Trimetoprim

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trimesolphar, (80 mg + 16 mg)/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 80 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 16 mg trimetoprimu (Trimethoprimum), czyli 96 mg kotrimoksazolu. Każda ampułka 5 ml koncentratu zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu, czyli 480 mg kotrimoksazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód, etanol, glikol propylenowy. Każda ampułka 5 ml koncentratu zawiera: 1,5 mmol (34,5 mg) sodu; 500 mg etanolu 96% (alkoholu), 2,1 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Bezbarwny lub lekko żółtawy płyn.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trimesolphar jest wskazany do leczenia poniżej wymienionych zakażeń, wywołanych przez wrażliwe na kotrimoksazol drobnoustroje (patrz punkt 5.1). Trimesolphar jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 6 tygodni życia. Wskazania do stosowania kotrimoksazolu: Ciężkie niepowikłane zakażenia dróg moczowych. Zaleca się, aby pierwsze incydenty niepowikłanych zakażeń dróg moczowych leczyć raczej pojedynczym skutecznym lekiem przeciwbakteryjnym, a nie takim lekiem złożonym, jak kotrimoksazol w postaci do infuzji. Leczenie i zapobieganie zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonitis – PJP). Leczenie i zapobieganie wystąpieniu toksoplazmozy. Leczenie nokardiozy. Wskazania do stosowania kotrimoksazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są zasadniczo takie same jak dla postaci doustnych.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wskazania do stosowania

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecenia dotyczące zwykle stosowanego dawkowania w ostrych zakażeniach: Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 2 ampułki (10 ml) co 12 godzin. Dzieci w wieku 12 lat i poniżej: Zalecane dawkowanie to około 30 mg sulfametoksazolu i 6 mg trimetoprimu na kg mc. na dobę, podawane w 2 równych dawkach podzielonych. Poniżej zamieszczono schemat dawkowania produktu Trimesolphar z uwzględnieniem wieku dziecka; przed podaniem należy produkt rozcieńczyć – patrz punkt 6.6. Od 6 tygodni do 5 miesięcy życia (patrz też punkt 4.6): 1,25 ml co 12 godzin. Od 6 miesięcy życia do 5 lat: 2,5 ml co 12 godzin. Od 6 lat do 12 lat: 5 ml co 12 godzin. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń we wszystkich grupach wiekowych dawki można zwiększyć o 50%. Leczenie należy prowadzić przez jeszcze 2 dni po ustąpieniu objawów choroby, w większości przypadków konieczne jest leczenie przez co najmniej 5 dni. Pacjenci w podeszłym wieku: Patrz punkty 4.4 i 5.2.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie ma danych dotyczących dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz też punkty 4.3 i 4.4 i 5.2). Zalecenia specjalne dotyczące dawkowania (Jeśli nie ustalono inaczej, należy stosować zwykłe dawkowanie.) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat (nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 12 lat) z niewydolnością nerek należy zmodyfikować dawkowanie produktu w zależności od klirensu kreatyniny. Klirens kreatyniny [ml/min] Powyżej 30: zwykła dawka Od 15 do 30: ½ zwykłej dawki Poniżej 15: nie zaleca się stosowania Zaleca się określanie stężenia sulfametoksazolu w surowicy co 2-3 dni w próbkach pobranych po 12 godzinach od podania produktu Trimesolphar. Jeżeli całkowite stężenie sulfametoksazolu przekracza 150 mikrogramów/ml, leczenie należy przerwać do momentu zmniejszenia się stężenia do wartości poniżej 120 mikrogramów/ml. Patrz też punkty: 4.3, 4.4 i 5.2.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dawkowanie

4.3 Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) Leczenie 100 mg sulfametoksazolu i 20 mg trimetoprimu na kg mc. na dobę w 2 lub więcej dawkach podzielonych. Gdy tylko będzie to możliwe, pacjentowi należy podać postać doustną leku i kontynuować leczenie w sumie przez 14 dni. Celem jest osiągnięcie maksymalnego stężenia trimetoprimu w osoczu lub w surowicy większego lub równego 5 mikrogramów/ml (sprawdza się to u pacjenta po podaniu leku w infuzji w ciągu godziny) (patrz punkt 4.8). Zapobieganie Zwykłe dawkowanie przez cały okres narażenia na ryzyko. Nokardioza Nie ustalono standardowego dawkowania. U dorosłych stosowano od 6 do 8 tabletek na dobę przez okres do 3 miesięcy (jedna tabletka zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu). Toksoplazmoza Nie ustalono odpowiedniego dawkowania w leczeniu lub zapobieganiu wystąpienia toksoplazmozy. Decyzję należy podjąć na podstawie doświadczenia klinicznego.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dawkowanie

W zapobieganiu może być odpowiednie dawkowanie takie, jak w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Sposób podawania Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego i przed podaniem należy go rozcieńczyć. Trimesolphar należy stosować tylko w okresie, gdy pacjent nie może przyjmować leków doustnie, gdy należy natychmiast wdrożyć leczenie lub jeśli pacjent już otrzymuje dożylnie płyny i jednoczesne podanie leku jest wygodne. Mimo że podanie dożylne kotrimoksazolu jest przydatne u pacjentów w ciężkim stanie, może ono nie przynosić większych terapeutycznych korzyści niż postaci doustne. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą rozcieńczania produktu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną/substancje czynne – sulfonamidy, trimetoprim, kotrimoksazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie uszkodzenie miąższu wątroby. Ciężka niewydolność nerek, gdy nie ma możliwości powtarzania oznaczania stężenia leku w osoczu. Polekowa małopłytkowość immunologiczna po zastosowaniu trimetoprimu i (lub) sulfonamidów w wywiadzie. Ostra porfiria. Kotrimoksazolu nie należy podawać niemowlętom w pierwszych 6 tygodniach życia.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bardzo rzadko zdarzały się zgony pacjentów w wyniku ciężkich działań niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], ostra martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i inne zaburzenia układu krwiotwórczego i krwi oraz reakcje nadwrażliwości oddechowej. Po zastosowaniu kotrimoksazolu obserwowano występowanie zagrażających życiu reakcji skórnych: zespołu Stevensa-Johnsona (SJS – ang. Stevens-Johnson syndrome) oraz toksycznej nekrolizy naskórka [zespół Lyella] (TEN – ang. toxic epidermal necrolysis). Należy poinformować pacjentów, jakie mogą być objawy tych reakcji skórnych i należy uważnie obserwować, czy się nie pojawiają. Największe ryzyko wystąpienia zmian skórnych związanych z SJS i TEN występuje podczas pierwszych tygodni stosowania produktu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS lub TEN (np.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

postępująca wysypka, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy zaprzestać stosowania produktu Trimesolphar (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi SJS lub TEN, najlepsze wyniki leczenia uzyskuje się, gdy szybko postawi się rozpoznanie i natychmiast zaprzestanie stosowania wszelkich produktów podejrzewanych o wywołanie tych objawów. Wczesne rozpoznanie wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli stwierdzono, że u pacjenta SJS lub TEN rozwinęły się w wyniku stosowania produktu Trimesolphar, nie należy mu nigdy ponownie podawać produktu Trimesolphar. U pacjentów z chorobami układu krążenia i układu oddechowego, zwłaszcza po podaniu dużych dawek, może wystąpić nadmierne nawodnienie organizmu. Przez cały czas należy utrzymywać u pacjenta właściwą diurezę. Krystaluria rzadko występuje in vivo, aczkolwiek stwierdzano kryształy sulfonamidów w schłodzonym moczu u pacjentów leczonych tymi lekami. U osób niedożywionych ryzyko to zwiększa się.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się specjalne postępowanie (patrz punkt 4.2). U pacjentów długotrwale otrzymujących ten produkt, pacjentów z niedoborem folianów, lub w podeszłym wieku, zaleca się regularne, comiesięczne wykonywanie badań laboratoryjnych krwi, ponieważ mogą wystąpić bezobjawowe zmiany hematologiczne związane z niedoborem folianów. Można rozważyć podawanie kwasu foliowego podczas leczenia, jednak należy zachować ostrożność, ze względu na możliwe zaburzenie skuteczności przeciwbakteryjnej produktu (patrz punkt 4.5). Zachowanie szczególnej ostrożności zaleca się zawsze u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ jest to grupa bardziej wrażliwa na działania niepożądane i bardziej narażona na ciężkie działania niepożądane, szczególnie jeśli występują równocześnie inne choroby, np. zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby i (lub) jednocześnie przyjmowane są inne leki.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) może wystąpić hemoliza. Trimesolphar należy podawać ostrożnie pacjentom z ciężką atopią lub astmą oskrzelową. Nie należy stosować produktu Trimesolphar w leczeniu zapalenia gardła, wywołanego przez paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A. Eradykacja tych bakterii z nosogardzieli jest mniej skuteczna niż po zastosowaniu penicyliny. Odnotowano, że trimetoprim zaburza metabolizm fenylolaniny, ale nie ma to znaczenia dla pacjentów z fenyloketonurią przestrzegających zaleceń dotyczących właściwej diety. Należy unikać podawania produktu Trimesolphar pacjentom ze stwierdzoną porfirią lub u których występuje ryzyko porfirii. Stosowanie zarówno trimetoprimu, jak i sulfonamidów (choć nie jest to specyficzne dla sulfametoksazolu), wiązało się z zaostrzeniem objawów klinicznych porfirii. Ścisłe kontrolowanie stężenia potasu i sodu w surowicy jest uzasadnione u pacjentów, u których występuje ryzyko hiperkaliemii i hiponatremii.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano związek pomiędzy stosowaniem kotrimoksazolu a występowaniem kwasicy metabolicznej, gdy wykluczono inne przyczyny jej wystąpienia. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie kwasicy metabolicznej, zaleca się ścisłą obserwację. Produktu nie należy podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami hematologicznymi (patrz punkt 4.8), chyba że pacjent pozostaje pod szczególną kontrolą. U pacjentów otrzymujących leki działające cytotoksycznie kotrimoksazol nie wpływał lub miał nieznaczny wpływ na szpik kostny lub krew obwodową. Trimesolphar – produkt złożony z dwóch leków przeciwbakteryjnych – należy stosować tylko wtedy, gdy oceni się, że korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem. Należy wziąć pod uwagę możliwość zastosowania pojedynczego leku przeciwbakteryjnego. Działanie toksyczne na układ oddechowy: W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. Limfohistiocytoza hemofagocytowa: Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np. gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. Produkt leczniczy zawiera 420 mg glikolu propylenowego w każdym 1 ml co odpowiada 2100 mg/5 ml. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka ludzkiego. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży lub karmiącej piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Patrz punkt 4.6. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt zawiera 500 mg etanolu 96% (alkoholu), w każdych 5 ml, co jest równoznaczne 12 ml piwa, 5 ml wina. Dawka 1,9 ml tego produktu podana dziecku w wieku 6 tygodni i o masie ciała 5 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 36 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 6,1 mg/100 ml. Dawka 15 ml tego produktu podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 20,5 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 3,4 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym produkcie prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działanie u młodszych dzieci, na przykład uczucie senności.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Alkohol w tym produkcie może zmieniać działanie innych leków. Jednoczesne podawanie z produktami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Należy również wziąć pod uwagę informacje o zawartości alkoholu i glikolu propylenowego w produkcie podczas jego stosowania u osób uzależnionych od alkoholu, przyjmujących inne produkty lecznicze oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią (patrz również punkt 4.6). Produkt leczniczy zawiera 34,5 mg sodu w 5 ml co odpowiada 1,73% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt podaje się wyłącznie po rozcieńczeniu – patrz punkt 6.6. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na badania laboratoryjne Trimetoprim może zmieniać wartości stężeń kreatyniny w surowicy (osoczu krwi), oznaczane z zastosowaniem pikrynianu. Może to prowadzić do zawyżenia zawartości kreatyniny w surowicy (osoczu) o 10%. Klirens kreatyniny zmniejsza się: wydzielanie w kanalikach nerkowych zmniejsza się z 23% do 9%, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe pozostaje niezmienione. Zydowudyna W niektórych sytuacjach jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu i zydowudyny może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych, wywoływanych przez kotrimoksazol. Jeżeli jednoczesne leczenie kotrimoksazolem i zydowudyną jest konieczne, należy rozważyć monitorowanie parametrów hematologicznych. Cyklosporyna U pacjentów leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną podawaną po przeszczepach nerek, obserwowano przemijające pogorszenie się czynności nerek.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

Ryfampicyna Odnotowano, że podczas jednoczesnego stosowania kotrimoksazolu i ryfampicyny po upływie tygodnia, następowało skrócenie okresu półtrwania trimetoprimu. Nie przypuszcza się, aby miało to znaczenie kliniczne. Gdy trimetoprim jest podawany z lekami, które tworzą kationy w fizjologicznym pH i są częściowo wydalane przez nerki w mechanizmie czynnego wydzielania (np. prokainamid, amantadyna), może nastąpić kompetycyjne hamowanie tego procesu, powodujące zwiększenie stężenia w osoczu jednego lub obu stosowanych leków. Leki moczopędne (tiazydy) Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku kotrimoksazolu jednocześnie z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, zwiększa ryzyko trombocytopenii z plamicą lub bez. Pirymetamina U pacjentów leczonych kotrimoksazolem i przyjmujących pirymetaminę w zapobieganiu malarii w dawkach większych niż 25 mg na tydzień, odnotowano przypadki wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

Nie zaleca się stosowania tego typu leczenia skojarzonego. Warfaryna Kotrimoksazol może nasilać przeciwzakrzepowe działanie warfaryny poprzez stereoselektywne hamowanie jej metabolizmu. Stwierdzono, że sulfametoksazol może wypierać warfarynę z miejsc wiązania z albuminami osocza in vitro. Podczas leczenia produktem Trimesolphar u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów krzepliwości. Fenytoina Sulfametoksazol i trimetoprim wydłużają okres półtrwania fenytoiny i nasilają jej działanie. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ścisłą obserwację stanu pacjenta oraz oznaczanie stężenia fenytoiny w surowicy. Digoksyna U pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie trimetoprim i digoksynę może nastąpić zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Metotreksat Kotrimoksazol może zwiększać stężenie wolnej frakcji metotreksatu w osoczu.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

Jeśli leczenie kotrimoksazolem uznaje się za właściwe u pacjenta, który przyjmuje inny lek z grupy antagonistów kwasu foliowego, jak metotreksat, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego (patrz punkt 4.4). Trimetoprim może wpływać na wyniki oznaczania stopnia konkurencyjnego wiązania się metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białka do badań używa się bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej z Lactobacillus casei. Nie odnotowuje się wpływu na wyniki, gdy metotreksat jest oznaczany za pomocą testu radioimmunologicznego. Lamiwudyna Podawanie sulfametoksazolu z trimetoprimem w dawce 800 mg + 160 mg powoduje 40% zwiększenie ogólnego wpływu lamiwudyny na organizm, z uwagi na zawartość trimetoprimu. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Pochodne sulfonylomocznika Interakcja z lekami przeciwcukrzycowymi pochodnymi sulfonylomocznika występuje rzadko, jednak odnotowywano nasilenie działania tych leków.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

Hiperkaliemia Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jakiekolwiek inne leki, które mogą wywołać hiperkaliemię, np. inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensynowego, diuretyki oszczędzające potas takie jak spironolakton. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu-sulfametoksazolu (kotrimoksazolu) może powodować klinicznie istotną hiperkaliemię. Repaglinid Trimetoprim może zwiększać ekspozycję na repaglinid, co może powodować hipoglikemię. Kwas foliowy Wykazano, że suplementacja kwasu foliowego zaburza skuteczność przeciwbakteryjną trimetoprimu-sulfametoksazolu. Zaobserwowano to podczas zapobiegania i leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Azatiopryna Istnieją sprzeczne kliniczne doniesienia o interakcjach pomiędzy azatiopryną i trimetoprimem-sulfametoksazolem, których wynikiem są ciężkie zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację Ciąża Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez łożysko, a ich bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że możliwy jest związek pomiędzy narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego a występowaniem uszkodzeń płodów u ludzi. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach obie substancje czynne wywoływały zaburzenia rozwojowe u płodu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować kotrimoksazolu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli konieczne jest jego zastosowanie u pacjentki w ciąży należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Sulfametoksazol konkuruje z bilirubiną o miejsce wiązania z albuminami osocza.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli lek podaje się matce krótko przed porodem, znaczące stężenie leku pochodzącego z matczynego organizmu utrzymuje się przez kilka dni u noworodka i występuje ryzyko wytrącania się bilirubiny lub nasilenia hiperbilirubinemii, z czym wiąże się teoretyczne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu. To teoretyczne ryzyko dotyczy szczególnie niemowląt ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, zwłaszcza u wcześniaków oraz noworodków z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Patrz również ostrzeżenia dotyczące etanolu i glikolu propylenowego w punkcie 4.4. Karmienie piersi? Składniki kotrimoksazolu (trimetoprim i sulfametoksazol) przenikają do mleka ludzkiego. Należy unikać podawania kotrimoksazolu pacjentkom w zaawansowanej ciąży oraz u kobiet karmiących piersią, zwłaszcza u matek i niemowląt, u których występuje hiperbilirubinemia lub ryzyko jej rozwoju.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto należy unikać stosowania kotrimoksazolu u niemowląt w wieku poniżej 8 tygodni ze względu na ich skłonność do hiperbilirubinemii. Patrz również ostrzeżenia dotyczące etanolu i glikolu propylenowego w punkcie 4.4. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań w celu określenia wpływu kotrimoksazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto nie można przewidzieć negatywnego wpływu na wykonywanie tych czynności na podstawie właściwości farmakologicznych. Niemniej jednak należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych kotrimoksazolu.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, dlatego informacje dotyczące działań niepożądanych, w tym ich rodzaju i częstości występowania, wynikają z doświadczenia związanego z wieloletnim stosowaniem tych leków. Dane, na podstawie których określono działania niepożądane, jako występujące ‘bardzo często’ do ‘rzadko’, pochodzą z dużych badań klinicznych. Działania niepożądane określone jako występujące ‘bardzo rzadko’ pochodzą ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego informacja ta odnosi się bardziej do częstości raportowania niż do „prawdziwej” częstości występowania. Dodatkowo, częstość występowania może różnić się w zależności od wskazania. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenia grzybicze.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów nadwrażliwych z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, alergiczne zapalenie naczyń przypominające chorobę Schönleina-Henocha, guzkowate zapalenie okołotętnicze, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty. Ciężkie reakcje nadwrażliwości związane z PJP*, pokrzywka, gorączka polekowa, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Nieznana: zaburzenie psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych*, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej lub śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel*, duszność*, nacieki w płucach*. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka cholestatyczna*, martwica wątroby*, zwiększenie stężenia aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często: wysypka. Bardzo rzadko: reakcja nadwrażliwości na światło, złuszczające się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, utrzymująca się wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona (SJS)*, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (TEN)*. Nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenia czynności nerek (czasami odnotowywane jako niewydolność nerek), zespół cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek i błony naczyniowej oka, nerkowa kwasica cewkowa. * – patrz opis wybranych działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych Aseptyczne zapalenie opon mózgowych Aseptyczne zapalenie opon mózgowych szybko przemijało po odstawieniu produktu, lecz w wielu przypadkach występowało po ponownym narażeniu na kotrimoksazol lub sam trimetoprim.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości na układ oddechowy Kaszel, duszność, nacieki w płucach mogą być wczesnymi objawami nadwrażliwości układu oddechowego, która bardzo rzadko może spowodować zgon. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka cholestatyczna i martwica wątroby mogą spowodować zgon. Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARSs) Zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z leczeniem zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, pokrzywka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza. Po zastosowaniu dużych dawek w leczeniu PJP odnotowywano reakcje nadwrażliwości o ciężkim przebiegu, powodujące konieczność zaprzestania leczenia produktem.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje nadwrażliwości stwierdzano u pacjentów z PJP po ponownym zastosowaniu kotrimoksazolu, czasami po przerwie w podawaniu trwającej kilka dni. Rabdomiolizę notowano u pacjentów ze stwierdzonym dodatnim mianem HIV, otrzymujących kotrimoksazol zapobiegawczo lub w leczeniu PJP. W przypadku reakcji nadwrażliwości związanych z leczeniem kotrimoksazolem, dożylne podanie difenhydraminy może pozwolić na kontynuację infuzji, gdy kotrimoksazol jest stosowany w leczeniu PJP. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Maksymalna dawka produktu tolerowana przez człowieka nie jest znana. Objawy przedawkowania to: nudności, wymioty, zawroty głowy, stan splątania. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu notowano zahamowanie czynności szpiku. Leczenie W zależności od czynności nerek, zaleca się podawanie płynów, zwłaszcza gdy wydalenie moczu jest małe. Zarówno trimetoprim, jak i czynny sulfametoksazol można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Dializa otrzewnowa nie jest skuteczna. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa, że nastąpiło przedawkowanie, należy natychmiast produkt odstawić. Zakwaszenie moczu może zwiększyć wydalanie trimetoprimu. Wywołanie diurezy z alkalizacją moczu nasila eliminację sulfametoksazolu. Alkalizacja zmniejsza szybkość eliminacji trimetoprimu. W celu odwrócenia skutków niedoboru kwasu foliowego wywołanych przez wpływ trimetoprimu na szpik kostny zaleca się zastosowanie folinianu wapnia. Zaleca się wdrożenie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; połączenia sulfonamidów z trimetoprimem lub jego pochodnymi, kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Trimesolphar zawiera kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwbakteryjnym – sulfametoksazolu i trimetoprimu. Sulfametoksazol hamuje syntezę kwasu foliowego poprzez konkurencyjny antagonizm z kwasem para-aminobenzoesowym (PABA). Jest to działanie bakteriostatyczne. Trimetoprim wiąże się i odwracalnie hamuje bakteryjną reduktazę kwasu dihydrofoliowego (DHFR) i blokuje wytwarzanie tetrahydrofolianu. W zależności od warunków, może działać bakteriobójczo. W ten sposób trimetoprim i sulfametoksazol hamują dwa kolejne etapy w biosyntezie puryn, a zatem kwasów nukleinowych, niezbędnych dla wielu bakterii. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ssaków jest około 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego. Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurowania, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy. Wartości graniczne wg EUCAST EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości) Enterobacteriaceae: S≤2; R˃4 S.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

maltophilia: S≤4; R˃4 Acinetobacter: S≤2; R˃4 Staphylococcus: S≤2; R˃4 Streptococcus ABCG: S≤1; R˃2 Streptococcus pneumoniae: S≤1; R˃2 Haemophilus influenzae: S≤0,5; R˃1 Moraxella catarrhalis: S≤0,5; R˃1 Pseudomonas aeruginosa i inne nie zaliczane do Enterobacteriaceae: S≤2* R˃4* Aktywność trimetoprimu i trimetoprimu z sulfametoksazolem wobec enterokoków jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się przewidzieć. Wartość ECOFF służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E. faecium wynosi 1 mg/l, a odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi 21 mm dla trimetoprimu i 23 mm dla trimetoprimu z sulfametoksazolem. Trimetoprim:sulfametoksazol w stosunku 1:19. Wartości graniczne wyrażono jako stężenie trimetoprimu. S= wrażliwy, R= oporny. *Są to wartości graniczne wg CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute – Instytut ds.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych), ponieważ aktualnie nie są dla tych bakterii dostępne wartości graniczne wg EUCAST. Zakres działania przeciwbakteryjnego Rozpowszechnienie oporności może być różne w zależności od szerokości geograficznej i zmienia się w czasie dla wybranych gatunków, dlatego pożądane jest uzyskanie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Należy poradzić się eksperta, gdy lokalne występowanie oporności budzi wątpliwość co do przydatności leku w niektórych rodzajach zakażeń. Informacja poniżej daje jedynie przybliżone wskazówki dotyczące prawdopodobieństwa, czy drobnoustroje będą wrażliwe na trimetoprim z sulfametoksazolem, czy nie. Poniżej przedstawiono dane dotyczące wrażliwości bakterii na trimetoprim z sulfametoksazolem.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes Tlenowe bakterie Gram-ujemne Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Salmonella spp. Stenotrophomonas maltophilia Yersinia spp. Gatunki, wśród których może wystąpić oporność nabyta Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Nocardia spp. Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Tlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter spp. Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Serratia marcescens Gatunki naturalnie oporne Tlenowe bakterie Gram-ujemne Pseudomonas aeruginosa Shigella spp. Vibrio cholerae Wiele szczepów Bacteroides fragilis jest wrażliwych. Niektóre szczepy Campylobacter fetus subsp. jejuni i chlamydie są wrażliwe bez potwierdzonej synergii.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niektóre nie-gruźlicze prątki są wrażliwe na sulfametoksazol, ale nie na trimetoprim; mykoplazmy, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium tuberculosis i Treponema pallidum nie są wrażliwe. Zadowalające wyniki badań wrażliwości osiąga się jedynie przy zalecanych podłożach wolnych od substancji hamujących, zwłaszcza tymidyny i tyminy.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu oznaczane po godzinie od podania jest większe i występuje szybciej po podaniu dożylnym kotrimoksazolu 80 mg/16 mg w 1 ml niż po podaniu doustnym w równoważnej dawce. Stężenie w osoczu, okres półtrwania oraz stopień wydalania z moczem po podaniu kotrimoksazolu drogą doustną były zasadniczo takie same jak po podaniu drogą dożylną. Dystrybucja Około 50% trimetoprimu wiąże się z białkami osocza. Stężenie trimetoprimu w tkankach jest zwykle większe od stężenia stwierdzanego w osoczu, szczególnie duże stężenia występują w płucach i nerkach. Większe niż w osoczu stężenia trimetoprimu stwierdzano w żółci, płynie i tkance gruczołu krokowego, plwocinie i wydzielinie pochwy. Stężenia trimetoprimu w cieczy wodnistej, mleku kobiecym, płynie mózgowo-rdzeniowym, płynie ucha środkowego, płynie maziowym, płynie tkankowym (śródmiąższowym) są wystarczające do osiągnięcia działania przeciwbakteryjnego.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Trimetoprim przenika do płynu owodniowego i tkanek płodu, osiągając stężenie zbliżone do stężenia stwierdzanego w surowicy matki. Około 66% sulfametoksazolu wiąże się z białkami osocza. Stężenie postaci czynnej sulfametoksazolu w płynie owodniowym, cieczy wodnistej, żółci, płynie mózgowo-rdzeniowym, płynie ucha środkowego, plwocinie, płynie maziowym, płynie tkankowym (śródmiąższowym) wynosi od 20% do 50% sulfametoksazolu znajdującego się w osoczu. Metabolizm Trimetoprim nie indukuje własnego metabolizmu i dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki podczas długotrwałego leczenia. Eliminacja Okres półtrwania trimetoprimu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 8,6 do 17 godzin. Jest zwiększony o współczynnik od 1,5 do 3,0, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min. Nie odnotowano znaczących różnic u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Trimetoprim jest wydalany głównie przez nerki – w ciągu 24 godzin jest wydalane około 50% dawki, w postaci niezmienionej. W moczu zidentyfikowano kilka metabolitów trimetoprimu. Stężenie trimetoprimu w moczu jest zmienne. Okres półtrwania sulfametoksazolu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 9 do 11 godzin. Nie stwierdzono zmian wartości okresu półtrwania postaci czynnej sulfametoksazolu u osób ze zmniejszoną czynnością nerek, ale jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 25 ml/minutę, obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania głównego, acetylowanego metabolitu. Sulfametoksazol jest wydalany przede wszystkim przez nerki; od 15% do 30% dawki wydalanej w moczu jest w postaci aktywnej. U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzano zmniejszony klirens nerkowy sulfametoksazolu. Specjalne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji trimetoprimu jest zwiększony o współczynnik 1,5-3,0, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/minutę.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku klirensu kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkowane kotrimoksazolu należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby, ponieważ mogą być zmiany we wchłanianiu i metabolizmie trimetoprimu i sulfametoksazolu. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym obserwowano niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego sulfametoksazolu, ale nie trimetoprimu. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Trimesolphar, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Trimetoprim i sulfametoksazol, podawane w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi, powodowały rozszczep podniebienia i inne nieprawidłowości płodu u szczurów, co jest typowe dla antagonistów kwasu foliowego. Działaniu trimetoprimu zapobiegano poprzez podanie kwasu foliowego w diecie. Po podaniu królikom trimetoprimu w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, stwierdzano utratę płodów.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy Etanol 96% Etanoloamina Sodu wodorotlenek Sodu wodorotlenek 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Przygotowanego roztworu do infuzji produktu Trimesolphar nie należy mieszać z innymi lekami ani z innymi niż wymienione w punkcie 6.6 roztworami do infuzji. 6.3 Okres ważności 2,5 roku Okres ważności produktu po rozcieńczeniu. Po rozcieńczeniu produktu (patrz punkt 6.6) wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przez 6 godzin w 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać ampułki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki ze szkła bezbarwnego w tekturowym pudełku. 10 ampułek po 5 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego i przed podaniem należy go rozcieńczyć. Produkt Trimesolphar należy rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem. Po dodaniu produktu Trimesolphar do roztworu do infuzji, należy sporządzoną mieszaninę silnie wstrząsnąć w celu dokładnego wymieszania. W przypadku stwierdzenia strątów lub pojawienia się kryształów przed zmieszaniem lub podczas infuzji, mieszaninę należy zniszczyć i sporządzić nową. Zaleca się następujący schemat rozcieńczania produktu Trimesolphar: 1 ampułka (5 ml) produktu Trimesolphar w 125 ml roztworu do infuzji 2 ampułki (10 ml) produktu Trimesolphar w 250 ml roztworu do infuzji 3 ampułki (15 ml) produktu Trimesolphar w 500 ml roztworu do infuzji Dopuszcza się stosowanie następujących roztworów do infuzji w celu rozcieńczenia produktu Trimesolphar: 5% i 10% roztwór glukozy, 0,9% roztwór NaCl, roztwór Ringera, 0,45% roztwór NaCl z 2,5% roztworem glukozy.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Przygotowanego roztworu do infuzji produktu Trimesolphar nie należy mieszać z innymi lekami ani z innymi niż wyżej wymienione, roztworami do infuzji. Infuzję należy podawać w ciągu około 60 do 90 minut; czas trwania infuzji zależy od stopnia nawodnienia pacjenta. Jeżeli pacjentowi nie można podać dużych ilości płynów, dopuszcza się zastosowanie większego stężenia kotrimoksazolu – 5 ml w 75 ml 5% glukozy. Sporządzony roztwór należy podawać w infuzji w czasie nie dłuższym niż godzina. Okres ważności rozcieńczonego produktu po rozcieńczeniu – patrz punkt 6.3. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.) jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej punktu nacięcia.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie – patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biseptol, (200 mg + 40 mg)/5 ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml zawiesiny zawiera 200 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 40 mg trimetoprimu (Trimethoprimum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 2,42 g maltitolu 7,5 mg parahydroksybenzoesanu metylu 2,5 mg parahydroksybenzoesanu propylu 142,72 mg glikolu propylenowego 14 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu 38 mg sodu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Biseptol można zastosować po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka w porównaniu z innymi dostępnymi produktami leczniczymi, sprawdzeniu danych epidemiologicznych i oporności bakterii. Wskazania lecznicze są ograniczone do zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na kotrimoksazol (patrz punkt 5.1). Biseptol jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 6 tygodni. Zakażenia dróg oddechowych – nagłe zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, jeśli są powody przemawiające za zastosowaniem sulfametoksazolu i trimetoprimu zamiast jednoskładnikowego antybiotyku. Zapalenie zatok, ostre zapalenie ucha środkowego – wyłącznie po badaniu bakteriologicznym. Ostre i przewlekłe zakażenia układu moczowego i gruczołu krokowego. Zakażenia przenoszone drogą płciową: wrzód miękki.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wskazania do stosowania

Zakażenia przewodu pokarmowego: dur brzuszny i paradury, czerwonka bakteryjna, cholera (jako leczenie wspomagające obok uzupełniania płynów i elektrolitów), biegunka podróżnych wywołana przez enterotoksyczne szczepy E. coli. Inne zakażenia bakteryjne (leczenie możliwie w połączeniu z innymi antybiotykami), na przykład nokardioza. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci i młodzież: Zwykle stosuje się 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu na kilogram masy ciała na dobę. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń u dzieci dawki można zwiększyć o 50%. Poniżej w tabeli podano dawkowanie dla dzieci i młodzieży uwzględniające wiek: Standardowe dawkowanie poniżej 6 tygodni – stosowanie jest przeciwwskazane od 6 tygodni do 5 miesięcy – 2,5 ml zawiesiny co 12 godzin od 6 miesięcy do 5 lat – 5 ml zawiesiny co 12 godzin od 6 lat do 12 lat – 10 ml zawiesiny co 12 godzin powyżej 12 lat – 20 ml zawiesiny co 12 godzin Dorośli: Zwykle stosuje się 20 ml zawiesiny co 12 godzin. U dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat dawka minimalna i do długotrwałego leczenia (powyżej 14 dni) – 10 ml zawiesiny co 12 godzin. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń – 30 ml zawiesiny co 12 godzin.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz też punkt 4.4): Dawkę należy zmodyfikować w zależności od stopnia niewydolności nerek: klirens kreatyniny powyżej 30 ml/min – stosuje się zwykłą dawkę, klirens kreatyniny od 15 do 30 ml/min – zaleca się stosowanie ½ zwykłej dawki, klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min – nie należy stosować. Czas trwania leczenia: W leczeniu ostrych zakażeń produkt należy podawać jeszcze przez 2 dni po ustąpieniu objawów choroby, co najmniej 5 dni. W zakażeniu płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii – do 100 mg/kg mc. na dobę sulfametoksazolu i 20 mg/kg mc. na dobę trimetoprimu, w 4 dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin przez 14 dni. Sposób podawania Produkt leczniczy podaje się doustnie, podczas lub bezpośrednio po posiłku, z dużą ilością płynu. Do opakowania dołączona jest łyżeczka miarowa. Przed użyciem wstrząsnąć do uzyskania jednorodnej zawiesiny.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu nie należy stosować: u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne, sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby; u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min); u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami w obrazie morfologicznym krwi; w końcowym okresie ciąży i w okresie karmienia piersią; w leczeniu anginy paciorkowcowej; u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD). Kotrimoksazolu nie należy stosować u niemowląt podczas pierwszych 6 tygodni życia.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bardzo rzadko zdarzał się zgon pacjenta w wyniku ciężkich działań niepożądanych, takich jak ostra martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i inne zaburzenia układu krwiotwórczego i krwi, reakcje nadwrażliwości oddechowej. Po zastosowaniu sulfametoksazolu obserwowano występowanie zagrażających życiu reakcji skórnych: zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy poinformować pacjenta, jakie mogą być objawy tych reakcji skórnych i że należy obserwować, czy się nie pojawiają. Największe ryzyko wystąpienia zmian skórnych związanych z SJS i TEN występuje podczas pierwszych tygodni stosowania produktu. Jeśli pojawią się takie objawy skórne, jak postępująca wysypka, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych, należy zaprzestać stosowania produktu Biseptol.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Najlepsze wyniki leczenia w przypadku wystąpienia SJS lub TEN uzyskuje się, jeśli szybko postawi się rozpoznanie i natychmiast zaprzestanie stosowania wszelkich produktów podejrzewanych o wywołanie tych objawów. Wczesne rozpoznanie wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli u pacjenta rozpoznano SJS lub TEN w wyniku stosowania produktu Biseptol, nie może on nigdy ponownie przyjmować sulfametoksazolu. Produkt należy odstawić po wystąpieniu pierwszych objawów wysypki. Większość leków przeciwbakteryjnych może wywoływać rzekomobłoniaste zapalenie jelit – jest to skutek zmiany fizjologicznej flory bakteryjnej w okrężnicy i nadmiernego namnożenia się Clostridium difficile. Tego działania niepożądanego nie można wykluczyć również po zastosowaniu kotrimoksazolu (produktu złożonego z trimetoprimu z sulfametoksazolem). Jeżeli u pacjenta leczonego kotrimoksazolem wystąpi biegunka, produkt należy odstawić. Jeśli stwierdzi się zakażenie Clostridium difficile, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W postaci rzekomobłoniastego zapalenia jelit o lekkim przebiegu wystarcza odstawienie produktu; jeśli nasilenie choroby jest średnie lub ciężkie, konieczne jest podawanie płynów i elektrolitów, uzupełnianie białek oraz zastosowanie leków przeciwbakteryjnych, działających na Clostridium difficile (doustne podawanie metronidazolu lub wankomycyny). Nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, niedoborem kwasu foliowego (np. w podeszłym wieku, uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi oraz z zespołem złego wchłaniania), u osób z ciężkimi objawami alergii, u chorych na astmę oskrzelową. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, gdyż w tej grupie występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych, w tym niewydolności nerek lub wątroby, reakcji skórnych, zahamowania czynności szpiku oraz małopłytkowości.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis jirovecii częściej występują działania niepożądane, jak: wysypka, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. Jeśli produkt stosuje się dłużej niż 14 dni w dużych dawkach, konieczna jest okresowa kontrola obrazu krwi. W przypadku stwierdzenia zmian w obrazie krwi, należy rozważyć podanie kwasu foliowego. Stosowanie produktu należy przerwać, gdy pojawi się znamienne zmniejszenie liczby komórek krwi. Produktu nie należy stosować u pacjentów z poważnymi chorobami hematologicznymi, z wyjątkiem szczególnych przypadków. Kotrimoksazol stosowany u pacjentów poddawanych terapii cytostatykami nie wpływał lub wpływał nieznacznie na szpik kostny lub krew obwodową. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu i sodu u pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii i hiponatremii.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu, który powoduje hiperkaliemię, ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania produktu osobom ze stwierdzoną lub podejrzewaną porfirią – sulfonamidy i trimetoprim mogą pogarszać stan pacjentów z porfirią. U pacjentów leczonych przewlekle, w szczególności u pacjentów z niewydolnością nerek, należy regularnie kontrolować diurezę i parametry czynności nerek. W trakcie leczenia należy zwrócić uwagę, by pacjent otrzymywał i wydalał odpowiednią ilość płynów, w celu zapobiegania powstawaniu kryształów w moczu. Występowanie kryształów w świeżym moczu stwierdzano rzadko, ale obserwowane były w schłodzonym moczu pacjentów poddawanych terapii. U pacjentów z hipoalbuminemią ryzyko powstawania kryształów może wzrosnąć.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów w podeszłym wieku, otrzymujących równocześnie leki moczopędne, zwłaszcza z grupy tiazydów, dochodzi do nasilenia częstości występowania małopłytkowości ze skazą krwotoczną. Sulfametoksazol może wypierać warfarynę z albumin osocza i przedłużać czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe. Należy o tym pamiętać stosując produkt w tej grupie pacjentów i oceniać u nich aktualny czas krzepnięcia. Kotrimoksazol wydłuża okres półtrwania fenytoiny – jednoczesne podanie obu leków wiąże się z ryzykiem nasilenia działania fenytoiny. Wskazane jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta i stężenia fenytoiny w osoczu. Sulfonamidy wypierają metotreksat z połączeń z białkami, przez co zwiększają zawartość wolnej frakcji metotreksatu w surowicy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Jeśli leczenie kotrimoksazolem jest uznane za właściwe u pacjentów otrzymujących inne produkty działające antagonistycznie w stosunku do kwasu foliowego, jak metotreksat, należy rozważyć podawanie suplementów kwasu foliowego. Produkt nasila działanie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika i może powodować hipoglikemię. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących inne produkty, które mogą powodować hiperkaliemię. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol) ze spironolaktonem może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii. U pacjentów leczonych kotrimoksazolem i przyjmujących zapobiegawczo pirymetaminę (lek przeciwmalaryczny) w dawkach większych niż 25 mg na tydzień, może dojść do wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

U pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy. Jest to prawdopodobnie wywołane działaniem trimetoprimu. U pacjentów otrzymujących indometacynę, równoczesne stosowanie kotrimoksazolu może powodować zwiększenie stężenia sulfametoksazolu we krwi. Odnotowano, że podczas jednoczesnego stosowania kotrimoksazolu i ryfampicyny przez tydzień, następuje skrócenie okresu półtrwania trimetoprimu. Nie ma to jednak znaczenia klinicznego. Trimetoprim może hamować wydalanie i zwiększać stężenia w surowicy produktów, które w fizjologicznym pH występują w postaci kationu i są częściowo wydalane przez nerki (np. prokainamid, amantadyna); w takich warunkach zwiększone może być także stężenie trimetoprimu. U pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie trimetoprim i digoksynę może wystąpić zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania kotrimoksazolu i zydowudyny może wzrastać ryzyko zaburzeń hematologicznych. Jeżeli konieczne jest zastosowanie kotrimoksazolu i zydowudyny, należy kontrolować obraz krwi. Podanie kotrimoksazolu w dawce 160 mg trimetoprimu i 800 mg sulfametoksazolu powoduje zwiększenie stopnia narażenia na lamiwudynę o 40% (z powodu trimetoprimu). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu oraz sulfametoksazolu. Skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może się zmniejszać podczas podawania z kotrimoksazolem. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Kotrimoksazol może wpływać na wyniki oznaczania stopnia konkurencyjnego wiązania się metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białka do badań używa się bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej. Nie odnotowuje się wpływu na wyniki, gdy metotreksat jest oznaczany za pomocą testu radioimmunologicznego.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Kotrimoksazol może zaburzać wyniki oznaczania kreatyniny za pomocą zasadowego pikrynianu Jaffe’go (zawyża stężenie kreatyniny o ok. 10%). Zaburzenia funkcjonalne wydzielania kanalikowego kreatyniny mogą powodować fałszywy spadek szacowanego poziomu klirensu kreatyniny. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża (patrz też punkt 4.4) Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez łożysko, a ich bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało określone. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że obie substancje czynne powodowały występowanie nieprawidłowości u płodu (patrz punkt 5.3). Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że może istnieć związek między narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego i występowaniem wad rozwojowych u ludzi. Dlatego należy unikać stosowania kotrimoksazolu w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że oczekiwany efekt leczniczy u matki przewyższa ryzyko dla płodu.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Jeśli Biseptol stosuje się w okresie ciąży, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Stosowanie w końcowym okresie ciąży jest przeciwwskazane. Sulfametoksazol konkuruje z bilirubiną o wiązanie się z albuminami osocza. Ze względu na to, że znaczące ilości leku przenikają od matki do płodu i utrzymują się przez kilka dni u noworodka, możliwe jest u noworodków wystąpienie i zaostrzenie hiperbilirubinemii oraz związane z tym ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu, jeśli Biseptol jest podawany matce w okresie przed porodem. To teoretyczne ryzyko jest szczególnie istotne u noworodków ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, czyli u urodzonych przed terminem lub z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Karmienie piersią (patrz też punkt 4.4) Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy podawać produktu Biseptol kobietom karmiącym piersią. Jeśli konieczne jest zastosowanie tego leku, kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią w okresie leczenia.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, chyba że występują takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane W związku z tym, że kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, należy się spodziewać, że rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych związanych z tymi składnikami będzie zgodny z dotychczasowym szerokim doświadczeniem z ich stosowania. Wyniki z dużej liczby opublikowanych badań klinicznych zostały użyte do określenia zakresu częstości występowania działań niepożądanych − od bardzo częstych do rzadkich. Bardzo rzadkie działania niepożądane to przede wszystkim działania zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego odnoszą się bardziej do liczby zgłoszeń niż do „prawdziwej” częstości występowania. Ponadto, działania niepożądane mogą się różnić w zależności od wskazania.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: kandydoza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, anafilaksja, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, alergiczne zapalenie naczyń, choroba Schoenleina-Henocha, guzkowe zapalenie tętnic, toczeń rumieniowaty układowy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia. Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zaburzenia równowagi, szumy uszne, zawroty głowy. Aseptyczne zapalenie opon mózgowych ustępowało szybko po odstawieniu leku, ale w wielu przypadkach powracało, jeśli pacjent ponownie otrzymał kotrimoksazol lub sam trimetoprim. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel, skrócony oddech, nacieki płucne. Mogą być one wczesnym wskaźnikiem nadwrażliwości oddechowej, która bardzo rzadko może być śmiertelna. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie błony śluzowej języka, jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka, martwica wątroby, podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny. Żółtaczka i martwica wątroby mogą być śmiertelne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka. Bardzo rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje skórne, jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenie czynności nerek (czasami raportowane jako niewydolność nerek), śródmiąższowe zapalenie nerek. Działania niepożądane związane z zakażeniem Pneumocystis jirovecii (P.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

carinii) wywołującym pneumocystozowe zapalenie płuc (PJP) Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, rabdomioliza, hiperkaliemia, hiponatremia. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu dużych dawek, stosowanych w leczeniu PJP i wówczas konieczne jest przerwanie stosowania leku. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku kostnego, należy podać pacjentowi folinian wapnia (5-10 mg/dobę). Ciężkie reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów z PJP, którzy ponownie byli leczeni trimetoprimem z sulfametoksazolem, czasami po kilkudniowej przerwie w stosowaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po ostrym przedawkowaniu produktu mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, kolka, bóle i zawroty głowy, senność, utrata przytomności, gorączka, zaburzenia widzenia, dezorientacja; w ciężkich przypadkach występuje hematuria, krystaluria i bezmocz. Zaburzenia w składzie krwi i żółtaczka mogą wystąpić jako późny objaw przedawkowania.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Przedawkowanie przewlekłe: stosowanie w dużych dawkach i (lub) przez dłuższy czas może prowadzić do zahamowania czynności szpiku objawiającego się małopłytkowością, leukopenią, niedokrwistością megaloblastyczną, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi, wynikającymi z niedoboru kwasu foliowego. W zależności od objawów, rozważa się następujące metody leczenia: sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka, dożylne podawanie płynów, jeżeli wydalanie moczu jest małe a czynność nerek normalna (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu), hemodializę (dializa otrzewnowa nie jest skuteczna). Zaleca się badanie obrazu krwi i oznaczanie elektrolitów. Jeżeli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy podawać 5 do 15 mg folinianu wapnia na dobę, aż do przywrócenia prawidłowej hematopoezy. Należy także stosować leczenie objawowe.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża (patrz też punkt 4.4) Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez łożysko, a ich bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało określone. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że obie substancje czynne powodowały występowanie nieprawidłowości u płodu (patrz punkt 5.3). Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że może istnieć związek między narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego i występowaniem wad rozwojowych u ludzi. Dlatego należy unikać stosowania kotrimoksazolu w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że oczekiwany efekt leczniczy u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Jeśli Biseptol stosuje się w okresie ciąży, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Stosowanie w końcowym okresie ciąży jest przeciwwskazane. Sulfametoksazol konkuruje z bilirubiną o wiązanie się z albuminami osocza.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na to, że znaczące ilości leku przenikają od matki do płodu i utrzymują się przez kilka dni u noworodka, możliwe jest u noworodków wystąpienie i zaostrzenie hiperbilirubinemii oraz związane z tym ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu, jeśli Biseptol jest podawany matce w okresie przed porodem. To teoretyczne ryzyko jest szczególnie istotne u noworodków ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, czyli u urodzonych przed terminem lub z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Karmienie piersią (patrz też punkt 4.4) Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy podawać produktu Biseptol kobietom karmiącym piersią. Jeśli konieczne jest zastosowanie tego leku, kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią w okresie leczenia.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, chyba że występują takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane W związku z tym, że kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, należy się spodziewać, że rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych związanych z tymi składnikami będzie zgodny z dotychczasowym szerokim doświadczeniem z ich stosowania. Wyniki z dużej liczby opublikowanych badań klinicznych zostały użyte do określenia zakresu częstości występowania działań niepożądanych − od bardzo częstych do rzadkich. Bardzo rzadkie działania niepożądane to przede wszystkim działania zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego odnoszą się bardziej do liczby zgłoszeń niż do „prawdziwej” częstości występowania. Ponadto, działania niepożądane mogą się różnić w zależności od wskazania.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: kandydoza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, anafilaksja, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, alergiczne zapalenie naczyń, choroba Schoenleina-Henocha, guzkowe zapalenie tętnic, toczeń rumieniowaty układowy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia. Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zaburzenia równowagi, szumy uszne, zawroty głowy. Aseptyczne zapalenie opon mózgowych ustępowało szybko po odstawieniu leku, ale w wielu przypadkach powracało, jeśli pacjent ponownie otrzymał kotrimoksazol lub sam trimetoprim. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel, skrócony oddech, nacieki płucne. Mogą być one wczesnym wskaźnikiem nadwrażliwości oddechowej, która bardzo rzadko może być śmiertelna. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie błony śluzowej języka, jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka, martwica wątroby, podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny. Żółtaczka i martwica wątroby mogą być śmiertelne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka. Bardzo rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje skórne, jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenie czynności nerek (czasami raportowane jako niewydolność nerek), śródmiąższowe zapalenie nerek. Działania niepożądane związane z zakażeniem Pneumocystis jirovecii (P.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

carinii) wywołującym pneumocystozowe zapalenie płuc (PJP) Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, rabdomioliza, hiperkaliemia, hiponatremia. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu dużych dawek, stosowanych w leczeniu PJP i wówczas konieczne jest przerwanie stosowania leku. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku kostnego, należy podać pacjentowi folinian wapnia (5-10 mg/dobę). Ciężkie reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów z PJP, którzy ponownie byli leczeni trimetoprimem z sulfametoksazolem, czasami po kilkudniowej przerwie w stosowaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po ostrym przedawkowaniu produktu mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, kolka, bóle i zawroty głowy, senność, utrata przytomności, gorączka, zaburzenia widzenia, dezorientacja; w ciężkich przypadkach występuje hematuria, krystaluria i bezmocz. Zaburzenia w składzie krwi i żółtaczka mogą wystąpić jako późny objaw przedawkowania.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Przedawkowanie przewlekłe: stosowanie w dużych dawkach i (lub) przez dłuższy czas może prowadzić do zahamowania czynności szpiku objawiającego się małopłytkowością, leukopenią, niedokrwistością megaloblastyczną, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi, wynikającymi z niedoboru kwasu foliowego. W zależności od objawów, rozważa się następujące metody leczenia: sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka, dożylne podawanie płynów, jeżeli wydalanie moczu jest małe a czynność nerek normalna (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu), hemodializę (dializa otrzewnowa nie jest skuteczna). Zaleca się badanie obrazu krwi i oznaczanie elektrolitów. Jeżeli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy podawać 5 do 15 mg folinianu wapnia na dobę, aż do przywrócenia prawidłowej hematopoezy. Należy także stosować leczenie objawowe.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W związku z tym, że kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, należy się spodziewać, że rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych związanych z tymi składnikami będzie zgodny z dotychczasowym szerokim doświadczeniem z ich stosowania. Wyniki z dużej liczby opublikowanych badań klinicznych zostały użyte do określenia zakresu częstości występowania działań niepożądanych − od bardzo częstych do rzadkich. Bardzo rzadkie działania niepożądane to przede wszystkim działania zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego odnoszą się bardziej do liczby zgłoszeń niż do „prawdziwej” częstości występowania. Ponadto, działania niepożądane mogą się różnić w zależności od wskazania. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: kandydoza.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, anafilaksja, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, alergiczne zapalenie naczyń, choroba Schoenleina-Henocha, guzkowe zapalenie tętnic, toczeń rumieniowaty układowy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia. Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zaburzenia równowagi, szumy uszne, zawroty głowy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Aseptyczne zapalenie opon mózgowych ustępowało szybko po odstawieniu leku, ale w wielu przypadkach powracało, jeśli pacjent ponownie otrzymał kotrimoksazol lub sam trimetoprim. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel, skrócony oddech, nacieki płucne. Mogą być one wczesnym wskaźnikiem nadwrażliwości oddechowej, która bardzo rzadko może być śmiertelna. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie błony śluzowej języka, jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka, martwica wątroby, podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny. Żółtaczka i martwica wątroby mogą być śmiertelne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje skórne, jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenie czynności nerek (czasami raportowane jako niewydolność nerek), śródmiąższowe zapalenie nerek. Działania niepożądane związane z zakażeniem Pneumocystis jirovecii (P. carinii) wywołującym pneumocystozowe zapalenie płuc (PJP) Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, rabdomioliza, hiperkaliemia, hiponatremia.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu dużych dawek, stosowanych w leczeniu PJP i wówczas konieczne jest przerwanie stosowania leku. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku kostnego, należy podać pacjentowi folinian wapnia (5-10 mg/dobę). Ciężkie reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów z PJP, którzy ponownie byli leczeni trimetoprimem z sulfametoksazolem, czasami po kilkudniowej przerwie w stosowaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po ostrym przedawkowaniu produktu mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, kolka, bóle i zawroty głowy, senność, utrata przytomności, gorączka, zaburzenia widzenia, dezorientacja; w ciężkich przypadkach występuje hematuria, krystaluria i bezmocz. Zaburzenia w składzie krwi i żółtaczka mogą wystąpić jako późny objaw przedawkowania. Przedawkowanie przewlekłe: stosowanie w dużych dawkach i (lub) przez dłuższy czas może prowadzić do zahamowania czynności szpiku objawiającego się małopłytkowością, leukopenią, niedokrwistością megaloblastyczną, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi, wynikającymi z niedoboru kwasu foliowego. W zależności od objawów, rozważa się następujące metody leczenia: sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka, dożylne podawanie płynów, jeżeli wydalanie moczu jest małe a czynność nerek normalna (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu), hemodializę (dializa otrzewnowa nie jest skuteczna).

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Przedawkowanie

Zaleca się badanie obrazu krwi i oznaczanie elektrolitów. Jeżeli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy podawać 5 do 15 mg folinianu wapnia na dobę, aż do przywrócenia prawidłowej hematopoezy. Należy także stosować leczenie objawowe.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; mieszaniny sulfonamidów z trimetoprimem, w tym pochodne, kod ATC: J01EE01 Produkt o działaniu przeciwbakteryjnym, mieszanina sulfonamidu − sulfametoksazolu z pochodną diaminopirymidyny − trimetoprimem w stosunku 5:1 (kotrimoksazol). Skojarzenie składników pozwoliło na uzyskanie, oprócz działania bakteriostatycznego, także działania bakteriobójczego. Każdy składnik działa w innym punkcie uchwytu na biosyntezę kwasu foliowego. Sulfametoksazol blokuje syntezę kwasu dihydrofoliowego (konkurując z kwasem p-aminobenzoesowym), a trimetoprim blokuje przemianę kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy (hamując reduktazę kwasu dihydrofoliowego). W efekcie prowadzi to do zahamowania syntezy puryn, DNA i RNA. Kotrimoksazol działa również na bakterie oporne na jeden ze składników stosowany oddzielnie.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazuje szerokie spektrum działania, rzadko też powstają oporne szczepy bakteryjne. Hamuje in vitro rozwój bakterii Gram-dodatnich, m.in.: paciorkowców (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans), gronkowców (Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus) oraz bakterii Gram-ujemnych, m.in.: większości pałeczek Enterobacteriaceae (rodzaje Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Serratia spp., Escherichia coli), Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Morganella morganii, Yersinia spp., Brucella spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Nocardia asteroides, a także Pneumocystis jirovecii (dawniej Pneumocystis carinii), Chlamydia trachomatis. Nie działa na prątki, wirusy, większość bakterii beztlenowych i grzyby. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie oznaczenia wrażliwości in vitro.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Kotrimoksazol podany doustnie w dawce leczniczej szybko i niemal całkowicie wchłania się w górnym odcinku jelita cienkiego. Po 60 minutach występuje lecznicze stężenie we krwi i tkankach, utrzymujące się ok. 12 godzin. Maksymalne stężenie we krwi występuje po 1-4 godzinach. Dystrybucja Z białkami osocza krwi sulfametoksazol wiąże się w ok. 60%, trimetoprim w ok. 45%. Oba składniki przenikają do tkanek i płynów ustrojowych, m.in. do płuc, migdałków podniebiennych, płynu mózgowo-rdzeniowego, gruczołu krokowego i nerek, płynu ucha środkowego, wydzieliny oskrzeli i pochwy, a także do mleka i przez barierę łożyska. Metabolizm Oba związki są metabolizowane w wątrobie do nieczynnych pochodnych: sulfametoksazol w 20%, trimetoprim w 20-25%. Wydalanie Oba związki wydalane są głównie z moczem: 20% sulfametoksazolu i ok. 60% trimetoprimu w postaci niezmienionej, pozostała część w postaci metabolitów.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Biseptol, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na reprodukcję: Po podaniu w dawkach przekraczających zalecane dawki terapeutyczne, trimetoprim i sulfametoksazol powodowały rozszczep podniebienia i inne wady płodu u szczurów (typowe dla działania antagonisty kwasu foliowego). Tym skutkom działania trimetoprimu można było zapobiegać, podając jednocześnie foliany w diecie. U królików niedobory kwasu foliowego obserwowano w wyniku podawania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogologlicerolu hydroksystearynian Glinu magnezu krzemian Karmeloza sodowa Kwas cytrynowy jednowodny Disodu fosforan dwunastowodny Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Maltitol Sacharyna sodowa Glikol propylenowy Aromat poziomkowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Rozpoczęte opakowanie należy zużyć w ciągu 8 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego oraz łyżeczka miarowa, w tekturowym pudełku. 100 ml zawiesiny. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biseptol 120, 100 mg + 20 mg tabletki Biseptol 480, 400 mg + 80 mg tabletki Biseptol 960, 800 mg + 160 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka Biseptol 120 zawiera 100 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 20 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 480 zawiera 400 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 80 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 960 zawiera 800 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 160 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Biseptol 120 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane literami ”Bs”.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Biseptol 480 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„ nad którym znajdują się litery „Bs”. Biseptol 960 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Biseptol 120 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 480 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 960 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Biseptol należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Produkt stosowany jest w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych: Zakażenia dróg moczowych powodowane przez wrażliwe szczepy E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris. Ostre zapalenie ucha środkowego, powodowane przez wrażliwe szczepy Str. pneumoniae i H. influenzae, jeśli w opinii lekarza stosowanie kotrimoksazolu jest bardziej celowe niż podanie pojedynczego antybiotyku.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, powodowane przez wrażliwe szczepy Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae, jeśli w opinii lekarza zastosowanie leku złożonego jest korzystniejsze od monoterapii. Zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella. Mikrobiologicznie potwierdzone zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii i zapobieganie zakażeniom tym drobnoustrojem w szczególności u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. AIDS). Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dzieci w wieku poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania tabletek ze względu na ryzyko zachłyśnięcia; dla młodszych dzieci, w wieku poniżej 6 lat, dostępne są preparaty w postaci zawiesiny. Zakażenie dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella oraz zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych i młodzieży (powyżej 12 lat): Zwykle podaje się doustnie 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) 2 razy na dobę; w zakażeniach dróg moczowych lek stosuje się zwykle przez 10-14 dni, w zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli – przez 14 dni, w zakażeniu przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zakażenia dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella i ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci: Zwykle stosuje się 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

Przeciętna dawka dla dzieci w wieku 6-12 lat wynosi 480 mg kotrimoksazolu co 12 godzin. Nie należy podawać dawki większej niż stosowana u dorosłych. W zakażeniach dróg moczowych oraz w ostrym zapaleniu ucha środkowego preparat stosuje się zwykle przez 10 dni, w zakażeniu pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych i dzieci: Dawka zalecana u osób z udokumentowanym zakażeniem wynosi 90-120 mg kotrimoksazolu/kg mc./dobę w dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin przez 21 dni. Tabela 1. Maksymalne dawki produktu Biseptol w zależności od masy ciała pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii. Masa ciała [kg] Dawka podawana co 6 godzin [mg kotrimoksazolu] 16 24 32 40 48 64 80 480 720 960 1200 1440 1920 2400 Zapobieganie zakażeniom Pneumocystis jirovecii: Dorośli i młodzież: 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) raz na dobę, przez 7 dni.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

W przypadku słabej tolerancji leku można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 480 mg. Wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów zakażonych wirusem HIV wskazują również na skuteczność zastosowania 480 mg kotrimoksazolu raz na dobę. Dzieci: 900 mg kotrimoksazolu/m2 pc. na dobę w 2 równych dawkach podzielonych co 12 godzin przez kolejne 3 dni tygodnia. Tabela 2. Dawki produktu Biseptol zalecane u dzieci w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii Powierzchnia ciała [m2] Dawka podawana co 12 godzin [mg kotrimoksazolu] 0,53 1,06 240 480 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1920 mg kotrimoksazolu (4 tabletki Biseptol 480 lub 2 tabletki Biseptol 960). Leczenie dawką pojedynczą w niepowikłanym, ostrym zapaleniu dróg moczowych: 1920 mg do 2880 mg (4 do 6 tabletek Biseptol 480 lub 2 do 3 tabletek Biseptol 960) kotrimoksazolu stosowanych jednorazowo, przyjmowanych w miarę możliwości wieczorem po kolacji lub przed snem.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli: Zalecana dawka wynosi 960 mg (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) co 12 godzin. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min można stosować standardowe dawkowanie, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min dawkę należy zmniejszyć o połowę; jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 mL/min nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu. Dawkowanie u osób poddawanych dializom: Pacjenci poddawani hemodializom powinni początkowo otrzymywać normalną dawkę nasycającą kotrimoksazolu, a następnie dodatkowo połowę dawki po każdej hemodializie. Dializa otrzewnowa powoduje minimalną eliminację kotrimoksazolu. Nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu u pacjentów poddawanych dializom otrzewnowym.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek należy stosować takie dawki, jak zalecane u dorosłych. Sposób podawania: Tabletek nie należy dzielić. Lek podaje się doustnie w czasie jedzenia lub tuż po posiłku. W czasie stosowania leku pacjent powinien pić dużo płynów.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany jeśli u pacjenta stwierdzono: nadwrażliwość na kotrimoksazol (sulfametoksazol z trimetoprimem), którykolwiek składnik pomocniczy, sulfonamidy lub trimetoprim, rozpoznane uszkodzenie miąższu wątroby, ciężką niewydolność nerek – klirens kreatyniny <15 mL/min (patrz punkt 4.2), gdy nie ma możliwości oznaczania stężenia leku w osoczu, niedokrwistość megaloblastyczną spowodowaną przez niedobór kwasu foliowego, Kotrimoksazolu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy. Kotrimoksazolu nie należy stosować w skojarzeniu z dofetylidenem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli w przebiegu leczenia kotrimoksazolem wystąpią: wysypka, ból gardła, gorączka, ból stawów, kaszel, duszność lub żółtaczka, może to wskazywać na występujące bardzo rzadko, ale potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane i powinno stać się sygnałem do natychmiastowego odstawienia leku. Kotrimoksazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz: punkt 4.2), z niedoborem kwasu foliowego (np. w wieku podeszłym, u osób uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi, u osób z zespołem złego wchłaniania oraz niedożywionych), u osób z ciężkimi objawami alergicznymi lub chorych na astmę oskrzelową. Stosowanie kotrimoksazolu w paciorkowcowym zapaleniu gardła w stosunkowo dużym odsetku kończy się niepowodzeniem, ponieważ nie udaje się uzyskać eliminacji bakterii. Kotrimoksazol nie nadaje się do leczenia paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie działania niepożądane Opisano rzadkie przypadki groźnych dla życia powikłań związanych ze stosowaniem sulfonamidów, w tym ostrej martwicy wątroby, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy, innych zaburzeń składu krwi i ciężka postać wysiękowa rumienia wielopostaciowego – zespół Stevensa–Johnsona, (ang. SJS – Stevens–Johnson Syndrome), toksyczna nekroliza naskórka (ang. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), wysypka polekowa, której towarzyszy zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi oraz objawy ogólnoustrojowe (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz konieczności dokładnego ich monitorowania. Największe ryzyko rozwinięcia SJS, TEN lub DRESS występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem Biseptol, jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub DRESS (na przykład postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub pojawienie się zmian na błonach śluzowych). Najlepsze wyniki w leczeniu SJS, TEN i DRESS uzyskuje się przez wczesne ich rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który je mógł wywołać. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli podczas leczenia produktem Biseptol wystąpił u pacjenta zespół Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka, nie należy w przyszłości wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Wpływ na nerki Sulfonamidy, w tym kotrimoksazol, mogą powodować zwiększoną diurezę, w szczególności u pacjentów z obrzękami pochodzenia sercowego. Należy dokładnie monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek u pacjentów przyjmujących duże dawki kotrimoksazolu, stosowane u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii, lub u pacjentów przyjmujących standardową dawkę kotrimoksazolu, u których występują zaburzenia metabolizmu potasu lub niewydolność nerek.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących hiperkaliemię w skojarzeniu ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów W przypadku niewydolności nerek dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min) przyjmujący kotrimoksazol powinni być dokładnie monitorowani z powodu możliwości wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności, takich jak mdłości, wymioty i hiperkaliemia. U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych na kotrimoksazol, w tym niewydolności nerek lub wątroby. Najczęściej opisywanymi ciężkimi objawami niepożądanymi w podeszłym wieku są ciężkie reakcje skórne, zahamowanie czynności szpiku oraz trombocytopenia z plamicą lub bez. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększa ryzyko plamicy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis jirovecii częściej występują objawy niepożądane, zwłaszcza wysypki, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. Leczenie długotrwałe Należy wykonywać regularne badania krwi u pacjentów poddawanych przedłużonemu leczeniu kotrimoksazolem. W przypadku znaczącego zmniejszenia się wartości któregokolwiek z elementów krwi, należy przerwać podawanie produktu Biseptol. Poza wyjątkowymi sytuacjami, nie zaleca się stosowania produktu Biseptol u pacjentów z poważnymi zaburzeniami hematologicznymi. Odnotowano przypadki pancytopenii u pacjentów, którzy przyjmowali kotrimoksazol (patrz punkt 4.3 i 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane związane z niedoborem kwasu foliowego mogą wystąpić u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wcześniej istniejącym niedoborem kwasu foliowego lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Objawy te ustępują po podaniu kwasu foliowego.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas długotrwałego leczenia kotrimoksazolem (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek) należy regularnie wykonywać badania moczu oraz czynności nerek. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż płynów oraz diurezę, aby zapobiec krystalurii. W związku z możliwością wystąpienia hemolizy, nie należy stosować produktu Biseptol u pacjentów z niedoborem G6PD, z wyjątkiem absolutnej konieczności. W takim wypadku należy podawać wyłącznie minimalne dawki leku. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających sulfonamidy zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z porfirią i zaburzeniami czynności tarczycy. Pacjenci należący do grupy „osób wolno acetylujących” mogą mieć większą skłonność do indywidualnej odczynowości na sulfonamidy (zjawisko idiosynkrazji). W czasie podawania kotrimoksazolu (podobnie, jak w czasie podawania innych środków przeciwbakteryjnych) może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przebieg choroby może mieć charakter od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest właściwe rozpoznanie tej choroby u pacjentów, u których w trakcie stosowania leku przeciwbakteryjnego wystąpiła biegunka. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi wpływa na zmianę fizjologicznej flory okrężnicy i może spowodować nadmierne zwiększenie ilości laseczek beztlenowych. Toksyny wytwarzane przez Clostridioides difficile są jedną z głównych przyczyn zapalenia okrężnicy. W łagodnych przypadkach rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy wystarcza zwykle przerwanie podawania leku. W przypadkach średnio ciężkich i ciężkich należy podawać pacjentom płyny, elektrolity, białko oraz środki przeciwbakteryjne działające na Clostridioides difficile (metronidazol lub wankomycyna). Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne na układ oddechowy W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. Limfohistiocytoza hemofagocytowa Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować. Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. Produkt leczniczy Biseptol 960 zawiera sód Produkt Biseptol 960 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Leki transportowane przez OCT2 Trimetoprim jest inhibitorem organicznego transportera kationów 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) i słabym inhibitorem CYP2C8. Sulfametoksazol jest słabym inhibitorem CYP2C9. Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może wzrastać, gdy są podawane jednocześnie z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują dofetylid, amantadynę, memantynę oraz lamiwudynę. Dofetylid TMP-SMZ nie należy podawać w skojarzeniu z dofetylidem (patrz punkt 4.3). Udowodniono, że trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu. Skojarzenie trimetoprimu (160 mg) z sulfametoksazolem (800 mg) podawane dwa razy na dobę razem z dofetylidem w dawce 500 μg podawanej dwa razy na dobę przez 4 dni powodowało zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

AUC od Area Under the Curve) dofetylidu o 103% oraz zwiększenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o 93%. Dofetylid może powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes, które bezpośrednio związane są ze stężeniem dofetylidu w osoczu krwi. Amantadyna i memantyna Pacjenci przyjmujący amantadynę lub memantynę mogą być narażeni na zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń neurologicznych, np. majaczenie (delirium) i mioklonie. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 może się zwiększać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują paklitaksel, amiodaron, dapson, repaglinid, rozyglitazon oraz pioglitazon. Paklitaksel i amiodaron mają wąski indeks terapeutyczny. W związku z tym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

Dapson Zarówno dapson jak i kotrimoksazol mogą powodować methemoglobinemię, skąd wynika możliwość interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Pacjentów otrzymujących dapson i kotrimoksazol należy kontrolować w kierunku methemoglobinemii. Jeśli możliwe, należy rozważyć alternatywne terapie. Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon Pacjentów otrzymujących repaglinid, rozyglitazon lub pioglitazon należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują kumaryny (warfarynę, acenokumarol, fenprokumon), fenytoinę oraz pochodne sulfonylomocznika (glibenlamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid oraz tolbutamid). Kumaryny Kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

U pacjentów otrzymujących kumaryny należy kontrolować krzepnięcie. Fenytoina Kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny; u osób zażywających oba leki okres półtrwania fenytoiny wydłuża się o około 39%, zaś klirens fenytoiny zmniejsza się o około 27%. Pochodne sulfonylomocznika Kotrimoksazol może zwiększać działanie podawanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika (w tym glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid i tolbutamid) i powodować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Digoksyna Kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy krwi. Interakcje farmakodynamiczne oraz interakcje o niezdefiniowanym mechanizmie Częstość występowania i nasilenie mielotoksycznych i nefrotoksycznych działań niepożądanych może zwiększyć się, jeśli kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami o potwierdzonym działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym, takimi jak analogi nukleozydów, takrolimus, azatiopryna lub merkaptopuryna.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

Pacjenci przyjmujący kotrimoksazol jednocześnie z tymi lekami powinni być monitorowani z powodu możliwości wystąpienia mielo- i (lub) nefrotoksyczności. Klozapina Należy unikać jednoczesnego podawania z klozapiną lekiem mogącym powodować wystąpienie agranulocytozy. Tiazydowe leki moczopędne U pacjentów w podeszłym wieku kojarzenie kotrimoksazolu z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. U pacjentów przyjmujących diuretyki należy regularnie kontrolować liczbę płytek. Metotreksat Kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy na skutek wypierania z połączeń z białkami zwiększając tym samym całkowity wpływ metotreksatu na organizm. Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących jednocześnie trimetoprim i metotreksat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

Trimetoprim wykazuje niskie powinowactwo do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej, może natomiast zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie jeśli występują czynniki ryzyka, takie jak: podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego oraz u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu. Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia w celu przeciwdziałania niekorzystnemu wpływowi metotreksatu na hemopoezę. Pirymetamina Kotrimoksazol z pirymetaminą w dawkach przekraczających 25 mg, może wywołać niedokrwistość megaloblastyczną. Leki oszczędzające potas (inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego) Wskutek działania oszczędzającego potas przez kotrimoksazol, należy zachować ostrożność, gdy kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami, które zwiększają poziom potasu w surowicy, np.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz blokerami receptora angiotensyny, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton) i prednizolonem. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, co prawdopodobnie jest wywołane działaniem trimetoprimu. Leki hipoglikemizujące Rzadko może wystąpić ciężka hipoglikemia. Należy ostrzec pacjenta i zalecić częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność zmiany dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych w trakcie i po zakończeniu stosowania leku Biseptol. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa zaś na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie wykazano w sposób jednoznaczny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych we wczesnym okresie ciąży ko-trimoksazolem. Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują na zwiększenie ryzyka samoistnego poronienia o 2 do 3,5 razy u kobiet, u których zastosowano trimetoprim w monoterapii lub w skojarzeniu z sulfametoksazolem w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami, u których nie zastosowano antybiotyków lub zastosowano penicyliny. W doświadczeniach na zwierzętach bardzo wysokie dawki kotrimoksazolu powodowały powstawanie wad rozwojowych u płodu, typowych dla substancji antagonistycznych dla kwasu foliowego. Ponieważ zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol przenikają barierę łożyska i mogą wpływać na metabolizm kwasu foliowego, produkt Biseptol może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W takim przypadku pacjentkom w ciąży lub kobietom, które planują zajść w ciążę podczas leczenia produktem Biseptol zaleca się podawanie kwasu foliowego w dawce 5 mg na dobę. W miarę możliwości należy unikać stosowania produktu Biseptol w ostatnim okresie ciąży ze względu na ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodka (patrz punkt 5.2). Karmienie piersi? Zarówno trimetoprim jak i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż ilość leku przyjmowana przez dziecko karmione mlekiem leczonej ko-trimoksazolem matki jest niewielka, należy rozważyć ryzyko dla dziecka (żółtaczka jąder podkorowych mózgu, nadwrażliwość) wobec oczekiwanych korzyści terapeutycznych dla matki (patrz punkt 5.2). Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej występują dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty) oraz zmiany skórne (wysypka, pokrzywka). Poniżej zastosowano następujące kryteria określające częstość występowania: Bardzo często ≥1/10 często ≥1/100 i <1/10 niezbyt często ≥1/1000 i <1/100 rzadko ≥1/10 000 i <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość (megaloblastyczna, hemolityczna/autoimmunologiczna, aplastyczna), agranulocytoza, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u niektórych wrażliwych pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Często: wysypki alergiczne. Rzadko: guzkowe zapalenie okołotętnicze. Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne (w tym ciężkie, zagrażające życiu), obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, plamica Henocha-Schoenleina, dreszcze, objawy nadwrażliwości ze strony układu oddechowego, przekrwienie spojówki i twardówki oka.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Bardzo rzadko: alergiczne zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperkaliemia (w przypadku stosowania dużych dawek). Rzadko: hipoglikemia. Bardzo rzadko: hiponatremia, brak łaknienia, kwasica metaboliczna. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: apatia, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, ataksja, dreszcze, depresja, zmęczenie, omamy, ból głowy, bezsenność, nerwowość, nerwica obwodowa, drgawki, zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: szumy uszne i zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej. Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: duszność, kaszel, nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Rzadko: bóle brzucha, wymioty, zapalenie jamy ustnej. Bardzo rzadko: rzekomo błoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki, zapalenie głośni.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie wątroby niekiedy z żółtaczką cholestatyczną lub martwicą wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, pokrzywka. Rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy. Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN) i wysypki polekowej, której towarzyszy eozynofilia i objawy ogólnoustrojowe (patrz punkt 4.4). Nieznana częstotliwość: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (Zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni, rabdomioliza (głównie u chorych na AIDS), toczeń rumieniowaty systemowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: nasilenie diurezy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: krystaluria, niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, toksyczny zespół nerczycowy z oligurią lub anurią, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Inne Osłabienie, uczucie zmęczenia, bezsenność. Opis wybranych zdarzeń niepożądanych Większość obserwowanych zmian hematologicznych przebiegała łagodnie, bezobjawowo i ustępowała po odstawieniu leku. Jak w przypadku każdego leku, u pacjentów z nadwrażliwością na składniki leku mogą wystąpić reakcje alergiczne. Najczęstsze reakcje skórne obserwowane podczas stosowania kotrimoksazolu wykazywały na ogół niewielkie nasilenie i szybko ustępowały po odstawieniu leku. Nacieki płucne obserwowane w związku z eozynofilowym lub alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych mogą objawiać się kaszlem i dusznością (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Duże dawki trimetoprimu, jakie stosuje się w leczeniu zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii, indukują u znacznej liczby pacjentów postępujące, ale odwracalne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Nawet po zastosowaniu w standardowych dawkach, trimetoprim może spowodować hiperkaliemię u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub przyjmujących produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu (patrz punkt 4.4). Notowano przypadki hipoglikemii u osób niechorujących na cukrzycę leczonych kotrimoksazolem, występującej zwykle po kilku dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, chorobami wątroby, niedożywieni lub otrzymujący duże dawki kotrimoksazolu. Częstość występowania działań niepożądanych wydaje się być zwiększona u pacjentów z AIDS.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie wiadomo jaka dawka kotrimoksazolu może być groźna dla życia. Objawy Po przedawkowaniu sulfonamidów występują: brak łaknienia, bóle o charakterze kolki, nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, senność, utrata świadomości. Może wystąpić gorączka, krwiomocz i krystaluria. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu mogą pojawić się nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja, zaburzenia świadomości, zahamowanie czynności szpiku. W przypadku długotrwałego przedawkowywania trimetoprimu może rozwinąć się zahamowanie czynności szpiku objawiającego się trombocytopenią lub leukopenią, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi wynikającymi z niedoboru kwasu folinowego. Leczenie Postępowanie polega na usunięciu leku z przewodu pokarmowego (płukanie żołądka lub wymioty) oraz podaniu dużych ilości płynów ze środkami moczopędnymi (diureza wymuszona), jeśli diureza jest niedostateczna, a czynność nerek prawidłowa (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Przedawkowanie

Należy monitorować obraz krwi, skład elektrolitów osocza i inne parametry biochemiczne pacjenta. Jeśli wystąpi uszkodzenie szpiku lub żółtaczka, należy wdrożyć postępowanie typowe w takich przypadkach. Może być wskazane domięśniowe podawanie 3-6 mg folinianu wapnia przez 5-7 dni w celu przeciwdziałania wpływowi trimetoprimu na hemopoezę. Hemodializa jest umiarkowanie skuteczna a dializa otrzewnowa jest nieskuteczna.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: mieszaniny sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne. Sulfametoksazol i trimetoprim. Kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Biseptol jest lekiem przeciwbakteryjnym zawierającym kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych: sulfametoksazolu i trimetoprimu. Substancje te blokują dwa miejsca w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego. Sulfametoksazol jest kompetencyjnym antagonistą kwasu para-aminobenzoesowego przez co hamuje tworzenie kwasu dihydrofoliowego z kwasu para-aminobenzoesowego; trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu, co powoduje hamowanie kolejno enzymów szlaku kwasu foliowego. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. U niektórych bakterii występuje zmniejszona przepuszczalność dla trimetoprimu i sulfameoksazolu, lub mają docelowy enzym o zmniejszonym powinowactwie do tych substancji leczniczych. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurencji, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na przykład oporność Pneumocystis jirovecii na sulfametoksazol jest skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej, podczas gdy mutacje genu reduktazy kwasu dihydrofoliowego odpowiadają za wysoki poziom oporności w innych organizmach takich Enterococcus faecalis i Campylobacter jejuni. Upośledzoną przepuszczalność wykazano u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens. Naturalnie oporne na sulfametoksazol bakterie (np. E. faecalis) są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ludzi jest około 100 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród bakterii gram ujemnych enteropatogennych oporność najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne na trimetoprim. Plazmidy te często zawierają geny, które nadają oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe. Oporność za pośrednictwem genów jest co raz częściej obserwowana u szczepów Escherichia coli. Niektóre bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa) posiadają mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne lekowrażliwości Testowanie wrażliwości na kotrimoksazol przeprowadzono przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Graniczne wartości wrażliwości i oporności według EUCAST (wersja 12.0, 01.01.2022) zostały przedstawione w tabeli poniżej. Zakres działania przeciwbakteryjnego Kotrimoksazol jest skuteczny w zwalczaniu wielu tlenowych bakterii gram dodatnich i gram ujemnych, P. jirovecii i niektórych pierwotniaków (patrz tabela poniżej). Patogeny układu moczowego Escherichia coli Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis Enterobacter sp. Morganella morgani Patogeny układu oddechowego Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pneumocystis jirovecii Patogeny przewodu pokarmowego Enterotoksyczne szczepy E. coli Shigella spp.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmonella typhi (oraz inne gatunki) Vibrio cholerae Cyclospora Isospora belli Yersinia enterocolitica Inne patogeny Nocardia spp. Listeria monocytogenes Mycobacterium marinum Większość metycylino-opornych Staphylococcus aureus jest wrażliwa na kotrimoksazol, w szczególności w zakażeniach pozaszpitalnych. Niektóre patogeny nabywane szpitalnie i(lub) występujące u pacjentów z obniżoną opornością są często hamowane przez kotrimoksazol. Należą do nich Burkholderia cepacia (poprzednio Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (poprzednio Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii, i Nocardia spp. Jednak, wiele patogenów jest zazwyczaj opornych na kotrimoksazol. Zaliczają się do nich: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (i większość innych bakterii beztlenowych), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, penicylino-oporne Streptococcus pneumoniae, i Rickettsiae.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, oporność może się rozwinąć pośród uprzednio wrażliwych bakterii za pomocą mechanizmów opisanych powyżej.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oba składniki leku są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego a ich biodostępność wynosi około 85%; maksymalne stężenie obu składników w surowicy występuje w ciągu 2-4 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu sulfametoksazolu i trimetoprimu w dawce 800 mg + 160 mg wynosi odpowiednio 25-60 µg/mL i 1-2 µg/mL. Przy podawaniu powyższych dawek dwa razy dziennie, maksymalne stężenia sulfametoksazolu i trimetoprimu w osoczu wynoszą odpowiednio ~ 40 i 2 μg / mL, co stanowi optymalny stosunek. Dystrybucja Trimetoprim wiąże się z białkami osocza w 40%, sulfametoksazol – w 70%. Dystrybucja obu związków jest różna; sulfonamid przenika wyłącznie do kompartmentu pozakomórkowego, trimetoprim zaś ulega rozmieszczeniu we wszystkich płynach organizmu. Duże stężenia trimetoprimu występują m.in. w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego i w żółci. Stężenia sulfametoksazolu w płynach ustrojowych są niższe.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba związki pojawiają się w stężeniach terapeutycznych w plwocinie, wydzielinie pochwy i płynie ucha środkowego. Objętość dystrybucji sulfametoksazolu wynosi 0,2 L/kg, trimetoprimu – 1,6 L/kg co powoduje uzyskiwane stężenia w proporcji 1:2 do 1:10 w tkankach a w płynach pozakomórkowych 1:20. Przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego kotrimoksazolu jest ogólnie dobre, przy stężeniach trimetoprimu wahających się od 20% do 60% wartości w surowicy i stężeniach sulfametoksazolu wahających się od 12% do 50% stężenia w surowicy. Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo rdzeniowym wynosi 1:15. Stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu jest większe niż minimalne stężenie hamujące w przypadku większości wrażliwych drobnoustrojów. Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim przenikają do mleka kobiecego i krwiobiegu płodowego. Metabolizm Około 30% dawki trimetoprimu jest metabolizowane.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych, nie można wykluczyć udziału CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9 w metabolizmie tlenowym trimetoprimu. Głównymi metabolitami trimetoprimu są 1- i 3-tlenki oraz 3- i 4- wodorotlenki. Niektóre z tych metabolitów są mikrobiologicznie czynne. Około 80% dawki sulfametoksazolu jest metabolizowane w wątrobie, głównie do N4 acetylopochodnej (≈ 40% dawki) i w mniejszym stopniu przez sprzęganie z glikozydem kwasu glukuronowego. Sulfametoksazol podlega także metabolizmowi oksydacyjnemu. Pierwszy etap szlaku oksydacyjnego, który prowadzi do tworzenia pochodnej hydroksyloaminowej, jest katalizowany przez CYP2C9. Eliminacja Oba związki są wydalane głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Stężenia czynnych związków w moczu są znacznie wyższe niż we krwi. W ciągu 72 godzin z moczem ulega wydaleniu 84,5% podanej dawki sulfonamidu i 66,8% trimetoprimu.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w surowicy wynoszą odpowiednio 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8-10 godzin dla trimetoprimu. W niewydolności nerek okresy półtrwania obu związków ulegają przedłużeniu w stopniu uzasadniającym modyfikację dawek. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Ze względu na znaczenie klirensu nerkowego w procesie eliminacji trimetoprimu i biorąc pod uwagę, że klirens kreatyniny zmniejsza się fizjologicznie wraz z wiekiem, należy spodziewać się obniżenia klirensu nerkowego i klirensu całkowitego trimetoprimu wraz z wiekiem. Wiek w mniejszym stopniu wpływa na farmakokinetykę sulfametoksazolu, jako że klirens nerkowy sulfametoksazolu stanowi zaledwie 20% klirensu całkowitego sulfametoksazolu. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okres półtrwania w fazie eliminacji obu składników są wydłużone, co wymaga dostosowania schematu dawkowania. Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa w istotny sposób na eliminację kotrimoksazolu. Trimetoprim i sulfametoksazol są usuwane w umiarkowanym stopniu w czasie hemodializy i hemofiltracji. Sugeruje się, aby zwiększyć o 50% dawkę kotrimoksazolu po każdej sesji hemodializy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr < 30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a połowiczny czas eliminacji wydłużony. Dawkowanie kotrimoksazolu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno zależeć od czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Farmakokinetyka trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się w sposób znamienny od obserwowanej u zdrowych osób. Pacjenci z mukowiscydoz? U pacjentów z mukowiscydozą klirens nerkowy trimetoprimu oraz metaboliczny klirens sulfametoksazolu są zwiększone. W konsekwencji w przypadku obu leków całkowity klirens w osoczu jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, właściwości toksycznych po podaniu wielokrotnym, genotoksycznych, embriotoksycznych i teratogennych oraz potencjalnych właściwości rakotwórczych, nie wskazują na wystąpienie szczególnego ryzyka u ludzi.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Biseptol 120 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 480 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 960 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa Alkohol poliwinylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biseptol 120: Blister z folii PCV/Aluminium lub fiolka szklana zamykana zatyczką, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze lub w fiolce. Biseptol 480: Blister z folii PCV/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze. Biseptol 960: Blister z folii PCV/Aluminium lub pojemnik polietylenowy zamykany zatyczką, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 10 tabletek w jednym blistrze lub w pojemniku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biseptol 120, 100 mg + 20 mg tabletki Biseptol 480, 400 mg + 80 mg tabletki Biseptol 960, 800 mg + 160 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka Biseptol 120 zawiera 100 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 20 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 480 zawiera 400 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 80 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 960 zawiera 800 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 160 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Biseptol 120 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane literami ”Bs”.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Biseptol 480 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„ nad którym znajdują się litery „Bs”. Biseptol 960 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Biseptol 120 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 480 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 960 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Biseptol należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Produkt stosowany jest w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych: Zakażenia dróg moczowych powodowane przez wrażliwe szczepy E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris. Ostre zapalenie ucha środkowego, powodowane przez wrażliwe szczepy Str. pneumoniae i H. influenzae, jeśli w opinii lekarza stosowanie kotrimoksazolu jest bardziej celowe niż podanie pojedynczego antybiotyku.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, powodowane przez wrażliwe szczepy Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae, jeśli w opinii lekarza zastosowanie leku złożonego jest korzystniejsze od monoterapii. Zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella. Mikrobiologicznie potwierdzone zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii i zapobieganie zakażeniom tym drobnoustrojem w szczególności u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. AIDS). Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dzieci w wieku poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania tabletek ze względu na ryzyko zachłyśnięcia; dla młodszych dzieci, w wieku poniżej 6 lat, dostępne są preparaty w postaci zawiesiny. Zakażenie dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella oraz zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych i młodzieży (powyżej 12 lat): Zwykle podaje się doustnie 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) 2 razy na dobę; w zakażeniach dróg moczowych lek stosuje się zwykle przez 10-14 dni, w zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli – przez 14 dni, w zakażeniu przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zakażenia dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella i ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci: Zwykle stosuje się 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

Przeciętna dawka dla dzieci w wieku 6-12 lat wynosi 480 mg kotrimoksazolu co 12 godzin. Nie należy podawać dawki większej niż stosowana u dorosłych. W zakażeniach dróg moczowych oraz w ostrym zapaleniu ucha środkowego preparat stosuje się zwykle przez 10 dni, w zakażeniu pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych i dzieci: Dawka zalecana u osób z udokumentowanym zakażeniem wynosi 90-120 mg kotrimoksazolu/kg mc./dobę w dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin przez 21 dni. Tabela 1. Maksymalne dawki produktu Biseptol w zależności od masy ciała pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii. Masa ciała [kg] Dawka podawana co 6 godzin [mg kotrimoksazolu] 16 24 32 40 48 64 80 480 720 960 1200 1440 1920 2400 Zapobieganie zakażeniom Pneumocystis jirovecii: Dorośli i młodzież: 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) raz na dobę, przez 7 dni.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

W przypadku słabej tolerancji leku można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 480 mg. Wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów zakażonych wirusem HIV wskazują również na skuteczność zastosowania 480 mg kotrimoksazolu raz na dobę. Dzieci: 900 mg kotrimoksazolu/m2 pc. na dobę w 2 równych dawkach podzielonych co 12 godzin przez kolejne 3 dni tygodnia. Tabela 2. Dawki produktu Biseptol zalecane u dzieci w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii Powierzchnia ciała [m2] Dawka podawana co 12 godzin [mg kotrimoksazolu] 0,53 1,06 240 480 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1920 mg kotrimoksazolu (4 tabletki Biseptol 480 lub 2 tabletki Biseptol 960). Leczenie dawką pojedynczą w niepowikłanym, ostrym zapaleniu dróg moczowych: 1920 mg do 2880 mg (4 do 6 tabletek Biseptol 480 lub 2 do 3 tabletek Biseptol 960) kotrimoksazolu stosowanych jednorazowo, przyjmowanych w miarę możliwości wieczorem po kolacji lub przed snem.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli: Zalecana dawka wynosi 960 mg (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) co 12 godzin. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min można stosować standardowe dawkowanie, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min dawkę należy zmniejszyć o połowę; jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 mL/min nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu. Dawkowanie u osób poddawanych dializom: Pacjenci poddawani hemodializom powinni początkowo otrzymywać normalną dawkę nasycającą kotrimoksazolu, a następnie dodatkowo połowę dawki po każdej hemodializie. Dializa otrzewnowa powoduje minimalną eliminację kotrimoksazolu. Nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu u pacjentów poddawanych dializom otrzewnowym.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek należy stosować takie dawki, jak zalecane u dorosłych. Sposób podawania: Tabletek nie należy dzielić. Lek podaje się doustnie w czasie jedzenia lub tuż po posiłku. W czasie stosowania leku pacjent powinien pić dużo płynów.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany jeśli u pacjenta stwierdzono: nadwrażliwość na kotrimoksazol (sulfametoksazol z trimetoprimem), którykolwiek składnik pomocniczy, sulfonamidy lub trimetoprim, rozpoznane uszkodzenie miąższu wątroby, ciężką niewydolność nerek – klirens kreatyniny <15 mL/min (patrz punkt 4.2), gdy nie ma możliwości oznaczania stężenia leku w osoczu, niedokrwistość megaloblastyczną spowodowaną przez niedobór kwasu foliowego, Kotrimoksazolu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy. Kotrimoksazolu nie należy stosować w skojarzeniu z dofetylidenem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli w przebiegu leczenia kotrimoksazolem wystąpią: wysypka, ból gardła, gorączka, ból stawów, kaszel, duszność lub żółtaczka, może to wskazywać na występujące bardzo rzadko, ale potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane i powinno stać się sygnałem do natychmiastowego odstawienia leku. Kotrimoksazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz: punkt 4.2), z niedoborem kwasu foliowego (np. w wieku podeszłym, u osób uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi, u osób z zespołem złego wchłaniania oraz niedożywionych), u osób z ciężkimi objawami alergicznymi lub chorych na astmę oskrzelową. Stosowanie kotrimoksazolu w paciorkowcowym zapaleniu gardła w stosunkowo dużym odsetku kończy się niepowodzeniem, ponieważ nie udaje się uzyskać eliminacji bakterii. Kotrimoksazol nie nadaje się do leczenia paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie działania niepożądane Opisano rzadkie przypadki groźnych dla życia powikłań związanych ze stosowaniem sulfonamidów, w tym ostrej martwicy wątroby, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy, innych zaburzeń składu krwi i ciężka postać wysiękowa rumienia wielopostaciowego – zespół Stevensa–Johnsona, (ang. SJS – Stevens–Johnson Syndrome), toksyczna nekroliza naskórka (ang. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), wysypka polekowa, której towarzyszy zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi oraz objawy ogólnoustrojowe (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz konieczności dokładnego ich monitorowania. Największe ryzyko rozwinięcia SJS, TEN lub DRESS występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem Biseptol, jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub DRESS (na przykład postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub pojawienie się zmian na błonach śluzowych). Najlepsze wyniki w leczeniu SJS, TEN i DRESS uzyskuje się przez wczesne ich rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który je mógł wywołać. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli podczas leczenia produktem Biseptol wystąpił u pacjenta zespół Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka, nie należy w przyszłości wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Wpływ na nerki Sulfonamidy, w tym kotrimoksazol, mogą powodować zwiększoną diurezę, w szczególności u pacjentów z obrzękami pochodzenia sercowego. Należy dokładnie monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek u pacjentów przyjmujących duże dawki kotrimoksazolu, stosowane u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii, lub u pacjentów przyjmujących standardową dawkę kotrimoksazolu, u których występują zaburzenia metabolizmu potasu lub niewydolność nerek.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących hiperkaliemię w skojarzeniu ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów W przypadku niewydolności nerek dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min) przyjmujący kotrimoksazol powinni być dokładnie monitorowani z powodu możliwości wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności, takich jak mdłości, wymioty i hiperkaliemia. U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych na kotrimoksazol, w tym niewydolności nerek lub wątroby. Najczęściej opisywanymi ciężkimi objawami niepożądanymi w podeszłym wieku są ciężkie reakcje skórne, zahamowanie czynności szpiku oraz trombocytopenia z plamicą lub bez. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększa ryzyko plamicy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis jirovecii częściej występują objawy niepożądane, zwłaszcza wysypki, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. Leczenie długotrwałe Należy wykonywać regularne badania krwi u pacjentów poddawanych przedłużonemu leczeniu kotrimoksazolem. W przypadku znaczącego zmniejszenia się wartości któregokolwiek z elementów krwi, należy przerwać podawanie produktu Biseptol. Poza wyjątkowymi sytuacjami, nie zaleca się stosowania produktu Biseptol u pacjentów z poważnymi zaburzeniami hematologicznymi. Odnotowano przypadki pancytopenii u pacjentów, którzy przyjmowali kotrimoksazol (patrz punkt 4.3 i 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane związane z niedoborem kwasu foliowego mogą wystąpić u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wcześniej istniejącym niedoborem kwasu foliowego lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Objawy te ustępują po podaniu kwasu foliowego.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas długotrwałego leczenia kotrimoksazolem (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek) należy regularnie wykonywać badania moczu oraz czynności nerek. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż płynów oraz diurezę, aby zapobiec krystalurii. W związku z możliwością wystąpienia hemolizy, nie należy stosować produktu Biseptol u pacjentów z niedoborem G6PD, z wyjątkiem absolutnej konieczności. W takim wypadku należy podawać wyłącznie minimalne dawki leku. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających sulfonamidy zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z porfirią i zaburzeniami czynności tarczycy. Pacjenci należący do grupy „osób wolno acetylujących” mogą mieć większą skłonność do indywidualnej odczynowości na sulfonamidy (zjawisko idiosynkrazji). W czasie podawania kotrimoksazolu (podobnie, jak w czasie podawania innych środków przeciwbakteryjnych) może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Przebieg choroby może mieć charakter od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest właściwe rozpoznanie tej choroby u pacjentów, u których w trakcie stosowania leku przeciwbakteryjnego wystąpiła biegunka. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi wpływa na zmianę fizjologicznej flory okrężnicy i może spowodować nadmierne zwiększenie ilości laseczek beztlenowych. Toksyny wytwarzane przez Clostridioides difficile są jedną z głównych przyczyn zapalenia okrężnicy. W łagodnych przypadkach rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy wystarcza zwykle przerwanie podawania leku. W przypadkach średnio ciężkich i ciężkich należy podawać pacjentom płyny, elektrolity, białko oraz środki przeciwbakteryjne działające na Clostridioides difficile (metronidazol lub wankomycyna). Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne na układ oddechowy W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. Limfohistiocytoza hemofagocytowa Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować. Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. Produkt leczniczy Biseptol 960 zawiera sód Produkt Biseptol 960 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Leki transportowane przez OCT2 Trimetoprim jest inhibitorem organicznego transportera kationów 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) i słabym inhibitorem CYP2C8. Sulfametoksazol jest słabym inhibitorem CYP2C9. Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może wzrastać, gdy są podawane jednocześnie z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują dofetylid, amantadynę, memantynę oraz lamiwudynę. Dofetylid TMP-SMZ nie należy podawać w skojarzeniu z dofetylidem (patrz punkt 4.3). Udowodniono, że trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu. Skojarzenie trimetoprimu (160 mg) z sulfametoksazolem (800 mg) podawane dwa razy na dobę razem z dofetylidem w dawce 500 μg podawanej dwa razy na dobę przez 4 dni powodowało zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

AUC od Area Under the Curve) dofetylidu o 103% oraz zwiększenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o 93%. Dofetylid może powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes, które bezpośrednio związane są ze stężeniem dofetylidu w osoczu krwi. Amantadyna i memantyna Pacjenci przyjmujący amantadynę lub memantynę mogą być narażeni na zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń neurologicznych, np. majaczenie (delirium) i mioklonie. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 może się zwiększać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują paklitaksel, amiodaron, dapson, repaglinid, rozyglitazon oraz pioglitazon. Paklitaksel i amiodaron mają wąski indeks terapeutyczny. W związku z tym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

Dapson Zarówno dapson, jak i kotrimoksazol mogą powodować methemoglobinemię, skąd wynika możliwość interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Pacjentów otrzymujących dapson i kotrimoksazol należy kontrolować w kierunku methemoglobinemii. Jeśli możliwe, należy rozważyć alternatywne terapie. Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon Pacjentów otrzymujących repaglinid, rozyglitazon lub pioglitazon należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują kumaryny (warfarynę, acenokumarol, fenprokumon), fenytoinę oraz pochodne sulfonylomocznika (glibenlamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid oraz tolbutamid). Kumaryny Kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

U pacjentów otrzymujących kumaryny należy kontrolować krzepnięcie. Fenytoina Kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny; u osób zażywających oba leki okres półtrwania fenytoiny wydłuża się o około 39%, zaś klirens fenytoiny zmniejsza się o około 27%. Pochodne sulfonylomocznika Kotrimoksazol może zwiększać działanie podawanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika (w tym glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid i tolbutamid) i powodować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Digoksyna Kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy krwi. Interakcje farmakodynamiczne oraz interakcje o niezdefiniowanym mechanizmie Częstość występowania i nasilenie mielotoksycznych i nefrotoksycznych działań niepożądanych może zwiększyć się, jeśli kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami o potwierdzonym działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym, takimi jak analogi nukleozydów, takrolimus, azatiopryna lub merkaptopuryna.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

Pacjenci przyjmujący kotrimoksazol jednocześnie z tymi lekami powinni być monitorowani z powodu możliwości wystąpienia mielo- i (lub) nefrotoksyczności. Klozapina Należy unikać jednoczesnego podawania z klozapiną lekiem mogącym powodować wystąpienie agranulocytozy. Tiazydowe leki moczopędne U pacjentów w podeszłym wieku kojarzenie kotrimoksazolu z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. U pacjentów przyjmujących diuretyki należy regularnie kontrolować liczbę płytek. Metotreksat Kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy na skutek wypierania z połączeń z białkami, zwiększając tym samym całkowity wpływ metotreksatu na organizm. Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących jednocześnie trimetoprim i metotreksat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

Trimetoprim wykazuje niskie powinowactwo do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej, może natomiast zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie jeśli występują czynniki ryzyka, takie jak: podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego oraz u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu. Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia w celu przeciwdziałania niekorzystnemu wpływowi metotreksatu na hemopoezę. Pirymetamina Kotrimoksazol z pirymetaminą w dawkach przekraczających 25 mg, może wywołać niedokrwistość megaloblastyczną. Leki oszczędzające potas (inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego) Wskutek działania oszczędzającego potas przez kotrimoksazol, należy zachować ostrożność, gdy kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami, które zwiększają poziom potasu w surowicy, np.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz blokerami receptora angiotensyny, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton) i prednizolonem. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, co prawdopodobnie jest wywołane działaniem trimetoprimu. Leki hipoglikemizujące Rzadko może wystąpić ciężka hipoglikemia. Należy ostrzec pacjenta i zalecić częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność zmiany dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych w trakcie i po zakończeniu stosowania leku Biseptol. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa zaś na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie wykazano w sposób jednoznaczny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych we wczesnym okresie ciąży ko-trimoksazolem. Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują na zwiększenie ryzyka samoistnego poronienia o 2 do 3,5 razy u kobiet, u których zastosowano trimetoprim w monoterapii lub w skojarzeniu z sulfametoksazolem w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami, u których nie zastosowano antybiotyków lub zastosowano penicyliny. W doświadczeniach na zwierzętach bardzo wysokie dawki kotrimoksazolu powodowały powstawanie wad rozwojowych u płodu, typowych dla substancji antagonistycznych dla kwasu foliowego. Ponieważ zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol przenikają barierę łożyska i mogą wpływać na metabolizm kwasu foliowego, produkt Biseptol może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W takim przypadku pacjentkom w ciąży lub kobietom, które planują zajść w ciążę podczas leczenia produktem Biseptol zaleca się podawanie kwasu foliowego w dawce 5 mg na dobę. W miarę możliwości należy unikać stosowania produktu Biseptol w ostatnim okresie ciąży ze względu na ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodka (patrz punkt 5.2). Karmienie piersi? Zarówno trimetoprim jak i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż ilość leku przyjmowana przez dziecko karmione mlekiem leczonej ko-trimoksazolem matki jest niewielka, należy rozważyć ryzyko dla dziecka (żółtaczka jąder podkorowych mózgu, nadwrażliwość) wobec oczekiwanych korzyści terapeutycznych dla matki (patrz punkt 5.2). Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej występują dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty) oraz zmiany skórne (wysypka, pokrzywka). Poniżej zastosowano następujące kryteria określające częstość występowania: Bardzo często ≥1/10 często ≥1/100 i <1/10 niezbyt często ≥1/1000 i <1/100 rzadko ≥1/10 000 i <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość (megaloblastyczna, hemolityczna/autoimmunologiczna, aplastyczna), agranulocytoza, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u niektórych wrażliwych pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Często: wysypki alergiczne. Rzadko: guzkowe zapalenie okołotętnicze. Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne (w tym ciężkie, zagrażające życiu), obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, plamica Henocha-Schoenleina, dreszcze, objawy nadwrażliwości ze strony układu oddechowego, przekrwienie spojówki i twardówki oka.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Bardzo rzadko: alergiczne zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperkaliemia (w przypadku stosowania dużych dawek). Rzadko: hipoglikemia. Bardzo rzadko: hiponatremia, brak łaknienia, kwasica metaboliczna. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: apatia, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, ataksja, dreszcze, depresja, zmęczenie, omamy, ból głowy, bezsenność, nerwowość, nerwica obwodowa, drgawki, zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: szumy uszne i zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej. Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: duszność, kaszel, nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Rzadko: bóle brzucha, wymioty, zapalenie jamy ustnej. Bardzo rzadko: rzekomo błoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki, zapalenie głośni.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie wątroby niekiedy z żółtaczką cholestatyczną lub martwicą wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, pokrzywka. Rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy. Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN) i wysypki polekowej, której towarzyszy eozynofilia i objawy ogólnoustrojowe (patrz punkt 4.4). Nieznana częstotliwość: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (Zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni, rabdomioliza (głównie u chorych na AIDS), toczeń rumieniowaty systemowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: nasilenie diurezy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: krystaluria, niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, toksyczny zespół nerczycowy z oligurią lub anurią, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Inne Osłabienie, uczucie zmęczenia, bezsenność. Opis wybranych zdarzeń niepożądanych Większość obserwowanych zmian hematologicznych przebiegała łagodnie, bezobjawowo i ustępowała po odstawieniu leku. Jak w przypadku każdego leku, u pacjentów z nadwrażliwością na składniki leku mogą wystąpić reakcje alergiczne. Najczęstsze reakcje skórne obserwowane podczas stosowania kotrimoksazolu wykazywały na ogół niewielkie nasilenie i szybko ustępowały po odstawieniu leku. Nacieki płucne obserwowane w związku z eozynofilowym lub alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych mogą objawiać się kaszlem i dusznością (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Duże dawki trimetoprimu, jakie stosuje się w leczeniu zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii, indukują u znacznej liczby pacjentów postępujące, ale odwracalne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Nawet po zastosowaniu w standardowych dawkach, trimetoprim może spowodować hiperkaliemię u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub przyjmujących produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu (patrz punkt 4.4). Notowano przypadki hipoglikemii u osób niechorujących na cukrzycę leczonych kotrimoksazolem, występującej zwykle po kilku dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, chorobami wątroby, niedożywieni lub otrzymujący duże dawki kotrimoksazolu. Częstość występowania działań niepożądanych wydaje się być zwiększona u pacjentów z AIDS.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie wiadomo jaka dawka kotrimoksazolu może być groźna dla życia. Objawy Po przedawkowaniu sulfonamidów występują: brak łaknienia, bóle o charakterze kolki, nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, senność, utrata świadomości. Może wystąpić gorączka, krwiomocz i krystaluria. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu mogą pojawić się nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja, zaburzenia świadomości, zahamowanie czynności szpiku. W przypadku długotrwałego przedawkowywania trimetoprimu może rozwinąć się zahamowanie czynności szpiku objawiającego się trombocytopenią lub leukopenią, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi wynikającymi z niedoboru kwasu folinowego. Leczenie Postępowanie polega na usunięciu leku z przewodu pokarmowego (płukanie żołądka lub wymioty) oraz podaniu dużych ilości płynów ze środkami moczopędnymi (diureza wymuszona), jeśli diureza jest niedostateczna, a czynność nerek prawidłowa (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Przedawkowanie

Należy monitorować obraz krwi, skład elektrolitów osocza i inne parametry biochemiczne pacjenta. Jeśli wystąpi uszkodzenie szpiku lub żółtaczka, należy wdrożyć postępowanie typowe w takich przypadkach. Może być wskazane domięśniowe podawanie 3-6 mg folinianu wapnia przez 5-7 dni w celu przeciwdziałania wpływowi trimetoprimu na hemopoezę. Hemodializa jest umiarkowanie skuteczna a dializa otrzewnowa jest nieskuteczna.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: mieszaniny sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne. Sulfametoksazol i trimetoprim. Kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Biseptol jest lekiem przeciwbakteryjnym zawierającym kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych: sulfametoksazolu i trimetoprimu. Substancje te blokują dwa miejsca w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego. Sulfametoksazol jest kompetencyjnym antagonistą kwasu para-aminobenzoesowego przez co hamuje tworzenie kwasu dihydrofoliowego z kwasu para-aminobenzoesowego; trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu, co powoduje hamowanie kolejno enzymów szlaku kwasu foliowego. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. U niektórych bakterii występuje zmniejszona przepuszczalność dla trimetoprimu i sulfameoksazolu, lub mają docelowy enzym o zmniejszonym powinowactwie do tych substancji leczniczych. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurencji, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na przykład oporność Pneumocystis jirovecii na sulfametoksazol jest skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej, podczas gdy mutacje genu reduktazy kwasu dihydrofoliowego odpowiadają za wysoki poziom oporności w innych organizmach takich Enterococcus faecalis i Campylobacter jejuni. Upośledzoną przepuszczalność wykazano u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens. Naturalnie oporne na sulfametoksazol bakterie (np. E. faecalis) są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ludzi jest około 100 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród bakterii gram ujemnych enteropatogennych oporność najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne na trimetoprim. Plazmidy te często zawierają geny, które nadają oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe. Oporność za pośrednictwem genów jest co raz częściej obserwowana u szczepów Escherichia coli. Niektóre bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa) posiadają mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne lekowrażliwości Testowanie wrażliwości na kotrimoksazol przeprowadzono przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Graniczne wartości wrażliwości i oporności według EUCAST (wersja 12.0, 01.01.2022) zostały przedstawione w tabeli poniżej. Zakres działania przeciwbakteryjnego Kotrimoksazol jest skuteczny w zwalczaniu wielu tlenowych bakterii gram dodatnich i gram ujemnych, P. jirovecii i niektórych pierwotniaków (patrz tabela poniżej). Patogeny układu moczowego Escherichia coli Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis Enterobacter sp. Morganella morgani Patogeny układu oddechowego Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pneumocystis jirovecii Patogeny przewodu pokarmowego Enterotoksyczne szczepy E. coli Shigella spp.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmonella typhi (oraz inne gatunki) Vibrio cholerae Cyclospora Isospora belli Yersinia enterocolitica Inne patogeny Nocardia spp. Listeria monocytogenes Mycobacterium marinum Większość metycylino-opornych Staphylococcus aureus jest wrażliwa na kotrimoksazol, w szczególności w zakażeniach pozaszpitalnych. Niektóre patogeny nabywane szpitalnie i(lub) występujące u pacjentów z obniżoną opornością są często hamowane przez kotrimoksazol. Należą do nich Burkholderia cepacia (poprzednio Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (poprzednio Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii, i Nocardia spp. Jednak, wiele patogenów jest zazwyczaj opornych na kotrimoksazol. Zaliczają się do nich: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (i większość innych bakterii beztlenowych), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, penicylino-oporne Streptococcus pneumoniae, i Rickettsiae.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, oporność może się rozwinąć pośród uprzednio wrażliwych bakterii za pomocą mechanizmów opisanych powyżej.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oba składniki leku są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego a ich biodostępność wynosi około 85%; maksymalne stężenie obu składników w surowicy występuje w ciągu 2-4 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu sulfametoksazolu i trimetoprimu w dawce 800 mg + 160 mg wynosi odpowiednio 25-60 µg/mL i 1-2 µg/mL. Przy podawaniu powyższych dawek dwa razy dziennie, maksymalne stężenia sulfametoksazolu i trimetoprimu w osoczu wynoszą odpowiednio ~ 40 i 2 μg / mL, co stanowi optymalny stosunek. Dystrybucja Trimetoprim wiąże się z białkami osocza w 40%, sulfametoksazol – w 70%. Dystrybucja obu związków jest różna; sulfonamid przenika wyłącznie do kompartmentu pozakomórkowego, trimetoprim zaś ulega rozmieszczeniu we wszystkich płynach organizmu. Duże stężenia trimetoprimu występują m.in. w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego i w żółci. Stężenia sulfametoksazolu w płynach ustrojowych są niższe.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba związki pojawiają się w stężeniach terapeutycznych w plwocinie, wydzielinie pochwy i płynie ucha środkowego. Objętość dystrybucji sulfametoksazolu wynosi 0,2 L/kg, trimetoprimu – 1,6 L/kg co powoduje uzyskiwane stężenia w proporcji 1:2 do 1:10 w tkankach a w płynach pozakomórkowych 1:20. Przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego kotrimoksazolu jest ogólnie dobre, przy stężeniach trimetoprimu wahających się od 20% do 60% wartości w surowicy i stężeniach sulfametoksazolu wahających się od 12% do 50% stężenia w surowicy. Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo rdzeniowym wynosi 1:15. Stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu jest większe niż minimalne stężenie hamujące w przypadku większości wrażliwych drobnoustrojów. Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim przenikają do mleka kobiecego i krwiobiegu płodowego. Metabolizm Około 30% dawki trimetoprimu jest metabolizowane.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych, nie można wykluczyć udziału CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9 w metabolizmie tlenowym trimetoprimu. Głównymi metabolitami trimetoprimu są 1- i 3-tlenki oraz 3- i 4- wodorotlenki. Niektóre z tych metabolitów są mikrobiologicznie czynne. Około 80% dawki sulfametoksazolu jest metabolizowane w wątrobie, głównie do N4 acetylopochodnej (≈ 40% dawki) i w mniejszym stopniu przez sprzęganie z glikozydem kwasu glukuronowego. Sulfametoksazol podlega także metabolizmowi oksydacyjnemu. Pierwszy etap szlaku oksydacyjnego, który prowadzi do tworzenia pochodnej hydroksyloaminowej, jest katalizowany przez CYP2C9. Eliminacja Oba związki są wydalane głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Stężenia czynnych związków w moczu są znacznie wyższe niż we krwi. W ciągu 72 godzin z moczem ulega wydaleniu 84,5% podanej dawki sulfonamidu i 66,8% trimetoprimu.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w surowicy wynoszą odpowiednio 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8-10 godzin dla trimetoprimu. W niewydolności nerek okresy półtrwania obu związków ulegają przedłużeniu w stopniu uzasadniającym modyfikację dawek. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Ze względu na znaczenie klirensu nerkowego w procesie eliminacji trimetoprimu i biorąc pod uwagę, że klirens kreatyniny zmniejsza się fizjologicznie wraz z wiekiem, należy spodziewać się obniżenia klirensu nerkowego i klirensu całkowitego trimetoprimu wraz z wiekiem. Wiek w mniejszym stopniu wpływa na farmakokinetykę sulfametoksazolu, jako że klirens nerkowy sulfametoksazolu stanowi zaledwie 20% klirensu całkowitego sulfametoksazolu. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okres półtrwania w fazie eliminacji obu składników są wydłużone, co wymaga dostosowania schematu dawkowania. Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa w istotny sposób na eliminację kotrimoksazolu. Trimetoprim i sulfametoksazol są usuwane w umiarkowanym stopniu w czasie hemodializy i hemofiltracji. Sugeruje się, aby zwiększyć o 50% dawkę kotrimoksazolu po każdej sesji hemodializy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr < 30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a połowiczny czas eliminacji wydłużony. Dawkowanie kotrimoksazolu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno zależeć od czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Farmakokinetyka trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się w sposób znamienny od obserwowanej u zdrowych osób. Pacjenci z mukowiscydoz? U pacjentów z mukowiscydozą klirens nerkowy trimetoprimu oraz metaboliczny klirens sulfametoksazolu są zwiększone. W konsekwencji w przypadku obu leków całkowity klirens w osoczu jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, właściwości toksycznych po podaniu wielokrotnym, genotoksycznych, embriotoksycznych i teratogennych oraz potencjalnych właściwości rakotwórczych, nie wskazują na wystąpienie szczególnego ryzyka u ludzi.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Biseptol 120 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 480 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 960 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa Alkohol poliwinylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biseptol 120: Blister z folii PCV/Aluminium lub fiolka szklana zamykana zatyczką, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze lub w fiolce. Biseptol 480: Blister z folii PCV/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze. Biseptol 960: Blister z folii PCV/Aluminium lub pojemnik polietylenowy zamykany zatyczką, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 10 tabletek w jednym blistrze lub w pojemniku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biseptol 120, 100 mg + 20 mg tabletki Biseptol 480, 400 mg + 80 mg tabletki Biseptol 960, 800 mg + 160 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka Biseptol 120 zawiera 100 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 20 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 480 zawiera 400 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 80 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 960 zawiera 800 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 160 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Biseptol 120 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane literami ”Bs”.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Biseptol 480 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„ nad którym znajdują się litery „Bs”. Biseptol 960 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Biseptol 120 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 480 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 960 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Biseptol należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Produkt stosowany jest w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych: Zakażenia dróg moczowych powodowane przez wrażliwe szczepy E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris. Ostre zapalenie ucha środkowego, powodowane przez wrażliwe szczepy Str. pneumoniae i H. influenzae, jeśli w opinii lekarza stosowanie kotrimoksazolu jest bardziej celowe niż podanie pojedynczego antybiotyku.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wskazania do stosowania

Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, powodowane przez wrażliwe szczepy Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae, jeśli w opinii lekarza zastosowanie leku złożonego jest korzystniejsze od monoterapii. Zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella. Mikrobiologicznie potwierdzone zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii i zapobieganie zakażeniom tym drobnoustrojem w szczególności u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. AIDS). Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dzieci w wieku poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania tabletek ze względu na ryzyko zachłyśnięcia; dla młodszych dzieci, w wieku poniżej 6 lat, dostępne są preparaty w postaci zawiesiny. Zakażenie dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella oraz zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych i młodzieży (powyżej 12 lat): Zwykle podaje się doustnie 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) 2 razy na dobę; w zakażeniach dróg moczowych lek stosuje się zwykle przez 10-14 dni, w zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli – przez 14 dni, w zakażeniu przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zakażenia dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella i ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci: Zwykle stosuje się 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

Przeciętna dawka dla dzieci w wieku 6-12 lat wynosi 480 mg kotrimoksazolu co 12 godzin. Nie należy podawać dawki większej niż stosowana u dorosłych. W zakażeniach dróg moczowych oraz w ostrym zapaleniu ucha środkowego preparat stosuje się zwykle przez 10 dni, w zakażeniu pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych i dzieci: Dawka zalecana u osób z udokumentowanym zakażeniem wynosi 90-120 mg kotrimoksazolu/kg mc./dobę w dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin przez 21 dni. Tabela 1. Maksymalne dawki produktu Biseptol w zależności od masy ciała pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii. Masa ciała [kg] Dawka podawana co 6 godzin [mg kotrimoksazolu] 16 24 32 40 48 64 80 480 720 960 1200 1440 1920 2400 Zapobieganie zakażeniom Pneumocystis jirovecii: Dorośli i młodzież: 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) raz na dobę, przez 7 dni.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

W przypadku słabej tolerancji leku można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 480 mg. Wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów zakażonych wirusem HIV wskazują również na skuteczność zastosowania 480 mg kotrimoksazolu raz na dobę. Dzieci: 900 mg kotrimoksazolu/m2 pc. na dobę w 2 równych dawkach podzielonych co 12 godzin przez kolejne 3 dni tygodnia. Tabela 2. Dawki produktu Biseptol zalecane u dzieci w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Powierzchnia ciała [m2] Dawka podawana co 12 godzin [mg kotrimoksazolu] 0,53 1,06 240 480 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1920 mg kotrimoksazolu (4 tabletki Biseptol 480 lub 2 tabletki Biseptol 960). Leczenie dawką pojedynczą w niepowikłanym, ostrym zapaleniu dróg moczowych: 1920 mg do 2880 mg (4 do 6 tabletek Biseptol 480 lub 2 do 3 tabletek Biseptol 960) kotrimoksazolu stosowanych jednorazowo, przyjmowanych w miarę możliwości wieczorem po kolacji lub przed snem.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli: Zalecana dawka wynosi 960 mg (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) co 12 godzin. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min można stosować standardowe dawkowanie, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min dawkę należy zmniejszyć o połowę; jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 mL/min nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu. Dawkowanie u osób poddawanych dializom: Pacjenci poddawani hemodializom powinni początkowo otrzymywać normalną dawkę nasycającą kotrimoksazolu, a następnie dodatkowo połowę dawki po każdej hemodializie. Dializa otrzewnowa powoduje minimalną eliminację kotrimoksazolu. Nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu u pacjentów poddawanych dializom otrzewnowym.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek należy stosować takie dawki, jak zalecane u dorosłych. Sposób podawania: Tabletek nie należy dzielić. Lek podaje się doustnie w czasie jedzenia lub tuż po posiłku. W czasie stosowania leku pacjent powinien pić dużo płynów.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany jeśli u pacjenta stwierdzono: nadwrażliwość na kotrimoksazol (sulfametoksazol z trimetoprimem), którykolwiek składnik pomocniczy, sulfonamidy lub trimetoprim, rozpoznane uszkodzenie miąższu wątroby, ciężką niewydolność nerek – klirens kreatyniny <15 mL/min (patrz punkt 4.2), gdy nie ma możliwości oznaczania stężenia leku w osoczu, niedokrwistość megaloblastyczną spowodowaną przez niedobór kwasu foliowego, Kotrimoksazolu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy. Kotrimoksazolu nie należy stosować w skojarzeniu z dofetylidenem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli w przebiegu leczenia kotrimoksazolem wystąpią: wysypka, ból gardła, gorączka, ból stawów, kaszel, duszność lub żółtaczka, może to wskazywać na występujące bardzo rzadko, ale potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane i powinno stać się sygnałem do natychmiastowego odstawienia leku. Kotrimoksazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz: punkt 4.2), z niedoborem kwasu foliowego (np. w wieku podeszłym, u osób uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi, u osób z zespołem złego wchłaniania oraz niedożywionych), u osób z ciężkimi objawami alergicznymi lub chorych na astmę oskrzelową. Stosowanie kotrimoksazolu w paciorkowcowym zapaleniu gardła w stosunkowo dużym odsetku kończy się niepowodzeniem, ponieważ nie udaje się uzyskać eliminacji bakterii. Kotrimoksazol nie nadaje się do leczenia paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie działania niepożądane Opisano rzadkie przypadki groźnych dla życia powikłań związanych ze stosowaniem sulfonamidów, w tym ostrej martwicy wątroby, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy, innych zaburzeń składu krwi i ciężka postać wysiękowa rumienia wielopostaciowego – zespół Stevensa–Johnsona, (ang. SJS – Stevens–Johnson Syndrome), toksyczna nekroliza naskórka (ang. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), wysypka polekowa, której towarzyszy zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi oraz objawy ogólnoustrojowe (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz konieczności dokładnego ich monitorowania. Największe ryzyko rozwinięcia SJS, TEN lub DRESS występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem Biseptol, jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub DRESS (na przykład postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub pojawienie się zmian na błonach śluzowych). Najlepsze wyniki w leczeniu SJS, TEN i DRESS uzyskuje się przez wczesne ich rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który je mógł wywołać. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli podczas leczenia produktem Biseptol wystąpił u pacjenta zespół Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka, nie należy w przyszłości wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Wpływ na nerki Sulfonamidy, w tym kotrimoksazol, mogą powodować zwiększoną diurezę, w szczególności u pacjentów z obrzękami pochodzenia sercowego. Należy dokładnie monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek u pacjentów przyjmujących duże dawki kotrimoksazolu, stosowane u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii, lub u pacjentów przyjmujących standardową dawkę kotrimoksazolu, u których występują zaburzenia metabolizmu potasu lub niewydolność nerek.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących hiperkaliemię w skojarzeniu ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów W przypadku niewydolności nerek dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min) przyjmujący kotrimoksazol powinni być dokładnie monitorowani z powodu możliwości wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności, takich jak mdłości, wymioty i hiperkaliemia. U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych na kotrimoksazol, w tym niewydolności nerek lub wątroby. Najczęściej opisywanymi ciężkimi objawami niepożądanymi w podeszłym wieku są ciężkie reakcje skórne, zahamowanie czynności szpiku oraz trombocytopenia z plamicą lub bez. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększa ryzyko plamicy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis jirovecii częściej występują objawy niepożądane, zwłaszcza wysypki, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. Leczenie długotrwałe Należy wykonywać regularne badania krwi u pacjentów poddawanych przedłużonemu leczeniu kotrimoksazolem. W przypadku znaczącego zmniejszenia się wartości któregokolwiek z elementów krwi, należy przerwać podawanie produktu Biseptol. Poza wyjątkowymi sytuacjami, nie zaleca się stosowania produktu Biseptol u pacjentów z poważnymi zaburzeniami hematologicznymi. Odnotowano przypadki pancytopenii u pacjentów, którzy przyjmowali kotrimoksazol (patrz punkt 4.3 i 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane związane z niedoborem kwasu foliowego mogą wystąpić u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wcześniej istniejącym niedoborem kwasu foliowego lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Objawy te ustępują po podaniu kwasu foliowego.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas długotrwałego leczenia kotrimoksazolem (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek) należy regularnie wykonywać badania moczu oraz czynności nerek. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż płynów oraz diurezę, aby zapobiec krystalurii. W związku z możliwością wystąpienia hemolizy, nie należy stosować produktu Biseptol u pacjentów z niedoborem G6PD, z wyjątkiem absolutnej konieczności. W takim wypadku należy podawać wyłącznie minimalne dawki leku. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających sulfonamidy zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z porfirią i zaburzeniami czynności tarczycy. Pacjenci należący do grupy „osób wolno acetylujących” mogą mieć większą skłonność do indywidualnej odczynowości na sulfonamidy (zjawisko idiosynkrazji). W czasie podawania kotrimoksazolu (podobnie, jak w czasie podawania innych środków przeciwbakteryjnych) może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Przebieg choroby może mieć charakter od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest właściwe rozpoznanie tej choroby u pacjentów, u których w trakcie stosowania leku przeciwbakteryjnego wystąpiła biegunka. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi wpływa na zmianę fizjologicznej flory okrężnicy i może spowodować nadmierne zwiększenie ilości laseczek beztlenowych. Toksyny wytwarzane przez Clostridioides difficile są jedną z głównych przyczyn zapalenia okrężnicy. W łagodnych przypadkach rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy wystarcza zwykle przerwanie podawania leku. W przypadkach średnio ciężkich i ciężkich należy podawać pacjentom płyny, elektrolity, białko oraz środki przeciwbakteryjne działające na Clostridioides difficile (metronidazol lub wankomycyna). Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne na układ oddechowy W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. Limfohistiocytoza hemofagocytowa Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować. Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. Produkt leczniczy Biseptol 960 zawiera sód Produkt Biseptol 960 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Leki transportowane przez OCT2 Trimetoprim jest inhibitorem organicznego transportera kationów 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) i słabym inhibitorem CYP2C8. Sulfametoksazol jest słabym inhibitorem CYP2C9. Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może wzrastać, gdy są podawane jednocześnie z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują dofetylid, amantadynę, memantynę oraz lamiwudynę. Dofetylid TMP-SMZ nie należy podawać w skojarzeniu z dofetylidem (patrz punkt 4.3). Udowodniono, że trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu. Skojarzenie trimetoprimu (160 mg) z sulfametoksazolem (800 mg) podawane dwa razy na dobę razem z dofetylidem w dawce 500 μg podawanej dwa razy na dobę przez 4 dni powodowało zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

AUC od Area Under the Curve) dofetylidu o 103% oraz zwiększenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o 93%. Dofetylid może powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes, które bezpośrednio związane są ze stężeniem dofetylidu w osoczu krwi. Amantadyna i memantyna Pacjenci przyjmujący amantadynę lub memantynę mogą być narażeni na zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń neurologicznych, np. majaczenie (delirium) i mioklonie. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 może się zwiększać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują paklitaksel, amiodaron, dapson, repaglinid, rozyglitazon oraz pioglitazon. Paklitaksel i amiodaron mają wąski indeks terapeutyczny. W związku z tym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

Dapson Zarówno dapson jak i kotrimoksazol mogą powodować methemoglobinemię, skąd wynika możliwość interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Pacjentów otrzymujących dapson i kotrimoksazol należy kontrolować w kierunku methemoglobinemii. Jeśli możliwe, należy rozważyć alternatywne terapie. Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon Pacjentów otrzymujących repaglinid, rozyglitazon lub pioglitazon należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują kumaryny (warfarynę, acenokumarol, fenprokumon), fenytoinę oraz pochodne sulfonylomocznika (glibenlamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid oraz tolbutamid). Kumaryny Kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

U pacjentów otrzymujących kumaryny należy kontrolować krzepnięcie. Fenytoina Kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny; u osób zażywających oba leki okres półtrwania fenytoiny wydłuża się o około 39%, zaś klirens fenytoiny zmniejsza się o około 27%. Pochodne sulfonylomocznika Kotrimoksazol może zwiększać działanie podawanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika (w tym glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid i tolbutamid) i powodować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Digoksyna Kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy krwi. Interakcje farmakodynamiczne oraz interakcje o niezdefiniowanym mechanizmie Częstość występowania i nasilenie mielotoksycznych i nefrotoksycznych działań niepożądanych może zwiększyć się, jeśli kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami o potwierdzonym działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym, takimi jak analogi nukleozydów, takrolimus, azatiopryna lub merkaptopuryna.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

Pacjenci przyjmujący kotrimoksazol jednocześnie z tymi lekami powinni być monitorowani z powodu możliwości wystąpienia mielo- i (lub) nefrotoksyczności. Klozapina Należy unikać jednoczesnego podawania z klozapiną lekiem mogącym powodować wystąpienie agranulocytozy. Tiazydowe leki moczopędne U pacjentów w podeszłym wieku kojarzenie kotrimoksazolu z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. U pacjentów przyjmujących diuretyki należy regularnie kontrolować liczbę płytek. Metotreksat Kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy na skutek wypierania z połączeń z białkami zwiększając tym samym całkowity wpływ metotreksatu na organizm. Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących jednocześnie trimetoprim i metotreksat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

Trimetoprim wykazuje niskie powinowactwo do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej, może natomiast zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie jeśli występują czynniki ryzyka, takie jak: podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego oraz u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu. Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia w celu przeciwdziałania niekorzystnemu wpływowi metotreksatu na hemopoezę. Pirymetamina Kotrimoksazol z pirymetaminą w dawkach przekraczających 25 mg, może wywołać niedokrwistość megaloblastyczną. Leki oszczędzające potas (inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego) Wskutek działania oszczędzającego potas przez kotrimoksazol, należy zachować ostrożność, gdy kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami, które zwiększają poziom potasu w surowicy, np.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz blokerami receptora angiotensyny, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton) i prednizolonem. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, co prawdopodobnie jest wywołane działaniem trimetoprimu. Leki hipoglikemizujące Rzadko może wystąpić ciężka hipoglikemia. Należy ostrzec pacjenta i zalecić częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność zmiany dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych w trakcie i po zakończeniu stosowania leku Biseptol. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa zaś na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie wykazano w sposób jednoznaczny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych we wczesnym okresie ciąży ko-trimoksazolem. Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują na zwiększenie ryzyka samoistnego poronienia o 2 do 3,5 razy u kobiet, u których zastosowano trimetoprim w monoterapii lub w skojarzeniu z sulfametoksazolem w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami, u których nie zastosowano antybiotyków lub zastosowano penicyliny. W doświadczeniach na zwierzętach bardzo wysokie dawki kotrimoksazolu powodowały powstawanie wad rozwojowych u płodu, typowych dla substancji antagonistycznych dla kwasu foliowego. Ponieważ zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol przenikają barierę łożyska i mogą wpływać na metabolizm kwasu foliowego, produkt Biseptol może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W takim przypadku pacjentkom w ciąży lub kobietom, które planują zajść w ciążę podczas leczenia produktem Biseptol zaleca się podawanie kwasu foliowego w dawce 5 mg na dobę. W miarę możliwości należy unikać stosowania produktu Biseptol w ostatnim okresie ciąży ze względu na ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodka (patrz punkt 5.2). Karmienie piersi? Zarówno trimetoprim jak i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż ilość leku przyjmowana przez dziecko karmione mlekiem leczonej ko-trimoksazolem matki jest niewielka, należy rozważyć ryzyko dla dziecka (żółtaczka jąder podkorowych mózgu, nadwrażliwość) wobec oczekiwanych korzyści terapeutycznych dla matki (patrz punkt 5.2). Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej występują dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty) oraz zmiany skórne (wysypka, pokrzywka). Poniżej zastosowano następujące kryteria określające częstość występowania: Bardzo często ≥1/10 często ≥1/100 i <1/10 niezbyt często ≥1/1000 i <1/100 rzadko ≥1/10 000 i <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość (megaloblastyczna, hemolityczna/autoimmunologiczna, aplastyczna), agranulocytoza, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u niektórych wrażliwych pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Często: wysypki alergiczne. Rzadko: guzkowe zapalenie okołotętnicze. Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne (w tym ciężkie, zagrażające życiu), obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, plamica Henocha-Schoenleina, dreszcze, objawy nadwrażliwości ze strony układu oddechowego, przekrwienie spojówki i twardówki oka.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Bardzo rzadko: alergiczne zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperkaliemia (w przypadku stosowania dużych dawek). Rzadko: hipoglikemia. Bardzo rzadko: hiponatremia, brak łaknienia, kwasica metaboliczna. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: apatia, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, ataksja, dreszcze, depresja, zmęczenie, omamy, ból głowy, bezsenność, nerwowość, nerwica obwodowa, drgawki, zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: szumy uszne i zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej. Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: duszność, kaszel, nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Rzadko: bóle brzucha, wymioty, zapalenie jamy ustnej. Bardzo rzadko: rzekomo błoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki, zapalenie głośni.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie wątroby niekiedy z żółtaczką cholestatyczną lub martwicą wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, pokrzywka. Rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy. Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN) i wysypki polekowej, której towarzyszy eozynofilia i objawy ogólnoustrojowe (patrz punkt 4.4). Nieznana częstotliwość: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (Zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni, rabdomioliza (głównie u chorych na AIDS), toczeń rumieniowaty systemowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: nasilenie diurezy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: krystaluria, niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, toksyczny zespół nerczycowy z oligurią lub anurią, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Inne Osłabienie, uczucie zmęczenia, bezsenność. Opis wybranych zdarzeń niepożądanych Większość obserwowanych zmian hematologicznych przebiegała łagodnie, bezobjawowo i ustępowała po odstawieniu leku. Jak w przypadku każdego leku, u pacjentów z nadwrażliwością na składniki leku mogą wystąpić reakcje alergiczne. Najczęstsze reakcje skórne obserwowane podczas stosowania kotrimoksazolu wykazywały na ogół niewielkie nasilenie i szybko ustępowały po odstawieniu leku. Nacieki płucne obserwowane w związku z eozynofilowym lub alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych mogą objawiać się kaszlem i dusznością (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Duże dawki trimetoprimu, jakie stosuje się w leczeniu zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii, indukują u znacznej liczby pacjentów postępujące, ale odwracalne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Nawet po zastosowaniu w standardowych dawkach, trimetoprim może spowodować hiperkaliemię u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub przyjmujących produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu (patrz punkt 4.4). Notowano przypadki hipoglikemii u osób niechorujących na cukrzycę leczonych kotrimoksazolem, występującej zwykle po kilku dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, chorobami wątroby, niedożywieni lub otrzymujący duże dawki kotrimoksazolu. Częstość występowania działań niepożądanych wydaje się być zwiększona u pacjentów z AIDS.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie wiadomo jaka dawka kotrimoksazolu może być groźna dla życia. Objawy Po przedawkowaniu sulfonamidów występują: brak łaknienia, bóle o charakterze kolki, nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, senność, utrata świadomości. Może wystąpić gorączka, krwiomocz i krystaluria. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu mogą pojawić się nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja, zaburzenia świadomości, zahamowanie czynności szpiku. W przypadku długotrwałego przedawkowywania trimetoprimu może rozwinąć się zahamowanie czynności szpiku objawiającego się trombocytopenią lub leukopenią, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi wynikającymi z niedoboru kwasu folinowego. Leczenie Postępowanie polega na usunięciu leku z przewodu pokarmowego (płukanie żołądka lub wymioty) oraz podaniu dużych ilości płynów ze środkami moczopędnymi (diureza wymuszona), jeśli diureza jest niedostateczna, a czynność nerek prawidłowa (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Przedawkowanie

Należy monitorować obraz krwi, skład elektrolitów osocza i inne parametry biochemiczne pacjenta. Jeśli wystąpi uszkodzenie szpiku lub żółtaczka, należy wdrożyć postępowanie typowe w takich przypadkach. Może być wskazane domięśniowe podawanie 3-6 mg folinianu wapnia przez 5-7 dni w celu przeciwdziałania wpływowi trimetoprimu na hemopoezę. Hemodializa jest umiarkowanie skuteczna a dializa otrzewnowa jest nieskuteczna.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: mieszaniny sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne. Sulfametoksazol i trimetoprim. Kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Biseptol jest lekiem przeciwbakteryjnym zawierającym kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych: sulfametoksazolu i trimetoprimu. Substancje te blokują dwa miejsca w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego. Sulfametoksazol jest kompetencyjnym antagonistą kwasu para-aminobenzoesowego przez co hamuje tworzenie kwasu dihydrofoliowego z kwasu para-aminobenzoesowego; trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu, co powoduje hamowanie kolejno enzymów szlaku kwasu foliowego. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. U niektórych bakterii występuje zmniejszona przepuszczalność dla trimetoprimu i sulfameoksazolu, lub mają docelowy enzym o zmniejszonym powinowactwie do tych substancji leczniczych. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurencji, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na przykład oporność Pneumocystis jirovecii na sulfametoksazol jest skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej, podczas gdy mutacje genu reduktazy kwasu dihydrofoliowego odpowiadają za wysoki poziom oporności w innych organizmach takich Enterococcus faecalis i Campylobacter jejuni. Upośledzoną przepuszczalność wykazano u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens. Naturalnie oporne na sulfametoksazol bakterie (np. E. faecalis) są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ludzi jest około 100 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród bakterii gram ujemnych enteropatogennych oporność najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne na trimetoprim. Plazmidy te często zawierają geny, które nadają oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe. Oporność za pośrednictwem genów jest co raz częściej obserwowana u szczepów Escherichia coli. Niektóre bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa) posiadają mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne lekowrażliwości Testowanie wrażliwości na kotrimoksazol przeprowadzono przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Graniczne wartości wrażliwości i oporności według EUCAST (wersja 12.0, 01.01.2022) zostały przedstawione w tabeli poniżej. Zakres działania przeciwbakteryjnego Kotrimoksazol jest skuteczny w zwalczaniu wielu tlenowych bakterii gram dodatnich i gram ujemnych, P. jirovecii i niektórych pierwotniaków (patrz tabela poniżej). Patogeny układu moczowego Escherichia coli Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis Enterobacter sp. Morganella morgani Patogeny układu oddechowego Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pneumocystis jirovecii Patogeny przewodu pokarmowego Enterotoksyczne szczepy E. coli Shigella spp.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmonella typhi (oraz inne gatunki) Vibrio cholerae Cyclospora Isospora belli Yersinia enterocolitica Inne patogeny Nocardia spp. Listeria monocytogenes Mycobacterium marinum Większość metycylino-opornych Staphylococcus aureus jest wrażliwa na kotrimoksazol, w szczególności w zakażeniach pozaszpitalnych. Niektóre patogeny nabywane szpitalnie i(lub) występujące u pacjentów z obniżoną opornością są często hamowane przez kotrimoksazol. Należą do nich Burkholderia cepacia (poprzednio Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (poprzednio Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii, i Nocardia spp. Jednak, wiele patogenów jest zazwyczaj opornych na kotrimoksazol. Zaliczają się do nich: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (i większość innych bakterii beztlenowych), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, penicylino-oporne Streptococcus pneumoniae, i Rickettsiae.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, oporność może się rozwinąć pośród uprzednio wrażliwych bakterii za pomocą mechanizmów opisanych powyżej.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oba składniki leku są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego a ich biodostępność wynosi około 85%; maksymalne stężenie obu składników w surowicy występuje w ciągu 2-4 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu sulfametoksazolu i trimetoprimu w dawce 800 mg + 160 mg wynosi odpowiednio 25-60 µg/mL i 1-2 µg/mL. Przy podawaniu powyższych dawek dwa razy dziennie, maksymalne stężenia sulfametoksazolu i trimetoprimu w osoczu wynoszą odpowiednio ~ 40 i 2 μg / mL, co stanowi optymalny stosunek. Dystrybucja Trimetoprim wiąże się z białkami osocza w 40%, sulfametoksazol – w 70%. Dystrybucja obu związków jest różna; sulfonamid przenika wyłącznie do kompartmentu pozakomórkowego, trimetoprim zaś ulega rozmieszczeniu we wszystkich płynach organizmu. Duże stężenia trimetoprimu występują m.in. w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego i w żółci. Stężenia sulfametoksazolu w płynach ustrojowych są niższe.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba związki pojawiają się w stężeniach terapeutycznych w plwocinie, wydzielinie pochwy i płynie ucha środkowego. Objętość dystrybucji sulfametoksazolu wynosi 0,2 L/kg, trimetoprimu – 1,6 L/kg co powoduje uzyskiwane stężenia w proporcji 1:2 do 1:10 w tkankach a w płynach pozakomórkowych 1:20. Przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego kotrimoksazolu jest ogólnie dobre, przy stężeniach trimetoprimu wahających się od 20% do 60% wartości w surowicy i stężeniach sulfametoksazolu wahających się od 12% do 50% stężenia w surowicy. Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo rdzeniowym wynosi 1:15. Stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu jest większe niż minimalne stężenie hamujące w przypadku większości wrażliwych drobnoustrojów. Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim przenikają do mleka kobiecego i krwiobiegu płodowego. Metabolizm Około 30% dawki trimetoprimu jest metabolizowane.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych, nie można wykluczyć udziału CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9 w metabolizmie tlenowym trimetoprimu. Głównymi metabolitami trimetoprimu są 1- i 3-tlenki oraz 3- i 4- wodorotlenki. Niektóre z tych metabolitów są mikrobiologicznie czynne. Około 80% dawki sulfametoksazolu jest metabolizowane w wątrobie, głównie do N4 acetylopochodnej (≈ 40% dawki) i w mniejszym stopniu przez sprzęganie z glikozydem kwasu glukuronowego. Sulfametoksazol podlega także metabolizmowi oksydacyjnemu. Pierwszy etap szlaku oksydacyjnego, który prowadzi do tworzenia pochodnej hydroksyloaminowej, jest katalizowany przez CYP2C9. Eliminacja Oba związki są wydalane głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Stężenia czynnych związków w moczu są znacznie wyższe niż we krwi. W ciągu 72 godzin z moczem ulega wydaleniu 84,5% podanej dawki sulfonamidu i 66,8% trimetoprimu.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w surowicy wynoszą odpowiednio 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8-10 godzin dla trimetoprimu. W niewydolności nerek okresy półtrwania obu związków ulegają przedłużeniu w stopniu uzasadniającym modyfikację dawek. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Ze względu na znaczenie klirensu nerkowego w procesie eliminacji trimetoprimu i biorąc pod uwagę, że klirens kreatyniny zmniejsza się fizjologicznie wraz z wiekiem, należy spodziewać się obniżenia klirensu nerkowego i klirensu całkowitego trimetoprimu wraz z wiekiem. Wiek w mniejszym stopniu wpływa na farmakokinetykę sulfametoksazolu, jako że klirens nerkowy sulfametoksazolu stanowi zaledwie 20% klirensu całkowitego sulfametoksazolu. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okres półtrwania w fazie eliminacji obu składników są wydłużone, co wymaga dostosowania schematu dawkowania. Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa w istotny sposób na eliminację kotrimoksazolu. Trimetoprim i sulfametoksazol są usuwane w umiarkowanym stopniu w czasie hemodializy i hemofiltracji. Sugeruje się, aby zwiększyć o 50% dawkę kotrimoksazolu po każdej sesji hemodializy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr < 30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a połowiczny czas eliminacji wydłużony. Dawkowanie kotrimoksazolu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno zależeć od czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Farmakokinetyka trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się w sposób znamienny od obserwowanej u zdrowych osób. Pacjenci z mukowiscydoz? U pacjentów z mukowiscydozą klirens nerkowy trimetoprimu oraz metaboliczny klirens sulfametoksazolu są zwiększone. W konsekwencji w przypadku obu leków całkowity klirens w osoczu jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, właściwości toksycznych po podaniu wielokrotnym, genotoksycznych, embriotoksycznych i teratogennych oraz potencjalnych właściwości rakotwórczych, nie wskazują na wystąpienie szczególnego ryzyka u ludzi.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Biseptol 120 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 480 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 960 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa Alkohol poliwinylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biseptol 120: Blister z folii PCV/Aluminium lub fiolka szklana zamykana zatyczką, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze lub w fiolce. Biseptol 480: Blister z folii PCV/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze. Biseptol 960: Blister z folii PCV/Aluminium lub pojemnik polietylenowy zamykany zatyczką, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 10 tabletek w jednym blistrze lub w pojemniku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIMESAN, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 100 mg trimetoprimu (Trimethoprimum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zakażenia dróg moczowych powodowane przez wrażliwe szczepy Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterobacter sp. oraz gronkowce koagulazoujemne, w tym Staphylococcus saprophyticus. Trimetoprim może być też stosowany w zakażeniach o innym umiejscowieniu, powodowanych przez wrażliwe drobnoustroje, jeśli właściwości farmakokinetyczne zapewniają możliwość uzyskania odpowiedniego stężenia leku w ognisku zakażenia. Zakażenia dróg oddechowych: zapalenia płuc wywołane przez Pneumocystis carinii (m.in. będące powikłaniem zespołu nabytego upośledzenia odporności AIDS). Zakażenia przewodu pokarmowego: dur brzuszny, biegunka wywołana przez E. coli (w tym biegunka podróżnych). Wrażliwość drobnoustrojów należy potwierdzić testem in vitro.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie standardowe: Dorośli i dzieci powyżej 12 lat: zwykle 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę (1 – 2 tabletki 100 mg co 12 godzin). Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 2 – 4 mg/kg masy ciała (½ do 1 tabletki) dwa razy na dobę. Dzieci w wieku poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania leku u dzieci w tej grupie wiekowej. Czas trwania kuracji: Lek stosować przez co najmniej 10 dni. Po ustąpieniu objawów chorobowych leczenie należy kontynuować jeszcze przez 2 – 3 dni. Dawkowanie u chorych z niewydolnością nerek: W przypadku klirensu kreatyniny powyżej 30 ml/min stosuje się dawkę standardową. W przypadku klirensu kreatyniny 15 – 30 ml/min – dawka wynosi 50 mg (½ tabletki) co 12 godzin. Nie zaleca się stosowania leku u osób z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Dawkowanie specjalne: U chorych na dur brzuszny – początkowo 300 mg (3 tabletki) co 12 godzin (przez 2 do 3 dni), a następnie 200 mg (2 tabletki) co 12 godzin.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

U chorych z pneumocystozowym zapaleniem płuc dawka wynosi około 5 mg/kg masy ciała co 8 godzin lub 300 mg co 8 godzin. W przypadku leczenia skojarzonego razem z dapsonem należy stosować 100 mg/dobę. U chorych, którzy reagują na lek w ciągu pierwszych 72 godzin, leczenie należy kontynuować przez 14 dni. W przypadku biegunki podróżnych dawka wynosi 200 mg (2 tabletki) co 12 godzin. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki można dzielić. Pokarm hamuje wchłanianie trimetoprimu.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość megaloblastyczna związana z niedoborem kwasu foliowego. Okres ciąży. Ciężka niewydolność nerek.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Trimetoprim w rzadkich przypadkach może powodować zaburzenia w układzie krwiotwórczym. Wczesnymi objawami tych zaburzeń mogą być m.in. ból gardła, gorączka, wybroczyny. Pojawienie się objawów mogących wskazywać na uszkodzenie szpiku jest wskazaniem do natychmiastowego wykonania badania morfologii krwi z rozmazem. Jeśli badanie wykaże zmniejszenie liczby któregokolwiek upostaciowanego składnika krwi, lek należy odstawić. U osób z niedoborem kwasu foliowego lub z podejrzeniem takiego niedoboru, lek należy stosować ostrożnie. Trimetoprim należy stosować ostrożnie u osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Trimetoprim potencjalnie może być przyczyną hiperkaliemii. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących hiperkaliemię ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Trimetoprim hamuje metabolizm fenytoiny. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu może przedłużyć okres półtrwania fenytoiny o 50%. Jeśli stosowanie obu leków jest niezbędne, należy obserwować pacjenta w kierunku potencjalnego przedawkowania fenytoiny. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu może zwiększać niedobory kwasu foliowego wywołane przez inne leki (np. fenytoinę, metotreksat). Trimetoprim może zwiększać działanie warfaryny. Trimetoprim zwiększa działanie digoksyny, prokainamidu. Ryfampicyna wpływa na wydalanie trimetoprimu, zmniejszając jego stężenie. Trimetoprim i dapson wzajemnie zwiększają swoje stężenia we krwi. Trimetoprim hamuje wymianę sód – potas w kanaliku dystalnym i potencjalnie może być przyczyną hiperkaliemii. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu ze spironolaktonem może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Interakcje

Kliniczne konsekwencje jednoczesnego stosowania trimetoprimu z innymi diuretykami oszczędzającymi potas nie są znane, jednak nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia ryzyka hiperkaliemii.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki badań przedklinicznych wskazują na możliwość wystąpienia zaburzeń rozwojowych płodu, dlatego nie należy stosować trimetoprimu w czasie ciąży. Karmienie piersi? Trimetoprim przenika do mleka ludzkiego. Nie zaleca się stosowania trimetoprimu podczas karmienia piersią.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak doniesień o wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: trombocytopenia, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość megaloblastyczna, methemoglobinemia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko odnotowano nadwrażliwość w postaci zespołu Stevensa-Johnsona, zespołu Lyella lub wstrząsu anafilaktycznego. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie języka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: najczęściej występują wysypki skórne, świąd oraz nadwrażliwość na światło. Częstość tych zmian zależy od dawki. Wysypki mają często charakter plamisto-grudkowy i występują 10 do 14 dni po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Działania niepożądane

Inne: Rzadko: hiperkaliemia lub hiponatremia, gorączka, wzrost stężenia mocznika lub kreatyniny w surowicy, wzrost stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania trimetoprimu pojawiają się po przyjęciu 1 g lub więcej leku. Mogą wystąpić nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja, zaburzenia świadomości, depresja szpiku. Postępowanie jest objawowe. Zakwaszenie moczu przyspiesza eliminację trimetoprimu. Skuteczność hemodializy jest umiarkowana, dializa otrzewnowa jest nieskuteczna. Długotrwałe stosowanie trimetoprimu może prowadzić do depresji szpiku z trombocytopenią, leukopenią, anemią megaloblastyczną. Wystąpienie takich objawów jest wskazaniem do odstawienia leku. Może być celowe podanie leukoworyny w dawce 5 – 15 mg na dobę.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego, kod ATC: J01EA01 Trimetoprim jest inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego, enzymu biorącego udział w przemianie kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy (folinowy), będący postacią aktywną biologicznie, niezbędną do syntezy nukleotydów. Niedobór kwasu tetrahydrofoliowego prowadzi w pierwszej kolejności do niedoboru tyminy i zaburzenia syntezy DNA, w wyniku czego następuje zahamowanie namnażania drobnoustrojów. Oprócz tego trimetoprim wywiera działanie bakteriobójcze o niewyjaśnionym mechanizmie. Oporność bakterii na trimetoprim może mieć charakter transportowy, w wyniku czego lek nie przenika do wnętrza komórki bakteryjnej (oporność gatunkowa u Pseudomonas aeruginosa). Oporność nabyta może być związana ze zmianą powinowactwa enzymu do trimetoprimu i może rozwijać się wskutek mutacji lub być przekazywana przez komórki oporne.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trimetoprim jest aktywny in vitro wobec większości szczepów następujących drobnoustrojów: Bordetella sp., Citrobacter sp., Enterobacter sp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Hafnia sp., Klebsiella pneumoniae, Legionella sp., Pasteurella sp., Providencia sp., Serratia sp., Salmonella sp., Shigella sp., Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. faecalis, Vibrio sp., Yersinia sp. Trimetoprim u człowieka wykazuje działanie zbliżone do tzw. pseudoantagonistów aldosteronu (triamteren, amilorid), w związku z czym może hamować wymianę sód – potas w kanaliku dystalnym nerki i potencjalnie może być przyczyną hiperkaliemii. Powinowactwo trimetoprimu do enzymów bakteryjnych ocenia się jako 50 000-razy większe od powinowactwa do analogicznego enzymu ssaków, dzięki czemu wpływ trimetoprimu na redukcję kwasu dihydrofoliowego u człowieka jest zwykle znikomy.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia trimetoprimu w surowicy występują po 0,6 do 4 godzin po podaniu doustnym i wynoszą po dawce 100 mg około 1 mcg/ml. Wchłanianie leku jest prawie całkowite. Alkalizacja treści jelitowej nasila wchłanianie, jednak jej kliniczne znaczenie nie jest znane. Podczas wielokrotnego podawania trimetoprimu doustnie stan stacjonarny stężenia w surowicy ustala się po około 3 dniach. Pokarm hamuje wchłanianie trimetoprimu. Po podaniu leku jednocześnie z posiłkiem pole pod krzywą stężenia w surowicy jest zmniejszone o około 20%. Dystrybucja Trimetoprim jest rozmieszczany w wielu tkankach i narządach. Stężenie leku w płynie pęcherzowym jest zbliżone do stężenia w surowicy. Szczególnie wysokie stężenia leku występują w moczu (około 20 – 200 mcg/ml u osób, u których stosowano lek w dawce 200 mg na dobę przez 4 dni).

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w ślinie, wydzielinie oskrzelowej, plwocinie, tkance i wydzielinie gruczołu krokowego przekraczają ponad dwukrotnie stężenie w surowicy. Lek przenika do szpiku kostnego, płynu mózgowo-rdzeniowego, tkanki nerek i wątroby, wydzieliny pochwy. Trimetoprim nie przenika w znaczących stężeniach do tkanki kostnej. Stężenie trimetoprimu w płynie owodniowym i krwi pępowinowej jest identyczne jak w osoczu matki. W 42-46% trimetoprim występuje w osoczu w postaci związanej z białkami. Objętość dystrybucji wynosi 0,7 – 1,5 l/kg. Metabolizm Trimetoprim jest metabolizowany w wątrobie m.in. do alfa-hydroksytrimetoprimu i 1-tlenku trimetoprimu, które są wydalane w postaci wolnej, oraz do 4-demetylotrimetoprimu i alfa-karbonylotrimetoprimu, wydalanych częściowo w postaci sprzężonej. Eliminacja Po podaniu doustnym 50-60% podanej dawki wydalane jest z moczem w ciągu 24 godzin, z czego około 80% stanowi lek niezmieniony. Klirens nerkowy trimetoprimu zależy od pH moczu.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trimetoprim jest słabą zasadą o pKa 7,3; zakwaszenie moczu zwiększa dysocjację trimetoprimu i przyspiesza jego wydalanie nerkowe. W niewydolności nerek wydalanie jest zwolnione. Około 4% podanej dawki leku wydalane jest z kałem. Okres półtrwania trimetoprimu w surowicy zdrowych ochotników wynosi 5 – 17 godzin, średnio 10 godzin. U dzieci od 2. miesiąca do 13 lat, okres półtrwania jest krótszy i wynosi 3 – 5,5 godziny.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu doustnym dawka LD50 trimetoprimu wynosiła u myszy 2000 mg/kg. Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu leku nie wykazały jego działania toksycznego. Przeprowadzone badania wykazały brak działania mutagennego trimetoprimu. Nie prowadzono długookresowych badań działania rakotwórczego leku.

CHPL leku Trimesan, tabletki, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa typ C Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25ºC. Chronić przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste blistry PVC/PVDC/Aluminium w kartonowym pudełku Wielkości opakowań: 20 lub 40 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Urotrim, 100 mg, tabletki powlekane Urotrim, 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Urotrim, 100 mg Każda tabletka zawiera 100 mg trimetoprimu (Trimethoprimum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 1,32 mg laktozy jednowodnej. Urotrim, 200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg trimetoprimu (Trimethoprimum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 2,64 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Urotrim, 100 mg Jasnożółte, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane z linią podziału. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Urotrim, 200 mg Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane z linią podziału. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrych niepowikłanych zakażeń dróg moczowych, wywołanych przez wrażliwe szczepy bakterii (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae i koagulazo-ujemne Staphylococcus spp., w tym Staphylococcus saprophyticus). Zapobieganie nawracającym zakażeniom dróg moczowych. Leczenie zakażeń dróg oddechowych, wywołanych przez szczepy wrażliwe na trimetoprim. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ostrych niepowikłanych zakażeń dróg moczowych Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 6 mg/kg mc. na dobę, w dwóch dawkach podzielonych, rano i wieczorem. Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 200 mg 2 razy na dobę, rano i wieczorem. Leczenie zazwyczaj trwa 5 dni, nie dłużej niż dwa tygodnie. Pierwszą dawkę pierwszego dnia leczenia można podwoić. Zapobieganie nawracającym zakażeniom dróg moczowych Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: od 1 do 2 mg/kg mc. raz na dobę, wieczorem. Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 100 mg raz na dobę, wieczorem. Produkt stosuje się zazwyczaj przez 3-6 miesięcy, w razie konieczności nawet 2 lata. Produkt można również stosować w postaci jednorazowej dawki postkoitalnej 100 mg. Leczenie zakażeń dróg oddechowych Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 6 mg/kg mc. na dobę, w dwóch dawkach podzielonych, rano i wieczorem przez 7-10 dni.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 200 mg 2 razy na dobę, rano i wieczorem przez 7-10 dni. Pierwszą dawkę pierwszego dnia leczenia można podwoić. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dawkę produktu leczniczego należy dobierać w zależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi od 15 do 30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o połowę. W leczeniu ostrych zakażeń przez pierwsze 3 dni można podawać dawkę zazwyczaj stosowaną, a następnie należy ją zmniejszyć o połowę. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, produktu leczniczego nie należy podawać. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować z niewielką ilością płynu, nie rozgryzać ani nie ssać.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana niedoborem folianów (kwas foliowy można podawać jednocześnie z trimetoprimem). Granulocytopenia. Polekowa małopłytkowość immunologiczna po zastosowaniu trimetoprimu w wywiadzie. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 15 ml/min). Trimetoprimu nie należy stosować u niemowląt w wieku do 3. miesiąca życia.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Trimetoprim może powodować reakcje nadwrażliwości: reakcje anafilaktyczne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wysypkę. Wystąpienie któregokolwiek z tych objawów jest wskazaniem do natychmiastowego przerwania stosowania produktu. W pojedynczych przypadkach może dojść do nadwrażliwości skóry na światło, dlatego podczas stosowania produktu należy unikać silnego promieniowania słonecznego i korzystania z solarium. Leczenie należy rozpocząć po wykonaniu posiewu, w celu określenia wrażliwości bakterii na trimetoprim. W czasie długotrwałego, kilkumiesięcznego leczenia trimetoprimem należy regularnie, co 4 tygodnie przeprowadzać kontrolę morfologii krwi. Podawać ostrożnie pacjentom, u których występuje niedobór kwasu foliowego we krwi oraz niewydolność nerek lub wątroby.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, u których może wystąpić niedobór kwasu foliowego, należy jednocześnie podawać kwas foliowy. Odnotowano, że trimetoprim zaburza metabolizm fenylolaniny, ale nie ma to znaczenia dla pacjentów z fenyloketonurią przestrzegających zaleceń dotyczących właściwej diety. Należy unikać podawania produktu Urotrim pacjentom ze stwierdzoną porfirią lub u których występuje ryzyko porfirii. Stosowanie trimetoprimu wiązało się z zaostrzeniem objawów klinicznych porfirii. Należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, przyjmujących leki moczopędne z grupy tiazydów. Podczas stosowania prawie każdego z produktów przeciwbakteryjnych opisywano występowanie związanego z produktem rzekomobłoniastego zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest wzięcie pod uwagę tego rozpoznania u pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania jakiegokolwiek produktu przeciwbakteryjnego.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi zapalenie jelita grubego związane z produktem, należy natychmiast odstawić Urotrim, zbadać pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie. W tej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit. Produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Trimetoprim nasila działanie tolbutamidu oraz leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny, może również zwiększyć działanie leków hamujących czynność szpiku kostnego. Trimetoprim wydłuża okres półtrwania rozyglitazonu. Trimetoprim hamuje metabolizm warfaryny. Gdy trimetoprim jest podawany z lekami, które tworzą kationy w fizjologicznym pH i są częściowo wydalane przez nerki w mechanizmie czynnego wydzielania (np. prokainamid, amantadyna), może nastąpić kompetycyjne hamowanie tego procesu, powodujące zwiększenie stężenia w osoczu jednego lub obu stosowanych leków. U pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie trimetoprim i digoksynę może nastąpić zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Trimetoprim wydłuża okres półtrwania fenytoiny i nasila jej działanie. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ścisłą obserwację stanu pacjenta oraz oznaczanie stężenia fenytoiny w surowicy.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jakiekolwiek inne leki, które mogą wywołać hiperkaliemię, np. inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensynowego, diuretyki oszczędzające potas takie jak spironolakton. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu może powodować klinicznie istotną hiperkaliemię. Trimetoprim może zwiększać ekspozycję na repaglinid, co może powodować hipoglikemię. Trimetoprim powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu. Podawanie jednocześnie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko uszkodzenia nerek. Ryfampicyna może nasilić wydalanie trimetoprimu z organizmu. Podawanie trimetoprimu z dapsonem powoduje podwyższenie stężenia w osoczu obydwu leków. Trimetoprim może nasilać niedobory kwasu foliowego wywołane przez inne leki (np. fenytoinę, metotreksat, prymidon, barbiturany, kwas p-aminosalicylowy).

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Trimetoprim może wpływać na wyniki oznaczania stopnia konkurencyjnego wiązania się metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białka do badań używa się bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej z Lactobacillus casei. Nie odnotowuje się wpływu na wyniki, gdy metotreksat jest oznaczany za pomocą testu radioimmunologicznego. Trimetoprim może zmieniać wartości stężeń kreatyniny w surowicy (osoczu krwi), oznaczane w reakcji Jaffe’go z zastosowaniem pikrynianu. Może to prowadzić do zawyżenia zawartości kreatyniny w surowicy (osoczu) o 10%. Klirens kreatyniny zmniejsza się: wydzielanie w kanalikach nerkowych zmniejsza się z 23% do 9%, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe pozostaje niezmienione.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Trimetoprim przenika przez łożysko, a jego bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że możliwy jest związek pomiędzy narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego a występowaniem uszkodzeń płodów u ludzi. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano wystąpienie zaburzeń rozwojowych u płodu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować trimetoprimu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli konieczne jest jego zastosowanie u pacjentki w ciąży należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Karmienie piersi? Trimetoprim przenika do mleka ludzkiego. Nie stosować u kobiet w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy stosowany zgodnie z zaleceniami nie wpływa na sprawność psychofizyczną, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość megaloblastyczna, methemoglobinemia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: hiperkaliemia, hiponatremia, brak łaknienia. Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zaburzenia oka Częstość nieznana: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zapalenie języka.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana: nudności, wymioty, bóle w nadbrzuszu, biegunka, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: wysypka skórna, pokrzywka, świąd, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka. Badania diagnostyczne Rzadko: zwiększone stężenie bilirubiny, kreatyniny i azotu mocznikowego oraz aktywności aminotransferaz. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Zatrucie przewlekłe, będące następstwem długotrwałego stosowania produktu leczniczego, objawia się zaburzeniami hematologicznymi. Objawy ostrego przedawkowania, występujące po spożyciu 1 g lub więcej trimetoprimu: wymioty, zawroty i bóle głowy, zaburzenia świadomości oraz zaburzenia hematologiczne. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu notowano zahamowanie czynności szpiku. Leczenie Płukanie żołądka i leczenie objawowe (dializa otrzewnowa nie jest skuteczna). Trimetoprim jest usuwany podczas hemodializy. Zakwaszenie moczu może zwiększyć nerkowe wydalanie trimetoprimu. Jeśli nastąpi zahamowanie czynności szpiku, należy odstawić lek i podać kwas folinowy (5-15 mg na dobę, do odzyskania prawidłowej hemopoezy).

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w zakażeniach; trimetoprim i jego pochodne; kod ATC: J01EA01. Trimetoprim jest chemioterapeutykiem, pochodną diaminopirymidyny. W zależności od warunków wzrostu, może działać bakteriobójczo lub bakteriostatycznie. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy mukoprotein bakteryjnych. Produkt hamuje reduktazę kwasu foliowego, która katalizuje przemianę kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy, przy czym powinowactwo trimetoprimu do tego enzymu w komórce bakteryjnej jest nieporównywalnie większe niż w komórce zwierzęcej czy ludzkiej. W przeciwieństwie do sulfonamidów trimetoprim znacznie łatwiej przenika do wnętrza komórki oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ssaków jest około 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego. Trimetoprim znajduje szczególne zastosowanie u pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy, penicyliny oraz u pacjentów z nietolerancją nitrofurantoiny. Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących MIC (mg/l) wg EUCAST (wersja 12.0, 2022) Enterobacterales: S≤4; R˃4 Staphylococcus spp.: S≤4; R˃4 Streprococcus agalactieae (paciorkowce grupy B): S≤2; R˃2 Aktywność trimetoprimu wobec enterokoków jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się przewidzieć. Wartość ECOFF służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

faecium wynosi 1 mg/l, a odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi dla trimetoprimu 21 mm. S=wrażliwy, R=oporny. MIC dla trimetoprimu dotyczą wyłącznie niepowikłanych ZUM (zakażeń układu moczowego). EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości). Zakres działania przeciwbakteryjnego Rozpowszechnienie oporności może być różne w zależności od szerokości geograficznej i zmienia się w czasie dla wybranych gatunków, dlatego pożądane jest uzyskanie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Należy poradzić się eksperta, gdy lokalne występowanie oporności budzi wątpliwość co do przydatności leku w niektórych rodzajach zakażeń. Informacja poniżej daje jedynie przybliżone wskazówki dotyczące prawdopodobieństwa, czy drobnoustroje będą wrażliwe na trimetoprim.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że 90% szczepów bakterii wrażliwych na połączenie trimetoprimu z sulfametoksazolem jest także wrażliwych na sam trimetoprim. Trimetoprim działa na większość gatunków Enterobacteriaceae, tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz Haemophilus influenzae. Trimetoprim działa in vitro na bakterie z rodzaju Enterobacteriaceae (m.in. Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae), koagulazo-ujemne Staphylococcus spp., w tym Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis; Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Pneumocystis jirovecii. Nie działa na Pseudomonas spp., Neisseria spp., Nocardia spp., Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis i bakterie beztlenowe. Aktywność trimetoprimu wobec enterokoków jest niepewna. Wśród patogenów izolowanych w zakażeniach dróg moczowych ok. 70% jest wrażliwych na trimetoprim.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym szybko się wchłania z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po 1 do 4 godz. Około 50% trimetoprimu wiąże się z białkami osocza. Stałe stężenie terapeutyczne we krwi uzyskuje się w 2.-3. dniu leczenia. Okres półtrwania wynosi 8-11 godzin; wydłużony jest u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Stężenie trimetoprimu w moczu, gruczole krokowym oraz w wydzielinie drzewa oskrzelowego jest większe niż stężenie leku we krwi. Trimetoprim przenika przez barierę łożyska i do mleka matki. Trimetoprim jest metabolizowany w wątrobie. Około 10 do 20% trimetoprimu metabolizowane jest do nieczynnych metabolitów w procesach O-demetylacji i N-oksydacji zachodzących w pierścieniu oraz w procesie α-hydroksylacji. Powstałe metabolity mogą występować w postaci wolnej lub sprzężonej. 80% podanej dawki trimetoprimu jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trimetoprim jest wydalany głównie przez nerki, w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego, a jego stężenie w moczu jest znacznie większe niż stężenie we krwi. Tylko niewielka ilość trimetoprimu jest wydalana z kałem (około 4%), w wyniku eliminacji z żółcią. 80% podanej dawki była wydalana w postaci niezmetabolizowanej. Trimetoprim nie indukuje własnego metabolizmu i dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki podczas długotrwałego leczenia.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego ryzyka dla człowieka. Toksyczność reprodukcyjna Trimetoprim podawany w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi, powodował rozszczep podniebienia i inne nieprawidłowości płodu u szczurów, co jest typowe dla antagonistów kwasu foliowego. Działaniu trimetoprimu zapobiegano poprzez podanie kwasu foliowego w diecie. Po podaniu królikom trimetoprimu w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, stwierdzano utratę płodów.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Laktoza jednowodna Triacetyna Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3000 Żółcień chinolinowa (E104) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) – Urotrim, 100 mg Żelaza tlenek czarny (E172) – Urotrim, 200 mg 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Urotrim, 100 mg: Blistry z Aluminium/PVC, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 tabletek powlekanych. Urotrim, 200 mg: Blistry z Aluminium/PVC, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10 lub 20 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Urotrim, 100 mg, tabletki powlekane Urotrim, 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Urotrim, 100 mg Każda tabletka zawiera 100 mg trimetoprimu (Trimethoprimum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 1,32 mg laktozy jednowodnej. Urotrim, 200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg trimetoprimu (Trimethoprimum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 2,64 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Urotrim, 100 mg Jasnożółte, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane z linią podziału. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Urotrim, 200 mg Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane z linią podziału. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie ostrych niepowikłanych zakażeń dróg moczowych, wywołanych przez wrażliwe szczepy bakterii (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae i koagulazo-ujemne Staphylococcus spp., w tym Staphylococcus saprophyticus). Zapobieganie nawracającym zakażeniom dróg moczowych. Leczenie zakażeń dróg oddechowych, wywołanych przez szczepy wrażliwe na trimetoprim. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ostrych niepowikłanych zakażeń dróg moczowych Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 6 mg/kg mc. na dobę, w dwóch dawkach podzielonych, rano i wieczorem. Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 200 mg 2 razy na dobę, rano i wieczorem. Leczenie zazwyczaj trwa 5 dni, nie dłużej niż dwa tygodnie. Pierwszą dawkę pierwszego dnia leczenia można podwoić. Zapobieganie nawracającym zakażeniom dróg moczowych Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: od 1 do 2 mg/kg mc. raz na dobę, wieczorem. Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 100 mg raz na dobę, wieczorem. Produkt stosuje się zazwyczaj przez 3-6 miesięcy, w razie konieczności nawet 2 lata. Produkt można również stosować w postaci jednorazowej dawki postkoitalnej 100 mg. Leczenie zakażeń dróg oddechowych Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 6 mg/kg mc. na dobę, w dwóch dawkach podzielonych, rano i wieczorem przez 7-10 dni.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 200 mg 2 razy na dobę, rano i wieczorem przez 7-10 dni. Pierwszą dawkę pierwszego dnia leczenia można podwoić. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dawkę produktu leczniczego należy dobierać w zależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi od 15 do 30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o połowę. W leczeniu ostrych zakażeń przez pierwsze 3 dni można podawać dawkę zazwyczaj stosowaną, a następnie należy ją zmniejszyć o połowę. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, produktu leczniczego nie należy podawać. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować z niewielką ilością płynu, nie rozgryzać ani nie ssać.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana niedoborem folianów (kwas foliowy można podawać jednocześnie z trimetoprimem). Granulocytopenia. Polekowa małopłytkowość immunologiczna po zastosowaniu trimetoprimu w wywiadzie. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 15 ml/min). Trimetoprimu nie należy stosować u niemowląt w wieku do 3. miesiąca życia.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Trimetoprim może powodować reakcje nadwrażliwości: reakcje anafilaktyczne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wysypkę. Wystąpienie któregokolwiek z tych objawów jest wskazaniem do natychmiastowego przerwania stosowania produktu. W pojedynczych przypadkach może dojść do nadwrażliwości skóry na światło, dlatego podczas stosowania produktu należy unikać silnego promieniowania słonecznego i korzystania z solarium. Leczenie należy rozpocząć po wykonaniu posiewu, w celu określenia wrażliwości bakterii na trimetoprim. W czasie długotrwałego, kilkumiesięcznego leczenia trimetoprimem należy regularnie, co 4 tygodnie przeprowadzać kontrolę morfologii krwi. Podawać ostrożnie pacjentom, u których występuje niedobór kwasu foliowego we krwi oraz niewydolność nerek lub wątroby.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, u których może wystąpić niedobór kwasu foliowego, należy jednocześnie podawać kwas foliowy. Odnotowano, że trimetoprim zaburza metabolizm fenylolaniny, ale nie ma to znaczenia dla pacjentów z fenyloketonurią przestrzegających zaleceń dotyczących właściwej diety. Należy unikać podawania produktu Urotrim pacjentom ze stwierdzoną porfirią lub u których występuje ryzyko porfirii. Stosowanie trimetoprimu wiązało się z zaostrzeniem objawów klinicznych porfirii. Należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, przyjmujących leki moczopędne z grupy tiazydów. Podczas stosowania prawie każdego z produktów przeciwbakteryjnych opisywano występowanie związanego z produktem rzekomobłoniastego zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest wzięcie pod uwagę tego rozpoznania u pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania jakiegokolwiek produktu przeciwbakteryjnego.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi zapalenie jelita grubego związane z produktem, należy natychmiast odstawić Urotrim, zbadać pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie. W tej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit. Produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Trimetoprim nasila działanie tolbutamidu oraz leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny, może również zwiększyć działanie leków hamujących czynność szpiku kostnego. Trimetoprim wydłuża okres półtrwania rozyglitazonu. Trimetoprim hamuje metabolizm warfaryny. Gdy trimetoprim jest podawany z lekami, które tworzą kationy w fizjologicznym pH i są częściowo wydalane przez nerki w mechanizmie czynnego wydzielania (np. prokainamid, amantadyna), może nastąpić kompetycyjne hamowanie tego procesu, powodujące zwiększenie stężenia w osoczu jednego lub obu stosowanych leków. U pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie trimetoprim i digoksynę może nastąpić zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Trimetoprim wydłuża okres półtrwania fenytoiny i nasila jej działanie. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ścisłą obserwację stanu pacjenta oraz oznaczanie stężenia fenytoiny w surowicy.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jakiekolwiek inne leki, które mogą wywołać hiperkaliemię, np. inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensynowego, diuretyki oszczędzające potas takie jak spironolakton. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu może powodować klinicznie istotną hiperkaliemię. Trimetoprim może zwiększać ekspozycję na repaglinid, co może powodować hipoglikemię. Trimetoprim powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu. Podawanie jednocześnie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko uszkodzenia nerek. Ryfampicyna może nasilić wydalanie trimetoprimu z organizmu. Podawanie trimetoprimu z dapsonem powoduje podwyższenie stężenia w osoczu obydwu leków. Trimetoprim może nasilać niedobory kwasu foliowego wywołane przez inne leki (np. fenytoinę, metotreksat, prymidon, barbiturany, kwas p-aminosalicylowy).

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Trimetoprim może wpływać na wyniki oznaczania stopnia konkurencyjnego wiązania się metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białka do badań używa się bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej z Lactobacillus casei. Nie odnotowuje się wpływu na wyniki, gdy metotreksat jest oznaczany za pomocą testu radioimmunologicznego. Trimetoprim może zmieniać wartości stężeń kreatyniny w surowicy (osoczu krwi), oznaczane w reakcji Jaffe’go z zastosowaniem pikrynianu. Może to prowadzić do zawyżenia zawartości kreatyniny w surowicy (osoczu) o 10%. Klirens kreatyniny zmniejsza się: wydzielanie w kanalikach nerkowych zmniejsza się z 23% do 9%, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe pozostaje niezmienione.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Trimetoprim przenika przez łożysko, a jego bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że możliwy jest związek pomiędzy narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego a występowaniem uszkodzeń płodów u ludzi. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano wystąpienie zaburzeń rozwojowych u płodu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować trimetoprimu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli konieczne jest jego zastosowanie u pacjentki w ciąży należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Karmienie piersi? Trimetoprim przenika do mleka ludzkiego. Nie stosować u kobiet w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy stosowany zgodnie z zaleceniami nie wpływa na sprawność psychofizyczną, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość megaloblastyczna, methemoglobinemia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: hiperkaliemia, hiponatremia, brak łaknienia. Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zaburzenia oka Częstość nieznana: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zapalenie języka.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana: nudności, wymioty, bóle w nadbrzuszu, biegunka, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: wysypka skórna, pokrzywka, świąd, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka. Badania diagnostyczne Rzadko: zwiększone stężenie bilirubiny, kreatyniny i azotu mocznikowego oraz aktywności aminotransferaz. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Zatrucie przewlekłe, będące następstwem długotrwałego stosowania produktu leczniczego, objawia się zaburzeniami hematologicznymi. Objawy ostrego przedawkowania, występujące po spożyciu 1 g lub więcej trimetoprimu: wymioty, zawroty i bóle głowy, zaburzenia świadomości oraz zaburzenia hematologiczne. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu notowano zahamowanie czynności szpiku. Leczenie Płukanie żołądka i leczenie objawowe (dializa otrzewnowa nie jest skuteczna). Trimetoprim jest usuwany podczas hemodializy. Zakwaszenie moczu może zwiększyć nerkowe wydalanie trimetoprimu. Jeśli nastąpi zahamowanie czynności szpiku, należy odstawić lek i podać kwas folinowy (5-15 mg na dobę, do odzyskania prawidłowej hemopoezy).

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w zakażeniach; trimetoprim i jego pochodne; kod ATC: J01EA01. Trimetoprim jest chemioterapeutykiem, pochodną diaminopirymidyny. W zależności od warunków wzrostu, może działać bakteriobójczo lub bakteriostatycznie. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy mukoprotein bakteryjnych. Produkt hamuje reduktazę kwasu foliowego, która katalizuje przemianę kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy, przy czym powinowactwo trimetoprimu do tego enzymu w komórce bakteryjnej jest nieporównywalnie większe niż w komórce zwierzęcej czy ludzkiej. W przeciwieństwie do sulfonamidów trimetoprim znacznie łatwiej przenika do wnętrza komórki oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ssaków jest około 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego. Trimetoprim znajduje szczególne zastosowanie u pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy, penicyliny oraz u pacjentów z nietolerancją nitrofurantoiny. Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących MIC (mg/l) wg EUCAST (wersja 12.0, 2022) Enterobacterales: S≤4; R˃4 Staphylococcus spp.: S≤4; R˃4 Streprococcus agalactieae (paciorkowce grupy B): S≤2; R˃2 Aktywność trimetoprimu wobec enterokoków jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się przewidzieć. Wartość ECOFF służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

faecium wynosi 1 mg/l, a odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi dla trimetoprimu 21 mm. S=wrażliwy, R=oporny. MIC dla trimetoprimu dotyczą wyłącznie niepowikłanych ZUM (zakażeń układu moczowego). EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości). Zakres działania przeciwbakteryjnego Rozpowszechnienie oporności może być różne w zależności od szerokości geograficznej i zmienia się w czasie dla wybranych gatunków, dlatego pożądane jest uzyskanie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Należy poradzić się eksperta, gdy lokalne występowanie oporności budzi wątpliwość co do przydatności leku w niektórych rodzajach zakażeń. Informacja poniżej daje jedynie przybliżone wskazówki dotyczące prawdopodobieństwa, czy drobnoustroje będą wrażliwe na trimetoprim.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że 90% szczepów bakterii wrażliwych na połączenie trimetoprimu z sulfametoksazolem jest także wrażliwych na sam trimetoprim. Trimetoprim działa na większość gatunków Enterobacteriaceae, tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz Haemophilus influenzae. Trimetoprim działa in vitro na bakterie z rodzaju Enterobacteriaceae (m.in. Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae), koagulazo-ujemne Staphylococcus spp., w tym Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis; Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Pneumocystis jirovecii. Nie działa na Pseudomonas spp., Neisseria spp., Nocardia spp., Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis i bakterie beztlenowe. Aktywność trimetoprimu wobec enterokoków jest niepewna. Wśród patogenów izolowanych w zakażeniach dróg moczowych ok. 70% jest wrażliwych na trimetoprim.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym szybko się wchłania z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po 1 do 4 godz. Około 50% trimetoprimu wiąże się z białkami osocza. Stałe stężenie terapeutyczne we krwi uzyskuje się w 2.-3. dniu leczenia. Okres półtrwania wynosi 8-11 godzin; wydłużony jest u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Stężenie trimetoprimu w moczu, gruczole krokowym oraz w wydzielinie drzewa oskrzelowego jest większe niż stężenie leku we krwi. Trimetoprim przenika przez barierę łożyska i do mleka matki. Trimetoprim jest metabolizowany w wątrobie. Około 10 do 20% trimetoprimu metabolizowane jest do nieczynnych metabolitów w procesach O-demetylacji i N-oksydacji zachodzących w pierścieniu oraz w procesie α-hydroksylacji. Powstałe metabolity mogą występować w postaci wolnej lub sprzężonej. 80% podanej dawki trimetoprimu jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trimetoprim jest wydalany głównie przez nerki, w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego, a jego stężenie w moczu jest znacznie większe niż stężenie we krwi. Tylko niewielka ilość trimetoprimu jest wydalana z kałem (około 4%), w wyniku eliminacji z żółcią. 80% podanej dawki była wydalana w postaci niezmetabolizowanej. Trimetoprim nie indukuje własnego metabolizmu i dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki podczas długotrwałego leczenia.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego ryzyka dla człowieka. Toksyczność reprodukcyjna Trimetoprim podawany w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi, powodował rozszczep podniebienia i inne nieprawidłowości płodu u szczurów, co jest typowe dla antagonistów kwasu foliowego. Działaniu trimetoprimu zapobiegano poprzez podanie kwasu foliowego w diecie. Po podaniu królikom trimetoprimu w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, stwierdzano utratę płodów.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Laktoza jednowodna Triacetyna Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3000 Żółcień chinolinowa (E104) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) – Urotrim, 100 mg Żelaza tlenek czarny (E172) – Urotrim, 200 mg 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Urotrim, 100 mg: Blistry z Aluminium/PVC, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 tabletek powlekanych. Urotrim, 200 mg: Blistry z Aluminium/PVC, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10 lub 20 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Urotrim, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trimesolphar, (80 mg + 16 mg)/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 80 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 16 mg trimetoprimu (Trimethoprimum), czyli 96 mg kotrimoksazolu. Każda ampułka 5 ml koncentratu zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu, czyli 480 mg kotrimoksazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód, etanol, glikol propylenowy. Każda ampułka 5 ml koncentratu zawiera: 1,5 mmol (34,5 mg) sodu; 500 mg etanolu 96% (alkoholu), 2,1 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Bezbarwny lub lekko żółtawy płyn.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trimesolphar jest wskazany do leczenia poniżej wymienionych zakażeń, wywołanych przez wrażliwe na kotrimoksazol drobnoustroje (patrz punkt 5.1). Trimesolphar jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 6 tygodni życia. Wskazania do stosowania kotrimoksazolu: Ciężkie niepowikłane zakażenia dróg moczowych. Zaleca się, aby pierwsze incydenty niepowikłanych zakażeń dróg moczowych leczyć raczej pojedynczym skutecznym lekiem przeciwbakteryjnym, a nie takim lekiem złożonym, jak kotrimoksazol w postaci do infuzji. Leczenie i zapobieganie zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonitis – PJP). Leczenie i zapobieganie wystąpieniu toksoplazmozy. Leczenie nokardiozy. Wskazania do stosowania kotrimoksazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są zasadniczo takie same jak dla postaci doustnych.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wskazania do stosowania

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecenia dotyczące zwykle stosowanego dawkowania w ostrych zakażeniach: Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 2 ampułki (10 ml) co 12 godzin. Dzieci w wieku 12 lat i poniżej: Zalecane dawkowanie to około 30 mg sulfametoksazolu i 6 mg trimetoprimu na kg mc. na dobę, podawane w 2 równych dawkach podzielonych. Poniżej zamieszczono schemat dawkowania produktu Trimesolphar z uwzględnieniem wieku dziecka; przed podaniem należy produkt rozcieńczyć – patrz punkt 6.6. Od 6 tygodni do 5 miesięcy życia (patrz też punkt 4.6): 1,25 ml co 12 godzin. Od 6 miesięcy życia do 5 lat: 2,5 ml co 12 godzin. Od 6 lat do 12 lat: 5 ml co 12 godzin. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń we wszystkich grupach wiekowych dawki można zwiększyć o 50%. Leczenie należy prowadzić przez jeszcze 2 dni po ustąpieniu objawów choroby, w większości przypadków konieczne jest leczenie przez co najmniej 5 dni. Pacjenci w podeszłym wieku: Patrz punkty 4.4 i 5.2.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie ma danych dotyczących dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz też punkty 4.3 i 4.4 i 5.2). Zalecenia specjalne dotyczące dawkowania (Jeśli nie ustalono inaczej, należy stosować zwykłe dawkowanie.) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat (nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 12 lat) z niewydolnością nerek należy zmodyfikować dawkowanie produktu w zależności od klirensu kreatyniny. Klirens kreatyniny [ml/min] Powyżej 30: zwykła dawka Od 15 do 30: ½ zwykłej dawki Poniżej 15: nie zaleca się stosowania Zaleca się określanie stężenia sulfametoksazolu w surowicy co 2-3 dni w próbkach pobranych po 12 godzinach od podania produktu Trimesolphar. Jeżeli całkowite stężenie sulfametoksazolu przekracza 150 mikrogramów/ml, leczenie należy przerwać do momentu zmniejszenia się stężenia do wartości poniżej 120 mikrogramów/ml. Patrz też punkty: 4.3, 4.4 i 5.2.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dawkowanie

4.3 Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) Leczenie 100 mg sulfametoksazolu i 20 mg trimetoprimu na kg mc. na dobę w 2 lub więcej dawkach podzielonych. Gdy tylko będzie to możliwe, pacjentowi należy podać postać doustną leku i kontynuować leczenie w sumie przez 14 dni. Celem jest osiągnięcie maksymalnego stężenia trimetoprimu w osoczu lub w surowicy większego lub równego 5 mikrogramów/ml (sprawdza się to u pacjenta po podaniu leku w infuzji w ciągu godziny) (patrz punkt 4.8). Zapobieganie Zwykłe dawkowanie przez cały okres narażenia na ryzyko. Nokardioza Nie ustalono standardowego dawkowania. U dorosłych stosowano od 6 do 8 tabletek na dobę przez okres do 3 miesięcy (jedna tabletka zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu). Toksoplazmoza Nie ustalono odpowiedniego dawkowania w leczeniu lub zapobieganiu wystąpienia toksoplazmozy. Decyzję należy podjąć na podstawie doświadczenia klinicznego.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dawkowanie

W zapobieganiu może być odpowiednie dawkowanie takie, jak w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Sposób podawania Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego i przed podaniem należy go rozcieńczyć. Trimesolphar należy stosować tylko w okresie, gdy pacjent nie może przyjmować leków doustnie, gdy należy natychmiast wdrożyć leczenie lub jeśli pacjent już otrzymuje dożylnie płyny i jednoczesne podanie leku jest wygodne. Mimo że podanie dożylne kotrimoksazolu jest przydatne u pacjentów w ciężkim stanie, może ono nie przynosić większych terapeutycznych korzyści niż postaci doustne. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą rozcieńczania produktu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną/substancje czynne – sulfonamidy, trimetoprim, kotrimoksazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie uszkodzenie miąższu wątroby. Ciężka niewydolność nerek, gdy nie ma możliwości powtarzania oznaczania stężenia leku w osoczu. Polekowa małopłytkowość immunologiczna po zastosowaniu trimetoprimu i (lub) sulfonamidów w wywiadzie. Ostra porfiria. Kotrimoksazolu nie należy podawać niemowlętom w pierwszych 6 tygodniach życia.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bardzo rzadko zdarzały się zgony pacjentów w wyniku ciężkich działań niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], ostra martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i inne zaburzenia układu krwiotwórczego i krwi oraz reakcje nadwrażliwości oddechowej. Po zastosowaniu kotrimoksazolu obserwowano występowanie zagrażających życiu reakcji skórnych: zespołu Stevensa-Johnsona (SJS – ang. Stevens-Johnson syndrome) oraz toksycznej nekrolizy naskórka [zespół Lyella] (TEN – ang. toxic epidermal necrolysis). Należy poinformować pacjentów, jakie mogą być objawy tych reakcji skórnych i należy uważnie obserwować, czy się nie pojawiają. Największe ryzyko wystąpienia zmian skórnych związanych z SJS i TEN występuje podczas pierwszych tygodni stosowania produktu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS lub TEN (np.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

postępująca wysypka, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy zaprzestać stosowania produktu Trimesolphar (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi SJS lub TEN, najlepsze wyniki leczenia uzyskuje się, gdy szybko postawi się rozpoznanie i natychmiast zaprzestanie stosowania wszelkich produktów podejrzewanych o wywołanie tych objawów. Wczesne rozpoznanie wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli stwierdzono, że u pacjenta SJS lub TEN rozwinęły się w wyniku stosowania produktu Trimesolphar, nie należy mu nigdy ponownie podawać produktu Trimesolphar. U pacjentów z chorobami układu krążenia i układu oddechowego, zwłaszcza po podaniu dużych dawek, może wystąpić nadmierne nawodnienie organizmu. Przez cały czas należy utrzymywać u pacjenta właściwą diurezę. Krystaluria rzadko występuje in vivo, aczkolwiek stwierdzano kryształy sulfonamidów w schłodzonym moczu u pacjentów leczonych tymi lekami. U osób niedożywionych ryzyko to zwiększa się.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się specjalne postępowanie (patrz punkt 4.2). U pacjentów długotrwale otrzymujących ten produkt, pacjentów z niedoborem folianów, lub w podeszłym wieku, zaleca się regularne, comiesięczne wykonywanie badań laboratoryjnych krwi, ponieważ mogą wystąpić bezobjawowe zmiany hematologiczne związane z niedoborem folianów. Można rozważyć podawanie kwasu foliowego podczas leczenia, jednak należy zachować ostrożność, ze względu na możliwe zaburzenie skuteczności przeciwbakteryjnej produktu (patrz punkt 4.5). Zachowanie szczególnej ostrożności zaleca się zawsze u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ jest to grupa bardziej wrażliwa na działania niepożądane i bardziej narażona na ciężkie działania niepożądane, szczególnie jeśli występują równocześnie inne choroby, np. zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby i (lub) jednocześnie przyjmowane są inne leki.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) może wystąpić hemoliza. Trimesolphar należy podawać ostrożnie pacjentom z ciężką atopią lub astmą oskrzelową. Nie należy stosować produktu Trimesolphar w leczeniu zapalenia gardła, wywołanego przez paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A. Eradykacja tych bakterii z nosogardzieli jest mniej skuteczna niż po zastosowaniu penicyliny. Odnotowano, że trimetoprim zaburza metabolizm fenylolaniny, ale nie ma to znaczenia dla pacjentów z fenyloketonurią przestrzegających zaleceń dotyczących właściwej diety. Należy unikać podawania produktu Trimesolphar pacjentom ze stwierdzoną porfirią lub u których występuje ryzyko porfirii. Stosowanie zarówno trimetoprimu, jak i sulfonamidów (choć nie jest to specyficzne dla sulfametoksazolu), wiązało się z zaostrzeniem objawów klinicznych porfirii. Ścisłe kontrolowanie stężenia potasu i sodu w surowicy jest uzasadnione u pacjentów, u których występuje ryzyko hiperkaliemii i hiponatremii.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano związek pomiędzy stosowaniem kotrimoksazolu a występowaniem kwasicy metabolicznej, gdy wykluczono inne przyczyny jej wystąpienia. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie kwasicy metabolicznej, zaleca się ścisłą obserwację. Produktu nie należy podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami hematologicznymi (patrz punkt 4.8), chyba że pacjent pozostaje pod szczególną kontrolą. U pacjentów otrzymujących leki działające cytotoksycznie kotrimoksazol nie wpływał lub miał nieznaczny wpływ na szpik kostny lub krew obwodową. Trimesolphar – produkt złożony z dwóch leków przeciwbakteryjnych – należy stosować tylko wtedy, gdy oceni się, że korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem. Należy wziąć pod uwagę możliwość zastosowania pojedynczego leku przeciwbakteryjnego. Działanie toksyczne na układ oddechowy: W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. Limfohistiocytoza hemofagocytowa: Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np. gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. Produkt leczniczy zawiera 420 mg glikolu propylenowego w każdym 1 ml co odpowiada 2100 mg/5 ml. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka ludzkiego. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży lub karmiącej piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Patrz punkt 4.6. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt zawiera 500 mg etanolu 96% (alkoholu), w każdych 5 ml, co jest równoznaczne 12 ml piwa, 5 ml wina. Dawka 1,9 ml tego produktu podana dziecku w wieku 6 tygodni i o masie ciała 5 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 36 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 6,1 mg/100 ml. Dawka 15 ml tego produktu podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 20,5 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 3,4 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym produkcie prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działanie u młodszych dzieci, na przykład uczucie senności.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Alkohol w tym produkcie może zmieniać działanie innych leków. Jednoczesne podawanie z produktami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Należy również wziąć pod uwagę informacje o zawartości alkoholu i glikolu propylenowego w produkcie podczas jego stosowania u osób uzależnionych od alkoholu, przyjmujących inne produkty lecznicze oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią (patrz również punkt 4.6). Produkt leczniczy zawiera 34,5 mg sodu w 5 ml co odpowiada 1,73% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt podaje się wyłącznie po rozcieńczeniu – patrz punkt 6.6. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na badania laboratoryjne Trimetoprim może zmieniać wartości stężeń kreatyniny w surowicy (osoczu krwi), oznaczane z zastosowaniem pikrynianu. Może to prowadzić do zawyżenia zawartości kreatyniny w surowicy (osoczu) o 10%. Klirens kreatyniny zmniejsza się: wydzielanie w kanalikach nerkowych zmniejsza się z 23% do 9%, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe pozostaje niezmienione. Zydowudyna W niektórych sytuacjach jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu i zydowudyny może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych, wywoływanych przez kotrimoksazol. Jeżeli jednoczesne leczenie kotrimoksazolem i zydowudyną jest konieczne, należy rozważyć monitorowanie parametrów hematologicznych. Cyklosporyna U pacjentów leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną podawaną po przeszczepach nerek, obserwowano przemijające pogorszenie się czynności nerek.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

Ryfampicyna Odnotowano, że podczas jednoczesnego stosowania kotrimoksazolu i ryfampicyny po upływie tygodnia, następowało skrócenie okresu półtrwania trimetoprimu. Nie przypuszcza się, aby miało to znaczenie kliniczne. Gdy trimetoprim jest podawany z lekami, które tworzą kationy w fizjologicznym pH i są częściowo wydalane przez nerki w mechanizmie czynnego wydzielania (np. prokainamid, amantadyna), może nastąpić kompetycyjne hamowanie tego procesu, powodujące zwiększenie stężenia w osoczu jednego lub obu stosowanych leków. Leki moczopędne (tiazydy) Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku kotrimoksazolu jednocześnie z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, zwiększa ryzyko trombocytopenii z plamicą lub bez. Pirymetamina U pacjentów leczonych kotrimoksazolem i przyjmujących pirymetaminę w zapobieganiu malarii w dawkach większych niż 25 mg na tydzień, odnotowano przypadki wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

Nie zaleca się stosowania tego typu leczenia skojarzonego. Warfaryna Kotrimoksazol może nasilać przeciwzakrzepowe działanie warfaryny poprzez stereoselektywne hamowanie jej metabolizmu. Stwierdzono, że sulfametoksazol może wypierać warfarynę z miejsc wiązania z albuminami osocza in vitro. Podczas leczenia produktem Trimesolphar u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów krzepliwości. Fenytoina Sulfametoksazol i trimetoprim wydłużają okres półtrwania fenytoiny i nasilają jej działanie. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ścisłą obserwację stanu pacjenta oraz oznaczanie stężenia fenytoiny w surowicy. Digoksyna U pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie trimetoprim i digoksynę może nastąpić zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Metotreksat Kotrimoksazol może zwiększać stężenie wolnej frakcji metotreksatu w osoczu.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

Jeśli leczenie kotrimoksazolem uznaje się za właściwe u pacjenta, który przyjmuje inny lek z grupy antagonistów kwasu foliowego, jak metotreksat, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego (patrz punkt 4.4). Trimetoprim może wpływać na wyniki oznaczania stopnia konkurencyjnego wiązania się metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białka do badań używa się bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej z Lactobacillus casei. Nie odnotowuje się wpływu na wyniki, gdy metotreksat jest oznaczany za pomocą testu radioimmunologicznego. Lamiwudyna Podawanie sulfametoksazolu z trimetoprimem w dawce 800 mg + 160 mg powoduje 40% zwiększenie ogólnego wpływu lamiwudyny na organizm, z uwagi na zawartość trimetoprimu. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Pochodne sulfonylomocznika Interakcja z lekami przeciwcukrzycowymi pochodnymi sulfonylomocznika występuje rzadko, jednak odnotowywano nasilenie działania tych leków.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Interakcje

Hiperkaliemia Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jakiekolwiek inne leki, które mogą wywołać hiperkaliemię, np. inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensynowego, diuretyki oszczędzające potas takie jak spironolakton. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu-sulfametoksazolu (kotrimoksazolu) może powodować klinicznie istotną hiperkaliemię. Repaglinid Trimetoprim może zwiększać ekspozycję na repaglinid, co może powodować hipoglikemię. Kwas foliowy Wykazano, że suplementacja kwasu foliowego zaburza skuteczność przeciwbakteryjną trimetoprimu-sulfametoksazolu. Zaobserwowano to podczas zapobiegania i leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Azatiopryna Istnieją sprzeczne kliniczne doniesienia o interakcjach pomiędzy azatiopryną i trimetoprimem-sulfametoksazolem, których wynikiem są ciężkie zaburzenia hematologiczne.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację Ciąża Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez łożysko, a ich bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że możliwy jest związek pomiędzy narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego a występowaniem uszkodzeń płodów u ludzi. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach obie substancje czynne wywoływały zaburzenia rozwojowe u płodu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować kotrimoksazolu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli konieczne jest jego zastosowanie u pacjentki w ciąży należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Sulfametoksazol konkuruje z bilirubiną o miejsce wiązania z albuminami osocza.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli lek podaje się matce krótko przed porodem, znaczące stężenie leku pochodzącego z matczynego organizmu utrzymuje się przez kilka dni u noworodka i występuje ryzyko wytrącania się bilirubiny lub nasilenia hiperbilirubinemii, z czym wiąże się teoretyczne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu. To teoretyczne ryzyko dotyczy szczególnie niemowląt ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, zwłaszcza u wcześniaków oraz noworodków z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Patrz również ostrzeżenia dotyczące etanolu i glikolu propylenowego w punkcie 4.4. Karmienie piersi? Składniki kotrimoksazolu (trimetoprim i sulfametoksazol) przenikają do mleka ludzkiego. Należy unikać podawania kotrimoksazolu pacjentkom w zaawansowanej ciąży oraz u kobiet karmiących piersią, zwłaszcza u matek i niemowląt, u których występuje hiperbilirubinemia lub ryzyko jej rozwoju.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto należy unikać stosowania kotrimoksazolu u niemowląt w wieku poniżej 8 tygodni ze względu na ich skłonność do hiperbilirubinemii. Patrz również ostrzeżenia dotyczące etanolu i glikolu propylenowego w punkcie 4.4. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań w celu określenia wpływu kotrimoksazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto nie można przewidzieć negatywnego wpływu na wykonywanie tych czynności na podstawie właściwości farmakologicznych. Niemniej jednak należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych kotrimoksazolu.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, dlatego informacje dotyczące działań niepożądanych, w tym ich rodzaju i częstości występowania, wynikają z doświadczenia związanego z wieloletnim stosowaniem tych leków. Dane, na podstawie których określono działania niepożądane, jako występujące ‘bardzo często’ do ‘rzadko’, pochodzą z dużych badań klinicznych. Działania niepożądane określone jako występujące ‘bardzo rzadko’ pochodzą ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego informacja ta odnosi się bardziej do częstości raportowania niż do „prawdziwej” częstości występowania. Dodatkowo, częstość występowania może różnić się w zależności od wskazania. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenia grzybicze.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów nadwrażliwych z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, alergiczne zapalenie naczyń przypominające chorobę Schönleina-Henocha, guzkowate zapalenie okołotętnicze, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty. Ciężkie reakcje nadwrażliwości związane z PJP*, pokrzywka, gorączka polekowa, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Nieznana: zaburzenie psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych*, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej lub śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel*, duszność*, nacieki w płucach*. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka cholestatyczna*, martwica wątroby*, zwiększenie stężenia aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często: wysypka. Bardzo rzadko: reakcja nadwrażliwości na światło, złuszczające się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, utrzymująca się wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona (SJS)*, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (TEN)*. Nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenia czynności nerek (czasami odnotowywane jako niewydolność nerek), zespół cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek i błony naczyniowej oka, nerkowa kwasica cewkowa. * – patrz opis wybranych działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych Aseptyczne zapalenie opon mózgowych Aseptyczne zapalenie opon mózgowych szybko przemijało po odstawieniu produktu, lecz w wielu przypadkach występowało po ponownym narażeniu na kotrimoksazol lub sam trimetoprim.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości na układ oddechowy Kaszel, duszność, nacieki w płucach mogą być wczesnymi objawami nadwrażliwości układu oddechowego, która bardzo rzadko może spowodować zgon. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka cholestatyczna i martwica wątroby mogą spowodować zgon. Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARSs) Zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z leczeniem zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, pokrzywka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza. Po zastosowaniu dużych dawek w leczeniu PJP odnotowywano reakcje nadwrażliwości o ciężkim przebiegu, powodujące konieczność zaprzestania leczenia produktem.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje nadwrażliwości stwierdzano u pacjentów z PJP po ponownym zastosowaniu kotrimoksazolu, czasami po przerwie w podawaniu trwającej kilka dni. Rabdomiolizę notowano u pacjentów ze stwierdzonym dodatnim mianem HIV, otrzymujących kotrimoksazol zapobiegawczo lub w leczeniu PJP. W przypadku reakcji nadwrażliwości związanych z leczeniem kotrimoksazolem, dożylne podanie difenhydraminy może pozwolić na kontynuację infuzji, gdy kotrimoksazol jest stosowany w leczeniu PJP. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Działania niepożądane

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Maksymalna dawka produktu tolerowana przez człowieka nie jest znana. Objawy przedawkowania to: nudności, wymioty, zawroty głowy, stan splątania. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu notowano zahamowanie czynności szpiku. Leczenie W zależności od czynności nerek, zaleca się podawanie płynów, zwłaszcza gdy wydalenie moczu jest małe. Zarówno trimetoprim, jak i czynny sulfametoksazol można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Dializa otrzewnowa nie jest skuteczna. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa, że nastąpiło przedawkowanie, należy natychmiast produkt odstawić. Zakwaszenie moczu może zwiększyć wydalanie trimetoprimu. Wywołanie diurezy z alkalizacją moczu nasila eliminację sulfametoksazolu. Alkalizacja zmniejsza szybkość eliminacji trimetoprimu. W celu odwrócenia skutków niedoboru kwasu foliowego wywołanych przez wpływ trimetoprimu na szpik kostny zaleca się zastosowanie folinianu wapnia. Zaleca się wdrożenie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; połączenia sulfonamidów z trimetoprimem lub jego pochodnymi, kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Trimesolphar zawiera kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwbakteryjnym – sulfametoksazolu i trimetoprimu. Sulfametoksazol hamuje syntezę kwasu foliowego poprzez konkurencyjny antagonizm z kwasem para-aminobenzoesowym (PABA). Jest to działanie bakteriostatyczne. Trimetoprim wiąże się i odwracalnie hamuje bakteryjną reduktazę kwasu dihydrofoliowego (DHFR) i blokuje wytwarzanie tetrahydrofolianu. W zależności od warunków, może działać bakteriobójczo. W ten sposób trimetoprim i sulfametoksazol hamują dwa kolejne etapy w biosyntezie puryn, a zatem kwasów nukleinowych, niezbędnych dla wielu bakterii. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ssaków jest około 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego. Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurowania, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy. Wartości graniczne wg EUCAST EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości) Enterobacteriaceae: S≤2; R˃4 S.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

maltophilia: S≤4; R˃4 Acinetobacter: S≤2; R˃4 Staphylococcus: S≤2; R˃4 Streptococcus ABCG: S≤1; R˃2 Streptococcus pneumoniae: S≤1; R˃2 Haemophilus influenzae: S≤0,5; R˃1 Moraxella catarrhalis: S≤0,5; R˃1 Pseudomonas aeruginosa i inne nie zaliczane do Enterobacteriaceae: S≤2* R˃4* Aktywność trimetoprimu i trimetoprimu z sulfametoksazolem wobec enterokoków jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się przewidzieć. Wartość ECOFF służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E. faecium wynosi 1 mg/l, a odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi 21 mm dla trimetoprimu i 23 mm dla trimetoprimu z sulfametoksazolem. Trimetoprim:sulfametoksazol w stosunku 1:19. Wartości graniczne wyrażono jako stężenie trimetoprimu. S= wrażliwy, R= oporny. *Są to wartości graniczne wg CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute – Instytut ds.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych), ponieważ aktualnie nie są dla tych bakterii dostępne wartości graniczne wg EUCAST. Zakres działania przeciwbakteryjnego Rozpowszechnienie oporności może być różne w zależności od szerokości geograficznej i zmienia się w czasie dla wybranych gatunków, dlatego pożądane jest uzyskanie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Należy poradzić się eksperta, gdy lokalne występowanie oporności budzi wątpliwość co do przydatności leku w niektórych rodzajach zakażeń. Informacja poniżej daje jedynie przybliżone wskazówki dotyczące prawdopodobieństwa, czy drobnoustroje będą wrażliwe na trimetoprim z sulfametoksazolem, czy nie. Poniżej przedstawiono dane dotyczące wrażliwości bakterii na trimetoprim z sulfametoksazolem.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes Tlenowe bakterie Gram-ujemne Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Salmonella spp. Stenotrophomonas maltophilia Yersinia spp. Gatunki, wśród których może wystąpić oporność nabyta Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Nocardia spp. Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Tlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter spp. Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Serratia marcescens Gatunki naturalnie oporne Tlenowe bakterie Gram-ujemne Pseudomonas aeruginosa Shigella spp. Vibrio cholerae Wiele szczepów Bacteroides fragilis jest wrażliwych. Niektóre szczepy Campylobacter fetus subsp. jejuni i chlamydie są wrażliwe bez potwierdzonej synergii.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niektóre nie-gruźlicze prątki są wrażliwe na sulfametoksazol, ale nie na trimetoprim; mykoplazmy, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium tuberculosis i Treponema pallidum nie są wrażliwe. Zadowalające wyniki badań wrażliwości osiąga się jedynie przy zalecanych podłożach wolnych od substancji hamujących, zwłaszcza tymidyny i tyminy.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu oznaczane po godzinie od podania jest większe i występuje szybciej po podaniu dożylnym kotrimoksazolu 80 mg/16 mg w 1 ml niż po podaniu doustnym w równoważnej dawce. Stężenie w osoczu, okres półtrwania oraz stopień wydalania z moczem po podaniu kotrimoksazolu drogą doustną były zasadniczo takie same jak po podaniu drogą dożylną. Dystrybucja Około 50% trimetoprimu wiąże się z białkami osocza. Stężenie trimetoprimu w tkankach jest zwykle większe od stężenia stwierdzanego w osoczu, szczególnie duże stężenia występują w płucach i nerkach. Większe niż w osoczu stężenia trimetoprimu stwierdzano w żółci, płynie i tkance gruczołu krokowego, plwocinie i wydzielinie pochwy. Stężenia trimetoprimu w cieczy wodnistej, mleku kobiecym, płynie mózgowo-rdzeniowym, płynie ucha środkowego, płynie maziowym, płynie tkankowym (śródmiąższowym) są wystarczające do osiągnięcia działania przeciwbakteryjnego.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Trimetoprim przenika do płynu owodniowego i tkanek płodu, osiągając stężenie zbliżone do stężenia stwierdzanego w surowicy matki. Około 66% sulfametoksazolu wiąże się z białkami osocza. Stężenie postaci czynnej sulfametoksazolu w płynie owodniowym, cieczy wodnistej, żółci, płynie mózgowo-rdzeniowym, płynie ucha środkowego, plwocinie, płynie maziowym, płynie tkankowym (śródmiąższowym) wynosi od 20% do 50% sulfametoksazolu znajdującego się w osoczu. Metabolizm Trimetoprim nie indukuje własnego metabolizmu i dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki podczas długotrwałego leczenia. Eliminacja Okres półtrwania trimetoprimu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 8,6 do 17 godzin. Jest zwiększony o współczynnik od 1,5 do 3,0, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min. Nie odnotowano znaczących różnic u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Trimetoprim jest wydalany głównie przez nerki – w ciągu 24 godzin jest wydalane około 50% dawki, w postaci niezmienionej. W moczu zidentyfikowano kilka metabolitów trimetoprimu. Stężenie trimetoprimu w moczu jest zmienne. Okres półtrwania sulfametoksazolu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 9 do 11 godzin. Nie stwierdzono zmian wartości okresu półtrwania postaci czynnej sulfametoksazolu u osób ze zmniejszoną czynnością nerek, ale jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 25 ml/minutę, obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania głównego, acetylowanego metabolitu. Sulfametoksazol jest wydalany przede wszystkim przez nerki; od 15% do 30% dawki wydalanej w moczu jest w postaci aktywnej. U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzano zmniejszony klirens nerkowy sulfametoksazolu. Specjalne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji trimetoprimu jest zwiększony o współczynnik 1,5-3,0, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/minutę.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku klirensu kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkowane kotrimoksazolu należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby, ponieważ mogą być zmiany we wchłanianiu i metabolizmie trimetoprimu i sulfametoksazolu. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym obserwowano niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego sulfametoksazolu, ale nie trimetoprimu. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Trimesolphar, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Trimetoprim i sulfametoksazol, podawane w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi, powodowały rozszczep podniebienia i inne nieprawidłowości płodu u szczurów, co jest typowe dla antagonistów kwasu foliowego. Działaniu trimetoprimu zapobiegano poprzez podanie kwasu foliowego w diecie. Po podaniu królikom trimetoprimu w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, stwierdzano utratę płodów.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy Etanol 96% Etanoloamina Sodu wodorotlenek Sodu wodorotlenek 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Przygotowanego roztworu do infuzji produktu Trimesolphar nie należy mieszać z innymi lekami ani z innymi niż wymienione w punkcie 6.6 roztworami do infuzji. 6.3 Okres ważności 2,5 roku Okres ważności produktu po rozcieńczeniu. Po rozcieńczeniu produktu (patrz punkt 6.6) wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przez 6 godzin w 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać ampułki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki ze szkła bezbarwnego w tekturowym pudełku. 10 ampułek po 5 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego i przed podaniem należy go rozcieńczyć. Produkt Trimesolphar należy rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem. Po dodaniu produktu Trimesolphar do roztworu do infuzji, należy sporządzoną mieszaninę silnie wstrząsnąć w celu dokładnego wymieszania. W przypadku stwierdzenia strątów lub pojawienia się kryształów przed zmieszaniem lub podczas infuzji, mieszaninę należy zniszczyć i sporządzić nową. Zaleca się następujący schemat rozcieńczania produktu Trimesolphar: 1 ampułka (5 ml) produktu Trimesolphar w 125 ml roztworu do infuzji 2 ampułki (10 ml) produktu Trimesolphar w 250 ml roztworu do infuzji 3 ampułki (15 ml) produktu Trimesolphar w 500 ml roztworu do infuzji Dopuszcza się stosowanie następujących roztworów do infuzji w celu rozcieńczenia produktu Trimesolphar: 5% i 10% roztwór glukozy, 0,9% roztwór NaCl, roztwór Ringera, 0,45% roztwór NaCl z 2,5% roztworem glukozy.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Przygotowanego roztworu do infuzji produktu Trimesolphar nie należy mieszać z innymi lekami ani z innymi niż wyżej wymienione, roztworami do infuzji. Infuzję należy podawać w ciągu około 60 do 90 minut; czas trwania infuzji zależy od stopnia nawodnienia pacjenta. Jeżeli pacjentowi nie można podać dużych ilości płynów, dopuszcza się zastosowanie większego stężenia kotrimoksazolu – 5 ml w 75 ml 5% glukozy. Sporządzony roztwór należy podawać w infuzji w czasie nie dłuższym niż godzina. Okres ważności rozcieńczonego produktu po rozcieńczeniu – patrz punkt 6.3. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.) jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej punktu nacięcia.

CHPL leku Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, (80 mg + 16 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie – patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biseptol, (200 mg + 40 mg)/5 ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml zawiesiny zawiera 200 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 40 mg trimetoprimu (Trimethoprimum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 2,42 g maltitolu 7,5 mg parahydroksybenzoesanu metylu 2,5 mg parahydroksybenzoesanu propylu 142,72 mg glikolu propylenowego 14 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu 38 mg sodu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Biseptol można zastosować po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka w porównaniu z innymi dostępnymi produktami leczniczymi, sprawdzeniu danych epidemiologicznych i oporności bakterii. Wskazania lecznicze są ograniczone do zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na kotrimoksazol (patrz punkt 5.1). Biseptol jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 6 tygodni. Zakażenia dróg oddechowych – nagłe zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, jeśli są powody przemawiające za zastosowaniem sulfametoksazolu i trimetoprimu zamiast jednoskładnikowego antybiotyku. Zapalenie zatok, ostre zapalenie ucha środkowego – wyłącznie po badaniu bakteriologicznym. Ostre i przewlekłe zakażenia układu moczowego i gruczołu krokowego. Zakażenia przenoszone drogą płciową: wrzód miękki.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wskazania do stosowania

Zakażenia przewodu pokarmowego: dur brzuszny i paradury, czerwonka bakteryjna, cholera (jako leczenie wspomagające obok uzupełniania płynów i elektrolitów), biegunka podróżnych wywołana przez enterotoksyczne szczepy E. coli. Inne zakażenia bakteryjne (leczenie możliwie w połączeniu z innymi antybiotykami), na przykład nokardioza. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci i młodzież: Zwykle stosuje się 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu na kilogram masy ciała na dobę. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń u dzieci dawki można zwiększyć o 50%. Poniżej w tabeli podano dawkowanie dla dzieci i młodzieży uwzględniające wiek: Standardowe dawkowanie poniżej 6 tygodni – stosowanie jest przeciwwskazane od 6 tygodni do 5 miesięcy – 2,5 ml zawiesiny co 12 godzin od 6 miesięcy do 5 lat – 5 ml zawiesiny co 12 godzin od 6 lat do 12 lat – 10 ml zawiesiny co 12 godzin powyżej 12 lat – 20 ml zawiesiny co 12 godzin Dorośli: Zwykle stosuje się 20 ml zawiesiny co 12 godzin. U dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat dawka minimalna i do długotrwałego leczenia (powyżej 14 dni) – 10 ml zawiesiny co 12 godzin. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń – 30 ml zawiesiny co 12 godzin.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz też punkt 4.4): Dawkę należy zmodyfikować w zależności od stopnia niewydolności nerek: klirens kreatyniny powyżej 30 ml/min – stosuje się zwykłą dawkę, klirens kreatyniny od 15 do 30 ml/min – zaleca się stosowanie ½ zwykłej dawki, klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min – nie należy stosować. Czas trwania leczenia: W leczeniu ostrych zakażeń produkt należy podawać jeszcze przez 2 dni po ustąpieniu objawów choroby, co najmniej 5 dni. W zakażeniu płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii – do 100 mg/kg mc. na dobę sulfametoksazolu i 20 mg/kg mc. na dobę trimetoprimu, w 4 dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin przez 14 dni. Sposób podawania Produkt leczniczy podaje się doustnie, podczas lub bezpośrednio po posiłku, z dużą ilością płynu. Do opakowania dołączona jest łyżeczka miarowa. Przed użyciem wstrząsnąć do uzyskania jednorodnej zawiesiny.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu nie należy stosować: u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne, sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby; u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min); u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami w obrazie morfologicznym krwi; w końcowym okresie ciąży i w okresie karmienia piersią; w leczeniu anginy paciorkowcowej; u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD). Kotrimoksazolu nie należy stosować u niemowląt podczas pierwszych 6 tygodni życia.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bardzo rzadko zdarzał się zgon pacjenta w wyniku ciężkich działań niepożądanych, takich jak ostra martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i inne zaburzenia układu krwiotwórczego i krwi, reakcje nadwrażliwości oddechowej. Po zastosowaniu sulfametoksazolu obserwowano występowanie zagrażających życiu reakcji skórnych: zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy poinformować pacjenta, jakie mogą być objawy tych reakcji skórnych i że należy obserwować, czy się nie pojawiają. Największe ryzyko wystąpienia zmian skórnych związanych z SJS i TEN występuje podczas pierwszych tygodni stosowania produktu. Jeśli pojawią się takie objawy skórne, jak postępująca wysypka, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych, należy zaprzestać stosowania produktu Biseptol.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Najlepsze wyniki leczenia w przypadku wystąpienia SJS lub TEN uzyskuje się, jeśli szybko postawi się rozpoznanie i natychmiast zaprzestanie stosowania wszelkich produktów podejrzewanych o wywołanie tych objawów. Wczesne rozpoznanie wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli u pacjenta rozpoznano SJS lub TEN w wyniku stosowania produktu Biseptol, nie może on nigdy ponownie przyjmować sulfametoksazolu. Produkt należy odstawić po wystąpieniu pierwszych objawów wysypki. Większość leków przeciwbakteryjnych może wywoływać rzekomobłoniaste zapalenie jelit – jest to skutek zmiany fizjologicznej flory bakteryjnej w okrężnicy i nadmiernego namnożenia się Clostridium difficile. Tego działania niepożądanego nie można wykluczyć również po zastosowaniu kotrimoksazolu (produktu złożonego z trimetoprimu z sulfametoksazolem). Jeżeli u pacjenta leczonego kotrimoksazolem wystąpi biegunka, produkt należy odstawić. Jeśli stwierdzi się zakażenie Clostridium difficile, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W postaci rzekomobłoniastego zapalenia jelit o lekkim przebiegu wystarcza odstawienie produktu; jeśli nasilenie choroby jest średnie lub ciężkie, konieczne jest podawanie płynów i elektrolitów, uzupełnianie białek oraz zastosowanie leków przeciwbakteryjnych, działających na Clostridium difficile (doustne podawanie metronidazolu lub wankomycyny). Nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, niedoborem kwasu foliowego (np. w podeszłym wieku, uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi oraz z zespołem złego wchłaniania), u osób z ciężkimi objawami alergii, u chorych na astmę oskrzelową. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, gdyż w tej grupie występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych, w tym niewydolności nerek lub wątroby, reakcji skórnych, zahamowania czynności szpiku oraz małopłytkowości.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis jirovecii częściej występują działania niepożądane, jak: wysypka, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. Jeśli produkt stosuje się dłużej niż 14 dni w dużych dawkach, konieczna jest okresowa kontrola obrazu krwi. W przypadku stwierdzenia zmian w obrazie krwi, należy rozważyć podanie kwasu foliowego. Stosowanie produktu należy przerwać, gdy pojawi się znamienne zmniejszenie liczby komórek krwi. Produktu nie należy stosować u pacjentów z poważnymi chorobami hematologicznymi, z wyjątkiem szczególnych przypadków. Kotrimoksazol stosowany u pacjentów poddawanych terapii cytostatykami nie wpływał lub wpływał nieznacznie na szpik kostny lub krew obwodową. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu i sodu u pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii i hiponatremii.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu, który powoduje hiperkaliemię, ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania produktu osobom ze stwierdzoną lub podejrzewaną porfirią – sulfonamidy i trimetoprim mogą pogarszać stan pacjentów z porfirią. U pacjentów leczonych przewlekle, w szczególności u pacjentów z niewydolnością nerek, należy regularnie kontrolować diurezę i parametry czynności nerek. W trakcie leczenia należy zwrócić uwagę, by pacjent otrzymywał i wydalał odpowiednią ilość płynów, w celu zapobiegania powstawaniu kryształów w moczu. Występowanie kryształów w świeżym moczu stwierdzano rzadko, ale obserwowane były w schłodzonym moczu pacjentów poddawanych terapii. U pacjentów z hipoalbuminemią ryzyko powstawania kryształów może wzrosnąć.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów w podeszłym wieku, otrzymujących równocześnie leki moczopędne, zwłaszcza z grupy tiazydów, dochodzi do nasilenia częstości występowania małopłytkowości ze skazą krwotoczną. Sulfametoksazol może wypierać warfarynę z albumin osocza i przedłużać czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe. Należy o tym pamiętać stosując produkt w tej grupie pacjentów i oceniać u nich aktualny czas krzepnięcia. Kotrimoksazol wydłuża okres półtrwania fenytoiny – jednoczesne podanie obu leków wiąże się z ryzykiem nasilenia działania fenytoiny. Wskazane jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta i stężenia fenytoiny w osoczu. Sulfonamidy wypierają metotreksat z połączeń z białkami, przez co zwiększają zawartość wolnej frakcji metotreksatu w surowicy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Jeśli leczenie kotrimoksazolem jest uznane za właściwe u pacjentów otrzymujących inne produkty działające antagonistycznie w stosunku do kwasu foliowego, jak metotreksat, należy rozważyć podawanie suplementów kwasu foliowego. Produkt nasila działanie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika i może powodować hipoglikemię. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących inne produkty, które mogą powodować hiperkaliemię. Jednoczesne stosowanie trimetoprimu w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol) ze spironolaktonem może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii. U pacjentów leczonych kotrimoksazolem i przyjmujących zapobiegawczo pirymetaminę (lek przeciwmalaryczny) w dawkach większych niż 25 mg na tydzień, może dojść do wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

U pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy. Jest to prawdopodobnie wywołane działaniem trimetoprimu. U pacjentów otrzymujących indometacynę, równoczesne stosowanie kotrimoksazolu może powodować zwiększenie stężenia sulfametoksazolu we krwi. Odnotowano, że podczas jednoczesnego stosowania kotrimoksazolu i ryfampicyny przez tydzień, następuje skrócenie okresu półtrwania trimetoprimu. Nie ma to jednak znaczenia klinicznego. Trimetoprim może hamować wydalanie i zwiększać stężenia w surowicy produktów, które w fizjologicznym pH występują w postaci kationu i są częściowo wydalane przez nerki (np. prokainamid, amantadyna); w takich warunkach zwiększone może być także stężenie trimetoprimu. U pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie trimetoprim i digoksynę może wystąpić zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania kotrimoksazolu i zydowudyny może wzrastać ryzyko zaburzeń hematologicznych. Jeżeli konieczne jest zastosowanie kotrimoksazolu i zydowudyny, należy kontrolować obraz krwi. Podanie kotrimoksazolu w dawce 160 mg trimetoprimu i 800 mg sulfametoksazolu powoduje zwiększenie stopnia narażenia na lamiwudynę o 40% (z powodu trimetoprimu). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu oraz sulfametoksazolu. Skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może się zmniejszać podczas podawania z kotrimoksazolem. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Kotrimoksazol może wpływać na wyniki oznaczania stopnia konkurencyjnego wiązania się metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białka do badań używa się bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej. Nie odnotowuje się wpływu na wyniki, gdy metotreksat jest oznaczany za pomocą testu radioimmunologicznego.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Kotrimoksazol może zaburzać wyniki oznaczania kreatyniny za pomocą zasadowego pikrynianu Jaffe’go (zawyża stężenie kreatyniny o ok. 10%). Zaburzenia funkcjonalne wydzielania kanalikowego kreatyniny mogą powodować fałszywy spadek szacowanego poziomu klirensu kreatyniny. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża (patrz też punkt 4.4) Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez łożysko, a ich bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało określone. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że obie substancje czynne powodowały występowanie nieprawidłowości u płodu (patrz punkt 5.3). Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że może istnieć związek między narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego i występowaniem wad rozwojowych u ludzi. Dlatego należy unikać stosowania kotrimoksazolu w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że oczekiwany efekt leczniczy u matki przewyższa ryzyko dla płodu.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Jeśli Biseptol stosuje się w okresie ciąży, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Stosowanie w końcowym okresie ciąży jest przeciwwskazane. Sulfametoksazol konkuruje z bilirubiną o wiązanie się z albuminami osocza. Ze względu na to, że znaczące ilości leku przenikają od matki do płodu i utrzymują się przez kilka dni u noworodka, możliwe jest u noworodków wystąpienie i zaostrzenie hiperbilirubinemii oraz związane z tym ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu, jeśli Biseptol jest podawany matce w okresie przed porodem. To teoretyczne ryzyko jest szczególnie istotne u noworodków ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, czyli u urodzonych przed terminem lub z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Karmienie piersią (patrz też punkt 4.4) Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy podawać produktu Biseptol kobietom karmiącym piersią. Jeśli konieczne jest zastosowanie tego leku, kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią w okresie leczenia.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, chyba że występują takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane W związku z tym, że kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, należy się spodziewać, że rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych związanych z tymi składnikami będzie zgodny z dotychczasowym szerokim doświadczeniem z ich stosowania. Wyniki z dużej liczby opublikowanych badań klinicznych zostały użyte do określenia zakresu częstości występowania działań niepożądanych − od bardzo częstych do rzadkich. Bardzo rzadkie działania niepożądane to przede wszystkim działania zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego odnoszą się bardziej do liczby zgłoszeń niż do „prawdziwej” częstości występowania. Ponadto, działania niepożądane mogą się różnić w zależności od wskazania.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: kandydoza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, anafilaksja, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, alergiczne zapalenie naczyń, choroba Schoenleina-Henocha, guzkowe zapalenie tętnic, toczeń rumieniowaty układowy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia. Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zaburzenia równowagi, szumy uszne, zawroty głowy. Aseptyczne zapalenie opon mózgowych ustępowało szybko po odstawieniu leku, ale w wielu przypadkach powracało, jeśli pacjent ponownie otrzymał kotrimoksazol lub sam trimetoprim. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel, skrócony oddech, nacieki płucne. Mogą być one wczesnym wskaźnikiem nadwrażliwości oddechowej, która bardzo rzadko może być śmiertelna. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie błony śluzowej języka, jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka, martwica wątroby, podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny. Żółtaczka i martwica wątroby mogą być śmiertelne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka. Bardzo rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje skórne, jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenie czynności nerek (czasami raportowane jako niewydolność nerek), śródmiąższowe zapalenie nerek. Działania niepożądane związane z zakażeniem Pneumocystis jirovecii (P.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

carinii) wywołującym pneumocystozowe zapalenie płuc (PJP) Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, rabdomioliza, hiperkaliemia, hiponatremia. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu dużych dawek, stosowanych w leczeniu PJP i wówczas konieczne jest przerwanie stosowania leku. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku kostnego, należy podać pacjentowi folinian wapnia (5-10 mg/dobę). Ciężkie reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów z PJP, którzy ponownie byli leczeni trimetoprimem z sulfametoksazolem, czasami po kilkudniowej przerwie w stosowaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po ostrym przedawkowaniu produktu mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, kolka, bóle i zawroty głowy, senność, utrata przytomności, gorączka, zaburzenia widzenia, dezorientacja; w ciężkich przypadkach występuje hematuria, krystaluria i bezmocz. Zaburzenia w składzie krwi i żółtaczka mogą wystąpić jako późny objaw przedawkowania.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Interakcje

Przedawkowanie przewlekłe: stosowanie w dużych dawkach i (lub) przez dłuższy czas może prowadzić do zahamowania czynności szpiku objawiającego się małopłytkowością, leukopenią, niedokrwistością megaloblastyczną, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi, wynikającymi z niedoboru kwasu foliowego. W zależności od objawów, rozważa się następujące metody leczenia: sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka, dożylne podawanie płynów, jeżeli wydalanie moczu jest małe a czynność nerek normalna (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu), hemodializę (dializa otrzewnowa nie jest skuteczna). Zaleca się badanie obrazu krwi i oznaczanie elektrolitów. Jeżeli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy podawać 5 do 15 mg folinianu wapnia na dobę, aż do przywrócenia prawidłowej hematopoezy. Należy także stosować leczenie objawowe.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża (patrz też punkt 4.4) Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez łożysko, a ich bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało określone. Trimetoprim jest antagonistą kwasu foliowego, a badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że obie substancje czynne powodowały występowanie nieprawidłowości u płodu (patrz punkt 5.3). Badania kliniczno-kontrolne wykazały, że może istnieć związek między narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego i występowaniem wad rozwojowych u ludzi. Dlatego należy unikać stosowania kotrimoksazolu w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że oczekiwany efekt leczniczy u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Jeśli Biseptol stosuje się w okresie ciąży, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Stosowanie w końcowym okresie ciąży jest przeciwwskazane. Sulfametoksazol konkuruje z bilirubiną o wiązanie się z albuminami osocza.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na to, że znaczące ilości leku przenikają od matki do płodu i utrzymują się przez kilka dni u noworodka, możliwe jest u noworodków wystąpienie i zaostrzenie hiperbilirubinemii oraz związane z tym ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu, jeśli Biseptol jest podawany matce w okresie przed porodem. To teoretyczne ryzyko jest szczególnie istotne u noworodków ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, czyli u urodzonych przed terminem lub z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Karmienie piersią (patrz też punkt 4.4) Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy podawać produktu Biseptol kobietom karmiącym piersią. Jeśli konieczne jest zastosowanie tego leku, kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią w okresie leczenia.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, chyba że występują takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane W związku z tym, że kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, należy się spodziewać, że rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych związanych z tymi składnikami będzie zgodny z dotychczasowym szerokim doświadczeniem z ich stosowania. Wyniki z dużej liczby opublikowanych badań klinicznych zostały użyte do określenia zakresu częstości występowania działań niepożądanych − od bardzo częstych do rzadkich. Bardzo rzadkie działania niepożądane to przede wszystkim działania zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego odnoszą się bardziej do liczby zgłoszeń niż do „prawdziwej” częstości występowania. Ponadto, działania niepożądane mogą się różnić w zależności od wskazania.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: kandydoza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, anafilaksja, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, alergiczne zapalenie naczyń, choroba Schoenleina-Henocha, guzkowe zapalenie tętnic, toczeń rumieniowaty układowy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia. Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zaburzenia równowagi, szumy uszne, zawroty głowy. Aseptyczne zapalenie opon mózgowych ustępowało szybko po odstawieniu leku, ale w wielu przypadkach powracało, jeśli pacjent ponownie otrzymał kotrimoksazol lub sam trimetoprim. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel, skrócony oddech, nacieki płucne. Mogą być one wczesnym wskaźnikiem nadwrażliwości oddechowej, która bardzo rzadko może być śmiertelna. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie błony śluzowej języka, jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka, martwica wątroby, podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny. Żółtaczka i martwica wątroby mogą być śmiertelne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka. Bardzo rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje skórne, jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenie czynności nerek (czasami raportowane jako niewydolność nerek), śródmiąższowe zapalenie nerek. Działania niepożądane związane z zakażeniem Pneumocystis jirovecii (P.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

carinii) wywołującym pneumocystozowe zapalenie płuc (PJP) Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, rabdomioliza, hiperkaliemia, hiponatremia. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu dużych dawek, stosowanych w leczeniu PJP i wówczas konieczne jest przerwanie stosowania leku. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku kostnego, należy podać pacjentowi folinian wapnia (5-10 mg/dobę). Ciężkie reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów z PJP, którzy ponownie byli leczeni trimetoprimem z sulfametoksazolem, czasami po kilkudniowej przerwie w stosowaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po ostrym przedawkowaniu produktu mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, kolka, bóle i zawroty głowy, senność, utrata przytomności, gorączka, zaburzenia widzenia, dezorientacja; w ciężkich przypadkach występuje hematuria, krystaluria i bezmocz. Zaburzenia w składzie krwi i żółtaczka mogą wystąpić jako późny objaw przedawkowania.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Przedawkowanie przewlekłe: stosowanie w dużych dawkach i (lub) przez dłuższy czas może prowadzić do zahamowania czynności szpiku objawiającego się małopłytkowością, leukopenią, niedokrwistością megaloblastyczną, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi, wynikającymi z niedoboru kwasu foliowego. W zależności od objawów, rozważa się następujące metody leczenia: sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka, dożylne podawanie płynów, jeżeli wydalanie moczu jest małe a czynność nerek normalna (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu), hemodializę (dializa otrzewnowa nie jest skuteczna). Zaleca się badanie obrazu krwi i oznaczanie elektrolitów. Jeżeli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy podawać 5 do 15 mg folinianu wapnia na dobę, aż do przywrócenia prawidłowej hematopoezy. Należy także stosować leczenie objawowe.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W związku z tym, że kotrimoksazol zawiera trimetoprim i sulfonamid, należy się spodziewać, że rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych związanych z tymi składnikami będzie zgodny z dotychczasowym szerokim doświadczeniem z ich stosowania. Wyniki z dużej liczby opublikowanych badań klinicznych zostały użyte do określenia zakresu częstości występowania działań niepożądanych − od bardzo częstych do rzadkich. Bardzo rzadkie działania niepożądane to przede wszystkim działania zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i dlatego odnoszą się bardziej do liczby zgłoszeń niż do „prawdziwej” częstości występowania. Ponadto, działania niepożądane mogą się różnić w zależności od wskazania. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: kandydoza.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, anafilaksja, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, alergiczne zapalenie naczyń, choroba Schoenleina-Henocha, guzkowe zapalenie tętnic, toczeń rumieniowaty układowy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperkaliemia. Bardzo rzadko: hipoglikemia, hiponatremia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: depresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Bardzo rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, zaburzenia równowagi, szumy uszne, zawroty głowy.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Aseptyczne zapalenie opon mózgowych ustępowało szybko po odstawieniu leku, ale w wielu przypadkach powracało, jeśli pacjent ponownie otrzymał kotrimoksazol lub sam trimetoprim. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: kaszel, skrócony oddech, nacieki płucne. Mogą być one wczesnym wskaźnikiem nadwrażliwości oddechowej, która bardzo rzadko może być śmiertelna. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: zapalenie błony śluzowej języka, jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: żółtaczka, martwica wątroby, podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny. Żółtaczka i martwica wątroby mogą być śmiertelne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje skórne, jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: zaburzenie czynności nerek (czasami raportowane jako niewydolność nerek), śródmiąższowe zapalenie nerek. Działania niepożądane związane z zakażeniem Pneumocystis jirovecii (P. carinii) wywołującym pneumocystozowe zapalenie płuc (PJP) Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, rabdomioliza, hiperkaliemia, hiponatremia.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu dużych dawek, stosowanych w leczeniu PJP i wówczas konieczne jest przerwanie stosowania leku. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku kostnego, należy podać pacjentowi folinian wapnia (5-10 mg/dobę). Ciężkie reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów z PJP, którzy ponownie byli leczeni trimetoprimem z sulfametoksazolem, czasami po kilkudniowej przerwie w stosowaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po ostrym przedawkowaniu produktu mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, kolka, bóle i zawroty głowy, senność, utrata przytomności, gorączka, zaburzenia widzenia, dezorientacja; w ciężkich przypadkach występuje hematuria, krystaluria i bezmocz. Zaburzenia w składzie krwi i żółtaczka mogą wystąpić jako późny objaw przedawkowania. Przedawkowanie przewlekłe: stosowanie w dużych dawkach i (lub) przez dłuższy czas może prowadzić do zahamowania czynności szpiku objawiającego się małopłytkowością, leukopenią, niedokrwistością megaloblastyczną, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi, wynikającymi z niedoboru kwasu foliowego. W zależności od objawów, rozważa się następujące metody leczenia: sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka, dożylne podawanie płynów, jeżeli wydalanie moczu jest małe a czynność nerek normalna (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu), hemodializę (dializa otrzewnowa nie jest skuteczna).

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Przedawkowanie

Zaleca się badanie obrazu krwi i oznaczanie elektrolitów. Jeżeli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy podawać 5 do 15 mg folinianu wapnia na dobę, aż do przywrócenia prawidłowej hematopoezy. Należy także stosować leczenie objawowe.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; mieszaniny sulfonamidów z trimetoprimem, w tym pochodne, kod ATC: J01EE01 Produkt o działaniu przeciwbakteryjnym, mieszanina sulfonamidu − sulfametoksazolu z pochodną diaminopirymidyny − trimetoprimem w stosunku 5:1 (kotrimoksazol). Skojarzenie składników pozwoliło na uzyskanie, oprócz działania bakteriostatycznego, także działania bakteriobójczego. Każdy składnik działa w innym punkcie uchwytu na biosyntezę kwasu foliowego. Sulfametoksazol blokuje syntezę kwasu dihydrofoliowego (konkurując z kwasem p-aminobenzoesowym), a trimetoprim blokuje przemianę kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy (hamując reduktazę kwasu dihydrofoliowego). W efekcie prowadzi to do zahamowania syntezy puryn, DNA i RNA. Kotrimoksazol działa również na bakterie oporne na jeden ze składników stosowany oddzielnie.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazuje szerokie spektrum działania, rzadko też powstają oporne szczepy bakteryjne. Hamuje in vitro rozwój bakterii Gram-dodatnich, m.in.: paciorkowców (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans), gronkowców (Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus) oraz bakterii Gram-ujemnych, m.in.: większości pałeczek Enterobacteriaceae (rodzaje Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Serratia spp., Escherichia coli), Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Morganella morganii, Yersinia spp., Brucella spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Nocardia asteroides, a także Pneumocystis jirovecii (dawniej Pneumocystis carinii), Chlamydia trachomatis. Nie działa na prątki, wirusy, większość bakterii beztlenowych i grzyby. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie oznaczenia wrażliwości in vitro.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Kotrimoksazol podany doustnie w dawce leczniczej szybko i niemal całkowicie wchłania się w górnym odcinku jelita cienkiego. Po 60 minutach występuje lecznicze stężenie we krwi i tkankach, utrzymujące się ok. 12 godzin. Maksymalne stężenie we krwi występuje po 1-4 godzinach. Dystrybucja Z białkami osocza krwi sulfametoksazol wiąże się w ok. 60%, trimetoprim w ok. 45%. Oba składniki przenikają do tkanek i płynów ustrojowych, m.in. do płuc, migdałków podniebiennych, płynu mózgowo-rdzeniowego, gruczołu krokowego i nerek, płynu ucha środkowego, wydzieliny oskrzeli i pochwy, a także do mleka i przez barierę łożyska. Metabolizm Oba związki są metabolizowane w wątrobie do nieczynnych pochodnych: sulfametoksazol w 20%, trimetoprim w 20-25%. Wydalanie Oba związki wydalane są głównie z moczem: 20% sulfametoksazolu i ok. 60% trimetoprimu w postaci niezmienionej, pozostała część w postaci metabolitów.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Biseptol, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na reprodukcję: Po podaniu w dawkach przekraczających zalecane dawki terapeutyczne, trimetoprim i sulfametoksazol powodowały rozszczep podniebienia i inne wady płodu u szczurów (typowe dla działania antagonisty kwasu foliowego). Tym skutkom działania trimetoprimu można było zapobiegać, podając jednocześnie foliany w diecie. U królików niedobory kwasu foliowego obserwowano w wyniku podawania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

CHPL leku Biseptol, zawiesina doustna, (200 mg + 40 mg)/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogologlicerolu hydroksystearynian Glinu magnezu krzemian Karmeloza sodowa Kwas cytrynowy jednowodny Disodu fosforan dwunastowodny Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Maltitol Sacharyna sodowa Glikol propylenowy Aromat poziomkowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Rozpoczęte opakowanie należy zużyć w ciągu 8 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego oraz łyżeczka miarowa, w tekturowym pudełku. 100 ml zawiesiny. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biseptol 120, 100 mg + 20 mg tabletki Biseptol 480, 400 mg + 80 mg tabletki Biseptol 960, 800 mg + 160 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka Biseptol 120 zawiera 100 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 20 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 480 zawiera 400 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 80 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 960 zawiera 800 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 160 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Biseptol 120 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane literami ”Bs”.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Biseptol 480 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„ nad którym znajdują się litery „Bs”. Biseptol 960 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Biseptol 120 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 480 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 960 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Biseptol należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Produkt stosowany jest w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych: Zakażenia dróg moczowych powodowane przez wrażliwe szczepy E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris. Ostre zapalenie ucha środkowego, powodowane przez wrażliwe szczepy Str. pneumoniae i H. influenzae, jeśli w opinii lekarza stosowanie kotrimoksazolu jest bardziej celowe niż podanie pojedynczego antybiotyku.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, powodowane przez wrażliwe szczepy Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae, jeśli w opinii lekarza zastosowanie leku złożonego jest korzystniejsze od monoterapii. Zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella. Mikrobiologicznie potwierdzone zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii i zapobieganie zakażeniom tym drobnoustrojem w szczególności u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. AIDS). Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dzieci w wieku poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania tabletek ze względu na ryzyko zachłyśnięcia; dla młodszych dzieci, w wieku poniżej 6 lat, dostępne są preparaty w postaci zawiesiny. Zakażenie dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella oraz zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych i młodzieży (powyżej 12 lat): Zwykle podaje się doustnie 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) 2 razy na dobę; w zakażeniach dróg moczowych lek stosuje się zwykle przez 10-14 dni, w zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli – przez 14 dni, w zakażeniu przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zakażenia dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella i ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci: Zwykle stosuje się 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

Przeciętna dawka dla dzieci w wieku 6-12 lat wynosi 480 mg kotrimoksazolu co 12 godzin. Nie należy podawać dawki większej niż stosowana u dorosłych. W zakażeniach dróg moczowych oraz w ostrym zapaleniu ucha środkowego preparat stosuje się zwykle przez 10 dni, w zakażeniu pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych i dzieci: Dawka zalecana u osób z udokumentowanym zakażeniem wynosi 90-120 mg kotrimoksazolu/kg mc./dobę w dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin przez 21 dni. Tabela 1. Maksymalne dawki produktu Biseptol w zależności od masy ciała pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii. Masa ciała [kg] Dawka podawana co 6 godzin [mg kotrimoksazolu] 16 24 32 40 48 64 80 480 720 960 1200 1440 1920 2400 Zapobieganie zakażeniom Pneumocystis jirovecii: Dorośli i młodzież: 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) raz na dobę, przez 7 dni.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

W przypadku słabej tolerancji leku można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 480 mg. Wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów zakażonych wirusem HIV wskazują również na skuteczność zastosowania 480 mg kotrimoksazolu raz na dobę. Dzieci: 900 mg kotrimoksazolu/m2 pc. na dobę w 2 równych dawkach podzielonych co 12 godzin przez kolejne 3 dni tygodnia. Tabela 2. Dawki produktu Biseptol zalecane u dzieci w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii Powierzchnia ciała [m2] Dawka podawana co 12 godzin [mg kotrimoksazolu] 0,53 1,06 240 480 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1920 mg kotrimoksazolu (4 tabletki Biseptol 480 lub 2 tabletki Biseptol 960). Leczenie dawką pojedynczą w niepowikłanym, ostrym zapaleniu dróg moczowych: 1920 mg do 2880 mg (4 do 6 tabletek Biseptol 480 lub 2 do 3 tabletek Biseptol 960) kotrimoksazolu stosowanych jednorazowo, przyjmowanych w miarę możliwości wieczorem po kolacji lub przed snem.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli: Zalecana dawka wynosi 960 mg (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) co 12 godzin. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min można stosować standardowe dawkowanie, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min dawkę należy zmniejszyć o połowę; jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 mL/min nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu. Dawkowanie u osób poddawanych dializom: Pacjenci poddawani hemodializom powinni początkowo otrzymywać normalną dawkę nasycającą kotrimoksazolu, a następnie dodatkowo połowę dawki po każdej hemodializie. Dializa otrzewnowa powoduje minimalną eliminację kotrimoksazolu. Nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu u pacjentów poddawanych dializom otrzewnowym.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek należy stosować takie dawki, jak zalecane u dorosłych. Sposób podawania: Tabletek nie należy dzielić. Lek podaje się doustnie w czasie jedzenia lub tuż po posiłku. W czasie stosowania leku pacjent powinien pić dużo płynów.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany jeśli u pacjenta stwierdzono: nadwrażliwość na kotrimoksazol (sulfametoksazol z trimetoprimem), którykolwiek składnik pomocniczy, sulfonamidy lub trimetoprim, rozpoznane uszkodzenie miąższu wątroby, ciężką niewydolność nerek – klirens kreatyniny <15 mL/min (patrz punkt 4.2), gdy nie ma możliwości oznaczania stężenia leku w osoczu, niedokrwistość megaloblastyczną spowodowaną przez niedobór kwasu foliowego, Kotrimoksazolu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy. Kotrimoksazolu nie należy stosować w skojarzeniu z dofetylidenem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli w przebiegu leczenia kotrimoksazolem wystąpią: wysypka, ból gardła, gorączka, ból stawów, kaszel, duszność lub żółtaczka, może to wskazywać na występujące bardzo rzadko, ale potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane i powinno stać się sygnałem do natychmiastowego odstawienia leku. Kotrimoksazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz: punkt 4.2), z niedoborem kwasu foliowego (np. w wieku podeszłym, u osób uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi, u osób z zespołem złego wchłaniania oraz niedożywionych), u osób z ciężkimi objawami alergicznymi lub chorych na astmę oskrzelową. Stosowanie kotrimoksazolu w paciorkowcowym zapaleniu gardła w stosunkowo dużym odsetku kończy się niepowodzeniem, ponieważ nie udaje się uzyskać eliminacji bakterii. Kotrimoksazol nie nadaje się do leczenia paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie działania niepożądane Opisano rzadkie przypadki groźnych dla życia powikłań związanych ze stosowaniem sulfonamidów, w tym ostrej martwicy wątroby, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy, innych zaburzeń składu krwi i ciężka postać wysiękowa rumienia wielopostaciowego – zespół Stevensa–Johnsona, (ang. SJS – Stevens–Johnson Syndrome), toksyczna nekroliza naskórka (ang. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), wysypka polekowa, której towarzyszy zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi oraz objawy ogólnoustrojowe (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz konieczności dokładnego ich monitorowania. Największe ryzyko rozwinięcia SJS, TEN lub DRESS występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem Biseptol, jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub DRESS (na przykład postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub pojawienie się zmian na błonach śluzowych). Najlepsze wyniki w leczeniu SJS, TEN i DRESS uzyskuje się przez wczesne ich rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który je mógł wywołać. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli podczas leczenia produktem Biseptol wystąpił u pacjenta zespół Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka, nie należy w przyszłości wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Wpływ na nerki Sulfonamidy, w tym kotrimoksazol, mogą powodować zwiększoną diurezę, w szczególności u pacjentów z obrzękami pochodzenia sercowego. Należy dokładnie monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek u pacjentów przyjmujących duże dawki kotrimoksazolu, stosowane u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii, lub u pacjentów przyjmujących standardową dawkę kotrimoksazolu, u których występują zaburzenia metabolizmu potasu lub niewydolność nerek.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących hiperkaliemię w skojarzeniu ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów W przypadku niewydolności nerek dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min) przyjmujący kotrimoksazol powinni być dokładnie monitorowani z powodu możliwości wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności, takich jak mdłości, wymioty i hiperkaliemia. U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych na kotrimoksazol, w tym niewydolności nerek lub wątroby. Najczęściej opisywanymi ciężkimi objawami niepożądanymi w podeszłym wieku są ciężkie reakcje skórne, zahamowanie czynności szpiku oraz trombocytopenia z plamicą lub bez. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększa ryzyko plamicy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis jirovecii częściej występują objawy niepożądane, zwłaszcza wysypki, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. Leczenie długotrwałe Należy wykonywać regularne badania krwi u pacjentów poddawanych przedłużonemu leczeniu kotrimoksazolem. W przypadku znaczącego zmniejszenia się wartości któregokolwiek z elementów krwi, należy przerwać podawanie produktu Biseptol. Poza wyjątkowymi sytuacjami, nie zaleca się stosowania produktu Biseptol u pacjentów z poważnymi zaburzeniami hematologicznymi. Odnotowano przypadki pancytopenii u pacjentów, którzy przyjmowali kotrimoksazol (patrz punkt 4.3 i 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane związane z niedoborem kwasu foliowego mogą wystąpić u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wcześniej istniejącym niedoborem kwasu foliowego lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Objawy te ustępują po podaniu kwasu foliowego.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas długotrwałego leczenia kotrimoksazolem (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek) należy regularnie wykonywać badania moczu oraz czynności nerek. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż płynów oraz diurezę, aby zapobiec krystalurii. W związku z możliwością wystąpienia hemolizy, nie należy stosować produktu Biseptol u pacjentów z niedoborem G6PD, z wyjątkiem absolutnej konieczności. W takim wypadku należy podawać wyłącznie minimalne dawki leku. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających sulfonamidy zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z porfirią i zaburzeniami czynności tarczycy. Pacjenci należący do grupy „osób wolno acetylujących” mogą mieć większą skłonność do indywidualnej odczynowości na sulfonamidy (zjawisko idiosynkrazji). W czasie podawania kotrimoksazolu (podobnie, jak w czasie podawania innych środków przeciwbakteryjnych) może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przebieg choroby może mieć charakter od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest właściwe rozpoznanie tej choroby u pacjentów, u których w trakcie stosowania leku przeciwbakteryjnego wystąpiła biegunka. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi wpływa na zmianę fizjologicznej flory okrężnicy i może spowodować nadmierne zwiększenie ilości laseczek beztlenowych. Toksyny wytwarzane przez Clostridioides difficile są jedną z głównych przyczyn zapalenia okrężnicy. W łagodnych przypadkach rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy wystarcza zwykle przerwanie podawania leku. W przypadkach średnio ciężkich i ciężkich należy podawać pacjentom płyny, elektrolity, białko oraz środki przeciwbakteryjne działające na Clostridioides difficile (metronidazol lub wankomycyna). Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne na układ oddechowy W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. Limfohistiocytoza hemofagocytowa Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować. Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. Produkt leczniczy Biseptol 960 zawiera sód Produkt Biseptol 960 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Leki transportowane przez OCT2 Trimetoprim jest inhibitorem organicznego transportera kationów 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) i słabym inhibitorem CYP2C8. Sulfametoksazol jest słabym inhibitorem CYP2C9. Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może wzrastać, gdy są podawane jednocześnie z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują dofetylid, amantadynę, memantynę oraz lamiwudynę. Dofetylid TMP-SMZ nie należy podawać w skojarzeniu z dofetylidem (patrz punkt 4.3). Udowodniono, że trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu. Skojarzenie trimetoprimu (160 mg) z sulfametoksazolem (800 mg) podawane dwa razy na dobę razem z dofetylidem w dawce 500 μg podawanej dwa razy na dobę przez 4 dni powodowało zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

AUC od Area Under the Curve) dofetylidu o 103% oraz zwiększenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o 93%. Dofetylid może powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes, które bezpośrednio związane są ze stężeniem dofetylidu w osoczu krwi. Amantadyna i memantyna Pacjenci przyjmujący amantadynę lub memantynę mogą być narażeni na zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń neurologicznych, np. majaczenie (delirium) i mioklonie. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 może się zwiększać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują paklitaksel, amiodaron, dapson, repaglinid, rozyglitazon oraz pioglitazon. Paklitaksel i amiodaron mają wąski indeks terapeutyczny. W związku z tym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

Dapson Zarówno dapson jak i kotrimoksazol mogą powodować methemoglobinemię, skąd wynika możliwość interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Pacjentów otrzymujących dapson i kotrimoksazol należy kontrolować w kierunku methemoglobinemii. Jeśli możliwe, należy rozważyć alternatywne terapie. Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon Pacjentów otrzymujących repaglinid, rozyglitazon lub pioglitazon należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują kumaryny (warfarynę, acenokumarol, fenprokumon), fenytoinę oraz pochodne sulfonylomocznika (glibenlamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid oraz tolbutamid). Kumaryny Kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

U pacjentów otrzymujących kumaryny należy kontrolować krzepnięcie. Fenytoina Kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny; u osób zażywających oba leki okres półtrwania fenytoiny wydłuża się o około 39%, zaś klirens fenytoiny zmniejsza się o około 27%. Pochodne sulfonylomocznika Kotrimoksazol może zwiększać działanie podawanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika (w tym glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid i tolbutamid) i powodować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Digoksyna Kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy krwi. Interakcje farmakodynamiczne oraz interakcje o niezdefiniowanym mechanizmie Częstość występowania i nasilenie mielotoksycznych i nefrotoksycznych działań niepożądanych może zwiększyć się, jeśli kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami o potwierdzonym działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym, takimi jak analogi nukleozydów, takrolimus, azatiopryna lub merkaptopuryna.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

Pacjenci przyjmujący kotrimoksazol jednocześnie z tymi lekami powinni być monitorowani z powodu możliwości wystąpienia mielo- i (lub) nefrotoksyczności. Klozapina Należy unikać jednoczesnego podawania z klozapiną lekiem mogącym powodować wystąpienie agranulocytozy. Tiazydowe leki moczopędne U pacjentów w podeszłym wieku kojarzenie kotrimoksazolu z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. U pacjentów przyjmujących diuretyki należy regularnie kontrolować liczbę płytek. Metotreksat Kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy na skutek wypierania z połączeń z białkami zwiększając tym samym całkowity wpływ metotreksatu na organizm. Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących jednocześnie trimetoprim i metotreksat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

Trimetoprim wykazuje niskie powinowactwo do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej, może natomiast zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie jeśli występują czynniki ryzyka, takie jak: podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego oraz u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu. Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia w celu przeciwdziałania niekorzystnemu wpływowi metotreksatu na hemopoezę. Pirymetamina Kotrimoksazol z pirymetaminą w dawkach przekraczających 25 mg, może wywołać niedokrwistość megaloblastyczną. Leki oszczędzające potas (inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego) Wskutek działania oszczędzającego potas przez kotrimoksazol, należy zachować ostrożność, gdy kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami, które zwiększają poziom potasu w surowicy, np.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz blokerami receptora angiotensyny, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton) i prednizolonem. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, co prawdopodobnie jest wywołane działaniem trimetoprimu. Leki hipoglikemizujące Rzadko może wystąpić ciężka hipoglikemia. Należy ostrzec pacjenta i zalecić częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność zmiany dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych w trakcie i po zakończeniu stosowania leku Biseptol. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa zaś na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie wykazano w sposób jednoznaczny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych we wczesnym okresie ciąży ko-trimoksazolem. Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują na zwiększenie ryzyka samoistnego poronienia o 2 do 3,5 razy u kobiet, u których zastosowano trimetoprim w monoterapii lub w skojarzeniu z sulfametoksazolem w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami, u których nie zastosowano antybiotyków lub zastosowano penicyliny. W doświadczeniach na zwierzętach bardzo wysokie dawki kotrimoksazolu powodowały powstawanie wad rozwojowych u płodu, typowych dla substancji antagonistycznych dla kwasu foliowego. Ponieważ zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol przenikają barierę łożyska i mogą wpływać na metabolizm kwasu foliowego, produkt Biseptol może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W takim przypadku pacjentkom w ciąży lub kobietom, które planują zajść w ciążę podczas leczenia produktem Biseptol zaleca się podawanie kwasu foliowego w dawce 5 mg na dobę. W miarę możliwości należy unikać stosowania produktu Biseptol w ostatnim okresie ciąży ze względu na ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodka (patrz punkt 5.2). Karmienie piersi? Zarówno trimetoprim jak i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż ilość leku przyjmowana przez dziecko karmione mlekiem leczonej ko-trimoksazolem matki jest niewielka, należy rozważyć ryzyko dla dziecka (żółtaczka jąder podkorowych mózgu, nadwrażliwość) wobec oczekiwanych korzyści terapeutycznych dla matki (patrz punkt 5.2). Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej występują dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty) oraz zmiany skórne (wysypka, pokrzywka). Poniżej zastosowano następujące kryteria określające częstość występowania: Bardzo często ≥1/10 często ≥1/100 i <1/10 niezbyt często ≥1/1000 i <1/100 rzadko ≥1/10 000 i <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość (megaloblastyczna, hemolityczna/autoimmunologiczna, aplastyczna), agranulocytoza, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u niektórych wrażliwych pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Często: wysypki alergiczne. Rzadko: guzkowe zapalenie okołotętnicze. Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne (w tym ciężkie, zagrażające życiu), obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, plamica Henocha-Schoenleina, dreszcze, objawy nadwrażliwości ze strony układu oddechowego, przekrwienie spojówki i twardówki oka.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Bardzo rzadko: alergiczne zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperkaliemia (w przypadku stosowania dużych dawek). Rzadko: hipoglikemia. Bardzo rzadko: hiponatremia, brak łaknienia, kwasica metaboliczna. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: apatia, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, ataksja, dreszcze, depresja, zmęczenie, omamy, ból głowy, bezsenność, nerwowość, nerwica obwodowa, drgawki, zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: szumy uszne i zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej. Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: duszność, kaszel, nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Rzadko: bóle brzucha, wymioty, zapalenie jamy ustnej. Bardzo rzadko: rzekomo błoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki, zapalenie głośni.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie wątroby niekiedy z żółtaczką cholestatyczną lub martwicą wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, pokrzywka. Rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy. Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN) i wysypki polekowej, której towarzyszy eozynofilia i objawy ogólnoustrojowe (patrz punkt 4.4). Nieznana częstotliwość: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (Zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni, rabdomioliza (głównie u chorych na AIDS), toczeń rumieniowaty systemowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: nasilenie diurezy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: krystaluria, niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, toksyczny zespół nerczycowy z oligurią lub anurią, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Inne Osłabienie, uczucie zmęczenia, bezsenność. Opis wybranych zdarzeń niepożądanych Większość obserwowanych zmian hematologicznych przebiegała łagodnie, bezobjawowo i ustępowała po odstawieniu leku. Jak w przypadku każdego leku, u pacjentów z nadwrażliwością na składniki leku mogą wystąpić reakcje alergiczne. Najczęstsze reakcje skórne obserwowane podczas stosowania kotrimoksazolu wykazywały na ogół niewielkie nasilenie i szybko ustępowały po odstawieniu leku. Nacieki płucne obserwowane w związku z eozynofilowym lub alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych mogą objawiać się kaszlem i dusznością (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Duże dawki trimetoprimu, jakie stosuje się w leczeniu zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii, indukują u znacznej liczby pacjentów postępujące, ale odwracalne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Nawet po zastosowaniu w standardowych dawkach, trimetoprim może spowodować hiperkaliemię u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub przyjmujących produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu (patrz punkt 4.4). Notowano przypadki hipoglikemii u osób niechorujących na cukrzycę leczonych kotrimoksazolem, występującej zwykle po kilku dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, chorobami wątroby, niedożywieni lub otrzymujący duże dawki kotrimoksazolu. Częstość występowania działań niepożądanych wydaje się być zwiększona u pacjentów z AIDS.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie wiadomo jaka dawka kotrimoksazolu może być groźna dla życia. Objawy Po przedawkowaniu sulfonamidów występują: brak łaknienia, bóle o charakterze kolki, nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, senność, utrata świadomości. Może wystąpić gorączka, krwiomocz i krystaluria. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu mogą pojawić się nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja, zaburzenia świadomości, zahamowanie czynności szpiku. W przypadku długotrwałego przedawkowywania trimetoprimu może rozwinąć się zahamowanie czynności szpiku objawiającego się trombocytopenią lub leukopenią, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi wynikającymi z niedoboru kwasu folinowego. Leczenie Postępowanie polega na usunięciu leku z przewodu pokarmowego (płukanie żołądka lub wymioty) oraz podaniu dużych ilości płynów ze środkami moczopędnymi (diureza wymuszona), jeśli diureza jest niedostateczna, a czynność nerek prawidłowa (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Przedawkowanie

Należy monitorować obraz krwi, skład elektrolitów osocza i inne parametry biochemiczne pacjenta. Jeśli wystąpi uszkodzenie szpiku lub żółtaczka, należy wdrożyć postępowanie typowe w takich przypadkach. Może być wskazane domięśniowe podawanie 3-6 mg folinianu wapnia przez 5-7 dni w celu przeciwdziałania wpływowi trimetoprimu na hemopoezę. Hemodializa jest umiarkowanie skuteczna a dializa otrzewnowa jest nieskuteczna.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: mieszaniny sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne. Sulfametoksazol i trimetoprim. Kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Biseptol jest lekiem przeciwbakteryjnym zawierającym kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych: sulfametoksazolu i trimetoprimu. Substancje te blokują dwa miejsca w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego. Sulfametoksazol jest kompetencyjnym antagonistą kwasu para-aminobenzoesowego przez co hamuje tworzenie kwasu dihydrofoliowego z kwasu para-aminobenzoesowego; trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu, co powoduje hamowanie kolejno enzymów szlaku kwasu foliowego. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. U niektórych bakterii występuje zmniejszona przepuszczalność dla trimetoprimu i sulfameoksazolu, lub mają docelowy enzym o zmniejszonym powinowactwie do tych substancji leczniczych. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurencji, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na przykład oporność Pneumocystis jirovecii na sulfametoksazol jest skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej, podczas gdy mutacje genu reduktazy kwasu dihydrofoliowego odpowiadają za wysoki poziom oporności w innych organizmach takich Enterococcus faecalis i Campylobacter jejuni. Upośledzoną przepuszczalność wykazano u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens. Naturalnie oporne na sulfametoksazol bakterie (np. E. faecalis) są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ludzi jest około 100 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród bakterii gram ujemnych enteropatogennych oporność najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne na trimetoprim. Plazmidy te często zawierają geny, które nadają oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe. Oporność za pośrednictwem genów jest co raz częściej obserwowana u szczepów Escherichia coli. Niektóre bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa) posiadają mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne lekowrażliwości Testowanie wrażliwości na kotrimoksazol przeprowadzono przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Graniczne wartości wrażliwości i oporności według EUCAST (wersja 12.0, 01.01.2022) zostały przedstawione w tabeli poniżej. Zakres działania przeciwbakteryjnego Kotrimoksazol jest skuteczny w zwalczaniu wielu tlenowych bakterii gram dodatnich i gram ujemnych, P. jirovecii i niektórych pierwotniaków (patrz tabela poniżej). Patogeny układu moczowego Escherichia coli Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis Enterobacter sp. Morganella morgani Patogeny układu oddechowego Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pneumocystis jirovecii Patogeny przewodu pokarmowego Enterotoksyczne szczepy E. coli Shigella spp.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmonella typhi (oraz inne gatunki) Vibrio cholerae Cyclospora Isospora belli Yersinia enterocolitica Inne patogeny Nocardia spp. Listeria monocytogenes Mycobacterium marinum Większość metycylino-opornych Staphylococcus aureus jest wrażliwa na kotrimoksazol, w szczególności w zakażeniach pozaszpitalnych. Niektóre patogeny nabywane szpitalnie i(lub) występujące u pacjentów z obniżoną opornością są często hamowane przez kotrimoksazol. Należą do nich Burkholderia cepacia (poprzednio Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (poprzednio Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii, i Nocardia spp. Jednak, wiele patogenów jest zazwyczaj opornych na kotrimoksazol. Zaliczają się do nich: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (i większość innych bakterii beztlenowych), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, penicylino-oporne Streptococcus pneumoniae, i Rickettsiae.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, oporność może się rozwinąć pośród uprzednio wrażliwych bakterii za pomocą mechanizmów opisanych powyżej.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oba składniki leku są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego a ich biodostępność wynosi około 85%; maksymalne stężenie obu składników w surowicy występuje w ciągu 2-4 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu sulfametoksazolu i trimetoprimu w dawce 800 mg + 160 mg wynosi odpowiednio 25-60 µg/mL i 1-2 µg/mL. Przy podawaniu powyższych dawek dwa razy dziennie, maksymalne stężenia sulfametoksazolu i trimetoprimu w osoczu wynoszą odpowiednio ~ 40 i 2 μg / mL, co stanowi optymalny stosunek. Dystrybucja Trimetoprim wiąże się z białkami osocza w 40%, sulfametoksazol – w 70%. Dystrybucja obu związków jest różna; sulfonamid przenika wyłącznie do kompartmentu pozakomórkowego, trimetoprim zaś ulega rozmieszczeniu we wszystkich płynach organizmu. Duże stężenia trimetoprimu występują m.in. w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego i w żółci. Stężenia sulfametoksazolu w płynach ustrojowych są niższe.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba związki pojawiają się w stężeniach terapeutycznych w plwocinie, wydzielinie pochwy i płynie ucha środkowego. Objętość dystrybucji sulfametoksazolu wynosi 0,2 L/kg, trimetoprimu – 1,6 L/kg co powoduje uzyskiwane stężenia w proporcji 1:2 do 1:10 w tkankach a w płynach pozakomórkowych 1:20. Przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego kotrimoksazolu jest ogólnie dobre, przy stężeniach trimetoprimu wahających się od 20% do 60% wartości w surowicy i stężeniach sulfametoksazolu wahających się od 12% do 50% stężenia w surowicy. Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo rdzeniowym wynosi 1:15. Stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu jest większe niż minimalne stężenie hamujące w przypadku większości wrażliwych drobnoustrojów. Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim przenikają do mleka kobiecego i krwiobiegu płodowego. Metabolizm Około 30% dawki trimetoprimu jest metabolizowane.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych, nie można wykluczyć udziału CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9 w metabolizmie tlenowym trimetoprimu. Głównymi metabolitami trimetoprimu są 1- i 3-tlenki oraz 3- i 4- wodorotlenki. Niektóre z tych metabolitów są mikrobiologicznie czynne. Około 80% dawki sulfametoksazolu jest metabolizowane w wątrobie, głównie do N4 acetylopochodnej (≈ 40% dawki) i w mniejszym stopniu przez sprzęganie z glikozydem kwasu glukuronowego. Sulfametoksazol podlega także metabolizmowi oksydacyjnemu. Pierwszy etap szlaku oksydacyjnego, który prowadzi do tworzenia pochodnej hydroksyloaminowej, jest katalizowany przez CYP2C9. Eliminacja Oba związki są wydalane głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Stężenia czynnych związków w moczu są znacznie wyższe niż we krwi. W ciągu 72 godzin z moczem ulega wydaleniu 84,5% podanej dawki sulfonamidu i 66,8% trimetoprimu.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w surowicy wynoszą odpowiednio 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8-10 godzin dla trimetoprimu. W niewydolności nerek okresy półtrwania obu związków ulegają przedłużeniu w stopniu uzasadniającym modyfikację dawek. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Ze względu na znaczenie klirensu nerkowego w procesie eliminacji trimetoprimu i biorąc pod uwagę, że klirens kreatyniny zmniejsza się fizjologicznie wraz z wiekiem, należy spodziewać się obniżenia klirensu nerkowego i klirensu całkowitego trimetoprimu wraz z wiekiem. Wiek w mniejszym stopniu wpływa na farmakokinetykę sulfametoksazolu, jako że klirens nerkowy sulfametoksazolu stanowi zaledwie 20% klirensu całkowitego sulfametoksazolu. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okres półtrwania w fazie eliminacji obu składników są wydłużone, co wymaga dostosowania schematu dawkowania. Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa w istotny sposób na eliminację kotrimoksazolu. Trimetoprim i sulfametoksazol są usuwane w umiarkowanym stopniu w czasie hemodializy i hemofiltracji. Sugeruje się, aby zwiększyć o 50% dawkę kotrimoksazolu po każdej sesji hemodializy.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr < 30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a połowiczny czas eliminacji wydłużony. Dawkowanie kotrimoksazolu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno zależeć od czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Farmakokinetyka trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się w sposób znamienny od obserwowanej u zdrowych osób. Pacjenci z mukowiscydoz? U pacjentów z mukowiscydozą klirens nerkowy trimetoprimu oraz metaboliczny klirens sulfametoksazolu są zwiększone. W konsekwencji w przypadku obu leków całkowity klirens w osoczu jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, właściwości toksycznych po podaniu wielokrotnym, genotoksycznych, embriotoksycznych i teratogennych oraz potencjalnych właściwości rakotwórczych, nie wskazują na wystąpienie szczególnego ryzyka u ludzi.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Biseptol 120 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 480 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 960 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa Alkohol poliwinylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biseptol 120: Blister z folii PCV/Aluminium lub fiolka szklana zamykana zatyczką, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze lub w fiolce. Biseptol 480: Blister z folii PCV/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze. Biseptol 960: Blister z folii PCV/Aluminium lub pojemnik polietylenowy zamykany zatyczką, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Biseptol 120, tabletki, 100 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 10 tabletek w jednym blistrze lub w pojemniku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biseptol 120, 100 mg + 20 mg tabletki Biseptol 480, 400 mg + 80 mg tabletki Biseptol 960, 800 mg + 160 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka Biseptol 120 zawiera 100 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 20 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 480 zawiera 400 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 80 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 960 zawiera 800 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 160 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Biseptol 120 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane literami ”Bs”.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Biseptol 480 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„ nad którym znajdują się litery „Bs”. Biseptol 960 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Biseptol 120 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 480 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 960 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Biseptol należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Produkt stosowany jest w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych: Zakażenia dróg moczowych powodowane przez wrażliwe szczepy E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris. Ostre zapalenie ucha środkowego, powodowane przez wrażliwe szczepy Str. pneumoniae i H. influenzae, jeśli w opinii lekarza stosowanie kotrimoksazolu jest bardziej celowe niż podanie pojedynczego antybiotyku.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, powodowane przez wrażliwe szczepy Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae, jeśli w opinii lekarza zastosowanie leku złożonego jest korzystniejsze od monoterapii. Zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella. Mikrobiologicznie potwierdzone zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii i zapobieganie zakażeniom tym drobnoustrojem w szczególności u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. AIDS). Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dzieci w wieku poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania tabletek ze względu na ryzyko zachłyśnięcia; dla młodszych dzieci, w wieku poniżej 6 lat, dostępne są preparaty w postaci zawiesiny. Zakażenie dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella oraz zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych i młodzieży (powyżej 12 lat): Zwykle podaje się doustnie 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) 2 razy na dobę; w zakażeniach dróg moczowych lek stosuje się zwykle przez 10-14 dni, w zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli – przez 14 dni, w zakażeniu przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zakażenia dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella i ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci: Zwykle stosuje się 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

Przeciętna dawka dla dzieci w wieku 6-12 lat wynosi 480 mg kotrimoksazolu co 12 godzin. Nie należy podawać dawki większej niż stosowana u dorosłych. W zakażeniach dróg moczowych oraz w ostrym zapaleniu ucha środkowego preparat stosuje się zwykle przez 10 dni, w zakażeniu pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych i dzieci: Dawka zalecana u osób z udokumentowanym zakażeniem wynosi 90-120 mg kotrimoksazolu/kg mc./dobę w dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin przez 21 dni. Tabela 1. Maksymalne dawki produktu Biseptol w zależności od masy ciała pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii. Masa ciała [kg] Dawka podawana co 6 godzin [mg kotrimoksazolu] 16 24 32 40 48 64 80 480 720 960 1200 1440 1920 2400 Zapobieganie zakażeniom Pneumocystis jirovecii: Dorośli i młodzież: 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) raz na dobę, przez 7 dni.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

W przypadku słabej tolerancji leku można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 480 mg. Wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów zakażonych wirusem HIV wskazują również na skuteczność zastosowania 480 mg kotrimoksazolu raz na dobę. Dzieci: 900 mg kotrimoksazolu/m2 pc. na dobę w 2 równych dawkach podzielonych co 12 godzin przez kolejne 3 dni tygodnia. Tabela 2. Dawki produktu Biseptol zalecane u dzieci w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii Powierzchnia ciała [m2] Dawka podawana co 12 godzin [mg kotrimoksazolu] 0,53 1,06 240 480 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1920 mg kotrimoksazolu (4 tabletki Biseptol 480 lub 2 tabletki Biseptol 960). Leczenie dawką pojedynczą w niepowikłanym, ostrym zapaleniu dróg moczowych: 1920 mg do 2880 mg (4 do 6 tabletek Biseptol 480 lub 2 do 3 tabletek Biseptol 960) kotrimoksazolu stosowanych jednorazowo, przyjmowanych w miarę możliwości wieczorem po kolacji lub przed snem.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli: Zalecana dawka wynosi 960 mg (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) co 12 godzin. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min można stosować standardowe dawkowanie, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min dawkę należy zmniejszyć o połowę; jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 mL/min nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu. Dawkowanie u osób poddawanych dializom: Pacjenci poddawani hemodializom powinni początkowo otrzymywać normalną dawkę nasycającą kotrimoksazolu, a następnie dodatkowo połowę dawki po każdej hemodializie. Dializa otrzewnowa powoduje minimalną eliminację kotrimoksazolu. Nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu u pacjentów poddawanych dializom otrzewnowym.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek należy stosować takie dawki, jak zalecane u dorosłych. Sposób podawania: Tabletek nie należy dzielić. Lek podaje się doustnie w czasie jedzenia lub tuż po posiłku. W czasie stosowania leku pacjent powinien pić dużo płynów.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany jeśli u pacjenta stwierdzono: nadwrażliwość na kotrimoksazol (sulfametoksazol z trimetoprimem), którykolwiek składnik pomocniczy, sulfonamidy lub trimetoprim, rozpoznane uszkodzenie miąższu wątroby, ciężką niewydolność nerek – klirens kreatyniny <15 mL/min (patrz punkt 4.2), gdy nie ma możliwości oznaczania stężenia leku w osoczu, niedokrwistość megaloblastyczną spowodowaną przez niedobór kwasu foliowego, Kotrimoksazolu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy. Kotrimoksazolu nie należy stosować w skojarzeniu z dofetylidenem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli w przebiegu leczenia kotrimoksazolem wystąpią: wysypka, ból gardła, gorączka, ból stawów, kaszel, duszność lub żółtaczka, może to wskazywać na występujące bardzo rzadko, ale potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane i powinno stać się sygnałem do natychmiastowego odstawienia leku. Kotrimoksazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz: punkt 4.2), z niedoborem kwasu foliowego (np. w wieku podeszłym, u osób uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi, u osób z zespołem złego wchłaniania oraz niedożywionych), u osób z ciężkimi objawami alergicznymi lub chorych na astmę oskrzelową. Stosowanie kotrimoksazolu w paciorkowcowym zapaleniu gardła w stosunkowo dużym odsetku kończy się niepowodzeniem, ponieważ nie udaje się uzyskać eliminacji bakterii. Kotrimoksazol nie nadaje się do leczenia paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie działania niepożądane Opisano rzadkie przypadki groźnych dla życia powikłań związanych ze stosowaniem sulfonamidów, w tym ostrej martwicy wątroby, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy, innych zaburzeń składu krwi i ciężka postać wysiękowa rumienia wielopostaciowego – zespół Stevensa–Johnsona, (ang. SJS – Stevens–Johnson Syndrome), toksyczna nekroliza naskórka (ang. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), wysypka polekowa, której towarzyszy zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi oraz objawy ogólnoustrojowe (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz konieczności dokładnego ich monitorowania. Największe ryzyko rozwinięcia SJS, TEN lub DRESS występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem Biseptol, jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub DRESS (na przykład postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub pojawienie się zmian na błonach śluzowych). Najlepsze wyniki w leczeniu SJS, TEN i DRESS uzyskuje się przez wczesne ich rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który je mógł wywołać. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli podczas leczenia produktem Biseptol wystąpił u pacjenta zespół Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka, nie należy w przyszłości wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Wpływ na nerki Sulfonamidy, w tym kotrimoksazol, mogą powodować zwiększoną diurezę, w szczególności u pacjentów z obrzękami pochodzenia sercowego. Należy dokładnie monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek u pacjentów przyjmujących duże dawki kotrimoksazolu, stosowane u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii, lub u pacjentów przyjmujących standardową dawkę kotrimoksazolu, u których występują zaburzenia metabolizmu potasu lub niewydolność nerek.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących hiperkaliemię w skojarzeniu ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów W przypadku niewydolności nerek dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min) przyjmujący kotrimoksazol powinni być dokładnie monitorowani z powodu możliwości wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności, takich jak mdłości, wymioty i hiperkaliemia. U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych na kotrimoksazol, w tym niewydolności nerek lub wątroby. Najczęściej opisywanymi ciężkimi objawami niepożądanymi w podeszłym wieku są ciężkie reakcje skórne, zahamowanie czynności szpiku oraz trombocytopenia z plamicą lub bez. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększa ryzyko plamicy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis jirovecii częściej występują objawy niepożądane, zwłaszcza wysypki, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. Leczenie długotrwałe Należy wykonywać regularne badania krwi u pacjentów poddawanych przedłużonemu leczeniu kotrimoksazolem. W przypadku znaczącego zmniejszenia się wartości któregokolwiek z elementów krwi, należy przerwać podawanie produktu Biseptol. Poza wyjątkowymi sytuacjami, nie zaleca się stosowania produktu Biseptol u pacjentów z poważnymi zaburzeniami hematologicznymi. Odnotowano przypadki pancytopenii u pacjentów, którzy przyjmowali kotrimoksazol (patrz punkt 4.3 i 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane związane z niedoborem kwasu foliowego mogą wystąpić u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wcześniej istniejącym niedoborem kwasu foliowego lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Objawy te ustępują po podaniu kwasu foliowego.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas długotrwałego leczenia kotrimoksazolem (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek) należy regularnie wykonywać badania moczu oraz czynności nerek. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż płynów oraz diurezę, aby zapobiec krystalurii. W związku z możliwością wystąpienia hemolizy, nie należy stosować produktu Biseptol u pacjentów z niedoborem G6PD, z wyjątkiem absolutnej konieczności. W takim wypadku należy podawać wyłącznie minimalne dawki leku. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających sulfonamidy zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z porfirią i zaburzeniami czynności tarczycy. Pacjenci należący do grupy „osób wolno acetylujących” mogą mieć większą skłonność do indywidualnej odczynowości na sulfonamidy (zjawisko idiosynkrazji). W czasie podawania kotrimoksazolu (podobnie, jak w czasie podawania innych środków przeciwbakteryjnych) może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Przebieg choroby może mieć charakter od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest właściwe rozpoznanie tej choroby u pacjentów, u których w trakcie stosowania leku przeciwbakteryjnego wystąpiła biegunka. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi wpływa na zmianę fizjologicznej flory okrężnicy i może spowodować nadmierne zwiększenie ilości laseczek beztlenowych. Toksyny wytwarzane przez Clostridioides difficile są jedną z głównych przyczyn zapalenia okrężnicy. W łagodnych przypadkach rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy wystarcza zwykle przerwanie podawania leku. W przypadkach średnio ciężkich i ciężkich należy podawać pacjentom płyny, elektrolity, białko oraz środki przeciwbakteryjne działające na Clostridioides difficile (metronidazol lub wankomycyna). Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne na układ oddechowy W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. Limfohistiocytoza hemofagocytowa Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować. Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. Produkt leczniczy Biseptol 960 zawiera sód Produkt Biseptol 960 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Leki transportowane przez OCT2 Trimetoprim jest inhibitorem organicznego transportera kationów 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) i słabym inhibitorem CYP2C8. Sulfametoksazol jest słabym inhibitorem CYP2C9. Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może wzrastać, gdy są podawane jednocześnie z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują dofetylid, amantadynę, memantynę oraz lamiwudynę. Dofetylid TMP-SMZ nie należy podawać w skojarzeniu z dofetylidem (patrz punkt 4.3). Udowodniono, że trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu. Skojarzenie trimetoprimu (160 mg) z sulfametoksazolem (800 mg) podawane dwa razy na dobę razem z dofetylidem w dawce 500 μg podawanej dwa razy na dobę przez 4 dni powodowało zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

AUC od Area Under the Curve) dofetylidu o 103% oraz zwiększenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o 93%. Dofetylid może powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes, które bezpośrednio związane są ze stężeniem dofetylidu w osoczu krwi. Amantadyna i memantyna Pacjenci przyjmujący amantadynę lub memantynę mogą być narażeni na zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń neurologicznych, np. majaczenie (delirium) i mioklonie. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 może się zwiększać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują paklitaksel, amiodaron, dapson, repaglinid, rozyglitazon oraz pioglitazon. Paklitaksel i amiodaron mają wąski indeks terapeutyczny. W związku z tym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

Dapson Zarówno dapson, jak i kotrimoksazol mogą powodować methemoglobinemię, skąd wynika możliwość interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Pacjentów otrzymujących dapson i kotrimoksazol należy kontrolować w kierunku methemoglobinemii. Jeśli możliwe, należy rozważyć alternatywne terapie. Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon Pacjentów otrzymujących repaglinid, rozyglitazon lub pioglitazon należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują kumaryny (warfarynę, acenokumarol, fenprokumon), fenytoinę oraz pochodne sulfonylomocznika (glibenlamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid oraz tolbutamid). Kumaryny Kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

U pacjentów otrzymujących kumaryny należy kontrolować krzepnięcie. Fenytoina Kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny; u osób zażywających oba leki okres półtrwania fenytoiny wydłuża się o około 39%, zaś klirens fenytoiny zmniejsza się o około 27%. Pochodne sulfonylomocznika Kotrimoksazol może zwiększać działanie podawanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika (w tym glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid i tolbutamid) i powodować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Digoksyna Kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy krwi. Interakcje farmakodynamiczne oraz interakcje o niezdefiniowanym mechanizmie Częstość występowania i nasilenie mielotoksycznych i nefrotoksycznych działań niepożądanych może zwiększyć się, jeśli kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami o potwierdzonym działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym, takimi jak analogi nukleozydów, takrolimus, azatiopryna lub merkaptopuryna.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

Pacjenci przyjmujący kotrimoksazol jednocześnie z tymi lekami powinni być monitorowani z powodu możliwości wystąpienia mielo- i (lub) nefrotoksyczności. Klozapina Należy unikać jednoczesnego podawania z klozapiną lekiem mogącym powodować wystąpienie agranulocytozy. Tiazydowe leki moczopędne U pacjentów w podeszłym wieku kojarzenie kotrimoksazolu z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. U pacjentów przyjmujących diuretyki należy regularnie kontrolować liczbę płytek. Metotreksat Kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy na skutek wypierania z połączeń z białkami, zwiększając tym samym całkowity wpływ metotreksatu na organizm. Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących jednocześnie trimetoprim i metotreksat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

Trimetoprim wykazuje niskie powinowactwo do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej, może natomiast zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie jeśli występują czynniki ryzyka, takie jak: podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego oraz u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu. Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia w celu przeciwdziałania niekorzystnemu wpływowi metotreksatu na hemopoezę. Pirymetamina Kotrimoksazol z pirymetaminą w dawkach przekraczających 25 mg, może wywołać niedokrwistość megaloblastyczną. Leki oszczędzające potas (inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego) Wskutek działania oszczędzającego potas przez kotrimoksazol, należy zachować ostrożność, gdy kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami, które zwiększają poziom potasu w surowicy, np.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz blokerami receptora angiotensyny, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton) i prednizolonem. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, co prawdopodobnie jest wywołane działaniem trimetoprimu. Leki hipoglikemizujące Rzadko może wystąpić ciężka hipoglikemia. Należy ostrzec pacjenta i zalecić częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność zmiany dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych w trakcie i po zakończeniu stosowania leku Biseptol. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa zaś na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie wykazano w sposób jednoznaczny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych we wczesnym okresie ciąży ko-trimoksazolem. Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują na zwiększenie ryzyka samoistnego poronienia o 2 do 3,5 razy u kobiet, u których zastosowano trimetoprim w monoterapii lub w skojarzeniu z sulfametoksazolem w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami, u których nie zastosowano antybiotyków lub zastosowano penicyliny. W doświadczeniach na zwierzętach bardzo wysokie dawki kotrimoksazolu powodowały powstawanie wad rozwojowych u płodu, typowych dla substancji antagonistycznych dla kwasu foliowego. Ponieważ zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol przenikają barierę łożyska i mogą wpływać na metabolizm kwasu foliowego, produkt Biseptol może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W takim przypadku pacjentkom w ciąży lub kobietom, które planują zajść w ciążę podczas leczenia produktem Biseptol zaleca się podawanie kwasu foliowego w dawce 5 mg na dobę. W miarę możliwości należy unikać stosowania produktu Biseptol w ostatnim okresie ciąży ze względu na ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodka (patrz punkt 5.2). Karmienie piersi? Zarówno trimetoprim jak i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż ilość leku przyjmowana przez dziecko karmione mlekiem leczonej ko-trimoksazolem matki jest niewielka, należy rozważyć ryzyko dla dziecka (żółtaczka jąder podkorowych mózgu, nadwrażliwość) wobec oczekiwanych korzyści terapeutycznych dla matki (patrz punkt 5.2). Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej występują dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty) oraz zmiany skórne (wysypka, pokrzywka). Poniżej zastosowano następujące kryteria określające częstość występowania: Bardzo często ≥1/10 często ≥1/100 i <1/10 niezbyt często ≥1/1000 i <1/100 rzadko ≥1/10 000 i <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość (megaloblastyczna, hemolityczna/autoimmunologiczna, aplastyczna), agranulocytoza, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u niektórych wrażliwych pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Często: wysypki alergiczne. Rzadko: guzkowe zapalenie okołotętnicze. Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne (w tym ciężkie, zagrażające życiu), obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, plamica Henocha-Schoenleina, dreszcze, objawy nadwrażliwości ze strony układu oddechowego, przekrwienie spojówki i twardówki oka.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Bardzo rzadko: alergiczne zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperkaliemia (w przypadku stosowania dużych dawek). Rzadko: hipoglikemia. Bardzo rzadko: hiponatremia, brak łaknienia, kwasica metaboliczna. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: apatia, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, ataksja, dreszcze, depresja, zmęczenie, omamy, ból głowy, bezsenność, nerwowość, nerwica obwodowa, drgawki, zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: szumy uszne i zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej. Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: duszność, kaszel, nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Rzadko: bóle brzucha, wymioty, zapalenie jamy ustnej. Bardzo rzadko: rzekomo błoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki, zapalenie głośni.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie wątroby niekiedy z żółtaczką cholestatyczną lub martwicą wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, pokrzywka. Rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy. Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN) i wysypki polekowej, której towarzyszy eozynofilia i objawy ogólnoustrojowe (patrz punkt 4.4). Nieznana częstotliwość: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (Zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni, rabdomioliza (głównie u chorych na AIDS), toczeń rumieniowaty systemowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: nasilenie diurezy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: krystaluria, niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, toksyczny zespół nerczycowy z oligurią lub anurią, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Inne Osłabienie, uczucie zmęczenia, bezsenność. Opis wybranych zdarzeń niepożądanych Większość obserwowanych zmian hematologicznych przebiegała łagodnie, bezobjawowo i ustępowała po odstawieniu leku. Jak w przypadku każdego leku, u pacjentów z nadwrażliwością na składniki leku mogą wystąpić reakcje alergiczne. Najczęstsze reakcje skórne obserwowane podczas stosowania kotrimoksazolu wykazywały na ogół niewielkie nasilenie i szybko ustępowały po odstawieniu leku. Nacieki płucne obserwowane w związku z eozynofilowym lub alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych mogą objawiać się kaszlem i dusznością (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Duże dawki trimetoprimu, jakie stosuje się w leczeniu zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii, indukują u znacznej liczby pacjentów postępujące, ale odwracalne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Nawet po zastosowaniu w standardowych dawkach, trimetoprim może spowodować hiperkaliemię u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub przyjmujących produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu (patrz punkt 4.4). Notowano przypadki hipoglikemii u osób niechorujących na cukrzycę leczonych kotrimoksazolem, występującej zwykle po kilku dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, chorobami wątroby, niedożywieni lub otrzymujący duże dawki kotrimoksazolu. Częstość występowania działań niepożądanych wydaje się być zwiększona u pacjentów z AIDS.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie wiadomo jaka dawka kotrimoksazolu może być groźna dla życia. Objawy Po przedawkowaniu sulfonamidów występują: brak łaknienia, bóle o charakterze kolki, nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, senność, utrata świadomości. Może wystąpić gorączka, krwiomocz i krystaluria. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu mogą pojawić się nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja, zaburzenia świadomości, zahamowanie czynności szpiku. W przypadku długotrwałego przedawkowywania trimetoprimu może rozwinąć się zahamowanie czynności szpiku objawiającego się trombocytopenią lub leukopenią, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi wynikającymi z niedoboru kwasu folinowego. Leczenie Postępowanie polega na usunięciu leku z przewodu pokarmowego (płukanie żołądka lub wymioty) oraz podaniu dużych ilości płynów ze środkami moczopędnymi (diureza wymuszona), jeśli diureza jest niedostateczna, a czynność nerek prawidłowa (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Przedawkowanie

Należy monitorować obraz krwi, skład elektrolitów osocza i inne parametry biochemiczne pacjenta. Jeśli wystąpi uszkodzenie szpiku lub żółtaczka, należy wdrożyć postępowanie typowe w takich przypadkach. Może być wskazane domięśniowe podawanie 3-6 mg folinianu wapnia przez 5-7 dni w celu przeciwdziałania wpływowi trimetoprimu na hemopoezę. Hemodializa jest umiarkowanie skuteczna a dializa otrzewnowa jest nieskuteczna.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: mieszaniny sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne. Sulfametoksazol i trimetoprim. Kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Biseptol jest lekiem przeciwbakteryjnym zawierającym kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych: sulfametoksazolu i trimetoprimu. Substancje te blokują dwa miejsca w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego. Sulfametoksazol jest kompetencyjnym antagonistą kwasu para-aminobenzoesowego przez co hamuje tworzenie kwasu dihydrofoliowego z kwasu para-aminobenzoesowego; trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu, co powoduje hamowanie kolejno enzymów szlaku kwasu foliowego. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. U niektórych bakterii występuje zmniejszona przepuszczalność dla trimetoprimu i sulfameoksazolu, lub mają docelowy enzym o zmniejszonym powinowactwie do tych substancji leczniczych. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurencji, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na przykład oporność Pneumocystis jirovecii na sulfametoksazol jest skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej, podczas gdy mutacje genu reduktazy kwasu dihydrofoliowego odpowiadają za wysoki poziom oporności w innych organizmach takich Enterococcus faecalis i Campylobacter jejuni. Upośledzoną przepuszczalność wykazano u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens. Naturalnie oporne na sulfametoksazol bakterie (np. E. faecalis) są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ludzi jest około 100 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród bakterii gram ujemnych enteropatogennych oporność najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne na trimetoprim. Plazmidy te często zawierają geny, które nadają oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe. Oporność za pośrednictwem genów jest co raz częściej obserwowana u szczepów Escherichia coli. Niektóre bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa) posiadają mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne lekowrażliwości Testowanie wrażliwości na kotrimoksazol przeprowadzono przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Graniczne wartości wrażliwości i oporności według EUCAST (wersja 12.0, 01.01.2022) zostały przedstawione w tabeli poniżej. Zakres działania przeciwbakteryjnego Kotrimoksazol jest skuteczny w zwalczaniu wielu tlenowych bakterii gram dodatnich i gram ujemnych, P. jirovecii i niektórych pierwotniaków (patrz tabela poniżej). Patogeny układu moczowego Escherichia coli Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis Enterobacter sp. Morganella morgani Patogeny układu oddechowego Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pneumocystis jirovecii Patogeny przewodu pokarmowego Enterotoksyczne szczepy E. coli Shigella spp.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmonella typhi (oraz inne gatunki) Vibrio cholerae Cyclospora Isospora belli Yersinia enterocolitica Inne patogeny Nocardia spp. Listeria monocytogenes Mycobacterium marinum Większość metycylino-opornych Staphylococcus aureus jest wrażliwa na kotrimoksazol, w szczególności w zakażeniach pozaszpitalnych. Niektóre patogeny nabywane szpitalnie i(lub) występujące u pacjentów z obniżoną opornością są często hamowane przez kotrimoksazol. Należą do nich Burkholderia cepacia (poprzednio Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (poprzednio Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii, i Nocardia spp. Jednak, wiele patogenów jest zazwyczaj opornych na kotrimoksazol. Zaliczają się do nich: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (i większość innych bakterii beztlenowych), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, penicylino-oporne Streptococcus pneumoniae, i Rickettsiae.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, oporność może się rozwinąć pośród uprzednio wrażliwych bakterii za pomocą mechanizmów opisanych powyżej.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oba składniki leku są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego a ich biodostępność wynosi około 85%; maksymalne stężenie obu składników w surowicy występuje w ciągu 2-4 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu sulfametoksazolu i trimetoprimu w dawce 800 mg + 160 mg wynosi odpowiednio 25-60 µg/mL i 1-2 µg/mL. Przy podawaniu powyższych dawek dwa razy dziennie, maksymalne stężenia sulfametoksazolu i trimetoprimu w osoczu wynoszą odpowiednio ~ 40 i 2 μg / mL, co stanowi optymalny stosunek. Dystrybucja Trimetoprim wiąże się z białkami osocza w 40%, sulfametoksazol – w 70%. Dystrybucja obu związków jest różna; sulfonamid przenika wyłącznie do kompartmentu pozakomórkowego, trimetoprim zaś ulega rozmieszczeniu we wszystkich płynach organizmu. Duże stężenia trimetoprimu występują m.in. w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego i w żółci. Stężenia sulfametoksazolu w płynach ustrojowych są niższe.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba związki pojawiają się w stężeniach terapeutycznych w plwocinie, wydzielinie pochwy i płynie ucha środkowego. Objętość dystrybucji sulfametoksazolu wynosi 0,2 L/kg, trimetoprimu – 1,6 L/kg co powoduje uzyskiwane stężenia w proporcji 1:2 do 1:10 w tkankach a w płynach pozakomórkowych 1:20. Przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego kotrimoksazolu jest ogólnie dobre, przy stężeniach trimetoprimu wahających się od 20% do 60% wartości w surowicy i stężeniach sulfametoksazolu wahających się od 12% do 50% stężenia w surowicy. Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo rdzeniowym wynosi 1:15. Stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu jest większe niż minimalne stężenie hamujące w przypadku większości wrażliwych drobnoustrojów. Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim przenikają do mleka kobiecego i krwiobiegu płodowego. Metabolizm Około 30% dawki trimetoprimu jest metabolizowane.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych, nie można wykluczyć udziału CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9 w metabolizmie tlenowym trimetoprimu. Głównymi metabolitami trimetoprimu są 1- i 3-tlenki oraz 3- i 4- wodorotlenki. Niektóre z tych metabolitów są mikrobiologicznie czynne. Około 80% dawki sulfametoksazolu jest metabolizowane w wątrobie, głównie do N4 acetylopochodnej (≈ 40% dawki) i w mniejszym stopniu przez sprzęganie z glikozydem kwasu glukuronowego. Sulfametoksazol podlega także metabolizmowi oksydacyjnemu. Pierwszy etap szlaku oksydacyjnego, który prowadzi do tworzenia pochodnej hydroksyloaminowej, jest katalizowany przez CYP2C9. Eliminacja Oba związki są wydalane głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Stężenia czynnych związków w moczu są znacznie wyższe niż we krwi. W ciągu 72 godzin z moczem ulega wydaleniu 84,5% podanej dawki sulfonamidu i 66,8% trimetoprimu.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w surowicy wynoszą odpowiednio 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8-10 godzin dla trimetoprimu. W niewydolności nerek okresy półtrwania obu związków ulegają przedłużeniu w stopniu uzasadniającym modyfikację dawek. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Ze względu na znaczenie klirensu nerkowego w procesie eliminacji trimetoprimu i biorąc pod uwagę, że klirens kreatyniny zmniejsza się fizjologicznie wraz z wiekiem, należy spodziewać się obniżenia klirensu nerkowego i klirensu całkowitego trimetoprimu wraz z wiekiem. Wiek w mniejszym stopniu wpływa na farmakokinetykę sulfametoksazolu, jako że klirens nerkowy sulfametoksazolu stanowi zaledwie 20% klirensu całkowitego sulfametoksazolu. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okres półtrwania w fazie eliminacji obu składników są wydłużone, co wymaga dostosowania schematu dawkowania. Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa w istotny sposób na eliminację kotrimoksazolu. Trimetoprim i sulfametoksazol są usuwane w umiarkowanym stopniu w czasie hemodializy i hemofiltracji. Sugeruje się, aby zwiększyć o 50% dawkę kotrimoksazolu po każdej sesji hemodializy.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr < 30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a połowiczny czas eliminacji wydłużony. Dawkowanie kotrimoksazolu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno zależeć od czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Farmakokinetyka trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się w sposób znamienny od obserwowanej u zdrowych osób. Pacjenci z mukowiscydoz? U pacjentów z mukowiscydozą klirens nerkowy trimetoprimu oraz metaboliczny klirens sulfametoksazolu są zwiększone. W konsekwencji w przypadku obu leków całkowity klirens w osoczu jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, właściwości toksycznych po podaniu wielokrotnym, genotoksycznych, embriotoksycznych i teratogennych oraz potencjalnych właściwości rakotwórczych, nie wskazują na wystąpienie szczególnego ryzyka u ludzi.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Biseptol 120 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 480 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 960 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa Alkohol poliwinylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biseptol 120: Blister z folii PCV/Aluminium lub fiolka szklana zamykana zatyczką, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze lub w fiolce. Biseptol 480: Blister z folii PCV/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze. Biseptol 960: Blister z folii PCV/Aluminium lub pojemnik polietylenowy zamykany zatyczką, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Biseptol 480, tabletki, 400 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 10 tabletek w jednym blistrze lub w pojemniku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biseptol 120, 100 mg + 20 mg tabletki Biseptol 480, 400 mg + 80 mg tabletki Biseptol 960, 800 mg + 160 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka Biseptol 120 zawiera 100 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 20 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 480 zawiera 400 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 80 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) 1 tabletka Biseptol 960 zawiera 800 mg sulfametoksazolu (Sulfamethoxazolum) i 160 mg trimetoprimu (Trimethoprimum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Biseptol 120 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane literami ”Bs”.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Biseptol 480 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie z fazą, o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„ nad którym znajdują się litery „Bs”. Biseptol 960 – tabletki barwy białej o żółtawym odcieniu, okrągłe, obustronnie płaskie o gładkiej powierzchni bez wykruszonych brzegów, jednostronnie grawerowane znakiem „-„.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Biseptol 120 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 480 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Biseptol 960 jest przeznaczony do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Biseptol należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Produkt stosowany jest w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych: Zakażenia dróg moczowych powodowane przez wrażliwe szczepy E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris. Ostre zapalenie ucha środkowego, powodowane przez wrażliwe szczepy Str. pneumoniae i H. influenzae, jeśli w opinii lekarza stosowanie kotrimoksazolu jest bardziej celowe niż podanie pojedynczego antybiotyku.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wskazania do stosowania

Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, powodowane przez wrażliwe szczepy Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae, jeśli w opinii lekarza zastosowanie leku złożonego jest korzystniejsze od monoterapii. Zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella. Mikrobiologicznie potwierdzone zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii i zapobieganie zakażeniom tym drobnoustrojem w szczególności u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. AIDS). Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dzieci w wieku poniżej 6 lat: nie zaleca się stosowania tabletek ze względu na ryzyko zachłyśnięcia; dla młodszych dzieci, w wieku poniżej 6 lat, dostępne są preparaty w postaci zawiesiny. Zakażenie dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella oraz zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych i młodzieży (powyżej 12 lat): Zwykle podaje się doustnie 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) 2 razy na dobę; w zakażeniach dróg moczowych lek stosuje się zwykle przez 10-14 dni, w zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli – przez 14 dni, w zakażeniu przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zakażenia dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella i ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci: Zwykle stosuje się 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

Przeciętna dawka dla dzieci w wieku 6-12 lat wynosi 480 mg kotrimoksazolu co 12 godzin. Nie należy podawać dawki większej niż stosowana u dorosłych. W zakażeniach dróg moczowych oraz w ostrym zapaleniu ucha środkowego preparat stosuje się zwykle przez 10 dni, w zakażeniu pałeczkami Shigella – przez 5 dni. Zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych i dzieci: Dawka zalecana u osób z udokumentowanym zakażeniem wynosi 90-120 mg kotrimoksazolu/kg mc./dobę w dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin przez 21 dni. Tabela 1. Maksymalne dawki produktu Biseptol w zależności od masy ciała pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii. Masa ciała [kg] Dawka podawana co 6 godzin [mg kotrimoksazolu] 16 24 32 40 48 64 80 480 720 960 1200 1440 1920 2400 Zapobieganie zakażeniom Pneumocystis jirovecii: Dorośli i młodzież: 960 mg kotrimoksazolu (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) raz na dobę, przez 7 dni.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

W przypadku słabej tolerancji leku można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 480 mg. Wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów zakażonych wirusem HIV wskazują również na skuteczność zastosowania 480 mg kotrimoksazolu raz na dobę. Dzieci: 900 mg kotrimoksazolu/m2 pc. na dobę w 2 równych dawkach podzielonych co 12 godzin przez kolejne 3 dni tygodnia. Tabela 2. Dawki produktu Biseptol zalecane u dzieci w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Powierzchnia ciała [m2] Dawka podawana co 12 godzin [mg kotrimoksazolu] 0,53 1,06 240 480 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1920 mg kotrimoksazolu (4 tabletki Biseptol 480 lub 2 tabletki Biseptol 960). Leczenie dawką pojedynczą w niepowikłanym, ostrym zapaleniu dróg moczowych: 1920 mg do 2880 mg (4 do 6 tabletek Biseptol 480 lub 2 do 3 tabletek Biseptol 960) kotrimoksazolu stosowanych jednorazowo, przyjmowanych w miarę możliwości wieczorem po kolacji lub przed snem.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli: Zalecana dawka wynosi 960 mg (8 tabletek Biseptol 120 lub 2 tabletki Biseptol 480 lub 1 tabletka Biseptol 960) co 12 godzin. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min można stosować standardowe dawkowanie, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min dawkę należy zmniejszyć o połowę; jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 mL/min nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu. Dawkowanie u osób poddawanych dializom: Pacjenci poddawani hemodializom powinni początkowo otrzymywać normalną dawkę nasycającą kotrimoksazolu, a następnie dodatkowo połowę dawki po każdej hemodializie. Dializa otrzewnowa powoduje minimalną eliminację kotrimoksazolu. Nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu u pacjentów poddawanych dializom otrzewnowym.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek należy stosować takie dawki, jak zalecane u dorosłych. Sposób podawania: Tabletek nie należy dzielić. Lek podaje się doustnie w czasie jedzenia lub tuż po posiłku. W czasie stosowania leku pacjent powinien pić dużo płynów.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany jeśli u pacjenta stwierdzono: nadwrażliwość na kotrimoksazol (sulfametoksazol z trimetoprimem), którykolwiek składnik pomocniczy, sulfonamidy lub trimetoprim, rozpoznane uszkodzenie miąższu wątroby, ciężką niewydolność nerek – klirens kreatyniny <15 mL/min (patrz punkt 4.2), gdy nie ma możliwości oznaczania stężenia leku w osoczu, niedokrwistość megaloblastyczną spowodowaną przez niedobór kwasu foliowego, Kotrimoksazolu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy. Kotrimoksazolu nie należy stosować w skojarzeniu z dofetylidenem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli w przebiegu leczenia kotrimoksazolem wystąpią: wysypka, ból gardła, gorączka, ból stawów, kaszel, duszność lub żółtaczka, może to wskazywać na występujące bardzo rzadko, ale potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane i powinno stać się sygnałem do natychmiastowego odstawienia leku. Kotrimoksazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz: punkt 4.2), z niedoborem kwasu foliowego (np. w wieku podeszłym, u osób uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi, u osób z zespołem złego wchłaniania oraz niedożywionych), u osób z ciężkimi objawami alergicznymi lub chorych na astmę oskrzelową. Stosowanie kotrimoksazolu w paciorkowcowym zapaleniu gardła w stosunkowo dużym odsetku kończy się niepowodzeniem, ponieważ nie udaje się uzyskać eliminacji bakterii. Kotrimoksazol nie nadaje się do leczenia paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie działania niepożądane Opisano rzadkie przypadki groźnych dla życia powikłań związanych ze stosowaniem sulfonamidów, w tym ostrej martwicy wątroby, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy, innych zaburzeń składu krwi i ciężka postać wysiękowa rumienia wielopostaciowego – zespół Stevensa–Johnsona, (ang. SJS – Stevens–Johnson Syndrome), toksyczna nekroliza naskórka (ang. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), wysypka polekowa, której towarzyszy zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi oraz objawy ogólnoustrojowe (ang. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz konieczności dokładnego ich monitorowania. Największe ryzyko rozwinięcia SJS, TEN lub DRESS występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem Biseptol, jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub DRESS (na przykład postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub pojawienie się zmian na błonach śluzowych). Najlepsze wyniki w leczeniu SJS, TEN i DRESS uzyskuje się przez wczesne ich rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który je mógł wywołać. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli podczas leczenia produktem Biseptol wystąpił u pacjenta zespół Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka, nie należy w przyszłości wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Wpływ na nerki Sulfonamidy, w tym kotrimoksazol, mogą powodować zwiększoną diurezę, w szczególności u pacjentów z obrzękami pochodzenia sercowego. Należy dokładnie monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek u pacjentów przyjmujących duże dawki kotrimoksazolu, stosowane u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii, lub u pacjentów przyjmujących standardową dawkę kotrimoksazolu, u których występują zaburzenia metabolizmu potasu lub niewydolność nerek.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących hiperkaliemię w skojarzeniu ze spironolaktonem może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów W przypadku niewydolności nerek dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny 15-30 mL/min) przyjmujący kotrimoksazol powinni być dokładnie monitorowani z powodu możliwości wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności, takich jak mdłości, wymioty i hiperkaliemia. U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych na kotrimoksazol, w tym niewydolności nerek lub wątroby. Najczęściej opisywanymi ciężkimi objawami niepożądanymi w podeszłym wieku są ciężkie reakcje skórne, zahamowanie czynności szpiku oraz trombocytopenia z plamicą lub bez. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększa ryzyko plamicy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis jirovecii częściej występują objawy niepożądane, zwłaszcza wysypki, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. Leczenie długotrwałe Należy wykonywać regularne badania krwi u pacjentów poddawanych przedłużonemu leczeniu kotrimoksazolem. W przypadku znaczącego zmniejszenia się wartości któregokolwiek z elementów krwi, należy przerwać podawanie produktu Biseptol. Poza wyjątkowymi sytuacjami, nie zaleca się stosowania produktu Biseptol u pacjentów z poważnymi zaburzeniami hematologicznymi. Odnotowano przypadki pancytopenii u pacjentów, którzy przyjmowali kotrimoksazol (patrz punkt 4.3 i 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane związane z niedoborem kwasu foliowego mogą wystąpić u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wcześniej istniejącym niedoborem kwasu foliowego lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Objawy te ustępują po podaniu kwasu foliowego.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas długotrwałego leczenia kotrimoksazolem (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek) należy regularnie wykonywać badania moczu oraz czynności nerek. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż płynów oraz diurezę, aby zapobiec krystalurii. W związku z możliwością wystąpienia hemolizy, nie należy stosować produktu Biseptol u pacjentów z niedoborem G6PD, z wyjątkiem absolutnej konieczności. W takim wypadku należy podawać wyłącznie minimalne dawki leku. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających sulfonamidy zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z porfirią i zaburzeniami czynności tarczycy. Pacjenci należący do grupy „osób wolno acetylujących” mogą mieć większą skłonność do indywidualnej odczynowości na sulfonamidy (zjawisko idiosynkrazji). W czasie podawania kotrimoksazolu (podobnie, jak w czasie podawania innych środków przeciwbakteryjnych) może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Przebieg choroby może mieć charakter od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest właściwe rozpoznanie tej choroby u pacjentów, u których w trakcie stosowania leku przeciwbakteryjnego wystąpiła biegunka. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi wpływa na zmianę fizjologicznej flory okrężnicy i może spowodować nadmierne zwiększenie ilości laseczek beztlenowych. Toksyny wytwarzane przez Clostridioides difficile są jedną z głównych przyczyn zapalenia okrężnicy. W łagodnych przypadkach rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy wystarcza zwykle przerwanie podawania leku. W przypadkach średnio ciężkich i ciężkich należy podawać pacjentom płyny, elektrolity, białko oraz środki przeciwbakteryjne działające na Clostridioides difficile (metronidazol lub wankomycyna). Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie toksyczne na układ oddechowy W trakcie leczenia kotrimoksazolem bardzo rzadko występowały przypadki ciężkiego działania toksycznego na układ oddechowy, czasami przekształcającego się w zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pierwszymi objawami ARDS mogą być takie objawy ze strony płuc, jak kaszel, gorączka i duszności, z jednoczesnymi objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki płucne oraz osłabieniem czynności płuc. W takich okolicznościach należy przerwać leczenie kotrimoksazolem i zastosować odpowiednią terapię. Limfohistiocytoza hemofagocytowa Bardzo rzadko u pacjentów leczonych kotrimoksazolem występowały przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Specjalne środki ostrozności

gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenie i hemofagocytoza). Pacjentów z wczesnymi objawami nieprawidłowej aktywacji immunologicznej należy niezwłocznie zdiagnozować. Jeśli rozpozna się HLH, należy przerwać leczenie kotrimoksazolem. Produkt leczniczy Biseptol 960 zawiera sód Produkt Biseptol 960 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Leki transportowane przez OCT2 Trimetoprim jest inhibitorem organicznego transportera kationów 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) i słabym inhibitorem CYP2C8. Sulfametoksazol jest słabym inhibitorem CYP2C9. Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki transportowane przez OCT2 może wzrastać, gdy są podawane jednocześnie z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują dofetylid, amantadynę, memantynę oraz lamiwudynę. Dofetylid TMP-SMZ nie należy podawać w skojarzeniu z dofetylidem (patrz punkt 4.3). Udowodniono, że trimetoprim hamuje nerkowe wydzielanie dofetylidu. Skojarzenie trimetoprimu (160 mg) z sulfametoksazolem (800 mg) podawane dwa razy na dobę razem z dofetylidem w dawce 500 μg podawanej dwa razy na dobę przez 4 dni powodowało zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

AUC od Area Under the Curve) dofetylidu o 103% oraz zwiększenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o 93%. Dofetylid może powodować ciężkie arytmie komorowe związane z wydłużeniem odstępu QT, w tym torsades de pointes, które bezpośrednio związane są ze stężeniem dofetylidu w osoczu krwi. Amantadyna i memantyna Pacjenci przyjmujący amantadynę lub memantynę mogą być narażeni na zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń neurologicznych, np. majaczenie (delirium) i mioklonie. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C8 może się zwiększać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują paklitaksel, amiodaron, dapson, repaglinid, rozyglitazon oraz pioglitazon. Paklitaksel i amiodaron mają wąski indeks terapeutyczny. W związku z tym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z kotrimoksazolem.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

Dapson Zarówno dapson jak i kotrimoksazol mogą powodować methemoglobinemię, skąd wynika możliwość interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Pacjentów otrzymujących dapson i kotrimoksazol należy kontrolować w kierunku methemoglobinemii. Jeśli możliwe, należy rozważyć alternatywne terapie. Repaglinid, rosiglitazon, pioglitazon Pacjentów otrzymujących repaglinid, rozyglitazon lub pioglitazon należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 Ogólnoustrojowa ekspozycja na leki metabolizowane głównie przez CYP2C9 może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z kotrimoksazolem. Przykłady obejmują kumaryny (warfarynę, acenokumarol, fenprokumon), fenytoinę oraz pochodne sulfonylomocznika (glibenlamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid oraz tolbutamid). Kumaryny Kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

U pacjentów otrzymujących kumaryny należy kontrolować krzepnięcie. Fenytoina Kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny; u osób zażywających oba leki okres półtrwania fenytoiny wydłuża się o około 39%, zaś klirens fenytoiny zmniejsza się o około 27%. Pochodne sulfonylomocznika Kotrimoksazol może zwiększać działanie podawanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika (w tym glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, chlorpropamid i tolbutamid) i powodować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Należy regularnie kontrolować w kierunku hipoglikemii. Digoksyna Kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy krwi. Interakcje farmakodynamiczne oraz interakcje o niezdefiniowanym mechanizmie Częstość występowania i nasilenie mielotoksycznych i nefrotoksycznych działań niepożądanych może zwiększyć się, jeśli kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami o potwierdzonym działaniu mielosupresyjnym lub nefrotoksycznym, takimi jak analogi nukleozydów, takrolimus, azatiopryna lub merkaptopuryna.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

Pacjenci przyjmujący kotrimoksazol jednocześnie z tymi lekami powinni być monitorowani z powodu możliwości wystąpienia mielo- i (lub) nefrotoksyczności. Klozapina Należy unikać jednoczesnego podawania z klozapiną lekiem mogącym powodować wystąpienie agranulocytozy. Tiazydowe leki moczopędne U pacjentów w podeszłym wieku kojarzenie kotrimoksazolu z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko trombocytopenii. U pacjentów przyjmujących diuretyki należy regularnie kontrolować liczbę płytek. Metotreksat Kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy na skutek wypierania z połączeń z białkami zwiększając tym samym całkowity wpływ metotreksatu na organizm. Zgłaszano przypadki pancytopenii u pacjentów przyjmujących jednocześnie trimetoprim i metotreksat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

Trimetoprim wykazuje niskie powinowactwo do ludzkiej reduktazy dehydrofolianowej, może natomiast zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie jeśli występują czynniki ryzyka, takie jak: podeszły wiek, hipoalbuminemia, nieprawidłowa czynność nerek, zmniejszenie rezerwy szpiku kostnego oraz u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu. Pacjentów z grupy ryzyka należy leczyć kwasem foliowym lub folinianem wapnia w celu przeciwdziałania niekorzystnemu wpływowi metotreksatu na hemopoezę. Pirymetamina Kotrimoksazol z pirymetaminą w dawkach przekraczających 25 mg, może wywołać niedokrwistość megaloblastyczną. Leki oszczędzające potas (inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego) Wskutek działania oszczędzającego potas przez kotrimoksazol, należy zachować ostrożność, gdy kotrimoksazol jest podawany jednocześnie z innymi lekami, które zwiększają poziom potasu w surowicy, np.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz blokerami receptora angiotensyny, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton) i prednizolonem. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do istotnej klinicznie hiperkaliemii. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, co prawdopodobnie jest wywołane działaniem trimetoprimu. Leki hipoglikemizujące Rzadko może wystąpić ciężka hipoglikemia. Należy ostrzec pacjenta i zalecić częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Może zaistnieć konieczność zmiany dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych w trakcie i po zakończeniu stosowania leku Biseptol. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Interakcje

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: Trimetoprim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa zaś na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie wykazano w sposób jednoznaczny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych we wczesnym okresie ciąży ko-trimoksazolem. Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują na zwiększenie ryzyka samoistnego poronienia o 2 do 3,5 razy u kobiet, u których zastosowano trimetoprim w monoterapii lub w skojarzeniu z sulfametoksazolem w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami, u których nie zastosowano antybiotyków lub zastosowano penicyliny. W doświadczeniach na zwierzętach bardzo wysokie dawki kotrimoksazolu powodowały powstawanie wad rozwojowych u płodu, typowych dla substancji antagonistycznych dla kwasu foliowego. Ponieważ zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol przenikają barierę łożyska i mogą wpływać na metabolizm kwasu foliowego, produkt Biseptol może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W takim przypadku pacjentkom w ciąży lub kobietom, które planują zajść w ciążę podczas leczenia produktem Biseptol zaleca się podawanie kwasu foliowego w dawce 5 mg na dobę. W miarę możliwości należy unikać stosowania produktu Biseptol w ostatnim okresie ciąży ze względu na ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodka (patrz punkt 5.2). Karmienie piersi? Zarówno trimetoprim jak i sulfametoksazol przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż ilość leku przyjmowana przez dziecko karmione mlekiem leczonej ko-trimoksazolem matki jest niewielka, należy rozważyć ryzyko dla dziecka (żółtaczka jąder podkorowych mózgu, nadwrażliwość) wobec oczekiwanych korzyści terapeutycznych dla matki (patrz punkt 5.2). Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej występują dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty) oraz zmiany skórne (wysypka, pokrzywka). Poniżej zastosowano następujące kryteria określające częstość występowania: Bardzo często ≥1/10 często ≥1/100 i <1/10 niezbyt często ≥1/1000 i <1/100 rzadko ≥1/10 000 i <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość (megaloblastyczna, hemolityczna/autoimmunologiczna, aplastyczna), agranulocytoza, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u niektórych wrażliwych pacjentów z niedoborem G-6-PD. Zaburzenia układu immunologicznego Często: wysypki alergiczne. Rzadko: guzkowe zapalenie okołotętnicze. Bardzo rzadko: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne (w tym ciężkie, zagrażające życiu), obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, plamica Henocha-Schoenleina, dreszcze, objawy nadwrażliwości ze strony układu oddechowego, przekrwienie spojówki i twardówki oka.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Bardzo rzadko: alergiczne zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperkaliemia (w przypadku stosowania dużych dawek). Rzadko: hipoglikemia. Bardzo rzadko: hiponatremia, brak łaknienia, kwasica metaboliczna. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: apatia, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, ataksja, dreszcze, depresja, zmęczenie, omamy, ból głowy, bezsenność, nerwowość, nerwica obwodowa, drgawki, zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: szumy uszne i zawroty głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej. Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: duszność, kaszel, nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka. Rzadko: bóle brzucha, wymioty, zapalenie jamy ustnej. Bardzo rzadko: rzekomo błoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki, zapalenie głośni.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie wątroby niekiedy z żółtaczką cholestatyczną lub martwicą wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, pokrzywka. Rzadko: nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy. Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. TEN) i wysypki polekowej, której towarzyszy eozynofilia i objawy ogólnoustrojowe (patrz punkt 4.4). Nieznana częstotliwość: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (Zespół Sweeta). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: bóle stawów, bóle mięśni, rabdomioliza (głównie u chorych na AIDS), toczeń rumieniowaty systemowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: nasilenie diurezy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: krystaluria, niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, toksyczny zespół nerczycowy z oligurią lub anurią, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Inne Osłabienie, uczucie zmęczenia, bezsenność. Opis wybranych zdarzeń niepożądanych Większość obserwowanych zmian hematologicznych przebiegała łagodnie, bezobjawowo i ustępowała po odstawieniu leku. Jak w przypadku każdego leku, u pacjentów z nadwrażliwością na składniki leku mogą wystąpić reakcje alergiczne. Najczęstsze reakcje skórne obserwowane podczas stosowania kotrimoksazolu wykazywały na ogół niewielkie nasilenie i szybko ustępowały po odstawieniu leku. Nacieki płucne obserwowane w związku z eozynofilowym lub alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych mogą objawiać się kaszlem i dusznością (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Duże dawki trimetoprimu, jakie stosuje się w leczeniu zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii, indukują u znacznej liczby pacjentów postępujące, ale odwracalne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Nawet po zastosowaniu w standardowych dawkach, trimetoprim może spowodować hiperkaliemię u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub przyjmujących produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu (patrz punkt 4.4). Notowano przypadki hipoglikemii u osób niechorujących na cukrzycę leczonych kotrimoksazolem, występującej zwykle po kilku dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, chorobami wątroby, niedożywieni lub otrzymujący duże dawki kotrimoksazolu. Częstość występowania działań niepożądanych wydaje się być zwiększona u pacjentów z AIDS.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie wiadomo jaka dawka kotrimoksazolu może być groźna dla życia. Objawy Po przedawkowaniu sulfonamidów występują: brak łaknienia, bóle o charakterze kolki, nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, senność, utrata świadomości. Może wystąpić gorączka, krwiomocz i krystaluria. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu mogą pojawić się nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja, zaburzenia świadomości, zahamowanie czynności szpiku. W przypadku długotrwałego przedawkowywania trimetoprimu może rozwinąć się zahamowanie czynności szpiku objawiającego się trombocytopenią lub leukopenią, a także innymi nieprawidłowościami w obrazie krwi wynikającymi z niedoboru kwasu folinowego. Leczenie Postępowanie polega na usunięciu leku z przewodu pokarmowego (płukanie żołądka lub wymioty) oraz podaniu dużych ilości płynów ze środkami moczopędnymi (diureza wymuszona), jeśli diureza jest niedostateczna, a czynność nerek prawidłowa (alkalizacja moczu zwiększa wydalanie sulfametoksazolu).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Przedawkowanie

Należy monitorować obraz krwi, skład elektrolitów osocza i inne parametry biochemiczne pacjenta. Jeśli wystąpi uszkodzenie szpiku lub żółtaczka, należy wdrożyć postępowanie typowe w takich przypadkach. Może być wskazane domięśniowe podawanie 3-6 mg folinianu wapnia przez 5-7 dni w celu przeciwdziałania wpływowi trimetoprimu na hemopoezę. Hemodializa jest umiarkowanie skuteczna a dializa otrzewnowa jest nieskuteczna.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: mieszaniny sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne. Sulfametoksazol i trimetoprim. Kod ATC: J01EE01 Mechanizm działania Biseptol jest lekiem przeciwbakteryjnym zawierającym kotrimoksazol, składający się z dwóch substancji czynnych: sulfametoksazolu i trimetoprimu. Substancje te blokują dwa miejsca w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego. Sulfametoksazol jest kompetencyjnym antagonistą kwasu para-aminobenzoesowego przez co hamuje tworzenie kwasu dihydrofoliowego z kwasu para-aminobenzoesowego; trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu, co powoduje hamowanie kolejno enzymów szlaku kwasu foliowego. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm oporności Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim w skojarzeniu niż na poszczególne składniki oddzielnie. U niektórych bakterii występuje zmniejszona przepuszczalność dla trimetoprimu i sulfameoksazolu, lub mają docelowy enzym o zmniejszonym powinowactwie do tych substancji leczniczych. Oporność na sulfametoksazol może powstać w wyniku różnych mechanizmów. Mutacje bakteryjne powodują zwiększenie stężenia PABA i w konsekwencji wykluczenie sulfametoksazolu z konkurencji, czego wynikiem jest zmniejszenie działania hamującego na syntetazę dihydropterynianową. Inny rodzaj mechanizmu oporności przenoszonej za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na przykład oporność Pneumocystis jirovecii na sulfametoksazol jest skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej, podczas gdy mutacje genu reduktazy kwasu dihydrofoliowego odpowiadają za wysoki poziom oporności w innych organizmach takich Enterococcus faecalis i Campylobacter jejuni. Upośledzoną przepuszczalność wykazano u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens. Naturalnie oporne na sulfametoksazol bakterie (np. E. faecalis) są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego. Oporność na trimetoprim, przenoszona za pośrednictwem plazmidu, wynika z wytwarzania zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR, ang. dihydrofolate reductase), o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”. Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednak mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Powinowactwo trimetoprimu do DHFR ludzi jest około 100 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród bakterii gram ujemnych enteropatogennych oporność najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne na trimetoprim. Plazmidy te często zawierają geny, które nadają oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe. Oporność za pośrednictwem genów jest co raz częściej obserwowana u szczepów Escherichia coli. Niektóre bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa) posiadają mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki. Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Tak jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej i dlatego należy wziąć pod uwagę, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne lekowrażliwości Testowanie wrażliwości na kotrimoksazol przeprowadzono przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Graniczne wartości wrażliwości i oporności według EUCAST (wersja 12.0, 01.01.2022) zostały przedstawione w tabeli poniżej. Zakres działania przeciwbakteryjnego Kotrimoksazol jest skuteczny w zwalczaniu wielu tlenowych bakterii gram dodatnich i gram ujemnych, P. jirovecii i niektórych pierwotniaków (patrz tabela poniżej). Patogeny układu moczowego Escherichia coli Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis Enterobacter sp. Morganella morgani Patogeny układu oddechowego Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pneumocystis jirovecii Patogeny przewodu pokarmowego Enterotoksyczne szczepy E. coli Shigella spp.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmonella typhi (oraz inne gatunki) Vibrio cholerae Cyclospora Isospora belli Yersinia enterocolitica Inne patogeny Nocardia spp. Listeria monocytogenes Mycobacterium marinum Większość metycylino-opornych Staphylococcus aureus jest wrażliwa na kotrimoksazol, w szczególności w zakażeniach pozaszpitalnych. Niektóre patogeny nabywane szpitalnie i(lub) występujące u pacjentów z obniżoną opornością są często hamowane przez kotrimoksazol. Należą do nich Burkholderia cepacia (poprzednio Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (poprzednio Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii, i Nocardia spp. Jednak, wiele patogenów jest zazwyczaj opornych na kotrimoksazol. Zaliczają się do nich: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (i większość innych bakterii beztlenowych), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, penicylino-oporne Streptococcus pneumoniae, i Rickettsiae.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, oporność może się rozwinąć pośród uprzednio wrażliwych bakterii za pomocą mechanizmów opisanych powyżej.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oba składniki leku są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego a ich biodostępność wynosi około 85%; maksymalne stężenie obu składników w surowicy występuje w ciągu 2-4 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu sulfametoksazolu i trimetoprimu w dawce 800 mg + 160 mg wynosi odpowiednio 25-60 µg/mL i 1-2 µg/mL. Przy podawaniu powyższych dawek dwa razy dziennie, maksymalne stężenia sulfametoksazolu i trimetoprimu w osoczu wynoszą odpowiednio ~ 40 i 2 μg / mL, co stanowi optymalny stosunek. Dystrybucja Trimetoprim wiąże się z białkami osocza w 40%, sulfametoksazol – w 70%. Dystrybucja obu związków jest różna; sulfonamid przenika wyłącznie do kompartmentu pozakomórkowego, trimetoprim zaś ulega rozmieszczeniu we wszystkich płynach organizmu. Duże stężenia trimetoprimu występują m.in. w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego i w żółci. Stężenia sulfametoksazolu w płynach ustrojowych są niższe.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba związki pojawiają się w stężeniach terapeutycznych w plwocinie, wydzielinie pochwy i płynie ucha środkowego. Objętość dystrybucji sulfametoksazolu wynosi 0,2 L/kg, trimetoprimu – 1,6 L/kg co powoduje uzyskiwane stężenia w proporcji 1:2 do 1:10 w tkankach a w płynach pozakomórkowych 1:20. Przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego kotrimoksazolu jest ogólnie dobre, przy stężeniach trimetoprimu wahających się od 20% do 60% wartości w surowicy i stężeniach sulfametoksazolu wahających się od 12% do 50% stężenia w surowicy. Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo rdzeniowym wynosi 1:15. Stężenie sulfametoksazolu i trimetoprimu jest większe niż minimalne stężenie hamujące w przypadku większości wrażliwych drobnoustrojów. Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim przenikają do mleka kobiecego i krwiobiegu płodowego. Metabolizm Około 30% dawki trimetoprimu jest metabolizowane.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych, nie można wykluczyć udziału CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9 w metabolizmie tlenowym trimetoprimu. Głównymi metabolitami trimetoprimu są 1- i 3-tlenki oraz 3- i 4- wodorotlenki. Niektóre z tych metabolitów są mikrobiologicznie czynne. Około 80% dawki sulfametoksazolu jest metabolizowane w wątrobie, głównie do N4 acetylopochodnej (≈ 40% dawki) i w mniejszym stopniu przez sprzęganie z glikozydem kwasu glukuronowego. Sulfametoksazol podlega także metabolizmowi oksydacyjnemu. Pierwszy etap szlaku oksydacyjnego, który prowadzi do tworzenia pochodnej hydroksyloaminowej, jest katalizowany przez CYP2C9. Eliminacja Oba związki są wydalane głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Stężenia czynnych związków w moczu są znacznie wyższe niż we krwi. W ciągu 72 godzin z moczem ulega wydaleniu 84,5% podanej dawki sulfonamidu i 66,8% trimetoprimu.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w surowicy wynoszą odpowiednio 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8-10 godzin dla trimetoprimu. W niewydolności nerek okresy półtrwania obu związków ulegają przedłużeniu w stopniu uzasadniającym modyfikację dawek. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach Dzieci i młodzież Farmakokinetyka obu składników produktu Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. Eliminacja trimetoprimu i sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia, w okresie późniejszym zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się większą eliminacją z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Ze względu na znaczenie klirensu nerkowego w procesie eliminacji trimetoprimu i biorąc pod uwagę, że klirens kreatyniny zmniejsza się fizjologicznie wraz z wiekiem, należy spodziewać się obniżenia klirensu nerkowego i klirensu całkowitego trimetoprimu wraz z wiekiem. Wiek w mniejszym stopniu wpływa na farmakokinetykę sulfametoksazolu, jako że klirens nerkowy sulfametoksazolu stanowi zaledwie 20% klirensu całkowitego sulfametoksazolu. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okres półtrwania w fazie eliminacji obu składników są wydłużone, co wymaga dostosowania schematu dawkowania. Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa w istotny sposób na eliminację kotrimoksazolu. Trimetoprim i sulfametoksazol są usuwane w umiarkowanym stopniu w czasie hemodializy i hemofiltracji. Sugeruje się, aby zwiększyć o 50% dawkę kotrimoksazolu po każdej sesji hemodializy.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr < 30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a połowiczny czas eliminacji wydłużony. Dawkowanie kotrimoksazolu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno zależeć od czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Farmakokinetyka trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się w sposób znamienny od obserwowanej u zdrowych osób. Pacjenci z mukowiscydoz? U pacjentów z mukowiscydozą klirens nerkowy trimetoprimu oraz metaboliczny klirens sulfametoksazolu są zwiększone. W konsekwencji w przypadku obu leków całkowity klirens w osoczu jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, właściwości toksycznych po podaniu wielokrotnym, genotoksycznych, embriotoksycznych i teratogennych oraz potencjalnych właściwości rakotwórczych, nie wskazują na wystąpienie szczególnego ryzyka u ludzi.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Biseptol 120 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 480 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowy Biseptol 960 Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa Alkohol poliwinylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biseptol 120: Blister z folii PCV/Aluminium lub fiolka szklana zamykana zatyczką, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze lub w fiolce. Biseptol 480: Blister z folii PCV/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 20 tabletek w jednym blistrze. Biseptol 960: Blister z folii PCV/Aluminium lub pojemnik polietylenowy zamykany zatyczką, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Biseptol 960, tabletki, 800 mg + 160 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 10 tabletek w jednym blistrze lub w pojemniku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Monural, 2 g, granulat do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 saszetka zawiera 2 g fosfomycyny (Fosfomycinum) w postaci 3,754 g fosfomycyny z trometamolem (Fosfomycinum trometamolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza; 1 saszetka zawiera 2,1 g sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat do sporządzania roztworu doustnego.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Ostre niepowikłane bakteryjne zapalenie pęcherza moczowego. Obfity bezobjawowy bakteriomocz. Zapobieganie zakażeniom dróg moczowych związanym z zabiegami chirurgicznymi i przezcewkowymi zabiegami diagnostycznymi.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci w wieku powyżej 5 lat: 1 saszetka w dawce jednorazowej. W zakażeniach pęcherza moczowego u dzieci obłożnie chorych oraz w zakażeniach nawracających lub wywołanych przez Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Proteus spp. indolo-dodatni zaleca się po 24 godzinach podanie drugiej dawki leku. Zazwyczaj objawy zakażenia ustępują na 2. lub 3. dzień od rozpoczęcia leczenia. W zapobieganiu zakażeniom związanym z zabiegami na drogach moczowych zaleca się dwie dawki (po 1 saszetce). Pierwszą dawkę należy podać 3 godziny przed zabiegiem, a drugą 24 godziny po zabiegu. Sposób podawania Produkt leczniczy Monural podaje się doustnie, 2-3 godziny po posiłku, najlepiej przed snem i po opróżnieniu pęcherza moczowego. Zawartość saszetki należy dokładnie rozpuścić w 50-75 ml wody i wypić bezpośrednio po sporządzeniu roztworu.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Monural nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) ani u pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania fosfomycyny mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna i wstrząs anafilaktyczny, mogące zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpi taka reakcja, konieczne jest zastosowanie odpowiedniego leczenia, a fosfomycyny nie należy nigdy podawać ponownie. W następstwie stosowania prawie każdej z substancji przeciwbakteryjnych, w tym fosfomycyny z trometamolem, notowano występowanie związanej z antybiotykoterapią biegunki, która może przebiegać od lekkiej biegunki do zakończonego zgonem zapalenia jelita grubego. Biegunka, szczególnie ciężka, uporczywa i (lub) krwawa, występująca podczas lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Monural (w tym kilka tygodni po leczeniu) może być objawem choroby związanej z Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhoea).

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym istotne jest uwzględnienie tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po leczeniu produktem Monural wystąpi ciężka biegunka. W razie podejrzewania lub potwierdzenia CDAD należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). W takiej sytuacji przeciwwskazane są leki hamujące perystaltykę jelit. Niewydolność nerek: stężenie fosfomycyny w moczu pozostaje skuteczne przez 48 godzin po podaniu zwykle stosowanej dawki, jeśli klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min. Monural zawiera 2,1g sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wykazano, że jednoczesne stosowanie fosfomycyny i metoklopramidu powoduje zmniejszenie stężenia fosfomycyny w surowicy oraz moczu. Inne leki, które przyspieszają motorykę jelit, mogą mieć podobne działanie. Pokarm może opóźniać wchłanianie substancji czynnej produktu leczniczego Monural, prowadząc do nieznacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia fosfomycyny w osoczu krwi oraz w moczu; w związku z tym zaleca się przyjmować produkt leczniczy na czczo lub 2-3 godziny po posiłku. Szczególne problemy związane ze zmianami wartości INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, ang. International Normalized Ratio). U pacjentów poddawanych antybiotykoterapii opisywano wiele przypadków zwiększonej aktywności antagonistów witaminy K. Czynniki ryzyka obejmują ciężkie zakażenie lub zapalenie, wiek i zły ogólny stan zdrowia.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Interakcje

W tych okolicznościach trudno ustalić, czy zmiana wartości wskaźnika INR wywołana została chorobą zakaźną czy jej leczeniem. Niektóre grupy antybiotyków częściej jednak niż inne powodują zmiany wartości wskaźnika INR i są to w szczególności: fluorochinolony, makrolidy, cykliny, ko-trymoksazol i niektóre cefalosporyny. Dzieci: Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Obecnie uważa się, że antybiotykoterapia polegająca na podaniu jednorazowej dawki nie jest właściwa w leczeniu zakażeń dróg moczowych u kobiet w ciąży. W przypadku fosfomycyny z trometamolem wyniki badań na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Dostępnych jest wiele danych dotyczących skuteczności fosfomycyny stosowanej w okresie ciąży. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i nie wskazują one, aby fosfomycyna wywoływała wady rozwojowe lub wykazywała jakikolwiek inny szkodliwy wpływ na zdrowie płodu lub noworodka. Podczas ciąży Monural należy stosować tylko w przypadku zdecydowanej konieczności i zawsze pod ścisłą kontrolą lekarską. Karmienie piersi? Fosfomycyna po pojedynczym wstrzyknięciu przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Z tego względu w okresie karmienia piersią można zastosować jednorazową doustną dawkę fosfomycyny.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W okresie karmienia piersią Monural należy stosować tylko w przypadku zdecydowanej konieczności i zawsze pod ścisłą kontrolą lekarską. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak dostępnych danych u ludzi.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu produktu leczniczego Monural na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjenta, że w czasie przyjmowania tego produktu leczniczego notowano występowanie zawrotów głowy, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Najczęstsze reakcje niepożądane po podaniu pojedynczej dawki fosfomycyny z trometamolem dotyczą przewodu pokarmowego, głównie występowania biegunki. Zdarzenia te są zwykle ograniczone czasowo i ustępują samoistnie. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, odnotowane po zastosowaniu produktu leczniczego Monural podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane uszeregowano wg następujących częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do ≤1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia z przedawkowaniem przyjętej doustnie fosfomycyny są ograniczone. Po przedawkowaniu produktu leczniczego Monural obserwowano u pacjentów: uszkodzenie narządu przedsionkowego, zaburzenia słuchu, metaliczny posmak w ustach i ogólne zaburzenia odczuwania smaku. Po pozajelitowym podaniu fosfomycyny opisywano przypadki wystąpienia hipotonii, senności, zaburzeń elektrolitowych, małopłytkowości i hipoprotrombinemii. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające czynności życiowe. Należy zwiększyć wydalanie leku z moczem, nawadniając organizm.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego. Kod ATC: J01X X01 Monural zawiera [mono(2-ammonium-2-hydroksmetylo-1,3-propandiol)(2R-cis)-(3-metyloksyranilo)fosfonian] fosfomycyny, antybiotyk o szerokim spektrum działania, będący pochodną kwasu fosfonowego i stosowany w leczeniu zakażeń dróg moczowych. Wpływa on na pierwszy etap biosyntezy ściany komórek bakterii. Będąc analogiem fosfoenolopirogronianu, blokuje nieodwracalnie aktywność transferazy fosfoenolopirogronowej uniemożliwiając kondensację urydynodifosforanu-N-acetyloglukozaminy z p-enolopirogronianem, jeden z pierwszych etapów biosyntezy ściany komórki bakteryjnej. Może też osłabiać adhezję bakterii do błony śluzowej pęcherza moczowego, będącą czynnikiem sprzyjającym nawrotom zakażeń. Mechanizm działania fosfomycyny wyjaśnia brak oporności krzyżowej z innymi antybiotykami oraz działanie synergiczne z innymi grupami antybiotyków, np.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

antybiotykami beta-laktamowymi. Fosfomycyna z trometamolem działa na następujące bakterie Gram-ujemne, izolowane najczęściej w zakażeniach układu moczowego: E. coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp. Zjawisko oporności in vitro występuje w wyniku mutacji genów chromosomowych glpT i uhp, które regulują odpowiednio transport L-alfa-glicerofosforanu i heksozofosforanu. Wartości graniczne Ustalone przez EUCAST wartości graniczne MIC dla fosfomycyny stosowanej doustnie oddzielające szczepy wrażliwe (S) od opornych (R) są następujące: Enterobacteriaceae S ≤ 32 μg/ml, R > 32 μg/ml, dla innych gatunków wartości graniczne MIC nie zostały ustalone.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Fosfomycyna z trometamolem bardzo szybko wchłania się z przewodu pokarmowego zarówno u dorosłych, jak u dzieci. Trometamol nie zaburza farmakokinetyki fosfomycyny, natomiast zapewnia jej bardzo dobrą rozpuszczalność w wodzie, co wpływa korzystnie na biodostępność całkowitą wynoszącą około 50%. Pokarm może przedłużyć proces wchłaniania oraz nieznacznie zmniejszyć maksymalne stężenie fosfomycyny we krwi i w moczu, które jednak nadal pozostaje w zakresie wartości terapeutycznych. Dystrybucja Fosfomycyna przenika do nerek, ściany pęcherza moczowego, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych. Po 24-48 godzinach od podania doustnego, w moczu utrzymuje się stężenie fosfomycyny przewyższające minimalne stężenie hamujące (MIC). Fosfomycyna nie wiąże się z białkami osocza i nie przenika przez barierę krew-łożysko.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Fosfomycyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, poprzez przesączanie kłębuszkowe (40-50% dawki wykrywane jest w moczu) a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4 godziny. W mniejszym stopniu jest też wydalana z kałem (18-28% dawki). Dwukrotne wystąpienie stężenia maksymalnego w surowicy po 6 i 10 godzinach od podania wskazuje, że fosfomycyna podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Na parametry farmakokinetyczne fosfomycyny nie wpływa wiek ani ciąża. U pacjentów z niewydolnością nerek lek kumuluje się; ustalono zależności liniowe pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi fosfomycyny a wartościami przesączania kłębuszkowego.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania genotoksyczności wykazały, że fosfomycyna nie ma działania mutagennego. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie wykazały działania teratogennego ani objawów toksyczności w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym. Nie stwierdzono też niepożądanego wpływu na płodność. Jednakże ze względu na to, że badania prowadzone na zwierzętach nie zawsze są miarodajne dla wnioskowania o bezpieczeństwie u ludzi, należy zachować ostrożność podczas stosowania fosfomycyny w okresie ciąży i laktacji.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Aromat mandarynkowy Aromat pomarańczowy Sacharyna Sacharoza 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata – pod warunkiem prawidłowego przechowywania w oryginalnym, nieuszkodzonym opakowaniu. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu granulatu w wodzie jest nietrwały (należy go użyć bezpośrednio po sporządzeniu). 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Jedna saszetka z folii papier/PE/Aluminium/PE, zawierająca 6 g granulatu, w tekturowym pudełku. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Instrukcję dotyczącą przygotowania produktu leczniczego do stosowania zamieszczono w punkcie 4.2.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Monural, 3 g, granulat do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 saszetka zawiera 3 g fosfomycyny (Fosfomycinum) w postaci 5,631 g fosfomycyny z trometamolem (Fosfomycinum trometamolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza; 1 saszetka zawiera 2,2 g sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat do sporządzania roztworu doustnego.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Monural jest wskazany (patrz punkt 5.1): w leczeniu ostrego, niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt; w ramach okołooperacyjnej antybiotykoterapii profilaktycznej w przypadku biopsji przezodbytniczej gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn. Należy uwzględniać oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ostre, niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt (w wieku >12 lat): jednorazowo 3 g fosfomycyny. Okołooperacyjna antybiotykoterapia profilaktyczna w przypadku biopsji przezodbytniczej gruczołu krokowego: 3 g fosfomycyny trzy godziny przed rozpoczęciem zabiegu i 3 g fosfomycyny 24 godziny po zakończeniu zabiegu. Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Monural u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min, patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Monural u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Podanie doustne. We wskazaniu dotyczącym ostrego, niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt lek należy przyjmować na czczo (około 2–3 godziny przed posiłkiem albo 2–3 godziny po posiłku), najlepiej przed pójściem spać i po opróżnieniu pęcherza moczowego.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Dawkowanie

Dawkę należy rozpuścić w szklance wody i przyjąć natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Podczas leczenia fosfomycyną mogą wystąpić ciężkie, a czasami śmiertelne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja i wstrząs anafilaktyczny (patrz punkty 4.3 i 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast przerwać leczenie fosfomycyną i podjąć odpowiednie działania doraźne. Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile Podczas stosowania fosfomycyny zgłaszano przypadki zapalenia jelita grubego i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficile o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.8). W związku z tym ważne jest rozważenie tego rozpoznania u pacjentów, u których w trakcie podawania fosfomycyny albo po zakończeniu leczenia wystąpi biegunka. Należy rozważyć przerwanie leczenia fosfomycyną i zastosowanie odpowiedniego leczenia zakażenia Clostridioides difficile.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Monural u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Z tego względu nie należy stosować tego leku u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2). Przewlekłe zakażenia u pacjentów płci męskiej W przypadku przewlekłych zakażeń zaleca się przeprowadzenie dokładnych badań i weryfikację rozpoznania, gdyż zwykle są one spowodowane powikłanymi zakażeniami układu moczowego albo występowaniem opornych drobnoustrojów chorobotwórczych (np. Staphylococcus saprophyticus, patrz punkt 5.1). Co do zasady zakażenia dróg moczowych u pacjentów płci męskiej należy uznawać za powikłane zakażenia dróg moczowych, do leczenia których ten produkt leczniczy nie jest wskazany (patrz punkt 4.1).

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Sód (zawarty w aromacie mandarynkowym i aromacie pomarańczowym): Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Sacharoza: Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Siarczyny (zawarte w aromacie mandarynkowym i aromacie pomarańczowym): Lek rzadko może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metoklopramid: Wykazano, że jednoczesne stosowanie metoklopramidu powoduje obniżenie stężenia fosfomycyny w surowicy krwi oraz w moczu i należy tego unikać. Inne leki, które zwiększają motorykę przewodu pokarmowego, mogą mieć podobne działanie. Wpływ pokarmu: Pokarm może opóźniać wchłanianie fosfomycyny, prowadząc do nieznacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia fosfomycyny w osoczu krwi oraz w moczu. W związku z tym zaleca się przyjmować produkt leczniczy na czczo albo około 2–3 godziny po posiłku. Szczególne problemy związane ze zmianami wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (International Normalized Ratio, INR): U pacjentów leczonych antybiotykami zgłaszano liczne przypadki zwiększonej aktywności doustnych leków przeciwzakrzepowych. Czynniki ryzyka obejmują ciężkie zakażenie albo stan zapalny, wiek i zły ogólny stan zdrowia.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Interakcje

W tych okolicznościach trudno ustalić, czy zmiana wartości wskaźnika INR wywołana została chorobą zakaźną czy jej leczeniem. Jednak niektóre klasy antybiotyków częściej niż inne powodują zmiany wartości wskaźnika INR i są to w szczególności: fluorochinolony, makrolidy, cykliny, kotrimoksazol i niektóre cefalosporyny. Dzieci i młodzież: Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania fosfomycyny w pierwszym trymestrze ciąży (n=152). Jak dotąd dane te nie wskazują na zagrożenie działaniem teratogennym. Fosfomycyna przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Monural można stosować w czasie ciąży, wyłącznie jeżeli istnieje taka jednoznaczna konieczność. Karmienie piersi? Fosfomycyna przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Jeśli jest to jednoznacznie konieczne, w okresie karmienia piersią można zastosować pojedynczą dawkę doustną fosfomycyny. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Fosfomycyna podawana doustnie samcom i samicom szczurów w dawce wynoszącej maksymalnie 1000 mg/kg/dobę nie powodowała upośledzenia płodności.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono ukierunkowanych badań na ten temat, jednakże należy poinformować pacjentów, że zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Może to wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane występujące po podaniu pojedynczej dawki trometamolu fosfomycyny dotyczą przewodu pokarmowego i obejmują głównie biegunkę. Zdarzenia te są zwykle ograniczone czasowo i ustępują samoistnie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu trometamolu fosfomycyny podczas badań klinicznych albo po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane zostały zestawione według klasyfikacji układów narządów i częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane leku Często Niezbyt często Nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie sromu i pochwy Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne w tym wstrząs anafilaktyczny, nadwrażliwość (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności, dyspepsja, ból brzucha Wymioty Poantybiotykowe zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, pokrzywka, świąd Obrzęk naczynioruchowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel. + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące przedawkowania fosfomycyny przyjętej doustnie są ograniczone. Po pozajelitowym podaniu fosfomycyny zgłaszano przypadki hipotonii, senności, zaburzeń równowagi elektrolitowej, małopłytkowości i hipoprotrombinemii. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta (szczególnie pod kątem stężeń elektrolitów w osoczu/surowicy krwi) oraz zastosować leczenie objawowe i wspomagające. Zaleca się nawadnianie organizmu w celu zwiększenia wydalania substancji czynnej z moczem. Fosfomycyna jest skutecznie wydalana z organizmu na drodze hemodializy, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około czterech godzin.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne stosowane ogólnie; inne leki przeciwbakteryjne. Kod ATC: J01XX01 Mechanizm działania Fosfomycyna wywiera działanie bakteriobójcze na namnażające się czynniki chorobotwórcze poprzez zapobieganie syntezie enzymatycznej ściany komórkowej bakterii. Fosfomycyna hamuje pierwszy etap wewnątrzkomórkowej syntezy ściany komórkowej bakterii poprzez hamowanie syntezy peptydoglikanu. Fosfomycyna jest aktywnie transportowana do komórki bakterii z wykorzystaniem dwóch różnych systemów transportu (systemy transportu sn-glicerolo-3-fosforanu i heksozy-6). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ograniczone dostępne dane wskazują, że działanie fosfomycyny jest najprawdopodobniej zależne od czasu. Mechanizm oporności Główny mechanizm oporności stanowi mutacja chromosomowa, powodująca zmianę w systemach transportu fosfomycyny przez bakterie.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe mechanizmy oporności, oparte na plazmidach albo transpozonach, powodują odpowiednio inaktywację enzymatyczną fosfomycyny poprzez wiązanie jej cząsteczki z glutationem albo rozpad wiązania węgiel-fosfor w cząsteczce fosfomycyny. Oporność krzyżowa Nie są znane przypadki wykształcenia się oporności krzyżowej między fosfomycyną a innymi klasami antybiotyków. Wartości graniczne oznaczenia lekowrażliwości Wartości graniczne oznaczenia lekowrażliwości, określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (tabela wartości granicznych EUCAST, wersja 11.0, obowiązuje od 2021-01-01), są następujące: Gatunki wrażliwe oporne Enterobacterales (wyłącznie E.coli) ≤ 8 mg/L > 8 mg/L Występowanie oporności nabytej Występowanie oporności nabytej u poszczególnych gatunków może być zróżnicowane geograficznie i zmieniać się w czasie.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Właściwości farmakodynamiczne

Niezbędne jest więc gromadzenie informacji na poziomie lokalnym na temat oporności, w szczególności w celu zapewnienia odpowiedniego leczenia ciężkich zakażeń. GATUNKI POWSZECHNIE WRAŻLIWE Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe Escherichia coli GATUNKI, KTÓRYCH OPORNOŚĆ NABYTA MOŻE STANOWIĆ PROBLEM Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe Enterococcus faecalis Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis SZCZEPY O OPORNOŚCI PIERWOTNEJ Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe Staphylococcus saprophyticus

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednokrotnym podaniu doustnym dawki, całkowita dostępność biologiczna trometamolu fosfomycyny wynosi około 33–53%. Pokarm może zmniejszać szybkość i stopień wchłaniania, jednak całkowita ilość substancji czynnej wydalanej z moczem w czasie jest taka sama. Średnie stężenie fosfomycyny w moczu utrzymuje się powyżej poziomu minimalnego stężenia hamującego, które wynosi 128 μg/ml, przez co najmniej 24 godziny po podaniu doustnym dawki wynoszącej 3 g zarówno na czczo, jak i po posiłku; czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w moczu wydłuża się jednak o cztery godziny. Trometamol fosfomycyny bierze udział w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Dystrybucja Nie wydaje się, aby fosfomycyna była metabolizowana. Fosfomycyna jest transportowana do tkanek, w tym do nerek i ściany pęcherza moczowego. Fosfomycyna nie wiąże się z białkami osocza i przenika przez barierę łożyskową.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Fosfomycyna jest wydalana w postaci niezmienionej głównie z moczem przez nerki, poprzez przesączenie kłębuszkowe (40–50% dawki wykrywane jest w moczu), a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około cztery godziny po podaniu doustnym. W mniejszym stopniu wydalana jest z kałem (18–28% dawki). Choć pokarm może wydłużać czas wchłaniania leku, całkowita ilość leku wydalana z moczem w czasie jest taka sama. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Stężenia fosfomycyny w moczu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pozostają w zakresie zapewniającym skuteczność działania przez 48 godzin po podaniu normalnej dawki, o ile klirens kreatyniny wynosi powyżej 10 ml/min. U starszych pacjentów klirens fosfomycyny zmniejsza się wraz ze związanym z wiekiem upośledzeniem czynności nerek.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Brak jest dostępnych danych dotyczących rakotwórczego działania fosfomycyny.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Aromat mandarynkowy (preparaty aromatyczne, sacharoza, guma arabska (E414), fosforan wapnia (E341), butylowany hydroksyanizol (E320), sód, siarczyny) Aromat pomarańczowy (preparaty aromatyczne, substancje aromatyczne, naturalne substancje aromatyczne, maltodekstryna kukurydziana, sól sodowa oktenylobursztynianiu skrobiowego (E1450), sód, siarczyny, cukry) Sacharyna Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata – pod warunkiem prawidłowego przechowywania w oryginalnym, nieuszkodzonym opakowaniu. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu granulatu w wodzie jest nietrwały (należy go użyć bezpośrednio po sporządzeniu). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna saszetka z folii papier/PE/Aluminium/PE, zawierająca 8g granulatu, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Monural, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 3 g

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Instrukcję dotyczącą przygotowania produktu leczniczego do stosowania zamieszczono w punkcie 4.2.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ACULAR, 5 mg/ml, krople do oczu, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 5 mg trometamolu ketorolaku (Ketorolacum trometamolum) (tj. 0,5% wag./obj.) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: benzalkoniowy chlorek 0,1 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krople do oczu, roztwór. Przezroczysty, wodny roztwór, bezbarwny do bladożółtego.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka i leczenie zapalenia w obrębie gałki ocznej występującego po operacjach chirurgicznego usunięcia zaćmy. Produkt leczniczy wskazany do stosowania u osób dorosłych.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zalecane dawkowanie u dorosłych Jedną kroplę zakroplić do oka trzy razy na dobę, rozpoczynając 24 godziny przed planowanym zabiegiem operacyjnym i kontynuować przez trzy do czterech tygodni. Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Acular u dzieci i młodzieży w profilaktyce i leczeniu zapalenia w obrębie gałki ocznej występującego po operacjach chirurgicznego usunięcia zaćmy. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów młodszych. Sposób podania Podanie do oka. Jedną kroplę roztworu zakroplić do worka spojówkowego leczonego oka, jednocześnie delikatnie odciągając do dołu dolną powiekę i patrząc ku górze. Po zakropleniu leku należy delikatnie zamknąć oko, nie mrugać i nie otwierać oka przez około 2 minuty, aby lek wchłonął się.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Dawkowanie

Po zakropleniu należy delikatnie ucisnąć czubkiem palca przez 1 do 2 minut kącik zamkniętej powieki. Może to zapobiec spływaniu kropli kanałami łzowymi do nosa i wystąpieniu ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Następnie umyć ręce, aby usunąć ewentualne resztki leku i zamknąć butelkę. Nie należy dotykać końcówką kroplomierza do oka ani innych powierzchni, ponieważ może to spowodować zanieczyszczenie zawartości butelki i/lub uraz oka. W przypadku stosowania leku Acular jednocześnie z innymi lekami podawanymi miejscowo do oka, należy odczekać co najmniej 15 minut między podaniem każdego leku.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiła nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości na Acular (nadwrażliwość krzyżowa).

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej na kwas acetylosalicylowy, pochodne kwasu fenylooctowego i innych NLPZ, należy zachować szczególną ostrożność podając Acular pacjentom, u których w przeszłości wystąpiła nadwrażliwość na te leki. Przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia wydłużonego czasu krwawienia ze względu na to, że wpływają one na agregację trombocytów. Donoszono, że NLPZ podane do oka w związku z operacją mogą powodować wydłużone krwawienie w obrębie tkanek oka (włącznie z krwotokiem do komory przedniej oka). Zaleca się, aby Acular był stosowany ostrożnie u pacjentów, u których będzie przeprowadzany zabieg chirurgiczny, a u których występuje skłonność do krwawień, lub którzy przyjmują inne leki, wydłużające czas krwawienia. Wszystkie miejscowe niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą spowalniać lub opóźniać proces gojenia.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie miejscowych NLPZ i miejscowych kortykosteroidów może zwiększać problemy związane z gojeniem ran. Stosowanie miejscowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może prowadzić do zapalenia rogówki. U niektórych szczególnie wrażliwych pacjentów, długotrwałe stosowanie miejscowych NLPZ może doprowadzić do zniszczenia nabłonka rogówki, ścieńczenia rogówki, nadżerki, owrzodzenia lub perforacji rogówki, co może być groźne dla wzroku. U pacjentów, u których pojawiły się oznaki uszkodzenia nabłonka rogówki, należy natychmiast przerwać podawanie miejscowych leków przeciwzapalnych i poddać ich ścisłej obserwacji okulistycznej. Miejscowe NLPZ należy stosować ostrożnie u pacjentów z powikłaniami po operacjach okulistycznych, odnerwioną rogówką, ubytkami nabłonka rogówki, cukrzycą, chorobami powierzchni oka (np.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Specjalne środki ostrozności

zespół suchego oka), reumatoidalnym zapaleniem stawów, a także u pacjentów, u których operacje chirurgiczne oka są powtarzane w krótkim czasie, ponieważ występuje u tych pacjentów zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony rogówki, co może być niebezpieczne dla wzroku. Doświadczenie postmarketingowe ze stosowaniem miejscowych NLPZ wskazuje również, że ich podanie przez okres dłuższy niż 24 godziny przed operacją lub przez ponad 14 dni po operacji może zwiększać ryzyko wystąpienia u pacjenta ciężkich działań niepożądanych ze strony rogówki. Podobnie jak inne leki przeciwzapalne, Acular może maskować typowe objawy zakażenia. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku Acular z miejscowymi kortykosteroidami u osób podatnych na uszkodzenia nabłonka rogówki.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki skurczu oskrzeli lub zaostrzenia astmy u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz z astmą w wywiadzie, związaną ze stosowaniem produktu leczniczego Acular, który może się przyczyniać do występowania powyższych działań. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania produktu leczniczego Acular w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy pouczyć, iż nie należy dopuścić do kontaktu końcówki butelki z okiem, lub sąsiadującymi strukturami, by uniknąć urazu oka lub zakażenia roztworu. Działania niepożądane można ograniczyć, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów. Uwaga dotycząca benzalkoniowego chlorku: Produkt leczniczy Acular krople do oczu zawiera benzalkoniowy chlorek, środek konserwujący powszechnie stosowany w preparatach okulistycznych, który może jednak powodować punktowate zapalenie rogówki i/lub toksyczne wrzodziejące zapalenie rogówki, lub podrażnienie oka i zmieniać kolor soczewek kontaktowych.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na fakt, że benzalkoniowy chlorek może być absorbowany przez soczewki kontaktowe, przed podaniem produktu Acular należy je zdjąć. Soczewki można nałożyć ponownie po upływie co najmniej 15 minut od podania kropli.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie były prowadzone badania interakcji z innymi lekami. Potwierdzono bezpieczeństwo stosowania preparatu Acular podawanego jednocześnie z lekami działającymi ogólnie i miejscowo takimi jak antybiotyki, środki uspokajające, leki blokujące receptory β-adrenergiczne, inhibitory anhydrazy węglanowej, środki zwężające i rozszerzające źrenicę, leki porażające akomodację (cykloplegiki). Acular (podobnie jak kortykosteroidy podawane miejscowo) może spowalniać lub opóźniać proces gojenia. Jednoczesne miejscowe podawanie NLPZ oraz kortykosteroidów może zwiększać problemy z gojeniem ran. W przypadku stosowania leku Acular jednocześnie z innymi lekami podawanymi miejscowo do oka, należy odczekać co najmniej 15 minut między podaniem każdego leku. Maści do oczu powinny być zawsze stosowane jako ostatnie.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania kropli do oczu zawierających ketorolak u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i/lub rozwój zarodka/płodu i/lub rozwój noworodka. Mimo, że oczekiwana ekspozycja systemowa po zastosowaniu kropli do oczu zawierających ketorolak jest bardzo niska, stosowanie produktu leczniczego Acular nie jest zalecane w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie należy stosować produktu leczniczego Acular u kobiet karmiących piersią. Po podaniu ogólnoustrojowym trometamolu ketorolak jest wydzielany do mleka matki. Nie badano przenikania trometamolu ketorolaku do mleka kobiecego po podaniu miejscowym do oka.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego, decyzję czy pacjentka powinna zaprzestać karmienia piersią czy też odstawić lek, należy podjąć mając na względzie znaczenie leczenia dla matki. Płodność Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania trometamolu ketorolaku na płodność u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Acular nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zakropleniu produktu leczniczego może wystąpić przemijające niewyraźne widzenie. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych do momentu uzyskania prawidłowego widzenia.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do najczęstszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Acular należą przemijające miejscowe uczucie kłucia i pieczenia podczas wkraplania produktu leczniczego do oka. Częstość występowania działań niepożądanych udokumentowanych w badaniach klinicznych uszeregowano w oparciu o klasyfikację układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100, < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia: Zaburzenia układu immunologicznego Często: nadwrażliwość, w tym miejscowe reakcje alergiczne Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Zaburzenia oka Bardzo często: podrażnienie oka (w tym uczucie pieczenia), ból oka (w tym uczucie kłucia) Często: krwotok siatkówki, torbielowaty obrzęk plamki, niewyraźne i / lub zmniejszone widzenie, uraz oka, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, zakażenie oka, stan zapalny oka, zapalenie tęczówki, osady rogówkowe, powierzchowne (punkcikowate) zapalenie rogówki, obrzęk oka i/lub powieki, świąd oka, przekrwienie spojówek.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Działania niepożądane

Niezbyt często: owrzodzenie rogówki, nacieki w obrębie rogówki, suchość oka, łzawienie (epiphora) Nieznana: uszkodzenie rogówki, np. ścieńczenie, nadżerka, rozpad nabłonka i perforacja rogówki*, wrzodziejące zapalenie rogówki, obrzęk oka, przekrwienie gałki ocznej Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: skurcz oskrzeli lub zaostrzenie astmy ** *Donoszono o sporadycznych przypadkach uszkodzenia rogówki włącznie z nadżerką rogówki, rozpadem nabłonka rogówki i perforacją rogówki. Powyższe przypadki dotyczyły głównie pacjentów leczonych jednocześnie kortykosteroidami podawanymi miejscowo i (lub) predysponowanych do współistniejących chorób rogówki (Patrz punkt 4.4.). **Po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki skurczu oskrzeli lub zaostrzenia astmy u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz z astmą w wywiadzie, związaną ze stosowaniem produktu leczniczego Acular, który może się przyczyniać do występowania powyższych działań.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Działania niepożądane

Żadne z zazwyczaj występujących działań niepożądanych zgłaszanych w związku z ogólnoustrojowym stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym trometamolu ketorolaku) nie występowało w przypadku dawek stosowanych w leczeniu miejscowym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczeń dotyczących przedawkowania leku, stosowanego miejscowo do oka. Przedawkowanie jest mało prawdopodobne przy zalecanym sposobie podawania. W przypadku nieumyślnego połknięcia należy popić dużą ilością płynu w celu rozcieńczenia produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, niesteroidowe leki przeciwzapalne, kod ATC: S01B C 05. Acular (trometamolu ketorolak) jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym wykazującym działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. Uznaje się, że hamuje aktywność cyklooksygenazy, enzymu istotnego dla biosyntezy prostaglandyn. Wykazano, że Acular zmniejsza stężenie prostaglandyn w cieczy wodnistej oka po miejscowym podaniu do oka. Trometamolu ketorolak podany układowo nie powoduje zwężenia źrenicy. Wyniki badań klinicznych wykazują, że Acular nie wywiera znaczącego wpływu na ciśnienie śródgałkowe.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Roztwory trometamolu ketorolaku (0,1% lub 0,5%) lub samo podłoże wkraplano do oczu pacjentów na około 12 godzin i 1 godzinę przed zabiegami operacyjnymi. Stężenia ketorolaku w cieczy wodnistej pobranej w czasie operacji były przy dolnej granicy wykrywalności (40 ng/ml) u 1 pacjenta i poniżej granicy wykrywalności u 7 pacjentów, którym podawano 0,1% trometamolu ketorolak. Średnie stężenie ketorolaku w cieczy wodnistej u pacjentów, którym podawano 0,5% ketorolak trometamolu wynosiło 95 ng/ml. Stężenia PGE2 w cieczy wodnistej wynosiły 80 pg/ml, 40 pg/ml i 28 pg/ml u pacjentów, którym podawano odpowiednio samo podłoże, 0,1% trometamolu ketorolak i 0,5% trometamolu ketorolak. W 21-dniowym badaniu tolerancji wielokrotnej dawki u osób zdrowych, tylko jedna z 13 osób miała wykrywalne stężenie dawki wstępnej w osoczu krwi (0,021 µg/ml).

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Właściwości farmakokinetyczne

W innej grupie 13 badanych osób tylko u 4 osób wykazano bardzo niskie stężenia ketorolaku w osoczu krwi (0,011 do 0,023 µg/ml) 15 minut po jego podaniu do oka. Tak więc wysokie stężenia ketorolaku w cieczy wodnistej i bardzo niskie lub niewykrywalne w osoczu po podaniu do oczu sugerują, że zastosowanie ketorolaku przez podanie go do oczu w leczeniu chorób oka, prowadzi do bardzo niskiego układowego wchłaniania leku.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne zgromadzone w oparciu o przeprowadzone konwencjonalne badania dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności produktu leczniczego Acular u zwierząt doświadczalnych udowodniły bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego. Poza tym oddzielnie oceniano oktoksynol 40 pod względem jego bezpieczeństwa stosowania do oka. Stwierdzono, że Acular nie podrażniał, nie wykazywał miejscowego efektu znieczulającego, nie wpływał na gojenie się doświadczalnych ran rogówki u królików, a także nie nasilał rozprzestrzeniania się zakażenia oka wywołanego przez Candida albicans, wirus Herpes simplex – typu I lub Pseudomonas aeruginosa u królików i nie zwiększał ciśnienia śródgałkowego u zdrowych królików.

CHPL leku o rpl_id: 100135085

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Oktoksynol 40 Sodu wodorotlenek lub kwas solny (do uzyskania odpowiedniego pH 7,3-7,5) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu butelki: 28 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z kroplomierzem z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) w tekturowym pudełku. Dostępne opakowania: butelka po 5 ml; butelka po 10 ml. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Omidria 10 mg/ml + 3 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każde 4 ml koncentratu do sporządzania roztworu we fiolce zawiera chlorowodorek fenylefryny odpowiadający 40,6 mg (10,2 mg/ml) fenylefryny oraz ketorolak trometamolu odpowiadający 11,5 mg (2,88 mg/ml) ketorolaku. Po rozcieńczeniu w 500 ml roztworu do irygacji roztwór ten zawiera 0,081 mg/ml fenylefryny oraz 0,023 mg/ml ketorolaku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej. Przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór o pH: 6,3 ± 0,3.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Omidria jest wskazany do stosowania u osób dorosłych poddawanych zabiegowi wymiany soczewek wewnątrzgałkowych w celu utrzymania śródoperacyjnego rozszerzenia źrenicy, zapobieżenia śródoperacyjnemu zwężeniu źrenicy oraz zmniejszenia ostrego pooperacyjnego bólu oczu.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Omidria musi być podawany w kontrolowanych warunkach chirurgicznych przez wykwalifikowanego chirurga okulistycznego posiadającego doświadczenie w wykonywaniu zabiegu wymiany soczewek wewnątrzgałkowych. Dawkowanie Zalecana dawka to 4,0 ml produktu Omidria w postaci koncentratu do sporządzania roztworu rozcieńczonego w 500 ml roztworu do irygacji, podawana poprzez irygację śródgałkową podczas zabiegu. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Prowadzono badania kliniczne u osób w podeszłym wieku. Nie jest wymagana modyfikacja dawki. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących stosowania produktu Omidria u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki ani szczególnych zaleceń u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Omidria u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Podanie śródgałkowe (po rozcieńczeniu). Wyłącznie do jednorazowego użytku. Produktu Omidria nie oceniano bez stosowania standardowych przedoperacyjnych leków rozszerzających źrenice oraz przeciwbólowych. W zależności od decyzji lekarza okulisty przed zabiegiem pacjentowi można podawać antybiotyki, leki znieczulające, kortykosteroidy, leki rozszerzające źrenice oraz krople do oczu zawierające niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Przed podaniem produktu leczniczego Przed zastosowaniem produkt Omidria musi być rozcieńczony w 500 ml roztworu do irygacji. Instrukcja dotycząca rozcieńczania, patrz punkt 6.6. Roztwór do irygacji zawierający produkt Omidria jest przeznaczony do stosowania podczas zabiegu chirurgicznego w taki sam sposób jak standardowy roztwór do irygacji.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z jaskrą z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed podaniem śródgałkowym ten produkt leczniczy musi być rozcieńczony. Produkt Omidria jest wskazany do stosowania jako dodatek do roztworu do irygacji stosowanego wyłącznie podczas zabiegu wymiany soczewek wewnątrzgałkowych. Produkt Omidria nie jest wskazany do stosowania w postaci nierozcieńczonej ani w postaci wstrzyknięcia do ciała szklistego, do ogólnego miejscowego stosowania do oczu ani do stosowania układowego. Bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Omidria nie oceniano u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka, urazem tęczówki lub stosowaniem antagonistów receptorów alfa-adrenergicznych w wywiadzie. Podczas stosowania produktu Omidria należy rozważyć następujące ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące miejscowego stosowania fenylefryny i ketorolaku w okulistyce: Reakcje sercowo-naczyniowe Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkich reakcji sercowo-naczyniowych, w tym arytmii komorowej i zawału mięśnia sercowego u pacjentów stosujących fenylefrynę do oczu.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Epizody te, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym, występowały u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową. Zgłoszono przypadki istotnego zwiększenia ciśnienia tętniczego po miejscowym podaniu fenylefryny w postaci kropli do oczu. Choć przewidywane narażenie układowe jest minimalne i ma charakter przemijający, należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Ryzyko zwiększenia ciśnienia tętniczego może być większe u pacjentów wymagających długotrwałego zabiegu chirurgicznego. Przed zabiegiem należy wziąć pod uwagę nadczynność tarczycy oraz niestabilną chorobę układu krążenia. Nadwrażliwość krzyżowa Istnieje możliwość wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej na kwas acetylosalicylowy, pochodne kwasu fenylooctowego oraz inne NLPZ.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki skurczu oskrzeli i zaostrzenia astmy związane ze stosowaniem zawierającego ketorolak roztworu do stosowania do oczu u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy/NLPZ lub z astmą w wywiadzie. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Omidria u osób, u których wcześniej wystąpiła nadwrażliwość na te substancje czynne. Wiadomo, że w przypadku miejscowego stosowania fenylefryny i ketorolaku do oczu w monoterapii w większych stężeniach niż ich stężenia w produkcie leczniczym Omidria występują reakcje sercowo- naczyniowe i reakcje nadwrażliwości krzyżowej . Stosowanie produktu Omidria podczas wymiany soczewek wewnątrzgałkowych może spowodować tymczasowe zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Prawdopodobieństwo wystąpienia wewnątrzgałkowych interakcji metabolicznych jest niewielkie, gdyż fenylefryna i ketorolak zostają usunięte z komory przedniej oka w drodze irygacji wykonywanej podczas zabiegu chirurgicznego oraz za pośrednictwem prawidłowego krążenia cieczy wodnistej w okresie pooperacyjnym. Stopień rozszerzenia źrenicy po podaniu produktu Omidria może ulec zmianie u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą mieć wpływ na wielkość źrenicy, takie jak opioidy (miotyki) oraz leki przeciwhistaminowe niewykazujące działania uspokajającego (leki rozszerzające źrenicę). Jednoczesne stosowanie fenylefryny i atropiny może potęgować działanie zwiększające ciśnienie tętnicze i wywoływać częstoskurcz u niektórych pacjentów. Fenylefryna może potęgować działanie kardiodepresyjne niektórych wziewnych środków znieczulających.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Interakcje

W badaniu farmakokinetycznym oceniającym produkt Omidria narażenie układowe na fenylefrynę i ketorolak było minimalne i przemijające. W związku z tym nie przewiduje się wystąpienia interakcji.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Nie zaleca się stosowania produktu Omidria u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania chlorowodorku fenylefryny i (lub) ketorolaku trometamolu u kobiet w okresie ciąży. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fenylefryna jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Ketorolak przenika do mleka ludzkiego po podaniu układowym. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produktu Omidria nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania chlorowodorku fenylefryny i (lub) ketorolaku trometamolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Omidria wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na przemijające zaburzenia widzenia po wymianie soczewek wewnątrzgałkowych u pacjentów przyjmujących produkt Omidria pacjentom tym należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu odzyskania zdolności wyraźnego widzenia. Więcej informacji dotyczących możliwych zaburzeń widzenia znajduje się w punkcie 4.8.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania produktu Omidria oparto na danych uzyskanych od 459 dorosłych pacjentów, które zebrano w trakcie klinicznej części opracowywania produktu, w randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną. Reakcje niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt Omidria stanowiły typowe objawy pooperacyjne, miały z reguły nasilenie od małego do umiarkowanego i ustępowały samoistnie, bez trwałych skutków. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból oka (4,8%), zapalenie przedniej komory oka (3,9%), przekrwienie spojówek (2,2%), fotofobia (1,7%), obrzęk rogówki (1,3%) oraz stan zapalny (1,3%). Każdy z tych objawów zgłaszano z podobną częstością u pacjentów przyjmujących placebo. W przypadku stosowania produktu leczniczego Omidria w okresie po wprowadzeniu do obrotu, głównie w Stanach Zjednoczonych Ameryki (USA), występowało bardzo mało podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nieliczne przypadki obrzęku rogówki, który nie był ciężki i ustępował samoistnie. Całkowity profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Omidria po wprowadzeniu do obrotu jest podobny do doświadczenia uzyskanego w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych definiowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000, w tym pojedyncze przypadki) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i	Często	Niezbyt często
narządów
Zaburzenia układu		Ból głowy.
nerwowego
Zaburzenia oka	Ból oka;	Uczucie dyskomfortu w oku;
Zapalenie przedniej	Zapalenie oka;
komory oka;	Podrażnienie oka;
Przekrwienie spojówek;	Obrzęk spojówek;
Obrzęk rogówki;	Zaburzenia w obrębie rogówki;
Fotofobia.	Rozszerzenie źrenicy;
	Niewyraźne widzenie;
	Pogorszenie ostrości widzenia;
	Męty ciała szklistego;
	Świąd oczu;
	Ból powiek;
	Wrażenie obecności ciała obcego
	w oczach;
	Oślepienie;
	Zwiększone ciśnienie
	wewnątrzgałkowe.
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności.
Zaburzenia ogólne i stany w	Stan zapalny.	Ból.
miejscu podania

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Działania niepożądane

Opis specyficznych działań niepożądanych Reakcje sercowo-naczyniowe i reakcje nadwrażliwości krzyżowej są znanymi działaniami niepożądanymi związanymi z miejscowym stosowaniem fenylefryny i ketorolaku do oczu w monoterapii w większych stężeniach niż ich stężenia w produkcie leczniczym Omidria. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przypadkowego wstrzyknięcia roztworu stężonego do komory przedniej oka należy ją bezzwłocznie opróżnić i przepłukać standardowym roztworem do irygacji stosowanym w okulistyce. Przedawkowanie układowe fenylefryny może spowodować gwałtowne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Może ono również spowodować wystąpienie bólu głowy, lęku, nudności i wymiotów oraz arytmii komorowej. W przypadku przedawkowania fenylefryny zaleca się natychmiastowe wstrzyknięcie szybko działającego leku blokującego receptory alfa-adrenergiczne, takiego jak fentolamina.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki okulistyczne, sympatomimetyki z wyjątkiem produktów przeciwjaskrowych, kod ATC: S01FB51 Mechanizm działania Fenylefryna i ketorolak zawarte w produkcie Omidria działają za pośrednictwem różnych mechanizmów, utrzymując śródoperacyjne rozszerzenie źrenicy, zapobiegając śródoperacyjnemu zwężeniu źrenicy oraz łagodząc ostry ból pooperacyjny. Fenylefryna jest agonistą receptorów α1- adrenergicznych i działa jako lek rozszerzający źrenice poprzez kurczenie mięśnia zwieracza źrenicy i rozszerzenie źrenicy, przy nieznacznym porażeniu akomodacji lub jego braku. W obrębie spojówki oraz w innych naczyniach krwionośnych oka następuje skurcz naczyń, którego nasilenie zależy od narażenia na produkt leczniczy. Ketorolak jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, który hamuje aktywność obu enzymów cyklooksygenazy (COX1 i COX2), łagodząc ból i stan zapalny poprzez zmniejszenie stężenia prostaglandyn wydzielanych w tkankach w wyniku urazu operacyjnego.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn będącej następstwem urazu operacyjnego lub bezpośredniej mechanicznej stymulacji tęczówki, ketorolak może również przyczyniać się do zapobiegania zwężeniu źrenic wywołanemu zabiegiem operacyjnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Omidria oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach fazy 3 prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo, w których udział wzięło 808 dorosłych pacjentów poddawanych zabiegowi wymiany soczewek wewnątrzgałkowych. Wiek pacjentów w tych badaniach wynosił od 26 do 90 lat (kobiety 59%, mężczyźni 41%; rasa biała 80%, rasa czarna 12%, inna rasa 8%). Dziewiętnaście procent przypadków zaćmy sklasyfikowano jako stopień zaawansowania 2 lub 3, zgodnie z Systemem Klasyfikacji Zmętnień Soczewki (ang. Lens Opacities Classification System; LOCS, wersja II).

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesiąt trzy procent pacjentów miało brązowe tęczówki, 28% miało niebieskie tęczówki, natomiast 19% miało tęczówki o innej barwie. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących produkt Omidria lub placebo (1:1). Wszyscy pacjenci otrzymali leki rozszerzające źrenice o działaniu miejscowym oraz leki znieczulające w ramach standardowego leczenia przedoperacyjnego. Średnicę źrenic mierzono w trakcie całego czasu trwania zabiegu chirurgicznego. Ból pooperacyjny oceniano na podstawie wizualnej skali analogowej 0–100 mm (ang. Visual Analogue Scale, VAS) do samodzielnego wypełnienia. Badania statystyczne dotyczące zmian średnicy źrenicy (mm) w stosunku do wartości wyjściowych prowadzono w trakcie zabiegu przy użyciu testu Cochran-Mantel-Haenszela (CMH) dostosowanego do utworzonych losowo podgrup. W badaniu 1 średnia ważona różnic w teście CMH (Omidria – placebo) w odniesieniu do średniego pola pod krzywą (AUC) wynosiła 0,58 mm [95% przedział ufności: 0,48, 0,68] (p < 0,0001).

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 2 średnia ważona różnic w teście CMH (Omidria – placebo) w odniesieniu do średniego AUC wynosiła 0,59 mm [95% przedział ufności: 0,49, 0,69] (p < 0,0001). W grupach przyjmujących produkt Omidria utrzymano rozszerzenie źrenicy, natomiast w grupach przyjmujących placebo występowało postępujące zwężenie źrenicy (patrz Rysunek 1). Rysunek 1. Śródoperacyjna zmiana wartości średnicy źrenicy (mm) w stosunku do wartości wyjściowej Badanie 1 p<0,001 Placebo Badanie 2 Placebo p<0,001

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana średniej wartości średnicy źrenicy (mm) w stosunku do wartości wyjściowej Minuty od pierwszego cięcia chirurgicznego Zapobieżenie zwężeniu źrenicy zostało potwierdzone w analizie danych kategorycznych. W badaniu 1 wartość średnicy źrenicy podczas czyszczenia korowego wynosiła < 6 mm jedynie u 4% pacjentów w grupie przyjmującej produkt Omidria w porównaniu z 23% pacjentów w grupie przyjmującej placebo, natomiast zwężenie średnicy ≥ 2,5 mm wystąpiło u 3% pacjentów z grupy przyjmującej produkt Omidria i 28% pacjentów z grupy przyjmującej placebo (w obu przypadkach p < 0,0001, test chi-kwadrat). W badaniu 2 wartość średnicy źrenicy podczas czyszczenia korowego wynosiła < 6 mm jedynie u 4% pacjentów w grupie przyjmującej produkt Omidria w porównaniu z 23% pacjentów w grupie przyjmującej placebo, natomiast zwężenie średnicy ≥ 2,5 mm wystąpiło u 1% pacjentów z grupy przyjmującej produkt Omidria i 27% pacjentów z grupy przyjmującej placebo (w obu przypadkach p < 0,0001, test chi-kwadrat).

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Omidria
Badanie 1	N=201	N=201
Analizowana grupa (n)	(n=180)	(n=184)
Zmiana parametru AUC w stosunku do wartości	-0,5 (0,58)	0,1 (0,41)
wyjściowych w odniesieniu do średnicy źrenicy (mm)
w trakcie operacji (równorzędny pierwszorzędowy
punkt końcowy) [średnia (SD)]
Średnica < 6 mm w dowolnym punkcie czasowym	85 (47%)	19	(10%)
Średnica < 6 mm podczas czyszczenia korowego	41 (23%)	7	(4%)
Zwężenie źrenicy wynoszące ≥ 2,5 mm	50 (28%)	6	(3%)
Badanie 2	N=204	N=202
Analizowana grupa (n)	(n=200)	(n=195)
Zmiana parametru AUC w stosunku do wartości	-0,5 (0,57)	0,1 (0,43)
wyjściowych w odniesieniu do średnicy źrenicy (mm)
w trakcie operacji (równorzędny pierwszorzędowy
punkt końcowy) [średnia (SD)]
Średnica < 6 mm w dowolnym punkcie czasowym	76 (38%)	18	(9%)
Średnica < 6 mm podczas czyszczenia korowego	46 (23%)	8	(4%)
Zwężenie źrenicy wynoszące ≥ 2,5 mm	53 (27%)	2	(1%)

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano również istotne zmniejszenie nasilenia bólu oka w pierwszych 10–12 godzinach po operacji. Badania statystyczne dotyczące nasilenia bólu ocenianego w skali VAS 100-mm przeprowadzono z zastosowaniem testu CMH, który dostosowano do utworzonych losowo podgrup. W badaniu 1 średnia ważona różnic w teście CMH (Omidria – placebo) w odniesieniu do średniego AUC wynosiła -5,20 mm [95% przedział ufności: -7,31, -3,09] (p < 0,001). W badaniu 2 średnia ważona różnic w teście CMH (Omidria – placebo) w odniesieniu do średniego AUC wynosiła -4,58 mm [95% przedział ufności: -6,92, -2,24] (p < 0,001).

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Omidria
Badanie 1	N=201	N=201
Analizowana grupa (n)	(n=201)	(n=201)
12-godzinna ocena nasilenia bólu oka mierzonego jako	9,2±12,9	4,1±8,07
pole pod krzywą wyników oceny w wizualnej skali
analogowej (równorzędny pierwszorzędowy
punkt końcowy) [średnia ± SD]
Osoby z wynikami VAS = 0 we wszystkich punktach	28 (14%)	48 (24%)
czasowych
Osoby z wynikami VAS ≥ 40 w dowolnym punkcie	30 (15%)	13 (7%)
czasowym
Badanie 2	N=204	N=202
Analizowana grupa (n)	(n=202)	(n=202)
12-godzinna ocena nasilenia bólu oka mierzonego jako	8,9±15,19	4,3±8,75
pole pod krzywą wyników oceny w wizualnej skali
analogowej (równorzędny pierwszorzędowy
punkt końcowy) [średnia ± SD]
Osoby z wynikami VAS = 0 we wszystkich punktach	41 (20%)	56 (28%)
czasowych
Osoby z wynikami VAS ≥ 40 w dowolnym punkcie	27 (13%)	16 (8%)

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania histopatologiczne prowadzone w ramach nieklinicznych badań toksykologicznych nie wykazały wpływu stosowania produktu na rogówkę oka, natomiast w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Omidria nie zaobserwowano żadnego szkodliwego wpływu na najlepszą skorygowaną ostrość wzroku (ang. best-corrected visual acuity; BCVA). W trakcie badań klinicznych nie oceniano liczby komórek śródbłonka. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Omidria w przynajmniej jednej podgrupie dzieci i młodzieży poddawanych zabiegom w obrębie soczewki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu farmakokinetycznym oceniającym produkt Omidria narażenie układowe zarówno na fenylefrynę, jak i na ketorolak było minimalne i przemijające. Wchłanianie Jedynie u 14 pacjentów zaobserwowano wykrywalne stężenia fenylefryny w osoczu. Maksymalne stężenie zaobserwowane u tego pacjenta wynosiło 1,7 ng/ml i wystąpiło po przedoperacyjnym podaniu fenylefryny w postaci kropli oraz przed narażeniem na produkt Omidria. Wykrywalne stężenie ketorolaku w osoczu krwi wystąpiło u 11 z 14 pacjentów. Maksymalne zaobserwowane stężenie ketorolaku wynosiło 4,2 ng/ml.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne przedstawione w piśmiennictwie dotyczącym poszczególnych składników produktu Omidria, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badanie toksykologiczne po podaniu pojedynczej dawki u afrykańskiej zielonej małpy narażonej na roztwory do irygacji oczu zawierające kombinację fenylefryny i ketorolaku, stosowane podczas zabiegu wymiany soczewek. Nie zaobserwowano działań niepożądanych ani objawów patologicznych związanych ze stosowaniem produktu po podaniu kombinacji fenylefryny i ketorolaku w postaci roztworu do irygacji w stężeniach wynoszących do 7200 µM fenylefryny i 900 µM ketorolaku.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenia te 10-krotnie przekraczają stężenie każdego ze składników podawanych w warunkach klinicznych pacjentom przyjmującym produkt Omidria.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian dwuwodny Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 5 lata. Produkt leczniczy należy rozcieńczyć natychmiast po otwarciu. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna po rozcieńczeniu wynosi 6 godzin w temperaturze 25 °C. Po rozcieńczeniu produkt należy zużyć w ciągu 6 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy natychmiast zużyć produkt leczniczy. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna fiolka ze szkła typu I o pojemności 5 ml zamknięta korkiem z gumy butylowej i polipropylenowym kapslem typu flip-off. Każda fiolka jednorazowego użytku jest zapakowana w pudełko tekturowe. Wielkość opakowania: opakowanie zbiorcze zawierające 10 (1 opakowanie zawierające 10) fiolek jednorazowego użytku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu przygotowania produktu Omidria do irygacji śródgałkowej należy rozcieńczyć 4,0 ml (zawartość 1 fiolki) koncentratu do sporządzania roztworu w 500 ml standardowego roztworu do irygacji oczu. Muszą być przestrzegane poniższe instrukcje: − Należy przeprowadzić kontrolę wzrokową fiolki pod kątem obecności cząstek stałych. Należy stosować wyłącznie przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego koncentrat do sporządzania roztworu bez widocznych cząstek stałych.

CHPL leku Omidria, koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej, 10 mg/ml + 3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

− Stosując technikę aseptyczną, należy pobrać 4,0 ml koncentratu do sporządzania roztworu, używając w tym celu odpowiedniej sterylnej igły. − 4,0 ml koncentratu do sporządzania roztworu należy wstrzyknąć do worka/butelki z roztworem do irygacji o objętości 500 ml. − Worek/butelkę należy delikatnie obracać w celu wymieszania roztworu. Roztwór należy podać w ciągu 6 godzin od sporządzenia. − Należy przeprowadzić kontrolę wzrokową worka/buletki pod kątem obecności cząstek stałych. Należy stosować wyłącznie przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek stałych. − Do przygotowanego roztworu do irygacji nie należy dodawać żadnych innych produktów leczniczych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.