Tiotropium

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiriva, 18 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 18 mikrogramów tiotropium (Tiotropium) w postaci bromku tiotropiowego jednowodnego mikronizowanego - 22,5 mikrograma. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika aparatu do inhalacji HandiHaler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium. Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych. Jasnozielone kapsułki twarde. Na każdej kapsułce nadrukowany jest kod leku TI 01 i logo firmy.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spiriva jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest przeznaczony jedynie do stosowania wziewnego. Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Kapsułki Spiriva mogą być stosowane tylko wziewnie. Nie stosować doustnie. Kapsułek Spiriva nie należy połykać. Kapsułki Spiriva mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Spiriva nie należy stosować u osób w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu podanym w punkcie 4.1. Mukowiscydoza Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Spiriva u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aparat do inhalacji HandiHaler jest dostosowany tylko do kapsułek leku Spiriva. Nie należy go używać do podawania innych leków. Aparat do inhalacji HandiHaler jest przewidziany jedynie dla jednego pacjenta i jest przeznaczony do wielokrotnego użycia. W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Dawkowanie

Instrukcja użycia i obsługi aparatu do inhalacji HandiHaler Pacjenci powinni postępować zgodnie z poniższymi punktami podczas korzystania z aparatu do inhalacji HandiHaler. Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących stosowania leku Spiriva. Po pierwszym użyciu, aparat do inhalacji HandiHaler można używać przez okres jednego roku w celu podawania produktu leczniczego. HandiHaler Osłona górna Ustnik Obudowa z okienkiem Przycisk przekłuwający Komora centralna 1. Aby otworzyć osłonę górną, należy wcisnąć całkowicie przycisk przekłuwający, a następnie go puścić. 2. Należy otworzyć osłonę górną aparatu do inhalacji odciągając ją do góry. Następnie należy podnieść do góry ustnik. 3. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę produktu leczniczego Spiriva z blistra (patrz punkt „Wyjmowanie kapsułki z blistra”) i umieścić ją w komorze centralnej (5) w sposób pokazany na rysunku. Nie ma znaczenia, którym końcem kapsułka zostanie wprowadzona do komory. 4.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Dawkowanie

Zamknąć dokładnie ustnik zatrzaskując go. Osłonę górną pozostawić otwartą. 5. Trzymając aparat do inhalacji HandiHaler z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć jeden raz do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek przygotowany do inhalacji. 6. Wykonać głęboki wydech. Uwaga: Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 7. Przyłożyć aparat do inhalacji HandiHaler do ust, szczelnie zacisnąć wargi wokół ustnika. Trzymając głowę w pozycji pionowej wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki. Nabrać jak najwięcej powietrza do płuc. Następnie wstrzymać oddech tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu, jednocześnie wyjąć aparat do inhalacji z ust. Powrócić do normalnego oddychania. Powtórzyć jeszcze jeden raz czynności opisane w punktach 6 i 7; pozwoli to na całkowite opróżnienie kapsułki. 8. Otworzyć ponownie ustnik i usunąć zużytą kapsułkę.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Dawkowanie

W czasie, kiedy aparat do inhalacji nie jest używany, ustnik i osłona górna powinny być zamknięte. Czyszczenie aparatu do inhalacji HandiHaler Aparat do inhalacji HandiHaler należy myć raz w miesiącu. Otworzyć osłonę górną i ustnik, a następnie unosząc przycisk przekłuwający, otworzyć obudowę z okienkiem. Usunąć resztki proszku przemywając cały aparat do inhalacji ciepłą wodą. Strząsnąć nadmiar wody, po czym pozostawić otwarty aparat do inhalacji na powietrzu, na papierowym ręczniku do wysuszenia. Do całkowitego wysuszenia potrzeba około 24 godzin, najlepiej więc umyć aparat do inhalacji natychmiast po użyciu tak, aby był gotowy do podania następnej dawki. Jeżeli konieczne, zewnętrzną część ustnika można przetrzeć wilgotną, lecz nie mokrą, ściereczką. Wyjmowanie kapsułki z blistra A. Oddzielić paski blistra produktu leczniczego Spiriva, przerywając wzdłuż perforacji. B. Odciągnąć folię (tuż przed użyciem) aż odsłoni się jedna kapsułka.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Dawkowanie

Jeżeli przez przypadek odsłoni się druga kapsułka w blistrze, należy ją wyrzucić. C. Wyjąć kapsułkę. Kapsułka produktu leczniczego Spiriva zawiera tylko niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym jest ona wypełniona tylko częściowo.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy, atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium lub oksytropium, bądź też na substancję pomocniczą, laktozę jednowodną, która zawiera białka mleka.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli. Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwcholinergicznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Leki stosowane wziewnie mogą powodować skurcz oskrzeli wywołany inhalacją. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Spiriva nie należy stosować u osób w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Kapsułka produktu Spiriva zawiera 5,5 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak: sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, nie powodowało wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Nie stwierdzono wpływu często stosowanych przez pacjentów z POChP leków (LABA, ICS i ich połączenia) na ekspozycję na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w zakresie dawek klinicznych (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiriva w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie produktu leczniczego Spiriva w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli wystąpią zawroty głowy, niewyraźne widzenie lub ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznym działaniem produktu Spiriva. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie - Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy - Niezbyt często Ból głowy - Niezbyt często Zaburzenia smaku - Niezbyt często Bezsenność - Rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie - Niezbyt często Jaskra - Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe - Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków - Niezbyt często Częstoskurcz nadkomorowy - Rzadko Tachykardia - Rzadko Kołatanie serca - Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie gardła - Niezbyt często Dysfonia - Niezbyt często Kaszel - Niezbyt często Skurcz oskrzeli - Rzadko Krwawienie z nosa - Rzadko Zapalenie krtani - Rzadko Zapalenie zatok - Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej - Często Choroba refluksowa przełyku - Niezbyt często Zaparcia - Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła - Niezbyt często Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit - Rzadko Zapalenie dziąseł - Rzadko Zapalenie języka - Rzadko Dysfagia (utrudnione przełykanie) - Rzadko Zapalenie jamy ustnej - Rzadko Nudności - Rzadko Próchnica zębów - Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka - Niezbyt często Pokrzywka - Rzadko Świąd - Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe) - Rzadko Obrzęk naczynioruchowy - Rzadko Reakcje anafilaktyczne - Częstość nieznana Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry - Częstość nieznana Suchość skóry - Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów - Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu - Niezbyt często Zatrzymanie moczu - Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych - Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej obserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Działania niepożądane

W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów: Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Przedawkowanie

Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M3 względem M2.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, produkt Spiriva podawany w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. Badania kliniczne (trwające do 12 miesięcy) Duszność, tolerancja wysiłku. Bromek tiotropiowy wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie produktu Spiriva przez 6 tygodni znacząco poprawia ograniczony, z powodu choroby, czas tolerancji wysiłku.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo. Jakość życia związana ze stanem zdrowia W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, produkt leczniczy Spiriva poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Spiriva, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej produkt Spiriva w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie. Zaostrzenia POChP W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń do 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównało wpływ leczenia produktem Spiriva 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku. Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń Punkt końcowy Spiriva 18 mikrogramów (HandiHaler) N = 3707 Salmeterol 50 mikrogramów (HFA pMDI) N = 3669 Współczynnik (95% CI) Wartość p Czas [dni] do pierwszego zaostrzenia † 187 145 0,83 (0,77 – 0,90) <0,001 Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) § - - 0,72 (0,61 – 0,85) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 zaostrzenie, n (%)* 1277 (34,4) 1414 (38,5) 0,90 (0,85 – 0,95) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 ciężkie zaostrzenie (hospitalizacja), n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66 – 0,89) <0,001 † Czas [dni] odnosi się do 1.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. § Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały. * Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do salmeterolu, produkt Spiriva spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Produkt Spiriva spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001). Długoterminowe badania kliniczne (trwające od roku do czterech lat) W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymujących placebo, a 2987 otrzymujących produkt Spiriva), poprawa FEV1 w wyniku stosowania produktu leczniczego Spiriva, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych produktem Spiriva, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001). Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla produktu Spiriva oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wyniosło 0,84, 95% Cl = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% Cl = 0,65, 0,999). Badania tiotropium z aktywną kontrol?

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa produktów Spiriva Handihaler oraz Spiriva Respimat (5 694 pacjentów otrzymujących Spiriva Handihaler, 5711 pacjentów otrzymujących Spiriva Respimat). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem). Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (wskaźnik ryzyka (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla produktu Spiriva HandiHaler i 719 dla Spiriva Respimat.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozkurczające oskrzela Spiriva HandiHaler utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do Spiriva Respimat. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l). W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu TioSpir, porównującym produkty Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (iloraz ryzyka (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiriva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym najwyższe stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Dystrybucja: Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. Wykazano, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Eliminacja: Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi 27-45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do osiągnięcia stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od postaci farmaceutycznej. c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku < 65 lat z POChP do 271 ml/min u pacjentów w wieku ≥ 65 lat z POChP).

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie skutkowało to wzrostem wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po podaniu raz na dobę tiotropium w postaci wziewnej do stanu stacjonarnego pacjentom z POChP, łagodne zaburzenia czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) skutkowały nieznacznym zwiększeniem AUC0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) i podobnymi wartościami Cmax,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr >80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min), dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek (82% większe AUC0-4 godz i 52% większe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2. d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna mikronizowana Laktoza jednowodna 200 M Skład kapsułki żelatynowej: Żelatyna Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu blistra: 9 dni. Aparat do inhalacji HandiHaler należy wyrzucić po upływie 12 miesięcy od pierwszego użycia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al/PVC/Al umieszczone w tekturowym pudełku oraz blistry Al/PVC/Al wraz z aparatem do inhalacji HandiHaler umieszczone w tekturowym pudełku. HandiHaler - aparat do inhalacji pojedynczych dawek produktu, wykonany z tworzywa sztucznego akrylonitryl-butadien-styren (ABS) i stali nierdzewnej.

CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg

Dane farmaceutyczne

Komora kapsułki wykonana jest z tworzywa sztucznego metakrylan-metylu-akrylonitryl-butadien-styren (MABS) lub poliwęglanu (PC). Wielkość opakowań: Tekturowe pudełko zawierające 30 kapsułek (3 blistry po 10 sztuk) Tekturowe pudełko zawierające aparat do inhalacji HandiHaler i 30 kapsułek (3 blistry po 10 sztuk) Tekturowe pudełko zawierające 90 kapsułek (9 blistrów po 10 sztuk) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiriva Respimat, 2,5 mikrograma/dawkę odmierzoną, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka odmierzona zawiera 2,5 mikrograma tiotropium na jedno rozpylenie (na jedną dawkę leczniczą składają się dwa rozpylenia), co odpowiada 3,124 mikrogramom jednowodnego bromku tiotropiowego. Dawka odmierzona jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania POChP Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Astma Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako dodatkowy lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężką astmą, u których wystąpiło jedno lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy w poprzedzającym roku (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i stosować jedynie w inhalatorze Respimat (patrz punkt 4.2). Dwa rozpylenia z inhalatora Respimat odpowiadają jednej dawce leczniczej. Dawką zalecaną dla dorosłych jest 5 mikrogramów tiotropium podawane jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. W leczeniu astmy pełne korzyści terapeutyczne będą widoczne po przyjęciu kilku dawek produktu leczniczego. U dorosłych pacjentów z ciężką astmą, tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (≥ 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i co najmniej jednego leku kontrolującego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min, patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Astma Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat wynosi 5 mikrogramów tiotropium podawanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę, o tej samej porze. U młodzieży (w wieku 12-17 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 800 - 1600 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (400 - 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

U dzieci (w wieku 6-11 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (200 - 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku 6-17 lat z umiarkowaną astmą. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dostępne obecnie dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zalecanego dawkowania. POChP Stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

Mukowiscydoza Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien poinstruować pacjenta, jak używać inhalator.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Dzieci powinny stosować produkt leczniczy Spiriva Respimat z pomocą dorosłych. Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. Jeżeli Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiriva Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia 1. Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. 2. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 - 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiriva Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3).

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dawkowanie

Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, atropinę lub jej pochodne takie jak ipratropium, czy oksytropium.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako początkowego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli lub w celu doraźnego złagodzenia ostrych objawów choroby. W przypadku wystąpienia ostrego napadu skurczu oskrzeli należy zastosować szybko działającego β2-agonistę. Produktu leczniczego Spiriva Respimat nie należy stosować w leczeniu astmy jako monoterapii. Pacjentów z astmą należy pouczyć, aby po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat nie przerywali stosowania leków przeciwzapalnych, tj. wziewnych kortykosteroidów, nawet jeśli nastąpi poprawa ich stanu zdrowia.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w roztworze do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne, podczas stosowania bromku tiotropiowego, należy zachować ostrożność u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią serca lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż jeden raz na dobę (patrz punkt 4.9). Produkt Spiriva Respimat nie jest zalecany do stosowania w mukowiscydozie. W przypadku stosowania u pacjentów chorych na mukowiscydozę, Spiriva Respimat może nasilić objawy podmiotowe i przedmiotowe mukowiscydozy (np. ciężkie działania niepożądane, zaostrzenia płucne i zakażenia układu oddechowego).

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP i astmy, takimi jak: krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, leki przeciwhistaminowe, leki mukolityczne, leki przeciwleukotrienowe, kromony, leki anty-IgE, nie powodowało wystąpienia interakcji lekowych. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających beta-agonistów (ang. long-acting beta-agonists, LABA) lub glikokortykosteroidów wziewnych (ang. inhaled corticosteroids, ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu Spiriva Respimat podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka matki. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych na gryzoniach wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka matki, stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropium na płodność. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działaniach przypisanych tiotropium), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium na podstawie łącznej analizy 7 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów chorych na POChP (3 282 pacjentów) oraz 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży chorych na astmę (1 930 pacjentów) z okresami leczenia wynoszącymi od 4 tygodni do 1 roku.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy: Niezbyt często Ból głowy: Niezbyt często Bezsenność: Rzadko Zaburzenia oka Jaskra: Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe: Rzadko Niewyraźne widzenie: Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków: Rzadko Kołatanie serca: Rzadko Częstoskurcz nadkomorowy: Rzadko Tachykardia: Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel: Niezbyt często Zapalenie gardła: Niezbyt często Dysfonia: Niezbyt często Krwawienie z nosa: Rzadko Skurcz oskrzeli: Rzadko Zapalenie krtani: Rzadko Zapalenie zatok: Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej: Często Zaparcia: Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła: Niezbyt często Dysfagia: Rzadko Choroba refluksowa przełyku: Rzadko Próchnica zębów: Rzadko Zapalenie dziąseł: Rzadko Zapalenie języka: Rzadko Zapalenie jamy ustnej: Częstość nieznana Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit: Częstość nieznana Nudności: Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka: Niezbyt często Świąd: Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy: Rzadko Pokrzywka: Rzadko Zakażenie skóry, owrzodzenie skóry: Rzadko Sucha skóra: Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe): Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczne: Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów: Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu: Niezbyt często Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu: Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych: Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP często obserwowanymi działaniami niepożądanymi były działania niepożądane związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu leczniczego Spiriva Respimat, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która występowała u około 2,9% pacjentów.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Działania niepożądane

U pacjentów chorych na astmę częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 0,83%. W 7 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 3 spośród 3 282 (0,1%) pacjentów przyjmujących tiotropium. W 12 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na astmę (1 930 pacjentów) nie wystąpiły przypadki przerwania leczenia z powodu suchości błony śluzowej jamy ustnej. Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Dzieci i młodzież Dane bezpieczeństwa obejmują 560 dzieci i młodzieży (296 pacjentów w wieku 1 do 11 lat i 264 pacjentów w wieku 12 do 17 lat) z 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z okresami leczenia wynoszącymi od 12 tygodni do jednego roku.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Działania niepożądane

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są podobne jak u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano niepożądanych działań związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Dodatkowo, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny począwszy od 7. dnia, nie zanotowano istotnych działań niepożądanych.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Bardzo powolna dysocjacja cząsteczki tiotropium w szczególności od receptorów M3, ujawnia się w postaci istotnie dłuższego okresu połowicznej dysocjacji w porównaniu z ipratropium. Dysocjacja tiotropium od receptorów M2 jest szybsza niż w przypadku receptorów M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność w stosunku do podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania, bardzo wolna dysocjacja od receptora i wybiórczość po miejscowym podaniu wziewnym znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci istotnego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP i astmą.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP Program III fazy badań klinicznych obejmował dwa roczne, dwa 12-tygodniowe i dwa 4-tygodniowe badania z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2901 pacjentów z POChP (1038 otrzymywało tiotropium w dawce 5 µg). Program roczny obejmował dwa badania kontrolowane placebo. Dwa 12-tygodniowe badania były kontrolowane zarówno leczeniem aktywnym ipratropium, jak i placebo. We wszystkich sześciu badaniach oceniano czynność płuc. Dodatkowo w dwóch rocznych badaniach oceniano istotne dla zdrowia wskaźniki: duszność, jakość życia związaną ze stanem zdrowia i wpływ na zaostrzenia choroby. Badania kontrolowane placebo Czynność płuc Tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w pojedynczej dawce dobowej pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki, w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1 30 minut po podaniu: 0,113 litrów; 95% przedział ufności (CI): 0,102 do 0,125 litrów, p<0,0001).

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa czynności płuc w stanie stacjonarnym utrzymywała się przez 24 godziny w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1: 0,122 litrów; 95% CI: 0,106 do 0,138 litrów, p<0,0001). Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu jednego tygodnia. Podanie produktu leczniczego Spiriva Respimat powodowało istotną poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), uzyskanych na podstawie codziennych zapisów prowadzonych przez pacjenta, w porównaniu z placebo (średnia poprawa PERF: poprawa w godzinach porannych 22 l/min; 95% CI: 18 do 55 l/min, p<0,0001; poprawa w godzinach wieczornych 26 l/min; 95% CI: 23 do 30 l/min, p<0,0001). Stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat zmniejszyło konieczność stosowania doraźnie leku rozszerzającego oskrzela w porównaniu z placebo (średnie zmniejszenie stosowania leku doraźnego: 0,66 przypadków/dobę, 95% CI: 0,51 do 0,81 przypadków na dobę, p<0,0001).

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakodynamiczne

Rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Spiriva Respimat utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji. Duszność, jakość życia związana ze stanem zdrowia, zaostrzenia POChP w badaniach długoterminowych (trwających rok) Duszność Produkt leczniczy Spiriva Respimat powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index) w porównaniu z placebo (średnia poprawa 1,05 jednostek; 95% CI: 0,73 do 1,38 jednostek, p<0,0001). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. Jakość życia związana ze stanem zdrowia Średnia poprawa jakości życia w ocenie pacjenta (oceniana za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire), przeprowadzona na końcu dwóch rocznych badań wyniosła 3,5 jednostki (95 % CI: 2,1 do 4,9, p<0,0001) dla produktu leczniczego Spiriva Respimat w porównaniu z placebo. Zmiana o 4 jednostki jest uznawana za istotną klinicznie.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakodynamiczne

Zaostrzenia POChP W trzech rocznych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzeń POChP w porównaniu do placebo. Zaostrzenia w przebiegu POChP zdefiniowano jako „zespół co najmniej dwóch zdarzeń/objawów ze strony układu oddechowego, trwających 3 dni lub dłużej i wymagających zmiany leczenia (przepisanie antybiotyków i (lub) kortykosteroidów działających ogólnie i (lub) znacząca zmiana w zakresie przepisanych leków działających na układ oddechowy)”. Stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu zaostrzenia POChP (istotnie w dużym i posiadającym odpowiednią moc statystyczną badaniu dotyczącym zaostrzeń). Analiza zbiorcza wyników dwóch badań fazy III i oddzielna analiza dodatkowego badania zaostrzeń została przedstawiona w Tabeli 1.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli jednocześnie stosować wszystkie leki działające na układ oddechowy, tzn. leki z grupy szybko działających beta-agonistów, kortykosteroidy wziewne i ksantyny, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych i długo działających beta-agonistów. W badaniu dotyczącym zaostrzeń dodatkowo dozwolone było jednoczesne stosowanie długo działających beta-agonistów. Tabela 1: Statystyczna analiza zaostrzeń POChP i hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP u pacjentów z umiarkowanym do bardzo ciężkiego stadium POChP

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci roztworu do inhalacji za pomocą inhalatora Respimat. Około 40% dawki po podaniu wziewnym osadza się w narządzie docelowym, czyli w płucach, pozostała część dawki w przewodzie pokarmowym. Niektóre z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecana dawka lecznicza. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Dane uzyskane na podstawie analizy moczu sugerują, że po podaniu produktu w postaci roztworu do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, około 33% dawki wziewnej dostaje się do układu krążenia. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wydaje się, aby spożywanie pokarmów wpływało na wchłanianie tego IV-rzędowego związku amoniowego. Największe stężenie tiotropium w osoczu obserwowane było 5–7 minut po inhalacji. W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 10,5 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,60 pg/ml. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 5,15 pg/ml uzyskano 5 minut po podaniu takiej samej dawki pacjentom z astmą. Ekspozycja ogólnoustrojowa na tiotropium po inhalacji za pomocą inhalatora Respimat była zbliżona do inhalacji za pomocą urządzenia HandiHaler. Dystrybucja: Lek wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

W ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Eliminacja: Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji tiotropium u zdrowych ochotników i pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin po inhalacji. Efektywny okres półtrwania u pacjentów z astmą wynosił 34 godziny. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji pacjentom z POChP do stanu stacjonarnego, 18,6% (0,93 µg) zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji u zdrowych ochotników, 20,1-29,4 % zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. U pacjentów z astmą 11,9% (0,595 µg) dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w okresie 24 godzin po przyjęciu dawki w stanie stacjonarnym. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz na dobę u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od sposobu podania. c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku > 65 lat).

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

Nie towarzyszyły temu wzrosty wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Stwierdzono, że ekspozycja na tiotropium u pacjentów z astmą nie zmienia się z wiekiem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC0-6,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z astmą i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) tiotropium podawane wziewnie nie powodowało istotnego zwiększenia ekspozycji w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież Astma: Maksymalna i całkowita (AUC - pole pod krzywą i wydalanie z moczem) ekspozycja na tiotropium jest porównywalna u pacjentów z astmą w wieku 6 - 11 lat, 12 - 17 lat i ≥18 lat. W oparciu o wydalanie z moczem całkowita ekspozycja na tiotropium u pacjentów w wieku 1 do 5 lat była o 52 do 60% niższa niż w innych, starszych grupach wiekowych. Ekspozycja całkowita po skorygowaniu względem powierzchni ciała była porównywalna we wszystkich grupach wiekowych. Produkt leczniczy Spiriva Respimat był podawany u pacjentów w wieku 1 do 5 lat z użyciem komory inhalacyjnej z zaworem i maską. POChP: W programie badań dotyczących POChP nie uczestniczyły dzieci i młodzież. Mukowiscydoza: Po zainhalowaniu 5 µg tiotropium, stężenie tiotropium w osoczu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku ≥5 lat wynosiło 10,1 pg/ml po 5 minutach po podaniu dawki leku w stanie stacjonarnym, następnie szybko się zmniejszało.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakokinetyczne

Frakcja dawki dostępnej u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat, u których stosowano komorę inhalacyjną i maskę twarzową, była w przybliżeniu 3–4-krotnie mniejsza niż obserwowana u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 5 lat i starszych. U chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat ekspozycja na tiotropium była zależna od masy ciała. d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość błony śluzowej jamy ustnej i w nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i przyspieszenie akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani oraz zapalenie gruczołu krokowego wraz ze złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów. U młodych szczurów poddawanych działaniu produktu leczniczego od 7.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu do momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej obserwowano takie same bezpośrednie i pośrednie zmiany farmakologiczne jak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, a także zapalenie błony śluzowej nosa. Nie zaobserwowano toksyczności układowej, jak również nie stwierdzono istotnego wpływu na najważniejsze parametry rozwojowe, tchawicę lub rozwój najważniejszych narządów. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego wpływającego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa w żadnej z zastosowanych dawek leku.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 3,6% (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiriva Respimat: 3 miesiące Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i rodzaj materiału opakowania będącego w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór znajduje się we wkładzie wykonanym z polietylenu i polipropylenu, zamkniętym polipropylenowym wieczkiem z silikonową uszczelką. Wkład umieszczony jest w aluminiowym cylindrze.

CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Braltus, 10 mikrogramów/ dawkę dostarczoną, proszek do inhalacji w kapsułce twardej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 16 mikrogramów bromku tiotropiowego, co odpowiada 13 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora Zonda) zawiera 10 mikrogramów tiotropium na kapsułkę. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 18 miligramów laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej. Bezbarwne i przezroczyste kapsułki rozmiar 3, zawierające biały proszek.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Braltus jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Braltus jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Droga podania: Podanie wziewne. Zalecana dawka Dorośli w wieku 18 lat i starsi: Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki raz na dobę, za pomocą inhalatora Zonda. Inhalację należy przeprowadzać o tej samej porze każdego dnia. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Dawka dostarczona z jednej kapsułki (10 mikrogramów) jest wystarczająca i jest standardową dawką w leczeniu produktem leczniczym Braltus. Kapsułki produktu leczniczego Braltus mogą być stosowane tylko wziewnie; nie należy ich połykać. Kapsułki produktu leczniczego Braltus mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą inhalatora Zonda. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Braltus nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bromku tiotropiowego w leczeniu mukowiscydozy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania / Instrukcja użycia i obsługi W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Dawkowanie

Inhalator Zonda jest dostosowany tylko do kapsułek produktu leczniczego Braltus; nie należy go używać do podawania innych leków. Kapsułki produktu leczniczego Braltus należy podawać tylko za pomocą inhalatora Zonda. Nie wolno używać innego inhalatora do podawania kapsułek produktu leczniczego Braltus. Należy poradzić pacjentowi, aby postępował dokładnie tak jak opisano to w instrukcji użytkowania zawartej w ulotce. Należy poinformować pacjenta o dodatkowych zdjęciach na wewnętrznej stronie klapki pudełka, które przedstawiają prawidłowy sposób umieszczenia kapsułki w inhalatorze. Aby uniknąć ryzyka zadławienia należy poinstruować pacjenta, aby NIGDY nie wkładał kapsułki bezpośrednio do ustnika. Inhalatora Zonda należy używać tylko z kapsułkami z butelki dostarczonej w tym samym opakowaniu, co inhalator, lub z kapsułkami z butelki dostarczonej w opakowaniu dołączonym do opakowania z inhalatorem. Nie należy ponownie używać inhalatora dla drugiej butelki z kapsułkami.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Dawkowanie

Inhalator Zonda należy wyrzucić po 30 użyciach (15 użyciach, jeśli jest stosowany w zestawie z 15 kapsułkami). Instrukcja użycia inhalatora Zonda Otworzyć chroniące przed kurzem wieczko inhalatora odchylając je do góry. Przytrzymać obudowę inhalatora i otworzyć ustnik podnosząc go do góry, w kierunku strzałki. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę produktu leczniczego Braltus z butelki i zamknąć butelkę szczelnie. Umieścić jedną kapsułkę w komorze centralnej w obudowie inhalatora. Nie należy przechowywać kapsułki w inhalatorze Zonda. Aby uniknąć ryzyka zadławienia NIGDY nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. Zamknąć ustnik, aż do kliknięcia, a wieczko chroniące przed kurzem pozostawić otwarte. Trzymając inhalator z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek będzie gotowy do inhalacji przez pacjenta. Wykonać głęboki wydech.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Dawkowanie

Ważne jest, aby zrobić to z dala od ustnika. Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 8. Umieścić ustnik inhalatora w ustach i trzymać głowę w pozycji pionowej Objąć ustnik wargami i wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki wewnątrz komory centralnej. Następnie wstrzymać oddech tak długo jak można, jednocześnie wyjąć inhalator z ust. Powrócić do normalnego oddychania. W celu całkowitego opróżnienia kapsułki, należy powtórzyć czynności opisane w punktach 7 i 8. 9. Po użyciu Po użyciu, ponownie otworzyć ustnik i usunąć zużytą kapsułkę. Zamknąć ustnik i wieczko chroniące przed kurzem, i odłożyć inhalator Zonda. Kapsułki produktu leczniczego Braltus zawierają niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym są wypełnione tylko częściowo. W razie konieczności, można przetrzeć ustnik inhalatora Zonda po użyciu suchą szmatką lub chusteczką.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną bromek tiotropiowy, atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium czy oksytropium, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w tym laktozę jednowodną, która zawiera białka mleka.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli (zwanej terapią doraźną). Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Ze względu na swoje działanie przeciwcholinergiczne bromek tiotropiowy należy stosować ostrożnie u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych wziewnie może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Braltus, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i wdrożyć inne leczenie, jeśli istnieje taka konieczność. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Każda kapsułka zawiera 18 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Laktoza może zawierać śladowe ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcje u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji leku, bromek tiotropiowy w postaci proszku do inhalacji był stosowany równocześnie z innymi lekami bez wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Leki te obejmowały sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny oraz steroidy doustne i wziewne - powszechnie stosowane w leczeniu POChP. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających ß₂ -agonistów (ang. LABA) lub wziewnych kortykosteroidów (ang. ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków przeciwcholinergicznych nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Braltus w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie bromku tiotropiowego w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Braltus należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Braltus.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia lub bólu głowy może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych związane jest z przeciwcholinergicznym działaniem bromku tiotropiowego. Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, Ból głowy, Zaburzenia smaku, Bezsenność, Zaburzenia oka, Niewyraźne widzenie, Jaskra, Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe Zaburzenia serca: Migotanie przedsionków Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zapalenie gardła, Dysfonia, Kaszel, Skurcz oskrzeli, Krwawienie z nosa, Zapalenie krtani, Zapalenie zatok Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Choroba refluksowa przełyku, Zaparcia, Kandydoza jamy ustnej i gardła, Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, Zapalenie dziąseł, Zapalenie języka, Dysfagia (utrudnione przełykanie), Zapalenie jamy ustnej, Nudności, Próchnica zębów Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego: Wysypka, Pokrzywka, Świąd, Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe), Obrzęk naczynioruchowy, Reakcja anafilaktyczna, Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Obrzęk stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, Zatrzymanie moczu, Zakażenie dróg moczowych Reakcje alergiczne Laktoza może zawierać śladowe ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcje u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Działania niepożądane

W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i podjąć stosowne leczenie. Odruchowy skurcz oskrzeli Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Braltus, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i wdrożyć inny lek, jeśli istnieje taka konieczność. Opis wybranych działań niepożądanych Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych w kontrolowanych badaniach klinicznych należały działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Działania niepożądane

W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Przedawkowanie

Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M₁ do M₅). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M₃ w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M₃, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Rezultat działania farmakodynamicznego Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M₂ jest szybsza niż w przypadku receptora M₃, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M₃ względem M₂.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: w badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), podawany przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV₁ i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. Wchłanianie Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie bromku tiotropiowego w osoczu występuje po upływie 5 – 7 minut od inhalacji.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji bromku tiotropiowego proszku do inhalacji była zbliżona do inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora rozpylającego mgiełkę. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji rzędu 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Biotransformacja Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. W ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci suchego proszku do inhalacji pacjentom z POChP w stanie stacjonarnym, 7% (1.3 mikrogramów) zastosowanej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej w okresie 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz dziennie u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji. Liniowość lub nieliniowość Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od formulacji.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 271 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥65 lat). Nie skutkowało to odpowiednim zwiększeniem wartości AUC₀₋₆,ss lub Cmₐₓ,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz dziennie do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC₀₋₆,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmₐₓ,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropiowego. Bromek tiotropiowy jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zahamowanie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (zawiera białko mleka) Kapsułka składa się z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), powszechnie zwanej hypromelozą. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 24 miesiące Po pierwszym otwarciu: 30 dni (butelki zawierające 15 kapsułek) lub 60 dni (butelki zawierające 30 kapsułek) 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z tworzywa HDPE (polietylen wysokiej gęstości), zamknięte nakrętką z polipropylenu (PP) z polietylenowym (PE) pierścieniem zabezpieczającym i kapsułką osuszającą z LDPE (polietylen niskiej gęstości) zawierającą żel krzemionkowy. Każda butelka zawiera 15 lub 30 kapsułek w pudełku tekturowym z inhalatorem Zonda.

CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg

Dane farmaceutyczne

Zonda jest aparatem do inhalacji pojedynczych dawek produktu z zielonym korpusem i wieczkiem oraz białym przyciskiem, wykonanym z tworzywa sztucznego (akrylonitrylo-butadieno-styren, ABS) i stali nierdzewnej. Jedno opakowanie zawierające 15 lub 30 kapsułek i inhalator Zonda. Opakowania zbiorcze zawierające 60 kapsułek (2 opakowania po 30) i 2 inhalatory Zonda, lub 90 kapsułek (3 opakowania po 30) i 3 inhalatory Zonda. Pakiet: 30 kapsułek (butelka) w pudełku z 1 inhalatorem Zonda zapakowanym w osobne pudełko. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiolto Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Spiolto Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Spiolto Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Brak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Spiolto Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiolto Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów Z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce. Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 - 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ: Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ: ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ: Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiolto Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma: Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego. Produkt leczniczy Spiolto Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli: Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Spiolto Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spiolto Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium: Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu: Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Spiolto Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Próchnica: Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek: Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Spiolto Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy: Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Spiolto Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

QT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia: Agoniści receptorów beta 2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia: Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie: Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość: Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Spiolto Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze: Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Spiolto Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Spiolto Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Spiolto Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Spiolto Respimat.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Interakcje

Pochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Spiolto Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Spiolto Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiolto Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi?

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Spiolto Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Spiolto Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Spiolto Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli - nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie - nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy - niezbyt często Bezsenność - rzadko Ból głowy - niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie - rzadko Jaskra - nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego - nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków - rzadko Tachykardia - niezbyt często Kołatanie serca - rzadko Częstoskurcz nadkomorowy - rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze - rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel - niezbyt często Dysfonia - niezbyt często Zapalenie krtani - rzadko Zapalenie gardła - rzadko Krwawienie z nosa - rzadko Skurcz oskrzeli - rzadko Zapalenie zatok - nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej - niezbyt często Zaparcia - rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła - rzadko Zapalenie dziąseł - rzadko Nudności - rzadko Niedrożność jelit Porażenna niedrożność jelit - nieznane Dysfagia - nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy - nieznane Zapalenie języka - nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - rzadko Próchnica - nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość - rzadko Obrzęk naczynioruchowy - rzadko Pokrzywka - rzadko Świąd - rzadko Reakcje anafilaktyczne - nieznane Wysypka - rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne - nieznane Suchość skóry - nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów - rzadko Ból pleców - rzadko Obrzęk stawów - rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu - rzadko Zakażenie układu moczowego - rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu - rzadko c.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Produkt Spiolto Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych. W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Spiolto Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Spiolto Respimat.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Spiolto Respimat. Produkt Spiolto Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedawkowanie

Ponadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedawkowanie

Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Spiolto Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Spiolto Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3',5'-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Olodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Spiolto Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Spiolto Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Spiolto Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela 1).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Spiolto Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (tabela 2). Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

n Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Spiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient's Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Spiolto Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Spiolto Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Spiolto Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako "zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i (lub) steroidów ogólnoustrojowych i (lub) hospitalizacji". Leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Spiolto Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) (tabela 3); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Spiolto Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach 12-tygodniowych, Spiolto Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Spiolto Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5]; jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6].

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 6 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiolto Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7. dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Olodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Olodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol: W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Olodaterol: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)).

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiolto Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką.

CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yanimo Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yanimo Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Yanimo Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Brak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Yanimo Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Yanimo Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 - 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dawkowanie

Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego Produkt leczniczy Yanimo Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Yanimo Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Yanimo Respimat oraz zastosować terapię zastępczą.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Yanimo Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Próchnica Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Yanimo Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Yanimo Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

QT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Yanimo Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Yanimo Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Yanimo Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Yanimo Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Yanimo Respimat.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Interakcje

Pochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Yanimo Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Yanimo Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium. Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Yanimo Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi?

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Yanimo Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Yanimo Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Yanimo Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli - nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie - nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy - niezbyt często Bezsenność - rzadko Ból głowy - niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie - rzadko Jaskra - nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego - nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków - rzadko Tachykardia - niezbyt często Kołatanie serca - rzadko Częstoskurcz nadkomorowy - rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze - rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel - niezbyt często Dysfonia - niezbyt często Zapalenie krtani - rzadko Zapalenie gardła - rzadko Krwawienie z nosa - rzadko Skurcz oskrzeli - rzadko Zapalenie zatok - nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej - niezbyt często Zaparcia - rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła - rzadko Zapalenie dziąseł - rzadko Nudności - rzadko Niedrożność jelit - nieznane Porażenna niedrożność jelit - nieznane Dysfagia - nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy - nieznane Zapalenie języka - nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - rzadko Próchnica - nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość - rzadko Obrzęk naczynioruchowy - rzadko Pokrzywka - rzadko Świąd - rzadko Reakcje anafilaktyczne - nieznane Wysypka - rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne - nieznane Suchość skóry - nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów - rzadko Ból pleców - rzadko Obrzęk stawów - rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu - rzadko Zakażenie układu moczowego - rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu - rzadko c.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Produkt Yanimo Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Yanimo Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Yanimo Respimat.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Yanimo Respimat. Produkt Yanimo Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedawkowanie

Ponadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedawkowanie

Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Yanimo Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Yanimo Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3',5'-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Olodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Yanimo Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Yanimo Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Yanimo Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]).

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Yanimo Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Yanimo Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Yanimo Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Yanimo Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

n Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Yanimo Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026).

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Yanimo Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Yanimo Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Patient's Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Yanimo Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Yanimo Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Yanimo Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako "zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i(lub) steroidów ogólnoustrojowych i(lub) hospitalizacji".

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Yanimo Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Yanimo Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Yanimo Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Yanimo Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach 12-tygodniowych, Yanimo Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12 tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Yanimo Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Yanimo Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: (i) dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 4 i 5]; (ii) jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Yanimo Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6].

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Yanimo Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001).

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 6 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yanimo Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7 dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Olodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLCR 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Olodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Olodaterol Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)).

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Yanimo Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze.

CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Srivasso, 18 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułce twardej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 22,5 mikrograma bromku tiotropiowego jednowodnego, co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (dawka uwalniana z ustnika aparatu do inhalacji HandiHaler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna kapsułka zawiera około 5,5 miligrama laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych. Jasnozielone kapsułki twarde zawierające proszek do inhalacji. Na każdej kapsułce nadrukowany jest kod produktu TI 01 i nadrukowane jest logo firmy.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Srivasso jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego. Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki (bromek tiotropiowy) raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Kapsułki Srivasso mogą być stosowane tylko wziewnie. Nie stosować doustnie. Kapsułek Srivasso nie należy połykać. Kapsułki Srivasso mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i punkt 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież POChP Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat) we wskazaniu podanym w punkcie 4.1. Mukowiscydoza Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Srivasso 18 µg u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aparat do inhalacji HandiHaler jest dostosowany tylko do kapsułek leku Srivasso. Nie należy go używać do podawania innych leków. Aparat do inhalacji HandiHaler jest przewidziany jedynie dla jednego pacjenta i jest przeznaczony do wielokrotnego użycia. Aby zapewnić właściwy sposób podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora. Instrukcja użycia i obsługi aparatu do inhalacji Pacjenci powinni postępować zgodnie z poniższymi punktami podczas korzystania z aparatu do inhalacji HandiHaler. Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących stosowania leku Srivasso.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Po pierwszym użyciu, aparat do inhalacji HandiHaler można używać przez okres jednego roku w celu podawania produktu leczniczego. Aparat do inhalacji HandiHaler: Osłona górna Ustnik Obudowa z okienkiem Przycisk przekłuwający Komora centralna 1. Aby otworzyć osłonę górną, należy wcisnąć całkowicie przycisk przekłuwający, a następnie go puścić. 2. Należy otworzyć osłonę górną aparatu do inhalacji, odciągając ją do góry. Następnie należy podnieść do góry ustnik. 3. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę leku Srivasso z blistra (patrz punkt „Wyjmowanie kapsułki z blistra”) i umieścić ją w komorze centralnej (5) w sposób pokazany na rysunku. Nie ma znaczenia, którym końcem kapsułka zostanie wprowadzona do komory. 4. Zamknąć dokładnie ustnik, zatrzaskując go (odgłos kliknięcia). Osłonę górną pozostawić otwartą. 5.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Trzymając aparat do inhalacji HandiHaler z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć jeden raz do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek przygotowany do inhalacji. 6. Wykonać głęboki wydech. Ważne: Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 7. Przyłożyć aparat do inhalacji HandiHaler do ust, szczelnie zacisnąć wargi wokół ustnika. Trzymając głowę w pozycji pionowej, wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki. Nabrać jak najwięcej powietrza do płuc. Następnie wstrzymać oddech tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu, jednocześnie wyjąć aparat do inhalacji HandiHaler z ust. Powrócić do normalnego oddychania. Powtórzyć jeszcze jeden raz czynności opisane w punktach 6 i 7; pozwoli to na całkowite opróżnienie kapsułki. Czyszczenie aparatu do inhalacji HandiHaler Wyjmowanie kapsułki z blistra A. Oddzielić paski blistra produktu leczniczego Srivasso, przerywając wzdłuż perforacji. B.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Odciągnąć folię (tuż przed użyciem), aż odsłoni się jedna kapsułka. Jeżeli przez przypadek odsłoni się druga kapsułka w blistrze, należy ją wyrzucić. C. Wyjąć kapsułkę. Kapsułka leku Srivasso zawiera tylko niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym jest ona wypełniona tylko częściowo. 8. Otworzyć ponownie ustnik Usunąć pustą kapsułkę z inhalatora i wyrzucić ją. W czasie kiedy aparat do inhalacji HandiHaler nie jest używany, ustnik i osłona górna powinny być zamknięte. Aparat do inhalacji HandiHaler należy myć raz w miesiącu. Otworzyć osłonę górną i ustnik. Następnie unosząc przycisk przekłuwający, otworzyć obudowę z okienkiem. Usunąć resztki proszku, przemywając cały aparat do inhalacji ciepłą wodą. Strząsnąć nadmiar wody, po czym pozostawić otwarty aparat do inhalacji na powietrzu, na papierowym ręczniku do wysuszenia. Do całkowitego wysuszenia potrzeba około 24 godzin.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Najlepiej więc umyć aparat do inhalacji natychmiast po użyciu tak, aby był gotowy do podania następnej dawki. Jeżeli to konieczne, zewnętrzną część ustnika można przetrzeć wilgotną, lecz nie mokrą ściereczką.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium czy oksytropium.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego, jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować w doraźnym leczeniu ostrych napadów skurczu oskrzeli. Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwcholinergicznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Leki stosowane wziewnie mogą powodować skurcz oskrzeli wywołany inhalacją. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotropium u pacjentów z przebytym ostatnio (< 6 miesięcy) zawałem mięśnia sercowego; z jakąkolwiek niestabilną lub zagrażającą życiu arytmią serca lub arytmią serca wymagającą interwencji lub zmiany leczenia w ostatnim roku; z hospitalizacją związaną z niewydolnością serca (klasa III lub IV wg NYHA) w ostatnim roku.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

Tacy pacjenci byli wykluczeni z badań klinicznych i antycholinergiczne działanie produktu może wpływać na te zaburzenia. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  50 ml/min) bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9). Kapsułka produktu leczniczego Srivasso zawiera 5,5 mg laktozy jednowodnej. Taka ilość nie powoduje zazwyczaj problemów u pacjentów z nietolerancją laktozy. Pacjenci z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu. Substancja pomocnicza laktoza jednowodna może zawierać niewielkie ilości białek mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak: sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela metyloksantyny steroidy doustne i wziewne nie powodowało wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Stosowanie LABA (ang. Long Acting Beta Agonist - długo działającego leku β-mimetycznego) lub ICS (ang. Inhaled CorticoSteroid - wziewnego glikokortykosteroidu) nie miało wpływu na ekspozycję na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w dawkach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Srivasso w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie produktu leczniczego Srivasso w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Srivasso, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli wystąpią zawroty głowy, niewyraźne widzenie lub ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele z wymienionych działań niepożądanych związanych jest z przeciwcholinergicznym działaniem produktu Srivasso. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych (tj. działań przypisanych tiotropium) zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana* (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (według terminologii MedDRA) Częstość występowania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy: Niezbyt często Ból głowy: Niezbyt często Zaburzenia smaku: Niezbyt często Bezsenność: Rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie: Niezbyt często Jaskra: Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe: Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków: Niezbyt często Częstoskurcz nadkomorowy: Rzadko Tachykardia: Rzadko Kołatanie serca: Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie gardła: Niezbyt często Dysfonia: Niezbyt często Kaszel: Niezbyt często Skurcz oskrzeli: Rzadko Krwawienie z nosa: Rzadko Zapalenie krtani: Rzadko Zapalenie zatok: Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej: Często Choroba refluksowa przełyku: Niezbyt często Zaparcia: Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła: Niezbyt często Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit: Rzadko Zapalenie dziąseł: Rzadko Zapalenie języka: Rzadko Dysfagia: Rzadko Zapalenie jamy ustnej: Rzadko Nudności: Rzadko Próchnica zębów: Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka: Niezbyt często Pokrzywka: Rzadko Świąd: Rzadko Nadwrażliwość, w tym reakcje natychmiastowe: Rzadko Obrzęk naczynioruchowy: Rzadko Reakcje anafilaktyczne: Częstość nieznana Zakażenia lub owrzodzenia skórne: Częstość nieznana Suchość skóry: Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów: Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu: Niezbyt często Zatrzymanie moczu: Niezbyt często Zakażenie układu moczowego: Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych były działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Działania niepożądane

W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano jednak działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przedawkowanie

Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne. kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli jest głównie wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M3 względem M2.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: W badaniu dotyczącym wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników produkt leczniczy Srivasso podawany w dawkach 18 μg oraz 54 μg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej) przez 12 dni nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związana ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. Badania kliniczne (do 12 miesięcy) Duszność, tolerancja wysiłku Bromek tiotropiowy powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano wpływ zmniejszenia uczucia duszności na tolerancję wysiłku. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie produktu leczniczego Srivasso przez 6 tygodni znacząco poprawiło ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo. Jakość życia związana ze stanem zdrowia W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów produkt leczniczy Srivasso poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Srivasso, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) był o 10,9% wyższy w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej produkt leczniczy Srivasso w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p = 0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p = 0,001; przedział ufności: 1,69 – 6,68).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostki dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostki dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostki dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie. Zaostrzenia POChP W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń o 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Ponadto 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p = 0,056).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane badanie prowadzone w równoległych grupach porównało wpływ leczenia produktem leczniczym Srivasso raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku. Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń Punkt końcowy Srivasso 18 mikrogramów N = 3707 Salmeterol 50 mikrogramów (HFA pMDI) N = 3669 Współczynnik (95% CI) Wartość p Czas [dni] do pierwszego zaostrzenia† 187 145 0,83 (0,77 - 0,90) < 0,001 Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) - - 0,72 (0,61 - 0,85) < 0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥ 1 zaostrzenie, n (%) * 1 277 (34,4) 1 414 (38,5) 0,90 (0,85 - 0,95) < 0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥ 1 ciężkie zaostrzenie (hospitalizacja), n (%) * 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66 - 0,89) < 0,001 † Czas [dni] odnosi się do 1.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. § Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały. * Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do salmeterolu produkt leczniczy Srivasso spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P < 0,001). Produkt leczniczy Srivasso spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P < 0,001). Długoterminowe badania kliniczne (powyżej roku, do czterech lat) W trwającym cztery lata podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało produkt leczniczy Srivasso) poprawa FEV1 w wyniku stosowania produktu leczniczego Srivasso, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Srivasso, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p < 0,001). Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla produktu leczniczego Srivasso oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (współczynnik ryzyka HR tiotropium/placebo wyniósł 0,84; 95% CI = 0,73; 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadku na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81; 95% CI = 0,65; 0,999).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie z aktywną kontrolą tiotropium Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa produktów leczniczych Srivasso HandiHaler oraz Spiriva Respimat (5 694 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Srivasso HandiHaler; 5 711 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Spiriva Respimat;). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz najmniejsze FEV1 (przed podaniem dawki) w badaniu cząstkowym (906 pacjentów). Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno w badaniu Srivasso HandiHaler jak i Spiriva Respimat (wskaźnik ryzyka [Srivasso HandiHaler/Spiriva Respimat] 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla produktu Srivasso HandiHaler i 756 dni dla produktu leczniczego Spiriva Respimat. Rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Srivasso HandiHaler utrzymywało się przez ponad 120 tygodni i zbliżone było do działania produktu leczniczego Spiriva Respimat. Średnia różnica w najmniejszym FEV1 dla produktu leczniczego Srivasso HandiHaler w porównaniu z produktem leczniczym Spiriva Respimat wynosiła 0,010 L (95% CI -0,018 do 0,038 L). W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu TioSpir, porównującym produkty lecznicze Spiriva Respimat i Srivasso HandiHaler, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna w czasie badania dla Spiriva Respimat i Srivasso HandiHaler (współczynnik ryzyka [Srivasso HandiHaler/Spiriva Respimat] 1,04 przy 95% CI: 0,91 do 1,19).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Srivasso we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, niewykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym maksymalne stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP osiągały wartość 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium z użyciem inhalatora HandiHaler była podobna do ekspozycji po inhalacji z użyciem inhalatora Respimat. Dystrybucja: Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 L/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. Wykazano, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja: Efektywny okres półtrwania tiotropium wynosi od 27 do 45 godzin u pacjentów z POChP. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, a pozostała część, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP farmakokinetyczny stan stacjonarny uzyskiwano do 7-go dnia, bez późniejszej kumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od formulacji.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku < 65 lat z POChP do 271 ml/min u pacjentów w wieku > 65 lat z POChP). Nie skutkowało to odpowiednim zwiększeniem wartości AUC0-6ss. lub Cmax,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po podaniu tiotropium w postaci inhalacji raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP łagodne zaburzenia czynności nerek (Clkr 50–80 ml/min) skutkowały nieznacznie wyższymi wartościami AUC0-6,ss (1,8-30% wyższe) i wartościami Cmax,ss podobnymi do obserwowanych u pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr > 80 ml/min).

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na lek (82% wyższe AUC0-4godz. i 52% wyższe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP i niezaburzoną czynnością nerek, co zostało potwierdzone przez stężenia w osoczu po podaniu suchego proszku do inhalacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w porównaniu wyników badań średnie stężenia tiotropium w osoczu 10 minut po podaniu w postaci inhalacji w stanie stacjonarnym były 20% do 70% wyższe u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów z POChP rasy kaukaskiej, nie obserwowano jednak wyższej śmiertelności lub ryzyka sercowego u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych i ras są niewystarczające. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2 d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na rozrodczość i płodność szczurów nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek produktu. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze: Laktoza jednowodna, 200 M Laktoza jednowodna, mikronizowana (może zawierać niewielkie ilości białek mleka) Osłonka kapsułki: Żelatyna Glikol propylenowy Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygotyna (E 132) Tusz: Opacode S-1-8152 HV Black (No 10.12): Środek przeciwpieniący DC 1510 I.M.S. 74 OP Żelaza tlenek czarny (E 172) Szelak Lecytyna sojowa Tekprint SW-9008 Black (No 10.14): Potasu wodorotlenek Amonowy wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E 172) Szelak Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu blistra: 9 dni. Aparat do inhalacji HandiHaler należy wyrzucić po upływie 12 miesięcy od pierwszego użycia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. Nie zamrażać.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające po 10 kapsułek. HandiHaler jest aparatem do inhalacji pojedynczych dawek produktu, wykonanym z materiałów plastikowych (ABS) i stali nierdzewnej. Komora kapsułki wykonana jest z tworzywa sztucznego metakrylan metylu-akrylonitryl-butadien-styren (MABS) lub poliwęglanu (PC). Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Tekturowe pudełko zawierające 30 kapsułek (3 blistry) Tekturowe pudełko zawierające 60 kapsułek (6 blistrów) Tekturowe pudełko zawierające 90 kapsułek (9 blistrów) Tekturowe pudełko zawierające aparat do inhalacji HandiHaler i 10 kapsułek (1 blister) Tekturowe pudełko zawierające aparat do inhalacji HandiHaler i 30 kapsułek (3 blistry) Opakowanie szpitalne: Opakowanie zbiorcze zawierające 5 tekturowych pudełek po 30 kapsułek wraz z aparatem do inhalacji HandiHaler Opakowanie szpitalne: Opakowanie zbiorcze zawierające 5 tekturowych pudełek po 60 kapsułek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Srivasso, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Acopair, 18 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułce twardej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 21,7 mikrogramów bromku tiotropiowego bezwodnego, co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora NeumoHaler) zawiera 12 mikrogramów tiotropium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 5,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych. Białe lub prawie białe kapsułki z czarnym nadrukiem „T18” na wieczku, zawierające biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tiotropium jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego. Zalecana dawka bromku tiotropiowego to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, za pomocą inhalatora NeumoHaler. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Kapsułki zawierające bromek tiotropiowy mogą być stosowane tylko wziewnie. Nie stosować doustnie. Kapsułek zawierających bromek tiotropiowy nie należy połykać. Bromek tiotropiowy może być inhalowany wyłącznie za pomocą inhalatora NeumoHaler. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież POChP Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu podanym w punkcie 4.1. Mukowiscydoza Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Acopair u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora. Instrukcja użycia i obsługi inhalatora NeumoHaler Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących stosowania leku Acopair. Inhalator NeumoHaler jest dostosowany tylko do kapsułek leku Acopair. Nie należy go używać do podawania innych leków.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Inhalator NeumoHaler można używać do momentu zużycia wszystkich kapsułek zawartych w tym opakowaniu (maksymalnie do 3 miesięcy od pierwszego użycia). Inhalator NeumoHaler Osłona górna Ustnik Obudowa Przycisk przekłuwający Komora centralna Instrukcja krok po kroku Usunąć osłonę górną. Upewnić się, że żaden przedmiot nie znajduje się w ustniku. Otworzyć ustnik pociągając go do góry jednocześnie naciskając wcięcia. Wyjąć kapsułkę z blistra (tylko bezpośrednio przed użyciem, patrz punkt „Wyjmowanie kapsułki z blistra”) i umieścić ją w komorze centralnej NeumoHaler w sposób pokazany na rysunku. Nie ma znaczenia, którym końcem kapsułka zostanie wprowadzona do komory. Nigdy nie należy umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. Zamknąć dokładnie ustnik do momentu usłyszenia kliknięcia. Trzymając inhalator NeumoHaler z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć jeden raz do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Kapsułka zostanie przekłuta, dzięki czemu lek będzie mógł zostać z niej uwolniony w trakcie wdechu. Wykonać głęboki wydech. Ważne: Należy unikać wydychania powietrza do ustnika. Przyłożyć inhalator NeumoHaler do ust, szczelnie zacisnąć wargi wokół ustnika. Trzymając głowę w pozycji pionowej wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki. Wykonywać wdech, aż płuca będą pełne. Następnie wstrzymać oddech tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu i jednocześnie wyjąć inhalator NeumoHaler z ust. Powtórzyć jeszcze jeden raz czynności opisane w punktach 6 i 7 w celu całkowitego opróżnienia kapsułki. Otworzyć ponownie ustnik. Usunąć i wyrzucić zużytą kapsułkę. Zamknąć ustnik i nałożyć osłonę górną. Upewnić się, że osłona jest właściwie zamknięta. Czyszczenie inhalatora NeumoHaler Inhalator NeumoHaler należy czyścić raz w miesiącu. Otworzyć osłonę górną i ustnik.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dawkowanie

Następnie otworzyć obudowę naciskając kciukiem na trójkąt wytłoczony poniżej przycisku przekłuwającego, jak pokazano na rysunku. Przemyć cały inhalator ciepłą wodą, aby usunąć resztki proszku. Wysuszyć dokładnie inhalator NeumoHaler strzepując nadmiar wody na ręcznik papierowy, a następnie nie składając części w całość pozostawić do wysuszenia na powietrzu. Do całkowitego wysuszenia potrzeba około 24 godzin, należy więc go umyć natychmiast po użyciu tak, aby był gotowy do podania następnej dawki. Jeśli to konieczne, zewnętrzną część ustnika można przetrzeć wilgotną, ale nie mokrą ściereczką. Wyjmowanie kapsułki z blistra:

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium czy oksytropium.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli, czyli w terapii doraźnej. Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwcholinergicznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Leki stosowane wziewnie mogą powodować skurcz oskrzeli wywołany inhalacją. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9). Kapsułka produktu Acopair zawiera 5,5 mg laktozy. Taka ilość zazwyczaj nie powoduje problemów u osób z nietolerancją laktozy. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji leku, bromek tiotropiowy w postaci proszku do inhalacji był stosowany równocześnie z innymi lekami bez wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Leki te obejmowały sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny oraz steroidy doustne i wziewne - powszechnie stosowane w leczeniu POChP. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających ß2-agonistów (ang. LABA) lub wziewnych kortykosteroidów (ang. ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w zakresie dawek klinicznych (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Acopair w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie produktu leczniczego Acopair w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Acopair należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Acopair.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia lub bólu głowy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznym działaniem tiotropium. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Częstość występowania: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy: Niezbyt często Ból głowy: Niezbyt często Zaburzenia smaku: Niezbyt często Bezsenność: Rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie: Niezbyt często Jaskra: Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe: Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków: Niezbyt często Częstoskurcz nadkomorowy: Rzadko Tachykardia: Rzadko Kołatanie serca: Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie gardła: Niezbyt często Dysfonia: Niezbyt często Kaszel: Niezbyt często Skurcz oskrzeli: Rzadko Krwawienie z nosa: Rzadko Zapalenie krtani: Rzadko Zapalenie zatok: Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej: Często Choroba refluksowa przełyku: Niezbyt często Zaparcia: Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła: Niezbyt często Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit: Rzadko Zapalenie dziąseł: Rzadko Zapalenie języka: Rzadko Dysfagia (utrudnione przełykanie): Rzadko Zapalenie jamy ustnej: Rzadko Nudności: Rzadko Próchnica zębów: Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka: Niezbyt często Pokrzywka: Rzadko Świąd: Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe): Rzadko Obrzęk naczynioruchowy: Rzadko Reakcje anafilaktyczne: Częstość nieznana Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry: Częstość nieznana Suchość skóry: Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów: Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu: Niezbyt często Zatrzymanie moczu: Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych: Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej obserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Działania niepożądane

W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przedawkowanie

Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne. kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego, od M1 do M5. Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M3 względem M2.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium podawany w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. Badania kliniczne (trwające do 12 miesięcy) Duszność, tolerancja wysiłku Bromek tiotropiowy wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie tiotropium przez 6 tygodni znacząco poprawia ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo. Jakość życia związana ze stanem zdrowia W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, bromek tiotropiowy poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropium, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej tiotropium w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69- 6,68).

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie. Zaostrzenia POChP W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń do 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056).

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównało wpływ leczenia tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku. Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń Punkt końcowy Tiotropium 18 mikrogramów N = 3707 Salmeterol 50 mikrogramów (HFA pMDI) N = 3669 Współczynnik (95% CI) Wartość p Czas [dni] do pierwszego zaostrzenia† 187 145 0,83 (0,77 – 0,90) <0,001 Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja)§ - - 0,72 (0,61 – 0,85) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 zaostrzenie, n (%) 1277 (34,4) 1414 (38,5) 0,90 (0,85 – 0,95) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 ciężkie zaostrzenie (hospitalizacja), n (%) 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66 – 0,89) <0,001 † Czas [dni] odnosi się do 1.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. § Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały. * Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochran-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Bromek tiotropiowy spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001). Długoterminowe badania kliniczne (trwające od roku do czterech lat) W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymujących placebo, a 2987 otrzymujących tiotropium), poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001). Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla tiotropium oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wyniosło 0,84, 95% Cl = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% Cl = 0,65, 0,999). Badania tiotropium z aktywną kontrol?

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa bromku tiotropiowego proszku do inhalacji oraz bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji (5 694 pacjentów otrzymujących bromek tiotropiowy proszek do inhalacji, 5711 pacjentów otrzymujących bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem). Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla bromku tiotropiowego proszku do inhalacji jak i bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji (wskaźnik ryzyka (bromek tiotropiowy proszek do inhalacji / bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08).

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla bromku tiotropiowego proszku do inhalacji i 719 dla bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji. Działanie rozkurczające oskrzela bromku tiotropiowego proszku do inhalacji utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy bromkiem tiotropiowym proszku do inhalacji a bromkiem tiotropiowym roztworu do inhalacji wynosiła - 0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l). W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu, porównującym bromek tiotropiowy proszek do inhalacji i bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla bromku tiotropiowego proszku do inhalacji i bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji (iloraz ryzyka (bromek tiotropiowy proszek do inhalacji / bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19).

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bromku tiotropiowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym najwyższe stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium w postaci proszku do inhalacji była zbliżona do inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora rozpylającego mgiełkę. Dystrybucja: Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. Wykazano, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja: Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi 27-45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do osiągnięcia stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od postaci farmaceutycznej.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku < 65 lat z POChP do 271 ml/min u pacjentów w wieku ≥ 65 lat z POChP). Nie skutkowało to wzrostem wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po podaniu raz na dobę tiotropium w postaci wziewnej do stanu stacjonarnego pacjentom z POChP, łagodne zaburzenia czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) skutkowały nieznacznym zwiększeniem AUC0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) i podobnymi wartościami Cmax,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr >80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min), dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek (82% większe AUC0-4 godz i 52% większe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak większej śmiertelności u pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza (zawierająca białko mleka) Otoczka kapsułki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz czarny [szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, potasu wodorotlenek] 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Inhalator NeumoHaler należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek znajdujących się w tym opakowaniu (najpóźniej po upływie 3 miesięcy od pierwszego użycia). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium z odklejaną folią, w tekturowym pudełku. NeumoHaler - inhalator pojedynczych dawek produktu z zieloną obudową i osłoną oraz białym przyciskiem, wykonany z tworzywa sztucznego (ABS) i stali nierdzewnej.

CHPL leku Acopair, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 18 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: Tekturowe pudełko zawierające 30 kapsułek, Tekturowe pudełko zawierające 60 kapsułek, Tekturowe pudełko zawierające 90 kapsułek. Inhalator NeumoHaler znajduje się w każdym tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eklira Genuair 322 mikrogramy proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dostarczona dawka (dawka uwalniana z ustnika) zawiera 375 µg bromku aklidyny (ekwiwalent 322 µg aklidyny). Odpowiada to odmierzonej dawce 400 µg bromku aklidyny (ekwiwalent 343 µg aklidyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dostarczona dawka zawiera około 12 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji. Biały lub prawie biały proszek, w białym inhalatorze, z wbudowanym wskaźnikiem dawki i zielonym przyciskiem dawkowania.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eklira Genuair jest wskazany w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna inhalacja 322 mikrogramów aklidyny podawana dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki, kolejną należy przyjąć jak najszybciej. Jeśli jednak zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki, pominiętą dawkę należy opuścić. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Eklira Genuair u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu: przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Sposób podawania Do podawania wziewnego.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dawkowanie

Pacjentom należy udzielić instrukcji dotyczącej właściwego podawania produktu, ponieważ działanie inhalatora Genuair może różnić się od działania inhalatorów używanych wcześniej przez pacjentów. Ważne jest, by poinformować pacjentów o konieczności uważnego przeczytania instrukcji obsługi podanej w ulotce dołączonej do każdego opakowania z inhalatorem. Instrukcja obsługi, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromek aklidyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Paradoksalny skurcz oskrzeli: Podanie produktu leczniczego Eklira Genuair może powodować paradoksalny skurcz oskrzeli. W takim wypadku należy przerwać leczenie produktem leczniczym Eklira Genuair i rozważyć inne rodzaje leczenia. Nasilenie się choroby: Bromek aklidyny jest lekiem rozszerzającym oskrzela, stosowanym jako leczenie podtrzymujące i nie należy go stosować w celu zniesienia objawów ostrych epizodów skurczu oskrzeli, np. w leczeniu doraźnym. W przypadku zmiany nasilenia POChP w trakcie leczenia pacjenta bromkiem aklidyny, wymagającej dodatkowo leczenia doraźnego, konieczne jest dokonanie ponownej oceny stanu pacjenta oraz sposobu leczenia pacjenta. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy: Produkt leczniczy Eklira Genuair należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna choroba wieńcowa, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy zdiagnozowano zaburzenia rytmu serca lub byli hospitalizowani w okresie ostatnich 12 miesięcy z powodu niewydolności serca klasy III i IV według „Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego” (ang.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association). Doświadczenie ze stosowaniem leku w badaniach klinicznych u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo- naczyniowego jest ograniczone (patrz punkt 5.1). Na takie stany chorobowe może mieć wpływ przeciwcholinergiczny mechanizm działania leku. Aktywność przeciwcholinergiczna: Suchości w jamie ustnej, którą obserwowano podczas leczenia przeciwcholinergicznego, może w dłuższym okresie towarzyszyć próchnica zębów. Uwzględniając jego aktywność przeciwcholinergiczną, bromek aklidyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z objawowym rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego, lub też z jaskrą z wąskim kątem przesączania (nawet jeśli bezpośredni kontakt produktu leczniczego z oczami jest bardzo mało prawdopodobny). Substancje pomocnicze: Ten produkt leczniczy zawiera laktozę.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania bromku aklidyny z innymi produktami leczniczymi, zawierającymi substancje o działaniu przeciwcholinergicznym i nie jest to zalecane. Choć nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań in vivo dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi, bromek aklidyny w postaci wziewnej był stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), w tym z sympatykomimetykami działającymi rozszerzająco na oskrzela, metyloksantynami oraz steroidami doustnymi i wziewnymi bez dowodów klinicznych na interakcje pomiędzy tymi substancjami. Badania in vitro wykazały, że nie przewiduje się występowania interakcji bromku aklidyny lub metabolitów bromku aklidyny w dawkach terapeutycznych z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp) lub substancjami czynnymi metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP450) i esterazy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania bromku aklidyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla płodu jedynie przy dawkach bromku aklidyny znacznie większych od maksymalnych dawek bromku aklidyny stosowanych u ludzi (patrz punkt 5.3). Bromek aklidyny można stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadkach, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy metabolity bromku aklidyny przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie niewielkich ilości metabolitów bromku aklidyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Eklira Genuair, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na szczurach wykazały nieznaczne zmniejszenie płodności przy dawkach znacznie większych od maksymalnych dawek bromku aklidyny stosowanych u ludzi (patrz punkt 5.3). Uważa się za mało prawdopodobne, aby bromek aklidyny podawany w zalecanych dawkach wpływał na płodność u ludzi.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bromek aklidyny może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie bólu głowy, zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia po zastosowaniu bromku aklidyny (patrz 4.8) może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych produktu leczniczego Eklira Genuair należały ból głowy (6,6%) oraz zapalenie jamy nosowogardłowej (5,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wyszczególnione poniżej częstości występowania działań niepożądanych oparto na częstościach występowania reakcji niepożądanych, (tj. zdarzeń związanych z produktem leczniczym Eklira Genuair) odnotowywanych w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Eklira Genuair 322 µg (636 pacjentów) w zbiorczej analizie danych pochodzących z jednego 6-miesięcznego oraz dwóch 3-miesięcznych randomizowanych badań klinicznych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 1791 pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego, których leczono produktem Eklira Genuair przez okres do 36 miesięcy nie stwierdzono innych działań niepożądanych.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji niepożądanych została określona z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Preferowane określenie	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie zatok	Często
Zapalenie jamy nosowogardłowej	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana
Reakcja anafilaktyczna	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Zawroty głowy	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Tachykardia	Niezbyt często
Kołatanie	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Dysfonia	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Często
Nudności	Często
Suchość w jamie ustnej	Niezbyt często
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Wysypka	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczu	Niezbyt często

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Stosowanie dużych dawek bromku aklidyny może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów działania przeciwcholinergicznego. Jednak pojedyncze wziewne dawki do 6000 µg bromku aklidyny podawano zdrowym ochotnikom bez układowych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych. Dodatkowo nie odnotowano pojawienia się żadnych klinicznie istotnych działań niepożądanych po 7 dniach od rozpoczęcia stosowania dwa razy na dobę do 800 µg bromku aklidyny u zdrowych ochotników. Ostre zatrucie w wyniku nieumyślnego połknięcia bromku aklidyny jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym oraz wyposażenie inhalatora Genuair w mechanizm kontrolowania dawek wyzwalany oddechem.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, substancje przeciwcholinergiczne; kod ATC: R03BB05. Mechanizm działania Bromek aklidyny to kompetycyjny, selektywny antagonista receptorów muskarynowych (znany także jako substancja o działaniu przeciwcholinergicznym), dla którego czas pozostawania w receptorach M 3 jest dłuższy niż w receptorach M 2 . Receptory M 3 pośredniczą w kurczeniu się mięśni gładkich dróg oddechowych. Wdychany bromek aklidyny działa miejscowo w płucach jako antagonista receptorów M 3 w mięśniach gładkich dróg oddechowych i wywołując rozkurcz oskrzeli. Badania niekliniczne in vitro i in vivo wykazały szybkie, zależne od dawki i długotrwałe działanie hamujące aklidyny na wywołane acetylocholiną zwężenie oskrzeli. Bromek aklidyny jest szybko rozkładany w osoczu i w związku z tym poziom ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z działaniem przeciwcholinergicznym jest mały.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Badania nad skutecznością kliniczną wykazały, że produkt leczniczy Eklira Genuair powodował klinicznie istotną poprawę czynności płuc (według pomiaru natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy [FEV 1 ]) przez 12 godzin od podania produktu leczniczego rano i wieczorem i była ona wyraźnie widoczna w ciągu 30 minut od podania pierwszej dawki (wzrost w stosunku do stanu przed rozpoczęciem leczenia o wartości 124-133 ml). Maksymalne rozszerzenie oskrzeli osiągnięto w ciągu 1-3 godzin od podania dawki, ze średnią największą poprawą natężonej jednosekundowej objętości wydechowej (FEV 1 ) w stanie stacjonarnym względem stanu przed rozpoczęciem leczenia o 227-268 ml. Elektrofizjologia serca Obserwowano brak wpływu na odstęp QT (skorygowany z użyciem metody Fridericia lub Bazetta lub indywidualnie) w przypadku podania bromku aklidyny (200 µg lub 800 µg) raz na dobę przez 3 dni zdrowym ochotnikom z dokładnie zbadanym odstępem QT.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo nie zaobserwowano klinicznie istotnego działania produktu leczniczego Eklira Genuair na rytm serca na podstawie 24-godzinnego badania Holtera wykonanego po 3 miesiącach leczenia 336 pacjentów (z których 164 otrzymywało Eklira Genuair w dawce 322 µg dwa razy na dobę). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju Eklira Genuair fazy III obejmował 269 pacjentów leczonych produktem leczniczym Eklira Genuair w dawce 322 µg dwa razy na dobę w ramach 6-miesięcznego randomizowanego badania, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz 190 pacjentów leczonych produktem leczniczym Eklira Genuair w dawce 322 µg dwa razy na dobę w ramach 3-miesięcznego randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Skuteczność określono na podstawie czynności płuc oraz istotnych wskaźników, takich jak zadyszka, stan zdrowia specyficzny dla choroby, zastosowanie leków doraźnych oraz występowania zaostrzeń choroby.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W długoterminowych badaniach dotyczących bezpieczeństwa, stosowanie produktu leczniczego Eklira Genuair było związane z działaniem rozszerzającym oskrzela przy podawaniu przez 1 rok. Rozszerzenie oskrzeli W 6-miesięcznym badaniu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Eklira Genuair w dawce 322 µg dwa razy na dobę nastąpiła klinicznie istotna poprawa czynności płuc (na podstawie badania FEV 1 ). Maksymalne działanie rozszerzające oskrzela było widoczne od pierwszej doby podawania produktu leczniczego i utrzymywało się przez okres 6 miesięcy leczenia. Po 6 miesiącach leczenia średnia poprawa FEV 1 oceniana przed podaniem porannej dawki wynosiła, w porównaniu do placebo, 128 ml (95% CI=85-170; p<0,0001). Podobne obserwacje dla produktu leczniczego Eklira Genuair odnotowano w 3-miesięcznym badaniu.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stan zdrowia specyficzny dla choroby i korzyści dotyczące objawów Działanie produktu leczniczego Eklira Genuair zapewnia klinicznie istotną poprawę dotyczącą zadyszki (ocenianej na podstawie skali Transition Dyspnoea Index [TDI]) oraz stanu zdrowia specyficznego dla choroby (ocenianego na podstawie kwestionariusza SGRQ [St. George’s Respiratory Questionnaire]). Poniższa tabela przedstawia zniesienie objawów uzyskane po 6 miesiącach od zakończenia leczenia za pomocą produktu leczniczego Eklira Genuair.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna	Leczenie	Poprawa względem placebo	wartość p
Eklira Genuair	Placebo
Skala TDI
Odsetek procentowy pacjentów, którzy uzyskaliMCIDa	56,9	45,5	1,68-krotnyc wzrost prawdopodobieństwa	0,004
Średnia zmiana względemstanu przed rozpoczęciem leczenia	1,9	0,9	1,0 jednostka	<0,001
Kwestionariusz SGRQ
Odsetek procentowy pacjentów, którzy uzyskaliMCIDb	57,3	41,0	1,87-krotnyc wzrost prawdopodobieństwa	<0,001
Średnia zmiana względemstanu przed rozpoczęciem leczenia	-7,4	-2,8	-4,6 jednostek	<0,0001

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Minimalna klinicznie istotna różnica (MCID) o co najmniej 1 jednostkę w skali TDI. b MCID o co najmniej -4 jednostki w kwestionariuszu SGRQ. c Iloraz szans, wzrost prawdopodobieństwa uzyskania MCID w porównaniu z placebo. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Eklira Genuair wymagali stosowania mniejszej ilości leków doraźnych niż pacjenci otrzymujący placebo (redukcja o 0,95 inhalacji na dobę przy 6 miesiącach stosowania [p=0,005]). Produkt leczniczy Eklira Genuair wpłynął także na poprawę objawów POChP występujących w ciągu dnia (duszność, kaszel i wydzielanie plwociny), a także objawów pojawiających się w nocy i nad ranem. Zbiorcza analiza skuteczności w ramach 6-miesięcznych i 3-miesięcznych badań z grupą kontrolną przyjmującą placebo wykazała statystycznie istotne zmniejszenie wskaźnika umiarkowanego lub poważnego zaostrzenia objawów (wymagających leczenia antybiotykami lub kortykosteroidami lub też prowadzących do hospitalizacji) w przypadku użycia bromku aklidyny w dawce 322 µg podawanej dwa razy na dobę w porównaniu z placebo (częstość dla pacjenta rocznie: odpowiednio 0,31 w porównaniu do 0,44; p=0,0149).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności trwające do 3 lat Wpływ bromku aklidyny na występowanie poważnych sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) był oceniany w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, w którym uczestniczyło 3630 dorosłych pacjentów w wieku od 40 do 91 lat z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego, leczonych przez okres do 36 miesięcy. 58,7% pacjentów stanowili mężczyźni, 90,7% pacjentów było rasy białej, średnia wartość FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wyniosła 47,9% wartości należnej, a średni wynik testu CAT (test oceny POChP) wyniósł 20,7. U wszystkich pacjentów w wywiadzie występowała choroba sercowo- naczyniowa lub choroba naczyń mózgowych i (lub) istotne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U 59,8% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zaostrzenie POChP w ciągu minionych 12 miesięcy od wizyty przesiewowej. U około 48% pacjentów włączonych do badania w wywiadzie występowało przynajmniej 1 udokumentowane zdarzenie w układzie sercowo-naczyniowym; choroba naczyń mózgowych (13,1%), choroba wieńcowa (35,4%), choroba naczyń obwodowych lub chromanie w wywiadzie (13,6%). Plan badania był zależny od zdarzeń i zostało ono zakończone po wystąpieniu wystarczającej liczby zdarzeń MACE do przeprowadzenia głównej analizy bezpieczeństwa. Pacjenci kończyli leczenie, jeśli wystąpiło u nich zdarzenie MACE i rozpoczynali okres obserwacji po zakończeniu leczenia przewidziany w badaniu. W ocenie badacza badanie ukończyło 70,7% pacjentów. Mediana czasu stosowania leczenia w grupach otrzymujących produkt Eklira Genuair i placebo wyniosła odpowiednio 1,1 i 1 rok. Mediana czasu pozostawania w badaniu w grupach leczonych produktem Eklira Genuair i placebo wyniosła odpowiednio 1,4 i 1,3 roku.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa był czas do pierwszego wystąpienia MACE, definiowanego jako którekolwiek z następujących orzeczonych zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego (MI) niezakończony zgonem lub udar niedokrwienny niezakończony zgonem. Odsetek pacjentów z przynajmniej jednym MACE wyniósł 3,85% w por. z 4,23% pacjentów odpowiednio w grupie przyjmującej aklidynę i placebo. Produkt Eklira Genuair nie zwiększał ryzyka wystąpienia MACE u pacjentów z POChP w porównaniu z placebo, gdy lek dodawano do obecnie stosowanego leczenia (współczynnik ryzyka (HR) 0,89; 95% CI: 0,64, 1,23). Górna granica przedziału ufności nie obejmowała predefiniowanego marginesu ryzyka wynoszącego 1,8. Częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na jednego pacjenta na rok w pierwszym roku leczenia była oceniana jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności w badaniu.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni produktem Eklira Genuair wykazywali statystycznie znamienne zmniejszenie o 22% w porównaniu z placebo (stosunek częstości [RR] 0,78; 95% CI 0,68 do 0,89; p<0,001). Ponadto, Eklira Genuair wykazywał statystycznie znamienne zmniejszenie o 35% częstości hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP podczas leczenia w pierwszym roku w porównaniu z placebo (RR 0,65; 95% CI 0,48 do 0,89; p=0,006). Grupa leczona produktem Eklira Genuair wykazywała statystycznie znamienne opóźnienie czasu do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia występującego podczas leczenia w porównaniu z grupą placebo. U pacjentów z grupy leczonej bromkiem aklidyny nastąpiła względna redukcja ryzyka zaostrzenia o 18% (HR 0,82; 95% CI [0,73, 0,92], p<0,001). Tolerancja wysiłku W 3-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo skrzyżowanym badaniu klinicznym stosowanie produktu leczniczego Eklira Genuair było związane ze znaczącą statystycznie poprawą czasu dobrej tolerancji wysiłku w porównaniu z placebo, wynoszącą 58 sekund (95% CI=9–108; p=0,021; wartość przed leczeniem: 486 sekund).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że produkt leczniczy Eklira Genuair w stopniu znaczącym statystycznie zmniejszył hiperinflację płuc w spoczynku (czynnościowa pojemność zalegająca [FRC]=0,197 l [95% CI=0,321, 0,072; p=0,002]; objętość zalegająca [RV]=0,238 l [95% CI=0,396, 0,079;p=0,004]), a także wpływał na poprawę pojemności wdechowej (o 0,078 l; 95% CI=0,01, 0,145; p=0,025) oraz zmniejszenie duszności podczas wysiłku (skala Borga) (o 0,63 jednostek Borga; 95% CI=1,11, 0,14; p=0,012). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eklira Genuair we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bromek aklidyny jest szybko wchłaniany z płuc, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 5 minut od inhalacji u zdrowych ochotników i zwykle w ciągu pierwszych 15 minut u pacjentów z POChP. Frakcja wdychanej dawki, która przedostaje się do krążenia dużego w postaci niezmienionej aklidyny, jest bardzo mała, na poziomie mniej niż 5%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane w stanie stacjonarnym po inhalacji 400 µg suchego proszku bromku aklidyny przez pacjentów z POChP wynosiły około 224 pg/ml. Stan stacjonarny stężeń w osoczu był osiągany w ciągu siedmiu dni podawania dwóch dawek na dobę. Dystrybucja Całkowite gromadzenie się wdychanego przez inhalator Genuair bromku aklidyny w płucach wynosiło średnio 30% dawki odmierzonej z dozownika. Wiązanie się bromku aklidyny z białkami osocza określone w warunkach in vitro najprawdopodobniej odpowiada wiązaniu się z białkami metabolitów ze względu na szybko zachodzącą hydrolizę bromku aklidyny w osoczu; wiązanie się z białkami osocza wynosiło 87% dla metabolitu, pochodnej kwasu karboksylowego i 15% dla metabolitu, pochodnej alkoholu.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym białkiem osocza wiążącym bromek aklidyny jest albumina. Metabolizm Bromek aklidyny szybko i w znacznym stopniu ulega hydrolizie do jego farmakologicznie nieaktywnych pochodnych alkoholu i kwasu karboksylowego. Hydroliza zachodzi zarówno na poziomie chemicznym (nieenzymatycznie), jak i na poziomie enzymatycznym za pośrednictwem esteraz, przede wszystkim butyrylocholinoesterazy, która stanowi główną ludzką esterazę biorącą udział w procesie hydrolizy. Poziomy stężeń metabolitu kwasu w osoczu są około 100-krotnie większe od stężenia metabolitu alkoholu oraz niezmienionej substancji czynnej po podaniu wziewnym. Niski poziom całkowitej biodostępności bromku aklidyny przyjmowanego wziewnie (<5%) jest spowodowany nasiloną hydrolizą układową i przedukładową bromku aklidyny zgromadzonego w płucu lub połkniętego. Metabolizm za pośrednictwem izoenzymów CYP450 odgrywa niewielką rolę w całkowitym klirensie metabolicznym bromku aklidyny.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazały, że bromek aklidyny w dawce terapeutycznej lub jego metabolity nie powodują hamowania ani indukcji izoenzymów cytochromu P450 (CYP450) i nie hamują działania esteraz (karboksyloesterazy, acetylocholinoesterazy i butyrylocholinoesterazy). Badania in vitro wykazały, że bromek aklidyny lub metabolity bromku aklidyny nie są substratami ani inhibitorami glikoproteiny P. Eliminacja Okres półtrwania i efektywny okres półtrwania bromku aklidyny wynosi około 14 godzin i 10 godzin, odpowiednio, po inhalacji 400 µg dwa raz na dobę u pacjentów z POChP. Po dożylnym podaniu 400 µg znakowanego izotopowo bromku aklidyny zdrowym ochotnikom, około 1% dawki był wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Do 65% dawki było wydalane w postaci metabolitów z moczem, a do 33% w postaci metabolitów z kałem.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po wziewnym przyjęciu 200 µg i 400 µg bromku aklidyny przez zdrowych ochotników lub pacjentów z POChP wydalanie z moczem niezmienionej aklidyny było bardzo niskie, na poziomie około 0,1% dostarczanej dawki, wskazując, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę w całkowitym klirensie aklidyny z osocza. Liniowość lub nieliniowość Bromek aklidyny wykazał kinetyczną liniowość oraz farmakokinetyczne zachowanie niezależne od czasu w zakresie dawek terapeutycznych. Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku Właściwości farmakokinetyczne bromku aklidyny u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego POChP wydają się być podobne u pacjentów w wieku 40-59 oraz ≥70 lat. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z POChP w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ bromek aklidyny jest metabolizowany głównie na drodze chemicznego i enzymatycznego rozpadu w osoczu, jest bardzo mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na jego ogólnoustrojową ekspozycję. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z POChP z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie odnotowano żadnych istotnych różnic pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek oraz pacjentami z zaburzeniem czynności nerek. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki i dodatkowego kontrolowania pacjentów z POChP z zaburzeniami czynności nerek. Rasa Po wielokrotnych inhalacjach, zaobserwowano, że ogólnoustrojowa ekspozycja na bromek aklidyny była podobna u pacjentów w Japonii i pacjentów rasy kaukaskiej. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ponieważ bromek aklidyny działa miejscowo w płucach i ulega szybkiemu rozkładowi w osoczu, nie ma bezpośredniej zależności pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania w odniesieniu do parametrów sercowo-naczyniowych (zwiększenie częstości akcji serca u psów), toksycznego wpływu na rozród (działanie fetotoksyczne) oraz na płodność (nieznaczny spadek wskaźnika poczęć, liczby ciałek żółtych oraz występowanie poronień w okresie przed- i poimplantacyjnym) obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mały poziom toksyczności obserwowany w nieklinicznych badaniach toksyczności jest częściowo związany z szybkim metabolizowaniem bromku aklidyny w osoczu oraz brakiem istotnej aktywności farmakologicznej jego głównych metabolitów. Granice bezpieczeństwa dla ekspozycji ogólnoustrojowej dawki 400 µg podawanej dwa razy na dobę w stosunku do poziomów, dla których nie obserwowano działań niepożądanych w ramach opisanych badań, wahały się od 7 do 73 razy.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Zużyć w ciągu 90 dni od otwarcia torebki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Inhalator należy przechowywać wewnątrz torebki aż do momentu rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Urządzenie inhalacyjne (inhalator) wykonane z: polikarbonatu, tworzywa akrylonitrylo-butadieno-styrenowego, polioksymetylenu, tworzywa poliestrowo-butylenowo-tereftalanowego, polipropylenu, polistyrenu i stali nierdzewnej. Jest ono barwy białej i jest wyposażone we wbudowany wskaźnik dawki oraz zielony przycisk zwolnienia. Ustnik urządzenia jest przykryty zieloną osłoną zabezpieczającą. Inhalator jest dostarczany w torebce z laminatu plastikowego, umieszczonej w tekturowym pudełku. Opakowanie zawierające 1 inhalator z 30 dawkami. Opakowanie zawierające 1 inhalator z 60 dawkami.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie z 3 inhalatorami, z których każdy zawiera 60 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Na początku Należy przeczytać podaną niżej Instrukcję obsługi przed rozpoczęciem stosowania tego leku. Zapoznanie się z budową inhalatora Genuair.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Okienko kontrolne Zielony = inhalator jest gotowy do użycia Wskaźnik dawki Zielony przycisk Osłona zabezpieczająca Okienko kontrolne Czerwony = potwierdza poprawną inhalację Ustnik Rysunek A Przed użyciem: a) Przed pierwszym użyciem należy rozerwać zamkniętą torebkę i wyjąć inhalator. Wyrzucić torebkę. b) Nie naciskać zielonego przycisku do czasu, gdy pacjent będzie gotowy do przyjęcia dawki leku.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

c) Zdjąć osłonę poprzez lekkie ściśnięcie strzałek oznaczonych po każdej stronie inhalatora (Rysunek B). Ścisnąć tutaj i pociągnąć Rysunek B KROK 1: Przygotowanie dawki 1.1 Zajrzeć do otworu ustnika i upewnić się, że nic nie blokuje ustnika (Rysunek C). 1.2 Spojrzeć na okienko kontrolne (powinno ono być czerwone, Rysunek C).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CZERWONY Sprawdzić otwór ustnika Rysunek C 1.3 Trzymać inhalator poziomo z ustnikiem skierowanym w stronę pacjenta i zielonym przyciskiem skierowanym w górę (Rysunek D).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek D 1.4 Wcisnąć zielony przycisk do samego końca, aby załadować dawkę (Rysunek E). Po wciśnięciu przycisku do samego dołu okienko kontrolne zmieni kolor z czerwonego na zielony. Pilnować, by zielony przycisk był skierowany do góry. Nie odchylać do tyłu. 1.5 Zwolnić zielony przycisk (Rysunek F). Upewnić się, że zielony przycisk został zwolniony, co umożliwi prawidłowe działanie inhalatora.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek E Rysunek F Przerwać i sprawdzić: 1.6 Upewnić się, że okienko kontrolne ma teraz kolor zielony (Rysunek G). Lek jest gotowy do inhalacji. Należy przejść do “KROKU 2: Inhalacja leku”. ZIELONY

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek G Co robić, jeśli okienko kontrolne jest nadal czerwone po wciśnięciu przycisku (Rysunek H). Rysunek H Dawka nie jest gotowa. Należy wrócić do “KROKU 1 Przygotowanie dawki” i powtórzyć kroki od 1.1 do 1.6.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

KROK 2: Inhalacja leku Przeczytać całą instrukcję podaną w punktach od 2.1 do 2.7 przed przyjęciem dawki. Nie odchylać do tyłu. 2.1 Trzymać inhalator w pewnej odległości od ust i wykonać pełny wydech. Nie należy nigdy wydychać powietrza do inhalatora (Rysunek I).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek I 2.2 Trzymając głowę prosto umieścić ustnik pomiędzy wargami i mocno zacisnąć wargi wokół ustnika (Rysunek J). Nie trzymać wciśniętego zielonego przycisku podczas inhalacji.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek J 2.3 Wziąć mocny, głęboki wdech przez usta. Wdychać powietrze jak najdłużej. „Kliknięcie” zasygnalizuje prawidłową inhalacje leku. Po usłyszeniu „kliknięcia” należy kontynuować wdychanie tak długo, jak to możliwe. Niektórzy pacjenci mogą nie usłyszeć „kliknięcia”. Należy sprawdzić okienko kontrolne, aby upewnić się, czy lek został prawidłowo podany. 2.4 Wyjąć inhalator z ust. 2.5 Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe. 2.6 Wykonać powolny wydech. Niektórzy pacjenci mogą mieć wrażenie przełykania grudek bądź odczuwać lekko słodki lub gorzki posmak w ustach. W razie braku odczuwania posmaku lub innego wrażenia po inhalacji nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przerwać i sprawdzić: 2.7 Upewnić się, że okienko kontrolne zmieniło kolor na czerwony (Rysunek K). Potwierdza to prawidłowe przyjęcie pełnej dawki leku.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CZERWONY Rysunek K Co robić, jeśli okienko kontrolne jest nadal zielone po inhalacji (Rysunek L) Rysunek L Oznacza to, że nie doszło do prawidłowej inhalacji leku. Należy wrócić do „ KROKU 2 Inhalacja leku” i powtórzyć czynności opisane w punktach od 2.1 do 2.7. Jeśli okienko kontrolne nadal nie zmienia koloru na czerwony, oznacza to, że użytkownik mógł zapomnieć o zwolnieniu zielonego przycisku przed wykonaniem inhalacji lub nie wykonał prawidłowej inhalacji. W takim przypadku należy spróbować ponownie. Upewnić się, że zielony przycisk został zwolniony i wykonać głęboki wydech. Następnie wykonać mocny, głęboki wdech przez ustnik. Jeśli prawidłowa inhalacja nie jest możliwa mimo przeprowadzenia kilku prób, należy skontaktować się z lekarzem.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Po każdorazowym użyciu włożyć na miejsce osłonę zabezpieczającą (Rysunek M), aby zapobiec zanieczyszczeniu inhalatora kurzem lub innymi zanieczyszczeniami. W przypadku zgubienia osłonki należy wymienić inhalator.

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek M Dodatkowe informacje Co należy zrobić w razie przypadkowego załadowania dawki leku? Inhalator należy przechowywać z nałożoną osłoną ochronną do czasu wykonania inhalacji, następnie zdjąć osłonę i rozpocząć od Kroku 1.6. Jak działa wskaźnik dawki?  Wskaźnik dawki pokazuje całkowitą liczbę dawek pozostałych do wykorzystania (Rysunek N).  Podczas pierwszego użycia każdy inhalator zawiera przynajmniej 60 dawek lub przynajmniej 30 dawek, w zależności od wielkości opakowania.  Po każdorazowym załadowaniu dawki poprzez wciśnięcie zielonego przycisku, wskaźnik dawki przesuwa się o niewielką odległość w kierunku kolejnej liczby (50, 40, 30, 20, 10 lub 0). Kiedy należy wymienić inhalator na nowy? Inhalator należy wymienić na nowy:  Jeśli obecny inhalator wydaje się uszkodzony lub jeśli pacjent zgubi osłonę, lub  Gdy na wskaźniku dawki pojawi się wzór w czerwone paski, oznacza to zbliżanie się do ostatniej dawki (Rysunek N), lub  Jeśli inhalator jest pusty (Rysunek O).

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Wskaźnik dawki powoli przesuwa się od 60 do 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0. Wskaźnik dawki Czerwone paski

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek N Skąd wiadomo, że inhalator jest pusty? Gdy zielony przycisk nie powraca w pełni do pozycji wyciśniętej do góry lub blokuje się w pozycji pośredniej, oznacza to, że w inhalatorze znajduje się ostatnia dawka (Rysunek O). Mimo zablokowania zielonego przycisku, inhalacja ostatniej dawki wciąż jest możliwa. Po przyjęciu ostatniej dawki inhalator nie może być ponownie użyty i należy wymienić go na nowy. Zablokowany

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek O Jak należy czyścić inhalator? Nie należy NIGDY używać wody do czyszczenia inhalatora, ponieważ może to zniszczyć lek. W razie konieczności oczyszczenia inhalatora, należy przetrzeć zewnętrzną powierzchnię ustnika suchą chusteczką lub ręcznikiem papierowym.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brimica Genuair 340 mikrogramów/12 mikrogramów proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dostarczona dawka (dawka uwalniana z ustnika) zawiera 396 mikrogramów bromku aklidyny (co odpowiada 340 mikrogramom aklidyny) oraz 11,8 mikrograma formoterolu fumaranu dwuwodnego. Odpowiada to odmierzonej dawce 400 mikrogramów bromku aklidyny (co odpowiada 343 mikrogramom aklidyny) oraz odmierzonej dawce 12 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dostarczona dawka zawiera około 11 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji. Biały lub prawie biały proszek w białym inhalatorze, który ma wbudowany wskaźnik liczby dawek, z pomarańczowym przyciskiem dawkowania.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brimica Genuair jest wskazany w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna inhalacja podawana dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej, a kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki leku. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Brimica Genuair u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Sposób podawania Do podawania wziewnego.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dawkowanie

Pacjentom należy udzielić instrukcji dotyczącej właściwego podawania produktu, ponieważ działanie inhalatora Genuair może różnić się od działania inhalatorów używanych wcześniej przez pacjentów. Ważne jest, by poinformować pacjentów o konieczności uważnego przeczytania instrukcji obsługi podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Przed pierwszym użyciem należy rozerwać zamkniętą torebkę i wyjąć inhalator. Torebkę i środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić. Instrukcja obsługi, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Produktu leczniczego Brimica Genuair nie należy stosować w astmie, gdyż nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Brimica Genuair w astmie. Paradoksalny skurcz oskrzeli W badaniach klinicznych nie zaobserwowano paradoksalnego skurczu oskrzeli podczas stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair w zalecanej dawce. Jednakże paradoksalny skurcz oskrzeli obserwowano podczas stosowania innych terapii inhalacyjnych. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć inne rodzaje leczenia. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt leczniczy Brimica Genuair nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, z zaburzeniami rytmu serca rozpoznanymi w ciągu ostatnich 3 miesięcy, ze skorygowanym odstępem QTc (mierzonym metodą Bazetta) wynoszącym powyżej 470 ms i pacjentów, którzy byli hospitalizowani w okresie ostatnich 12 miesięcy z powodu niewydolności serca klasy III i IV według klasyfikacji „Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego” (ang.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association), w związku z tym produkt leczniczy Brimica Genuair należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów. U niektórych pacjentów agoniści receptorów β 2 -adrenergicznych mogą wywoływać przyspieszenie częstości akcji serca i podwyższenie ciśnienia krwi, zmiany w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i wydłużenie odstępu QTc. W przypadku wystąpienia takich objawów konieczne może być przerwanie leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania długo działających agonistów receptorów β 2 -aderenergicznych u pacjentów, u których wcześniej występowało lub, u których wiadomo, że występuje wydłużenie odstępu QTc, bądź leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Działanie ogólnoustrojowe Produkt leczniczy Brimica Genuair należy ostrożnie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, drgawkami, tyreotoksykozą i guzem chromochłonnym.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Specjalne środki ostrozności

Podczas podawania dużych dawek agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych mogą wystąpić zaburzenia metaboliczne: hiperglikemia i hipokaliemia. W badaniach klinicznych fazy III częstość występowania istotnego zwiększenia stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair była mała (0,1%) i zbliżona do obserwowanej dla placebo. Hipokaliemia jest zazwyczaj przemijająca i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, hipokaliemia może nasilić się wskutek niedotlenienia i jednocześnie stosowanego leczenia (patrz punkt 4.5). Hipokaliemia zwiększa podatność na zaburzenia rytmu serca. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne, produkt leczniczy Brimica Genuair należy stosować ostrożnie u pacjentów z objawowym rozrostem gruczołu krokowego, zatrzymaniem moczu lub z jaskrą z wąskim kątem przesączania (nawet, jeśli bezpośredni kontakt produktu leczniczego z oczami jest bardzo mało prawdopodobny).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Specjalne środki ostrozności

Suchości w jamie ustnej, którą obserwowano podczas leczenia przeciwcholinergicznego, może w dłuższym okresie towarzyszyć próchnica zębów. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze stosowane w leczeniu POChP Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego Brimica Genuair z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje o działaniu przeciwcholinergicznym i (lub) długo działającymi agonistami receptorów β 2 -adrenergicznych i nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań in vivo dotyczących interakcji produktu Brimica Genuair z innymi lekami, był on stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu POChP, w tym z krótko działającymi rozszerzającymi oskrzela agonistami receptora β 2 -adrenergicznego, metyloksantynami oraz doustnymi i wziewnymi glikokortykosteroidami, i nie stwierdzono klinicznych oznak interakcji między tymi lekami.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Interakcje

Leczenie hipokaliemii Równoczesne leczenie pochodnymi metyloksantyny, glikokortykosteroidami lub lekami moczopędnymi nieoszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne hipokaliemiczne działanie agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4). Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą osłabiać lub antagonizować działanie agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. Jeśli konieczne jest stosowanie leków blokujących receptory β-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), preferowane są kardioselektywne leki blokujące receptory β-adrenergiczne, które należy stosować z zachowaniem ostrożności. Inne interakcje farmakodynamiczne Produkt leczniczy Brimica Genuair należy ostrożnie stosować u pacjentów leczonych produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc, takimi jak inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe lub makrolidy, ponieważ mogą one nasilać działanie formoterolu, składnika produktu leczniczego Brimica Genuair, na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Interakcje

Stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc, związane jest ze zwiększonym ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu serca. Interakcje metaboliczne Badania in vitro wykazały, że nie przewiduje się występowania interakcji aklidyny w dawkach terapeutycznych lub jej metabolitów, z lekami będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp) lub lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP450) i esterazy. W istotnych klinicznie stężeniach formoterol nie hamuje aktywności izoenzymów CYP450 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla płodu jedynie w dawkach aklidyny znacznie większych od maksymalnych dawek stosowanych u ludzi oraz występowanie działań niepożądanych w badaniach reprodukcji po bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowym na formoterol (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Brimica Genuair można stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadkach, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aklidyna [i (lub) jej metabolity] oraz formoterol przenikają do mleka kobiecego. W związku z tym, że badania prowadzone na szczurach wykazały przenikanie niewielkich ilości aklidyny [i (lub) jej metabolitów] oraz formoterolu do mleka, stosowanie produktu leczniczego Brimica Genuair u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści dla kobiety przewyższają wszelkie potencjalne zagrożenia dla dziecka.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na szczurach wykazały nieznaczne zmniejszenie płodności tylko w przypadku zastosowania dawek znacznie większych od maksymalnych dawek aklidyny i formoterolu stosowanych u ludzi (patrz punkt 5.3). Mimo to uważa się za mało prawdopodobne, aby produkt leczniczy Brimica Genuair podawany w zalecanych dawkach wpływał na płodność u ludzi.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Brimica Genuair nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie niewyraźnego widzenia lub zawrotów głowy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Przedstawiony profil bezpieczeństwa został przygotowany na podstawie doświadczenia z produktem leczniczym Brimica Genuair oraz jego poszczególnymi składnikami. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę przez okres do 12 miesięcy w badaniach klinicznych oraz doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane związane z produktem leczniczym Brimica Genuair były podobne do działań niepożądanych dla poszczególnych składników. W związku z tym, że produkt leczniczy Brimica Genuair zawiera aklidynę i formoterol, można oczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych związanych z każdym z tych składników. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych produktu leczniczego Brimica Genuair należały zapalenie jamy nosowo-gardłowej (7,9%) oraz ból głowy (6,8%).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Program badań klinicznych produktu leczniczego Brimica Genuair został przeprowadzony z udziałem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. Produktem leczniczym Brimica Genuair 340 mikrogramów/12 mikrogramów leczono łącznie 1222 pacjentów. Częstości przypisane działaniom niepożądanym zostały oparte na wskaźnikach występowania zaobserwowanych dla produktu leczniczego Brimica Genuair 340 mikrogramów/12 mikrogramów, w zbiorczej analizie randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy III trwających przynajmniej sześć miesięcy oraz na doświadczeniu z poszczególnymi składnikami produktu leczniczego. Częstość występowania działań niepożądanych określono z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokRopień zęba	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Reakcja anafilaktyczna	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	Niezbyt często
Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność Niepokój	Często
Pobudzenie	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Zawroty głowy Drżenie	Często
Zaburzenia smaku	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie	Niezbyt często

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca	CzęstoskurczWydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie Kołatanie sercaDławica piersiowa	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Dysfonia Podrażnienie gardła	Niezbyt często
Skurcz oskrzeli, w tym paradoksalny	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka NudnościSuchość w jamie ustnej	Często
Zapalenie jamy ustnej	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Świąd	Niezbyt często
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczu	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi	Często
Podwyższone ciśnienie krwi	Niezbyt często

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje niewiele danych na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego Brimica Genuair. Duże dawki produktu leczniczego Brimica Genuair mogą prowadzić do nasilenia przedmiotowych i podmiotowych objawów przeciwcholinergicznych i (lub) β 2 -mimetycznych, z których najczęściej występujące to: nieostre widzenie, suchość w jamie ustnej, nudności, skurcze mięśni, drżenie, ból głowy, kołatanie serca i nadciśnienie. W razie przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Brimica Genuair. Wskazane jest leczenie wspomagające i objawowe.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL05 Mechanizm działania Produkt leczniczy Brimica Genuair zawiera dwie substancje rozszerzające oskrzela: aklidyna, która jest długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (zwaną również lekiem przeciwcholinergicznym) i formoterol, który jest długo działającym agonistą receptorów β 2 -adrenergicznych. Połączenie tych substancji o różnych mechanizmach działania prowadzi do zwiększenia skuteczności produktu leczniczego w porównaniu do skuteczności każdego ze składników oddzielnie. Z powodu różnej gęstości rozmieszczenia receptorów muskarynowych i receptorów β 2 -adenergicznych w głównych i obwodowych drogach oddechowych płuc, antagoniści receptorów muskarynowych są bardziej skuteczni w relaksacji głównych dróg oddechowych, a agoniści receptorów β 2 -adrenergicznych są bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozkurcz zarówno głównych, jak i obwodowych dróg oddechowych w wyniku leczenia skojarzonego może przyczyniać się do korzystniejszego wpływu na czynność płuc. Dalsze informacje dotyczące obu substancji zamieszczono poniżej. Aklidyna to kompetycyjny, selektywny antagonista receptorów muskarynowych, którego czas łączenia z receptorami M 3 jest dłuższy niż z receptorami M 2 . Receptory M 3 pośredniczą w kurczeniu się mięśni gładkich dróg oddechowych. Wdychany bromek aklidyny działa miejscowo w płucach jako antagonista receptorów M 3 mięśni gładkich dróg oddechowych i wywołuje rozszerzenie oskrzeli. Wykazano również, że aklidyna u pacjentów z POChP zmniejsza objawy choroby, poprawia stan zdrowia związany z chorobą, zmniejsza częstość zaostrzeń i poprawia tolerancję wysiłku. Bromek aklidyny jest szybko rozkładany w osoczu, dlatego poziom ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z działaniem przeciwcholinergicznym substancji jest mały.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Formoterol jest silnym, wybiórczym agonistą receptorów β 2 - adrenergicznych. Rozszerzenie oskrzeli wywołane jest bezpośrednią relaksacją mięśni gładkich dróg oddechowych w wyniku zwiększenia stężenia cyklicznego AMP spowodowanego aktywacją cyklazy adenylanowej. Wykazano, że oprócz poprawy czynności płuc, formoterol zmniejsza objawy i poprawia jakość życia u pacjentów z POChP. Działanie farmakodynamiczne Badania skuteczności klinicznej wykazały, że produkt leczniczy Brimica Genuair istotnie klinicznie poprawia czynność płuc (ocenianą na podstawie pomiaru natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV 1 ]) przez 12 godzin od podania produktu leczniczego. Produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał szybki początek działania w ciągu 5 minut od pierwszej inhalacji, znamiennie szybsze w stosunku do placebo (p<0,0001).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas rozpoczęcia działania produktu leczniczego Brimica Genuair był porównywalny do działania szybko działającego agonisty receptorów β 2 -adrenergicznych, formoterolu w dawce 12 mikrogramów. Maksymalne działanie rozszerzające oskrzela (maksymalne FEV 1 ) w stosunku do wartości początkowej obserwowano od pierwszej doby podawania produktu leczniczego (304 ml) i utrzymywało się ono przez okres 6 miesięcy leczenia (326 ml). Elektrofizjologia serca W badaniach fazy III trwających od 6 do 12 miesięcy i prowadzonych z udziałem około 4000 pacjentów z POChP nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu produktu leczniczego Brimica Genuair na parametry EKG (w tym na odstęp QT) w porównaniu z aklidyną, formoterolem i placebo. W podgrupie 551 pacjentów, z których 114 otrzymywało Brimica Genuair dwa razy na dobę, nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu produktu leczniczego Brimica Genuair na rytm serca podczas 24-godzinnego monitorowania EKG metodą Holtera.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy obejmował około 4000 pacjentów z rozpoznaną POChP i składał się: z dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo i kontrolowanych substancją czynną badań, trwających 6 miesięcy (ACLIFORM-COPD i AUGMENT), 6-miesięcznego przedłużenia badania AUGMENT oraz 12-miesięcznego, kontrolowanego badania z randomizacją. W trakcie tych badań pacjenci mogli kontynuować dotychczasowe leczenie wziewnymi glikokortykosteroidami, małymi dawkami glikokortykosteroidów doustnych, leczenie tlenem (jeśli czas inhalacji wynosił poniżej 15 godzin/dobę) lub metyloksantynami oraz mogli przyjmować salbutamol jako lek doraźny. Skuteczność określono na podstawie oceny parametrów czynności płuc, nasilenia objawów choroby, oceny stan zdrowia specyficznego dla choroby, zastosowania leków doraźnych oraz częstości występowania zaostrzeń choroby.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W długoterminowych badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair zaobserwowano utrzymywanie się działania rozszerzającego oskrzela, podczas stosowania produktu leczniczego przez 6 miesięcy i rok, bez pojawienia się dowodów na tachyfilaksję. Wpływ na czynność płuc Produkt leczniczy Brimica Genuair 340/12 mikrogramów podawany dwa razy na dobę istotnie klinicznie poprawiał czynność płuc (ocenianą na podstawie FEV 1 , natężonej pojemności życiowej i pojemności wdechowej) w porównaniu z placebo. W badaniach fazy III istotne klinicznie działanie rozszerzające oskrzela zaobserwowano w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki i utrzymywało się ono przez cały okres podawania leku. Utrzymujące się w czasie działanie obserwowano zarówno w badaniach fazy III trwających sześć miesięcy, jak i jeden rok.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu wykazania udziału aklidyny i formoterolu zawartych w produkcie leczniczym Brimica Genuair w działaniu rozkurczającym oskrzela jako równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w obu 6-miesięcznych kluczowych badaniach III fazy wybrano pomiary: wartości FEV 1 w 1 godzinę po podaniu dawki i wartość FEV 1 przed podaniem kolejnej dawki leku (w porównaniu do odpowiednio bromku aklidyny w dawce 400 mikrogramów i formoterolu w dawce 12 mikrogramów). W badaniu ACLIFORM-COPD produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał poprawę wartości parametru FEV 1 w 1 godzinę po podaniu dawki w stosunku do placebo i aklidyny odpowiednio o 299 ml i 125 ml (dla obu p<0,0001) oraz poprawę wartości FEV 1 przed podaniem kolejnej dawki leku o 143 ml i 85 ml w stosunku odpowiednio do placebo i formoterolu (dla obu p<0,0001).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu AUGMENT produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał poprawę wartości parametru FEV 1 w 1 godzinę po podaniu dawki w stosunku do odpowiednio placebo i aklidyny o 284 ml i 108 ml (dla obu p<0,0001) oraz poprawę wartości FEV 1 przed podaniem kolejnej dawki leku w stosunku do odpowiednio placebo i formoterolu o 130 ml (p<0,0001) i 45 ml (p=0,01). Zmniejszenie nasilenia objawów choroby i poprawa stanu zdrowia specyficznego dla choroby Duszność oraz inne objawy choroby: Produkt leczniczy Brimica Genuair zapewnił istotne klinicznie zmniejszenie duszności (ocenianej na podstawie wskaźnika TDI [ang. Transition Dyspnoea Index]). Poprawa wskaźnika TDI po 6 miesiącach w porównaniu do placebo wyniosła 1,29 jednostki w badaniu ACLIFORM-COPD (p<0,0001) oraz 1,44 jednostki w badaniu AUGMENT (p<0,0001) .

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki pacjentów z istotną klinicznie poprawą wskaźnika TDI (zdefiniowaną jako wzrost o przynajmniej o 1 jednostkę) były większe dla produktu leczniczego Brimica Genuair w porównaniu z placebo w badaniu ACLIFORM- COPD (64,8% w porównaniu z 45,5%; p<0,001) i AUGMENT (58,1% w porównaniu z 36,6%; p< 0,0001). Zbiorcza analiza tych dwóch badań wykazała, że produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał istotną statystycznie większą poprawę wskaźnika TDI w porównaniu z aklidyną (0,4 jednostki, p=0,016) lub formoterolem (0,5 jednostki, p=0,009) . Ponadto u większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brimica Genuair wystąpiła istotna klinicznie poprawa wskaźnika TDI w porównaniu do aklidyny lub formoterolu (61,9% w porównaniu do odpowiednio 55,7% i 57,0%, przy odpowiednio p=0,056 i p=0,100).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Brimica Genuair zmniejszał codzienne objawy POChP, takie jak „duszność”, „objawy w obrębie klatki piersiowej”, „kaszel i odkrztuszanie plwociny” (oceniane całkowitym wynikiem skali E-RS) oraz objawy nocne, objawy poranne i objawy ograniczające aktywność poranną w porównaniu z placebo, aklidyną i formoterolem, jednak poprawa nie zawsze była istotna statystycznie. Stosowanie aklidyny z formoterolem nie powodowało istotnego statystycznie zmniejszenia średniej liczby przebudzeń w nocy spowodowanych POChP w porównaniu z podawaniem placebo lub formoterolu. Jakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał istotną klinicznie poprawę stanu zdrowia specyficznego dla choroby (ocenianego na podstawie kwestionariusza SGRQ [ang. St. George’s Respiratory Questionnaire]) w badaniu AUGMENT, z poprawą wyniku całkowitego SGRQ wynoszącą -4,35 jednostki (p<0,0001) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów w badaniu AUGMENT, którzy uzyskali istotną klinicznie poprawę względem stanu początkowego w zakresie wyniku całkowitego SGRQ (zdefiniowaną jako zmniejszenie o przynajmniej 4 jednostki) był większy dla produktu leczniczego Brimica Genuair niż dla placebo (odpowiednio 58,2% i 38,7%, p<0,0001) . W badaniu ACLIFORM-COPD zaobserwowano tylko niewielkie zmniejszenie wyniku całkowitego SGRQ z powodu nieoczekiwanie znacząco dobrej odpowiedzi na placebo (p=0,598), a odsetek pacjentów, którzy uzyskali istotną klinicznie poprawę względem wartości początkowej wyniósł 55,3% dla produktu leczniczego Brimica Genuair i 53,2% dla placebo (p=0,669). W zbiorczej analizie tych dwóch badań produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał większą poprawę wyniku całkowitego SGRQ w porównaniu do formoterolu (-1,7 jednostki, p=0,018) lub aklidyny (-0,79 jednostki, p=0,273) .

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brimica Genuair wystąpiła istotna klinicznie poprawa wartości całkowitej wyniku SGRQ w porównaniu do aklidyny i formoterolu (56,6% w porównaniu do odpowiednio 53,9% i 52,2%, przy odpowiednio p=0,603 i p=0,270). Zmniejszenie zaostrzeń POChP Zbiorcza analiza skuteczności w dwóch 6-miesięcznych badaniach fazy III wykazała statystycznie istotne zmniejszenie o 29% częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń (wymagających leczenia antybiotykami lub kortykosteroidami lub też prowadzących do hospitalizacji) podczas stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair w porównaniu z placebo (częstość dla pacjenta na rok: odpowiednio 0,29 w porównaniu do 0,42; p=0,036). Ponadto produkt leczniczy Brimica Genuair istotnie statystycznie opóźniał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka=0,70; p=0,027). Stosowanie produktów leczniczych doraźnych W okresie 6.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

miesięcznego leczenia produktem leczniczym Brimica Genuair zmniejszyło się stosowanie leków doraźnych w porównaniu do leczenia placebo (o 0,9 inhalacji na dobę [p<0,0001]), aklidyną (o 0,4 inhalacji na dobę [p<0,001]) i formoterolem (o 0,2 inhalacji na dobę [p=0,062]). Objętości płuc, wydolność wysiłkowa i aktywność fizyczna Wpływ produktu leczniczego Brimica Genuair na objętość płuc, wydolność wysiłkową i aktywność fizyczną był oceniany w 8-tygodniowym prowadzonym w grupach równoległych, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym u pacjentów z POChP z hiperinflacją (czynnościowa pojemność zalegająca [FRC] >120%). Po 4 tygodniach leczenia zaobserwowano poprawę wyników dla produktu Brimica Genuair w porównaniu do placebo pod względem zmiany wartości porannej (najniższej) wartości FRC przed podaniem leku w stosunku do wartości początkowej, pierwszorzędowy punkt końcowy, ale różnica nie była znamienna statystycznie (-0,125 l; 95% CI=(-0,259, 0,010); p=0,069*).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do placebo, produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał poprawę w zakresie objętości płuc ocenianej po 2-3 godzinach od podania dawki (FRC=-0,366 l [95% CI=-0,515, -0,216; p<0,0001]; objętości zalegającej [RV]=-0,465 l [95% CI=-0,648, -0,281; p<0,0001] oraz pojemności wdechowej [IC]=0,293 l [95% CI=0,208, 0,378; p<0,0001]). Produkt leczniczy Brimica Genuair, w porównaniu do placebo, wykazał również poprawę wydolności wysiłkowej ocenianej po 8 tygodniach leczenia (55 sekund [95% CI=5,6, 104,8; p=0,0292], wartość początkowa: 456 sekund). Po 4 tygodniach leczenia produktem Brimica Genuair w porównaniu do placebo, odnotowano zwiększenie dziennej liczby kroków (731 kroków/dzień, 95% CI=279, 1181; p=0,0016) i zmniejszenie odsetka pacjentów nieaktywnych (<6000 kroków dziennie) [40,8% w porównaniu do 54,5%; p<0,0001].

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brimica Genuair zaobserwowano poprawę całkowitego wyniku w teście PROactive (p=0,0002). Behawioralny program interwencyjny został wprowadzony dla obu grup leczonych pacjentów na okres dodatkowych 4 tygodni. Dzienna liczba kroków w grupie leczonej produktem Brimica Genuair została utrzymana, co w rezultacie dało wynik porównywalny do wyniku w grupie otrzymującej placebo 510 kroków/dzień (p=0,1588) i zmniejszenie, w porównaniu do placebo, odsetka pacjentów nieaktywnych (<6000 kroków dziennie) (41,5% w porównaniu do 50,4%; p=0,1134). *Dla pierwszorzędowego punktu końcowego nie osiągnięto znamienności statystycznej, wszystkie wartości „p” drugorzędowych punktów końcowych są oceniane według wartości nominalnych na poziomie 0,05 i nie można wyciągnąć żadnych formalnych wniosków statystycznych.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Brimica Genuair we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podczas skojarzonego podawania bromku aklidyny i formoterolu drogą wziewną, farmakokinetyka obu składników nie wykazywała istotnych różnic w stosunku do obserwowanej, gdy produkty lecznicze były podawane osobno. Wchłanianie Po inhalacji pojedynczej dawki produktu leczniczego Brimica Genuair 340/12 mikrogramów, aklidyna i formoterol były szybko wchłaniane do osocza, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 5 minut od inhalacji u zdrowych ochotników i w ciągu 24 minut od inhalacji u pacjentów z POChP. Maksymalne stężenia aklidyny i formoterolu w osoczu w stanie stacjonarnym obserwowane u pacjentów z POChP leczonych produktem leczniczym Brimica Genuair dwa razy na dobę przez 5 dni były osiągane były w ciągu 5 minut po inhalacji i wynosiły odpowiednio 128 pg/ml i 17 pg/ml. Dystrybucja Całkowita depozycja w płucach wdychanej przez inhalator Genuair aklidyny wynosiła średnio 30% dawki odmierzonej.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie się aklidyny z białkami osocza określone w warunkach in vitro najprawdopodobniej odpowiada wiązaniu się z białkami metabolitów ze względu na szybko zachodzącą hydrolizę aklidyny w osoczu; wiązanie się z białkami osocza wynosiło 87% dla metabolitu, pochodnej kwasu karboksylowego i 15% dla metabolitu, pochodnej alkoholu. Głównymi białkami osocza wiążącym aklidynę są albuminy. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61% do 64% (34% wiąże się głównie z albuminami). Nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania w zakresie stężeń osiąganych po dawkach leczniczych. Metabolizm Aklidyna szybko i w znacznym stopniu ulega hydrolizie do jej farmakologicznie nieaktywnych pochodnych alkoholu i kwasu karboksylowego. Stężenia metabolitów kwasu w osoczu są około 100-krotnie większe od stężeń metabolitów alkoholu oraz niezmienionej substancji czynnej po podaniu wziewnym.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Hydroliza zachodzi zarówno w wyniku reakcji chemicznej (nieenzymatycznie), jak i enzymatycznej za pośrednictwem esteraz, przede wszystkim butyrylocholinoesterazy, która stanowi główną ludzką esterazę biorącą udział w procesie hydrolizy. Mała całkowita biodostępność aklidyny przyjmowanej wziewnie (<5%) jest spowodowana nasiloną hydrolizą układową i przed-układową aklidyny zgromadzonej w płucach lub połkniętej. Metabolizm z udziałem enzymów CYP450 odgrywa niewielką rolę w całkowitym klirensie metabolicznym aklidyny. Badania in vitro wykazały, że aklidyna w dawce terapeutycznej lub jej metabolity nie hamują ani nie indukują izoenzymów cytochromu P450 (CYP450) i nie hamują działania esteraz (karboksyloesterazy, acetylocholinoesterazy i butyrylocholinoesterazy). Badania in vitro wykazały, że aklidyna lub jej metabolity nie są substratami ani inhibitorami glikoproteiny P. Formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Podstawowym szlakiem metabolizmu jest bezpośrednia glukuronidacja i O-demetylacja, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym. W O-demetylacji formoterolu biorą udział izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6. Formoterol w stężeniach istotnych terapeutycznie nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po wziewnym przyjęciu produktu leczniczego Brimica Genuair 340/12 mikrogramów okres półtrwania bromku aklidyny w fazie eliminacji wynosił od 11 do 33 godzin, a formoterolu od 12 do 18 godzin, przy czym pobranie próbki osocza miało miejsce do 24 godzin od podania dawki. Średnie efektywne okresy półtrwania* obserwowane zarówno w przypadku aklidyny, jak i formoterolu (na podstawie współczynnika kumulacji) wynoszą około 10 godzin. *Okres półtrwania zgodny z kumulacją produktu w oparciu o znany schemat dawkowania Po dożylnym podaniu 400 mikrogramów znakowanej izotopowo aklidyny zdrowym ochotnikom, około 1% dawki było wydalane w postaci niezmienionego bromku aklidyny z moczem.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Do 65% dawki było wydalane w postaci metabolitów z moczem, a do 33% w postaci metabolitów z kałem. Po wziewnym przyjęciu 200 mikrogramów i 400 mikrogramów aklidyny przez zdrowych ochotników lub pacjentów z POChP, wydalanie z moczem niezmienionej aklidyny było bardzo małe, około 0,1% przyjętej dawki, co wskazuje, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę w całkowitym klirensie aklidyny z osocza. Znaczna część dawki formoterolu jest metabolizowana w wątrobie, a następnie wydalana przez nerki. Po przyjęciu wziewnym, 6% do 9% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej lub jako bezpośrednie koniugaty formoterolu. Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki aklidyny i formoterolu u osób w podeszłym wieku. W związku z tym, że nie jest konieczne dostosowanie dawki produktów zawierających aklidynę lub formoterol u osób w podeszłym wieku, nie jest uzasadnione dostosowanie dawki produktu leczniczego zawierającego aklidynę z formoterolem u tych osób.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Brak danych dotyczących stosowania aklidyny z formoterolem u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. W związku z tym, że nie jest konieczne dostosowanie dawki produktów zawierających aklidynę lub formoterol u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dostosowanie dawki produktu zawierającego aklidynę z formoterolem nie jest uzasadnione. Rasa Po wielokrotnym wziewnym przyjęciu produktu leczniczego Brimica Genuair 340/12 mikrogramów ekspozycja ogólnoustrojowa na aklidynę i formoterol, mierzona wielkością AUC jest podobna u pacjentów narodowości japońskiej i pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych aklidyny i formoterolu dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania aklidyny w zakresie toksycznego wpływu na rozród (działanie fetotoksyczne) oraz na płodność (nieznaczne zmniejszenie wskaźnika poczęć, liczby ciałek żółtych oraz występowanie poronień w okresie przed- i po implantacji) obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Formoterol powodował zmniejszenie płodności (straty implantacji) u szczurów, jak również zmniejszenie przeżywalności poporodowej i masy urodzeniowej po dużym ogólnoustrojowym narażeniu na formoterol.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania mięśniaków macicy u szczurów i myszy – działanie to uważane jest za związane z grupą leków u gryzoni po długotrwałym narażeniu na duże dawki agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. W badaniach nieklinicznych oceniających wpływ aklidyny z formoterolem na parametry układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zwiększoną częstość akcji serca i zaburzeń rytmu serca jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Działania te są znaną nadmierną odpowiedzią farmakologiczną obserwowaną w przypadku stosowania agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Zużyć w ciągu 60 dni od otwarcia torebki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Inhalator Genuair należy przechowywać wewnątrz zamkniętej torebki ochronnej aż do momentu rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Genuair to urządzenie wieloelementowe wykonane z plastiku (polikarbonatu, tworzywa akrylonitrylo-butadieno-styrenowego, polioksymetylenu, tworzywa poliestrowo-butylenowo-tereftalanowego, polipropylenu, polistyrenu) i stali nierdzewnej. Jest ono barwy białej, wyposażone jest we wbudowany wskaźnik liczby dawek oraz pomarańczowy przycisk zwolnienia. Ustnik urządzenia jest przykryty zdejmowaną pomarańczową osłonką zabezpieczającą.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Inhalator jest dostarczany w szczelnej torebce ochronnej z laminowanej folii aluminiowej zawierającej saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć – żelem krzemionkowym, umieszczonej w tekturowym pudełku. Opakowanie tekturowe zawierające 1 inhalator z 30 dawkami. Opakowanie tekturowe zawierające 1 inhalator z 60 dawkami. Opakowanie tekturowe z 3 inhalatorami, z których każdy zawiera 60 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Na początku: Należy przeczytać podaną niżej Instrukcję obsługi przed rozpoczęciem stosowania tego leku. Zapoznanie się z budową inhalatora Genuair.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Okienko kontrolne Zielony = inhalator jest gotowy do użycia Osłona zabezpieczająca Wskaźnik dawki Pomarańczowy przycisk Okienko kontrolne Czerwony = potwierdza poprawną inhalację Ustnik Rysunek A Przed użyciem: a) Przed pierwszym użyciem należy rozerwać zamkniętą torebkę i wyjąć inhalator. Wyrzucić torebkę. b) Nie naciskać pomarańczowego przycisku do czasu, gdy pacjent będzie gotowy do przyjęcia dawki leku.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

c) Zdjąć osłonę poprzez lekkie ściśnięcie strzałek oznaczonych po każdej stronie inhalatora (Rysunek B). Ścisnąć tutaj i pociągnąć Rysunek B KROK 1: Przygotowanie dawki 1.1 Zajrzeć do otworu ustnika i upewnić się, że nic nie blokuje ustnika (Rysunek C).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

1.2 Spojrzeć na okienko kontrolne (powinno ono być czerwone, Rysunek C). CZERWONY Sprawdzić otwór ustnika Rysunek C 1.3 Trzymać inhalator poziomo z ustnikiem skierowanym w stronę pacjenta i pomarańczowym przyciskiem skierowanym w górę (Rysunek D).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek D 1.4 Wcisnąć pomarańczowy przycisk do samego końca, aby załadować dawkę (Rysunek E). Po wciśnięciu przycisku do samego dołu okienko kontrolne zmieni kolor z czerwonego na zielony. Pilnować, by pomarańczowy przycisk był skierowany do góry. Nie odchylać do tyłu. 1.5 Zwolnić pomarańczowy przycisk (Rysunek F). Upewnić się, że przycisk został zwolniony, co umożliwi prawidłowe działanie inhalatora.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek E Rysunek F Przerwać i sprawdzić: 1.6 Upewnić się, że okienko kontrolne ma teraz kolor zielony (Rysunek G). Lek jest gotowy do inhalacji. Należy przejść do „KROKU 2: Inhalacja leku” ZIELONY

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek G Co robić, jeśli okienko kontrolne jest nadal czerwone po wciśnięciu przycisku (Rysunek H). Rysunek H

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Dawka nie jest gotowa. Należy wrócić do „KROKU 1 Przygotowanie dawki” i powtórzyć kroki od 1.1 do 1.6. KROK 2: Inhalacja leku Przeczytać całą instrukcję podaną w punktach od 2.1 do 2.7 przed przyjęciem dawki. Nie odchylać do tyłu.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

2.1 Trzymać inhalator w pewnej odległości od ust i wykonać pełny wydech. Nie należy nigdy wydychać powietrza do inhalatora (Rysunek I). Rysunek I 2.2 Trzymając głowę prosto umieścić ustnik pomiędzy wargami i mocno zacisnąć wargi wokół ustnika (Rysunek J). Nie trzymać wciśniętego pomarańczowego przycisku podczas inhalacji.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek J 2.3 Wziąć mocny, głęboki wdech przez usta. Wdychać powietrze jak najdłużej. „Kliknięcię” zasygnalizuje prawidłowe przyjęcie leku. Po usłyszeniu „kliknięcia” należy kontynuować wdychanie tak długo, jak to możliwe. Niektórzy pacjenci mogą nie usłyszeć „kliknięcia”. Należy sprawdzić okienko kontrolne, aby upewnić się, czy lek został prawidłowo podany. 2.4 Wyjąć inhalator z ust. 2.5 Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe. 2.6 Wykonać powolny wydech. Niektórzy pacjenci mogą mieć wrażenie przełykania grudek bądź odczuwać lekko słodki lub gorzki posmak w ustach. W razie braku odczuwania posmaku lub innego ważenia po inhalacji nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przerwać i sprawdzić:

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

2.7 Upewnić się, że okienko kontrolne zmieniło kolor na czerwony (Rysunek K). Potwierdza to prawidłowe przyjęcie pełnej dawki leku. CZERWONY Rysunek K Co robić, jeśli okienko kontrolne jest nadal zielone po inhalacji (Rysunek L). Rysunek L Oznacza to, że nie doszło do prawidłowej inhalacji leku. Należy wrócić do „KROKU 2 Inhalacja leku” i powtórzyć czynności opisane w punktach od 2.1 do 2.7. Jeśli okienko kontrolne nadal nie zmienia koloru na czerwony, oznacza to, że użytkownik mógł zapomnieć o zwolnieniu pomarańczowego przycisku przed wykonaniem inhalacji lub nie wykonał prawidłowej inhalacji. W takim przypadku należy spróbować ponownie. Upewnić się, że pomarańczowy przycisk został zwolniony i wykonać głęboki wydech. Następnie wykonać mocny, głęboki wdech przez ustnik. Jeśli prawidłowa inhalacja nie jest możliwa mimo przeprowadzenia kilku prób, należy skontaktować się z lekarzem.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Po każdorazowym użyciu włożyć na miejsce osłonę zabezpieczającą (Rysunek M), aby zapobiec zanieczyszczeniu inhalatora kurzem lub innymi zanieczyszczeniami. W przypadku zgubienia osłonki należy wymienić inhalator.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek M Dodatkowe informacje: Co należy zrobić w razie przypadkowego załadowania dawki leku? Inhalator należy przechowywać z nałożoną osłoną ochronną do czasu wykonania inhalacji, następnie zdjąć osłonę i rozpocząć od Kroku 1.6. Jak działa wskaźnik dawki?  Wskaźnik dawki pokazuje całkowitą liczbę dawek pozostałych do wykorzystania (Rysunek N).  Podczas pierwszego użycia każdy inhalator zawiera przynajmniej 60 dawek lub przynajmniej 30 dawek, w zależności od wielkości opakowania.  Po każdorazowym załadowaniu dawki poprzez wciśnięcie pomarańczowego przycisku, wskaźnik dawki przesuwa się o niewielką odległość w kierunku kolejnej liczby (50, 40, 30, 20, 10 lub 0). Kiedy należy wymienić inhalator na nowy? Inhalator należy wymienić na nowy:  Jeśli obecny inhalator wydaje się uszkodzony lub jeśli pacjent zgubi osłonę, lub  Gdy na wskaźniku dawki pojawi się wzór w czerwone paski, oznacza to zbliżanie się do ostatniej dawki (Rysunek N), lub  Jeśli inhalator jest pusty (Rysunek O).

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Wskaźnik dawki Czerwone paski Wskaźnik dawki powoli przesuwa się od 60 do 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek N Skąd wiadomo, że inhalator jest pusty? Gdy pomarańczowy przycisk nie powraca w pełni do pozycji wyciśniętej do góry lub blokuje się w pozycji pośredniej, oznacza to, że w inhalatorze znajduje się ostatnia dawka (Rysunek O). Mimo zablokowania pomarańczowego przycisku, inhalacja ostatniej dawki wciąż jest możliwa. Po przyjęciu ostatniej dawki inhalator nie może być ponownie użyty i należy wymienić go na nowy. Zablokowany

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg

Dane farmaceutyczne

Rysunek O Jak należy czyścić inhalator? Nie należy NIGDY używać wody do czyszczenia inhalatora, ponieważ może to zniszczyć lek. W razie konieczności oczyszczenia inhalatora, należy przetrzeć zewnętrzną powierzchnię ustnika suchą chusteczką lub ręcznikiem papierowym.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incruse Ellipta 55 mikrogramów proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczenie dawki (dawka opuszczająca ustnik inhalatora) zawierającej 55 mikrogramów umeklidynium ( Umeclidinium ) (co odpowiada 65 mikrogramom umeklidyniowego bromku ( Umeclidinii bromidum )). Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 62,5 mikrograma umeklidynium (co odpowiada 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 12,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji) Biały proszek w szarym inhalatorze (Ellipta) z jasnozieloną osłoną ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Incruse Ellipta jest wskazany do podtrzymującego leczenia rozszerzającego oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną dawką jest jedna inhalacja umeklidyniowego bromku raz na dobę. Należy stosować o tej samej porze każdego dnia, aby utrzymać rozszerzenie oskrzeli. Maksymalną dawką jest jedna inhalacja umeklidyniowego bromku raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania umeklidyniowego bromku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując go u pacjentów z tej grupy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie umeklidyniowego bromku u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Wyłącznie do stosowania wziewnego. Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 7 dawek (na 7 dni stosowania). Inhalator jest dostarczany w opakowaniu zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Dawkowanie

Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej ilości produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji. Instrukcja stosowania: a) Jak przygotować dawkę Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki. Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Trzymając inhalator w pewnej odległości od ust należy wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, spokojny i głęboki wdech.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Dawkowanie

Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać powoli spokojny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć leku ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować umeklidyniowego bromku u pacjentów z astmą, ponieważ jego stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu umeklidyniowego bromku może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Nasilenie (pogorszenie kontroli) choroby Umeklidyniowy bromek jest przeznaczony do leczenia podtrzymującego POChP. Nie należy stosować go w celu łagodzenia ostrych objawów, tj. w razie potrzeby w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Ostre objawy należy leczyć krótko działającym wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela. Zwiększenie ilości stosowanych krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Specjalne środki ostrozności

W razie nasilenia się POChP w trakcie leczenia umeklidyniowym bromkiem należy ponownie ocenić stan pacjenta oraz schemat leczenia POChP. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego, w tym umeklidyniowego bromku, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia (patrz punkt 4.8). Ponadto, pacjenci z klinicznie znaczącą niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidyniowego bromku u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego, szczególnie z zaburzeniami rytmu serca. Działanie przeciwmuskarynowe Ze względu na działanie przeciwmuskarynowe należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidyniowego bromku u pacjentów z zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania. Zawartość laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Specjalne środki ostrozności

Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wystąpienie klinicznie istotnych interakcji po podaniu wziewnym umeklidyniowego bromku w dawkach leczniczych uważa się za mało prawdopodobne z powodu małego stężenia leku w osoczu. Inne produkty lecznicze przeciwmuskarynowe Jednoczesne stosowanie umeklidyniowego bromku z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego lub produktami leczniczymi zawierającymi tę substancję czynną nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane znanych, stosowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego. Interakcje metaboliczne oraz interakcje na poziomie transportu Umeklidyniowy bromek jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (słabi metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidyniowego bromku w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Interakcje

Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu dawki 4-krotnie większej niż terapeutyczna. Po zastosowaniu 8-krotnie większej dawki obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidyniowego bromku bez wpływu na C max umeklidyniowego bromku. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy jest stosowany u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (słabi metabolizerzy). Umeklidyniowy bromek jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem P-gp (stosowanego w dawce 240 mg raz na dobę) na farmakokinetykę umeklidyniowego bromku w stanie stacjonarnym. Nie zaobserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidyniowego bromku. Zaobserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidyniowego bromku.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Interakcje

Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidyniowy bromek stosowany jest w skojarzeniu z inhibitorami P-gp. Inne produkty lecznicze stosowane w POChP Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji lekowych in vivo , umeklidyniowy bromek był stosowany wziewnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w POChP, w tym z krótko i długo działającymi sympatykomimetycznymi lekami rozszerzającymi oskrzela i wziewnymi glikokortykosteroidami bez klinicznych objawów interakcji.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania umeklidyniowego bromku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Umeklidyniowy bromek należy stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy umeklidyniowy bromek przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu umeklidyniowego bromku na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu umeklidyniowego bromku na płodność.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Umeklidyniowy bromek nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zapalenie nosogardła (6%) oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa umeklidyniowego bromku oceniano u pacjentów z POChP, którzy otrzymywali dawkę 55 mikrogramów lub większą przez okres do jednego roku. Grupa ta obejmuje pacjentów, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 55 mikrogramów raz na dobę. Częstości przypisane do działań niepożądanych, wymienionych w poniższej tabeli, obejmują wstępne częstości występowania obserwowane w badaniach skuteczności, w długotrwałym badaniu bezpieczeństwa stosowania (z udziałem pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek), w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Działania niepożądane

Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosogardłaZapalenie górnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie gardła	Często Często Często CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym: wysypka, pokrzywka i świąd Anafilaksja	Niezbyt częstoRzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyZaburzenia smakuZawroty głowy	Często Niezbyt częstoNieznana

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia oka	Ból okaJaskraNiewyraźne widzenieZwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego	Rzadko Nieznana NieznanaNieznana
Zaburzenia serca	TachykardiaMigotanie przedsionków Rytm idiowentrykularny Częstoskurcz nadkomorowySkurcze dodatkowe nadkomorowe	Często Niezbyt często Niezbyt częstoNiezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	ZaparciaSuchość w jamie ustnej	Często Niezbyt często
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Zatrzymanie moczu Dysuria	Nieznana Nieznana

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie umeklidyniowego bromku może wywoływać objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi przyjmowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego (np. suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji i tachykardia). W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki przeciwcholinergiczne; Kod ATC: R03BB07 Mechanizm działania Umeklidyniowy bromek jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny, o właściwościach antagonisty receptora muskarynowego, wykazującą aktywność wobec różnych podtypów cholinergicznego receptora muskarynowego. Mechanizm rozszerzającego oskrzela działania umeklidyniowego bromku polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny do receptorów muskarynowych w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium wykazuje in vitro powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , gdy podawany był bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne W 6-miesięcznym badaniu III fazy (DB2113373) umeklidyniowy bromek zapewniał klinicznie istotną poprawę czynności płuc w porównaniu do placebo (mierzoną na podstawie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV 1 ]) w okresie 24 godzin po podaniu raz na dobę, która była widoczna po 30 minutach od podania pierwszej dawki (poprawa o 102 ml, p<0,001  w porównaniu do placebo). Średnia maksymalna poprawa FEV 1 w okresie pierwszych 6 godzin po podaniu leku w porównaniu do placebo wynosiła 130 ml (p <0,001 * ) w tygodniu 24. W całym okresie leczenia umeklidyniowym bromkiem nie zaobserwowano oznak tachyfilaksji. Elektrofizjologia serca Wpływ umeklidyniowego bromku w dawce 500 mikrogramów (dawka podzielona) na odstęp QT oceniano w kontrolowanym placebo i moksyfloksacyną badaniu QT z udziałem 103 zdrowych ochotników.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu wielokrotnym umeklidyniowego bromku w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 10 dni nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT (skorygowanego przy użyciu metody Fridericia) lub wpływu na częstość akcji serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną umeklidyniowego bromku podawanego raz na dobę oceniano u 904 dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, którzy otrzymywali umeklidyniowy bromek lub placebo, w dwóch głównych badaniach klinicznych III fazy: w badaniu 12- tygodniowym (AC4115408) oraz w badaniu 24-tygodniowym (DB2113373). Główne badania kliniczne dotyczące skuteczności Wpływ na czynność płuc W obu głównych badaniach 12- i 24-tygodniowym, umeklidyniowy bromek wykazywał statystycznie i klinicznie istotną poprawę czynności płuc (zdefiniowaną na podstawie zmiany FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej) odpowiednio w tygodniu 12.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

i 24., która stanowiła pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w każdym z badań) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1 ). Rozszerzające oskrzela działania umeklidyniowego bromku w porównaniu z placebo były widoczne po pierwszym dniu leczenia w obu badaniach i utrzymywały się odpowiednio w 12- i 24-tygodniowych okresach leczenia. Nie zaobserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie. Tabela 1: Zmiana FEV1 (ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej (ml) odpowiednio w tygodniu 12. oraz 24. (pierwszorzędowy punkt końcowy)

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczeniez zastosowaniem umeklidyniowego bromku 55 μg	Badanie 12-tygodniowe Różnica w leczeniu1 95% Przedział ufności Wartość p	Badanie 24-tygodniowe Różnica w leczeniu1 95% Przedział ufności Wartość p
W porównaniuz placebo	127(52; 202)<0,001	115(76; 155)<0,001

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

μg = mikrogramy 1. średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% przedział ufności)  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się poniżej porównania, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej w tym porównaniu. W 12-tygodniowym badaniu głównym, w grupie leczonej umeklidyniowym bromkiem wykazano istotną statystycznie większą poprawę średniej ważonej wartości FEV 1 od wartości początkowej w okresie 0-6 godzin po podaniu dawki leku w tygodniu 12. niż w grupie placebo (166 ml, p < 0,001). W 24-tygodniowym badaniu głównym, w grupie leczonej umeklidyniowym bromkiem wykazano większą poprawę średniej ważonej wartości FEV 1 od wartości początkowej w okresie 0-6 godzin po podaniu dawki leku w tygodniu 24. niż w grupie placebo (150 ml, p < 0,001  ).

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na objawy Duszność: W badaniu 12-tygodniowym nie wykazano istotnej statystycznie poprawy ocenianej według przejściowego indeksu duszności TDI ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 12. (1,0 jednostki, p=0,05), po zastosowaniu umeklidyniowego bromku w porównaniu do placebo. Istotną statystycznie poprawę ocenianą według przejściowego indeksu duszności TDI w tygodniu 24. (1,0 jednostki, p<0,001) wykazano po zastosowaniu umeklidyniowego bromku w porównaniu do placebo w badaniu 24-tygodniowym. W badaniu 12-tygodniowym odsetek pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek , u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica ( ang. Minimum Clinically Important Difference (MCID)), zdefiniowana jako zmiana przejściowego indeksu duszności TDI o 1 jednostkę w tygodniu 12, wynosił 38% w porównaniu z 15% w grupie placebo.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie w badaniu 24-tygodniowym, u większego odsetka pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek uzyskano zmianę przejściowego indeksu duszności o ≥1 jednostkę TDI (53%) w porównaniu do placebo (41%) w tygodniu 24. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia: W badaniu 12-tygodniowym wykazano, że umeklidyniowy bromek statystycznie istotnie poprawiał jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)), na podstawie zmniejszenia łącznego wyniku SGRQ w tygodniu 12. (-7,90 jednostki, p < 0,001). Większą poprawę (zmianę od wartości początkowych) w porównaniu do placebo na podstawie łącznego wyniku SGRQ uzyskano w tygodniu 24. u pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek (-4,69 jednostki, p<0,001 * ) w badaniu 24-tygodniowym.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 12-tygodniowym odsetek pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek w dawce 55 mikrogramów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica (MCID) mierzona za pomocą SGRQ (zdefiniowana jako zmniejszenie o 4 jednostki od wartości początkowej), był większy (44%) w porównaniu do placebo (26%). Podobnie w badaniu 24- tygodniowym, u większego odsetka pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek wystąpiła co najmniej MCID (44%) w porównaniu do placebo (34%) w tygodniu 24. Zaostrzenia POChP W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z objawowym POChP umeklidyniowy bromek zmniejszał ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP o 40% w porównaniu do placebo (analiza czasu do pierwszego zaostrzenia; ryzyko względne 0,6; 95% CI: 0,4; 1,0; p=0,035  ). Prawdopodobieństwo wystąpienia zaostrzenia w tygodniu 24. u pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek wynosiło 8,9% w porównaniu do 13,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania te nie były specjalnie zaplanowane do oceny  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się poniżej porównania, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej w tym porównaniu. wpływu leczenia na zaostrzenia POChP i pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie, byli wyłączani z badania. Stosowanie leków doraźnych W badaniu 12-tygodniowym umeklidyniowy bromek statystycznie istotnie zmniejszał potrzebę stosowania leku doraźnego - salbutamolu w porównaniu do placebo (średnie zmniejszenie o 0,7 dawki wziewnej na dobę w tygodniach od 1 do 12; p = 0,025) i zwiększał odsetek dni, w których nie było konieczności zastosowania leku doraźnego (średnio 46,3%) w porównaniu do placebo (średnio 35,2%; nie przeprowadzono formalnej analizy dla tego punktu końcowego).

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W 24-tygodniowym badaniu z zastosowaniem leczenia umeklidyniowym bromkiem, średnia (SD) zmiana od wartości początkowej liczby dawek doraźnie stosowanego salbutamolu w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia wynosiła -1,4 (0,20) dla placebo i -1,7 (0,16) dla umeklidyniowego bromku (Różnica = -0,3; 95% CI: -0,8; 0,2, p = 0,276). Odsetek dni, w których nie było konieczności zastosowania leku doraźnego u pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek, był większy (średnio 31,1%) w porównaniu do placebo (średnio 21,7%). Nie przeprowadzono formalnej analizy statystycznej dla tego punktu końcowego. Wspierające badania dotyczące skuteczności W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT) z udziałem 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP, u których wystąpiło 1 lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, porównywano leczenie flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramy) podawanym raz na dobę z pojedynczego inhalatora, z leczeniem flutykazonu furoinianem z wilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramy) podawanym raz na dobę z pojedynczego inhalatora.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania podczas leczenia, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u pacjentów leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI. Średnia roczna częstość występowania zaostrzeń wyniosła odpowiednio 0,91 i 1,07 dla FF/UMEC/VI i FF/VI (współczynnik częstości: 0,85; 95% CI: 0,80; 0,90; p <0,001). W tygodniu 52. zaobserwowano statystycznie istotną poprawę średniej wartości FEV 1 mierzonej przy najmniejszym stężeniu leku, w stosunku do wartości początkowej, mierzoną metodą najmniejszych kwadratów (LS) dla FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI (średnia zmiana: +94 ml vs. -3 ml; różnica w leczeniu: 97 ml; 95% CI: 85; 109; p<0,001). W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (200109 i 200110), dodanie umeklidyniowego bromku do flutykazonu furoinianu z wilanterolem (FF/VI) (92/22 mikrogramów) raz na dobę u dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, powodowało znaczącą i statystycznie istotną klinicznie poprawę w zakresie głównego punktu końcowego FEV 1 ( ang.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

trough FEV 1 ) w dniu 85. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i FF/VI (124 ml 95% CI: 93; 154; p <0,001 i 122 ml 95% CI: 91; 152; p < 0,001). Poprawa czynności płuc była utrzymywana przy ograniczeniu stosowania salbutamolu w tygodniach od 1 do 12 (-0,4 dawki wziewnej na dobę (95% CI: -0,7; -0,2; p <0,001) i -0,3 dawki wziewnej na dobę (95% CI: -0,5; -0,1; p = 0,003)) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i FF/VI, ale nie odnotowano statystycznie istotnej (200109) lub znaczącej klinicznie (200109 i 200110) poprawy w SGRQ w 12 tygodniu. Krótki czas trwania tych dwóch badań oraz ograniczona liczba przypadków zaostrzeń, uniemożliwia wyciąganie jakichkolwiek wniosków dotyczących dodatkowego wpływu umeklidyniowego bromku na częstość występowania zaostrzeń POChP. Nie stwierdzono nowych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem w tych badaniach połączenia umeklidyniowego bromku z FF/VI.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incruse Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wziewnym podaniu umeklidyniowego bromku zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność umeklidynium po podaniu wziewnym wynosiła średnio 13% dawki, przy nieznacznym udziale leku wchłoniętego w przewodzie pokarmowym. Po wielokrotnym podaniu wziewnie umeklidyniowego bromku stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 7 do 10 dni z 1,5 do 1,8-krotną kumulacją. Dystrybucja Po podaniu dożylnym u zdrowych osób średnia objętość dystrybucji wynosiła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosiło średnio 89%. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że umeklidyniowy bromek jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidyniowego bromku jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Eliminacja Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosi 151 litrów/godzinę. Po podaniu dożylnym, około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie (lub 73% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z kałem w okresie 192 godzin po podaniu dawki. 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie było wydalane z moczem w ciągu 168 godzin (27% odzyskanej radioaktywności). Wydalanie z kałem po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie leku do żółci. Po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn stwierdzono, że pochodne radioaktywne są wydalane głównie z kałem (92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie lub 99% odzyskanej radioaktywności) w okresie 168 godzin po podaniu dawki. Mniej niż 1% dawki podanej doustnie (1% odzyskanej radioaktywności) był wydalany z moczem, co sugeruje nieznaczne wchłanianie po podaniu doustnym.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania umeklidyniowego bromku w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 19 godzin, z czego 3% do 4% substancji czynnej było wydalane w postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów z POChP w wieku 65 lat lub starszych farmakokinetyka umeklidyniowego bromku była podobna do tej u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidyniowy bromek (Cmax i AUC), i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidyniowy bromek (Cmax i AUC), i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Nie oceniano stosowania umeklidyniowego bromku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki umeklidyniowego bromku w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania wziewnych kortykosteroidów lub masy ciała. W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidyniowy bromek.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem umeklidyniowego bromku obserwowane działania farmakologiczne były charakterystyczne dla antagonistów receptorów muskarynowych i (lub) miejscowego działania drażniącego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Umeklidyniowy bromek nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. W badaniu przed- i poporodowym, podskórne podawanie szczurom umeklidyniowego bromku w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 80-krotnie, na podstawie AUC, większe narażenie niż występujące po zastosowaniu umeklidyniowego bromku w dawce 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matki.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać w zasobniku z laminowanej folii w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta z szarą obudową, jasnozieloną pokrywą ustnika oraz licznikiem dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć.

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową. Inhalator ma wiele elementów, które wykonane są z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalanu, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera jeden blister z laminowanej folii aluminiowej z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zawiera inhalator z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 90 (3 inhalatory po 30) dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczanie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 65 mikrogramów umeklidyniowego bromku (co odpowiada 55 mikrogramom umeklidynium) oraz 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce podzielonej zawierającej 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku (co odpowiada 62,5 mikrogramom umeklidynium) oraz 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji). Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (ELLIPTA) z czerwoną osłoną ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania ANORO ELLIPTA jest wskazany do podtrzymującego leczenia rozszerzającego oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką jest jedna inhalacja produktu leczniczego ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę. ANORO ELLIPTA należy stosować każdego dnia o tej samej porze, aby utrzymać rozszerzenie oskrzeli. Maksymalna dawka to jedna inhalacja ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu ANORO ELLIPTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując go u pacjentów z tej grupy.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu ANORO ELLIPTA u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania ANORO ELLIPTA przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 7 dawek (na 7 dni stosowania). Inhalator ELLIPTA zawiera podzielone dawki i jest gotowy do użycia. Inhalator jest dostarczany w opakowaniu zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z opakowania (zasobnika z laminowanej folii), pokrywa inhalatora będzie w położeniu "zamkniętym".

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Na etykiecie inhalatora w polu występującym po słowach „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej ilości produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji. Instrukcja stosowania: a) Jak przygotować dawkę Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do przyjęcia dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki leku.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać w pewnej odległości od ust i wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie należy blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, spokojny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać powoli spokojny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć leku ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z astmą, ponieważ ich stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu umeklidynium z wilanterolem może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie umeklidynium z wilanterolem i, w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Nie stosować do łagodzenia ostrych objawów Umeklidynium z wilanterolem nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Nasilenie (pogorszenie kontroli) choroby Zwiększenie ilości stosowanych krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

W razie nasilenia się POChP w trakcie stosowania umeklidynium z wilanterolem należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta i zweryfikować sposób leczenia POChP. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym umeklidynium z wilanterolem, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia. Pacjenci z niewyrównaną, ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego byli wyłączani z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego. Działanie przeciwmuskarynowe Ze względu na działanie przeciwmuskarynowe, należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może spowodować u niektórych pacjentów znaczącą hipokaliemię, co potencjalnie może wywoływać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga uzupełniania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem z umeklidynium z wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano istotnych klinicznie skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność, gdy umeklidynium z wilanterolem jest stosowany z innymi produktami leczniczymi, które także mogą powodować hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może u niektórych pacjentów wywoływać przemijającą hiperglikemię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem umeklidynium z wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie glukozy w osoczu.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu leczenia umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z cukrzycą należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy w osoczu. Choroby współistniejące Umeklidynium z wilanterolem należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi lub tyreotoksykozą, a także u pacjentów, szczególnie wrażliwych na działanie agonistów receptora beta 2 - adrenergicznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki beta-adrenolityczn e Leki beta-adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptora beta 2 - adrenergicznego, takich jak wilanterol. Należy unikać stosowania zarówno leków niewybiórczo, jak i wybiórczo blokujących receptory beta-adrenergiczne, chyba że istnieją ważne powody uzasadniające ich zastosowanie. Interakcje metaboliczne oraz interakcje oparte o mechanizm transportu Wilanterol jest substratem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, klarytromycyny, itrakonazolu, rytonawiru, telitromycyny) może hamować jego metabolizm i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na wilanterol. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (400 mg) u zdrowych ochotników zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta-mimetyku na częstość akcji serca, stężenie potasu we krwi lub odstęp QT (skorygowany metodą Fridericia). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania umeklidynium z wilanterolem w skojarzeniu z ketokonazolem i innymi, znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na wilanterol, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych. Stosowanie werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, nie wpływało znacząco na farmakokinetykę wilanterolu. Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (słabi metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu 8-krotnie większej dawki.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Po zastosowaniu 16-krotnie większej dawki obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na C max umeklidynium. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium z wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy stosuje się u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (słabi metabolizerzy). Zarówno umeklidynium, jak i wilanterol są substratami transportera glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem P-gp (stosowanego w dawce 240 mg raz na dobę), na farmakokinetykę umeklidynium i wilanterolu w stanie stacjonarnym. Nie zaobserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidynium lub C max wilanterolu. Zaobserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na AUC wilanterolu.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium z wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami P-gp. Inne produkty lecznicze przeciwmuskarynowe i sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie umeklidynium i wilanterolu z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego, długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego lub produktami leczniczymi zawierającymi którąkolwiek z tych substancji nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane znanych, stosowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego lub agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (patrz punkty 4.4 i 4.9). Hipokaliemia Jednoczesne stosowanie leków powodujących hipokaliemię, np. pochodnych metyloksantyny, steroidów lub leków moczopędnych nieoszczędzających potasu, może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4). Inne produkty lecznicze stosowane w POChP Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji lekowych in vivo , umeklidynium z wilanterolem był stosowany wziewnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w POChP, w tym z krótko działającymi sympatykomimetycznymi lekami rozszerzającymi oskrzela i wziewnymi glikokortykosteroidami bez klinicznych objawów interakcji.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania umeklidynium z wilanterolem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość przy ekspozycjach na wilanterol, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Umeklidynium z wilanterolem należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy umeklidynium lub wilanterol przenikają do mleka kobiecego. Jednak w mleku kobiecym wykrywani są agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie umeklidynium z wilanterolem biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu umeklidynium z wilanterolem na płodność u ludzi.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu umeklidynium lub wilanterolu na płodność .

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Umeklidynium z wilanterolem nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym umeklidynium z wilanterolem było zapalenie nosogardła (9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu ANORO ELLIPTA oparty jest na danych doświadczalnych, dotyczących umeklidynium z wilanterolem i poszczególnych składników, pochodzących z programu badań klinicznych nad rozwojem produktu obejmujących 6855 pacjentów z POChP i zgłoszeń spontanicznych. Program badań klinicznych obejmował 2354 pacjentów otrzymujących umeklidynium z wilanterolem raz na dobę w badaniach klinicznych III fazy trwających 24 tygodnie lub dłużej, z których 1296 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 55/22 mikrogramów w badaniach trwających 24 tygodnie, 832 pacjentów otrzymywało większą dawkę 113/22 mikrogramów w badaniach trwających 24 tygodnie oraz 226 pacjentów otrzymywało dawkę 113/22 mikrogramów w badaniu trwającym 12 miesięcy.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Częstości przypisane do działań niepożądanych, określone w poniższej tabeli, obejmują wstępne częstości występowania obserwowane w połączonych pięciu badaniach 24-tygodniowych i badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania trwającym 12 miesięcy. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowychZapalenie zatok Zapalenie nosogardła Zapalenie gardłaZapalenie górnych dróg oddechowych	Często Często Często CzęstoCzęsto
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym: WysypkaAnafilaksja, obrzęk naczynioruchowy ipokrzywka	Niezbyt częstoRzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżenie Zaburzenia smakuZawroty głowy	Często Niezbyt często Niezbyt częstoNieznana

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenieJaskraZwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego Ból oka	Rzadko Rzadko RzadkoRzadko
Zaburzenia serca	Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Rytm idiowentrykularny TachykardiaSkurcze dodatkowe nadkomoroweKołatanie serca	Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoNiezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	KaszelBól jamy ustnej i gardłaDysfoniaParadoksalny skurcz oskrzeli	Często CzęstoNiezbyt częstoRzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	ZaparciaSuchość w jamie ustnej	Często Często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Wysypka	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Zatrzymanie moczuDysuria (bolesne oddawanie moczu) Przeszkoda podpęcherzowa	Rzadko RzadkoRzadko

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie umeklidynium z wilanterolem może wywoływać objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z działaniem poszczególnych składników, zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi wziewnych antagonistów receptora muskarynowego (np. suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji i tachykardia) lub obserwowanych po przedawkowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (np. zaburzenia rytmu serca, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperglikemia i hipokaliemia). W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z kortykosteroidami. Kod ATC: R03AL03 Mechanizm działania Umeklidynium z wilanterolem to skojarzenie wziewnego długo działającego antagonisty receptora muskarynowego z wziewnym długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego. Po inhalacji przez usta obie substancje, działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny, z aktywnością wobec różnych podtypów receptora muskarynowego.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium wykazuje in vitro powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , gdy podawany był bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego. Farmakologiczne działania agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Działania farmakodynamiczne W 6-miesięcznych badaniach III fazy umeklidynium z wilanterolem zapewniał klinicznie istotną poprawę czynności płuc w porównaniu do placebo (mierzoną na podstawie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV 1 ]) w okresie 24 godzin po podaniu raz na dobę, która była widoczna po 15 minutach od podania pierwszej dawki (poprawa o 112 ml (p <0,001  ) w porównaniu do placebo). Średnia maksymalna poprawa FEV 1 w okresie pierwszych 6 godzin po podaniu leku w porównaniu do placebo wynosiła 224 ml (p <0,001 * ) w tygodniu 24. W całym okresie leczenia produktem ANORO ELLIPTA nie zaobserwowano oznak tachyfilaksji.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Wpływ umeklidynium z wilanterolem na odstęp QT oceniano w kontrolowanym za pomocą placebo i substancji czynnej (moksyfloksacyny) badaniu QT, w którym 103 zdrowym ochotnikom podawano raz na dobę przez 10 dni podzielone dawki umeklidynium z wilanterolem 113 mikrogramów/22 mikrogramów lub 500 mikrogramów/100 mikrogramów (dawka podzielona umeklidynium osiem razy większa od zalecanej oraz dawka wilanterolu cztery razy większa od zalecanej). Maksymalna średnia różnica dotycząca wydłużenia odstępu QT (skorygowanego metodą Fridericia, QT c F) w porównaniu do placebo po wprowadzeniu korekty wartości początkowej wynosiła 4,3 (90% CI = 2,2 do 6,4) milisekundy 10 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy i 8,2 (90% CI = 6,2 do 10,2) milisekundy 30 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 500 mikrogramów/100 mikrogramów.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego nie zaobserwowano klinicznie istotnego działania proarytmicznego związanego z wydłużeniem odstępu QT po zastosowaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy. Zaobserwowano również zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca. Maksymalna średnia różnica w częstości akcji serca w porównaniu do placebo, po wprowadzeniu korekty wartości początkowej, wynosiła 8,4 (90% CI = 7,0 do 9,8) uderzenia/minutę i 20,3 (90% CI = 18,9 do 21,7)  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. uderzenia/minutę, 10 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawkach odpowiednio 113 mikrogramów/22 mikrogramy i 500 mikrogramów/100 mikrogramów.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na rytm serca w 24-godzinnym monitorowaniu EKG metodą Holtera u 53 pacjentów z POChP, którzy byli leczeni umeklidynium z wilanterolem w dawce 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w jednym badaniu trwającym 6 miesięcy lub u kolejnych 55 pacjentów, którzy otrzymywali umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w innym 6-miesięcznym badaniu, a także u 226 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 113 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w badaniu trwającym 12 miesięcy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną umeklidynium z wilanterolem podawanego raz na dobę oceniano w ośmiu badaniach klinicznych III fazy w grupie 6835 pacjentów dorosłych z klinicznym rozpoznaniem POChP; 5618 pacjentów z pięciu badań 6-miesięcznych (dwa kontrolowane placebo i trzy kontrolowane aktywnym komparatorem [tiotropium]), 655 pacjentów z dwóch 3-miesięcznych badań oceniających wydolność wysiłkową i czynność płuc i 562 pacjentów z badania wspierającego trwającego 12 miesięcy.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na czynność płuc W kilku badaniach wykazano, że ANORO ELLIPTA powodował poprawę czynności płuc (zdefiniowaną na podstawie zmiany FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej). W jednym 6- miesięcznym badaniu III fazy produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował statystycznie istotną poprawę FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. w porównaniu z placebo i z każdym ze składników stosowanym w monoterapii. Ponadto produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował klinicznie i statystycznie istotną poprawę FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) w porównaniu do tiotropium w dwóch z trzech 6-miesięcznych badań z aktywnym komparatorem i liczbowo większą poprawę w porównaniu do tiotropium w trzecim badaniu z aktywnym komparatorem (patrz tabela 1). Nie zaobserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na objawy Duszność: ANORO ELLIPTA powodował statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia duszności, oceniane przez wzrost przejściowego indeksu duszności ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 24. (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu do placebo (patrz Tabela 1). Poprawa wskaźnika TDI w porównaniu z każdym ze składników w monoterapii oraz z tiotropium nie była istotna statystycznie (patrz Tabela 1). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie różnica ( ang. minimum clinically important difference MCID ), zdefiniowana jako zmiana przejściowego indeksu duszności o 1 jednostkę w tygodniu 24., był większy po zastosowaniu produktu ANORO ELLIPTA (58%) w porównaniu do placebo (41%) oraz z każdą substancją czynną produktu stosowaną w monoterapii (53% dla umeklidynium i 51% dla wilanterolu).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia: Wykazano także, że ANORO ELLIPTA poprawiał jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)), na podstawie zmniejszenia łącznego wyniku SGRQ w tygodniu 24. w porównaniu do placebo i każdego ze składników leczenia w monoterapii (patrz Tabela 1). Wykazano, że ANORO ELLIPTA statystycznie istotnie zmniejszał łączny wynik SGRQ w porównaniu do tiotropium w jednym z trzech badań z aktywnym komparatorem (patrz Tabela 1). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica (MCID) mierzona za pomocą kwestionariusza SGRQ (zdefiniowana jako zmniejszenie o 4 jednostki od wartości początkowej) w tygodniu 24., był większy po zastosowaniu ANORO ELLIPTA (49%) w porównaniu do placebo (34%) oraz do każdego ze składników leczenia w monoterapii (44% dla umeklidynium i 48% dla wilanterolu).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym z badań z aktywnym komparatorem większy odsetek pacjentów otrzymujących ANORO ELLIPTA (53%) osiągnął w tygodniu 24. znaczącą klinicznie poprawę ocenianą za pomocą kwestionariusza SGRQ w porównaniu do tiotropium (46%). W innych dwóch badaniach z aktywnym komparatorem, odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej MCID w grupie otrzymującej ANORO ELLIPTA i tiotropium był podobny 49% i 54% dla ANORO ELLIPTA w dawce 55/22 mikrogramy oraz 52% i 55% dla tiotropium. Stosowanie leków doraźnych Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał potrzebę stosowania leku doraźnego – salbutamolu w ciągu tygodni od 1. do 24. w porównaniu do placebo i umeklidynium (patrz Tabela 1) i powodował, od początku badania, zwiększenie odsetka dni, w których nie było konieczne stosowanie leku doraźnego (średnio 11,1%) w porównaniu ze zmniejszeniem, od początku badania, dla placebo (średnio 0,9%).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trzech 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych za pomocą aktywnego komparatora wykazano, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał użycie leku doraźnego, którym był salbutamol, w porównaniu z tiotropium, ze statystycznie istotnym zmniejszeniem obserwowanym w dwóch badaniach (patrz Tabela 1). Wykazano również, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował, od początku badania, większe zwiększenie odsetka dni, w których nie było konieczne stosowanie leku doraźnego we wszystkich trzech badaniach (średnio w zakresie 17,6% do 21,5%) w porównaniu z tiotropium (średnio w zakresie 11,7% do 13,4%). Tabela 1. Czynność płuc, wpływ na objawy i jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia w tygodniu 24.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczeniez zastosowaniem ANORO ELLIPTA55/22 μg	Różnica między metodami leczenia1 (95% przedziały ufności, wartość p)
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1)	Indeks TDI	Łączny wynikSGRQ	Stosowanie leku doraźnego3
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz placebo (N = 280)	167(128; 207)<0,001	1,2(0,7; 1,7)<0,001	-5,51(-7,88; -3,13)<0,001	-0,8(-1,3; -0,3) 0,001*
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz umeklidynium 55 μg(N = 418)	52(17; 87)0,004	0,3(-0,2; 0,7)0,244	-0,82(-2,90; 1,27)0,441	-0,6(-1,0; -0,1) 0,014*
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz wilanterolem 22 μg(N = 421)	95(60; 130)<0,001	0,4(-0,1; 0,8)0,117	-0,32(-2,41; 1,78)0,767	0,1(-0,3; 0,5)0,675
ANORO ELLIPTA(N = 454) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 451)(Badanie ZEP117115)	112(81; 144)<0,001	n/e	-2,10(-3,61; -0,59)0,006	-0,5(-0,7; -0,2)<0,001
ANORO ELLIPTA(N = 207) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 203)(Badanie DB2113360)	90(39; 141)<0,001	0,12(-0,4; 0,5)0,817	0,75(-2,12; 3,63)0,607	-0,7(-1,2; -0,1)0,022
ANORO ELLIPTA(N = 217) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 215)(Badanie DB2113374)	60(10; 109) 0,018*	-0,17(-2,85; 2,52)0,904	-0,6(-1,2; 0,0)0,069

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent To Treat population) μg = mikrogramy n/e = nie oceniane 1. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów 2. Połączone dane z badań: DB2113360 i DB2113374 3. Różnica w średniej liczbie inhalacji na dobę w tygodniach 1-24 W 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oraz w dwóch z trzech 24- tygodniowych badań kontrolowanych aktywnym komparatorem badano także zastosowanie większej dawki umeklidynium z wilanterolem (113/22 mikrogramów). Wyniki były podobne do tych uzyskanych, dla dawki produktu leczniczego ANORO ELLIPTA i dostarczyły dodatkowych dowodów potwierdzających skuteczność produktu leczniczego ANORO ELLIPTA. Zaostrzenia POChP W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z objawowym POChP produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. o 50% w porównaniu do placebo (na podstawie analizy czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia; hazard względny ( ang. Hazard Ratio (HR)) 0,5; 95% CI: 0,3; 0,8; p=0,004 * ); o 20% w porównaniu do umeklidynium (HR 0,8; 95% CI: 0,5; 1,3; p = 0,391); i o 30% w porównaniu do wilanterolu (HR 0,7; 95% CI: 0,4; 1,1; p = 0,121). Na podstawie danych uzyskanych z trzech badań z aktywnym komparatorem, u pacjentów z objawowym POChP, ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do tiotropium zmniejszyło się o 50% w jednym badaniu (HR 0,5; 95% CI: 0,3; 1,0; p = 0,044). W dwóch innych badaniach ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP zwiększyło się o 20% i 90% (odpowiednio HR 1,2; 95% CI: 0,5; 2,6; p = 0,709 i HR 1,9; 95% CI: 1,0; 3,6; p = 0,062). Badania te nie były skonstruowane do oceny skutków leczenia zaostrzeń POChP i pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie byli wyłączani z badania.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wspierające badania dotyczące skuteczności W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT) 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP, u których wystąpiło 1 lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zostało losowo przydzielonych (1:2:2) do grup otrzymujących leczenie odpowiednio umeklidynium z wilanterolem (UMEC/VI 55/22 mikrogramy) lub flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramy lub flutykazonu furoinianem z wilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramy), podawane raz na dobę z pojedynczego inhalatora. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania podczas leczenia, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u pacjentów leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. Średnia roczna częstość występowania zaostrzeń wyniosła odpowiednio 0,91 i 1,07 i 1,21 odpowiednio dla FF/UMEC/VI, FF/VI i UMEC/VI.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia o 14,8% (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) dla FF/UMEC/VI w porównaniu do FF/VI ( hazard względny 0,85; 95% CI: 0,80, 0,91; p <0,001) i odpowiednio zmniejszenie ryzyka umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia o 16,0% (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) w porównaniu do UMEC/VI ( hazard względny 0,84; 95% CI: 0,78, 0,91; p <0,001). Wydolność wysiłkowa i objętość płuc Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy poprawiał w porównaniu do placebo czas dobrej tolerancji wysiłku ocenianego w wytrzymałościowym wahadłowym teście chodu ( ang. endurance shuttle walk test ( ESWT )), w jednym badaniu, ale w drugim już nie. Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA poprawiał w obu badaniach w porównaniu do placebo, wyniki pomiaru objętości płuc u dorosłych pacjentów z POChP z hiperinflacją (czynnościowa pojemność zalegająca [FRC] >120%).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu wykazano, że stosowanie produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy było związane ze statystycznie istotną i klinicznie znamienną poprawą (na podstawie minimalnej, istotnej klinicznie, różnicy (MCID) między 45 i 85 sekund) parametru czasu wysiłku ( ang. exercise endurance time ( EET )) w porównaniu z placebo, uzyskaną 3 godziny po podaniu leku w tygodniu 12. (69,4 sekundy [p = 0,003]). Poprawę EET w porównaniu z placebo uzyskano w dniu 2. i utrzymywała się ona w tygodniu 6. i w tygodniu 12. W drugim badaniu, różnica EET pomiędzy grupami leczenia po zastosowaniu produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy w porównaniu do placebo wynosiła 21,9 sekundy (p = 0,234) w tygodniu 12. W pierwszym badaniu wykazano również, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy statystycznie istotnie poprawiał, w porównaniu do placebo, parametry objętości płuc w tygodniu 12.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

mierzone 3 godziny po podaniu leku, względem wartości początkowych (pojemność wdechowa odpowiednio: 237 ml i 316 ml, objętość zalegająca odpowiednio: -466 ml i - 643 ml i czynnościowa pojemność zalegająca odpowiednio: -351 ml i -522 ml; we wszystkich przypadkach p <0,001). W drugim badaniu wykazano, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy poprawiał, w porównaniu do placebo, parametry objętości płuc w tygodniu 12. mierzone 3 godziny po podaniu leku, względem wartości początkowych (pojemność wdechowa odpowiednio: 198 ml i 238 ml, objętość zalegająca odpowiednio: -295 ml i -351 ml i czynnościowa pojemność resztkowa zalegająca odpowiednio: -238 ml do -302 ml; we wszystkich przypadkach p <0,001  ). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu ANORO ELLIPTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podczas skojarzonego wziewnego podawania umeklidynium z wilanterolem farmakokinetyka poszczególnych składników była podobna do obserwowanej przy podawaniu każdej z substancji czynnych oddzielnie. Tak więc dla celów farmakokinetycznych każdy ze składników może być rozpatrywany oddzielnie. Wchłanianie Umeklidynium Po wziewnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu od 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność wziewnego umeklidynium wynosiła średnio 13% dawki, przy znikomym udziale leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego. Po podaniu wielokrotnym wziewnego umeklidynium, stan stacjonarny był osiągany w ciągu 7 do 10 dni z 1,5 do 1,8-krotną kumulacją. Wilanterol Po wziewnym podaniu wilanterolu zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu od 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność wziewnego wilanterolu wynosiła 27%, przy znikomym udziale leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnym wziewnego wilanterolu, stan stacjonarny był osiągany w ciągu 6 dni z do 2,4-krotnią kumulacją. Dystrybucja Umeklidynium Po podaniu dożylnym u zdrowych osób średnia objętość dystrybucji wynosiła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza w ludzkim osoczu wynosiło średnio 89%. Wilanterol Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 165 litrów. Wiązanie z białkami osocza in vitro w ludzkim osoczu wynosiło średnio 94%. Biotransformacja Umeklidynium W badaniach in vitro wykazano, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. Wilanterol W badaniach in vitro wykazano, że wilanterol jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym wilanterolu jest O-dealkilacja, w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów beta 1 - i beta 2 - adrenergicznych. Profile metaboliczne w osoczu po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie wilanterolu w badaniach u ludzi były zgodne z nasilonym metabolizmem pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wydalanie Umeklidynium Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 151 litrów/godzinę.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym, około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie (lub 73% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z kałem w ciągu 192 godzin po podaniu dawki. 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie było wydalane z moczem w ciągu 168 godzin (27% odzyskanej radioaktywności). Wydalanie pochodnych leku z kałem po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie leku do żółci. Po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn stwierdzono, że pochodne radioaktywne są wydalane głównie z kałem (92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie lub 99% odzyskanej radioaktywności) w okresie 168 godzin po podaniu dawki. Mniej niż 1% dawki podanej doustnie (1% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z moczem, co sugeruje znikome wchłanianie po podaniu doustnym. Okres półtrwania umeklidynium w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni u zdrowych ochotników wynosił średnio 19 godzin, z czego 3% do 4% leku było wydalane w postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wilanterol Klirens osoczowy wilanterolu po podaniu dożylnym wynosił 108 litrów/godzinę. Po doustnym podaniu dawki wilanterolu znakowanej radioaktywnie, analiza bilansu masy wykazała, że 70% dawki znakowanej radioaktywnie wydalane jest z moczem i 30% z kałem. Główną drogą eliminacji wilanterolu był metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów w moczu i kale. Okres półtrwania wilanterolu w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin. Charakterystyki szczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów z POChP w wieku 65 lat i starszych, farmakokinetyka umeklidynium i wilanterolu była podobna do tej u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium ani na wilanterol (C max i AUC) po podaniu umeklidynium z wilanterolem (umeklidynium w dawce 2 razy większej od zalecanej oraz wilanterol w dawce zalecanej) i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych ochotników.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium lub na wilanterol (C max i AUC) po podaniu umeklidynium z wilanterolem (umeklidynium w dawce 2 razy większej od zalecanej oraz wilanterolu w dawce zalecanej) i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych ochotników. Nie oceniano stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki umeklidynium ani wilanterolu w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania wziewnych kortykosteroidów lub masy ciała.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem umeklidynium i wilanterolu, pojedynczo i w skojarzeniu, obserwowane działania farmakologiczne były charakterystyczne dla antagonistów receptora muskarynowego, jak i agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego i (lub) miejscowego działania drażniącego. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do badań prowadzonych z zastosowaniem poszczególnych składników. Genotoksyczność i rakotwórczość Umeklidynium nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, na podstawie AUC, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki odpowiednio  26 lub  22-krotnie większe, niż stosowany klinicznie u ludzi umeklidynium w dawce 55 mikrogramów.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności genetycznej, wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że trifenylooctan wilanterolu nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi. Zgodnie z działaniami obserwowanymi po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w badaniach dotyczących stosowania wziewnego, obejmujących obserwację całego okresu życia, wilanterol w postaci trifenylooctanu powodował działania proliferacyjne w układzie rozrodczym samic szczura i myszy i w szczurzej przysadce. Nie obserwowano, na podstawie AUC, zwiększenia częstości występowania guzów u szczurów i myszy, narażonych na dawki odpowiednio 0,5- lub 13-krotnie większe niż stosowany klinicznie u ludzi wilanterol w dawce 22 mikrogramów. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie wykazano działania teratogennego umeklidynium u szczurów lub królików.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu przed- i poporodowym podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 80-krotnie, na podstawie AUC, większe narażenie niż występujące po zastosowaniu umeklidynium w dawce 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matek. Wilanterol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów. W badaniach u królików wilanterol podawany wziewnie powodował działania podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie/malrotacja kończyn) po 6-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu dawek stosowanych klinicznie u ludzi.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po 36-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu wilanterolu w dawce 22 mikrogramy stosowanej klinicznie u ludzi.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać wewnątrz szczelnie zamkniętego opakowania w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator ELLIPTA składa się z jasnoszarego korpusu, czerwonej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową. Inhalator ma wiele elementów, które wykonane są z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalowego, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zawiera inhalator z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 inhalatory po 30 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trelegy Ellipta 92 mikrogramy/55 mikrogramów/22 mikrogramy, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczenie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu, 65 mikrogramów umeklidyniowego bromku (co odpowiada 55 mikrogramom umeklidynium) oraz 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce podzielonej zawierającej 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu, 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku (co odpowiada 62,5 mikrogramom umeklidynium) oraz 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji) Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (Ellipta) z beżową pokrywą ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trelegy Ellipta jest wskazany do podtrzymującego leczenia u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) stopnia umiarkowanego do ciężkiego, u których stosowanie leczenia wziewnym kortykosteroidem w skojarzeniu z długo działającym β2-agonistą lub długo działającym β2-agonistą w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptora muskarynowego jest niewystarczające (w celu uzyskania informacji o skuteczności w kontrolowaniu objawów i zapobieganiu zaostrzeniom, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną i maksymalną dawką jest jedna inhalacja raz na dobę, każdego dnia o tej samej porze. W przypadku pominięcia dawki, następną dawkę należy zainhalować o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

Sposób podawania Wyłącznie do stosowania wziewnego. Instrukcja stosowania: Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 14 dawek (na 14 dni stosowania). a) Przygotowanie dawki Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki leku. Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać w pewnej odległości od ust i wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

Nie należy blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać spokojny i delikatny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć produktu leczniczego ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora i płukanie jamy ustnej Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik. Po użyciu inhalatora należy przepłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak ból jamy ustnej lub gardła, będzie mniejsze. Dodatkowe instrukcje dotyczące użycia inhalatora, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z astmą, ponieważ jego stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Nie stosować do łagodzenia ostrych objawów Nie ma danych klinicznych potwierdzających stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli lub w leczeniu zaostrzenia POChP (tj. jako terapii ratunkowej). Nasilenie choroby Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów może wskazywać na pogorszenie kontroli choroby. W razie nasilenia się POChP w trakcie stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta i zweryfikować sposób leczenia POChP. Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Trelegy Ellipta bez nadzoru lekarza, ponieważ po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, z nagle nasilającym się świszczącym oddechem i dusznością, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Wpływ na układ krążenia Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym odpowiednio umeklidynium i wilanterolu, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu krążenia, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta u pacjentów z niestabilną lub zagrażającą życiu chorobą układu krążenia.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących Trelegy Ellipta należy monitorować, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów (patrz punkt 5.2). Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie, jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Choroby współistniejące Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi lub tyreotoksykozą, a także u pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z gruźlicą płuc oraz u pacjentów z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami. Działanie przeciwcholinergiczne Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania. Należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych jaskry z wąskim kątem przesączania oraz poinformować, by pacjent zaprzestał stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta i natychmiast skontaktował się z lekarzem prowadzącym, gdy wystąpią takie objawy. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Trelegy Ellipta pacjentom z zatrzymaniem moczu lub czynnikami ryzyka zatrzymania moczu, np.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

łagodnym rozrostem gruczołu krokowego. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki ostrego zatrzymania moczu (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na występowanie różnic w stopniu ryzyka zapalenia płuc w zależności od wziewnego kortykosteroidu. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (ang.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

body mass index, BMI) i ciężka postać POChP. Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może spowodować u niektórych pacjentów znaczącą hipokaliemię, która może wywoływać objawy niepożądane ze strony układu krążenia. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga uzupełniania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Trelegy Ellipta w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano istotnych klinicznie skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność, gdy Trelegy Ellipta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi, które także mogą powodować hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może u niektórych pacjentów wywoływać przemijającą hiperglikemię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie glukozy w osoczu.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą leczonych flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem i należy wziąć to pod uwagę, przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Trelegy Ellipta u pacjentów z cukrzycą należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy w osoczu. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na małe stężenia leków w osoczu po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem w dawkach leczniczych, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków uważane jest za mało prawdopodobne. Interakcje z lekami beta-adrenolitycznymi Leki beta 2 -adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, takich jak wilanterol. Jeśli zastosowanie leków beta-adrenolitycznych jest wymagane, należy rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami zarówno niewybiórczo, jak i wybiórczo blokującymi receptory beta-adrenergiczne. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Flutykazonu furoinian i wilanterol są szybko eliminowane w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia zależnego od enzymu CYP3A4.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir, produkty zawierające kobicystat), ponieważ może to spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian i wilanterol, co mogłoby prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych, zdrowym ochotnikom podawano flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy/22 mikrogramy w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg). Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-24) i C max flutykazonu furoinianu odpowiednio o 36% i 33%.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na flutykazonu furoinian związane było ze zmniejszeniem średniej ważonej stężenia kortyzolu w surowicy o 27% w przedziale czasowym 0-24 godzin. Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%. Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta 2 -mimetyku na częstość akcji serca lub stężenie potasu we krwi. Interakcje z inhibitorami CYP2D6/polimorfizm CYP2D6 Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (wolni metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu dawki 8-krotnie większej od dawki leczniczej. Po zastosowaniu dawki 16-krotnie większej od dawki leczniczej, obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na C max umeklidynium.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy stosuje się u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (wolni metabolizerzy). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Flutykazonu furoinian, umeklidynium i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, umiarkowanego inhibitora glikoproteiny P (240 mg raz na dobę) na farmakokinetykę umeklidynium i wilanterolu w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidynium lub wilanterolu. Obserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na AUC wilanterolu. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami P-gp.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P-gp i flutykazonu furoinianem. Inne długo działające produkty lecznicze przeciwmuskarynowe i długo działający agoniści receptora beta 2 - adrenergicznego Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego, długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane (patrz punkty 4.8 i 4.9). Hipokaliemia Jednoczesne stosowanie leków powodujących hipokaliemię, np. pochodnych metyloksantyny, steroidów lub leków moczopędnych nieoszczędzających potasu, może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycjach, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta u kobiet w okresie ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flutykazonu furoinian, umeklidynium, wilanterol lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Jednak w mleku ludzkim wykrywane są inne kortykosteroidy, antagoniści receptorów muskarynowych i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na brak wpływu flutykazonu furoinianu, umeklidynium lub wilanterolu na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3) .

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zapalenie nosogardzieli (7%), ból głowy (5%) i zakażenia górnych dróg oddechowych (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Trelegy Ellipta oparty jest na trzech badaniach klinicznych III fazy i raportach spontanicznych. W przypadku gdy częstości występowania działań niepożądanych różniły się w zależności od badania, poniżej podano wyższą częstość. Działania niepożądane są przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płucZakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie oskrzeliZapalenie gardłaZapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatokGrypaZapalenie nosogardzieliKandydoza jamy ustnej i gardła Zakażenie dróg moczowych	Często
Zakażenie wirusowe dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkai wysypka	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia	Rzadko
Zaburzenia psychiczne	Lęk	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Zaburzenia smaku	Niezbyt często
Drżenia	Rzadko
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie (patrz punkt 4.4) JaskraBól oka	Niezbyt często
Zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego	Rzadko
Zaburzenia serca	Tachyarytmia nadkomorowa TachykardiaMigotanie przedsionków	Niezbyt często
Kołatanie serca	Rzadko
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	KaszelBól jamy ustnej i gardła	Często
Dysfonia	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Często
Suchość w jamie ustnej	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból pleców	Często
Złamania kości	Niezbyt często
Skurcze mięśni	Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczu Dyzuria	Rzadko

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie płuc W sumie u 1810 pacjentów z zaawansowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, odchylenie standardowe (SD) 13%), z czego u 65% wystąpiło umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP w roku poprzedzającym wejście do badania (badanie CTT116853), obserwowano większą częstość występowania przypadków zapalenia płuc zgłaszanych do 24 tygodni u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta (20 pacjentów, 2%) niż u pacjentów otrzymujących budezonid z formoterolem (7 pacjentów, <1%). Zapalenie płuc, które wymagało hospitalizacji, wystąpiło u 1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta i <1% pacjentów otrzymujących budezonid z formoterolem przez okres do 24 tygodni. Opisano jeden przypadek zapalenia płuc zakończony zgonem u pacjenta, który otrzymywał produkt leczniczy Trelegy Ellipta.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

W podgrupie 430 pacjentów leczonych przez okres do 52 tygodni, częstość występowania przypadków zapalenia płuc zarówno w ramionach Trelegy Ellipta, jak i budezonidu z formoterolem wynosiła 2%. Częstość występowania zapalenia płuc w ramieniu Trelegy Ellipta jest porównywalna z częstością obserwowaną w ramieniu flutykazonu furoinianu z wilanterolem (FF/VI) 100/25 w badaniach klinicznych FF/VI w POChP. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem łącznie 10 355 pacjentów z POChP, u których w wywiadzie występowały umiarkowane lub ciężkie zaostrzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy (w badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 46% wartości należnej, SD 15%) (badanie CTT116855), częstość występowania zapalenia płuc wynosiła 8% (317 pacjentów) w przypadku stosowania produktu Trelegy Ellipta (n = 4151), 7% (292 pacjentów) w przypadku stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem (n = 4134) i 5% (97 osób) w przypadku stosowania umeklidynium z wilanterolem (n = 2070).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu u 12 z 4151 pacjentów (3,5 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących Trelegy Ellipta, 5 z 4134 pacjentów (1,7 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem i 5 z 2070 pacjentów (2,9 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących umeklidynium z wilanterolem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może wywoływać objawy podmiotowe i przedmiotowe lub działania niepożądane związane z działaniami farmakologicznymi poszczególnych składników (np. zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji oka, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperglikemia i hipokaliemia). Postępowanie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie wspomagające z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne. Zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków należy rozważyć jedynie w przypadku ciężkich skutków przedawkowania wilanterolu, które są istotne klinicznie i nie odpowiadają na leczenie wspomagające.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedawkowanie

Kardioselektywne beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodnee z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z kortykosteroidami, kod ATC: R03AL08. Mechanizm działania Flutykazonu furoinian/umeklidynium/wilanterol to skojarzenie syntetycznego wziewnego kortykosteroidu, długo działającego antagonisty receptora muskarynowego i długo działającego agonisty receptora beta 2 -adrenergicznego (ICS/LAMA/LABA). Po inhalacji przez usta, umeklidynium i wilanterol działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli, a flutykazonu furoinian zmniejsza stan zapalny. Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian jest kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania flutykazonu furoinianu na objawy POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin) biorących udział w reakcji zapalnej. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium w warunkach in vitro wykazuje powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , po podaniu bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego (LABA). Farmakologiczne działania agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Działania farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wpływ flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem na odstęp QT nie był oceniany w badaniu QT (TQT). W badaniach TQT FF/VI i umeklidynium/wilanterol (UMEC/VI) nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT po podaniu klinicznych dawek FF, UMEC and VI. Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu na odstęp QTc podczas przeglądu centralnie odczytywanych EKG wykonanych u 911 osób z POChP narażonych na flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem przez okres do 24 tygodni lub w podgrupie 210 osób narażonych przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy), podawanego raz na dobę, oceniano u pacjentów z kliniczną diagnozą POChP w dwóch badaniach z aktywną kontrolą oraz w jednym badaniu typu non-inferiority. Wszystkie trzy badania były wieloośrodkowymi, randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami, a kryterium włączenia do badania było występowanie objawów POChP  10 punktów wg testu oceny POChP (ang. COPD Assessment Test, CAT) oraz stosowanie codziennie podtrzymującego leczenia POChP przez co najmniej trzy miesiące przed włączeniem do badania. FULFIL (CTT116853) było 24-tygodniowym badaniem (N = 1810), wydłużonym do 52 tygodni w podgrupie pacjentów (n = 430), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) do budezonidu z formoterolem 400/12 mikrogramów (BUD/FOR) podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, a 65% pacjentów zgłosiło jedno lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego do ciężkiego w ciągu ostatniego roku. IMPACT (CTT116855) było 52-tygodniowym badaniem (N = 10 355), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) do flutykazonu furoinianu z wilanterolem 92/22 mikrogramy (FF/VI) i umeklidynium z wilanterolem 55/22 mikrogramy (UMEC/VI). W badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 46% wartości należnej, a 99% pacjentów zgłosiło jedno lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego do ciężkiego w ciągu ostatniego roku. W momencie włączenia do badań FULFIL i IMPACT najczęściej stosowanymi skojarzeniami leków w POChP były: ICS + LABA + LAMA (odpowiednio 28% i 34%), ICS + LABA (odpowiednio 29% i 26%), LAMA + LABA (odpowiednio 10% i 8%) i LAMA (odpowiednio 9% i 7%).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ci mogli również przyjmować inne leki stosowane w POChP (np. leki mukolityczne lub antagonistów receptora leukotrienowego). Badanie 200812 było 24-tygodniowym badaniem typu non-inferiority (N = 1055), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) z FF/VI (92/22 mikrogramy) + UMEC (55 mikrogramów), które podawano jednocześnie raz na dobę z niezależnych inhalatorów, pacjentom z zaostrzeniami stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Czynność płuc W badaniu FULFIL, rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta zaobserwowano w pierwszym dniu leczenia i utrzymywało się przez 24 tygodnie (średnia zmiana od wartości początkowej FEV 1 wynosiła 90-222 ml w dniu 1. i 160-339 ml w tygodniu 24.). Produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) czynność płuc (zdefiniowaną jako średnia zmiana od wartości początkowej FEV 1 w tygodniu 24.) (patrz Tabela 1), a poprawa utrzymywała się w podgrupie pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 52.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia. Tabela 1. Czynność płuc, punkt końcowy w badaniu FULFIL

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

	Trelegy Ellipta (N= 911)	BUD/FOR(N=899)	Różnica w leczeniu(95% CI)
Porównanie z BUD/FOR
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1)w tygodniu 24., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a	0,142(0,0083)	-0,029(0,0085)	0,171(0,148; 0,194)

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; L= litry; LS= metoda najmniejszych kwadratów; SE= błąd standardowy; N= liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); CI= przedział ufności, a Statystycznie istotna różnica w leczeniu FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR obserwowana również w innych punktach czasowych (w tygodniach 2., 4. i 12.). W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) czynność płuc

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

	TrelegyEllipta (N= 4151)	FF/VI(N=4134)	UMEC/VI(N=2070)	Różnica w leczeniu(95% CI)
PorównanieTrelegyz FF/VI	PorównanieTrelegyz UMEC/VI
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1) w tygodniu 52., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a	0,094(0,004)	-0,003(0,004)	0,040(0,006)	0,0970,085; 0,109	0,0540,039; 0,069

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI w okresie 52 tygodni (patrz tabela 2). Tabela 2. Czynność płuc, punkt końcowy w badaniu IMPACT FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; L= litry; LS= metoda najmniejszych kwadratów; SE= błąd standardowy; N= liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); CI= przedział ufności, a Statystycznie istotna różnica w leczeniu FF/UMEC/VI vs. FF/VI i FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI obserwowana również w innych punktach czasowych (w tygodniach 4., 16., 28. i 40.). W badaniu 200812 produkt leczniczy Trelegy Ellipta był nie gorszy niż z FF/VI + UMEC, podawany jednocześnie z dwóch inhalatorów, w poprawie FEV 1 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 24. Z góry określony margines non-inferiority wynosił 50 ml. Zaostrzenia W badaniu IMPACT, w ciągu 52 tygodni, Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich o 15% (95% CI: 10, 20) w porównaniu z FF/VI (częstość: 0,91 wobec 1,07 zdarzenia na pacjento-rok) i o 25% (95% CI: 19, 30) w porównaniu z UMEC/VI (częstość: 0,91 wobec 1,21 zdarzenia na pacjento-rok).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FULFIL, na podstawie danych do 24 tygodni, Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p = 0,002) roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich o 35% (95% CI: 14, 51) w porównaniu z BUD/FOR. W badaniu IMPACT produkt leczniczy Trelegy Ellipta wydłużył czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia i istotnie zmniejszył (p <0,001) ryzyko umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia, mierzone czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia, w porównaniu z FF/VI (14,8%; 95% CI: 9,3; 19,9) i UMEC/VI (16,0%, 95% CI: 9,4; 22,1). W badaniu FULFIL produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył ryzyko umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia w porównaniu z BUD/FOR w ciągu 24 tygodni (33%, 95% CI: 12; 48; p = 0,004). W badaniu IMPACT leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta zmniejszyło roczną częstość ciężkich zaostrzeń (tj. wymagających hospitalizacji lub skutkujących zgonem) o 13% w porównaniu z FF/VI (95% CI: -1, 24; p = 0,064).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta znacząco zmniejszyło roczną częstość ciężkich zaostrzeń o 34% w porównaniu z UMEC/VI (95% CI: 22, 44; p <0,001). Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia Produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia (mierzoną za pomocą łącznego wyniku badania z wykorzystaniem kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) zarówno w badaniu FULFIL (tydzień 24.) porównywany z BUD/FOR (-2,2 jednostki, 95% CI: -3,5; -1,0), jak i w badaniu IMPACT (tydzień 52.) porównywany z FF/VI (-1,8 jednostki, 95% CI: -2,4; -1,1) i UMEC/VI (-1,8 jednostki, 95% CI: -2,6; -1,0). Większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta odpowiedział klinicznie znaczącą poprawą całkowitego wyniku SGRQ w badaniu FULFIL w tygodniu 24.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

w porównaniu z BUD/FOR (odpowiednio 50% i 41%), iloraz szans odpowiedzi wobec braku odpowiedzi (OR) (1,41; 95% CI: 1,16; 1,70) i w badaniu IMPACT w 52. tygodniu w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI (odpowiednio 42%, 34% i 34%), OR wobec FF/VI (1,41; 95% CI: 1,29; 1,55) i OR wobec UMEC/VI (1,41; 95% CI: 1,26; 1,57); wszystkie porównania leczenia były statystycznie istotne (p <0,001). W badaniu FULFIL odsetek pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie wg CAT (zdefiniowane jako 2 jednostki poniżej wartości początkowej lub mniejsze) w tygodniu 24., był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (53% vs. 45%, OR 1,44; 95% CI: 1,19; 1,75). W badaniu IMPACT odsetek pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie wg CAT w 52. tygodniu był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta (42%) w porównaniu z FF/VI (37%, OR 1,24, 95% CI: 1,14; 1,36) i UMEC/VI (36%, OR 1,28, 95% CI: 1,15; 1,43).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Ustępowanie objawów Duszność była mierzona przy użyciu przejściowego indeksu duszności ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 24. badania FULFIL oraz w tygodniu 52. badania IMPACT (podgrupa pacjentów, n = 5058). W badaniu FULFIL odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, według TDI (zdefiniowany jako co najmniej 1 jednostka) był istotnie większy (p <0,001) dla Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (61% względem 51%, OR 1,61; 95% CI: 1,33; 1,95). W badaniu IMPACT odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie był również znacząco większy (p <0,001) dla Trelegy Ellipta (36%) w porównaniu z FF/VI (29%, OR 1,36, 95% CI: 1,19; 1,55) i UMEC/VI (30%; OR 1,33; 95% CI: 1,13; 1,57). W badaniu FULFIL produkt leczniczy Trelegy Ellipta poprawiał codzienne objawy POChP oceniane z zastosowaniem oceny objawów oddechowych w POChP ( ang. Evaluating Respiratory Symptoms in COPD [E-RS:COPD]), w porównaniu z BUD/FOR (zmniejszenie o ≥2 jednostki od wartości początkowej).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek osób odpowiadających na leczenie według E-RS w ciągu 21-24 tygodni był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (odpowiednio 47% i 37%, OR 1,59; 95% CI: 1,30; 1,94). Stosowanie leków doraźnych W badaniu FULFIL, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) stosowanie leku doraźnego pomiędzy tygodniami 1. i 24. w porównaniu z BUD/FOR (różnica w leczeniu: -0,2 zastosowania na dobę, 95% CI: -0,3; -0,1). W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) stosowanie leku doraźnego (zastosowanie na dobę) w każdym 4-tygodniowym okresie w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. W tygodniach od 49. do 52. różnica w leczeniu wyniosła -0,28 (95% CI: -0,37; -0,19) w porównaniu z FF/VI i -0,30 (95% CI: -0,41; -0,19) z UMEC/VI.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Nocne przebudzenia W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta statystycznie znacząco zmniejszył średnią liczbę przebudzeń w nocy z powodu POChP w porównaniu z FF/VI (-0,05; 95% CI: -0,08, -0,01; p = 0,005) oraz z UMEC/VI (-0,10; 95% CI: -0,14, -0,05; p <0,001) w tygodniach od 49. do 52. Obserwowano znaczące zmniejszenie w porównaniu ze wszystkimi innymi punktami czasowymi dla UMEC/VI (p <0,001) oraz dla wszystkich z wyjątkiem dwóch punktów czasowych dla FF/VI (p ≤0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Trelegy Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wziewnym podaniu flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu z pojedynczego inhalatora zdrowym osobom, farmakokinetyka każdego składnika była podobna do farmakokinetyki, jaką obserwowano, gdy każda substancja czynna była podawana jako skojarzenie flutykazonu furoinianu z wilanterolem lub skojarzenie umeklidynium z wilanterolem lub samego umeklidynium. Populacyjną analizę farmakokinetyczną dotyczącą FF/UMEC/VI przeprowadzono na podstawie połączonych danych farmakokinetycznych z trzech badań III fazy pochodzących od 821 pacjentów z POChP. Stężenia ogólnoustrojowe leku (C max i AUC w stanie stacjonarnym) FF, UMEC i VI po podaniu FF/UMEC/VI z pojedynczego inhalatora (potrójne skojarzenie) mieściły się w zakresie tych obserwowanych po podaniu FF/VI + UMEC z dwóch inhalatorów, podwójnych skojarzeń (FF/VI i UMEC/VI), a także po podaniu indywidualnym z pojedynczych inhalatorów (FF, UMEC i VI).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza kowariancji wykazała większy pozorny klirens FF (42%) przy porównywaniu FF/VI do FF/UMEC/VI; jednakże nie jest to uważane za istotne klinicznie. Wchłanianie Flutykazonu furoinian Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max flutykazonu furoinianu wystąpiło po 15 minutach. Bezwzględna biodostępność flutykazonu furoinianu po podaniu wziewnym jako flutykazonu furoinian w skojarzeniu z wilanterolem wyniosła 15,2%, głównie z powodu wchłaniania wdychanej części dawki dostarczanej do płuc, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem osiągnięto stan stacjonarny w ciągu 6 dni, z maksymalnie 1,6-krotną wartością kumulacji. Umeklidynium Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max umeklidynium wystąpiło po 5 minutach.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność umeklidynium po podaniu wziewnym wyniosła średnio 13%, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego umeklidynium stan stacjonarny osiągnięto pomiędzy 7 a 10 dniem, z maksymalnie 1,5 do 2-krotną wartością kumulacji. Wilanterol Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max wilanterolu wystąpiło po 7 minutach. Bezwzględna biodostępność wilanterolu po podaniu wziewnym wyniosła 27%, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 6 dni, z maksymalnie 1,5-krotną wartością kumulacji. Dystrybucja Flutykazonu furoinian Po dożylnym podaniu flutykazonu furoinianu zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 661 litrów. Flutykazonu furoinian ma małe powinowactwo do krwinek czerwonych.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

In vitro wiązanie flutykazonu furoinianu z białkami osocza ludzkiego było duże, średnio >99,6%. Umeklidynium Po dożylnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji wyniosła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 89%. Wilanterol Po dożylnym podaniu wilanterolu zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 165 litrów. Wilanterol ma małe powinowactwo do krwinek czerwonych. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 94%. Metabolizm Flutykazonu furoinian W badaniach in vitro wykazano, że flutykazonu furoinianu u ludzi jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym flutykazonu furoinianu jest hydroliza grupy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitów o znacząco zmniejszonej aktywności kortykosteroidowej. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Umeklidynium W badaniach in vitro wykazano, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wilanterol W badaniach in vitro wykazano, że wilanterol jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym wilanterolu jest O-dealkilacja w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów beta 1 - i beta 2 -adrenergicznych.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Profile metaboliczne w osoczu po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie wilanterolu w badaniu u ludzi były zgodne z nasilonym metabolizmem pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wydalanie Flutykazonu furoinian Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem, okres półtrwania flutykazonu furoinianu w osoczu, w końcowej fazie eliminacji wynosił średnio 24 godziny. Po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił średnio 15,1 godziny. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 65,4 litrów/godzinę. Wydalanie z moczem stanowiło około 2% dawki podanej dożylnie. Po podaniu doustnym flutykazonu furoinian był u ludzi usuwany głównie poprzez metabolizm, przy czym metabolity wydalane były prawie wyłącznie z kałem, a poniżej 1% z odzyskanej znakowanej radioaktywnie dawki zostało wydalone z moczem.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Umeklidynium Okres półtrwania umeklidynium w osoczu po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 19 godzin, z czego w stanie stacjonarnym od 3% do 4% substancji czynnej było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 151 litrów/godzinę. Po podaniu dożylnym około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z kałem, a około 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z moczem. Wydalanie z kałem pochodnych leku po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie do żółci. Po podaniu doustnym, 92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone głównie z kałem. Mniej niż 1% podanej doustnie dawki (1% odzyskanej radioaktywności) zostało wydalone z moczem, co sugeruje pomijalne wchłanianie po podaniu doustnym. Wilanterol Okres półtrwania wilanterolu w osoczu po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin. Klirens osoczowy wilanterolu po podaniu dożylnym wynosił 108 litrów/godzinę.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie wilanterolu, 70% dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z moczem i 30% z kałem. Główną drogą eliminacji wilanterolu był metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem został oceniony na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych skutków wymagających dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek Wpływ flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie został oceniony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Przeprowadzono jednak badania flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem i umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem, które nie wykazały zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian, umeklidynium lub wilanterol.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania dotyczące wiązania z białkami in vitro u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników i nie zaobserwowano klinicznie istotnych dowodów na zmiany w wiązaniu z białkami. Wpływ hemodializy nie był badany. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie został oceniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeprowadzono jednak badania flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem oraz umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem. Flutykazonu furoinian z wilanterolem, składniki produktu Trelegy Ellipta, oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że w przypadku flutykazonu furoinianu ogólnoustrojowa ekspozycja była do trzech razy większa (FF 184 mikrogramy); dlatego pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali połowę dawki (FF 92 mikrogramy).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Po zastosowaniu tej dawki nie zaobserwowano wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale nie jest zalecane dostosowywanie dawki na podstawie czynności wątroby. Nie stwierdzono istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na wilanterol. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium lub wilanterol (C max i AUC). Nie oceniano wpływu umeklidynium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów W analizie farmakokinetyki populacyjnej oceniano również wpływ rasy, płci i masy ciała na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu. Szacowane wartości AUC (ss) flutykazonu furoinianu u 113 pacjentów z POChP z Japonii i pochodzenia wschodnioazjatyckiego, którzy otrzymywali FF/UMEC/VI z pojedynczego inhalatora (27% pacjentów), były średnio 30% większe w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak te większe wartości ogólnoustrojowej ekspozycji pozostają poniżej progu stężenia FF wywołującego zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i moczu, i nie są uważane za istotne klinicznie. Nie stwierdzono wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne umeklidynium lub wilanterolu u osób z POChP. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic wymagających dostosowania dawki w zależności od rasy, płci lub masy ciała u pacjentów stosujących flutykazonu furoinian, umeklidynium lub wilanterol. W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu, obserwowane działania farmakologiczne i toksykologiczne były charakterystyczne zarówno dla glikokortykosteroidów, jak i antagonistów receptora muskarynowego lub agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Podawanie psom flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie spowodowało wystąpienia nowych, znaczących działań toksycznych lub ciężkich zaostrzeń związanych z oczekiwanym działaniem flutykazonu furoinianu, umeklidynium lub wilanterolu, stosowanych oddzielnie. Genotoksyczność i rakotwórczość Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki, przy czym narażenie było odpowiednio 1,4-krotnie lub 2,9-krotnie większe od występującego u ludzi po dawce dobowej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu, na podstawie AUC.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Umeklidynium Umeklidynium nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki, przy czym narażenie było odpowiednio  20- lub  17-krotnie większe niż występujące w warunkach klinicznych u ludzi po zastosowaniu umeklidynium w dawce dobowej 55 mikrogramów, na podstawie AUC. Wilanterol Wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że wilanterol (w postaci trifenylooctanu) nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi. Zgodne z wynikami uzyskanymi dla innych agonistów receptora beta 2 , w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia, trifenylooctan wilanterolu, podawany wziewnie, powodował występowanie działania proliferacyjnego w układzie rozrodczym samic szczura i myszy oraz w przysadce u szczurów.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów u szczurów i myszy po narażeniu odpowiednio 0,9- lub 22-krotnie większym niż występujące w warunkach klinicznych u ludzi po zastosowaniu wilanterolu w dawce dobowej 22 mikrogramy, na podstawie AUC. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Nie wykazano niekorzystnego wpływu flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu na płodność samców i samic szczura. Flutykazonu furoinian Nie wykazano działania teratogennego flutykazonu furoinianu u szczurów i królików, ale opóźniał on rozwój u szczurów i powodował poronienia u królików, w przypadku podawania matkom dawek toksycznych. Przy ekspozycji 6,6-krotnie większej, na podstawie AUC, niż po zastosowaniu klinicznie stosowanej u ludzi dawki dobowej 92 mikrogramy, nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój u szczurów. Flutykazonu furoinian nie wykazywał szkodliwego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Umeklidynium Nie wykazano działania teratogennego umeklidynium u szczurów lub królików. W badaniu przed- i poporodowym podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 61-krotnie większa ekspozycja niż występująca po zastosowaniu umeklidynium w dawce dobowej 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi, na podstawie AUC) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matek. Wilanterol Wilanterol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów. W badaniach u królików wilanterol podawany wziewnie powodował działania podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie/malrotacja kończyn).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po ekspozycji 62-krotnie większej niż występująca po zastosowaniu wilanterolu w dawce dobowej 22 mikrogramy stosowanej klinicznie u ludzi, na podstawie AUC. Wilanterol nie wykazywał szkodliwego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać wewnątrz szczelnie zamkniętego opakowania w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta składa się z jasnoszarego korpusu, beżowej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym, środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Inhalator jest wieloelementowym wyrobem, wykonanym z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, tereftalanu polibutylenu, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 14 lub 30 dawkami (na 14 lub 30 dni stosowania). Na jednym pasku każde zagłębienie blistra zawiera flutykazonu furoinian, na drugim pasku każde zagłębienie blistra zawiera umeklidynium (w postaci bromku) i wilanterol (w postaci trifenylooctanu). Opakowanie zawiera 1 inhalator z 14 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 90 (3 inhalatory po 30) dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Po inhalacji pacjent powinien wypłukać jamę ustną wodą - nie połykać. Inhalator Ellipta jest dostarczany w opakowaniu (zasobniku) zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z opakowania (zasobnika z laminowanej folii), pokrywa inhalatora będzie w położeniu ‘zamkniętym’. Na etykiecie inhalatora i opakowaniu tekturowym w polu występującym po słowach „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej dawki leku lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.