzysta, upadacytynib.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Mannitol Kwas winowy Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) (wyłącznie moc 15 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) (wyłącznie moc 45 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Przechowywać w oryginalnym blistrze lub butelce w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub opakowaniach zbiorczych zawierających 84 (3 opakowania po 28) tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 15 mg upadacytynibu. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 30 mg upadacytynibu. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 45 mg upadacytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Fioletowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a15” po jednej stronie.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Czerwone, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a30” po jednej stronie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte do cętkowanych żółtych, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a45” po jednej stronie.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków DMARD jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie upadacytynibem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których wskazane jest stosowanie upadacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tygodni. Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia dla pacjentów z dużym obciążeniem chorobą.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

 Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, u których odpowiedź na leczenie dawką 15 mg raz na dobę jest niewystarczająca.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg. Równoczesne terapie miejscowe Upadacytynib może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Inhibitory kalcyneuryny do podawania miejscowego mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, okolice między palcami i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia upadacytynibem u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej do tygodnia 8, upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę można kontynuować przez dodatkowe 8 tygodni (patrz punkty 4.8 i 5.1). Upadacytynib należy odstawić u każdego pacjenta, który nie wykazuje dowodów korzyści terapeutycznej do tygodnia 16. Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta:  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u niektórych pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami lub którzy wymagają 16-tygodniowego leczenia indukcyjnego.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki. Interakcje U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, otrzymujących silne inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Rozpoczęcie podawania produktu Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count , ALC) wynosi < 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) wynosi < 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi < 8 g/dl (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przerwanie podawania produktu Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

Przerwanie podawania produktu może być konieczne w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych opisanych w Tabeli 1. Tabela 1 Parametry laboratoryjne i zalecenia dotyczące monitorowania

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

Parametrlaboratoryjny	Postępowanie	Zalecenia dotyczące monitorowania
Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ANC powtórnie przekroczytę wartość.	Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie nie później niż 12 tygodni porozpoczęciu leczenia. Następnie poddać ocenie zgodnie z zasadami indywidualnego postępowania terapeutycznego.
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli ALC wynosi< 0,5 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ALC powtórnieprzekroczy tę wartość.
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie Hb wynosi < 8 g/dli można je wznowić, gdy stężenie Hb powtórnie przekroczytę wartość.
Transaminazy wątrobowe	Leczenie należy czasowo przerwać w przypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby.	Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia,a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego.
Lipidy	Należy postępować zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymihiperlipidemii.	Oznaczyć 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Atopowe zapalenie skóry W przypadku atopowego zapalenia skóry dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

Upadacytynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zgodnie z opisem przedstawionym w Tabeli 2. Stosowanie upadacytynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i dlatego nie jest zalecane u tych pacjentów. Tabela 2 Zalecana dawka w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek a

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

Wskazanie terapeutyczne	Zalecana dawka raz na dobę
Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawówkręgosłupa, atopowe zapalenie skóry	15 mg
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego	Dawka indukcyjna: 30 mg
Dawka podtrzymująca: 15 mg
aszacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) 15 do < 30 ml/min/1,73 m2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Upadacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci w wieku poniżej 12 lat z atopowym zapaleniem skóry. Dane nie są dostępne. Nie są dostępne dane dotyczące ekspozycji klinicznej u młodzieży o masie ciała < 40 kg (patrz punkt 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci i młodzieży w wieku 0 do poniżej 18 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy RINVOQ należy przyjmować doustnie raz na dobę z jedzeniem lub bez jedzenia, o dowolnej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich dzielić, rozkruszać lub rozgryzać w celu zapewnienia prawidłowego podania całej dawki.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus i leki biologiczne z grupy DMARDs lub inne inhibitory kinaz janusowych (JAK) i nie zaleca się go, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka addytywnego działania immunosupresyjnego. Ciężkie zakażenia Zgłaszano ciężkie i niekiedy powodujące zgon zakażenia u pacjentów otrzymujących upadacytynib. Ciężkie zakażenia najczęściej zgłaszane w związku ze stosowaniem upadacytynibu to zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących upadacytynib zgłaszano przypadki bakteryjnego zapalenia opon mózgowych.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku ze stosowaniem upadacytynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne jak gruźlica, półpasiec obejmujący wiele dermatomów, kandydoza jamy ustnej/przełyku i kryptokokoza. Leczenia upadacytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów:  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;  którzy byli narażeni na gruźlicę;  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;  którzy mieszkali lub podróżowali w rejonach, gdzie występuje endemicznie gruźlica lub grzybice; lub  ze stanami chorobowymi, które mogą zwiększyć skłonność do zakażeń. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu upadacytynibem. Leczenie upadacytynibem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie lub oportunistyczne zakażenie.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjent, u którego podczas leczenia upadacytynibem wystąpi nowe zakażenie powinien natychmiast zostać poddany pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjenta z upośledzeniem odporności. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi, dokładnie monitorować stan pacjenta i przerwać leczenie upadacytynibem, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Leczenie upadacytynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. W związku z częstszym występowaniem zakażeń u osób w podeszłym wieku ≥ 65 lat, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykluczenia gruźlicy. Upadacytynibu nie należy podawać pacjentom z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z uprzednio nieleczoną utajoną gruźlicą lub u pacjentów z czynnikami ryzyka zakażenia gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze. Zaleca się konsultację z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy przed podjęciem decyzji czy u danego pacjenta jest właściwe rozpoczęcie leczenia przeciwgruźliczego. Przed rozpoczęciem leczenia należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnymi wynikami badań w kierunku utajonej gruźlicy. Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażeń wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko wystąpienia półpaśca jest większe u Japończyków leczonych upadacytynibem. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy rozważyć przerwanie leczenia upadacytynibem do czasu ustąpienia epizodu.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem i w jego trakcie należy wykonywać badania przesiewowe w celu wykrycia wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów w celu wykrycia reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B zostali wykluczeni z badań klinicznych. Należy skonsultować się z hepatologiem, jeśli w czasie leczenia upadacytynibem wykryto DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Szczepienia Dane odnośnie odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących upadacytynib nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas leczenia upadacytynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienia przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień (patrz punkt 5.1 aby sprawdzić dane dotyczące inaktywowanej skoniugowanej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) i jednoczesnego stosowania z upadacytynibem). Nowotwory złośliwe U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów występuje zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków. Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków. Aktualnie dostępne dane kliniczne są ograniczone i prowadzone są badania długoterminowe. W badaniach klinicznych upadacytynibu obserwowano nowotwory złośliwe.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia upadacytynibem przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym innym niż leczony z powodzeniem rak skóry niebędący czerniakiem (ang. non-melanoma skin cancer , NMSC) lub decydując o kontynuacji leczenia upadacytynibem u pacjentów, u których wystąpi nowotwór złośliwy. Rak skóry niebędący czerniakiem U pacjentów leczonych upadacytynibem zgłaszano raki skóry niebędące czerniakiem. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badania skóry. Nieprawidłowości hematologiczne W badaniach klinicznych u ≤1% pacjentów zgłaszano bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) < 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) < 0,5 x 10 9 komórek/l oraz stężenie hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia lub powinno ono zostać czasowo przerwane u pacjentów z wartościami ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub stężeniem hemoglobiny < 8 g/dl zaobserwowanymi podczas rutynowego postępowania terapeutycznego (patrz punkt 4.2). Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków. Zapalenie uchyłków może powodować perforację przewodu pokarmowego. Upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale leki związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, aby zapobiec perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko sercowo-naczyniowe Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają zwiększone ryzyko zaburzeń sercowo- naczyniowych. U pacjentów leczonych upadacytynibem należy kontrolować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię) zgodnie z podstawowymi standardami opieki zdrowotnej. Lipidy Leczenie upadacytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz punkt 4.8). Zwiększone stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości przed leczeniem w odpowiedzi na zastosowanie statyn, ale dowody są ograniczone. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność (patrz punkt 4.2, aby sprawdzić zalecenia dotyczące monitorowania).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Leczenie upadacytynibem wiązało się ze wzrostem częstości występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, w porównaniu z placebo. Aktywność enzymów należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Zaleca się bezzwłoczne ustalenie przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w celu identyfikacji możliwych przypadków polekowego uszkodzenia wątroby. W przypadku stwierdzenia podczas rutynowego postępowania terapeutycznego zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać leczenie upadacytynibem do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zgłaszano zdarzenia w postaci zakrzepicy żył głębokich (ang. deep venous thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang . pulmonary embolism , PE) u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym upadacytynib.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia DVT/PE upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka, które należy wziąć pod uwagę przy określaniu ryzyka wystąpienia DVT/PE obejmują podeszły wiek, otyłość, DVT/PE w wywiadzie, pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym i przedłużające się unieruchomienie. W razie wystąpienia klinicznych cech DVT/PE, należy przerwać leczenie upadacytynibem a pacjentów bezzwłocznie poddać badaniom i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dla tej grupy pacjentów zalecana dawka w przypadku stosowania długotrwałego wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę upadacytynibu Upadacytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Z tego względu, produkty lecznicze, które silnie hamują lub indukują CYP3A4 mogą wpływać na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Podawanie w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 Ekspozycja na upadacytynib jest zwiększona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol i klarytromycyna). W badaniu klinicznym, podawanie upadacytynibu w skojarzeniu z ketokonazolem spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o 70% i 75%. U pacjentów przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4 upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę należy stosować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Interakcje

Nie zaleca się stosowania upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stosujących silne inhibitory CYP3A4, zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę (do 16 tygodni), a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć zastosowanie innych leków niż silne inhibitory CYP3A4, gdy są one stosowane przez dłuższy okres. Podawanie w skojarzeniu z induktorami CYP3A4 Ekspozycja na upadacytynib jest zmniejszona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampina i fenytoina), co może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego upadacytynibu. W badaniu klinicznym, podanie w skojarzeniu upadacytynibu po wielokrotnych dawkach ryfampicyny (silny induktor CYP3A) spowodowało zmniejszenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o około 50% i 60%.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Interakcje

Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w aktywności choroby, jeśli upadacytynib jest podawany w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4. Metotreksat i produkty lecznicze modyfikujące pH (np. środki zobojętniające sok żołądkowy lub inhibitory pompy protonowej) nie mają wpływu na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Możliwy wpływ upadacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Podanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg lub 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom miało ograniczony wpływ na osoczową ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) (zmniejszenie AUC i C max midazolamu o 24-26%) co wskazuje, że upadacytynib 30 mg lub 45 mg raz na dobę może wywierać słabe działanie indukujące CYP3A. W badaniu klinicznym, wartości AUC rozuwastatyny i atorwastatyny zmniejszyły się odpowiednio o 33% i 23%, a wartość C max rozuwastatyny zmniejszyła się o 23% po podaniu wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Interakcje

Upadacytynib nie miał istotnego wpływu na C max atorwastatyny lub ekspozycję osoczową na orto-hydroksyatorwastatynę (główny aktywny metabolit atorwastatyny). Podawanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom prowadziło do ograniczonego wzrostu wartości AUC i C max dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6) o odpowiednio 30% i 35% wskazując, że upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę wywiera słabe działanie hamujące na CYP2D6. Nie zaleca się zmiany dawki substratów CYP3A, substratów CYP2D6, rozuwastatyny lub atorwastatyny, gdy podawane są w skojarzeniu z upadacytynibem. Upadacytynib nie ma istotnego wpływu na ekspozycję osoczową na etynyloestradiol, lewonorgestrel, metotreksat lub produkty lecznicze, które są substratami metabolizmu przez CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki upadacytynibu. Dzieci i młodzież płci żeńskiej i (lub) ich rodzice bądź opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, gdy u pacjentki wystąpi pierwsza miesiączka podczas przyjmowania upadacytynibu. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania upadacytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Upadacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików powodując zmiany kostne u płodów szczurów i w sercu płodów królików w przypadku narażenia in utero . Upadacytynib jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia upadacytynibem, należy poinformować rodziców o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy upadacytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie upadacytynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Upadacytynib nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie upadacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla matki. Płodność Nie oceniano wpływu upadacytynibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na oddziaływanie na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Upadacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥2% pacjentów w co najmniej jednym wskazaniu z najwyższą częstością wśród przedstawionych wskazań) podczas stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg były zakażenia górnych dróg oddechowych (19,5%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (8,6%), zwiększona aktywność transaminazy alaninowej (4,3%), zapalenie oskrzeli (3,9%), nudności (3,5%), kaszel (2,2%), zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej (2,2%) i hipercholesterolemia (2,2%). W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥2% pacjentów) podczas stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg lub 30 mg były: zakażenie górnych dróg oddechowych (25,4%), trądzik (15,1%), opryszczka pospolita (8,4%), ból głowy (6,3%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (5,5%), kaszel (3,2%), zapalenie mieszków włosowych (3,2%), ból brzucha (2,9%), nudności (2,7%), neutropenia (2,3%), gorączka (2,1%) i grypa (2,1%).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu podczas długotrwałego leczenia był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie kontrolowanym placebo we wszystkich wskazaniach. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych leczenia indukcyjnego i podtrzymującego we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 3% pacjentów) podczas stosowania upadacytynibu w dawkach 45 mg, 30 mg lub 15 mg były zakażenie górnych dróg oddechowych (19,9%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi (7,6%), trądzik (6,3%), neutropenia (6,0%), wysypka (5,2%), półpasiec (4,4%), hipercholesterolemia (4,0%), zapalenie mieszków włosowych (3,6%), opryszczka pospolita (3,2%) oraz grypa (3,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa lista działań niepożądanych oparta jest na doświadczeniach z badań klinicznych.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Częstości podane w Tabeli 3 oparte są na wyższej z częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu RINVOQ w badaniach klinicznych dotyczących chorób reumatologicznych (15 mg), atopowego zapalenia skóry (15 mg i 30 mg) lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (15 mg, 30 mg i 45 mg). Jeśli zaobserwowano znaczące różnice w częstości występowania między wskazaniami, zostały one przedstawione w przypisach pod tabelą. Tabela 3 Działania niepożądane

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowycha	Zapalenie oskrzelia,b Półpasiec Opryszczkaa Zapalenie mieszków włosowychGrypaZakażenie układu moczowego	Zapalenie płuc Kandydoza jamy ustnej Zapalenie uchyłków
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość NeutropeniaLimfopenia
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Hipercholesterolemiab Hiperlipidemiaa,b	Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		Ból brzuchaa,d Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Trądzikc,d	Pokrzywkac Wysypkaa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zmęczenie Gorączka
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność CPK we krwi Zwiększona aktywność AlATbZwiększona aktywność AspATbZwiększenie masy ciała
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
a Przedstawione jako termin zgrupowanyb W badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry częstość występowania dla zapalenia oskrzeli, hipercholesterolemii, hiperlipidemii, zwiększenia aktywności AlAT i AspAT była określana jako niezbyt często.c W badaniach dotyczących chorób reumatologicznych częstość występowania dla trądziku była określana jako często i dla pokrzywki jako niezbyt często.d W badaniach dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego częstość występowania dla trądziku była określana jako często; ból brzucha był mniej częsty w przypadku upadacytynibu niż placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reumatoidalne zapalenie stawów Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 27,4% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 20,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat (MTX), częstość występowania zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 19,5% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii w porównaniu z 24,0% w grupie otrzymującej MTX. Łączna długookresowa częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy (2 630 pacjentów) wynosiła 93,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 1,2% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 0,6% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej MTX. Łączna długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,8 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. Częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie podczas długotrwałej ekspozycji na lek. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania zakażenia oportunistycznego w okresie 12/14 tygodni wynosiła 0,5% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 0,3% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, w okresie 12/14 tygodni nie było przypadków zakażenia oportunistycznego w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii, a w grupie otrzymującej MTX częstość występowania wynosiła 0,2%. Łączna długookresowa częstość występowania zakażeń oportunistycznych w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 0,6 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,7 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W kontrolowanych placebo badaniach, w których pacjenci otrzymywali jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ≥ 3 x górna granica normy (GGN) w co najmniej jednym oznaczeniu u 2,1% oraz 1,5% pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg, w porównaniu z odpowiednio 1,5% oraz 0,7% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, w okresie 12/14 tygodni zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN w przynajmniej jednym oznaczeniu zaobserwowano u 0,8% oraz 0,4% pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg, w porównaniu z odpowiednio 1,9% i 0,9% pacjentów leczonych MTX. Profil i częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT i AspAT były stabilne w czasie, również w długookresowych badaniach kontynuacyjnych. Zwiększone stężenie lipidów Leczenie upadacytynibem 15 mg było związane ze zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL. Nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zwiększenie stężeń obserwowano po 2 do 4 tygodniach leczenia i utrzymywały się one na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

W badaniach kontrolowanych u pacjentów z początkowymi wartościami poniżej określonych limitów, zwiększenie stężenia powyżej określonego limitu obserwowano co najmniej raz w okresie 12/14 tygodni u następujących odsetków pacjentów (w tym pacjentów z pojedynczym oznaczeniem podwyższonej wartości):  cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs . 61%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  triglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Fosfokinaza kreatynowa (CPK) W kontrolowanych placebo badaniach u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni, obserwowano zwiększenie aktywności CPK. Zwiększone aktywności CPK > 5 x górna granica normy (GGN) odnotowano w okresie 12/14 tygodni u 1,0% i 0,3% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg i w grupach otrzymujących placebo. W większości przypadków zwiększenie aktywności > 5 x GGN miało charakter przejściowy i nie wymagało przerwania leczenia. Średnie aktywności CPK zwiększały się przez 4 tygodnie ze średnim zwiększeniem o 60 IU/l w 12. tygodniu, a następnie utrzymywały się na stabilnym podwyższonym poziomie, również podczas kontynuacji terapii. Neutropenia W kontrolowanych placebo badaniach, w których pacjenci otrzymywali jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym oznaczeniu wystąpiło u 1,1% i <0,1% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg i w grupach otrzymujących placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych w odpowiedzi na ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie przerywano (patrz punkt 4.2). Średnia liczba neutrofili zmniejszała się w okresie 4 do 8 tygodni. Zmniejszona liczba neutrofili utrzymywała się na stabilnym, niższym niż przed rozpoczęciem leczenia poziomie, również podczas kontynuacji terapii. Łuszczycowe zapalenie stawów Zasadniczo profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów leczonych upadacytynibem w skojarzeniu z MTX w porównaniu ze stosowaniem monoterapii obserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (odpowiednio 2,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat i 1,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat) i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (zwiększenie aktywności AlAT co najmniej 3. stopnia odpowiednio 1,4% i 0,4%).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zasadniczo profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Atopowe zapalenie skóry Zakażenia W kontrolowanym placebo okresie badań klinicznych w grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania zakażenia w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 39% i 43% w porównaniu z 30% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 98,5 i 109,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych w grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,4% w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 2,3 i 2,8 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanym placebo okresie badań klinicznych, wszystkie zgłaszane zakażenia oportunistyczne (z wyjątkiem gruźlicy i półpaśca) były wypryskiem opryszczkowym. W grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania wyprysku opryszczkowego w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 0,7% i 0,8% w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania wyprysku opryszczkowego w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 1,6 i 1,8 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Zgłoszono jeden przypadek kandydozy przełyku w związku ze stosowaniem upadacytynibu w dawce 30 mg.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,5 i 5,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN), parametrów lipidowych, wartości CPK (> 5 x GGN) i neutropenia (ANC < 1 x 10 9 komórek/l) związane z leczeniem upadacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących chorób reumatologicznych. Niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu LDL obserwowano po 16. tygodniu w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był zasadniczo zgodny z profilem obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Większą częstość występowania półpaśca obserwowano w okresie 16 tygodni leczenia indukcyjnego w porównaniu z 8 tygodniami. Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego częstość występowania zakażeń w ciągu 8 tygodni w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła odpowiednio 20,7% i 17,5%. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego częstość występowania zakażeń w ciągu 52 tygodni w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 38,4% i 40,6% w porównaniu z 37,6% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 73,8 oraz 82,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego częstość występowania ciężkich zakażeń w ciągu 8 tygodni zarówno w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo wynosiła 1,3%.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Po 8-tygodniowym przedłużonym leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg nie obserwowano dodatkowych ciężkich zakażeń. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego częstość występowania ciężkich zakażeń w ciągu 52 tygodni w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,2% i 2,4% w porównaniu z 3,3% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,1 oraz 3,9 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem podczas faz leczenia indukcyjnego i podtrzymującego było zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego przez 8 tygodni częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg wynosiła 0,4% oraz 0,3% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Po 8-tygodniowym przedłużonym leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg nie obserwowano dodatkowych zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca). W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego trwającym 52 tygodnie częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,4% w porównaniu z 0,8% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,6 oraz 0,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego w ciągu 8 tygodni częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg wynosiła 0,6% oraz 0% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania półpaśca wynosiła 3,9% w trakcie 16-tygodniowego leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego przez 52 tygodnie częstość występowania półpaśca w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,4% i 4,0% w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 5,7 oraz 6,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych leczenia indukcyjnego oraz leczenia podtrzymującego zmiany w wynikach badań laboratoryjnych, zwiększona aktywność AlAT i/lub zwiększona aktywność AspAT (≥ 3 x GGN), wartości CPK (> 5 x GGN) oraz neutropenia (ANC < 1 x 10 9 komórek/l), związane z leczeniem upadacytynibem były ogólnie podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych choroby reumatologicznej oraz atopowego zapalenia skóry.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Obserwowano zależne od dawki zmiany tych parametrów laboratoryjnych związane z dawkami 15 mg oraz 30 mg upadacytynibu. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego trwających do 8 tygodni, zmniejszenia liczby limfocytów poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym pomiarze wystąpiły odpowiednio u 2,0% i 0,8% pacjentów w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 45 mg oraz placebo. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego trwającym do 52 tygodni, zmniejszenia liczby limfocytów poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym pomiarze wystąpiły odpowiednio u 1,6%, 0,8% i 0,8% pacjentów w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg, 30 mg oraz placebo. W badaniach klinicznych w odpowiedzi na ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l leczenie przerywano (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia upadacytynibem nie zaobserwowano znaczących zmian średnich liczby limfocytów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Zwiększone stężenie parametrów lipidowych obserwowano po 8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg i ogólnie utrzymywały się one na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia upadacytynibem w dawkach 15 mg oraz 30 mg. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego wśród pacjentów z początkowymi wartościami wyjściowymi poniżej określonych limitów obserwowano zwiększenie stężenia powyżej określonego limitu co najmniej raz w okresie 8 tygodni (w tym pacjentów z pojedynczym oznaczeniem podwyższonej wartości):  cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs. 11%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs. 9%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

36%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  triglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs. 4%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry w wieku 65 lat i starszych stwierdzono, że ogólny odsetek działań niepożądanych był większy po zastosowaniu dawki 30 mg upadacytynibu w porównaniu z dawką 15 mg. Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych stwierdzono, że ogólny odsetek działań niepożądanych był większy po zastosowaniu dawki 30 mg upadacytynibu w porównaniu z dawką 15 mg leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniach III fazy leczono łącznie 343 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, z których 167 otrzymywało dawkę 15 mg.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg u młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawki 30 mg u młodzieży są nadal badane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych upadacytynib podawano w dawkach do wielkości umożliwiającej osiągnięcie dobowej wartości AUC równej AUC po podaniu 60 mg postaci o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Reakcje niepożądane były porównywalne do obserwowanych po podaniu mniejszych dawek i nie stwierdzono żadnych określonych działań toksycznych. Około 90% dawki upadacytynibu w krążeniu ogólnym jest eliminowane w ciągu 24 godzin po podaniu (w zakresie dawek ocenianych w badaniach klinicznych). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane należy zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA44 Mechanizm działania Upadacytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały dla cytokin i czynników wzrostu biorących udział w szerokim spektrum procesów komórkowych, w tym odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina enzymów JAK składa się z czterech enzymów: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działając w parach fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT). Ta reakcja fosforylacji, z kolei, moduluje ekspresję genów i funkcjonowanie komórki. JAK1 odgrywa ważną rolę w przekazywaniu sygnałów dla cytokin prozapalnych, JAK2 odgrywa ważną rolę w dojrzewaniu czerwonych krwinek, a sygnały przekazywane przez JAK3 odgrywają rolę w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z selektywnością funkcjonalną w stosunku do receptorów cytokin, które sygnalizują za pośrednictwem par JAK2. Atopowe zapalenie skóry jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak JAK1. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib zmniejsza sygnalizację wielu mediatorów, które wywołują objawy przedmiotowe i podmiotowe atopowego zapalenia skóry, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) przekazują sygnały poprzez szlak JAK1 i uczestniczą w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny powodujące stan zapalny oraz objawy podmiotowe i przedmiotowe wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej IL-6 oraz fosforylacji białka STAT5 indukowanej IL-7 U zdrowych ochotników podanie upadacytynibu (postać o natychmiastowym uwalnianiu) skutkowała zależnym od dawki i stężenia hamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej przez IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforylacji białka STAT5 indukowanej przez IL-7 (JAK1/JAK3) w pełnej krwi. Maksymalne hamowanie zaobserwowano godzinę po podaniu dawki, a powrót do stanu zbliżonego do wyjściowego nastąpił przed końcem odstępu między dawkami. Limfocyty U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów do 36. tygodnia leczenia upadacytynibem obserwowano niewielkie, przejściowe zwiększenie średniej wartości ALC w stosunku do wartości wyjściowej, a następnie podczas kontynuacji leczenia stopniowy powrót do wartości wyjściowych lub do nich zbliżonych.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wysokoczułe białko C-reaktywne (hsCRP) U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po tygodniu leczenia upadacytynibem następowało zmniejszenie średnich stężeń hsCRP w porównaniu do wartości wyjściowych, które utrzymywało się na stałym poziomie podczas kontynuacji leczenia. Badanie szczepionki Wpływ upadacytynibu na humoralną odpowiedź po podaniu inaktywowanej skoniugowanej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) oceniano u 111 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych w sposób stabilny upadacytynibem w dawce 15 mg (n=87) lub 30 mg (n=24). 97% pacjentów (n=108) otrzymywało jednocześnie metotreksat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z zadowalającą odpowiedzią humoralną zdefiniowaną jako ≥ 2-krotny wzrost stężenia przeciwciał od wartości początkowej do tygodnia 4. w co najmniej 6 z 12 antygenów pneumokokowych (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Wyniki w 4.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu wykazały zadowalającą odpowiedź humoralną u 67,5% (95% Cl: 57,4, 77,5) i 56,5% (95% Cl: 36,3, 76,8) pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu 15 mg raz na dobę oceniano w pięciu randomizowanych, wielośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, spełniających kryteria klasyfikacji ACR/EULAR z 2010 r. (patrz Tabela 4). W badaniu mogli uczestniczyć pacjenci w wieku 18 lat lub starsi. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej 6 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów oraz rozpoznanie układowego zapalenia na podstawie zwiększenia stężenia hsCRP. Cztery badania obejmowały kontynuację leczenia do 5 lat, a jedno badanie (SELECT- COMPARE) obejmowało kontynuację leczenia do 10 lat.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do analizy pierwotnej w każdym z tych badań włączono wszystkich uczestników poddanych randomizacji, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę upadacytynibu lub placebo, a w celu oceny punktów końcowych w postaci danych kategorialnych posłużono się klasyfikacją „braku odpowiedzi na leczenie” (ang. non-responder imputation ). W badaniach III fazy, skuteczność upadacytynibu 15 mg raz na dobę była na ogół podobna do obserwowanej w przypadku stosowania upadacytynibu 30 mg raz na dobę. Tabela 4 Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Populacja (n)	Ramiona leczenia	Główne parametry oceny końcowej
SELECT-EARLY	Uprzednio nieleczeni MTXa (947)
		Monoterapia
SELECT- MONOTHERAPY	MTX-IRb (648)
		Monoterapia
SELECT-NEXT	csDMARD-IRc

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  MTX  Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 24. tygodniu  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP)  ACR50  Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  MTX  Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 14. tygodniu  Remisja kliniczna (DAS28-CRP)  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Poranna sztywność  Upadacytynib  Pierwszorzędowy punkt końcowy:

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Populacja (n)	Ramiona leczenia	Główne parametry oceny końcowej
	(661)	15 mgPacjenci przyjmowali jednocześnie csDMARDs	niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 12. tygodniu
SELECT- COMPARE	MTX-IRd (1 629)
		Pacjenci przyjmowali jednocześnie MTX
SELECT- BEYOND	bDMARD-IRe (499)
		Pacjenci przyjmowalijednocześnie csDMARDs
Skróty: ACR20 (lub 50) = poprawa o ≥20% (lub ≥50%) wg American College of Rheumatology bDMARD = biologiczny lek modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug); CRP = białko C-reaktywne (ang. C-Reactive Protein); DAS28 = wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów (ang. Disease Activity Score 28 joints); mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug);HAQ-DI = kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index), SF-36 PCS = funkcjonowanie fizyczne składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary), CDAI = wskaźnik aktywności klinicznej choroby (ang. Clinical Disease Activity Index), FACIT-F = funkcjonalna ocena terapii chorób przewlekłych – skala oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score), IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat, n = liczba losowaa Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni MTX lub otrzymali nie więcej niż trzy tygodniowe dawki MTXb Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na MTXc Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na csDMARDs; pacjenci z uprzednią ekspozycją na nie więcej niż jeden bDMARD kwalifikowali się do udziału w badaniu (do 20% całkowitej liczby pacjentów), jeśli ekspozycja była ograniczona (<3 miesiące) lub musieli przerwać przyjmowanie bDMARD z powodu nietolerowania lekud Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie MTX; pacjenci z uprzednią ekspozycją na nie więcej niż jeden bDMARD (z wyjątkiem adalimumabu) kwalifikowali się do udziału w badaniu (do20% całkowitej liczby pacjentów w badaniu), jeśli ekspozycja była ograniczona (<3 miesiące) lub musieli

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Upadacytynib 30 mg  Placebo  Remisja kliniczna (DAS28-CRP)  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Niska aktywność choroby (CDAI)  Poranna sztywność  FACIT-F  Upadacytynib 15 mg  Placebo  Adalimumab 40 mg  Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 12. tygodniu  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP)  ACR20  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP) vs. adalimumab  Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Niska aktywność choroby (CDAI)  Poranna sztywność  FACIT-F  Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  Placebo  Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 12. tygodniu  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SP-36 PCS

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Populacja (n)	Ramiona leczenia	Główne parametry oceny końcowej
przerwać przyjmowanie bDMARD z powodu nietolerowania lekue Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym bDMARD lub go nie tolerowali

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Remisja i niska aktywność choroby W badaniach klinicznych istotnie większe odsetki pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągały zarówno niską aktywność choroby (DAS28-CRP ≤3,2), jak i remisję kliniczną (DAS28-CRP <2,6) w porównaniu z otrzymującymi placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 5). W porównaniu ze stosowaniem adalimumabu, osiągnięto istotnie wyższe wskaźniki niskiej aktywności choroby w 12. tygodniu w badaniu SELECT-COMPARE. Ogółem, odsetki zarówno niskiej aktywności choroby, jak i remisji klinicznej były spójne w populacjach pacjentów otrzymujących MTX lub nie. Po 3 latach, 297/651 (45,6%) i 111/327 (33,9%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub adalimumabem w badaniu SELECT COMPARE oraz 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub MTX w monoterapii w badaniu SELECT-EARLY.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu, niska aktywność choroby i remisja kliniczna utrzymywały się przez 3 lata. Odpowiedź ACR We wszystkich badaniach więcej pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągnęło odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po12 tygodniach w porównaniu do otrzymujących placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 5). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu dla ACR20. Zaobserwowano stałe i stabilne odsetki odpowiedzi (z leczeniem MTX lub bez), a odpowiedzi ACR20/50/70 utrzymywały się przez 3 lata wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu. Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało poprawą w poszczególnych komponentach ACR, w tym liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie dolegliwości bólowych i hsCRP.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Odpowiedź i remisja

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX	SELECT MONO MTX-IR	SELECT NEXT csDMARD- IR	SELECT COMPARE MTX-IR	SELECT BEYOND bDMARD-IR
	MTX	UPA15mg	MTX	UPA15mg	PBO	UPA15mg	PBO	UPA15mg	ADA40mg	PBO	UPA15mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Tydzień
LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% pacjentów)
12a/14b	28	53g	19	45e	17	48e	14	45e,h	29	14	43e
24c26d	32	60f					18	55g,h	39
48	39	59g						50h	35
CR DAS28-CRP <2,6 (% pacjentów)
12a/14b	14	36g	8	28e	10	31e	6	29e,h	18	9	29g
24c26d	18	48e					9	41g,h	27
48	29	49g						38i	28

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX	SELECT MONO MTX-IR	SELECT NEXT csDMARD- IR	SELECT COMPARE MTX-IR	SELECT BEYOND bDMARD-IR
ACR20 (% pacjentów)
12a/14b	54	76g	41	68e	36	64e	36	71e,j	63	28	65e
24c/26d	59	79g					36	67g,i	57
48	57	74g						65i	54
ACR50 (% pacjentów)
12a/14b	28	52g	15	42g	15	38g	15	45g,h	29	12	34g
24c/26d	33	60e					21	54g,h	42
48	43	63g						49i	40
ACR70 (% pacjentów)
12a/14b	14	32g	3	23g	6	21g	5	25g,h	13	7	12
24c/26d	18	44g					10	35g,h	23
48	29	51g						36h	23
CDAI ≤10 (% pacjentów)
12a/14b	30	46g	25	35l	19	40e	16	40e,h	30	14	32g
24c/26d	38	56g					22	53g,h	38
48	43	60g						47h	34
Skróty: ACR20 (lub 50 lub 70) = poprawa o ≥20% (lub ≥50% lub ≥70%) wg American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; CDAI = kliniczny wskaźnik aktywności choroby (ang. Clinical Disease Activity Index); CR = remisja kliniczna (ang. Clinical Remission); CRP = białko C-reaktywne (ang. C-Reactive Protein), DAS28 = wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów (ang. Disease Activity Score 28 joints); IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder), LDA = niska aktywność choroby (ang. Low Disease Activity); MTX = metotreksat; PBO = placebo;UPA= upadacytyniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXf kontrolowane na wielokrotność p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXg nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXh nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. adalimumabi nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. adalimumabj nominalna wartość p≤0,05 upadacytynib vs. adalimumabk nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXl nominalna wartość p≤0,05 upadacytynib vs. MTXUwaga: Dane z 48 tygodnia uzyskane na podstawie analizy z zestawu pełnej analizy (ang. Full Analysis set, FAS) według randomizowanej grupy kwalifikowanej jako grupy braku odpowiedzi.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź radiologiczna Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS) i jej składowych - skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej w 24./26. tygodniu oraz w 48. tygodniu w badaniach SELECT-EARLY i SELECT-COMPARE. Leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większym zahamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo, gdy stosowano w skojarzeniu MTX w badaniu SELECT-COMPARE oraz w monoterapii w porównaniu z MTX w badaniu SELECT- EARLY (Tabela 6). Analizy skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg w obydwu badaniach. Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów utrzymywało się do 96.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia w obu badaniach u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg (na podstawie dostępnych wyników od 327 pacjentów z badania SELECT-COMPARE i 238 pacjentów z badania SELECT-EARLY). Tabela 6 Zmiany w badaniu radiologicznym

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX	SELECT COMPARE MTX-IR
Leczona grupa	MTX	UPA15 mg	PBOa	UPA15 mg	ADA40 mg
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania
Tydzień 24b/26c	0,7	0,1f	0,9	0,2g	0,1
Tydzień 48	1,0	0,03e	1,7	0,3e	0,4
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznymd
Tydzień 24b/26c	77,7	87,5f	76,0	83,5f	86,8
Tydzień 48	74,3	89,9e	74,1	86,4e	87,9
Skróty: ADA = adalimumab; IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA= upadacytyniba Wszystkie dane z 48. tygodnia, dotyczące placebo uzyskano metodą ekstrapolacji liniowejb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd Brak postępu choroby definiowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0e nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXf kontrolowane na wielokrotność p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXg kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTX

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało istotnie większą mierzoną za pomocą HAQ-DI poprawą w funkcjonowaniu fizycznym w porównaniu z komparatorami (patrz Tabela 7). Poprawa HAQ-DI utrzymywała się przez 3 lata u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg na podstawie dostępnych wyników z badań SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY. Tabela 7 Średnia zmiana w HAQ-DI a,b od rozpoczęcia badania

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeniMTX	SELECT MONO MTX-IR	SELECT NEXT csDMARD- IR	SELECT COMPARE MTX-IR	SELECT BEYOND BIO-IR
Leczona grupa	MTX	UPA15mg	MTX	UPA15mg	PBO	UPA15mg	PBO	UPA15mg	ADA40mg	PBO	UPA15mg
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Punktacja wyjściowa, średnia	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1.5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
Tydzień12c/14d	-0,5	-0,8h	-0,3	-0,7g	-0,3	-0.6g	-0,3	-0,6g,i	-0,5	-0,2	-0,4g
Tydzień 24e/26f	-0,6	-0,9g					-0,3	-0,7h,i	-0,6
Skróty: ADA = adalimumab; HAQ-DI = kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnikniepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire - Disability Index); IR = niewystarczająca

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX	SELECT MONO MTX-IR	SELECT NEXT csDMARD- IR	SELECT COMPARE MTX-IR	SELECT BEYOND BIO-IR
odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacytyniba Wykazane dane to średnie wartościb „Kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności”: 0=najlepsza ocena, 3=najgorsza ocena; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbanie o siebie, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, dosięganie przedmiotów, chwytanie oraz aktywności.c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXh nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXi nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. adalimumab

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większą poprawą w średnim czasie odczuwania porannej sztywności stawów, w porównaniu z placebo lub MTX. W badaniach klinicznych pacjenci leczeni upadacytynibem stwierdzali istotną poprawę w zakresie jakości życia w samoocenie przy użyciu dotyczącej funkcjonowania fizycznego składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey, SF-36) w porównaniu do placebo i MTX. Ponadto, pacjenci leczeni upadacytynibem zgłaszali znaczną poprawę zmęczenia ocenianego przy użyciu funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-F) w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniach fazy III u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci mieli czynne łuszczycowe zapalenie stawów przez co najmniej 6 miesięcy na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych łuszczycowego zapalenia stawów (ang. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), co najmniej 3 bolesne i 3 obrzęknięte stawy oraz czynną lub stwierdzoną w wywiadzie łuszczycę plackowatą. W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 12 tygodniu uzyskano odpowiedź ACR20. SELECT-PsA 1 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 1705 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 1393 (82%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 1084 (64%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 311 (18%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę, adalimumab lub placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 24 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę. W badaniu SELECT-PsA 1 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 5 lat. SELECT-PsA 2 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 642 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden biologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 296 (46%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 222 (35%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 345 (54%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę lub placebo. W 24 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SELECT-PsA 2 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 3 lat. Odpowiedź kliniczna W obu badaniach w 12 tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ACR20 w porównaniu z placebo (Tabela 8). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 2. tygodniu dla ACR20. Leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ACR, w tym liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej oceny dokonywanej przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, oceny dolegliwości bólowych i hsCRP, w porównaniu z placebo. W badaniu SELECT-PsA 1 w odniesieniu do odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 w 12 tygodniu, stosowanie upadacytynibu w dawce 15 mg było równoważne stosowaniu adalimumabu; nie udało się jednak wykazać nadrzędności w stosunku do adalimumabu.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach w pierwszorzędowym punkcie końcowym i głównym drugorzędowym punkcie końcowym obserwowano spójne odpowiedzi zarówno w przypadku monoterapii, jak i stosowania produktu w skojarzeniu z metotreksatem. Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, w tym wyjściowych wartości wskaźnika BMI i hsCRP oraz liczby wcześniej stosowanych niebiologicznych leków DMARD (≤ 1 lub >1). Tabela 8 Odpowiedź kliniczna w badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT-PsA 1niebiologiczne DMARD-IR	SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Leczona grupa	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg	PBO	UPA15 mg
N	423	429	429	212	211
ACR20, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12	36 (32, 41)	71 (66, 75)f	65 (61, 70)	24 (18, 30)	57 (50, 64)
Różnica względem placebo (95% CI)	35 (28, 41)d, e	-	33 (24, 42)d, e
Tydzień 24	45 (40, 50)	73 (69, 78)	67 (63, 72)	20 (15, 26)	59 (53, 66)
Tydzień 56		74 (70, 79)	69 (64, 73)		60 (53, 66)
ACR50, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12	13 (10, 17)	38 (33, 42)	38 (33, 42)	5 (2, 8)	32 (26, 38)
Tydzień 24	19 (15, 23)	52 (48, 57)	44 (40, 49)	9 (6, 13)	38 (32, 45)
Tydzień 56		60 (55, 64)	51 (47, 56)		41 (34, 47)
ACR70, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12	2 (1, 4)	16 (12, 19)	14 (11, 17)	1 (0, 1)	9 (5, 12)
Tydzień 24	5 (3, 7)	29 (24, 33)	23 (19, 27)	1 (0, 2)	19 (14, 25)
Tydzień 56		41 (36, 45)	31 (27, 36)		24 (18, 30)
MDA, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12	6 (4, 9)	25 (21, 29)	25 (21, 29)	4 (2, 7)	17 (12, 22)
Tydzień 24	12 (9, 15)	37 (32, 41)e	33 (29, 38)	3 (1, 5)	25 (19, 31)e
Tydzień 56		45 (40, 50)	40 (35, 44)		29 (23, 36)
Ustąpienie zapalenia przyczepów ścięgnistych (LEI = 0), % pacjentów (95% CI)a

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	SELECT-PsA 1niebiologiczne DMARD-IR	SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Tydzień 12	33 (27, 39)	47 (42, 53)	47 (41, 53)	20 (14, 27)	39 (31, 47)
Tydzień 24	32 (27, 39)	54 (48, 60)e	47 (42, 53)	15 (9, 21)	43 (34, 51)
Tydzień 56		59 (53, 65)	54 (48, 60)		43 (34, 51)
Ustąpienie zapalenia palców (LDI = 0), % pacjentów (95% CI)b
Tydzień 12	42 (33, 51)	74 (66, 81)	72 (64, 80)	36 (24, 48)	64 (51, 76)
Tydzień 24	40 (31, 48)	77 (69, 84)	74 (66, 82)	28 (17, 39)	58 (45, 71)
Tydzień 56		75 (68, 82)	74 (66, 82)		51 (38, 64)
PASI75, % pacjentów (95% CI)c
Tydzień 16	21 (16, 27)	63 (56, 69)e	53 (46, 60)	16 (10, 22)	52 (44, 61)e
Tydzień 24	27 (21, 33)	64 (58, 70)	59 (52, 65)	19 (12, 26)	54 (45, 62)
Tydzień 56		65 (59, 72)	61 (55, 68)		52 (44, 61)
PASI90, % pacjentów (95% CI)c
Tydzień 16	12 (8, 17)	38 (32, 45)	39 (32, 45)	8 (4, 13)	35 (26, 43)
Tydzień 24	17 (12, 22)	42 (35, 48)	45 (38, 52)	7 (3, 11)	36 (28, 44)
Tydzień 56		49 (42, 56)	47 (40, 54)		41 (32, 49)
Skróty: ACR20 (lub 50 lub 70) = poprawa o ≥20% (lub ≥50% lub ≥70%) wg American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologiczny lek modyfikujący przebieg choroby; IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie; MDA = minimalna aktywność choroby; PASI 75 (lub 90) = poprawa o ≥75% (lub ≥90%) wskaźnika powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych; PBO = placebo; UPA= upadacytynibPacjenci, którzy przerwali leczenie przydzielone podczas randomizacji lub w przypadku których nie uzyskano danych w tygodniu przeprowadzania oceny, zostali w analizie sklasyfikowani jako osoby,u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie. W przypadku MDA, ustąpienia zapalenia przyczepów ścięgnistych i ustąpienia zapalenia palców w 24./56. tygodniu uczestnicy, u których w 16 tygodniu stosowano lek doraźny, zostali w analizie sklasyfikowani jako osoby, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.a U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 241, 270 i 265 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2odpowiednio n = 144 i 133)b U pacjentów z zapaleniem palców na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 126, 136 i 127 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2 odpowiednio n = 64 i 55)c U pacjentów z łuszczycą zajmującą ≥3% powierzchni ciała na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 211, 214 i 211 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2odpowiednio n = 131 i 130)d Pierwszorzędowy punkt końcowye Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebof Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. adalimumab (test równoważności)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź radiologiczna W badaniu SELECT‑PsA 1 zahamowanie postępu uszkodzeń strukturalnych oceniono metodą radiologiczną i wyrażono jako zmianę w 24 tygodniu względem wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) i jej komponentów, skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych. W 24 tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg skutkowało statystycznie istotnie większym zahamowaniem postępu uszkodzeń strukturalnych stawów w porównaniu z placebo (Tabela 9). Wyniki w skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0,5), był w 24 tygodniu wyższy w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tabela 9 Zmiany widoczne w badaniu radiologicznym – badanie SELECT-PsA 1

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa, średnia zmiana względem wartości wyjściowej (95% CI)
Tydzień 24	0,25 (0,13, 0,36)	-0,04 (-0,16, 0,07)c	0,01 (-0,11, 0,13)
Tydzień 56a	0,44 (0,29, 0,59)	-0,05 (-0,20, 0,09)	-0,06 (-0,20, 0,09)
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznymb, % (95% CI)
Tydzień 24	92 (89, 95)	96 (94, 98)	95 (93, 97)
Tydzień 56a	89 (86, 92)	97 (96, 99)	94 (92, 97)
Skróty: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacytyniba Wszystkie dane z 56 tygodnia dotyczące placebo uzyskano metodą ekstrapolacji liniowejb Brak postępu choroby definiowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0,5c Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebo

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia W badaniu SELECT‑PsA 1 w 12 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika HAQ‑DI względem wartości wyjściowej (-0,42 [95% CI: -0,47, -0,37]) w porównaniu z placebo (-0,14 [95% CI: -0,18 -0,09]); wartość poprawy u pacjentów leczonych adalimumabem wyniosła -0,34 (95% CI: -0,38 -0,29). W badaniu SELECT-PsA 2 w 12 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę na podstawie oceny wskaźnika HAQ-DI względem wartości wyjściowej (-0,30 [95% CI: -0,37, -0,24]) w porównaniu z placebo (-0,10 [95% CI: -0,16 -0,03]). Poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniono na podstawie kwestionariusza SF‑36v2.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach w 12 tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotnie większa poprawa łącznego wyniku składowych dotyczących zdrowia fizycznego względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. W obu badaniach w 12 tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotna poprawa wyniku dotyczącego zmęczenia w skali FACIT‑F względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. W badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2 na etapie wyjściowym zgłoszono występowanie postaci osiowej łuszczycowego zapalenia stawów odpowiednio u 31% i 34% pacjentów. W 24 tygodniu u pacjentów z postacią osiową łuszczycowego zapalenia stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wystąpiła poprawa wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa na podstawie wskaźnika BASDAI wynoszącego ≥ 4 i łącznego wyniku oceny bólu pleców dokonywanej przez pacjenta wynoszącego ≥ 4. W badaniu możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 2 lat. SELECT‑AXIS 1 było 14‑tygodniowym badaniem prowadzonym u 187 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, u których odpowiedź na co najmniej dwa niesteroidowe leki przeciwzapalne (ang.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs) była niewystarczająca, stosowanie tych leków było przeciwwskazane lub którzy nie tolerowali takiego leczenia i nie przyjmowali wcześniej biologicznych leków DMARD. Na etapie wyjściowym u pacjentów występowały objawy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa średnio przez 14,4 roku, a około 16% pacjentów przyjmowało jednocześnie lek csDMARD. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę lub placebo. W 14 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 14 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie 40% wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS40).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna W badaniu SELECT-AXIS 1 w 14 tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ASAS40 w porównaniu z placebo (Tabela 10). Liczbową różnicę między leczonymi grupami zaobserwowano w 2 tygodniu, a odpowiedź utrzymywała się do 64 tygodnia. W 14 tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ASAS (ogólna ocena aktywności choroby dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan zapalny i stan czynnościowy) oraz innych miar aktywności choroby, w tym hsCRP, w porównaniu z placebo. Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, włącznie z płcią, wyjściową wartością wskaźnika BMI, czasu utrzymywania się objawów zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i wyjściowym hsCRP. Tabela 10 Odpowiedź kliniczna w badaniu SELECT-AXIS 1

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa	PBO	UPA 15 mg
N	94	93
ASAS40, % pacjentów (95% CI)a
Tydzień 14	25,5 (16,7, 34,3)	51,6 (41,5, 61,8)
Różnica względem placebo (95% CI)	26,1 (12,6, 39,5)b,c
ASAS20, % pacjentów (95% CI)a
Tydzień 14	40,4 (30,5, 50,3)	64,5 (54,8, 74,2)e
Częściowa remisja wg ASAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14	1,1 (0,0, 3,1)	19,4 (11,3, 27,4)c
BASDAI 50, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14	23,4 (14,8, 32,0)	45,2 (35,0, 55,3)d
Zmiana wyniku w skali ASDAS-CRP względem wartości wyjściowej (95% CI)
Tydzień 14	-0,54 (-0,71, -0,37)	-1,45 (-1,62, -1,28)c
Choroba nieaktywna wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14	0	16,1 (8,7, 23,6)e
Niska aktywność choroby wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)f
Tydzień 14	10,6 (4,4, 16,9)	49,5 (39,3, 59,6)e
Znaczna poprawa wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14	5,3 (0,8, 9,9)	32,3 (22,8, 41,8)e
Skróty: ASAS20 (lub ASAS40) = poprawa o ≥20% (lub ≥40%) wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society); ASDAS-CRP = skala aktywności choroby w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego; BASDAI = wskaźnik aktywności zesztywniającegozapalenia stawów kręgosłupa; PBO = placebo; UPA= upadacytynib

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa	PBO	UPA 15 mg
a Odpowiedź ASAS20 (ASAS40) definiowana jest jako poprawa o ≥20% (≥40%) i bezwzględna poprawa względem wartości wyjściowej o ≥1 (≥2) jednostkę(-i) (zakres 0–10) w ≥3 z 4 kryteriów (ogólna ocena dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan czynnościowyi stan zapalny), bez pogorszenia w zakresie ewentualnego pozostałego kryterium (definiowane jako pogorszenie o ≥20% i ≥1 jednostkę w przypadku odpowiedzi ASAS20 lub o > 0 jednostek w przypadku odpowiedzi ASAS40).b Pierwszorzędowy punkt końcowyc Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebod Kontrolowane na wielokrotność p≤0,01, upadacytynib vs. placeboe Porównanie bez kontroli na wielokrotnośćf Analiza post-hoc, bez kontroli na wielokrotnośćW przypadku binarnych punktów końcowych wyniki w 14 tygodniu uzyskano na podstawie analizy przeprowadzonej metodą imputacji u osób, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.W przypadku ciągłych punktów końcowych wyniki w 14 tygodniu uzyskano na podstawie zmianyśredniej najmniejszych kwadratów względem wartości wyjściowej z wykorzystaniem modeli mieszanych dla analizy wielokrotnych pomiarów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym W 14 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano znaczną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika BASFI względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Obiektywny pomiar stanu zapalnego Objawy stanu zapalnego oceniono metodą rezonansu magnetycznego i wyrażano jako zmianę wskaźnika SPARCC dla kręgosłupa względem wartości wyjściowej. W 14 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg stwierdzono istotną poprawę w zakresie objawów stanu zapalnego w obrębie kręgosłupa w porównaniu z placebo. Atopowe zapalenie skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę oceniano w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP) z udziałem łącznie 2584 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Upadacytynib oceniano u 344 młodych i 2240 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które nie jest wystarczająco kontrolowane lekami do podawania miejscowego. Na początku leczenia u pacjentów musiały zostać spełnione wszystkie następujące warunki: wynik globalnej oceny badacza (ang. Investigator's Global Assessment , vIGA‑AD) ≥ 3 w ogólnej ocenie AZS (rumień, stwardnienie/grudkowacenie i sączenie/strupy) w skali wzrastającego nasilenia od 0 do 4, wskaźnik oceny rozległości i nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) ≥ 16 (wynik złożony oceniający rozległość i nasilenie rumienia, obrzęku/grudkowacenia, zadrapań i liszajowacenia w 4 różnych miejscach na ciele), minimalne zajęcie powierzchni ciała (BSA) ≥ 10% i średnia tygodniowa wartość w numerycznej skali oceny (ang. Numerical Rating Scale , NRS) nasilenia świądu ≥ 4.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali upadacytynib raz na dobę w dawkach 15 mg, 30 mg lub odpowiednie placebo przez 16 tygodni. W badaniu AD UP pacjenci otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy do stosowania miejscowego (ang. topical corticosteroids , TCS). Po zakończeniu okresu podwójnie ślepej próby pacjenci pierwotnie zrandomizowani do upadacytynibu mieli kontynuować otrzymywanie tej samej dawki do tygodnia 260. Pacjenci z grupy placebo byli ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg lub 30 mg do tygodnia 260. Charakterystyka wyjściowa W badaniach z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i 2) u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,3, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,3.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) u 47,1% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 52,9% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,7, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,2. Odpowiedź kliniczna Badania z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2) i badanie z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) U znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg uzyskano wynik w skali vIGA-AD wynoszący 0 lub 1, EASI 75 lub poprawę o ≥ 4 punkty w skali NRS nasilenia świądu w 16. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Uzyskano również szybką poprawę w zakresie ustępowania zmian skórnych i świądu (patrz Tabela 11).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na rycinie 1 przedstawiono odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 oraz średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali NRS nasilenia świądu, odpowiednio do 16. tygodnia dla badań MEASURE UP 1 i 2. Tabela 11 Wyniki skuteczności upadacytynibu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Grupa leczenia	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO + TCS	UPA15 mg+ TCS	UPA30 mg+ TCS
Liczba zrandomizo- wanychuczestników	281	281	285	278	276	282	304	300	297
Punkty końcowe w 16. tygodniu, % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
vIGA-AD0/1a,b (skojarzony pierwszorzę-dowy punkt końcowy)	8(5,12)	48d (42,54)	62d (56,68)	5(2,7)	39d (33,45)	52d (46,58)	11(7,14)	40d (34,45)	59d (53,64)
EASI 75a(skojarzony pierwszorzę- dowy punktkońcowy)	16(12,21)	70d (64,75)	80d (75,84)	13(9,17)	60d (54,66)	73d (68,78)	26(21,31)	65d (59,70)	77d (72,82)
EASI 90a	8(5,11)	53d (47,59)	66d (60,71)	5(3,8)	42d (37,48)	58d (53,64)	13(9,17)	43d (37,48)	63d (58,69)
EASI 100a	2(0,3)	17d (12,21)	27d (22,32)	1(0,2)	14d (10,18)	19d (14,23)	1(0,3)	12e (8,16)	23d (18,27)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
NRSnasilenia świąduc (poprawa≥ 4 punkty)	12(8,16)	52d (46,58)	60d (54,66)	9(6,13)	42d (36,48)	60d (54,65)	15(11,19)	52d (46,58)	64d (58,69)
Punkty końcowe wczesnego stadium, % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
EASI 75a(2. tydzień)	4(1,6)	38d (32,44)	47d (42,53)	4(1,6)	33d (27,39)	44d (38,50)	7(4,10)	31d (26,36)	44d (38,50)
NRSnasilenia świądu (poprawa≥ 4 punkty w1. tygodniu)c,f	0(0,1)	15d (11,19)	20d (15,24)	1(0,2)	7d(4,11)	16d (11,20)	3(1,5)	12d (8,16)	19d (15,24)
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placeboUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi. Liczba i odsetek uczestników, którzy zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi EASI 75 i vIGA-AD 0/1 w 16. tygodniu z powodu zastosowania terapii ratunkowej odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, upadacytynibw dawce 15 mg i upadacytynib w dawce 30 mg, były 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) w badaniuMEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) w badaniu MEASURE UP 2 i 78 (25,7%),15 (5,0%), 14 (4,7%) w badaniu AD UP.a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestnikówb Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0–4c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania)d Wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001e Wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebnościf Poprawa istotna statystycznie w porównaniu z placebo była obserwowana już 1. dnia po rozpoczęciu leczenia upadacytynibem w dawce 30 mg i 2. dnia po rozpoczęciu leczenia upadacytynibemw dawce 15 mg w badaniach MEASURE UP 1 i 2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 i średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu w badaniach MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2 Odsetek pacjentów z odpowiedzią EASI 75 Średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik odpowiedzi (%) i 95% Cl Zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej (%) i 95% CI Tygodnie Tygodnie

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RINVOQ 15 mg raz na dobę

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RINVOQ 15 mg raz na dobę

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RINVOQ 30 mg raz na dobę

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RINVOQ 30 mg raz na dobę *: wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebności **: wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001 Efekty leczenia w podgrupach (masa ciała, wiek, płeć, rasa i wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi) były zgodne z wynikami w całej badanej populacji. Wyniki w 16. tygodniu utrzymywały się do 52. tygodnia u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg. Jakość życia / wyniki zgłaszane przez pacjentów Tabela 12 Wyniki zgłoszone przez pacjentów leczonych upadacytynibem w 16. tygodniu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2
Grupa leczenia	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg
Liczba zrandomizowanych uczestników	281	281	285	278	276	282
% pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
ADerm-SS Skin Pain(poprawa ≥ 4 punkty)a	15(10,20)	54e(47,60)	63e(57,69)	13(9,18)	49e(43,56)	65e(59,71)
ADerm-IS Sleep(poprawa ≥ 12 punktów)a,b	13(9,18)	55e (48,62)	66e (60,72)	12(8,17)	50e (44,57)	62e (56,69)
DLQI 0/1c	4(2,7)	30e(25,36)	41e(35,47)	5(2,7)	24e(19,29)	38e(32,44)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2
HADS lęku< 8 i HADS depresji < 8d	14(8,20)	46e (37,54)	49e (41,57)	11(6,17)	46e (38,54)	56e (48,64)
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia; HADS = Szpitalna skala lęku i depresjiUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.Podane wartości progowe odpowiadają minimalnej istotnej klinicznie różnicy (MCID) i były wykorzystywane do określenia odpowiedzi.a Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu > MCID na początku badania).b ADerm-IS Sleep ocenia trudności w zasypianiu, wpływ na sen oraz budzenie się w nocy z powodu AZS.c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem DLQI > 1 na początku badania).d Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem w skali HADS lęku ≥ 8 na początku badania lub HADS depresji ≥ 8 na początku badania).e Wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu oceniano w trzech wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III: dwa powtórzone badania leczenia indukcyjnego UC-1 (U-ACHIEVE Induction) oraz UC-2 (U- ACCOMPLISH) i badanie leczenia podtrzymującego UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Ciężkość choroby opierała się na zaadaptowanej skali Mayo (aMS, system punktacji Mayo z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore , SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore , RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore , ES).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania leczenia indukcyjnego (UC-1 oraz UC-2) W badaniach UC-1 i UC-2 988 pacjentów (odpowiednio 473 i 515 pacjentów) losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 8 tygodni oraz uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy włączeni pacjenci mieli czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, definiowane jako wartość aMS od 5 do 9 z wartością ES równą 2 lub 3, i wykazywali wcześniejsze niepowodzenie leczenia, w tym niewystarczającą odpowiedź, brak odpowiedzi na leczenie lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie konwencjonalne i/lub biologiczne. Wcześniejsze niepowodzenie co najmniej 1 leczenia biologicznego (wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 52% (246/473) i 51% (262/515) pacjentów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze niepowodzenie leczenia konwencjonalnego, ale nie biologicznego (bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 48% (227/473) i 49% (253/515) pacjentów. W punkcie wyjściowym w badaniach UC-1 i UC-2 odpowiednio 39% oraz 37% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy, 1,1% i 0,6% pacjentów otrzymywało metotreksat oraz 68% i 69% pacjentów otrzymywało aminosalicylany. W badaniach tych nie było dozwolone jednoczesne stosowanie tiopuryny. Ciężkość choroby pacjenta była umiarkowana (aMS ≥5, ≤7) u 61% i 60% pacjentów oraz ciężka (aMS >7) u 39% i 40% pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna według aMS w tygodniu 8. Tabela 13 przedstawia pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym odpowiedź kliniczną, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 8 w badaniach leczenia indukcyjnego UC-1 i UC-2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	UC-1(U-ACHIEVE)	UC-2(U-ACCOMPLISH)
Punkt końcowy	PBO N=154	UPA45 mg N=319	Różnica leczenia(95% CI)	PBO N=174	UPA45 mg N=341	Różnica leczenia(95% CI)
Remisja klinicznaa	4,8%	26,1%	21,6%* (15,8;27,4)	4,1%	33,5%	29,0%* (23,2;34,7)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	0,4%	17,9%	17,5%	2,4%	29,6%	27,1%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	9,2%	35,2%	26,0%	5,9%	37,5%	31,6%
Odpowiedź klinicznab	27,3%	72,6%	46,3%* (38,4;54,2)	25,4%	74,5%	49,4%* (41,7;57,1)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	12,8%	64,4%	51,6%	19,3%	69,4%	50,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	42,1%	81,8%	39,7%	31,8%	79,8%	48,0%
Gojenie śluzówkic	7,4%	36,3%	29,3%* (22,6;35,9)	8,3%	44,0%	35,1%* (28,6;41,6)
Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+	1,7%	27,0%	25,3%	4,8%	37,1%	32,3%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+	13,2%	46,8%	33,6%	12,0%	51,2%	39,2%
Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno- endoskopowymd	6,6%	30,1%	23,7%* (17,5;30,0)	5,9%	36,7%	30,1%* (24,1;36,2)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	1,4%	22,7%	21,3%	4,6%	30,7%	26,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	11,8%	38,2%	26,4%	7,2%	42,9%	35,7%
Głębokie gojenie śluzówkie	1,3%	10,7%	9,7%* (5,7; 13,7)	1,7%	13,5%	11,3%* (7,2; 15,3)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	0	6,5%	6,5%	1,1%	9,2%	8,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	2,6%	15,4%	12,8%	2,4%	17,9%	15,5%
Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każdamiała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(ang. stool frequency subscore , SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore , RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore , ES). + Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 i UC-2 to odpowiednio 78 oraz 89 w grupie otrzymującej placebo i 168 oraz 173 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg; liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 oraz UC-2 to odpowiednio 76 i 85 w grupie otrzymującej placebo oraz 151 i 168 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg. * p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI) a Według aMS: wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchości b Według aMS: zmniejszenie o ≥ 2 punkty oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS ≥ 1 od wartości wyjściowej lub bezwzględna wartość RBS ≤ 1.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

c ES ≤ 1 bez kruchości d ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej) e ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej) Aktywność i objawy choroby Częściowo dostosowana punktacja Mayo (ang. partial adapted Mayo score , paMS) składa się ze skali podrzędnych SFS oraz RBS. Odpowiedź kliniczna według paMS jest definiowana jako zmniejszenie o ≥ 1 punkt oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS o ≥ 1 lub wartość bezwzględna RBS ≤ 1. Istotna statystycznie poprawa parametrów według paMS w porównaniu z placebo była obserwowana już w tygodniu 2 (UC-1: 60,1% vs. 27,3% i UC-2: 63,3% vs. 25,9%).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przedłużone leczenie indukcyjne Łącznie 125 pacjentów w badaniach UC-1 i UC-2, którzy nie osiągnęli odpowiedzi klinicznej po 8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę zostało objętych 8-tygodniowym okresem przedłużonego leczenia indukcyjnego w ramach próby otwartej. Po leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę przez dodatkowe 8 tygodni (łącznie 16 tygodni) 48,3% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS. Wśród pacjentów, którzy odpowiedzieli na 16-tygodniowe leczenie upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę, u odpowiednio 35,7% i 66,7% pacjentów utrzymywała się odpowiedź kliniczna zgodnie z aMS oraz 19,0% i 33,3% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną zgodnie z aMS w tygodniu 52 leczenia podtrzymującego upadacytynibem w dawce odpowiednio 15 mg i 30 mg raz na dobę.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie leczenia podtrzymującego (UC-3) Analiza skuteczności badania UC-3 była oceniana u 451 pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS w ciągu 8-tygodniowego leczenia indukcyjnego upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg, 30 mg lub placebo raz na dobę przez okres do 52 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna zgodnie z aMS w tygodniu 52. Tabela 14 przedstawia kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym utrzymywanie się remisji klinicznej, remisję kliniczną bez kortykosteroidów, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki. Tabela 14 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 52 w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO N=149	UPA15 mg N=148	UPA30 mg N=154	Różnica leczenia 15 mg vs.PBO (95% CI)	Różnica leczenia 30 mg vs.PBO (95% CI)
Remisja klinicznaa	12,1%	42,3%	51,7%	30,7%* (21,7, 39,8)	39,0%* (29,7, 48,2)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego+	7,5%	40,5%	49,1%	33,0%	41,6%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	17,6%	43,9%	54,0%	26,3%	36,3%
Utrzymywanie się remisji klinicznejb	N = 5422,2%	N = 4759,2%	N = 5869,7%	37,4%* (20,3, 54,6)	47,0%* (30,7, 63,3)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego	N = 2213,6%	N = 1776,5%	N = 2073,0%	62,8%	59,4%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego	N = 3228,1%	N = 3049,4%	N = 3868,0%	21,3%	39,9%
Remisja kliniczna bez kortykosteroidówc	N = 5422,2%	N = 4757,1%	N = 5868,0%	35,4%* (18,2, 52,7)	45,1%* (28,7, 61,6)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego	N = 2213,6%	N = 1770,6%	N = 2073,0%	57,0%	59,4%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego	N = 3228,1%	N = 3049,4%	N = 3865,4%	21,3%	37,2%
Gojenie śluzówkid	14,5%	48,7%	61,6%	34,4%* (25,1, 43,7)	46,3%* (36,7, 55,8)
Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+	7,8%	43,3%	56,1%	35,5%	48,3%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+	22,5%	53,6%	66,6%	31,1%	44,1%
Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno- endoskopowyme	11,9%	35,0%	49,8%	23,8%* (14,8, 32,8)	37,3%* (27,8, 46,8)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	5,2%	32,9%	47,6%	27,7%	42,4%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	20,0%	36,9%	51,8%	16,9%	31,8%
Głębokie gojenie śluzówkif	4,7%	17,6%	19,0%	13,0%* (6,0, 20,0)	13,6%* (6,6, 20,6)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	2,5%	17,2%	16,1%	14,7%	13,6%

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	7,5%	18,0%	21,6%	10,6%	14,2%
Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore, SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore, RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore, ES).+Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” to 81, 71 i 73 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg. Liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” to 68, 77 i 81 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg.* p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI)a Według aMS: Wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchościb Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.c Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52 i brak kortykosteroidów przez ≥ 90 dni bezpośrednio przed tygodniem 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.d ES ≤ 1 bez kruchoście ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).f ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak wżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy choroby Remisję kliniczną według paMS, definiowaną jako SFS ≤ 1 i RBS = 0 osiągnęło w czasie do tygodnia 52 więcej pacjentów leczonych zarówno upadacytynibem w dawce 15 mg, jak i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (Rycina 2). Rycina 2 Odsetek pacjentów z remisją kliniczną według częściowo dostosowanej punktacji Mayo w czasie w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3 64,5 57,4 17,5

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek osób odpowiadających na leczenie i 95% przedział ufności Tygodnie

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo UPA 15 mg cztery razy na dobę UPA 30 mg cztery razy na dobę Ocena endoskopowa Remisja w badaniu endoskopowym (normalizacja wyglądu śluzówki w badaniu endoskopowym) została zdefiniowana jako wartość ES równa 0. W tygodniu 8 znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym (UC-1: 13,7% vs. 1,3%, UC-2: 18,2% vs. 1,7%).W badaniu UC-3 znacząco większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym w tygodniu 52 (24,2% i 25,9% vs. 5,6%). Utrzymywanie się gojenia śluzówki w tygodniu 52 (ES ≤ 1 bez kruchości) obserwowano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (61,6% i 69,5% vs. 19,2%) wśród pacjentów, którzy osiągnęli gojenie śluzówki na koniec leczenia indukcyjnego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia Pacjenci leczeni upadacytynibem w porównaniu z placebo wykazywali znacząco większą i istotną klinicznie poprawę pod względem związanej ze zdrowiem jakości życia mierzonej za pomocą punktacji całkowitej kwestionariusza swoistego dla choroby zapalnej jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire , IBDQ). Poprawę zaobserwowano we wszystkich 4 punktacjach domen: objawy układowe (w tym zmęczenie), funkcjonowanie społeczne, funkcjonowanie emocjonalne i objawy jelita grubego (w tym ból brzucha i pilna potrzeba oddania kału). Zmiany punktacji całkowitej kwestionariusza IBDQ w tygodniu 8 od wartości wyjściowej upadacytynibu w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 55,3 oraz 21,7 w badaniu UC-1 oraz 52,2 i 21,1 w badaniu UC-2. Zmiany całkowitej punktacji IBDQ w tygodniu 52 od wartości wyjściowej wynosiły 49,2, 58,9 i 17,9 u pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg, 30 mg i placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Łącznie zrandomizowano 344 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w trzech badaniach III fazy do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg (N=114) lub 30 mg (N=114), lub odpowiedniego placebo (N=116), stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami do podawania miejscowego. Skuteczność była zgodna między młodzieżą a dorosłymi. Profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania niektórych działań niepożądanych, w tym neutropenii i półpaśca. W przypadku obu dawek częstość występowania neutropenii była nieznacznie zwiększona u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Częstość występowania półpaśca u młodzieży w przypadku dawki 30 mg była porównywalna do częstości występowania u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczności upadacytynibu w dawce 30 mg u młodzieży są nadal badane.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 15 Wyniki skuteczności upadacytynibu u młodzieży w 16. tygodniu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Grupa leczenia	PBO	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	PBO + TCS	UPA15 mg + TCS
Liczba zrandomizowanychnastoletnich uczestników	40	42	36	33	40	39
% pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
vIGA-AD 0/1 a,b	8(0,16)	38(23,53)	3(0,8)	42(26,59)	8(0,16)	31(16,45)
EASI 75a	8(0,17)	71(58,85)	14(3,25)	67(51,83)	30(16,44)	56(41,72)
NRS nasilenia świądu ((poprawa≥ 4 punkty)	15(4,27)	45(30,60)	3(0,8)	33(16,50)	13(2,24)	42(26,58)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placeboUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestnikówb Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0-4.c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RINVOQ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłym idiopatycznym zapaleniu stawów (w tym reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, spondyloartropatii i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów), atopowym zapaleniu skóry oraz wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja osoczowa na upadacytynib w zakresie dawek terapeutycznych jest zależna od dawki. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 4 dni z minimalną kumulacją po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Wchłanianie Po podaniu doustnym upadacytynibu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, upadacytynib jest wchłaniany z medianą T max wynoszącą 2 do 4 godzin. Przyjęcie upadacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na upadacytynib (zwiększenie wartości AUC o 29% i C max o 39% do 60%). W badaniach klinicznych, upadacytynib podawano niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). In vitro , upadacytynib jest substratem transporterów błonowych P-gp i BCRP. Dystrybucja Upadacytynib wiąże się z białkami osocza w 52%. Upadacytynib przechodzi w podobnych ilościach do osocza i komórkowych komponentów krwi, na co wskazuje stosunek stężenia we krwi i w osoczu wynoszący 1.0.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Upadacytynib jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 z możliwym niewielkim udziałem CYP2D6. Farmakologiczne działanie upadacytynibu przypisywane jest cząsteczce związku macierzystego. W badaniu znakowanego radioaktywnie leku przeprowadzonym u ludzi, upadacytynib w postaci niezmienionej stanowił 79% całkowitej radioaktywności w osoczu, a główny metabolit (produkt monooksydacji, a następnie glukuronidacji) stanowił 13% całkowitej radioaktywności w osoczu. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów upadacytynibu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki [ 14 C] upadacytynibu w postaci roztworu o natychmiastowym uwalnianiu, upadacytynib był wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (24%) i kałem (38%). Około 34% dawki upadacytynibu było wydalane w postaci metabolitów. Średni okres półtrwania upadacytynibu w fazie końcowej eliminacji wynosił od 9 do 14 godzin.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 18%, 33% i 44% u osób z odpowiednio łagodnym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkim (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wartość C max upadacytynibu była podobna u osób z prawidłową czynnością nerek i zaburzeniami czynności nerek. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowane (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytynib.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 28% i 24% u osób z odpowiednio łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max upadacytynibu była niezmieniona u osób z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i o 43% wyższa u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie oceniano jeszcze farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka upadacytynibu i stężenia w stanie stacjonarnym są podobne u dorosłych i młodzieży w wieku 12 do 17 lat z atopowym zapaleniu skóry.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawkowanie u młodzieży o masie ciała od 30 kg do < 40 kg określono z zastosowaniem modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej. Nie ustalono farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 12 lat) z atopowym zapaleniem skóry. Czynniki wewnętrzne Wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na upadacytynib. Wyniki w zakresie farmakokinetyki upadacytynibu są spójne w przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, atopowym zapaleniem skóry i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Upadacytynib, przy ekspozycji (na podstawie AUC) około 4 i 10 razy większej niż dawka kliniczna wynosząca 15 mg, 2 i 5 razy większej niż dawka kliniczna wynosząca 30 mg oraz 1,6 i 4 razy większej niż dawka kliniczna 45 mg odpowiednio u samców i samic szczurów szczepu Sprague- Dawley, nie wykazywał działania rakotwórczego w trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u szczurów szczepu Sprague-Dawley. Upadacytynib nie wykazywał działania rakotwórczego w trwającym 26 tygodni badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach CByB6F1- Tg(HRAS)2Jic. Upadacytynib nie wykazał działania mutagennego lub genotoksycznego, co stwierdzono na podstawie wyników badań in vitro i in vivo w kierunku mutacji genetycznych i aberracji chromosomowych.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Upadacytynib nie wpływał na płodność u samców lub samic szczurów przy ekspozycji na podstawie AUC do około 16 i 31 razy większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD) wynosząca 45 mg odpowiednio u samców i samic w badaniu płodności i rozwoju we wczesnym okresie embrionalnym. Zależną od dawki zwiększoną resorpcję płodów związaną z utratą zarodka po zagnieżdżeniu w tym badaniu płodności u szczurów przypisywano wpływowi upadacytynibu na rozwój/działaniu teratogennemu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych przy ekspozycji poniżej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC). Utratę zarodka po zagnieżdżeniu obserwowano przy ekspozycji 8 razy większej niż ekspozycja kliniczna przy MRHD wynoszącej 45 mg (na podstawie AUC). W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego u zwierząt upadacytynib miał działanie teratogenne zarówno u szczurów jak i królików.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Upadacytynib powodował nasilenie wad rozwojowych układu kostnego u szczurów po 1,6, 0,8 i 0,6 razy ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) odpowiednio po dawkach 15, 30 i 45 mg (MRHD). U królików obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego po 15, 7,6 i 5,6-krotności ekspozycji klinicznej odpowiednio po dawkach 15, 30 i 45 mg (na podstawie AUC). Po podaniu upadacytynibu samicom szczurów w okresie laktacji, dynamika stężeń upadacytynibu w mleku na ogół była analogiczna do dynamiki stężeń w osoczu matki, przy czym stężenie w mleku było 30 razy większe od stężenia w osoczu matki. Około 97% substancji wykrytej w mleku stanowiła cząsteczka macierzysta, upadacytynib.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Mannitol Kwas winowy Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) (wyłącznie moc 15 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) (wyłącznie moc 45 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Przechowywać w oryginalnym blistrze lub butelce w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub opakowaniach zbiorczych zawierających 84 (3 opakowania po 28) tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego - patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: - Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); - Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz - Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count - ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych; - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie inhibitorów JAK u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, które zaobserwowano w dużym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), barycytynib powinien być stosowany u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów otrzymujących inne inhibitory JAK zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń, czasami zakończonych zgonem. Stosowanie barycytynibu w porównaniu z placebo wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, takich jak zakażenia górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). W badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem. Przed wdrożeniem terapii barycytynibem u pacjentów z czynnymi, przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami należy rozważyć ryzyko i korzyści płynące z takiego leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zakażenia należy uważnie monitorować stan pacjenta i tymczasowo przerwać stosowanie produktu, jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie. Nie należy wznawiać terapii do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz u chorych na cukrzycę jest większa, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy. Nie należy podawać barycytynibu pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z uprzednio nieleczonym, utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy należy rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi Wartości bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) poniżej 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l i stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl odnotowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać terapii lub należy ją tymczasowo przerwać, jeśli podczas leczenia odnotowany zostanie poziom ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.2). U pacjentów w wieku podeszłym z reumatoidalnym zapaleniem stawów istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia limfocytozy. W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie zaburzeń limfoproliferacyjnych. Reaktywacja zakażeń wirusowych W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym zakażeń wirusami Herpes (np. Wirusa ospy wietrznej i półpaśca, wirusa opryszczki) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy wcześniej leczeni byli zarówno biologicznymi jak i syntetycznymi klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, terapia powinna zostać czasowo wstrzymana do czasu ustąpienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia barycytynibem należy przeprowadzić zgodne z klinicznymi wytycznymi badania przesiewowe pod kątem wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykazano obecność przeciwciał przeciwko HCV, ale nie wykazano obecności RNA tego wirusa, zostali dopuszczeni do udziału w badaniach. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami przeciw antygenom powierzchniowym i rdzeniowym HBV, ale bez antygenu powierzchniowego HBs, również zostali dopuszczeni do udziału w badaniach; tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ekspresji DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem w celu ustalenia, czy uzasadnione jest przerwanie terapii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienie Brak jest dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących barycytynib. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas terapii barycytynibem lub tuż przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się, aby wszyscy pacjenci, a zwłaszcza dzieci i młodzież, mieli wykonane wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy U dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów leczonych barycytynibem zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości stężeń lipidów we krwi (patrz punkt 4.8). U osób dorosłych po zastosowaniu statyn stężenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) obniżyło się do wartości poprzedzających terapię. Zarówno u dzieci i młodzieży jak i u dorosłych pacjentów profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii; późniejsze postępowanie w stosunku do pacjentów powinno być zgodne z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych U pacjentów przyjmujących barycytynib, zgłaszano zależne od dawki zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zaobserwowano co najmniej 5- i 10-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności AlAT i AspAT. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości narastania aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z monoterapią barycytynibem (patrz punkt 4.8). W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie do czasu wykluczenia tej diagnozy. Nowotwory Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, w tym chłoniaków.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym barycytynib, zgłaszano występowanie chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (ang. Non-melanoma skin cancer, NMSC) w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub palących tytoń długotrwale w przeszłości lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka chorób nowotworowych (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe badanie skóry u wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 4.8). W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy, zależny od dawki, odsetek żylnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), oraz zatorowości płucnej w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych (patrz także punkt 4.4 „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, innymi niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych, należy zachować ostrożność stosując barycytynib. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, inne niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych obejmują wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duży zabieg chirurgiczny , unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej i dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia pacjentów barycytynibem należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę pod kątem zmian ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i przerwać stosowanie barycytynibu u pacjentów z podejrzeniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od dawki lub wskazania do stosowania. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek MACE w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego, w przypadku stosowania tofacytynibu (inny inhibitor JAK) w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub długotrwale palących tytoń w przeszłości i pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Badania laboratoryjne Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wskazówki dotyczące monitorowania

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametrlaboratoryjny	Działanie	Wskazówki dotyczące monitorowania
Profil lipidowy	Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.	Profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, a później zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymidotyczącymi hiperlipidemii
Bezwzględna liczbaneutrofilów (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 1 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ANCzwiększy się powyżej tej wartości	Przed rozpoczęciem leczenia i po nim, zgodnie z rutynową opieką nad pacjentem
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ALC zmniejszy się poniżej 0,5 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ALCzwiększy się powyżej tej wartości
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 8 g/dl; można je wznowić, gdy jej stężenie zwiększysię powyżej tej wartości
Aminotransferazywątrobowe	Leczenie należy tymczasowo przerwać wprzypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie zaleca się kojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną lub innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka skumulowanego działania immunosupresyjnego. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów ilość danych dotyczących stosowania barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym innymi niż metotreksat(np. z azatiopryną, takrolimusem, cyklosporyną) jest ograniczona. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.5). Nadwrażliwość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nadwrażliwości związane z podaniem barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych, należy natychmiast przerwać leczenie. Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Barycytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale produkty lecznicze związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie przebadano skojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną i innymi inhibitorami JAK. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jednoczesne stosowanie barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, takrolimus czy cyklosporyna, było ograniczone, dlatego nie można wykluczyć sumowania się działania immunosupresyjnego. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę barycytynibu Transportery W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla transportera anionów organicznych (OAT) 3, glikoproteiny P (Pgp), białka oporności raka piersi (BCRP) i transportera MATE2-K. W farmakologicznym badaniu klinicznym podanie probenecydu (inhibitora OAT3 o dużym potencjale hamującym) skutkowało w przybliżeniu dwukrotnym zwiększeniem AUC (0-∞) barycytynibu, bez zmiany t max i C max barycytynibu. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących inhibitory OAT3 o dużym potencjale hamującym, takie jak probenecyd, zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono farmakologicznych badań klinicznych z użyciem inhibitorów OAT3 o słabszym potencjale hamującym. Prolek leflunomid natychmiast przekształca się do teriflunomidu, który jest słabym inhibitorem OAT3 przez co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na barycytynib.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania leflunomidu lub teriflunomidu w skojarzeniu z barycytynibem, ponieważ badania interakcji nie zostały przeprowadzone. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 ibuprofenu i diklofenaku może spowodować zwiększenie ekspozycji na barycytynib. Ze względu na to, że ich potencjał hamujący OAT3 jest mniejszy w porównaniu z probenecydem, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne przyjmowanie barycytynibu i cyklosporyny (inhibitora Pgp/BCRP) lub metotreksatu (substratu dla kilku transporterów, w tym OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Enzymy cytochromu P450 W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla izoformy CYP3A4 cytochromu P450, chociaż metabolizowane poprzez oksydację jest mniej niż 10% dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

W klinicznych badaniach farmakologicznych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu podczas jednoczesnego stosowania barycytynibu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A). Jednoczesne stosowanie barycytynibu i flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) lub ryfampicyny (silny induktor CYP3A) nie wykazało klinicznie istotnych zmian w stężeniu barycytynibu we krwi. Związki zmieniające pH soku żołądkowego Podwyższenie pH soku żołądkowego przez omeprazol nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Możliwy wpływ barycytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Transportery W warunkach in vitro barycytynib nie jest inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Barycytynib może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1, jednak nie są obecnie znane selektywne substraty dla OCT1, dla których można by było przewidzieć klinicznie istotne interakcje. Podczas klinicznych badań farmakologicznych nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję, gdy barycytynib był podawany razem z digoksyną (substrat dla Pgp) lub metotreksatem (substrat dla kilku transporterów). Enzymy cytochromu P450 W klinicznych badaniach farmakologicznych podczas jednoczesnego podawania barycytynibu z substratami dla CYP3A: symwastatyną, etynyloestradiolem lub lewonorgestrelem nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych produktów leczniczych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że szlak JAK/STAT bierze udział w adhezji i utrzymywaniu polarności komórek, co może mieć wpływ na wczesny rozwój embrionalny. Brak jest odpowiednich danych dotyczących stosowania barycytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Barycytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że barycytynib w większych dawkach może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój kości in utero . Barycytynib jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez przynajmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie terapii barycytynibem, rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy barycytynib lub jego metabolity przenikają do mleka matki u ludzi. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych lub toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że barycytynib przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, dlatego nie należy stosować barycytynibu w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy terapię barycytynibem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z terapii. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że barycytynib może obniżać płodność samic w czasie leczenia, ale nie wykazano żadnego wpływu na spermatogenezę u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Barycytynib nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem barycytynibu są zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (26,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%), ból głowy (5,2%), zakażenia wirusem opryszczki (3,2%) i zakażenia dróg moczowych (2,9%). Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Częstości występowania zamieszczone w tabeli 2 podano na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych u osób dorosłych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu z zastosowania produktu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego, o ile nie wskazano inaczej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

W przypadku zanotowania znaczących różnic pomiędzy wskazaniami opisano je w przypisach pod tabelą. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnychdróg oddechowych	PółpasiecbOpryszczkaZapalenie błony śluzowej żołądka i jelitZakażenia dróg moczowych Zapalenie płucd Zapalenie mieszkówwłosowychg
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Trombocytoza > 600 x 109komórek/la, d	Neutropenia< 1 x 109 komórek/la
Zaburzenia układuimmunologicznego			Obrzęk twarzy Pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipercholesterolemiaa		Hipertriglicerydemiaa
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe			Zakrzepica żył głębokichb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucnaf
Zaburzenia żołądka ijelit		Nudnościd Ból brzuchad	Zapalenie uchyłków
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywnośćAlAT ≥ 3 x górna granica normya, d	Zwiększona aktywnośćAspAT ≥ 3 x górna granica normya, e
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		WysypkaTrądzikc
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej > 5 x górna granica normy a, c	Przyrost masy ciała

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

a Obejmuje zmiany wykryte w czasie badań laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). b Częstość występowania zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zakrzepicy żył głębokich ustalono na podstawie badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. c W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów trądzik oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej do wartości >5 x GGN występowały niezbyt często. d W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry nudności i zwiększenie aktywności ALT do wartości ≥3 x GGN występowały niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego ból brzucha występował niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zapalenie płuc i nadpłytkowość (>600 x 10 9 komórek/l) występowały niezbyt często. e W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego często występował wzrost aktywności AspAT ≥3 x GGN.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

f Częstość występowania przypadków zatoru płucnego ustalono na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz atopowego zapalenia skóry. g W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego obserwowano występowanie zapalenia mieszków włosowych. Zazwyczaj umiejscowione było w okolicy skóry głowy związanej z odrastaniem włosów. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych częstość występowania nudności w ciągu 52 tygodni była większa w przypadku terapii skojarzonej metotreksatem i barycytynibem (9,3%) niż w przypadku monoterapii metotreksatem (6,2%) i monoterapii barycytynibem (4,4%). Na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nudności najczęściej pojawiały się w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Przypadki bólu brzucha były zazwyczaj łagodne, przejściowe, nie wiązały się z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego o charakterze zakaźnym lub zapalnym, nie prowadziły do przerwania leczenia. Zakażenia Na podstawie oceny skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zakażenia w większości miały przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniach, w których stosowano obydwie dawki, przypadki zakażeń zgłoszono u 31,0%, 25,7% i 26,7% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej dawką 4 mg, w grupie leczonej dawką 2 mg i w grupie otrzymującej placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie produktu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały często w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, bardzo rzadko w przypadku atopowego zapalenia skóry i niezbyt często w przypadku łysienia plackowatego. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry odnotowano mniejszą liczbę zakażeń skóry wymagających antybiotykoterapii podczas stosowania barycytynibu niż podczas stosowania placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania barycytynibu była podobna jak w przypadku placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna podczas długotrwałej ekspozycji. Ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń w programie badań klinicznych wynosiła 3,2 na 100 pacjento-lat w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, 2,1 w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry i 0,8 w badaniach dotyczących łysienia plackowatego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W przedłużonych badaniach po 16 tygodniach zgłaszano zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i AspAT we krwi. Zwiększenia średniej aktywności AlAT/AspAT były stabilne w czasie. W większości przypadków trzykrotne i większe przekroczenie górnej granicy normy aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów skojarzenie barycytynibu z potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak metotreksat, powodowało zwiększenie częstości występowania tych podwyższonych aktywności. Zwiększone stężenie lipidów W skumulowanych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano zmian w stosunku LDL/HDL. Stężenie lipidów zwiększało się w ciągu 12 tygodni, a następnie utrzymywało na stabilnym poziomie, wyższym niż na początku terapii, również w czasie długotrwałego przedłużenia badania dotyczącego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Średnie stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL zwiększało się aż do upływu 52 tygodni u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łysieniem plackowatym. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia triglicerydów. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie stwierdzono zwiększenia stężenia triglicerydów. Po zastosowaniu statyn wartości stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości poprzedzającej terapię. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) Stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia CPK.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Średnie stężenie fosfokinazy kreatynowej zwiększyło się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywało się na poziomie wyższym niż na początku terapii. W większości przypadków niezależnie od wskazania, zwiększenie stężenia CPK (ponad pięciokrotne przekroczenie normy) było przejściowe i nie wymagało przerwania leczenia. W badaniach klinicznych nie odnotowano potwierdzonych przypadków rabdomiolizy. Neutropenia Średnia liczba neutrofilów zmniejszyła się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywała się na stabilnym w czasie poziomie, niższym niż na początku terapii. Nie wykryto wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Jednakże w badaniach klinicznych w odpowiedzi na zmniejszenie ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie było przerywane. Trombocytoza Obserwowano zależne od dawki zwiększenie średniej liczby płytek krwi, która utrzymywała się na poziomie wyższym niż na początku terapii i była stabilna w czasie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Łącznie 220 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat otrzymało dowolną dawkę barycytynibu z programu badań klinicznych dotyczących młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, co odpowiada 326 pacjento-latom ekspozycji. U dzieci leczonych barycytynibem w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą dotyczącym młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (n=82) ból głowy występował bardzo często (11%), a neutropenia <1 000 komórek/mm 3 i zatory płucne występowały często (odpowiednio 2,4% , 1 pacjent; 1,2%, 1 pacjent). Atopowe zapalenie skóry u dzieci Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z badania III fazy BREEZE-AD-PEDS, w którym 466 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało dowolną dawkę barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był porównywalny z obserwowanym u osób dorosłych. Neutropenia (<1 x 10 9 komórek/l) występowała częściej (1,7%) niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych po podaniu dorosłym pacjentom pojedynczych dawek do 40 mg i wielokrotnych dawek do 20 mg przez 10 dni nie zaobserwowano działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki. Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne uzyskane podczas podawania 40 mg w pojedynczej dawce zdrowym ochotnikom wskazują, że ponad 90% otrzymanej dawki powinno być wyeliminowane z ustroju w ciągu 24 godzin. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta pod kątem niepożądanych objawów przedmiotowych i podmiotowych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA37 Mechanizm działania Barycytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK) 1 i JAK2. W testach badających siłę działania hamującego barycytynibu na wyizolowane enzymy JAK1, JAK2, kinazę tyrozynową 2 i JAK3 ustalono, że jego wartości IC 50 wynoszą odpowiednio 5,9; 5,7; 53 i > 400 nM. Kinazy janusowe (JAK) to enzymy, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które aktywują ekspresję genów w komórce.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Barycytynib moduluje te szlaki sygnałowe poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 Podanie barycytynibu zdrowym ochotnikom skutkowało zależnym od dawki zahamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 w krwi pełnej, przy czym najsilniejsze zahamowanie obserwowano po 2 godzinach od podania, a powrót do stanu bliskiego wyjściowemu - po 24 godzinach. Immunoglobuliny Do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia odnotowywano zmniejszenie średnich wartości stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy, które później utrzymywały się na stałym, niższym niż na początku terapii poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, stężenie immunoglobulin utrzymywało się w zakresie prawidłowych wartości. Limfocyty Średnia bezwzględna liczba limfocytów wzrastała w ciągu 1. tygodnia terapii, do 24.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wracała do stanu początkowego, a następnie utrzymywała się na stałym poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, liczba limfocytów utrzymywała się w zakresie prawidłowych wartości. Białko C-reaktywne U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po 1 tygodniu terapii obserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres podawania leku. Kreatynina W badaniach klinicznych barycytynib po dwóch tygodniach terapii indukował zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy o 3,8 µmol/l; zwiększone stężenie utrzymywało się następnie na stałym poziomie. Może to wynikać z faktu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych przez barycytynib. Co za tym idzie, przybliżone wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego, wyznaczone na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, mogą być lekko obniżone bez zaburzenia czynności nerek lub występowania działań niepożądanych związanych z nerkami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku łysienia plackowatego średnie stężenie kreatyniny w surowicy wzrastało do 52. tygodnia. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cystatyny C (wykorzystywanej także do szacowania prędkości filtracji kłębuszkowej) po 4 tygodniach; nie obserwowano dalszego zmniejszania się tej wartości. Modele skóry w warunkach in vitro W przypadku modelu skóry ludzkiej w hodowli in vitro poddawanej działaniu cytokin prozapalnych (tj. IL-4, IL-13, IL-31) barycytynib hamował ekspresję białka pSTAT3 w keratynocytach naskórka, natomiast wzmagał ekspresję filagryny – białka odgrywającego rolę w czynności bariery skórnej oraz w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Badanie dotyczące szczepionek Wpływ barycytynibu na odpowiedź humoralną na szczepionki inaktywowane oceniono u 106 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych barycytynibem w stałej dawce 2 lub 4 mg, którym podano inaktywowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom lub tężcowi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość z tych pacjentów (n = 94) było jednocześnie leczonych metotreksatem. W przypadku całej populacji szczepienie przeciwko pneumokokom wywołało zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG u 68% (95% CI: 58,4%, 76,2%) pacjentów. W 43,1% (95% CI: 34%, 52,8%) przypadków uzyskano zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG na szczepienie przeciwko tężcowi. Skuteczność kliniczna Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu, podawanego raz na dobę, zostały ocenione w czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów, zdiagnozowanym według kryteriów ACR/EULAR z 2010 r. (Tabela 3). Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których stwierdzono przynajmniej 6 tkliwych i 6 obrzękniętych stawów na początku badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli te badania, mogli wziąć udział w długotrwałym przedłużeniu badania i kontynuować otrzymywanie produktu przez okres do 7 lat. Tabela 3. Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania (Czas trwania)	Populacja(Liczba)	Grupy badawcze	Zebrane parametry oceny końcowej
RA-BEGIN(52 tygodnie)	Nieleczeni uprzednio MTX1 (584)		tygodniu
RA-BEAM(52 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na MTX2(1305)	Wszyscy pacjenci przyjmowali teżMTX	tygodniu
RA-BUILD(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na klasyczny DMARD3 (684)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5, o ile leczenie klasycznymi DMARDs było ustabilizowane na początku badania	tygodniu
RA- BEACON(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na inhibitor TNF4(527)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5	tygodniu

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 4 mg QD + MTX  MTX  Główny punkt końcowy: ACR20 w 24.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Barycytynib 4 mg QD  Adalimumab 40 mg SC Q2W  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI) Wykaz skrótów: QD = raz na dobę; Q2W = raz na 2 tygodnie; SC = podskórnie; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = uproszczony wskaźnik aktywności choroby (ang. Simplified Disease Activity Index) HAQ-DI = kwestionariusz stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire-Disability Index); mTSS = zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) 1. Pacjenci, którzy otrzymali mniej niż 3 dawki metotreksatu (MTX); nieleczeni innymi klasycznymi lub biologicznymi DMARDs 2. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo na leczenie MTX (+/- innymi klasycznymi DMARDs); nieleczeni lekami biologicznymi 3. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD; nieleczeni lekami biologicznymi 4.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD, w tym przynajmniej jednym inhibitorem TNF 5. Najpowszechniejsze przyjmowane jednocześnie klasyczne DMARDs obejmowały MTX, hydroksychlorochinę, leflunomid i sulfasalazynę Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach pacjenci poddani terapii barycytynibem w dawce 4 mg podawanej raz na dobę statystycznie wyraźnie częściej osiągali odpowiedź ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach niż pacjenci otrzymujący placebo, MTX lub adalimumab (patrz Tabela 4). Czas do rozpoczęcia reakcji był krótki we wszystkich pomiarach, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu. Zaobserwowano stałe i stabilne wskaźniki odpowiedzi, przy czym odpowiedź ACR20/50/70 utrzymywała się przez co najmniej 2 lata, łącznie z okresem długookresowego przedłużenia leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo, MTX lub adalimumabem leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w każdym komponencie ACR, w tym w liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie bólu i CRP. Nie obserwowano istotnych różnić w skuteczności i bezpieczeństwie w podgrupach pacjentów otrzymujących różne typy DMARDs w skojarzeniu z barycytynibem. Remisja i niska aktywność choroby U statystycznie wyraźnie większego odsetka pacjentów leczonych barycytynibem w dawce 4 mg, w porównaniu z placebo lub MTX, po 12 i 24 tygodniach osiągnięto remisję, (wynik  3,3 według wskaźnika SDAI i  2,8 według wskaźnika CDAI) lub niską aktywność choroby lub remisję (wynik  3,2 w skali DAS28-ESR lub DAS28-hsCRP oraz wynik < 2,6 w skali DAS28-ESR lub DAS28- hsCRP) (Tabela 4). Już w 4. tygodniu zaobserwowano większą liczbę pacjentów w remisji niż w przypadku grupy placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba przypadków osiągniętej remisji i niskiej aktywności choroby utrzymała się przez przynajmniej 2 lata. Dane z długotrwałego, przedłużonego do 6 lat obserwacji, badania wskazują na utrzymujące się niskie wskaźniki aktywności/remisji choroby. Tabela 4: Odpowiedź, remisja i funkcjonowanie fizyczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX

RA-BEAMPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX

RA-BUILDPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na klasyczny DMARD

RA-BEACONPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitor TNF

Grupabadawcza

MTX

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mg Q2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Tydzień 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Tydzień 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Tydzień 52

56 %

73 %***

73 %***

71 %††

62 %

ACR50:

Tydzień 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Tydzień 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %†

47 %

ACR70:

Tydzień 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Tydzień 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Tydzień 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Tydzień 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Tydzień 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %†

48 %

SDAI  3,3:

Tydzień 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Tydzień 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Tydzień 52

13 %

25 %**

30 %***

23 %

18 %

CDAI  2,8:

Tydzień 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Tydzień 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Tydzień 52

16 %

25 %*

28 %**

22 %

18 %

Minimalna klinicznie istotna różnica w HAQ-DI (zmniejszenie punktacji w skali HAQ-DI o ≥ 0,30):

Tydzień 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Tydzień 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Tydzień 52

53 %

65 %*

67 %**

61 %

55 %

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: W każdym punkcie czasowym odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie został obliczony z uwzględnieniem wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani na początku badania (N). Pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zostali poddani terapii ratunkowej, zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie. Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo (vs. MTX w przypadku badania RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs . adalimumab Odpowiedź widoczna w obrazie radiologicznym Wpływ barycytynibu na progresję uszkodzenia strukturalnego stawów był oceniany radiologicznie w badaniach RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD, oraz poddany ocenie przy użyciu zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS) i jej składowych, punktacji dla nadżerek i punktacji dla zwężenia szpary stawowej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym statystycznie zahamowaniem progresji uszkodzenia strukturalnego stawów (Tabela 5). Rezultaty analiz punktacji dla nadżerek i zwężenia szpary stawowej pokrywały się z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których w 24. i w 52. tygodniu nie stwierdzono progresji widocznej w obrazie radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0), był istotnie wyższy w grupie otrzymującej barycytynib w dawce 4 mg niż w grupie placebo. Tabela 5. Zmiany widoczne w obrazie radiologicznym

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX	RA-BEAMPacjenci z niewystarczajacą odpowiedzią na MTX	RA-BUILDPacjenci z niewystarczającąodpowiedzią na klasyczny DMARD
Grupabadawcza	MTX	BARI4 mg	BARI4 mg+ MTX	PBOa	BARI4 mg	ADA40 mg Q2W	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg
Zmodyfikowana skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania:
Tydzień 24	0,61	0,39	0,29*	0,90	0,41***	0,33***	0,70	0,33*	0,.15**
Tydzień 52	1,02	0,80	0,40**	1,80	0,1***	0,60***
Odsetek pacjentów bez progresji widocznej w obrazie radiologicznymb:
Tydzień 24	68 %	76 %	81 %**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
Tydzień 52	66 %	69 %	80 %**	70 %	79 %**	81 %**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo a Dane z 52. tygodnia, dotyczące placebo, uzyskano metodą ekstrapolacji liniowej b Brak progresji zdefiniowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo ( vs . MTX w przypadku badania RA-BEGIN) Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki dotyczące zdrowia Leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w funkcjonowaniu fizycznym (HAQ-DI) i w odczuwaniu bólu (wizualna skala analogowa od 0 do 100) w porównaniu ze wszystkimi produktami porównawczymi (placebo, MTX, adalimumab). Poprawę można było zauważyć już po 1 tygodniu; w badaniach RA-BEGIN i RA-BEAM utrzymała się ona przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach RA-BEAM i RA-BUILD terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym skróceniem czasu odczuwania i zmniejszeniem nasilenia porannej sztywności stawów w porównaniu z placebo i adalimumabem; oceny dokonano na podstawie danych zebranych za pomocą elektronicznych dzienników pacjentów. We wszystkich badaniach u pacjentów otrzymujących barycytynib osiągnięto poprawę w zakresie jakości życia, ocenionej przy użyciu składowej fizycznej skali kwestionariusza oceny jakości życia SF-36 oraz zmęczenia, ocenionego przy użyciu wersji kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych, odnoszącej się do zmęczenia (FACIT-F). Barycytynib w dawce 4 mg vs. 2 mg Różnice w skuteczności między dawkami 4 mg i 2 mg były najwyraźniej zaznaczone w populacji, która w nieprawidłowy sposób odpowiadała na leczenie biologicznym DMARD (RA-BEACON), w której statystycznie istotną różnicę w składowych ACR, takich jak liczba obrzękniętych stawów, liczba tkliwych stawów oraz OB, osiągnięto między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 4 mg i placebo po 24 tygodniach, ale nie między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 2 mg i placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w badaniach RA-BEACON i RA-BUILD początek działania zaobserwowano szybciej, a jego intensywność była ogólnie większa w grupach otrzymujących 4 mg niż w tych, które otrzymywały 2 mg. W długotrwałym okresie przedłużenia badania pacjentów z badań RA-BEAM, RA-BUILD i RA- BEACON, u których osiągnięto utrzymującą się niską aktywność choroby lub remisję (wynik w skali CDAI ≤ 10) po co najmniej 15 miesiącach terapii barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę, ponownie przydzielono losowo do grup w stosunku 1:1 z zastosowaniem ślepej próby - jedna grupa w dalszym ciągu otrzymywała 4 mg raz na dobę, a druga miała zmniejszoną dawkę do 2 mg raz na dobę. U większości pacjentów niska aktywność choroby lub remisja, określone na podstawie skali CDAI, utrzymała się:  Po 12 tygodniach: 451/498 (91%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 405/498 (81%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 24 tygodniach: 434/498 (87%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

372/498 (75%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 48 tygodniach: 400/498 (80%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 343/498 (69%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 96 tygodniach: 347/494 (70%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 297/496 (60%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001) U większości pacjentów, u których aktywność choroby wzrosła po zmniejszeniu dawki, udało się odzyskać kontrolę choroby po ponownym zwiększeniu dawki do 4 mg. Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach fazy III trwających 16 tygodni (BREEZE-AD1, -AD2 oraz -AD7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział 1568 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego definiowanym w następujący sposób: wynik ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment, IGA ) wynoszący ≥3 punkty, wynik oceny w skali nasilenia wyprysku ( Eczema Area and Severity Index, EASI ) wynoszący ≥16 punktów oraz powierzchnia ciała objęta zmianami chorobowymi (ang. body surface area, BSA ) wynosząca ≥10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku powyżej 18 lat i wcześniej stwierdzono u nich niewystarczającą odpowiedź na produkty lecznicze o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia. U pacjentów można było stosować leczenie doraźne (m.in. leki o działaniu miejscowym oraz ogólnoustrojowym); w tym czasie uznawano ich za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie rozpoczęcia badania BREEZE-AD7 wszyscy pacjenci w ramach leczenia podstawowego stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli opisane badania, mogli wziąć udział w przedłużonym długoterminowym badaniu (BREEZE AD-3) i kontynuować leczenie przez okres do 2 lat. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III - BREEZE-AD4 oceniano skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym przez 52 tygodnie u 463 pacjentów z atopowym zapalaniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka wyjściowa W badaniach kontrolowanych placebo (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7, i -AD4) charakterystyka uczestników we wszystkich grupach leczenia była następująca: odsetek kobiet 37%; rasa kaukaska 64%; rasa azjatycka 31%; rasa czarna 0,6%; średni wiek 35,6 lat. W tych badaniach u od 42% do 51% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a od 54% do 79% pacjentów wcześniej stosowało leczenie ogólnoustrojowe w związku z chorobą. Wyjściowy średni wynik oceny w skali EASI wynosił od 29,6 do 33,5 punktu; wyjściowy, średni tygodniowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynosił od 6,5 do 7,1 punktu; wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił od 13,6 do 14,9 punktów i wyjściowy średni wynik w skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS wynosił od 10,9 do 12,1 punktu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Trwające 16 tygodni badania dotyczące monoterapii (BREEZE-AD1, -AD2) oraz badanie dotyczące skojarzenia z MKS (BREEZE-AD7) U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1 (pierwszorzędowy wynik), EASI 75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo w 16 tygodniu (tabela 6). Rycina 1 przedstawia średnią procentową zmianę wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej, w okresie do 16 tygodni. U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano redukcję nasilenia świądu ocenianą wg skali NRS określaną jako poprawa o ≥4 punkty (w ciągu pierwszego tygodnia leczenia w badaniach BREEZE-AD1 i AD2 oraz w ciągu drugiego tygodnia leczenia w badaniu BREEZE-AD7; p < 0,002 ) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia w podgrupach (ustalone wg masy ciała, wieku, płci, rasy, stopnia nasilenia objawów choroby oraz wcześniejszego rodzaju leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zbliżone do wyników uzyskanych w całej grupie uczestników badania. Tabela 6. Skuteczność barycytynibu po 16 tygodniach (FAS a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE- AD1	BREEZE-AD2	BREEZE- AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA: 0 lub 1,odsetek osóbodpowiadających na leczenie (%)b,c	4,8	11,4**	16,8**	4,5	10,6**	13,8**	14,7	23,9	30,6**
EASI 75,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie (%)c	8,8	18,7**	24,8**	6,1	17,9**	21,1**	22,9	43,1*	47,7**
wynik oceny nasilenia świądu NRS, odsetek osób odpowiadających na leczenie (poprawa o≥ 4 punkty c, d	7,2	12,0	21,5**	4,7	15,1**	18,7**	20,2	38,1*	44,0**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (ang. full analysis set, FAS ) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali oceny wg IGA (0–4 punktów). c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (ang. Non-Responder Imputation , NRI) Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Rycina 1. Średnia procentowa zmiana wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM ). Utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie W celu oceny utrzymywania się odpowiedzi na leczenie 1373 pacjentów leczonych barycytynibem przez okres 16 tygodni w ramach badań BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) oraz BREEZE-AD7 (N =292) zakwalifikowano do włączenia do długoterminowego badania przedłużonego o nazwie BREEZE-AD3.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są dane z maksymalnego okresu 68 tygodni łącznego leczenia w odniesieniu do uczestników badań BREEZE-AD1 i BREEZE -AD2 oraz z okresu do 32 tygodni łącznego leczenia dotyczące uczestników badania BREEZE-AD7. Obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których po rozpoczęciu stosowania barycytynibu stwierdzono odpowiedź (ocena IGA 0, 1 lub 2). Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w leczeniu atopowego zapalenia skóry W obu badaniach dotyczących monoterapii (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) oraz w badaniu dotyczącym jednoczesnego stosowania MKS (BREEZE-AD7) barycytynib w dawce 4 mg w porównaniu z placebo powodował znaczącą poprawę wyników leczenia ocenianych przez pacjenta w zakresie m.in. objawów świądu, zaburzeń snu (ocenianych z użyciem skal ADSS), bólu skóry (skala oceny nasilenia bólu NRS), jakości życia (DLQI) i skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS, bez poprawki na porównania wielokrotne, stwierdzoną po upływie 16 tygodni (patrz tabela 7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w przypadku stosowania barycytynibu w monoterapii i barycytynibu w skojarzeniu z MKS po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE-AD1	BREEZE-AD2	BREEZE-AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
Ocena w skali ADSS, punkt 2, poprawa o ≥ 2 punkty,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie %c,d	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Zmiana średniego wyniku w skali oceny bólu skóry NRS, (SE)b	-0,84(0,24)	-1,58(0,29)	-1,93** (0,26)	-0,86(0,26)	-2,61**(0,30)	-2,49** (0,28)	-2,06(0,23)	-3,22*(0,22)	-3,73*(0,23)
Zmiana średniegowyniku w skaliDLQI, (SE)b	-2,46(0,57)	-4,30* (0,68)	-6,76*(0,60)	-3,35(0,62)	-7,44*(0,71)	-7,56*(0,66)	-5,58(0,61)	-7,50* (0,58)	-8,89* (0,58)
Zmiana średniego wyniku w skali HADS, (SE)b	-1,22(0,48)	-3,22* (0,58)	-3,56* (0,52)	-1,25(0,57)	-2,82(0,66)	-3,71* (0,62)	-3,18(0,56)	-4,75*(0,54)	-5,12*(0,54)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib; * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Przedstawione wyniki to średnia zmiana LS w stosunku do wartości wyjściowej (SE). Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. M ixed M odel R epeated M easures, MMRM ). LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); c Ocena w skali ADSS, punkt 2: liczba przebudzeń w ciągu nocy z powodu świądu. d Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI): Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny w skali ADSS, punkt 2 wynoszący ≥ 2). Odpowiedź kliniczna u pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną (badanie BREEZE-AD4) Do badania włączono ogółem 463 pacjentów, u których wcześniej stwierdzono niepowodzenie (n=173), nietolerancję (n=75) lub przeciwwskazanie (n=126) do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź EASI 75 po 16 tygodniach. Pierwszorzędowy oraz niektóre najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe po upływie 16 tygodni zestawiono w tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z MKS a po 16 tygodniach w badaniu BREEZE-AD4 (FAS) b

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE- AD4
Grupa badawcza	Placeboa	BARI 2 mga	BARI 4 mga
N	93	185	92
EASI 75,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c	17,2	27,6	31,5**
IGA: 0 lub 1,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c,e	9,7	15,1	21,7*
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty), odsetek osób odpowiadających naleczenie (%) c, f	8,2	22,9*	38.2**
Średnia zmiana wskaźnika DLQI(SE)d	-4,95(0,752)	-6,57(0,494)	-7,95** (0,705)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Wszyscy pacjenci jednocześnie stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. b Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI ) : Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których odnotowano brakujące dane, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym ( Mixed Model Repeated Measures, MMRM ).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg skali IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali IGA (0–4 punktów). f Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Łysienie plackowate Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu podawanego raz na dobę oceniano w jednym badaniu adaptacyjnym fazy II/III (BRAVE-AA1) i jednym badaniu fazy III (BRAVE-AA2). Część badania BRAVE-AA1 stanowiąca III fazę oraz badanie III fazy BRAVE-AA2 były randomizowanymi, trwającymi 36 tygodni badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i fazą kontynuacyjną trwającą maksymalnie 200 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu tych badaniach III fazy pacjentów przydzielono drogą randomizacji w stosunku 2:2:3 do grupy otrzymującej placebo, do grupy leczonej barycytynibem w dawce 2 mg lub do grupy leczonej barycytynibem w dawce 4 mg. Do udziału w badaniach kwalifikowali się dorośli mężczyźni w wieku od 18 do 60 lat oraz dorosłe kobiety w wieku od 18 do 70 lat, u których aktualnie występował trwający od ponad 6 miesięcy epizod ciężkiej postaci łysienia plackowatego (obszar utraty włosów obejmujący ≥50% powierzchni owłosionej skóry głowy). Pacjenci, u których obecny epizod trwał ponad 8 lat, nie kwalifikowali się do badań, chyba że w okresie ostatnich 8 lat obserwowano odrastanie włosów w zmienionych chorobowo obszarach owłosionej skóry głowy). Jedynymi dozwolonymi podawanymi jednocześnie lekami stosowanymi w łysieniu plackowatym były: finasteryd (lub inne inhibitory 5-alfa reduktazy), minoksydyl przyjmowany doustnie lub aplikowany miejscowo oraz roztwór oftalmiczny bimatoprostu na porost rzęs, jeśli ich dawki były stałe w chwili przystąpienia pacjenta do badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu badaniach jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano odsetek osób, u których po 36 tygodniach uzyskano wartość wskaźnika nasilenia choroby SALT (ang. Severity of Alopecia Tool) wynoszącą ≤20 (co najmniej 80% powierzchni owłosionej skóry głowy pokrytej włosami). Dodatkowo w obydwu badaniach oceniano wypadanie brwi i rzęs na podstawie szacunków lekarza przy użyciu 4-punktowej skali (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Charakterystyka wyjściowa Do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej III fazę i badania III fazy BRAVE-AA2 włączono 1200 dorosłych pacjentów. We wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek uczestników wynosił 37,5 roku, a 61% pacjentów stanowiły kobiety. Średni czas trwania łysienia plackowatego, licząc od daty jego wystąpienia, wynosił 12,2 roku, a średni czas trwania aktualnego epizodu łysienia wynosił 3,9 roku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości wskaźnika SALT w obydwu badaniach wynosiła 96 (co równa się utracie włosów na 96% powierzchni owłosionej skóry głowy), a u około 44% pacjentów stwierdzono łysienie obejmujące także inne okolice ciała ( alopecia universalis ). W obydwu badaniach u 69% pacjentów występowała w punkcie wyjścia istotna lub całkowita utrata brwi, a u 58% stwierdzono istotną lub całkowitą utratę rzęs na podstawie wyników oceny w skali ClinRO dla brwi i rzęs wynoszących 2 lub 3 punkty. U około 90% pacjentów przed włączeniem do badania stosowano co najmniej jeden lek z powodu łysienia plackowatego, a u 50% co najmniej jeden układowy lek immunosupresyjny. W czasie trwania badań tylko 4,3% pacjentów zgłosiło przyjmowanie równocześnie dopuszczonych do obrotu leków stosowanych w łysieniu plackowatym. Odpowiedź kliniczna W obydwu badaniach u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych drogą randomizacji do grupy leczonej barycytynibem podawanym w dawce 4 mg raz na dobę w porównaniu z placebo uzyskano wskaźnik SALT ≤20 po 36 tygodniach, przy czym poprawę odnotowano już w 8.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w badaniu BRAVE-AA1 i w 12. tygodniu w badaniu BRAVE-AA2. Stałą skuteczność obserwowano w odniesieniu do większości drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 9). Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 w okresie do 36 tygodni. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych na podstawie płci, wieku, masy ciała, wartości eGFR, rasy, regionu geograficznego, nasilenia choroby, czasu trwania aktualnego epizodu łysienia plackowatego) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej grupie pacjentów po 36 tygodniach. Tabela 9. Skuteczność barycytynibu w okresie do 36. tygodnia w badaniach w ujęciu zbiorczym (skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Skumulowane dane z badań BRAVE-AA1 (część badania fazyII/III stanowiąca fazę III) i BRAVE-AA2 (badanie III fazy)*
	PlaceboN=345	Barycytynib w dawce 2 mgN=340	Barycytynib w dawce 4 mgN=515
SALT ≤20 po 36 tygodniach	4,1%	19,7%**	34,0%**
SALT ≤20 po 24 tygodniach	3,2%	11,2%	27,4%**
Wynik oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	3,8%	15,8%	33,0%**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	4,3%	12,0%	33,9%**
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny emocjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-11,33 (1,768)	-19,89 (1,788)	-23,81 (1,488)
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny funkcjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-9,26 (1,605)	-13,68 (1,623)	-16,93 (1,349)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ClinRO (ang. clinician-reported outcome) = wynik leczenia oceniany przez lekarza; SE (ang. standard error) = błąd standardowy. a Skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach: Wszyscy pacjenci włączeni do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej fazę III i badania BRAVE-AA2. * Wyniki zbiorczej analizy są zgodne z wynikami poszczególnych badań ** Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę weryfikowanych hipotez na graficznym schemacie testowania hipotez w każdym poszczególnym badaniu. b Pacjenci z wynikiem oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 236 (placebo), 240 (barycytynib 2 mg), 349 (barycytynib 4 mg). Pacjenci z wynikiem oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 186 (placebo), 200 (barycytynib 2 mg), 307 (barycytynib 4 mg).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu przypadkach użyto 4-punktowej skali odpowiedzi ClinRO, w której wartość 0 oznaczała brak utraty włosów, a wartość 3 wskazywała na brak zauważalnych brwi/rzęs. c Liczebność prób uwzględnionych w analizie wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny łysienia plackowatego po 36 tygodniach wynosiła n = 256 (placebo), 249 (barycytynib 2 mg), 392 (barycytynib 4 mg). Rycina 2: Odsetek pacjentów ze wskaźnikiem SALT wynoszącym ≤20 w okresie do tygodnia 36

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

**Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,01; ***Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,001. Skuteczność w okresie do 52. tygodnia Odsetek pacjentów leczonych barycytynibem, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 ciągle rosła po tygodniu 36., osiągając wartość 39,0% w przypadku pacjentów otrzymujących barycytynib w dawce 4 mg w 52. Tygodniu. Wyniki uzyskane po 52 tygodniach w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wyjściowego nasilenia choroby i czasu trwania aktualnego epizodu były zgodne z wynikami zaobserwowanymi po 36 tygodniach oraz z wynikami odnotowanymi w całej badanej grupie pacjentów. Badanie cząstkowe dotyczące zmniejszenia dawki W badaniu BRAVE-AA2 pacjenci, którzy otrzymywali barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę od daty początkowej randomizacji i uzyskali wskaźnik SALT ≤20 w 52.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, zostali ponownie przydzieleni drogą randomizacji metodą podwójnie ślepej próby do grupy kontynuującej leczenie dawką 4 mg lub do grupy otrzymującej dawkę zmniejszoną do 2 mg raz na dobę. Wyniki wskazują, że odpowiedź na leczenie utrzymywała się w tygodniu 76. u 96% pacjentów leczonych nadal barycytynibem w dawce 4 mg i u 74% pacjentów, których przydzielono ponownie drogą randomizacji do grupy otrzymującej barycytynib w dawce 2 mg. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Program badań klinicznych barycytynibu w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów obejmował jedno zakończone główne badanie fazy 3 (JUVE-BASIS) i jedno trwające, długoterminowe, prowadzone metodą próby otwartej badanie przedłużone dotyczące bezpieczeństwa stosowania (JUVE-X). JUVE-BASIS było trwającym do 44 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (DBW) mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa barycytynibu podawanego raz na dobę pacjentom w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym konwencjonalnym syntetycznym lub biologicznym DMARD lub brak tolerancji takiego leku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tej grupy zaliczono pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczania stężenia czynnika reumatoidalnego), ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów wg kryteriów Międzynarodowej Ligi Towarzystw Reumatologicznych (ang. International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu JUVE- BASIS, kwalifikowali się do udziału w badaniu JUVE-X. W badaniu JUVE-BASIS pacjenci otrzymywali w ramach otwartego leczenia barycytynib raz na dobę przez około 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 9 lat otrzymywali 2 mg na dobę, a pacjenci w wieku od 9 do mniej niż 18 lat otrzymywali 4 mg na dobę, aby uzyskać ekspozycję równoważną dawce 4 mg u dorosłych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 12 odpowiedź na leczenie (w oparciu o kryteria PedACR30) została zweryfikowana dla każdego pacjenta. Pacjenci, którzy osiągnęli przynajmniej odpowiedź PedACR30, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy placebo lub grupy otrzymującej tę samą dawkę barycytynibu w 32-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazie z kontrolą placebo. Pacjenci, którzy nie osiągnęli PedACR30, mieli możliwość rekrutacji do badania JUVE-X. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w badaniu JUVE-BASIS był czas do wystąpienia zaostrzenia choroby od rozpoczęcia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do zakończenia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą. Charakterystyka wyjściowa Do badania JUVE-BASIS włączono łącznie 220 pacjentów. Spośród nich 163 (74,4%) pacjentów kwalifikowało się do randomizacji do okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do grupy barycytynibu (n=82) lub placebo (n=81).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięło udział 144 pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, 16 pacjentów ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, 50 pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i 10 pacjentów z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów. Średnia wieku w badaniu JUVE-BASIS wynosiła 13 lat (odchylenie standardowe 3,4), a 69,1% uczestników stanowiły osoby płci żeńskiej. Liczba pacjentów w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiała się następująco: 2 do <6 lat: n=6; 6 do <9 lat: n=9; 9 do <12 lat: n=30; oraz 12 do <18 lat: n=175. Średni czas zgłaszany przez wszystkich pacjentów w badaniu od rozpoznania młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wynosił 4 lata.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane leczenie skojarzone było podobne we wszystkich grupach leczenia w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (najczęściej stosowane ksLMPCh obejmowały metotreksat, sulfasalazynę i leflunomid). Łącznie 127 (57,7%) pacjentów przyjmowało metotreksat na początku badania. Odpowiedź kliniczna W badaniu JUVE-BASIS zaobserwowano znacznie dłuższy czas do zaostrzenia choroby w grupie pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (ryc. 3). Ponadto wartość PedACR wynoszącą 30/50/70/90/100 przez cały okres odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą osiągnięto u większej liczby pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu do placebo. Rycina 3. Czas do zaostrzenia choroby w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; Nd. = nie dotyczy. *a HR – stratyfikowany według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). *b Wartość P pochodzi z testu log-rank stratyfikowanego według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). Czas do zaostrzenia choroby i wyniki PedACR były ogólnie spójne dla wszystkich podtypów młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i charakterystyki podstawowej (w tym wieku, miejsca zamieszkania, masy ciała, wcześniejszego stosowania leków biologicznych, jednoczesnego stosowania metotreksatu lub kortykosteroidów) i były zgodne z wynikami dla całej badanej populacji.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atopowe zapalenie skóry u dzieci Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III trwającym 16 tygodni (BREEZE-AD-PEDS). Do badania włączono 483 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zdefiniowanym na podstawie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment , IGA) wynoszącego ≥ 3 punkty, wyniku oceny w skali nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) wynoszącego ≥ 16 punktów oraz pola powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA) ze zmianami chorobowymi zajmującego ≥ 10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku od 2 do poniżej 18 lat, stwierdzono u nich wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia i wytypowano ich do leczenia układowego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkim pacjentom przepisano stosowane jednocześnie słabe lub średnio silne kortykosteroidy o działaniu miejscowym i pacjenci mogli w trakcie badania stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Pacjentów przydzielano drogą randomizacji w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących barycytynib w niskiej, średniej lub wysokiej ocenianej dawce (co wiązało się z ekspozycją równoważną odpowiednio dawce wynoszącej 1 mg, 2 mg lub 4 mg u dorosłych pacjentów z AZS). Badanie obejmuje wciąż trwającą fazę długoterminowej kontynuacji leczenia przez okres do 4 lat. Charakterystyka wyjściowa We wszystkich grupach terapeutycznych 76% pacjentów stanowiły osoby rasy białej (kaukaskiej), 15% osoby rasy azjatyckiej, a 3% osoby rasy czarnej, 50% pacjentów stanowiły osoby płci żeńskiej, a średni wiek wynosił 12 lat, przy czym 72% uczestników było w wieku co najmniej 10 lat, a 28% w wieku poniżej 10 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w wieku 6 lat i młodsi stanowili 14% całej grupy pacjentów (6 lat [N=28], 5 lat [N=11], 4 lata [N=16], 3 lata [N=8], 2 lata [N=5]). W tym badaniu u 38% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a 42% pacjentów stosowało wcześniej leczenie układowe z powodu atopowego zapalenia skóry. Wyjściowy wynik oceny w skali EASI wahał się od 12,2 do 70,8 punktu, a wyjściowy tygodniowa uśredniony wynik oceny nasilenia świądu w skali liczbowej (NRS) u pacjentów w wieku co najmniej 10 lat wynosił 5,5 punktu (SD = 2,6). Odpowiedź kliniczna U statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, którym przydzielono drogą randomizacji leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, po 16 tygodniach uzyskano odpowiedź IGA wynoszącą 0 lub 1 (pierwszorzędowy punkt końcowy), odpowiedź EASI75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo (tabela 10).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 przedstawia przebieg procesu osiągania wyniku IGA 0 lub 1 w czasie. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych wg masy ciała, wieku, płci, przynależności rasowej, nasilenia objawów choroby oraz stosowanego wcześniej leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej grupie uczestników badania. Tabela 10. Skuteczność barycytynibu u dzieci i młodzieży w tygodniu 16 a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE-AD-PEDS
Grupa terapeutyczna	PBO	BARY w dawcerównoważnej 4 mg
N	122	120
Wynik oceny wg IGA 0 lub 1, odsetek (%) osób odpowiadających na leczenieb,c	16,4	41,7**
Odpowiedź EASI75, odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec	32,0	52,5**
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec,d	16,4	35,5**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; PBO = placebo. ** Wartość istotna statystycznie w porównaniu z placebo z korektą uwzględniającą liczbę porównań. a Grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) (wszyscy pacjenci poddani randomizacji) b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) i zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny w skali IGA od 0 do 4 punktów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci w wieku ≥10 lat z wyjściowym wynikiem oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszącym ≥4 punkty, BARY w dawce równoważnej 4 mg, N=62; placebo, N = 55). Rycina 4. Wynik IGA 0 lub 1 z poprawą o ≥2 punkty u dzieci i młodzieży do tygodnia 16. terapii

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; NRI (non-responder imputation) = przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie; PBO=placebo* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 w porównaniu z PBO (nominalna wartość p; analiza regresji logistycznej); † Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę porównań U znacząco większego odsetka pacjentów, którym drogą randomizacji przydzielono leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, uzyskano poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS w porównaniu z placebo już w tygodniu 4 (z korektą uwzględniającą liczbę porównań). Ograniczona została konieczność jednoczesnego stosowania MKS, o czym świadczy mediana zmniejszenia ilości użytych MKS w gramach w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg w porównaniu z placebo w okresie 16 tygodni oraz większa mediana liczby dni bez stosowania MKS w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg (25 dni) w porównaniu z placebo (11 dni) w okresie 16 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Leków odroczyła obowiązek przedstawiania wyników badań dla barycytynibu w jednej lub więcej podgrup populacji dzieci i młodzieży chorych na przewlekłe idiopatyczne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry i łysienie plackowate (więcej informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność barycytynibu w dawce do 12 mg/dobę oceniano u 71 pacjentów z przewlekłą atypową dermatozą neutrofilową z lipodystrofią i podwyższoną temperaturą (CANDLE, n=10), objawami chorobowymi związanymi z CANDLE (CANDLE RC, n=9), powiązaną ze stymulatorem genu interferonu waskulopatią z początkiem w okresie niemowlęcym (SAVI, n=8), młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym (JDM, n=5) i zespołem Aicardiego-Goutièresa (AGS, n=39). Całkowita liczba pacjento-lat ekspozycji (PYE) wyniosła 251. Ze względu na braki metodologiczne nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat skuteczności stosowania barycytynibu u tych pacjentów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż wzorce bezpieczeństwa wykazywały podobieństwa do wzorców bezpieczeństwa we wskazaniach u osób dorosłych, częstość występowania działań niepożądanych była na ogół wyższa. Zaobserwowano trzy zgony w populacji AGS; nie jest jasne czy te zgony były związane z leczeniem barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu barycytynibu w zakresie dawek terapeutycznych zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia leku we krwi. Farmakokinetyka barycytynibu ma charakter liniowej zależności od czasu. Wchłanianie Po podaniu doustnym barycytynib jest szybko wchłaniany, średni t max wynosi w przybliżeniu 1 h (zakres 0,5-3,0 h), a biodostępność bezwzględna - około 79% (CV = 3,94%). Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejszało stężenie leku we krwi o 14%, wartość C max o 18%, a wartość t max o 0,5 h. Przyjmowanie leku z pokarmem nie wywoływało klinicznie istotnego wpływu na jego stężenie we krwi. Dystrybucja Po podaniu dożylnym we wlewie średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 l, co sugeruje, że barycytynib jest dystrybuowany do tkanek. Barycytynib wiąże się z białkami osocza w około 50%. Metabolizm Barycytynib jest metabolizowany przez CYP3A4, przy czym biotransformacji ulega mniej niż 10% dawki. W osoczu nie wykryto metabolitów w mierzalnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznych badaniach farmakologicznych wykazano, że barycytynib był wydalany w postaci niezmienionej z moczem (69%) i z kałem (15%); zidentyfikowano tylko 4 mało istotne utlenione metabolity (3 w moczu, 1 w kale), stanowiące w przybliżeniu odpowiednio 5% i 1% dawki. W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K oraz może być istotnym klinicznie inhibitorem transportera OCT1 (patrz punkt 4.5). Barycytynib nie jest inhibitorem transporterów OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Głównym mechanizmem wydalania barycytynibu jest eliminacja nerkowa poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie za pomocą OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K. W klinicznym badaniu farmakologicznym około 75% podanej dawki było wydalane z moczem i około 20% z kałem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens pozorny (CL/F) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosił 9,42 l/h (CV = 34,3%), a biologiczny okres półtrwania - 12,5 h (CV = 27,4%). C max i AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 1,4- oraz 2,0 razy wyższe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów niż u zdrowych ochotników. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wynosił, odpowiednio, 11,2 l/h (CV = 33,0 %) oraz 12,9 h (CV = 36,0 %). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,8 razy wyższe u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z łysieniem plackowatym wynosił, odpowiednio, 11,0 l/h (CV = 36,0%) oraz 15,8 h (CV = 35,0%). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,9 razy wyższe u pacjentów z łysieniem plackowatym niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że stężenie barycytynibu we krwi istotnie zależy od czynności nerek. Średni stosunek AUC u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do AUC u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,41 (90% CI: 1,15-1,74) i 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Średni stosunek C max u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do C max u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,16 (90% CI: 0,92-1,45) i 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano wpływu łagodnego ani umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę barycytynibu. Nie badano stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano różnic w stężeniu leku we krwi (C max i AUC) u pacjentów w wieku ≥65 oraz ≥75 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież barycytynib Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 8 do 9 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥ 30 kg: u pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 8,1 roku (zakres 2,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 381 h*ng/ml (76%) i 62,1 ng/ml (39%). U pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg ze średnią wieku 14,1 roku (zakres 9,0-17,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 438 h*ng/ml (68%) i 60,7 ng/ml (30%). Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: U pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 5,1 roku (zakres 2,0-8,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 458 h*ng/ml (81%) i 77,6 ng/ml (38%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 10,3 roku (zakres 6,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 327 h*ng/ml (66%) i 51,2 ng/ml (22%). Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry Średni okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 13 do 18 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 6,4 roku (przedział 2,0-11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 404 h*ng/ml (78%) oraz 60,4 ng/ml (28%). W grupie pacjentów o masie ciała ≥30 kg ze średnią wieku 13,5 roku (przedział 6,2-17,9 lat) średnia wartość i oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 529 h*ng/ml (102%) oraz 57,0 ng/ml (42%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 4,8 roku (przedział 2,0-6,9 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 467 h*ng/ml (80%) oraz 73,4 ng/ml (21%). W grupie pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 7,5 roku (przedział 4,8- 11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 363 h*ng/ml (72%) oraz 52,0 ng/ml (21%). Inne czynniki wewnętrzne Masa ciała, wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu u dorosłych pacjentów. Średni wpływ czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne (AUC i C max ) mieścił się w granicach międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki barycytynibu. Z tego względu powyższe czynniki nie muszą być uwzględniane przy doborze dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa, farmakologii, genotoksyczności i potencjału kancerogennego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. U myszy, szczurów i psów zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, eozynofilów i bazofilów, a także komórek limfoidalnych w narządach/tkankach układu odpornościowego. Odnotowano przypadki zakażeń oportunistycznych powiązanych z nużycą u psów przy stężeniach leku we krwi 7 razy wyższych niż u ludzi. Zaobserwowano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek u myszy, szczurów i psów przy stężeniach leku we krwi 6 do 36 razy wyższych niż u ludzi. U niektórych psów, a także u zwierząt kontrolnych zaobserwowano degenerację płytki wzrostowej mostka o stopniu zaawansowania zależnym od dawki. Obecnie nie wiadomo, czy jest to klinicznie istotne.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików barycytynib ograniczał wzrost i zmniejszał masę płodu, a także wywoływał deformacje szkieletu (przy stężeniach we krwi odpowiednio 10 i 39 razy większych niż u ludzi). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płód przy stężeniach 2 razy większych niż u człowieka, ustalonych na podstawie AUC. W łączonym badaniu płodności na samcach i samicach szczurów barycytynib zmniejszał ogólną zdolność reprodukcyjną (zmniejszał płodność i częstość zapłodnień). U samic stwierdzono zmniejszoną liczbę ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia, zwiększoną częstość utraty zarodka przed zagnieżdżeniem i (lub) niepożądanych oddziaływań na przeżycie zarodków wewnątrz macicy. Ponieważ badanie histopatologiczne nie wykazało wpływu leku na spermatogenezę i nie zaobserwowano punktów końcowych dotyczących nasienia/spermy u samców, zmniejszona ogólna zdolność reprodukcyjna była prawdopodobnie skutkiem powyższych efektów u samic.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Barycytynib wykryto w mleku karmiących samic szczura. W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego zaobserwowano zmniejszoną masę potomstwa i zmniejszony wskaźnik przeżywalności potomstwa przy stężeniu odpowiednio 4 i 21 razy większym niż u ludzi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian mannitol Otoczka żelaza tlenek czerwony (E 172) lecytyna (sojowa) (E 322) makrogol alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14 lub 28 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Olumiant 2 mg i 4 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14, 28, 35, 56, 84 lub 98 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 lub 84 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. - Umieścić całą tabletkę w pojemniku zawierającym 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i delikatnie poruszać pojemnikiem w celu rozpuszczenia tabletki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczenie tabletki do uzyskania mętnej, bladoróżowej zawiesiny może potrwać do 10 minut. Może wystąpić zjawisko osiadania. - Po rozpuszczeniu tabletki należy ponownie delikatnie poruszać pojemnikiem i natychmiast podać całą zawiesinę. - Przepłukać pojemnik 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i natychmiast podać całą zawartość. Tabletka rozpuszczona w wodzie zachowuje stabilność przez okres do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego - patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: - Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); - Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz - Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count - ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 1 mg tofacytynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu doustnego zawiera 2,39 mg glikolu propylenowego. Każdy ml roztworu doustnego 0,9 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Klarowny, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug). Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 1: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i pacjentów z młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Dostosowywanie dawki Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania w skojarzeniu z MTX. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ALC powyżej 750.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ANC powyżej 1000.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć do dawki 5 mg raz na dobę w przypadku stosowania leku w postaci tabletki powlekanej lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki powlekane 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie masy ciała dwa razy na dobę oraz silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Kategoria nasilenia zaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla roztworu doustnego
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała,podawane dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla roztworu doustnego
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała, podawane dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib w postaci roztworu doustnego należy podawać z zastosowaniem nasadki typu Press-In Bottle Adapter (PIBA) oraz strzykawki doustnej z podziałką. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 11 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 11 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 152,23 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Różowa, owalna tabletka o przybliżonych średnich wymiarach 10,8 mm (długość) × 5,5 mm (szerokość) × 4,4 mm (grubość) z wydrążonym otworem na jednym końcu obwódki tabletki i z napisem „JKI 11” wytłoczonym po jednej stronie tabletki.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 11 mg podawana raz na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 .

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie podawanie tofacytynibu tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie podawanie tofacytynibu tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5), w następujący sposób:  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg podawanych w postaci tabletek powlekanych raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę. Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to jedna tabletka o przedłużonymuwalnianiu 11 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani dializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. Tabletki tofacytynibu o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przyjmować w całości, aby zapewnić dostarczenie pełnej dawki. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego - patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: - Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); - Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz - Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count - ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych; - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie inhibitorów JAK u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, które zaobserwowano w dużym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), barycytynib powinien być stosowany u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów otrzymujących inne inhibitory JAK zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń, czasami zakończonych zgonem. Stosowanie barycytynibu w porównaniu z placebo wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, takich jak zakażenia górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). W badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem. Przed wdrożeniem terapii barycytynibem u pacjentów z czynnymi, przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami należy rozważyć ryzyko i korzyści płynące z takiego leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zakażenia należy uważnie monitorować stan pacjenta i tymczasowo przerwać stosowanie produktu, jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie. Nie należy wznawiać terapii do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz u chorych na cukrzycę jest większa, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy. Nie należy podawać barycytynibu pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z uprzednio nieleczonym, utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy należy rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi Wartości bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) poniżej 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l i stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl odnotowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać terapii lub należy ją tymczasowo przerwać, jeśli podczas leczenia odnotowany zostanie poziom ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.2). U pacjentów w wieku podeszłym z reumatoidalnym zapaleniem stawów istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia limfocytozy. W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie zaburzeń limfoproliferacyjnych. Reaktywacja zakażeń wirusowych W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym zakażeń wirusami Herpes (np. Wirusa ospy wietrznej i półpaśca, wirusa opryszczki) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy wcześniej leczeni byli zarówno biologicznymi jak i syntetycznymi klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, terapia powinna zostać czasowo wstrzymana do czasu ustąpienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia barycytynibem należy przeprowadzić zgodne z klinicznymi wytycznymi badania przesiewowe pod kątem wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykazano obecność przeciwciał przeciwko HCV, ale nie wykazano obecności RNA tego wirusa, zostali dopuszczeni do udziału w badaniach. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami przeciw antygenom powierzchniowym i rdzeniowym HBV, ale bez antygenu powierzchniowego HBs, również zostali dopuszczeni do udziału w badaniach; tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ekspresji DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem w celu ustalenia, czy uzasadnione jest przerwanie terapii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienie Brak jest dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących barycytynib. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas terapii barycytynibem lub tuż przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się, aby wszyscy pacjenci, a zwłaszcza dzieci i młodzież, mieli wykonane wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy U dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów leczonych barycytynibem zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości stężeń lipidów we krwi (patrz punkt 4.8). U osób dorosłych po zastosowaniu statyn stężenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) obniżyło się do wartości poprzedzających terapię. Zarówno u dzieci i młodzieży jak i u dorosłych pacjentów profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii; późniejsze postępowanie w stosunku do pacjentów powinno być zgodne z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych U pacjentów przyjmujących barycytynib, zgłaszano zależne od dawki zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zaobserwowano co najmniej 5- i 10-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności AlAT i AspAT. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości narastania aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z monoterapią barycytynibem (patrz punkt 4.8). W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie do czasu wykluczenia tej diagnozy. Nowotwory Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, w tym chłoniaków.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym barycytynib, zgłaszano występowanie chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (ang. Non-melanoma skin cancer, NMSC) w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub palących tytoń długotrwale w przeszłości lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka chorób nowotworowych (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe badanie skóry u wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 4.8). W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy, zależny od dawki, odsetek żylnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), oraz zatorowości płucnej w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych (patrz także punkt 4.4 „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, innymi niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych, należy zachować ostrożność stosując barycytynib. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, inne niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych obejmują wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duży zabieg chirurgiczny , unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej i dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia pacjentów barycytynibem należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę pod kątem zmian ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i przerwać stosowanie barycytynibu u pacjentów z podejrzeniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od dawki lub wskazania do stosowania. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek MACE w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego, w przypadku stosowania tofacytynibu (inny inhibitor JAK) w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub długotrwale palących tytoń w przeszłości i pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Badania laboratoryjne Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wskazówki dotyczące monitorowania

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametrlaboratoryjny	Działanie	Wskazówki dotyczące monitorowania
Profil lipidowy	Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.	Profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, a później zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymidotyczącymi hiperlipidemii
Bezwzględna liczbaneutrofilów (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 1 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ANCzwiększy się powyżej tej wartości	Przed rozpoczęciem leczenia i po nim, zgodnie z rutynową opieką nad pacjentem
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ALC zmniejszy się poniżej 0,5 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ALCzwiększy się powyżej tej wartości
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 8 g/dl; można je wznowić, gdy jej stężenie zwiększysię powyżej tej wartości
Aminotransferazywątrobowe	Leczenie należy tymczasowo przerwać wprzypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie zaleca się kojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną lub innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka skumulowanego działania immunosupresyjnego. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów ilość danych dotyczących stosowania barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym innymi niż metotreksat(np. z azatiopryną, takrolimusem, cyklosporyną) jest ograniczona. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.5). Nadwrażliwość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nadwrażliwości związane z podaniem barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych, należy natychmiast przerwać leczenie. Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Barycytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale produkty lecznicze związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie przebadano skojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną i innymi inhibitorami JAK. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jednoczesne stosowanie barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, takrolimus czy cyklosporyna, było ograniczone, dlatego nie można wykluczyć sumowania się działania immunosupresyjnego. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę barycytynibu Transportery W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla transportera anionów organicznych (OAT) 3, glikoproteiny P (Pgp), białka oporności raka piersi (BCRP) i transportera MATE2-K. W farmakologicznym badaniu klinicznym podanie probenecydu (inhibitora OAT3 o dużym potencjale hamującym) skutkowało w przybliżeniu dwukrotnym zwiększeniem AUC (0-∞) barycytynibu, bez zmiany t max i C max barycytynibu. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących inhibitory OAT3 o dużym potencjale hamującym, takie jak probenecyd, zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono farmakologicznych badań klinicznych z użyciem inhibitorów OAT3 o słabszym potencjale hamującym. Prolek leflunomid natychmiast przekształca się do teriflunomidu, który jest słabym inhibitorem OAT3 przez co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na barycytynib.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania leflunomidu lub teriflunomidu w skojarzeniu z barycytynibem, ponieważ badania interakcji nie zostały przeprowadzone. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 ibuprofenu i diklofenaku może spowodować zwiększenie ekspozycji na barycytynib. Ze względu na to, że ich potencjał hamujący OAT3 jest mniejszy w porównaniu z probenecydem, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne przyjmowanie barycytynibu i cyklosporyny (inhibitora Pgp/BCRP) lub metotreksatu (substratu dla kilku transporterów, w tym OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Enzymy cytochromu P450 W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla izoformy CYP3A4 cytochromu P450, chociaż metabolizowane poprzez oksydację jest mniej niż 10% dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

W klinicznych badaniach farmakologicznych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu podczas jednoczesnego stosowania barycytynibu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A). Jednoczesne stosowanie barycytynibu i flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) lub ryfampicyny (silny induktor CYP3A) nie wykazało klinicznie istotnych zmian w stężeniu barycytynibu we krwi. Związki zmieniające pH soku żołądkowego Podwyższenie pH soku żołądkowego przez omeprazol nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Możliwy wpływ barycytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Transportery W warunkach in vitro barycytynib nie jest inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Barycytynib może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1, jednak nie są obecnie znane selektywne substraty dla OCT1, dla których można by było przewidzieć klinicznie istotne interakcje. Podczas klinicznych badań farmakologicznych nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję, gdy barycytynib był podawany razem z digoksyną (substrat dla Pgp) lub metotreksatem (substrat dla kilku transporterów). Enzymy cytochromu P450 W klinicznych badaniach farmakologicznych podczas jednoczesnego podawania barycytynibu z substratami dla CYP3A: symwastatyną, etynyloestradiolem lub lewonorgestrelem nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych produktów leczniczych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że szlak JAK/STAT bierze udział w adhezji i utrzymywaniu polarności komórek, co może mieć wpływ na wczesny rozwój embrionalny. Brak jest odpowiednich danych dotyczących stosowania barycytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Barycytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że barycytynib w większych dawkach może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój kości in utero . Barycytynib jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez przynajmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie terapii barycytynibem, rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy barycytynib lub jego metabolity przenikają do mleka matki u ludzi. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych lub toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że barycytynib przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, dlatego nie należy stosować barycytynibu w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy terapię barycytynibem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z terapii. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że barycytynib może obniżać płodność samic w czasie leczenia, ale nie wykazano żadnego wpływu na spermatogenezę u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Barycytynib nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem barycytynibu są zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (26,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%), ból głowy (5,2%), zakażenia wirusem opryszczki (3,2%) i zakażenia dróg moczowych (2,9%). Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Częstości występowania zamieszczone w tabeli 2 podano na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych u osób dorosłych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu z zastosowania produktu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego, o ile nie wskazano inaczej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W przypadku zanotowania znaczących różnic pomiędzy wskazaniami opisano je w przypisach pod tabelą. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnychdróg oddechowych	PółpasiecbOpryszczkaZapalenie błony śluzowej żołądka i jelitZakażenia dróg moczowych Zapalenie płucd Zapalenie mieszkówwłosowychg
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Trombocytoza > 600 x 109komórek/la, d	Neutropenia< 1 x 109 komórek/la
Zaburzenia układuimmunologicznego			Obrzęk twarzy Pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipercholesterolemiaa		Hipertriglicerydemiaa
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe			Zakrzepica żył głębokichb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucnaf
Zaburzenia żołądka ijelit		Nudnościd Ból brzuchad	Zapalenie uchyłków
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywnośćAlAT ≥ 3 x górna granica normya, d	Zwiększona aktywnośćAspAT ≥ 3 x górna granica normya, e
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		WysypkaTrądzikc
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej > 5 x górna granica normy a, c	Przyrost masy ciała

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

a Obejmuje zmiany wykryte w czasie badań laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). b Częstość występowania zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zakrzepicy żył głębokich ustalono na podstawie badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. c W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów trądzik oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej do wartości >5 x GGN występowały niezbyt często. d W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry nudności i zwiększenie aktywności ALT do wartości ≥3 x GGN występowały niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego ból brzucha występował niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zapalenie płuc i nadpłytkowość (>600 x 10 9 komórek/l) występowały niezbyt często. e W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego często występował wzrost aktywności AspAT ≥3 x GGN.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

f Częstość występowania przypadków zatoru płucnego ustalono na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz atopowego zapalenia skóry. g W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego obserwowano występowanie zapalenia mieszków włosowych. Zazwyczaj umiejscowione było w okolicy skóry głowy związanej z odrastaniem włosów. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych częstość występowania nudności w ciągu 52 tygodni była większa w przypadku terapii skojarzonej metotreksatem i barycytynibem (9,3%) niż w przypadku monoterapii metotreksatem (6,2%) i monoterapii barycytynibem (4,4%). Na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nudności najczęściej pojawiały się w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Przypadki bólu brzucha były zazwyczaj łagodne, przejściowe, nie wiązały się z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego o charakterze zakaźnym lub zapalnym, nie prowadziły do przerwania leczenia. Zakażenia Na podstawie oceny skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zakażenia w większości miały przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniach, w których stosowano obydwie dawki, przypadki zakażeń zgłoszono u 31,0%, 25,7% i 26,7% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej dawką 4 mg, w grupie leczonej dawką 2 mg i w grupie otrzymującej placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie produktu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały często w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, bardzo rzadko w przypadku atopowego zapalenia skóry i niezbyt często w przypadku łysienia plackowatego. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry odnotowano mniejszą liczbę zakażeń skóry wymagających antybiotykoterapii podczas stosowania barycytynibu niż podczas stosowania placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania barycytynibu była podobna jak w przypadku placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna podczas długotrwałej ekspozycji. Ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń w programie badań klinicznych wynosiła 3,2 na 100 pacjento-lat w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, 2,1 w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry i 0,8 w badaniach dotyczących łysienia plackowatego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W przedłużonych badaniach po 16 tygodniach zgłaszano zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i AspAT we krwi. Zwiększenia średniej aktywności AlAT/AspAT były stabilne w czasie. W większości przypadków trzykrotne i większe przekroczenie górnej granicy normy aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów skojarzenie barycytynibu z potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak metotreksat, powodowało zwiększenie częstości występowania tych podwyższonych aktywności. Zwiększone stężenie lipidów W skumulowanych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano zmian w stosunku LDL/HDL. Stężenie lipidów zwiększało się w ciągu 12 tygodni, a następnie utrzymywało na stabilnym poziomie, wyższym niż na początku terapii, również w czasie długotrwałego przedłużenia badania dotyczącego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Średnie stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL zwiększało się aż do upływu 52 tygodni u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łysieniem plackowatym. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia triglicerydów. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie stwierdzono zwiększenia stężenia triglicerydów. Po zastosowaniu statyn wartości stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości poprzedzającej terapię. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) Stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia CPK.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Średnie stężenie fosfokinazy kreatynowej zwiększyło się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywało się na poziomie wyższym niż na początku terapii. W większości przypadków niezależnie od wskazania, zwiększenie stężenia CPK (ponad pięciokrotne przekroczenie normy) było przejściowe i nie wymagało przerwania leczenia. W badaniach klinicznych nie odnotowano potwierdzonych przypadków rabdomiolizy. Neutropenia Średnia liczba neutrofilów zmniejszyła się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywała się na stabilnym w czasie poziomie, niższym niż na początku terapii. Nie wykryto wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Jednakże w badaniach klinicznych w odpowiedzi na zmniejszenie ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie było przerywane. Trombocytoza Obserwowano zależne od dawki zwiększenie średniej liczby płytek krwi, która utrzymywała się na poziomie wyższym niż na początku terapii i była stabilna w czasie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Łącznie 220 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat otrzymało dowolną dawkę barycytynibu z programu badań klinicznych dotyczących młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, co odpowiada 326 pacjento-latom ekspozycji. U dzieci leczonych barycytynibem w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą dotyczącym młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (n=82) ból głowy występował bardzo często (11%), a neutropenia <1 000 komórek/mm 3 i zatory płucne występowały często (odpowiednio 2,4% , 1 pacjent; 1,2%, 1 pacjent). Atopowe zapalenie skóry u dzieci Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z badania III fazy BREEZE-AD-PEDS, w którym 466 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało dowolną dawkę barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był porównywalny z obserwowanym u osób dorosłych. Neutropenia (<1 x 10 9 komórek/l) występowała częściej (1,7%) niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych po podaniu dorosłym pacjentom pojedynczych dawek do 40 mg i wielokrotnych dawek do 20 mg przez 10 dni nie zaobserwowano działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki. Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne uzyskane podczas podawania 40 mg w pojedynczej dawce zdrowym ochotnikom wskazują, że ponad 90% otrzymanej dawki powinno być wyeliminowane z ustroju w ciągu 24 godzin. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta pod kątem niepożądanych objawów przedmiotowych i podmiotowych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA37 Mechanizm działania Barycytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK) 1 i JAK2. W testach badających siłę działania hamującego barycytynibu na wyizolowane enzymy JAK1, JAK2, kinazę tyrozynową 2 i JAK3 ustalono, że jego wartości IC 50 wynoszą odpowiednio 5,9; 5,7; 53 i > 400 nM. Kinazy janusowe (JAK) to enzymy, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które aktywują ekspresję genów w komórce.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Barycytynib moduluje te szlaki sygnałowe poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 Podanie barycytynibu zdrowym ochotnikom skutkowało zależnym od dawki zahamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 w krwi pełnej, przy czym najsilniejsze zahamowanie obserwowano po 2 godzinach od podania, a powrót do stanu bliskiego wyjściowemu - po 24 godzinach. Immunoglobuliny Do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia odnotowywano zmniejszenie średnich wartości stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy, które później utrzymywały się na stałym, niższym niż na początku terapii poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, stężenie immunoglobulin utrzymywało się w zakresie prawidłowych wartości. Limfocyty Średnia bezwzględna liczba limfocytów wzrastała w ciągu 1. tygodnia terapii, do 24.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wracała do stanu początkowego, a następnie utrzymywała się na stałym poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, liczba limfocytów utrzymywała się w zakresie prawidłowych wartości. Białko C-reaktywne U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po 1 tygodniu terapii obserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres podawania leku. Kreatynina W badaniach klinicznych barycytynib po dwóch tygodniach terapii indukował zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy o 3,8 µmol/l; zwiększone stężenie utrzymywało się następnie na stałym poziomie. Może to wynikać z faktu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych przez barycytynib. Co za tym idzie, przybliżone wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego, wyznaczone na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, mogą być lekko obniżone bez zaburzenia czynności nerek lub występowania działań niepożądanych związanych z nerkami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku łysienia plackowatego średnie stężenie kreatyniny w surowicy wzrastało do 52. tygodnia. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cystatyny C (wykorzystywanej także do szacowania prędkości filtracji kłębuszkowej) po 4 tygodniach; nie obserwowano dalszego zmniejszania się tej wartości. Modele skóry w warunkach in vitro W przypadku modelu skóry ludzkiej w hodowli in vitro poddawanej działaniu cytokin prozapalnych (tj. IL-4, IL-13, IL-31) barycytynib hamował ekspresję białka pSTAT3 w keratynocytach naskórka, natomiast wzmagał ekspresję filagryny – białka odgrywającego rolę w czynności bariery skórnej oraz w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Badanie dotyczące szczepionek Wpływ barycytynibu na odpowiedź humoralną na szczepionki inaktywowane oceniono u 106 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych barycytynibem w stałej dawce 2 lub 4 mg, którym podano inaktywowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom lub tężcowi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość z tych pacjentów (n = 94) było jednocześnie leczonych metotreksatem. W przypadku całej populacji szczepienie przeciwko pneumokokom wywołało zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG u 68% (95% CI: 58,4%, 76,2%) pacjentów. W 43,1% (95% CI: 34%, 52,8%) przypadków uzyskano zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG na szczepienie przeciwko tężcowi. Skuteczność kliniczna Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu, podawanego raz na dobę, zostały ocenione w czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów, zdiagnozowanym według kryteriów ACR/EULAR z 2010 r. (Tabela 3). Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których stwierdzono przynajmniej 6 tkliwych i 6 obrzękniętych stawów na początku badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli te badania, mogli wziąć udział w długotrwałym przedłużeniu badania i kontynuować otrzymywanie produktu przez okres do 7 lat. Tabela 3. Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania (Czas trwania)	Populacja(Liczba)	Grupy badawcze	Zebrane parametry oceny końcowej
RA-BEGIN(52 tygodnie)	Nieleczeni uprzednio MTX1 (584)		tygodniu
RA-BEAM(52 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na MTX2(1305)	Wszyscy pacjenci przyjmowali teżMTX	tygodniu
RA-BUILD(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na klasyczny DMARD3 (684)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5, o ile leczenie klasycznymi DMARDs było ustabilizowane na początku badania	tygodniu
RA- BEACON(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na inhibitor TNF4(527)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5	tygodniu

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 4 mg QD + MTX  MTX  Główny punkt końcowy: ACR20 w 24.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Barycytynib 4 mg QD  Adalimumab 40 mg SC Q2W  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI) Wykaz skrótów: QD = raz na dobę; Q2W = raz na 2 tygodnie; SC = podskórnie; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = uproszczony wskaźnik aktywności choroby (ang. Simplified Disease Activity Index) HAQ-DI = kwestionariusz stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire-Disability Index); mTSS = zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) 1. Pacjenci, którzy otrzymali mniej niż 3 dawki metotreksatu (MTX); nieleczeni innymi klasycznymi lub biologicznymi DMARDs 2. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo na leczenie MTX (+/- innymi klasycznymi DMARDs); nieleczeni lekami biologicznymi 3. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD; nieleczeni lekami biologicznymi 4.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD, w tym przynajmniej jednym inhibitorem TNF 5. Najpowszechniejsze przyjmowane jednocześnie klasyczne DMARDs obejmowały MTX, hydroksychlorochinę, leflunomid i sulfasalazynę Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach pacjenci poddani terapii barycytynibem w dawce 4 mg podawanej raz na dobę statystycznie wyraźnie częściej osiągali odpowiedź ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach niż pacjenci otrzymujący placebo, MTX lub adalimumab (patrz Tabela 4). Czas do rozpoczęcia reakcji był krótki we wszystkich pomiarach, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu. Zaobserwowano stałe i stabilne wskaźniki odpowiedzi, przy czym odpowiedź ACR20/50/70 utrzymywała się przez co najmniej 2 lata, łącznie z okresem długookresowego przedłużenia leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo, MTX lub adalimumabem leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w każdym komponencie ACR, w tym w liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie bólu i CRP. Nie obserwowano istotnych różnić w skuteczności i bezpieczeństwie w podgrupach pacjentów otrzymujących różne typy DMARDs w skojarzeniu z barycytynibem. Remisja i niska aktywność choroby U statystycznie wyraźnie większego odsetka pacjentów leczonych barycytynibem w dawce 4 mg, w porównaniu z placebo lub MTX, po 12 i 24 tygodniach osiągnięto remisję, (wynik  3,3 według wskaźnika SDAI i  2,8 według wskaźnika CDAI) lub niską aktywność choroby lub remisję (wynik  3,2 w skali DAS28-ESR lub DAS28-hsCRP oraz wynik < 2,6 w skali DAS28-ESR lub DAS28- hsCRP) (Tabela 4). Już w 4. tygodniu zaobserwowano większą liczbę pacjentów w remisji niż w przypadku grupy placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba przypadków osiągniętej remisji i niskiej aktywności choroby utrzymała się przez przynajmniej 2 lata. Dane z długotrwałego, przedłużonego do 6 lat obserwacji, badania wskazują na utrzymujące się niskie wskaźniki aktywności/remisji choroby. Tabela 4: Odpowiedź, remisja i funkcjonowanie fizyczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX

RA-BEAMPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX

RA-BUILDPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na klasyczny DMARD

RA-BEACONPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitor TNF

Grupabadawcza

MTX

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mg Q2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Tydzień 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Tydzień 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Tydzień 52

56 %

73 %***

73 %***

71 %††

62 %

ACR50:

Tydzień 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Tydzień 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %†

47 %

ACR70:

Tydzień 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Tydzień 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Tydzień 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Tydzień 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Tydzień 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %†

48 %

SDAI  3,3:

Tydzień 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Tydzień 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Tydzień 52

13 %

25 %**

30 %***

23 %

18 %

CDAI  2,8:

Tydzień 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Tydzień 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Tydzień 52

16 %

25 %*

28 %**

22 %

18 %

Minimalna klinicznie istotna różnica w HAQ-DI (zmniejszenie punktacji w skali HAQ-DI o ≥ 0,30):

Tydzień 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Tydzień 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Tydzień 52

53 %

65 %*

67 %**

61 %

55 %