Syrolimus to nowoczesna substancja czynna, która znajduje zastosowanie zarówno w profilaktyce odrzucenia przeszczepów nerek, jak i leczeniu rzadkich schorzeń, takich jak limfangioleiomiomatoza czy naczyniakowłókniaki twarzy w przebiegu stwardnienia guzowatego. Dzięki różnorodnym postaciom – od tabletek, przez roztwory doustne, aż po żel do stosowania miejscowego – syrolimus może być dostosowany do potrzeb wielu pacjentów, zapewniając skuteczne działanie immunosupresyjne lub miejscowe. Właściwe stosowanie i kontrola terapii są kluczowe dla bezpieczeństwa i osiągnięcia najlepszych efektów leczenia.

Jak działa syrolimus?

Syrolimus to lek należący do grupy selektywnych leków immunosupresyjnych, który pomaga zapobiegać odrzuceniu przeszczepu nerki oraz wspiera leczenie niektórych rzadkich chorób, takich jak limfangioleiomiomatoza i naczyniakowłókniaki twarzy w przebiegu stwardnienia guzowatego. Działa poprzez hamowanie aktywności komórek układu odpornościowego, co pozwala na ochronę przeszczepionego narządu lub ograniczenie rozrostu nieprawidłowych komórek12.

Dostępne postacie syrolimusu

  • Tabletki drażowane: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg syrolimusu w każdej tabletce345.
  • Roztwór doustny: 1 mg/ml, butelka 60 ml6.
  • Żel do stosowania miejscowego: 2 mg/g, przeznaczony do leczenia naczyniakowłókniaków twarzy7.

Syrolimus może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, azatiopryna, mykofenolan mofetylu czy kortykosteroidy891011.

Wskazania do stosowania syrolimusu

  • Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym1213.
  • Leczenie sporadycznej limfangioleiomiomatozy (S-LAM) z umiarkowaną lub pogarszającą się czynnością płuc12.
  • Leczenie naczyniakowłókniaka twarzy w przebiegu stwardnienia guzowatego (dotyczy żelu do stosowania miejscowego)14.

Dawkowanie syrolimusu

Najczęściej stosowaną dawką w profilaktyce odrzucenia przeszczepu nerki są tabletki lub roztwór doustny: dawka nasycająca 6 mg, a następnie 2 mg raz na dobę. Dawka jest dostosowywana indywidualnie w zależności od poziomu leku we krwi1516. W przypadku żelu do stosowania miejscowego, zwykle nakłada się cienką warstwę dwa razy dziennie na zmienioną chorobowo skórę twarzy17.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na syrolimus lub którąkolwiek substancję pomocniczą181920.
  • Nie stosować roztworu doustnego u osób uczulonych na orzeszki ziemne lub soję (ze względu na obecność oleju sojowego)18.

Profil bezpieczeństwa syrolimusu

Syrolimus nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet karmiących piersią21. Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, szczególnie w przypadku roztworu doustnego i żelu (z powodu zawartości etanolu)2122. Substancja ta może być stosowana u osób starszych, ale zalecana jest szczególna ostrożność, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, gdzie konieczne może być monitorowanie stężeń leku i ewentualna modyfikacja dawki2324.

Przedawkowanie syrolimusu

Objawy przedawkowania są podobne do typowych działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca czy dolegliwości ze strony układu pokarmowego. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, ponieważ syrolimus nie podlega skutecznej dializie252627.

Interakcje z innymi lekami

  • Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, worykonazol, ryfampicyna czy ziele dziurawca2829.
  • Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania syrolimusu z lekami, które mogą uszkadzać nerki30.
  • Unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas terapii syrolimusem31.
  • Podczas leczenia syrolimusem szczepionki mogą być mniej skuteczne; nie należy stosować żywych szczepionek32.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Trombocytopenia (obniżona liczba płytek krwi)
  • Niedokrwistość
  • Obrzęki, nadciśnienie
  • Zakażenia układu moczowego
  • Hipercholesterolemia, hiperglikemia
  • Bóle brzucha, biegunka, nudności
  • Suchość skóry, świąd, trądzik (w przypadku żelu)
  • Bóle głowy, bóle stawów

Większość działań niepożądanych ma charakter łagodny lub umiarkowany i ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku3334.

Mechanizm działania syrolimusu

Syrolimus działa poprzez blokowanie aktywności kinazy mTOR, co prowadzi do zahamowania aktywacji komórek układu odpornościowego oraz ograniczenia rozrostu nieprawidłowych komórek w niektórych chorobach. Dzięki temu lek hamuje odrzucenie przeszczepu i spowalnia rozwój niektórych zmian skórnych12.

Stosowanie syrolimusu w ciąży

Syrolimus nie jest zalecany do stosowania w ciąży, ponieważ nie ma wystarczających danych potwierdzających jego bezpieczeństwo w tym okresie21.

Stosowanie syrolimusu u dzieci

Syrolimus w postaci żelu może być stosowany u dzieci od 6. roku życia w leczeniu naczyniakowłókniaków twarzy. Bezpieczeństwo i skuteczność tabletek i roztworu doustnego nie zostały określone u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat3523.

Stosowanie syrolimusu przez kierowców

Syrolimus może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza w przypadku preparatów zawierających etanol, takich jak roztwór doustny czy żel. W razie wątpliwości należy zachować ostrożność2122.

Syrolimus – porównanie substancji czynnych

Syrolimus, ewerolimus i takrolimus to leki immunosupresyjne stosowane po przeszczepach narządów. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem i zastosowaniem u dzieci, w ciąży oraz interakcjami z innymi le...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 1 mg syrolimusa. Każda butelka 60 ml zawiera 60 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiera do 25 mg etanolu, około 350 mg glikolu propylenowego (E1520) i 20 mg oleju sojowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Roztwór barwy jasnożółtej lub żółtej.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego , określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki) . Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Roztwór doustny Rapamune zawiera olej sojowy. Jeśli u pacjenta występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować tego produktu.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie prowadzono odpowiednich badań produktu Rapamune u pacjentów po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). U pacjentów po przeszczepieniu nerki z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Stosowanie syrolimusa związane jest z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń (patrz punkt 4.8). Terapia skojarzona Produkty immunosupresyjne (dotyczy wyłącznie pacjentów po przeszczepieniu nerki) W badaniach klinicznych syrolimus był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: takrolimusem, cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania syrolimusa z innymi produktami immunosupresyjnymi. Podczas jednoczesnego stosowania Rapamune i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych substancji o znanym, szkodliwym wpływie na czynność nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z Rapamune dłużej niż 3 miesiące występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony współczynnik przesączania kłębuszkowego, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z Rapamune w leczeniu podtrzymującym. Na podstawie informacji z kolejnych badań klinicznych, nie zaleca się stosowania produktu Rapamune, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresową kontrolę ilości białka wydalanego w moczu. W badaniu, w którym oceniano zmianę z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki, często obserwowano zwiększone wydalanie białka w moczu w okresie 6 do 24 miesięcy po zmianie na Rapamune (patrz punkt 5.1). U 2% pacjentów w tym badaniu odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespół nerczycowy) (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Na podstawie informacji z otwartego, randomizowanego badania, zmiana z inhibitora kalcyneuryny takrolimusa na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki wiązała się z niekorzystnym profilem bezpieczeństwa bez korzyści dla skuteczności leczenia i w związku z tym nie może być zalecana (patrz punkt 5.1). Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Inhibitory reduktazy HMG-CoA W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie Rapamune i inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów było dobrze tolerowane. W trakcie stosowania u pacjenta produktu Rapamune, zarówno z cyklosporyną, jak i bez cyklosporyny, należy kontrolować, czy nie występuje zwiększone stężenie lipidów.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować ze względu na ryzyko rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, opisanych w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Izoenzymy cytochromu P450 i glikoproteina P Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (P-gp) (np. z ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, telitromycyną lub klarytromycyną) może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi i nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp (np. ryfampicyną, ryfabutyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia syrolimusa we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z syrolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki syrolimusa (patrz punkty 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Obrzęk naczynioruchowy Jednoczesne podawanie produktu Rapamune i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie syrolimusa, na przykład z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.5). W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia produktem Rapamune lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusa i inhibitorów ACE zaobserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.1). Należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących syrolimus jednocześnie z inhibitorami ACE. Szczepienia Produkty immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Podczas stosowania produktów immunosupresyjnych, w tym Rapamune, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W trakcie leczenia produktem Rapamune należy unikać stosowania żywych szczepionek. Nowotwory złośliwe Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko raka skóry, należy ograniczyć narażenie na działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego (UV) przez noszenie odpowiedniej odzieży, i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem ochronnym. Zakażenia Nadmierne zahamowanie czynności układu immunologicznego może również zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Wśród tych zakażeń, u pacjentów po przeszczepieniu nerki, są zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy). Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub powodujących śmierć zaburzeń, co lekarz musi wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej leczonych immunosupresantami pacjentów, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których nie stosowano profilaktyki przeciw drobnoustrojom, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii . Z tego względu, przez pierwszych 12 miesięcy od przeszczepienia, należy stosować profilaktykę przeciw drobnoustrojom, zapobiegającą wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii .
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W okresie 3 miesięcy od przeszczepienia nerki zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem CMV. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę z uwagi na zmniejszony klirens (patrz punkty 4.2 i 5.2). W związku z wydłużonym okresem półtrwania występującym u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy okres stężenia terapeutyczne produktu leczniczego, aż do momentu osiągnięcia stabilnych stężeń (patrz punkty 4.2 i 5.2).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z przeszczepami płuc i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Rapamune w terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub u pacjentów z przeszczepionymi płucami nie zostało ustalone, i dlatego nie zaleca się stosowania Rapamune w tych grupach pacjentów. W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z wątrobą przeszczepioną de novo stosowanie syrolimusa w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu. W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w 6 do 144 miesięcy po przeszczepieniu wątroby, oceniano zmianę leczenia opartego na inhibitorze kalcyneuryny (ang. CNI) na leczenie oparte na syrolimusie, w porównaniu do kontynuacji leczenia CNI. Badanie to nie wykazało poprawy wartości GFR po 12 miesiącach w stosunku do wartości początkowych w obydwu grupach (odpowiednio -4,45 ml/min i -3,07 ml/min).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Badanie nie wykazało również korzystniejszego współczynnika skumulowanych przyczyn utraty przeszczepu, danych dotyczących przeżycia przeszczepu u pacjentów utraconych z obserwacji czy zgonów pacjentów w grupie po zmianie leczenia na syrolimus w porównaniu do grupy kontynuującej leczenie CNI. W grupie, w której leczenie zmieniono na syrolimus, stwierdzono większą liczbę zgonów niż w grupie kontynuującej leczenie CNI, ale różnica ta nie była istotna. Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, ogólna liczba zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza zakażeń) oraz potwierdzonych biopsją incydentów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 12 miesięcy, była istotnie większa w grupie po zmianie leczenia na syrolimus niż w grupie kontynuującej leczenie CNI. U pacjentów z płucem przeszczepionym de novo zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia immunosupresyjnego prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Działania ogólnoustrojowe U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano zaburzenie lub opóźnienie procesu gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz rozejście się brzegów rany. Na podstawie danych z literatury stwierdzono, iż u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 30 kg/m 2 pc. może występować podwyższone ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Stosowanie produktu Rapamune było związane z mogącym wymagać leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Pacjentów otrzymujących produkt Rapamune należy kontrolować za pomocą testów laboratoryjnych w celu wykrycia hiperlipidemii, a w przypadku jej stwierdzenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak: dieta, zwiększona aktywność fizyczna i stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w skład którego wchodzi produkt Rapamune, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Podobnie ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuowania terapii produktem Rapamune należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Etanol Roztwór doustny Rapamune zawiera do 3,17% obj. etanolu (alkohol). Dawka nasycająca 6 mg zawiera do 150 mg alkoholu, co odpowiada 3,80 ml piwa lub 1,58 ml wina. Dawka ta może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową i należy ją wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz osób z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka podtrzymująca 4 mg lub mniejsza zawiera małą ilość etanolu (100 mg lub mniej), prawdopodobnie za małą, aby była szkodliwa.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Syrolimus jest intensywnie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie. Syrolimus jest także substratem dla pompy wielolekowej, glikoproteiny P (P-gp), występującej w jelicie cienkim. Dlatego też substancje wpływające na obydwa wymienione białka, mogą zmieniać wchłanianie i następującą po nim eliminację syrolimusa. Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ryfabutyna) zwiekszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny zmniejszyło stężenie syrolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego. Ryfampicyna zwiększyła klirens syrolimusa o około 5,5 razy oraz zmniejszyła wartości AUC i C max syrolimusa odpowiednio o około 82% i 71%. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ryfampicyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania oraz narażenie na działanie syrolimusa z roztworu doustnego Rapamune, co wyrażało się zwiększeniem wartości C max , t max i AUC syrolimusa, odpowiednio 4,4, 1,4 i 10,9 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ketokonazolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości C max i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa i worykonazolu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Diltiazem (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne doustne podanie 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego i 120 mg diltiazemu znacząco wpływało na biodostępność syrolimusa. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa były zwiększone odpowiednio 1,4, 1,3 i 1,6 razy. Syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę diltiazemu oraz jego metabolitów – deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu. W przypadku stosowania diltiazemu, należy monitorować stężenia syrolimusa we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    Werapamil (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek werapamilu i roztworu doustnego syrolimusa znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy. Wartości C max i AUC werapamilu S-(-) w osoczu były zwiększone 1,5 razy, a wartość t max zmniejszona o 24%. Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i roztworu doustnego syrolimusa znacząco zwiększało szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy. Wartości C max , t max i AUC stężenia erytromycyny w osoczu były zwiększone odpowiednio 1,6, 1,3 i 1,7 razy.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Cyklosporyna (substrat CYP3A4) Cyklosporyna A (CsA) w znaczącym stopniu zwiększała szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa. Podawanie syrolimusa równocześnie z CsA (5 mg), po 2 h (5 mg) i po 4 h (10 mg) od podania CsA (300 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%. Działanie CsA powodowało także zwiększenie wartości C max i t max syrolimusa. Kiedy syrolimus został podany 2 h przed CsA, to wartości AUC i C max syrolimusa nie zmieniły się. Podanie jednorazowej dawki syrolimusa równocześnie lub po 4 godzinach od podania cyklosporyny (w mikroemulsji) nie zmieniło farmakokinetyki cyklosporyny u zdrowych ochotników. Zaleca się podawanie produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny (w mikroemulsji).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia syrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie, inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania jelitowego wypływu P-gp przez kannabidiol. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Rapamune i kannabidiolu, ściśle kontrolując pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Należy kontrolować stężenie syrolimusa we krwi i w razie konieczności zmodyfikować dawkę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczących kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy roztworem doustnym Rapamune a 0,3 mg norgestrelu z 0,03 mg etynyloestradiolu.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki z doustnym produktem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwych zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcji podczas długotrwałego leczenia produktem Rapamune. Inne możliwe interakcje Inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi. Do tych inhibitorów należą niektóre leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki (np. troleandomycyna, telitromycyna, klarytromycyna), niektóre inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir), nikardypina, bromokryptyna, cymetydyna, danazol i letermowir. Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) ; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 mikrosomalnego cytochromu P 450 ludzkich hepatocytów, to nie należy spodziewać się, że substancja czynna będzie hamować aktywność tych izoenzymów w warunkach in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne produktu Rapamune. Inhibitory P-gp mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid, mogą powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Interakcje
    Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między syrolimusem i którąkolwiek z następujących substancji: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednizolon, nifedypina, prednizolon i trimetoprym z sulfametoksazolem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu, należy stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania syrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Rapamune nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersią Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W trakcie leczenia produktem Rapamune należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus. Płodność U niektórych pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu Rapamune na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Rapamune w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów) to: trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi (LDH). Częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Poniżej wymienione działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U większości pacjentów stosowano schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające Rapamune w skojarzeniu z innymi produktami immunosupresyjnymi.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowegoposocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaścazapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)nieczerniakowy rak skóry*chłoniak*, czerniak złośliwy*, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniurak neuroendokrynny skóry*
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegotrombocytopenia, niedokrwistość, leukopeniazespół hemolityczno- mocznicowy, neutropeniapancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
    Zaburzenia układu immunologi- cznegonadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiahipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyzespół odwracalnejtylnej encefalopatii
    Zaburzenia sercatachykardiawysięk osierdziowy
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie tętnicze, torbiele limfatycznezakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich)obrzęk limfatyczny
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiazatorowość płucna, zapalenie płuc*, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosakrwotok płucnyproteinoza pęcherzyków płucnych
    Zaburzenia żołądka i jelitból brzucha, zaparcie, biegunka, nudnościzapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamyustnej, wodobrzusze
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychnieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninoweji zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej)niewydolność wątroby*
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejwysypka, trądzikzłuszczające zapalenie skóryzapalenie naczyń wywołanenadwrażliwością
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznejbóle stawówmartwica kości
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychbiałkomoczzespół nerczycowy (patrz punkt 4.4),ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszkównerkowych*
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersizaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfitemiesiączki)torbiele jajników
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaobrzęki, obrzęki obwodowe, gorączka, ból,nieprawidłowe gojenie*
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Badania diagnostycznezwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyninywe krwi
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    *patrz poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym produktem Rapamune, występowały niekiedy zakończone zgonem przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i, rzadziej występujące, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP, ang.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    bronchiolitis obliterans organising pneumonia) oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania lub zmniejszeniu dawki produktu Rapamune. Ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów ran, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych). U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Rapamune obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3). U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub zakrzepowej mikroangiopatii. Zgłaszano przypadki ogniskowego, segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. U pacjentów otrzymujących produkt Rapamune zgłaszano również przypadki gromadzenia się płynu, w tym obrzęku obwodowego, obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych, wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). W badaniu oceniającym u biorców nerki bezpieczeństwo i skuteczność konwersji z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus (stężenie docelowe 12-20 ng/ml) w leczeniu podtrzymującym, wstrzymano dalsze włączanie do badania podgrupy pacjentów (n=90), u których początkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy niż 40 ml/min (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    W grupie leczonej syrolimusem (n=60, mediana czasu po transplantacji 36 miesięcy) zanotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym: zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu. Zgłaszano przypadki torbieli jajników i zaburzeń miesiączkowania (w tym braku miesiączki i obfitych miesiączek). Pacjentki z objawowymi torbielami jajników należy poddać dalszej ocenie diagnostycznej. Częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż u kobiet po menopauzie. W pewnych przypadkach torbiele jajników i wymienione wyżej zaburzenia miesiączkowania ustąpiły po odstawieniu produktu Rapamune. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z uwzględnieniem dawkowania porównywalnego do obecnie zatwierdzonego dawkowania produktu Rapamune u dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu potwierdzone biopsją (patrz punkt 5.1). Podawanie Rapamune w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego. Badany schemat leczenia (ciągłe stosowanie Rapamune w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny) nie jest wskazany u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.1). W innym badaniu zamierzano ocenić u pacjentów w wieku 20 lat i młodszych bezpieczeństwo progresywnego wycofania kortykosteroidów (począwszy od 6.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    miesiąca po przeszczepieniu) ze schematu leczenia immunosupresyjnego wdrożonego zaraz po transplantacji, który obejmował immunosupresję pełnymi dawkami zarówno produktu Rapamune, jak i inhibitora kalcyneuryny w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem. Z 274 włączonych pacjentów, u 19 pacjentów (6,9%) zgłoszono rozwinięcie poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD, ang. post-transplant lymphoproliferative disorder). Spośród 89 pacjentów seronegatywnych w stosunku do wirusa Epsteina-Barra (EBV) przed przeszczepieniem, u 13 pacjentów (15,6%) zgłoszono rozwinięcie PTLD. Wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się PTLD byli w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczające doświadczenie produkt Rapamune nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z S-LAM Bezpieczeństwo oceniano w badaniu kontrolowanym z udziałem 89 pacjentów z LAM, z których 81 pacjentów miało S-LAM, a 42 z nich było leczonych produktem Rapamune (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z S-LAM były zgodne z dotychczas opisanym profilem bezpieczeństwa tego produktu podczas stosowania go w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki, przy czym w grupie pacjentów otrzymujących Rapamune zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej niż w grupie placebo (z częstością 9,5%, czyli często, w przypadku Rapamune i 2,6%, czyli często, w przypadku placebo). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenie z przedawkowaniem jest minimalne. U jednego pacjenta opisano wystąpienie incydentu migotania przedsionków po przyjęciu 150 mg produktu Rapamune. Zazwyczaj objawy niepożądane po przedawkowaniu są takie same, jak objawy wymienione w punkcie 4.8. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Z uwagi na słabą rozpuszczalność syrolimusa w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza przypuszcza się, że Rapamune nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA10. Syrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie, zależnego i niezależnego od jonów wapnia, wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Badania wykazały, że działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Z danych doświadczalnych wynika, że syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (ang. mammalian Target Of Rapamycin), kinazy o zasadniczym znaczeniu dla postępu cyklu komórkowego. Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów. Ostatecznym wynikiem takiego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zwierząt syrolimus wywiera bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak reakcje odrzucania allogenicznych przeszczepów. W przebiegu LAM dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich, które charakteryzują się występowaniem mutacji inaktywujących w genach TSC (ang. tuberous sclerosis complex ) (komórki LAM). W wyniku utraty funkcji genów TSC dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Syrolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM. Badania kliniczne Profilaktyka odrzucania przeszczepów Badania kliniczne fazy III prowadzono u pacjentów z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym, u których odstawiano cyklosporynę pozostawiając Rapamune w terapii podtrzymującej.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badań zakwalifikowano pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek, pochodzącymi od martwych lub żywych dawców. Ponadto badaniami objęto powtórnych biorców przeszczepów, u których czas przeżycia poprzedniego przeszczepu wynosił co najmniej 6 miesięcy. Cyklosporyna nie została odstawiona u pacjentów z ostrym odrzucaniem przeszczepu 3. stopnia według skali Banff, u pacjentów poddawanych regularnej dializoterapii, w przypadkach, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło powyżej 400 μmol/l lub u osób z nieprawidłową czynnością nerek uniemożliwiającą odstawienie cyklosporyny. W badaniach, w których odstawiano cyklosporynę, pozostawiając Rapamune jako lek podtrzymujący, nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym utraty przeszczepu, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich tego schematu leczenia. Po 12, 24 i 36 miesiącach przeżycie przeszczepu i pacjentów było podobne w obu grupach.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 48 miesiącach zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżyciu przeszczepu na korzyść grupy leczonej Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną (z uwzględnieniem i wykluczeniem pacjentów, z którymi utracono kontakt). W grupie, w której odstawiono cyklosporynę, zaobserwowano znacząco wyższy odsetek pierwszego odrzucania potwierdzonego biopsją, w porównaniu z grupą, w której pozostawiono cyklosporynę w okresie od randomizacji do 12 miesięcy (odpowiednio 9,8% vs. 4,2%). Po tym czasie różnica między grupami nie była istotna statystycznie. Średnia wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. glomerular filtration rate) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na podstawie analizy danych uzyskanych po 36 miesiącach i dłużej, które wykazały narastającą różnicę w przeżyciu przeszczepu i czynności nerek oraz znacząco niższe ciśnienie krwi w grupie, w której odstawiono cyklosporynę, postanowiono zakończyć badanie w grupie, w której stosowano Rapamune z cyklosporyną. Do 60. miesiąca częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów skóry, była znacząco wyższa w grupie, w której kontynuowano stosowanie cyklosporyny, w porównaniu z grupą, w której odstawiono cyklosporynę (odpowiednio 8,4% vs . 3,8%). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia raka skóry była znacząco wydłużona. Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (6-120 miesięcy po przeszczepieniu) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano stratyfikację według obliczonej wartości początkowej GFR (20–40 ml/min vs. powyżej 40 ml/min).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Równocześnie stosowano następujące leki immunosupresyjne: mykofenolan mofetylu, azatioprynę i kortykosteroidy. Rekrutację pacjentów do podgrupy z wartością początkową GFR poniżej 40 ml/min przerwano ze względu na zachwianie równowagi zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min czynność nerek nie poprawiła się. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny po roku i po 2 latach. Zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia występowały częściej w trakcie pierwszych 6 miesięcy po zmianie na Rapamune. W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min, średni stosunek stężeń białka w moczu i kreatyniny oraz mediana stosunku stężeń białka w moczu i kreatyniny były po 24 miesiącach znacząco wyższe w grupie, w której zmieniono lek na Rapamune, niż w grupie, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespołu nerczycowego) (patrz punkt 4.8). Po 2 latach częstość występowania nowotworów złośliwych, niebędących czerniakiem, była znacząco mniejsza w grupie, w której zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune, w porównaniu z grupą, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (1,8% i 6,9%). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min i prawidłowym wydalaniem białka w moczu, wartość GFR była wyższa po roku i 2 latach u pacjentów, którym zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune niż w odpowiedniej podgrupie pacjentów, u których kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny, ale wydalanie białka w moczu było wyższe w podgrupie pacjentów leczonych produktem Rapamune.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W otwartym, randomizowanym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, w którym pacjentom po przeszczepie nerek zmieniono lek takrolimus na syrolimus 3 do 5 miesięcy po przeszczepieniu lub, którzy kontynuowali leczenie takrolimusem, nie było znaczącej różnicy w zakresie czynności nerek po 2 latach. W grupie, której zmieniono leczenie na syrolimus w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus, wystąpiło więcej działań niepożądanych (99,2% w porównaniu do 91,1%, p=0,002*) i więcej było odstawień leczenia z powodu działań niepożądanych (26,7% w porównaniu do 4,1%, p<0,001*). Częstość występowania potwierdzonego przez biopsję ostrego odrzucenia (ang. biopsy confirmed acute rejection, BCAR) była większa (p=0,020*) u pacjentów w grupie otrzymującej syrolimus (11, 8,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus (2, 1,6%) w ciągu 2 lat; większość odrzuceń miała łagodne nasilenie (8 z 9 [89%] BCAR wywoływane przez limfocyty T, 2 z 4 [50%] BCAR wywoływane obecnością przeciwciał) w grupie otrzymującej syrolimus.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których wystąpiło zarówno odrzucenie wywoływane obecnością przeciwciał, jak i odrzucenie wywoływane przez limfocyty T podczas tej samej biopsji, byli liczeni raz dla każdej kategorii. U większej liczby pacjentów, którym zmieniono lek na syrolimus, pojawiała się nowo rozpoznana cukrzyca, definiowana jako trwające 30 dni lub dłużej, ciągłe albo przynajmniej 25-dniowe nieprzerwane stosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwcukrzycowego po randomizacji, stężenie glukozy na czczo ≥126 mg/dl lub stężenie glukozy nieoznaczanej na czczo ≥200 mg/dl po randomizacji (18,3% w porównaniu do 5,6%, p=0,025*). W grupie otrzymującej syrolimus obserwowano mniejszą częstość występowania raka płaskonabłonkowego skóry (0% w porównaniu do 4,9%). *Uwaga: wartość p nie kontrolowana dla wielokrotnego testowania.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych, częstość występowania ostrego odrzucania oraz liczba zgonów u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo , leczonych syrolimusem, mykofenolanem mofetylu (MMF), kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2, były znacząco wyższe, niż u pacjentów leczonych inhibitorem kalcyneuryny, MMF, kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2 (patrz punkt 4.4). Czynność nerek nie była lepsza w grupie pacjentów de novo leczonych syrolimusem bez inhibitora kalcyneuryny. W jednym z tych badań zastosowano skrócony schemat dawkowania daklizumabu. W randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie ramiprylu w porównaniu z placebo w zapobieganiu białkomoczowi u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zamieniono leczenie inhibitorami kalcyneuryny na syrolimus, zaobserwowano różnicę w liczbie pacjentów z potwierdzonym biopsją ostrym odrzuceniem w ciągu 52 tygodni [odpowiednio 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p=0,073].
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 10 mg, odsetek potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń (15%) był wyższy niż u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 5 mg (5%). Większość odrzuceń wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zamianie leczenia i miała łagodny charakter; podczas badania nie zgłaszano odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rapamune w leczeniu S-LAM oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W badaniu tym porównywano Rapamune (w dawkach dostosowanych tak, aby stężenie syrolimusa było w zakresie 5–15 ng/ml) z placebo w 12-miesięcznym okresie leczenia, po którym następował 12-miesięczny okres obserwacji u pacjentów z TSC-LAM oraz S- LAM.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania włączono 89 pacjentów w 13 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Japonii, z czego 81 pacjentów miało S-LAM, z których z kolei 39 zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo, a 42 do grupy otrzymującej Rapamune. Najważniejszym kryterium włączenia była wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, ang. forced expiratory volume in 1 second ) po podaniu leku rozkurczającego oskrzela wynosząca ≤ 70% wartości należnej podczas wizyty początkowej. U pacjentów z S-LAM włączonych do badania występowała umiarkowanie zaawansowana choroba płuc z początkową wartością FEV1 (średnia ±SD) wynoszącą 49,2 ±13,6% wartości należnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była różnica między grupami w szybkości zmian (nachyleniu krzywej) FEV1. W okresie leczenia pacjentów z S-LAM, zmiana FEV1 (średnia ±SD) wynosiła -12±2 ml na miesiąc w grupie placebo i 0,3±2 ml na miesiąc w grupie otrzymującej Rapamune (p <0,001).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Bezwzględna różnica średniej zmiany FEV1 między grupami w okresie leczenia wyniosła 152 ml, czyli około 11% średniej wartości FEV1 w momencie włączania do badania. W porównaniu z grupą placebo, w grupie otrzymującej syrolimus stwierdzono poprawę od punktu początkowego badania do 12. miesiąca badania w zakresie natężonej pojemności życiowej (odpowiednio -12±3 i 7±3 ml na miesiąc, p <0,001), stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń D (VEGF-D, ang. vascular endothelial growth factor D ) (odpowiednio -8,6±15,2 i -85,3±14,2 pg/ml, p <0,001) oraz jakości życia mierzonej liczbą punktów na wizualnej skali analogowej (VAS-QOL, ang. Visual Analogue Scale – Quality of Life ) (odpowiednio -0,3±0,2 i 0,4±0,2 na miesiąc, p = 0,022) i sprawności funkcjonalnej (odpowiednio -0,009±0,005 i 0,004±0,004 na miesiąc, p = 0,044) u pacjentów z S-LAM.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym samym okresie nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w czynnościowej pojemności zalegającej, w dystansie pokonanym w 6-minutowym teście marszowym, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla i liczbie punktów w skali ogólnego samopoczucia u pacjentów z S-LAM. Dzieci i młodzież Rapamune oceniano w 36-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu, potwierdzone biopsją. Pacjenci otrzymywali Rapamune (docelowe stężenia syrolimusa od 5 do 15 ng/ml) w skojarzeniu z inhibitorem kalcyneuryny i kortykosteroidami lub otrzymywali immunosupresję opartą na inhibitorze kalcyneuryny bez produktu Rapamune.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie stosującej Rapamune nie wykazano korzyści w stosunku do grupy kontrolnej w zakresie potwierdzonego biopsją pierwszego wystąpienia ostrego odrzucania, utraty przeszczepu czy zgonu. W każdej grupie wystąpił jeden zgon. Stosowanie Rapamune z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym m.in. zwiększone stężenie trójglicerydów i całkowitego cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży obserwowano nieakceptowalną wysoką częstość występowania PTLD, gdy pełne dawki produktu Rapamune były podawane razem z pełnymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny z bazyliksymabem i kortykosteroidami (patrz punkt 4.8). W ocenie retrospektywnej choroby żylno-okluzyjnej wątroby u pacjentów poddanych mieloablacyjnemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego z zastosowaniem cyklofosfamidu i napromieniowania całego ciała, u pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano większą częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej, zwłaszcza podczas równoczesnego zastosowania metotreksatu.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Roztwór doustny Po podaniu Rapamune w postaci roztworu doustnego, syrolimus szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie we krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin. Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną (produktem Sandimune) wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3-krotnie. Okres półtrwania syrolimusa w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosił 62 ± 16 godzin. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy i ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym następuje po upływie 5 do 7 dni.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stosunek stężenia syrolimusa we krwi do stężenia w osoczu (K/O) wynosi 36, co wskazuje, że syrolimus w bardzo znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi. Syrolimus jest substratem zarówno cytochromu P450 IIIA4 (CYP3A4), jak i glikoproteiny P. Jest on silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów syrolimusa, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi syrolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku. Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki syrolimusa znakowanego [ 14 C], większość substancji radioaktywnej (91,1%) została wykryta w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biorców nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n=822). U dializowanych dzieci i młodzieży (przesączanie kłębuszkowe zmniejszone o 30 do 50%) w wieku od 5 do 11 lat oraz od 12 do 18 lat, średnia wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa w młodszej grupie (580 ml/h/kg) niż w grupie starszej (450 ml/h/kg) w porównaniu z dorosłymi (287 ml/h/kg). W obu grupach wiekowych występowała duża zmienność osobnicza parametrów. Stężenia syrolimusa były mierzone w kontrolowanych badaniach stężenia u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, które otrzymywały również cyklosporynę i kortykosteroidy. Docelowe wartości stężenia minimalnego wynosiły od 10 do 20 ng/ml.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W stanie stacjonarnym, 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymywało średnie dawki  odchylenie standardowe (SD), 1,75  0,71 mg na dobę (0,064  0,018 mg/kg mc., 1,65  0,43 mg/m 2 pc.), podczas gdy 14 osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało średnie dawki  SD, 2,79  1,25 mg na dobę (0,053  0,0150 mg/kg mc., 1,86  0,61 mg/m 2 pc.). Wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa u młodszych dzieci (214 ml/h/kg) w porównaniu z dziećmi starszymi (136 ml/h/kg). Dane te wskazują, że u młodszych dzieci do osiągnięcia podobnych stężeń docelowych może być konieczne podawanie większych, dostosowanych do masy ciała dawek, niż u młodzieży i dorosłych. Jednakże, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci, potrzeba większej liczby danych do ich definitywnego potwierdzenia.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Child-Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 61% i 43%, a wartość CL/F ulegała zmniejszeniu o 33% w porównaniu do zdrowych osobników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C według klasyfikacji Child- Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a wartość CL/F uległa zmniejszeniu o 67% w porównaniu do zdrowych osób. Wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne syrolimusa były podobne w różnych populacjach pacjentów z czynnością nerek zróżnicowaną od prawidłowej do jej braku (pacjenci dializowani).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Limfangioleiomiomatoza (LAM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z LAM mediana minimalnego stężenia syrolimusa w pełnej krwi po 3 tygodniach przyjmowania go w postaci tabletek w dawce 2 mg/dobę wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 4,6 do 9,0 ng/ml; n = 37). Po ustabilizowaniu się stężenia (stężenie docelowe 5 do 15 ng/ml) mediana stężenia syrolimusa na koniec 12 miesięcy leczenia wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 5,9 do 8,9 ng/ml; n = 37).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych, degeneracja kanalików jądrowych, owrzodzenia żołądka i jelit, złamania kości i zrosty kostne, hematopoeza w wątrobie i fosfolipidoza płucna. Syrolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach: mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście jąderkowym u myszy. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaków i raków wątroby (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wiadomo, że w następstwie długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe (chłoniaki); u pacjentów odnotowano rzadkie przypadki tych nowotworów. U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z długotrwałą immunosupresją. Występowanie gruczolaków z komórek śródmiąższowych jąder u szczurów prawdopodobnie wskazuje na istnienie zależnej od gatunku zwierzęcia odpowiedzi na stężenie hormonu luteinizującego; zazwyczaj uznaje się, że dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach odnotowano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach stwierdzono zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np. zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U szczurów syrolimus działał toksycznie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z równoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu) (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 (E433) Phosal 50 PG [fosfatydylocholina, glikol propylenowy (E1520), mono- i diglicerydy, etanol, kwasy tłuszczowe z soi i palmitynian askorbylu]. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie rozcieńczać produktu Rapamune sokiem grejpfrutowym ani żadnym innym płynem poza wodą lub sokiem pomarańczowym (patrz punkt 6.6). Rapamune roztwór doustny zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa stopień ekstrakcji di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Ważne jest, aby postępować zgodnie z zaleceniami, tzn. wypić roztwór doustny Rapamune natychmiast, jeżeli do rozpuszczenia i (lub) podania roztworu stosuje się plastikowy pojemnik (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 2 lata. 30 dni po otwarciu butelki. 24 godziny w strzykawce dozującej (w temperaturze pokojowej, lecz nieprzekraczającej 25°C). Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6), produkt należy natychmiast zużyć.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. W razie konieczności pacjent może przechowywać butelki w temperaturze pokojowej do 25°C, przez krótki okres (24 godziny). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: jedną butelkę (bursztynowe szkło) zawierające 60 ml roztworu Rapamune, jeden łącznik do pobierania roztworu do strzykawki, 30 strzykawek dozujących (bursztynowy polipropylen) i jedno pudełko do przechowywania napełnionej strzykawki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Do pobrania zaleconej objętości produktu Rapamune z butelki użyć strzykawki dozującej. Strzykawkę z prawidłowo odmierzoną objętością produktu Rapamune opróżnić wyłącznie do szklanego lub plastikowego pojemnika, zawierającego co najmniej 60 ml wody lub soku pomarańczowego. Do rozcieńczenia produktu nie używać żadnych innych płynów, w tym soku grejpfrutowego. Rozcieńczony roztwór energicznie zamieszać i natychmiast wypić. Ponownie napełnić pojemnik dodatkową porcją wody lub soku pomarańczowego (co najmniej 120 ml), energicznie zamieszać i natychmiast wypić.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dawkowanie
    Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie prowadzono odpowiednich badań produktu Rapamune u pacjentów po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). U pacjentów po przeszczepieniu nerki z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Stosowanie syrolimusa związane jest z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń (patrz punkt 4.8). Terapia skojarzona Produkty immunosupresyjne (dotyczy wyłącznie pacjentów po przeszczepieniu nerki) W badaniach klinicznych syrolimus był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: takrolimusem, cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania syrolimusa z innymi produktami immunosupresyjnymi. Podczas jednoczesnego stosowania Rapamune i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych substancji o znanym, szkodliwym wpływie na czynność nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z Rapamune dłużej niż 3 miesiące występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony współczynnik przesączania kłębuszkowego, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z Rapamune w leczeniu podtrzymującym. Na podstawie informacji z kolejnych badań klinicznych, nie zaleca się stosowania produktu Rapamune, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresową kontrolę ilości białka wydalanego w moczu. W badaniu, w którym oceniano zmianę z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki, często obserwowano zwiększone wydalanie białka w moczu w okresie 6 do 24 miesięcy po zmianie na Rapamune (patrz punkt 5.1). U 2% pacjentów w tym badaniu odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespół nerczycowy) (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Na podstawie informacji z otwartego, randomizowanego badania, zmiana z inhibitora kalcyneuryny takrolimusa na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki wiązała się z niekorzystnym profilem bezpieczeństwa bez korzyści dla skuteczności leczenia i w związku z tym nie może być zalecana (patrz punkt 5.1). Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Inhibitory reduktazy HMG-CoA W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie Rapamune i inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów było dobrze tolerowane. W trakcie stosowania u pacjenta produktu Rapamune, zarówno z cyklosporyną, jak i bez cyklosporyny, należy kontrolować, czy nie występuje zwiększone stężenie lipidów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować ze względu na ryzyko rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, opisanych w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Izoenzymy cytochromu P450 i glikoproteina P Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (P-gp) (np. z ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, telitromycyną lub klarytromycyną) może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi i nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp (np. ryfampicyną, ryfabutyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia syrolimusa we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z syrolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki syrolimusa (patrz punkty 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obrzęk naczynioruchowy Jednoczesne podawanie produktu Rapamune i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie syrolimusa, na przykład z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.5). W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia produktem Rapamune lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusa i inhibitorów ACE zaobserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.1). Należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących syrolimus jednocześnie z inhibitorami ACE. Szczepienia Produkty immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Podczas stosowania produktów immunosupresyjnych, w tym Rapamune, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W trakcie leczenia produktem Rapamune należy unikać stosowania żywych szczepionek. Nowotwory złośliwe Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko raka skóry, należy ograniczyć narażenie na działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego (UV) przez noszenie odpowiedniej odzieży, i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem ochronnym. Zakażenia Nadmierne zahamowanie czynności układu immunologicznego może również zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wśród tych zakażeń, u pacjentów po przeszczepieniu nerki, są zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy). Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub powodujących śmierć zaburzeń, co lekarz musi wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej leczonych immunosupresantami pacjentów, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których nie stosowano profilaktyki przeciw drobnoustrojom, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii . Z tego względu, przez pierwszych 12 miesięcy od przeszczepienia, należy stosować profilaktykę przeciw drobnoustrojom, zapobiegającą wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii .
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W okresie 3 miesięcy od przeszczepienia nerki zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem CMV. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę z uwagi na zmniejszony klirens (patrz punkty 4.2 i 5.2). W związku z wydłużonym okresem półtrwania występującym u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy okres stężenia terapeutyczne produktu leczniczego, aż do momentu osiągnięcia stabilnych stężeń (patrz punkty 4.2 i 5.2).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z przeszczepami płuc i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Rapamune w terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub u pacjentów z przeszczepionymi płucami nie zostało ustalone i dlatego nie zaleca się stosowania Rapamune w tych grupach pacjentów. W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z wątrobą przeszczepioną de novo stosowanie syrolimusa w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu. W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w 6 do 144 miesięcy po przeszczepieniu wątroby, oceniano zmianę leczenia opartego na inhibitorze kalcyneuryny (ang. CNI) na leczenie oparte na syrolimusie, w porównaniu do kontynuacji leczenia CNI. Badanie to nie wykazało poprawy wartości GFR po 12 miesiącach w stosunku do wartości początkowych w obydwu grupach (odpowiednio -4,45 ml/min i -3,07 ml/min).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badanie nie wykazało również korzystniejszego współczynnika skumulowanych przyczyn utraty przeszczepu, danych dotyczących przeżycia przeszczepu u pacjentów utraconych z obserwacji czy zgonów pacjentów w grupie po zmianie leczenia na syrolimus w porównaniu do grupy kontynuującej leczenie CNI. W grupie, w której leczenie zmieniono na syrolimus, stwierdzono większą liczbę zgonów niż w grupie kontynuującej leczenie CNI, ale różnica ta nie była istotna. Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, ogólna liczba zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza zakażeń) oraz potwierdzonych biopsją incydentów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 12 miesięcy, była istotnie większa w grupie po zmianie leczenia na syrolimus niż w grupie kontynuującej leczenie CNI. U pacjentów z płucem przeszczepionym de novo zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia immunosupresyjnego prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Działania ogólnoustrojowe U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano zaburzenie lub opóźnienie procesu gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz rozejście się brzegów rany. Na podstawie danych z literatury stwierdzono, iż u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 30 kg/m 2 pc. może występować podwyższone ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Stosowanie produktu Rapamune było związane z mogącym wymagać leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Pacjentów otrzymujących produkt Rapamune należy kontrolować za pomocą testów laboratoryjnych w celu wykrycia hiperlipidemii, a w przypadku jej stwierdzenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak: dieta, zwiększona aktywność fizyczna i stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w skład którego wchodzi produkt Rapamune, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Podobnie ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuowania terapii produktem Rapamune należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Sacharoza i laktoza Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Laktoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Syrolimus jest intensywnie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie. Syrolimus jest także substratem dla pompy wielolekowej, glikoproteiny P (P-gp), występującej w jelicie cienkim. Dlatego też substancje wpływające na obydwa wymienione białka, mogą zmieniać wchłanianie i następującą po nim eliminację syrolimusa. Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ryfabutyna) zwiekszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny zmniejszyło stężenie syrolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego. Ryfampicyna zwiększyła klirens syrolimusa o około 5,5 razy oraz zmniejszyła wartości AUC i C max syrolimusa odpowiednio o około 82% i 71%. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ryfampicyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania oraz narażenie na działanie syrolimusa z roztworu doustnego Rapamune, co wyrażało się zwiększeniem wartości C max , t max i AUC syrolimusa, odpowiednio 4,4, 1,4 i 10,9 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ketokonazolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości C max i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa i worykonazolu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Diltiazem (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne doustne podanie 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego i 120 mg diltiazemu znacząco wpływało na biodostępność syrolimusa. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa były zwiększone odpowiednio 1,4, 1,3 i 1,6 razy. Syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę diltiazemu oraz jego metabolitów – deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu. W przypadku stosowania diltiazemu, należy monitorować stężenia syrolimusa we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    Werapamil (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek werapamilu i roztworu doustnego syrolimusa znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy. Wartości C max i AUC werapamilu S-(-) w osoczu były zwiększone 1,5 razy, a wartość t max zmniejszona o 24%. Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i roztworu doustnego syrolimusa znacząco zwiększało szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy. Wartości C max , t max i AUC stężenia erytromycyny w osoczu były zwiększone odpowiednio 1,6, 1,3 i 1,7 razy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Cyklosporyna (substrat CYP3A4) Cyklosporyna A (CsA) w znaczącym stopniu zwiększała szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa. Podawanie syrolimusa równocześnie z CsA (5 mg), po 2 h (5 mg) i po 4 h (10 mg) od podania CsA (300 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%. Działanie CsA powodowało także zwiększenie wartości C max i t max syrolimusa. Kiedy syrolimus został podany 2 h przed CsA, to wartości AUC i C max syrolimusa nie zmieniły się. Podanie jednorazowej dawki syrolimusa równocześnie lub po 4 godzinach od podania cyklosporyny (w mikroemulsji) nie zmieniło farmakokinetyki cyklosporyny u zdrowych ochotników. Zaleca się podawanie produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny (w mikroemulsji).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia syrolimusa we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie, inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania jelitowego wypływu P-gp przez kannabidiol. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Rapamune i kannabidiolu, ściśle kontrolując pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Należy kontrolować stężenie syrolimusa we krwi i w razie konieczności zmodyfikować dawkę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczących kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy roztworem doustnym Rapamune a 0,3 mg norgestrelu z 0,03 mg etynyloestradiolu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki z doustnym produktem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwych zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcji podczas długotrwałego leczenia produktem Rapamune. Inne możliwe interakcje Inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi. Do tych inhibitorów należą niektóre leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki (np. troleandomycyna, telitromycyna, klarytromycyna), niektóre inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir), nikardypina, bromokryptyna, cymetydyna, danazol i letermowir. Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) ; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 mikrosomalnego cytochromu P 450 ludzkich hepatocytów, to nie należy spodziewać się, że substancja czynna będzie hamować aktywność tych izoenzymów w warunkach in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne produktu Rapamune. Inhibitory P-gp mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid, mogą powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Interakcje
    Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między syrolimusem i którąkolwiek z następujących substancji: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednizolon, nifedypina, prednizolon i trimetoprym z sulfametoksazolem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu, należy stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania syrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Rapamune nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersią Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W trakcie leczenia produktem Rapamune należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus. Płodność U niektórych pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu Rapamune na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Rapamune w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów) to trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi (LDH). Częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Poniżej wymienione działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U większości pacjentów stosowano schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające Rapamune w skojarzeniu z innymi produktami immunosupresyjnymi.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowegoposocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaścazapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)nieczerniakowy rak skóry*chłoniak*, czerniak złośliwy*, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniurak neuroendokrynny skóry*
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegotrombocytopenia, niedokrwistość, leukopeniazespół hemolityczno-mocznicowy, neutropeniapancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
    Zaburzenia układu immunologi- cznegonadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiahipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyzespół odwracalnejtylnej encefalopatii
    Zaburzenia sercatachykardiawysięk osierdziowy
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie tętnicze, torbiele limfatycznezakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich)obrzęk limfatyczny
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiazatorowość płucna, zapalenie płuc*, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosakrwotok płucnyproteinoza pęcherzyków płucnych
    Zaburzenia żołądka i jelitból brzucha, zaparcie, biegunka, nudnościzapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamyustnej, wodobrzusze
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychnieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninoweji zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej)niewydolność wątroby*
    Zaburzenia skóry i tkankipodskórnejwysypka, trądzikzłuszczające zapalenie skóryzapalenie naczyń wywołanenadwrażliwością
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznejbóle stawówmartwica kości
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychbiałkomoczzespół nerczycowy (patrz punkt 4.4), ogniskowe segmentalne stwardnieniekłębuszków nerkowych*
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersizaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfitemiesiączki)torbiele jajników
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaobrzęki, obrzęki obwodowe, gorączka, ból, nieprawidłowegojenie*
    Badania diagnostycznezwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyninywe krwi
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    *patrz poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym produktem Rapamune, występowały niekiedy zakończone zgonem przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i, rzadziej występujące, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP, ang.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    bronchiolitis obliterans organising pneumonia) oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania lub zmniejszeniu dawki produktu Rapamune. Ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów ran, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych). U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Rapamune obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3). U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub zakrzepowej mikroangiopatii. Zgłaszano przypadki ogniskowego, segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. U pacjentów otrzymujących produkt Rapamune zgłaszano również przypadki gromadzenia się płynu, w tym obrzęku obwodowego, obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych, wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). W badaniu oceniającym u biorców nerki bezpieczeństwo i skuteczność konwersji z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus (stężenie docelowe 12-20 ng/ml) w leczeniu podtrzymującym, wstrzymano dalsze włączanie do badania podgrupy pacjentów (n=90), u których początkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy niż 40 ml/min (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    W grupie leczonej syrolimusem (n=60, mediana czasu po transplantacji 36 miesięcy) zanotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym: zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu. Zgłaszano przypadki torbieli jajników i zaburzeń miesiączkowania (w tym braku miesiączki i obfitych miesiączek). Pacjentki z objawowymi torbielami jajników należy poddać dalszej ocenie diagnostycznej. Częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż u kobiet po menopauzie. W pewnych przypadkach torbiele jajników i wymienione wyżej zaburzenia miesiączkowania ustąpiły po odstawieniu produktu Rapamune. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z uwzględnieniem dawkowania porównywalnego do obecnie zatwierdzonego dawkowania produktu Rapamune u dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu potwierdzone biopsją (patrz punkt 5.1). Podawanie Rapamune w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego. Badany schemat leczenia (ciągłe stosowanie Rapamune w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny) nie jest wskazany u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.1). W innym badaniu zamierzano ocenić u pacjentów w wieku 20 lat i młodszych bezpieczeństwo progresywnego wycofania kortykosteroidów (począwszy od 6.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    miesiąca po przeszczepieniu) ze schematu leczenia immunosupresyjnego wdrożonego zaraz po transplantacji, który obejmował immunosupresję pełnymi dawkami zarówno produktu Rapamune, jak i inhibitora kalcyneuryny w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem. Z 274 włączonych pacjentów, u 19 pacjentów (6,9%) zgłoszono rozwinięcie poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD, ang. post-transplant lymphoproliferative disorder). Spośród 89 pacjentów seronegatywnych w stosunku do wirusa Epsteina-Barra (EBV) przed przeszczepieniem, u 13 pacjentów (15,6%) zgłoszono rozwinięcie PTLD. Wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się PTLD byli w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczające doświadczenie produkt Rapamune nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z S-LAM Bezpieczeństwo oceniano w badaniu kontrolowanym z udziałem 89 pacjentów z LAM, z których 81 pacjentów miało S-LAM, a 42 z nich było leczonych produktem Rapamune (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z S-LAM były zgodne z dotychczas opisanym profilem bezpieczeństwa tego produktu podczas stosowania go w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki, przy czym w grupie pacjentów otrzymujących Rapamune zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej niż w grupie placebo (z częstością 9,5%, czyli często, w przypadku Rapamune i 2,6%, czyli często, w przypadku placebo). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenie z przedawkowaniem jest minimalne. U jednego pacjenta opisano wystąpienie incydentu migotania przedsionków po przyjęciu 150 mg produktu Rapamune. Zazwyczaj objawy niepożądane po przedawkowaniu są takie same, jak objawy wymienione w punkcie 4.8. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Z uwagi na słabą rozpuszczalność syrolimusa w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza przypuszcza się, że Rapamune nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA10. Syrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie, zależnego i niezależnego od jonów wapnia, wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Badania wykazały, że działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Z danych doświadczalnych wynika, że syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (ang. mammalian Target Of Rapamycin), kinazy o zasadniczym znaczeniu dla postępu cyklu komórkowego. Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów. Ostatecznym wynikiem takiego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zwierząt syrolimus wywiera bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak reakcje odrzucania allogenicznych przeszczepów. W przebiegu LAM dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich, które charakteryzują się występowaniem mutacji inaktywujących w genach TSC (ang. tuberous sclerosis complex ) (komórki LAM). W wyniku utraty funkcji genów TSC dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Syrolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM. Badania kliniczne Profilaktyka odrzucania przeszczepów Badania kliniczne fazy III prowadzono u pacjentów z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym, u których odstawiano cyklosporynę pozostawiając Rapamune w terapii podtrzymującej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badań zakwalifikowano pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek, pochodzącymi od martwych lub żywych dawców. Ponadto badaniami objęto powtórnych biorców przeszczepów, u których czas przeżycia poprzedniego przeszczepu wynosił co najmniej 6 miesięcy. Cyklosporyna nie została odstawiona u pacjentów z ostrym odrzucaniem przeszczepu 3. stopnia według skali Banff, u pacjentów poddawanych regularnej dializoterapii, w przypadkach, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło powyżej 400 μmol/l lub u osób z nieprawidłową czynnością nerek uniemożliwiającą odstawienie cyklosporyny. W badaniach, w których odstawiano cyklosporynę, pozostawiając Rapamune jako lek podtrzymujący, nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym utraty przeszczepu, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich tego schematu leczenia. Po 12, 24 i 36 miesiącach przeżycie przeszczepu i pacjentów było podobne w obu grupach.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 48 miesiącach zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżyciu przeszczepu na korzyść grupy leczonej Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną (z uwzględnieniem i wykluczeniem pacjentów, z którymi utracono kontakt). W grupie, w której odstawiono cyklosporynę, zaobserwowano znacząco wyższy odsetek pierwszego odrzucania potwierdzonego biopsją, w porównaniu z grupą, w której pozostawiono cyklosporynę w okresie od randomizacji do 12 miesięcy (odpowiednio 9,8% vs . 4,2%). Po tym czasie różnica między grupami nie była istotna statystycznie. Średnia wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. glomerular filtration rate) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na podstawie analizy danych uzyskanych po 36 miesiącach i dłużej, które wykazały narastającą różnicę w przeżyciu przeszczepu i czynności nerek oraz znacząco niższe ciśnienie krwi w grupie, w której odstawiono cyklosporynę, postanowiono zakończyć badanie w grupie, w której stosowano Rapamune z cyklosporyną. Do 60. miesiąca częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów skóry, była znacząco wyższa w grupie, w której kontynuowano stosowanie cyklosporyny, w porównaniu z grupą, w której odstawiono cyklosporynę (odpowiednio 8,4% vs . 3,8%). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia raka skóry była znacząco wydłużona. Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (6-120 miesięcy po przeszczepieniu) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano stratyfikację według obliczonej wartości początkowej GFR (20-40 ml/min vs . powyżej 40 ml/min).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Równocześnie stosowano następujące leki immunosupresyjne: mykofenolan mofetylu, azatioprynę i kortykosteroidy. Rekrutację pacjentów do podgrupy z wartością początkową GFR poniżej 40 ml/min przerwano ze względu na zachwianie równowagi zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min czynność nerek nie poprawiła się. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny po roku i po 2 latach. Zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia występowały częściej w trakcie pierwszych 6 miesięcy po zmianie na Rapamune. W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min, średni stosunek stężeń białka w moczu i kreatyniny oraz mediana stosunku stężeń białka w moczu i kreatyniny były po 24 miesiącach znacząco wyższe w grupie, w której zmieniono lek na Rapamune, niż w grupie, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespołu nerczycowego) (patrz punkt 4.8). Po 2 latach częstość występowania nowotworów złośliwych, niebędących czerniakiem, była znacząco mniejsza w grupie, w której zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune, w porównaniu z grupą, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (1,8% i 6,9%). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min i prawidłowym wydalaniem białka w moczu, wartość GFR była wyższa po roku i 2 latach u pacjentów, którym zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune niż w odpowiedniej podgrupie pacjentów, u których kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny, ale wydalanie białka w moczu było wyższe w podgrupie pacjentów leczonych produktem Rapamune.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W otwartym, randomizowanym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, w którym pacjentom po przeszczepie nerek zmieniono lek takrolimus na syrolimus 3 do 5 miesięcy po przeszczepieniu lub, którzy kontynuowali leczenie takrolimusem, nie było znaczącej różnicy w zakresie czynności nerek po 2 latach. W grupie, której zmieniono leczenie na syrolimus w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus, wystąpiło więcej działań niepożądanych (99,2% w porównaniu do 91,1%, p=0,002*) i więcej było odstawień leczenia z powodu działań niepożądanych (26,7% w porównaniu do 4,1%, p<0,001*). Częstość występowania potwierdzonego przez biopsję ostrego odrzucenia (ang. biopsy confirmed acute rejection, BCAR) była większa (p=0,020*) u pacjentów w grupie otrzymującej syrolimus (11, 8,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus (2, 1,6%) w ciągu 2 lat; większość odrzuceń miała łagodne nasilenie (8 z 9 [89%] BCAR wywoływane przez limfocyty T, 2 z 4 [50%] BCAR wywoływane obecnością przeciwciał) w grupie otrzymującej syrolimus.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których wystąpiło zarówno odrzucenie wywoływane obecnością przeciwciał, jak i odrzucenie wywoływane przez limfocyty T podczas tej samej biopsji, byli liczeni raz dla każdej kategorii. U większej liczby pacjentów, którym zmieniono lek na syrolimus, pojawiała się nowo rozpoznana cukrzyca, definiowana jako trwające 30 dni lub dłużej, ciągłe albo przynajmniej 25-dniowe nieprzerwane stosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwcukrzycowego po randomizacji, stężenie glukozy na czczo ≥126 mg/dl lub stężenie glukozy nieoznaczanej na czczo ≥200 mg/dl po randomizacji (18,3% w porównaniu do 5,6%, p=0,025*). W grupie otrzymującej syrolimus obserwowano mniejszą częstość występowania raka płaskonabłonkowego skóry (0% w porównaniu do 4,9%). *Uwaga: wartość p nie kontrolowana dla wielokrotnego testowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych, częstość występowania ostrego odrzucania oraz liczba zgonów u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo , leczonych syrolimusem, mykofenolanem mofetylu (MMF), kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2, były znacząco wyższe, niż u pacjentów leczonych inhibitorem kalcyneuryny, MMF, kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2 (patrz punkt 4.4). Czynność nerek nie była lepsza w grupie pacjentów de novo leczonych syrolimusem bez inhibitora kalcyneuryny. W jednym z tych badań zastosowano skrócony schemat dawkowania daklizumabu. W randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie ramiprylu w porównaniu z placebo w zapobieganiu białkomoczowi u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zamieniono leczenie inhibitorami kalcyneuryny na syrolimus, zaobserwowano różnicę w liczbie pacjentów z potwierdzonym biopsją ostrym odrzuceniem w ciągu 52 tygodni [odpowiednio 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p=0,073].
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 10 mg, odsetek potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń (15%) był wyższy niż u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 5 mg (5%). Większość odrzuceń wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zamianie leczenia i miała łagodny charakter; podczas badania nie zgłaszano odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rapamune w leczeniu S-LAM oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W badaniu tym porównywano Rapamune (w dawkach dostosowanych tak, aby stężenie syrolimusa było w zakresie 5–15 ng/ml) z placebo w 12-miesięcznym okresie leczenia, po którym następował 12-miesięczny okres obserwacji u pacjentów z TSC-LAM oraz S- LAM.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania włączono 89 pacjentów w 13 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Japonii, z czego 81 pacjentów miało S-LAM, z których z kolei 39 zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo, a 42 — do grupy otrzymującej Rapamune. Najważniejszym kryterium włączenia była wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, ang. forced expiratory volume in 1 second ) po podaniu leku rozkurczającego oskrzela wynosząca ≤70% wartości należnej podczas wizyty początkowej. U pacjentów z S-LAM włączonych do badania występowała umiarkowanie zaawansowana choroba płuc z początkową wartością FEV1 (średnia ±SD) wynoszącą 49,2 ±13,6% wartości należnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była różnica między grupami w szybkości zmian (nachyleniu krzywej) FEV1. W okresie leczenia pacjentów z S-LAM, zmiana FEV1 (średnia ±SD) wynosiła -12 ±2 ml na miesiąc w grupie placebo i 0,3 ±2 ml na miesiąc w grupie otrzymującej Rapamune (p < 0, 001).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Bezwzględna różnica średniej zmiany FEV1 między grupami w okresie leczenia wyniosła 152 ml, czyli około 11% średniej wartości FEV1 w momencie włączania do badania. W porównaniu z grupą placebo, w grupie otrzymującej syrolimus stwierdzono poprawę od punktu początkowego badania do 12. miesiąca badania w zakresie natężonej pojemności życiowej (odpowiednio -12 ±3 i 7 ±3 ml na miesiąc, p < 0, 001), stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń D (VEGF-D, ang. vascular endothelial growth factor D ) (odpowiednio -8,6 ±15,2 i -85,3 ±14,2 pg/ml, p < 0,001) oraz jakości życia mierzonej liczbą punktów na wizualnej skali analogowej (VAS-QOL, ang. Visual Analogue Scale – Quality of Life ) (odpowiednio -0,3 ±0,2 i 0,4 ±0,2 na miesiąc, p = 0,022) i sprawności funkcjonalnej (odpowiednio -0,009 ±0,005 i 0,004 ±0,004 na miesiąc, p = 0,044) u pacjentów z S-LAM.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym samym okresie nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w czynnościowej pojemności zalegającej w dystansie pokonanym w 6-minutowym teście marszowym, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla i liczbie punktów w skali ogólnego samopoczucia u pacjentów z S-LAM. Dzieci i młodzież Rapamune oceniano w 36-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu, potwierdzone biopsją. Pacjenci otrzymywali Rapamune (docelowe stężenia syrolimusa od 5 do 15 ng/ml) w skojarzeniu z inhibitorem kalcyneuryny i kortykosteroidami lub otrzymywali immunosupresję opartą na inhibitorze kalcyneuryny bez produktu Rapamune.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie stosującej Rapamune nie wykazano korzyści w stosunku do grupy kontrolnej w zakresie potwierdzonego biopsją pierwszego wystąpienia ostrego odrzucania, utraty przeszczepu czy zgonu. W każdej grupie wystąpił jeden zgon. Stosowanie Rapamune z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym m.in. zwiększone stężenie trójglicerydów i całkowitego cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży obserwowano nieakceptowalną wysoką częstość występowania PTLD, gdy pełne dawki produktu Rapamune były podawane razem z pełnymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny z bazyliksymabem i kortykosteroidami (patrz punkt 4.8). W ocenie retrospektywnej choroby żylno-okluzyjnej wątroby u pacjentów poddanych mieloablacyjnemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego z zastosowaniem cyklofosfamidu i napromieniowania całego ciała, u pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano większą częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej, zwłaszcza podczas równoczesnego zastosowania metotreksatu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Większość danych dotyczących ogólnych właściwości farmakokinetycznych uzyskano stosując roztwór doustny Rapamune, dlatego przedstawiono je w pierwszej kolejności. Informacje dotyczące bezpośrednio tabletek zostały szczegółowo przedstawione w części: Tabletki do stosowania doustnego . Roztwór doustny Po podaniu Rapamune w postaci roztworu doustnego, syrolimus szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie we krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin. Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną (produktem Sandimune) wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3-krotnie.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Okres półtrwania syrolimusa w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosił 62 ± 16 godzin. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy i ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym następuje po upływie 5 do 7 dni. Stosunek stężenia syrolimusa we krwi do stężenia w osoczu (K/O) wynosi 36, co wskazuje, że syrolimus w bardzo znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi. Syrolimus jest substratem zarówno cytochromu P450 IIIA4 (CYP3A4), jak i glikoproteiny P. Jest on silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów syrolimusa, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi syrolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki syrolimusa znakowanego [ 14 C], większość substancji radioaktywnej (91,1%) została wykryta w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem. Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biorców nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n=822). U dializowanych dzieci i młodzieży (przesączanie kłębuszkowe zmniejszone o 30 do 50%) w wieku od 5 do 11 lat oraz od 12 do 18 lat, średnia wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa w młodszej grupie (580 ml/h/kg) niż w grupie starszej (450 ml/h/kg) w porównaniu z dorosłymi (287 ml/h/kg). W obu grupach wiekowych występowała duża zmienność osobnicza parametrów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenia syrolimusa były mierzone w kontrolowanych badaniach stężenia u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, które otrzymywały również cyklosporynę i kortykosteroidy. Docelowe wartości stężenia minimalnego wynosiły od 10 do 20 ng/ml. W stanie stacjonarnym, 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymywało średnie dawki  odchylenie standardowe (SD), 1,75  0,71 mg na dobę (0,064  0,018 mg/kg mc., 1,65  0,43 mg/m 2 pc.), podczas gdy 14 osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało średnie dawki  SD, 2,79  1,25 mg na dobę (0,053  0,0150 mg/kg mc., 1,86  0,61 mg/m 2 pc.). Wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa u młodszych dzieci (214 ml/h/kg) w porównaniu z dziećmi starszymi (136 ml/h/kg). Dane te wskazują, że u młodszych dzieci do osiągnięcia podobnych stężeń docelowych może być konieczne podawanie większych, dostosowanych do masy ciała dawek, niż u młodzieży i dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci, potrzeba większej liczby danych do ich definitywnego potwierdzenia. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Child-Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 61% i 43%, a wartość CL/F ulegała zmniejszeniu o 33% w porównaniu do zdrowych osobników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C według klasyfikacji Child- Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a wartość CL/F uległa zmniejszeniu o 67% w porównaniu do zdrowych osób. Wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne syrolimusa były podobne w różnych populacjach pacjentów z czynnością nerek zróżnicowaną od prawidłowej do jej braku (pacjenci dializowani). Tabletki do stosowania doustnego Porównanie C max wykazało, że tabletka 0,5 mg nie jest w pełni równoważna biologicznie z tabletkami 1 mg, 2 mg i 5 mg. Dlatego nie należy stosować tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla tabletek o innej mocy. U zdrowych osobników średni zakres biodostępności syrolimusa po jednorazowym podaniu w postaci tabletek jest o około 27% większy w porównaniu do roztworu doustnego. Średnia wartość C max uległa zmniejszeniu o 35% a średnia wartość t max wzrosła o 82%. W randomizowanym badaniu z udziałem 477 biorców przeszczepów nerki, przy zastosowaniu Rapamune w stanie stacjonarnym wykazano mniej wyraźną różnicę biodostępności oraz jednakowe działanie terapeutyczne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zmieniając pacjentom postać leku z roztworu doustnego na tabletki, zaleca się podawanie takich samych dawek i oznaczenie minimalnego stężenia syrolimusa po tygodniu lub 2 tygodniach, w celu potwierdzenia, że stężenie minimalne syrolimusa mieści się w zalecanym zakresie docelowym. Również podczas zmiany mocy tabletek zaleca się dokonywanie weryfikacji stężeń minimalnych. U 24 zdrowych ochotników przyjmujących tabletki Rapamune z bogatotłuszczowym posiłkiem, wartości C max , t max i AUC wzrosły odpowiednio o 65%, 32% i 23%. W celu zminimalizowania wahań tych parametrów zaleca się konsekwentne przyjmowanie produktu Rapamune - z pokarmem lub bez niego. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Po podaniu zdrowym osobnikom dawek jednorazowych tabletek (5 mg) produktu Rapamune stężenie syrolimusa jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 5 i 40 mg.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune nie była wystarczająca do określenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Wyniki podawania produktu Rapamune w postaci tabletek 12 biorcom nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do wyników w grupie dorosłych pacjentów (n = 167) w wieku od 18 do 65 lat. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po przeszczepieniu). U większości pacjentów otrzymujących tabletki Rapamune w dawce nasycającej 6 mg, a następnie w początkowej dawce podtrzymującej 2 mg, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej szybko osiągały stan stacjonarny, mieszczący się w zalecanym zakresie docelowym (od 4 do 12 ng/ml, oznaczane metodą chromatograficzną). Parametry farmakokinetyczne syrolimusa wyznaczone w 1. i 3.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    miesiącu po transplantacji u 13 biorców przeszczepów nerki otrzymujących tabletki Rapamune w dawce 2 mg na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji (4 godziny przed podaniem tabletek Rapamune) i kortykosteroidami, były następujące: C min,ss 7,39  2,18 ng/ml; C max,ss 15,0  4,9 ng/ml; t max,ss 3,46  2,40 godziny; AUC  ,ss 230  67 ng.h/ml; CL/F/WT 139  63 ml/h/kg mc. (parametry obliczono na podstawie oznaczeń leku metodą LC-MS/MS). W tym samym badaniu klinicznym dla syrolimusa w postaci roztworu doustnego uzyskano następujące wyniki farmakokinetyczne: C min,ss 5,40±2,50 ng/ml, C max,ss 14,4±5,3 ng/ml, t max,ss 2,12±0,84 godziny, AUC τ,ss 194±78 ng.h/ml, CL/F/W 173±50 ml/h/kg mc. Stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej oznaczone metodą LC/MS/MS były w istotnym stopniu skorelowane (r 2 =0,85) z AUC τ,ss . W oparciu o dane uzyskane z monitorowania wszystkich pacjentów podczas leczenia skojarzonego z cyklosporyną, średnie (10., 90.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 8,6±3,0 ng/ml (5,0 do 13 ng/ml) i 2,1±0,70 mg (1,5 do 2,7 mg) (patrz punkt 4.2). Leczenie podtrzymujące: W okresie od 3. do 12. miesiąca po odstawieniu cyklosporyny, średnie (10., 90. percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 19±4,1 ng/ml (14 do 24 ng/ml) i 8,2±4,2 mg (3,6 do 13,6 mg) (patrz punkt 4.2). Z tego względu dawka syrolimusa była około 4-krotnie wyższa, aby zrównoważyć zarówno brak interakcji farmakokinetycznych z cyklosporyną (zwiększenie 2-krotne), jak również zwiększone zapotrzebowanie na immunopresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Limfangioleiomiomatoza (LAM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z LAM mediana minimalnego stężenia syrolimusa w pełnej krwi po 3 tygodniach przyjmowania go w postaci tabletek w dawce 2 mg/dobę wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 4,6 do 9,0 ng/ml; n = 37).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po ustabilizowaniu się stężenia (stężenie docelowe 5 do 15 ng/ml) mediana stężenia syrolimusa na koniec 12 miesięcy leczenia wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 5,9 do 8,9 ng/ml; n = 37).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych, degeneracja kanalików jądrowych, owrzodzenia żołądka i jelit, złamania kości i zrosty kostne, hematopoeza w wątrobie i fosfolipidoza płucna. Syrolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach: mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście jąderkowym u myszy. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaków i raków wątroby (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wiadomo, że w następstwie długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe (chłoniaki); u pacjentów odnotowano rzadkie przypadki tych nowotworów. U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z długotrwałą immunosupresją. Występowanie gruczolaków z komórek śródmiąższowych jąder u szczurów prawdopodobnie wskazuje na istnienie zależnej od gatunku zwierzęcia odpowiedzi na stężenie hormonu luteinizującego; zazwyczaj uznaje się, że dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach odnotowano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach stwierdzono zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np. zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U szczurów syrolimus działał toksycznie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z równoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu) (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki : Laktoza jednowodna Makrogol Magnezu stearynian Talk Otoczka tabletki : Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek brązowy (E172) Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] Rapamune 1 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] Rapamune 2 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek brązowy (E172) Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.3 Okres ważności Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane 3 lata. Rapamune 1 mg tabletki drażowane 3 lata. Rapamune 2 mg tabletki drażowane 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorku winylu (PVC)/polietylenu (PE)/polichlorotrójfluoroetylenu (Aclar)/aluminium zawierające 30 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dawkowanie
    Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie prowadzono odpowiednich badań produktu Rapamune u pacjentów po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). U pacjentów po przeszczepieniu nerki z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Stosowanie syrolimusa związane jest z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń (patrz punkt 4.8). Terapia skojarzona Produkty immunosupresyjne (dotyczy wyłącznie pacjentów po przeszczepieniu nerki) W badaniach klinicznych syrolimus był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: takrolimusem, cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania syrolimusa z innymi produktami immunosupresyjnymi. Podczas jednoczesnego stosowania Rapamune i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych substancji o znanym, szkodliwym wpływie na czynność nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z Rapamune dłużej niż 3 miesiące występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony współczynnik przesączania kłębuszkowego, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z Rapamune w leczeniu podtrzymującym. Na podstawie informacji z kolejnych badań klinicznych, nie zaleca się stosowania produktu Rapamune, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresową kontrolę ilości białka wydalanego w moczu. W badaniu, w którym oceniano zmianę z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki, często obserwowano zwiększone wydalanie białka w moczu w okresie 6 do 24 miesięcy po zmianie na Rapamune (patrz punkt 5.1). U 2% pacjentów w tym badaniu odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespół nerczycowy) (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Na podstawie informacji z otwartego, randomizowanego badania, zmiana z inhibitora kalcyneuryny takrolimusa na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki wiązała się z niekorzystnym profilem bezpieczeństwa bez korzyści dla skuteczności leczenia i w związku z tym nie może być zalecana (patrz punkt 5.1). Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Inhibitory reduktazy HMG-CoA W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie Rapamune i inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów było dobrze tolerowane. W trakcie stosowania u pacjenta produktu Rapamune, zarówno z cyklosporyną, jak i bez cyklosporyny, należy kontrolować, czy nie występuje zwiększone stężenie lipidów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować ze względu na ryzyko rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, opisanych w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Izoenzymy cytochromu P450 i glikoproteina P Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (P-gp) (np. z ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, telitromycyną lub klarytromycyną) może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi i nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp (np. ryfampicyną, ryfabutyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia syrolimusa we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z syrolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki syrolimusa (patrz punkty 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obrzęk naczynioruchowy Jednoczesne podawanie produktu Rapamune i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie syrolimusa, na przykład z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.5). W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia produktem Rapamune lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusa i inhibitorów ACE zaobserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.1). Należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących syrolimus jednocześnie z inhibitorami ACE. Szczepienia Produkty immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Podczas stosowania produktów immunosupresyjnych, w tym Rapamune, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W trakcie leczenia produktem Rapamune należy unikać stosowania żywych szczepionek. Nowotwory złośliwe Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko raka skóry, należy ograniczyć narażenie na działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego (UV) przez noszenie odpowiedniej odzieży, i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem ochronnym. Zakażenia Nadmierne zahamowanie czynności układu immunologicznego może również zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wśród tych zakażeń, u pacjentów po przeszczepieniu nerki, są zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy). Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub powodujących śmierć zaburzeń, co lekarz musi wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej leczonych immunosupresantami pacjentów, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których nie stosowano profilaktyki przeciw drobnoustrojom, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii . Z tego względu, przez pierwszych 12 miesięcy od przeszczepienia, należy stosować profilaktykę przeciw drobnoustrojom, zapobiegającą wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii .
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W okresie 3 miesięcy od przeszczepienia nerki zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem CMV. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę z uwagi na zmniejszony klirens (patrz punkty 4.2 i 5.2). W związku z wydłużonym okresem półtrwania występującym u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy okres stężenia terapeutyczne produktu leczniczego, aż do momentu osiągnięcia stabilnych stężeń (patrz punkty 4.2 i 5.2).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z przeszczepami płuc i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Rapamune w terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub u pacjentów z przeszczepionymi płucami nie zostało ustalone i dlatego nie zaleca się stosowania Rapamune w tych grupach pacjentów. W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z wątrobą przeszczepioną de novo stosowanie syrolimusa w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu. W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w 6 do 144 miesięcy po przeszczepieniu wątroby, oceniano zmianę leczenia opartego na inhibitorze kalcyneuryny (ang. CNI) na leczenie oparte na syrolimusie, w porównaniu do kontynuacji leczenia CNI. Badanie to nie wykazało poprawy wartości GFR po 12 miesiącach w stosunku do wartości początkowych w obydwu grupach (odpowiednio -4,45 ml/min i -3,07 ml/min).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badanie nie wykazało również korzystniejszego współczynnika skumulowanych przyczyn utraty przeszczepu, danych dotyczących przeżycia przeszczepu u pacjentów utraconych z obserwacji czy zgonów pacjentów w grupie po zmianie leczenia na syrolimus w porównaniu do grupy kontynuującej leczenie CNI. W grupie, w której leczenie zmieniono na syrolimus, stwierdzono większą liczbę zgonów niż w grupie kontynuującej leczenie CNI, ale różnica ta nie była istotna. Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, ogólna liczba zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza zakażeń) oraz potwierdzonych biopsją incydentów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 12 miesięcy, była istotnie większa w grupie po zmianie leczenia na syrolimus niż w grupie kontynuującej leczenie CNI. U pacjentów z płucem przeszczepionym de novo zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia immunosupresyjnego prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Działania ogólnoustrojowe U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano zaburzenie lub opóźnienie procesu gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz rozejście się brzegów rany. Na podstawie danych z literatury stwierdzono, iż u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 30 kg/m 2 pc. może występować podwyższone ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Stosowanie produktu Rapamune było związane z mogącym wymagać leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Pacjentów otrzymujących produkt Rapamune należy kontrolować za pomocą testów laboratoryjnych w celu wykrycia hiperlipidemii, a w przypadku jej stwierdzenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak: dieta, zwiększona aktywność fizyczna i stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w skład którego wchodzi produkt Rapamune, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Podobnie ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuowania terapii produktem Rapamune należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Sacharoza i laktoza Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Laktoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Syrolimus jest intensywnie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie. Syrolimus jest także substratem dla pompy wielolekowej, glikoproteiny P (P-gp), występującej w jelicie cienkim. Dlatego też substancje wpływające na obydwa wymienione białka, mogą zmieniać wchłanianie i następującą po nim eliminację syrolimusa. Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ryfabutyna) zwiekszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny zmniejszyło stężenie syrolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego. Ryfampicyna zwiększyła klirens syrolimusa o około 5,5 razy oraz zmniejszyła wartości AUC i C max syrolimusa odpowiednio o około 82% i 71%. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ryfampicyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania oraz narażenie na działanie syrolimusa z roztworu doustnego Rapamune, co wyrażało się zwiększeniem wartości C max , t max i AUC syrolimusa, odpowiednio 4,4, 1,4 i 10,9 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ketokonazolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości C max i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa i worykonazolu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Diltiazem (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne doustne podanie 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego i 120 mg diltiazemu znacząco wpływało na biodostępność syrolimusa. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa były zwiększone odpowiednio 1,4, 1,3 i 1,6 razy. Syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę diltiazemu oraz jego metabolitów – deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu. W przypadku stosowania diltiazemu, należy monitorować stężenia syrolimusa we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    Werapamil (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek werapamilu i roztworu doustnego syrolimusa znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy. Wartości C max i AUC werapamilu S-(-) w osoczu były zwiększone 1,5 razy, a wartość t max zmniejszona o 24%. Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i roztworu doustnego syrolimusa znacząco zwiększało szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy. Wartości C max , t max i AUC stężenia erytromycyny w osoczu były zwiększone odpowiednio 1,6, 1,3 i 1,7 razy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Cyklosporyna (substrat CYP3A4) Cyklosporyna A (CsA) w znaczącym stopniu zwiększała szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa. Podawanie syrolimusa równocześnie z CsA (5 mg), po 2 h (5 mg) i po 4 h (10 mg) od podania CsA (300 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%. Działanie CsA powodowało także zwiększenie wartości C max i t max syrolimusa. Kiedy syrolimus został podany 2 h przed CsA, to wartości AUC i C max syrolimusa nie zmieniły się. Podanie jednorazowej dawki syrolimusa równocześnie lub po 4 godzinach od podania cyklosporyny (w mikroemulsji) nie zmieniło farmakokinetyki cyklosporyny u zdrowych ochotników. Zaleca się podawanie produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny (w mikroemulsji).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia syrolimusa we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie, inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania jelitowego wypływu P-gp przez kannabidiol. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Rapamune i kannabidiolu, ściśle kontrolując pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Należy kontrolować stężenie syrolimusa we krwi i w razie konieczności zmodyfikować dawkę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczących kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy roztworem doustnym Rapamune a 0,3 mg norgestrelu z 0,03 mg etynyloestradiolu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki z doustnym produktem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwych zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcji podczas długotrwałego leczenia produktem Rapamune. Inne możliwe interakcje Inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi. Do tych inhibitorów należą niektóre leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki (np. troleandomycyna, telitromycyna, klarytromycyna), niektóre inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir), nikardypina, bromokryptyna, cymetydyna, danazol i letermowir. Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) ; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 mikrosomalnego cytochromu P 450 ludzkich hepatocytów, to nie należy spodziewać się, że substancja czynna będzie hamować aktywność tych izoenzymów w warunkach in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne produktu Rapamune. Inhibitory P-gp mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid, mogą powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Interakcje
    Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między syrolimusem i którąkolwiek z następujących substancji: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednizolon, nifedypina, prednizolon i trimetoprym z sulfametoksazolem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu, należy stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania syrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Rapamune nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersią Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W trakcie leczenia produktem Rapamune należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus. Płodność U niektórych pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu Rapamune na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Rapamune w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów) to trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi (LDH). Częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Poniżej wymienione działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U większości pacjentów stosowano schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające Rapamune w skojarzeniu z innymi produktami immunosupresyjnymi.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowegoposocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaścazapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)nieczerniakowy rak skóry*chłoniak*, czerniak złośliwy*, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniurak neuroendokrynny skóry*
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegotrombocytopenia, niedokrwistość, leukopeniazespół hemolityczno-mocznicowy, neutropeniapancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
    Zaburzenia układu immunologi- cznegonadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiahipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyzespół odwracalnejtylnej encefalopatii
    Zaburzenia sercatachykardiawysięk osierdziowy
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie tętnicze, torbiele limfatycznezakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich)obrzęk limfatyczny
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiazatorowość płucna, zapalenie płuc*, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosakrwotok płucnyproteinoza pęcherzyków płucnych
    Zaburzenia żołądka i jelitból brzucha, zaparcie, biegunka, nudnościzapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamyustnej, wodobrzusze
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychnieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninoweji zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej)niewydolność wątroby*
    Zaburzenia skóry i tkankipodskórnejwysypka, trądzikzłuszczające zapalenie skóryzapalenie naczyń wywołanenadwrażliwością
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznejbóle stawówmartwica kości
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychbiałkomoczzespół nerczycowy (patrz punkt 4.4), ogniskowe segmentalne stwardnieniekłębuszków nerkowych*
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersizaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfitemiesiączki)torbiele jajników
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaobrzęki, obrzęki obwodowe, gorączka, ból, nieprawidłowegojenie*
    Badania diagnostycznezwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyninywe krwi
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    *patrz poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym produktem Rapamune, występowały niekiedy zakończone zgonem przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i, rzadziej występujące, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP, ang.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    bronchiolitis obliterans organising pneumonia) oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania lub zmniejszeniu dawki produktu Rapamune. Ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów ran, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych). U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Rapamune obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3). U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub zakrzepowej mikroangiopatii. Zgłaszano przypadki ogniskowego, segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. U pacjentów otrzymujących produkt Rapamune zgłaszano również przypadki gromadzenia się płynu, w tym obrzęku obwodowego, obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych, wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). W badaniu oceniającym u biorców nerki bezpieczeństwo i skuteczność konwersji z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus (stężenie docelowe 12-20 ng/ml) w leczeniu podtrzymującym, wstrzymano dalsze włączanie do badania podgrupy pacjentów (n=90), u których początkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy niż 40 ml/min (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    W grupie leczonej syrolimusem (n=60, mediana czasu po transplantacji 36 miesięcy) zanotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym: zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu. Zgłaszano przypadki torbieli jajników i zaburzeń miesiączkowania (w tym braku miesiączki i obfitych miesiączek). Pacjentki z objawowymi torbielami jajników należy poddać dalszej ocenie diagnostycznej. Częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż u kobiet po menopauzie. W pewnych przypadkach torbiele jajników i wymienione wyżej zaburzenia miesiączkowania ustąpiły po odstawieniu produktu Rapamune. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z uwzględnieniem dawkowania porównywalnego do obecnie zatwierdzonego dawkowania produktu Rapamune u dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu potwierdzone biopsją (patrz punkt 5.1). Podawanie Rapamune w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego. Badany schemat leczenia (ciągłe stosowanie Rapamune w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny) nie jest wskazany u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.1). W innym badaniu zamierzano ocenić u pacjentów w wieku 20 lat i młodszych bezpieczeństwo progresywnego wycofania kortykosteroidów (począwszy od 6.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    miesiąca po przeszczepieniu) ze schematu leczenia immunosupresyjnego wdrożonego zaraz po transplantacji, który obejmował immunosupresję pełnymi dawkami zarówno produktu Rapamune, jak i inhibitora kalcyneuryny w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem. Z 274 włączonych pacjentów, u 19 pacjentów (6,9%) zgłoszono rozwinięcie poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD, ang. post-transplant lymphoproliferative disorder). Spośród 89 pacjentów seronegatywnych w stosunku do wirusa Epsteina-Barra (EBV) przed przeszczepieniem, u 13 pacjentów (15,6%) zgłoszono rozwinięcie PTLD. Wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się PTLD byli w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczające doświadczenie produkt Rapamune nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z S-LAM Bezpieczeństwo oceniano w badaniu kontrolowanym z udziałem 89 pacjentów z LAM, z których 81 pacjentów miało S-LAM, a 42 z nich było leczonych produktem Rapamune (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z S-LAM były zgodne z dotychczas opisanym profilem bezpieczeństwa tego produktu podczas stosowania go w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki, przy czym w grupie pacjentów otrzymujących Rapamune zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej niż w grupie placebo (z częstością 9,5%, czyli często, w przypadku Rapamune i 2,6%, czyli często, w przypadku placebo). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenie z przedawkowaniem jest minimalne. U jednego pacjenta opisano wystąpienie incydentu migotania przedsionków po przyjęciu 150 mg produktu Rapamune. Zazwyczaj objawy niepożądane po przedawkowaniu są takie same, jak objawy wymienione w punkcie 4.8. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Z uwagi na słabą rozpuszczalność syrolimusa w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza przypuszcza się, że Rapamune nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA10. Syrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie, zależnego i niezależnego od jonów wapnia, wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Badania wykazały, że działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Z danych doświadczalnych wynika, że syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (ang. mammalian Target Of Rapamycin), kinazy o zasadniczym znaczeniu dla postępu cyklu komórkowego. Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów. Ostatecznym wynikiem takiego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zwierząt syrolimus wywiera bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak reakcje odrzucania allogenicznych przeszczepów. W przebiegu LAM dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich, które charakteryzują się występowaniem mutacji inaktywujących w genach TSC (ang. tuberous sclerosis complex ) (komórki LAM). W wyniku utraty funkcji genów TSC dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Syrolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM. Badania kliniczne Profilaktyka odrzucania przeszczepów Badania kliniczne fazy III prowadzono u pacjentów z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym, u których odstawiano cyklosporynę pozostawiając Rapamune w terapii podtrzymującej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badań zakwalifikowano pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek, pochodzącymi od martwych lub żywych dawców. Ponadto badaniami objęto powtórnych biorców przeszczepów, u których czas przeżycia poprzedniego przeszczepu wynosił co najmniej 6 miesięcy. Cyklosporyna nie została odstawiona u pacjentów z ostrym odrzucaniem przeszczepu 3. stopnia według skali Banff, u pacjentów poddawanych regularnej dializoterapii, w przypadkach, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło powyżej 400 μmol/l lub u osób z nieprawidłową czynnością nerek uniemożliwiającą odstawienie cyklosporyny. W badaniach, w których odstawiano cyklosporynę, pozostawiając Rapamune jako lek podtrzymujący, nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym utraty przeszczepu, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich tego schematu leczenia. Po 12, 24 i 36 miesiącach przeżycie przeszczepu i pacjentów było podobne w obu grupach.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 48 miesiącach zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżyciu przeszczepu na korzyść grupy leczonej Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną (z uwzględnieniem i wykluczeniem pacjentów, z którymi utracono kontakt). W grupie, w której odstawiono cyklosporynę, zaobserwowano znacząco wyższy odsetek pierwszego odrzucania potwierdzonego biopsją, w porównaniu z grupą, w której pozostawiono cyklosporynę w okresie od randomizacji do 12 miesięcy (odpowiednio 9,8% vs . 4,2%). Po tym czasie różnica między grupami nie była istotna statystycznie. Średnia wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. glomerular filtration rate) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na podstawie analizy danych uzyskanych po 36 miesiącach i dłużej, które wykazały narastającą różnicę w przeżyciu przeszczepu i czynności nerek oraz znacząco niższe ciśnienie krwi w grupie, w której odstawiono cyklosporynę, postanowiono zakończyć badanie w grupie, w której stosowano Rapamune z cyklosporyną. Do 60. miesiąca częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów skóry, była znacząco wyższa w grupie, w której kontynuowano stosowanie cyklosporyny, w porównaniu z grupą, w której odstawiono cyklosporynę (odpowiednio 8,4% vs . 3,8%). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia raka skóry była znacząco wydłużona. Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (6-120 miesięcy po przeszczepieniu) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano stratyfikację według obliczonej wartości początkowej GFR (20-40 ml/min vs . powyżej 40 ml/min).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Równocześnie stosowano następujące leki immunosupresyjne: mykofenolan mofetylu, azatioprynę i kortykosteroidy. Rekrutację pacjentów do podgrupy z wartością początkową GFR poniżej 40 ml/min przerwano ze względu na zachwianie równowagi zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min czynność nerek nie poprawiła się. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny po roku i po 2 latach. Zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia występowały częściej w trakcie pierwszych 6 miesięcy po zmianie na Rapamune. W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min, średni stosunek stężeń białka w moczu i kreatyniny oraz mediana stosunku stężeń białka w moczu i kreatyniny były po 24 miesiącach znacząco wyższe w grupie, w której zmieniono lek na Rapamune, niż w grupie, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespołu nerczycowego) (patrz punkt 4.8). Po 2 latach częstość występowania nowotworów złośliwych, niebędących czerniakiem, była znacząco mniejsza w grupie, w której zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune, w porównaniu z grupą, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (1,8% i 6,9%). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min i prawidłowym wydalaniem białka w moczu, wartość GFR była wyższa po roku i 2 latach u pacjentów, którym zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune niż w odpowiedniej podgrupie pacjentów, u których kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny, ale wydalanie białka w moczu było wyższe w podgrupie pacjentów leczonych produktem Rapamune.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W otwartym, randomizowanym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, w którym pacjentom po przeszczepie nerek zmieniono lek takrolimus na syrolimus 3 do 5 miesięcy po przeszczepieniu lub, którzy kontynuowali leczenie takrolimusem, nie było znaczącej różnicy w zakresie czynności nerek po 2 latach. W grupie, której zmieniono leczenie na syrolimus w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus, wystąpiło więcej działań niepożądanych (99,2% w porównaniu do 91,1%, p=0,002*) i więcej było odstawień leczenia z powodu działań niepożądanych (26,7% w porównaniu do 4,1%, p<0,001*). Częstość występowania potwierdzonego przez biopsję ostrego odrzucenia (ang. biopsy confirmed acute rejection, BCAR) była większa (p=0,020*) u pacjentów w grupie otrzymującej syrolimus (11, 8,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus (2, 1,6%) w ciągu 2 lat; większość odrzuceń miała łagodne nasilenie (8 z 9 [89%] BCAR wywoływane przez limfocyty T, 2 z 4 [50%] BCAR wywoływane obecnością przeciwciał) w grupie otrzymującej syrolimus.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których wystąpiło zarówno odrzucenie wywoływane obecnością przeciwciał, jak i odrzucenie wywoływane przez limfocyty T podczas tej samej biopsji, byli liczeni raz dla każdej kategorii. U większej liczby pacjentów, którym zmieniono lek na syrolimus, pojawiała się nowo rozpoznana cukrzyca, definiowana jako trwające 30 dni lub dłużej, ciągłe albo przynajmniej 25-dniowe nieprzerwane stosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwcukrzycowego po randomizacji, stężenie glukozy na czczo ≥126 mg/dl lub stężenie glukozy nieoznaczanej na czczo ≥200 mg/dl po randomizacji (18,3% w porównaniu do 5,6%, p=0,025*). W grupie otrzymującej syrolimus obserwowano mniejszą częstość występowania raka płaskonabłonkowego skóry (0% w porównaniu do 4,9%). *Uwaga: wartość p nie kontrolowana dla wielokrotnego testowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych, częstość występowania ostrego odrzucania oraz liczba zgonów u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo , leczonych syrolimusem, mykofenolanem mofetylu (MMF), kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2, były znacząco wyższe, niż u pacjentów leczonych inhibitorem kalcyneuryny, MMF, kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2 (patrz punkt 4.4). Czynność nerek nie była lepsza w grupie pacjentów de novo leczonych syrolimusem bez inhibitora kalcyneuryny. W jednym z tych badań zastosowano skrócony schemat dawkowania daklizumabu. W randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie ramiprylu w porównaniu z placebo w zapobieganiu białkomoczowi u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zamieniono leczenie inhibitorami kalcyneuryny na syrolimus, zaobserwowano różnicę w liczbie pacjentów z potwierdzonym biopsją ostrym odrzuceniem w ciągu 52 tygodni [odpowiednio 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p=0,073].
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 10 mg, odsetek potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń (15%) był wyższy niż u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 5 mg (5%). Większość odrzuceń wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zamianie leczenia i miała łagodny charakter; podczas badania nie zgłaszano odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rapamune w leczeniu S-LAM oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W badaniu tym porównywano Rapamune (w dawkach dostosowanych tak, aby stężenie syrolimusa było w zakresie 5–15 ng/ml) z placebo w 12-miesięcznym okresie leczenia, po którym następował 12-miesięczny okres obserwacji u pacjentów z TSC-LAM oraz S- LAM.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania włączono 89 pacjentów w 13 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Japonii, z czego 81 pacjentów miało S-LAM, z których z kolei 39 zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo, a 42 — do grupy otrzymującej Rapamune. Najważniejszym kryterium włączenia była wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, ang. forced expiratory volume in 1 second ) po podaniu leku rozkurczającego oskrzela wynosząca ≤70% wartości należnej podczas wizyty początkowej. U pacjentów z S-LAM włączonych do badania występowała umiarkowanie zaawansowana choroba płuc z początkową wartością FEV1 (średnia ±SD) wynoszącą 49,2 ±13,6% wartości należnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była różnica między grupami w szybkości zmian (nachyleniu krzywej) FEV1. W okresie leczenia pacjentów z S-LAM, zmiana FEV1 (średnia ±SD) wynosiła -12 ±2 ml na miesiąc w grupie placebo i 0,3 ±2 ml na miesiąc w grupie otrzymującej Rapamune (p < 0, 001).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Bezwzględna różnica średniej zmiany FEV1 między grupami w okresie leczenia wyniosła 152 ml, czyli około 11% średniej wartości FEV1 w momencie włączania do badania. W porównaniu z grupą placebo, w grupie otrzymującej syrolimus stwierdzono poprawę od punktu początkowego badania do 12. miesiąca badania w zakresie natężonej pojemności życiowej (odpowiednio -12 ±3 i 7 ±3 ml na miesiąc, p < 0, 001), stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń D (VEGF-D, ang. vascular endothelial growth factor D ) (odpowiednio -8,6 ±15,2 i -85,3 ±14,2 pg/ml, p < 0,001) oraz jakości życia mierzonej liczbą punktów na wizualnej skali analogowej (VAS-QOL, ang. Visual Analogue Scale – Quality of Life ) (odpowiednio -0,3 ±0,2 i 0,4 ±0,2 na miesiąc, p = 0,022) i sprawności funkcjonalnej (odpowiednio -0,009 ±0,005 i 0,004 ±0,004 na miesiąc, p = 0,044) u pacjentów z S-LAM.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym samym okresie nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w czynnościowej pojemności zalegającej w dystansie pokonanym w 6-minutowym teście marszowym, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla i liczbie punktów w skali ogólnego samopoczucia u pacjentów z S-LAM. Dzieci i młodzież Rapamune oceniano w 36-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu, potwierdzone biopsją. Pacjenci otrzymywali Rapamune (docelowe stężenia syrolimusa od 5 do 15 ng/ml) w skojarzeniu z inhibitorem kalcyneuryny i kortykosteroidami lub otrzymywali immunosupresję opartą na inhibitorze kalcyneuryny bez produktu Rapamune.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie stosującej Rapamune nie wykazano korzyści w stosunku do grupy kontrolnej w zakresie potwierdzonego biopsją pierwszego wystąpienia ostrego odrzucania, utraty przeszczepu czy zgonu. W każdej grupie wystąpił jeden zgon. Stosowanie Rapamune z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym m.in. zwiększone stężenie trójglicerydów i całkowitego cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży obserwowano nieakceptowalną wysoką częstość występowania PTLD, gdy pełne dawki produktu Rapamune były podawane razem z pełnymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny z bazyliksymabem i kortykosteroidami (patrz punkt 4.8). W ocenie retrospektywnej choroby żylno-okluzyjnej wątroby u pacjentów poddanych mieloablacyjnemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego z zastosowaniem cyklofosfamidu i napromieniowania całego ciała, u pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano większą częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej, zwłaszcza podczas równoczesnego zastosowania metotreksatu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Większość danych dotyczących ogólnych właściwości farmakokinetycznych uzyskano stosując roztwór doustny Rapamune, dlatego przedstawiono je w pierwszej kolejności. Informacje dotyczące bezpośrednio tabletek zostały szczegółowo przedstawione w części: Tabletki do stosowania doustnego . Roztwór doustny Po podaniu Rapamune w postaci roztworu doustnego, syrolimus szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie we krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin. Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną (produktem Sandimune) wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3-krotnie.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Okres półtrwania syrolimusa w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosił 62 ± 16 godzin. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy i ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym następuje po upływie 5 do 7 dni. Stosunek stężenia syrolimusa we krwi do stężenia w osoczu (K/O) wynosi 36, co wskazuje, że syrolimus w bardzo znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi. Syrolimus jest substratem zarówno cytochromu P450 IIIA4 (CYP3A4), jak i glikoproteiny P. Jest on silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów syrolimusa, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi syrolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki syrolimusa znakowanego [ 14 C], większość substancji radioaktywnej (91,1%) została wykryta w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem. Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biorców nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n=822). U dializowanych dzieci i młodzieży (przesączanie kłębuszkowe zmniejszone o 30 do 50%) w wieku od 5 do 11 lat oraz od 12 do 18 lat, średnia wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa w młodszej grupie (580 ml/h/kg) niż w grupie starszej (450 ml/h/kg) w porównaniu z dorosłymi (287 ml/h/kg). W obu grupach wiekowych występowała duża zmienność osobnicza parametrów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenia syrolimusa były mierzone w kontrolowanych badaniach stężenia u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, które otrzymywały również cyklosporynę i kortykosteroidy. Docelowe wartości stężenia minimalnego wynosiły od 10 do 20 ng/ml. W stanie stacjonarnym, 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymywało średnie dawki  odchylenie standardowe (SD), 1,75  0,71 mg na dobę (0,064  0,018 mg/kg mc., 1,65  0,43 mg/m 2 pc.), podczas gdy 14 osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało średnie dawki  SD, 2,79  1,25 mg na dobę (0,053  0,0150 mg/kg mc., 1,86  0,61 mg/m 2 pc.). Wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa u młodszych dzieci (214 ml/h/kg) w porównaniu z dziećmi starszymi (136 ml/h/kg). Dane te wskazują, że u młodszych dzieci do osiągnięcia podobnych stężeń docelowych może być konieczne podawanie większych, dostosowanych do masy ciała dawek, niż u młodzieży i dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci, potrzeba większej liczby danych do ich definitywnego potwierdzenia. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Child-Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 61% i 43%, a wartość CL/F ulegała zmniejszeniu o 33% w porównaniu do zdrowych osobników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C według klasyfikacji Child- Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a wartość CL/F uległa zmniejszeniu o 67% w porównaniu do zdrowych osób. Wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne syrolimusa były podobne w różnych populacjach pacjentów z czynnością nerek zróżnicowaną od prawidłowej do jej braku (pacjenci dializowani). Tabletki do stosowania doustnego Porównanie C max wykazało, że tabletka 0,5 mg nie jest w pełni równoważna biologicznie z tabletkami 1 mg, 2 mg i 5 mg. Dlatego nie należy stosować tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla tabletek o innej mocy. U zdrowych osobników średni zakres biodostępności syrolimusa po jednorazowym podaniu w postaci tabletek jest o około 27% większy w porównaniu do roztworu doustnego. Średnia wartość C max uległa zmniejszeniu o 35% a średnia wartość t max wzrosła o 82%. W randomizowanym badaniu z udziałem 477 biorców przeszczepów nerki, przy zastosowaniu Rapamune w stanie stacjonarnym wykazano mniej wyraźną różnicę biodostępności oraz jednakowe działanie terapeutyczne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zmieniając pacjentom postać leku z roztworu doustnego na tabletki, zaleca się podawanie takich samych dawek i oznaczenie minimalnego stężenia syrolimusa po tygodniu lub 2 tygodniach, w celu potwierdzenia, że stężenie minimalne syrolimusa mieści się w zalecanym zakresie docelowym. Również podczas zmiany mocy tabletek zaleca się dokonywanie weryfikacji stężeń minimalnych. U 24 zdrowych ochotników przyjmujących tabletki Rapamune z bogatotłuszczowym posiłkiem, wartości C max , t max i AUC wzrosły odpowiednio o 65%, 32% i 23%. W celu zminimalizowania wahań tych parametrów zaleca się konsekwentne przyjmowanie produktu Rapamune - z pokarmem lub bez niego. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Po podaniu zdrowym osobnikom dawek jednorazowych tabletek (5 mg) produktu Rapamune stężenie syrolimusa jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 5 i 40 mg.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune nie była wystarczająca do określenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Wyniki podawania produktu Rapamune w postaci tabletek 12 biorcom nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do wyników w grupie dorosłych pacjentów (n = 167) w wieku od 18 do 65 lat. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po przeszczepieniu). U większości pacjentów otrzymujących tabletki Rapamune w dawce nasycającej 6 mg, a następnie w początkowej dawce podtrzymującej 2 mg, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej szybko osiągały stan stacjonarny, mieszczący się w zalecanym zakresie docelowym (od 4 do 12 ng/ml, oznaczane metodą chromatograficzną). Parametry farmakokinetyczne syrolimusa wyznaczone w 1. i 3.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    miesiącu po transplantacji u 13 biorców przeszczepów nerki otrzymujących tabletki Rapamune w dawce 2 mg na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji (4 godziny przed podaniem tabletek Rapamune) i kortykosteroidami, były następujące: C min,ss 7,39  2,18 ng/ml; C max,ss 15,0  4,9 ng/ml; t max,ss 3,46  2,40 godziny; AUC  ,ss 230  67 ng.h/ml; CL/F/WT 139  63 ml/h/kg mc. (parametry obliczono na podstawie oznaczeń leku metodą LC-MS/MS). W tym samym badaniu klinicznym dla syrolimusa w postaci roztworu doustnego uzyskano następujące wyniki farmakokinetyczne: C min,ss 5,40±2,50 ng/ml, C max,ss 14,4±5,3 ng/ml, t max,ss 2,12±0,84 godziny, AUC τ,ss 194±78 ng.h/ml, CL/F/W 173±50 ml/h/kg mc. Stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej oznaczone metodą LC/MS/MS były w istotnym stopniu skorelowane (r 2 =0,85) z AUC τ,ss . W oparciu o dane uzyskane z monitorowania wszystkich pacjentów podczas leczenia skojarzonego z cyklosporyną, średnie (10., 90.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 8,6±3,0 ng/ml (5,0 do 13 ng/ml) i 2,1±0,70 mg (1,5 do 2,7 mg) (patrz punkt 4.2). Leczenie podtrzymujące: W okresie od 3. do 12. miesiąca po odstawieniu cyklosporyny, średnie (10., 90. percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 19±4,1 ng/ml (14 do 24 ng/ml) i 8,2±4,2 mg (3,6 do 13,6 mg) (patrz punkt 4.2). Z tego względu dawka syrolimusa była około 4-krotnie wyższa, aby zrównoważyć zarówno brak interakcji farmakokinetycznych z cyklosporyną (zwiększenie 2-krotne), jak również zwiększone zapotrzebowanie na immunopresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Limfangioleiomiomatoza (LAM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z LAM mediana minimalnego stężenia syrolimusa w pełnej krwi po 3 tygodniach przyjmowania go w postaci tabletek w dawce 2 mg/dobę wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 4,6 do 9,0 ng/ml; n = 37).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po ustabilizowaniu się stężenia (stężenie docelowe 5 do 15 ng/ml) mediana stężenia syrolimusa na koniec 12 miesięcy leczenia wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 5,9 do 8,9 ng/ml; n = 37).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych, degeneracja kanalików jądrowych, owrzodzenia żołądka i jelit, złamania kości i zrosty kostne, hematopoeza w wątrobie i fosfolipidoza płucna. Syrolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach: mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście jąderkowym u myszy. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaków i raków wątroby (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wiadomo, że w następstwie długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe (chłoniaki); u pacjentów odnotowano rzadkie przypadki tych nowotworów. U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z długotrwałą immunosupresją. Występowanie gruczolaków z komórek śródmiąższowych jąder u szczurów prawdopodobnie wskazuje na istnienie zależnej od gatunku zwierzęcia odpowiedzi na stężenie hormonu luteinizującego; zazwyczaj uznaje się, że dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach odnotowano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach stwierdzono zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np. zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U szczurów syrolimus działał toksycznie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z równoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu) (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki : Laktoza jednowodna Makrogol Magnezu stearynian Talk Otoczka tabletki : Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek brązowy (E172) Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] Rapamune 1 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] Rapamune 2 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek brązowy (E172) Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.3 Okres ważności Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane 3 lata. Rapamune 1 mg tabletki drażowane 3 lata. Rapamune 2 mg tabletki drażowane 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorku winylu (PVC)/polietylenu (PE)/polichlorotrójfluoroetylenu (Aclar)/aluminium zawierające 30 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Torisel 30 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 30 mg temsyrolimusu. Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml rozpuszczalnika stężenie temsyrolimusu wynosi 10 mg/ml (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol  1 fiolka koncentratu zawiera 474 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 394,6 mg/ml (39,46% w/v).  1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika zawiera 358 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 199,1 mg/ml (19,91% w/v). Glikol propylenowy  1 fiolka koncentratu zawiera 604 mg glikolu propylenowego, co odpowiada 503,3 mg/ml (50,33% w/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Rozpuszczalnik jest przezroczystym lub lekko mętnym, jasnożółtym lub żółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy Torisel jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma), u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1). Chłoniak z komórek płaszcza Torisel jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL, ang. mantle cell lymphoma) (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Około 30 minut przed rozpoczęciem podania każdej dawki temsyrolimusu pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce 25 mg do 50 mg (lub podobny produkt przeciwhistaminowy) (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem Torisel należy kontynuować, dopóki pacjent nie przestanie odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub dopóki nie wystąpi groźna toksyczność. Rak nerkowokomórkowy Zalecana dawka temsyrolimusu podawana w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym wynosi 25 mg we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu, wtedy dawka temsyrolimusu może być zmniejszana o 5 mg/tydzień. Chłoniak z komórek płaszcza Zalecana dawka temsyrolimusu podawana w chłoniaku z komórek płaszcza wynosi 175 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu, przez trzy tygodnie. Następnie tygodniowa dawka to 75 mg, podawane we wlewie trwającym od 30 do 60 minut. Podawanie dawki początkowej 175 mg wiązało się ze znacznym zwiększeniem liczby działań niepożądanych i wymagało zmniejszenia dawki i (lub) opóźnienia podawania dawek leku u większości pacjentów. Wpływ zastosowania dawki początkowej 175 mg na skuteczność leczenia nie jest obecnie znany. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu, zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli poniżej.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu i (lub) zastosowanie optymalnej terapii, wtedy dawka temsyrolimusu powinna być zmniejszana zgodnie z wartościami podanymi w poniższej tabeli. Stopnie redukcji dawki
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    Stopień redukcji dawkiDawka początkowa 175 mgDawka podtrzymującaa 75 mg
    -175 mg50 mg
    -250 mg25 mg
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    a W badaniu klinicznym MCL dopuszczalna redukcja dawki u pacjenta wynosiła do dwóch stopni. Modyfikacja dawek temsyrolimusu na podstawie tygodniowej liczby ANC i płytek krwi
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    ANCPłytki krwiDawka temsyrolimusu
    1,0 x 109/l50 x 109/l100% dawki należnej
    1,0 x 109/l50 x 109/lwstrzymanie leczeniaa
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    a Po powrocie parametrów do poziomu: ANC  1,0 x 10 9 /l (1000 komórek/mm 3 ) i płytek krwi  50 x 10 9 /l (50 000 płytek/mm 3 ) należy zredukować stosowaną dawkę o jeden stopień zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą. Jeśli mimo to u pacjenta dochodzi do spadku wartości parametrów poniżej założonych wartości: ANC  1,0 x 10 9 /l i płytek krwi  50 x 10 9 /l, to wtedy kolejną, jeszcze niższą dawkę należy podać dopiero, gdy powyższe parametry wrócą do wartości docelowych. Skrót: ANC = całkowita liczba neutrofili. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Stosowanie temsyrolimusu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak nerkowokomórkowy i chłoniak z komórek płaszcza. W oparciu o dostępne dane, temsyrolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Torisel jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Rozcieńczony roztwór musi być podawany w infuzji dożylnej. Aby uzyskać stężenie temsyrolimusu wynoszące 10 mg/ml, fiolkę koncentratu należy najpierw rozcieńczyć w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika. Po pobraniu wymaganej ilości mieszaniny temsyrolimusu i rozpuszczalnika (10 mg/ml) należy ją szybko wstrzyknąć do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na temsyrolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest zależny od wielkości stosowanej dawki. Pacjentów otrzymujących dawkę początkową 175 mg/tydzień w leczeniu MCL należy uważnie monitorować, aby podjąć decyzję o konieczności zmniejszenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki produktu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania temsyrolimusu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie badań 3 fazy, dotyczących raka nerkowokomórkowego stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak obrzęk, biegunka i zapalenie płuc. Na podstawie badania 3 fazy, dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, niepokój, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśni, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i katar.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia czynności nerek i (lub) niewydolność nerek W związku z tym, że temsyrolimus jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, badania na pacjentach z różnymi zaburzeniami czynności nerek nie zostały przeprowadzone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania temsyrolimusu u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i (lub) wcześniejszą niewydolnością nerek otrzymujących temsyrolimus obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. W otwartym badaniu klinicznym 1 fazy z eskalacją dawek u 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby, stężenie temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub zwiększonym stężeniem bilirubiny.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem podawania temsyrolimusu oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się oznaczanie AspAT i bilirubiny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych. Przypadki zgonu obejmowały również te wynikające z progresji choroby; jednakże związek przyczynowy nie może być wykluczony. W oparciu o dane z badania 1 fazy, nie zaleca się dostosowywania dawek temsyrolimusu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3 razy GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako A lub B w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako C w skali Child-Pugh) zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Krwawienie wewnątrzczaszkowe Pacjenci z nowotworami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty) i (lub) pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego (w tym ze skutkiem śmiertelnym) w trakcie leczenia temsyrolimusem. Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość Małopłytkowość i (lub) neutropenia stopnia 3. i 4. zostały zaobserwowane w ramach badania klinicznego pacjentów z MCL (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących temsyrolimus i mających małopłytkowość może występować zwiększone ryzyko krwawienia, włączając krwawienie z nosa (patrz punkt 4.8). Natomiast u pacjentów z graniczną neutropenią występuje zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej. Zgłaszano przypadki niedokrwistości w RCC i MCL (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem i okresowo później zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zakażenia U pacjentów może wystąpić osłabienie układu odpornościowego; należy ich uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus w dawce 175 mg/tydzień w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza liczba zakażeń (włączając zakażenia stopnia 3. i 4.) była istotnie wyższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mniejsze dawki lub standardową chemioterapię. U pacjentów przyjmujących temsyrolimus, z których wielu przyjmowało również kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP, ang. pneumocystis jiroveci pneumonia ), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Zaćma U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsyrolimus i interferon-  (IFN-  ) obserwowano przypadki zaćmy.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadwrażliwość i (lub) reakcje w trakcie wlewu Z podawaniem temsyrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), obejmujących i nieograniczających się do uderzeń gorąca, bólu w klatce piersiowej, duszności, niedociśnienia tętniczego, bezdechu, utraty przytomności, reakcji nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8). Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie pierwszego wlewu, ale mogą również wystąpić podczas kolejnych wlewów. Należy obserwować pacjentów od rozpoczęcia wlewu oraz zapewnić dostęp do odpowiedniej aparatury ratującej życie. Wlew temsyrolimusu należy przerwać i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, u wszystkich pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje w trakcie wlewu.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podjęciem decyzji o kontynuacji podawania temsyrolimusu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu reakcje, należy dokonać oceny ryzyka do korzyści. Jeśli pomimo zastosowania premedykacji w trakcie wlewu temsyrolimusu u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości, wlew powinien zostać przerwany, a pacjent poddany obserwacji przez okres co najmniej od 30 do 60 minut (w zależności od stopnia ciężkości reakcji). Na podstawie decyzji lekarza, podawanie produktu może zostać wznowione, po podaniu antagonisty receptora H 1 (difenhydramina lub podobny produkt antyhistaminowy) i antagonisty receptora H 2 (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) około 30 minut przed wznowieniem wlewu temsyrolimusu. Można rozważyć podanie kortykosteroidów; jednakże skuteczność leczenia kortykosteroidami nie została w tym przypadku ustalona.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 minut) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 godzin od momentu, w którym temsyrolimus dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsyrolimusu zalecane jest podanie pacjentom produktu antyhistaminowego H 1 , należy więc zachować ostrożność w przypadku stosowania temsyrolimusu u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów antyhistaminowych z innych powodów natury medycznej. Z doustnym podawaniem syrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry oraz alergicznego zapalenia naczyń.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, i (lub) cukrzyca Należy poinformować pacjentów, że leczenie temsyrolimusem może wiązać się ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego raka nerkowokomórkowego u 26% pacjentów zgłoszono hiperglikemię jako działanie niepożądane. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza u 11% pacjentów jako działanie niepożądane zgłaszano hiperglikemię. Fakt ten może stwarzać potrzebę zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i (lub) substancjami hipoglikemizującymi. Należy zalecić pacjentom zgłaszanie przypadków wzmożonego pragnienia lub zwiększenia objętości i częstości oddawanego moczu. Śródmiąższowe choroby płuc Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, prowadzące również do zgonu.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U niektórych z tych pacjentów choroba miała przebieg bezobjawowy lub z minimalnymi objawami i została wykryta przy użyciu tomografii komputerowej lub prześwietlenia klatki piersiowej. Inni pacjenci zgłaszali się z objawami, takimi jak duszność, kaszel czy gorączka. W przypadku niektórych pacjentów wymagane było odstawienie temsyrolimusu lub zastosowanie leczenia kortykosteroidami i (lub) antybiotykami, natomiast część pacjentów kontynuowała leczenie bez konieczności dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem zaleca się, aby pacjenci byli poddani ocenie radiograficznej tj. tomografia komputerowa płuc lub prześwietlenie klatki piersiowej. Można rozważyć okresowe badania kontrolne. Zaleca się, aby pacjenci byli ściśle obserwowani w zakresie wystąpienia klinicznych objawów z układu oddechowego oraz należy poinformować pacjentów, żeby zgłaszali niezwłocznie wystąpienie lub nasilenie objawów z układu oddechowego.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli rozwiną się klinicznie znaczące objawy ze strony układu oddechowego, podawanie temsyrolimusu można wstrzymać do czasu ustąpienia tych objawów oraz poprawy objawów radiologicznych związanych z zapaleniem płuc. W diagnostyce różnicowej należy rozważyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PCP). Można rozważyć zastosowanie leczenia empirycznego kortykosteroidami i (lub) antybiotykami. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest przyjmowanie kortykosteroidów można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Hiperlipidemia Stosowanie temsyrolimusu wiązało się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z RCC hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z MCL hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 9,3% pacjentów.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W takich przypadkach wymagane jest włączenie leczenia lub zwiększenie dawki substancji obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia temsyrolimusem należy badać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Znana zależność między stosowaniem temsyrolimusu, a hiperlipidemią może predysponować do zawału mięśnia sercowego. Powikłania w gojeniu ran Stosowanie temsyrolimusu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu w okresie okołooperacyjnym. Nowotwory złośliwe Immunosupresja może prowadzić do wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Jak zwykle w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV) przez noszenie ubrań ochronnych i stosowanie kremów z filtrem z wysoką ochroną przeciwsłoneczną.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto- grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) blokerów kanału wapniowego Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania temsyrolimusu z inhibitorami ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerami kanału wapniowego (np. amlodypiną).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, którzy otrzymują temsyrolimus jednocześnie z inhibitorem ACE i (lub) blokerem kanału wapniowego są narażeni na większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (w tym reakcji opóźnionych, występujących dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Substancje, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać sumaryczną ekspozycję na substancje czynne leku – temsyrolimus i jego metabolit syrolimus. Dlatego też w przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania ponad 5-7 dni z substancjami indukującymi cytochrom CYP3A4/5. W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy unikać jednoczesnego podawania substancji indukujących CYP3A4/5, ze względu na większą dawkę temsyrolimusu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Substancje hamujące metabolizm CYP3A Substancje, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), substancje przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie substancji czynnych leku we krwi – temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu. W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania z substancjami mogącymi silnie hamować cytochrom CYP3A4. Równoczesne leczenie substancjami o umiarkowanym hamowaniu cytochromu CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być przeprowadzone z zachowaniem należnej ostrożności wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, a w przypadku pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż 25 mg należy go unikać (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia z wykorzystaniem substancji bez potencjału hamowania cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Substancje mające wpływ na glikoproteinę P Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) może spowodować zwiększenie stężenia inhibitorów mTOR we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania temsyrolimusu z lekami, które hamują glikoproteinę P. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczna modyfikacja dawki temsyrolimusu (patrz punkt 4.5). Szczepienia Substancje immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Szczepienie w trakcie leczenia temsyrolimusem może być mniej skuteczne. W trakcie leczenia temsyrolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Przykładowe żywe szczepionki to: szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG), szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz durowi brzusznemu TY21a.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Informacje dotyczące substancji pomocniczej Etanol Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 35% obj. etanolu (alkohol), tj. do 0,693 g na dawkę 25 mg temsyrolimusu, co odpowiada 18 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę. Pacjenci przyjmujący większą dawkę temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza mogą otrzymać do 4,85 g etanolu (co odpowiada 122 ml piwa lub 49 ml wina na dawkę). Przykład ekspozycji na etanol w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową (patrz punkt 4.2) jest następujący:  podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 69,32 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 11,5 mg/100 ml.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Dla porównania, u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Ilość etanolu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działania, na przykład senność u noworodków i młodszych dzieci. Zawartość etanolu w tym produkcie leczniczym należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów, którzy mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane z etanolem:  kobiety w ciąży lub karmiące piersią (patrz punkt 4.6)  pacjenci cierpiący na chorobę alkoholową. Zawartość etanolu należy uwzględnić podczas stosowania produktu u kobiet w ciąży bądź też karmiących piersią, dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zmieniać efekt działania innych produktów.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Glikol propylenowy Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 2). Przykład ekspozycji na glikol propylenowy w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową (patrz punkt 4.2) jest następujący: podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na glikol propylenowy wynoszące 50,33 mg/kg mc./dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, którzy stosują dawkę glikolu propylenowego wynoszącą ≥ 50 mg/kg mc./dobę, powinni pozostawać pod kontrolą lekarza, w tym należy u nich wykonywać pomiar luki osmolarnej i (lub) anionowej, z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Długotrwałe stosowanie produktów zawierających glikol propylenowy, jak również jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji glikolu propylenowego i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dawki glikolu propylenowego ≥ 1 mg/kg mc./dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, natomiast dawki ≥ 50 mg/kg mc./dobę mogą powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat i można je stosować wyłącznie po indywidualnym rozważeniu każdego przypadku. Podanie dawki glikolu propylenowego ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży lub karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto- grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.4). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) blokerów kanału wapniowego U pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsyrolimus lub inne inhibitory mTOR w skojarzeniu z inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerem kanału wapniowego (np.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    amlodypiną), częściej obserwowano obrzęk naczynioruchowy (w tym reakcje opóźnione, występujące dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsyrolimusu i ryfampicyny – silnego induktora cytochromu CYP3A4/5 nie miało istotnego wpływu na stężenie maksymalne (C max ) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) temsyrolimusu po podaniu dożylnym, jednak zmniejszało C max syrolimusu o 65%, a AUC o 56% w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu. W związku z powyższym, należy unikać równoczesnego stosowania substancji mogących indukować cytochrom CYP3A4/5 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Substancje hamujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsyrolimusu w dawce 5 mg i ketokonazolu – silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 nie miało istotnego wpływu na C max i AUC temsyrolimusu, jednak AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, zaś sumaryczne AUC sum (dla temsyrolimusu + syrolimusu) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    Nie ustalono wpływu na stężenie syrolimusu w postaci niezwiązanej, jednak oczekuje się, że będzie on większy niż wpływ na stężenia we krwi pełnej z uwagi na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Wpływ ten może być wyraźniejszy w przypadku dawki 25 mg. Dlatego substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon) zwiększają stężenie syrolimusu we krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania temsyrolimusu z tymi substancjami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron) powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, natomiast należy unikać go w przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    Kannabidiol (inhibitor P-gp) Podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innych inhibitorów mTOR. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania usuwania P-gp z jelit przez kannabidiol. W warunkach in vitro wykazano, że temsyrolimus jest substratem P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania kannabidiolu z temsyrolimusem, prowadzić ścisłą obserwację pacjenta pod względem działań niepożądanych, a w razie konieczności zmodyfikować dawkę temsyrolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 lub CYP3A4/5 U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy, substratu CYP2D6, nie uległo zmianie po podaniu 25 mg temsyrolimusu.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    U 36 pacjentów z MCL, w tym u 4 pacjentów o słabym metabolizmie, oceniono wpływ temsyrolimusu podawanego w pojedynczych dawkach 175 mg i 75 mg na hamowanie cytochromu CYP2D6. Analiza populacyjna danych PK przeprowadzona na podstawie nielicznych próbek, nie wykazała istotnego klinicznie wpływu na AUC i C max substratu cytochromu CYP2D6 dezypraminy. Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie temsyrolimusu z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 będzie miało kliniczne znaczący wpływ. Wpływ temsyrolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4/5 nie został zbadany. Jednakże, badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby, a następnie modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsyrolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    Dlatego należy zachować ostrożność, stosując równocześnie temsyrolimus w dawce 175 mg z produktami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5 oraz produktami o wąskim przedziale terapeutycznym. Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P W badaniu in vitro temsyrolimus hamował transport substratów glikoproteiny-P (P-gp) z IC 50 wartości 2 µM. Nie badano skutku zahamowania glikoproteiny-P in vivo w badaniu interakcji między produktami leczniczymi, jednak uzyskane ostatnio wstępne wyniki badania 1 fazy dotyczącego jednoczesnego podawania lenalidomidu (w dawce 25 mg) i temsyrolimusu (w dawce 20 mg) wydają się potwierdzać wyniki uzyskane w badaniu in vitro i sugerować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego, kiedy temsyrolimus jest podawany z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P (np.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel) należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem tych produktów leczniczych. Substancje amfifilowe Temsyrolimus był powiązany z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów. Fosfolipidozy nie obserwowano u myszy i małp leczonych temsyrolimusem, ani też u pacjentów leczonych temsyrolimusem. Mimo, iż pacjenci przyjmujący temsyrolimus nie są zagrożeni wystąpieniem fosfolipidozy, istnieje możliwość, że równoczesne podawanie temsyrolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, np. amiodaron lub statyny, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i (lub) antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że nie jest wskazane zachodzenie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu Torisel, gdyż nie jest znane ryzyko związane z możliwym narażeniem na działanie produktu we wczesnym okresie ciąży. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia produktem Torisel (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania temsyrolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcje. W badaniach rozrodczości zwierząt temsyrolimus powodował embrio-/fetotoksyczność przejawiające się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów (powiązane z opóźnionym procesem kostnienia szkieletu) u szczurów i królików. Obserwowano działanie teratogenne (przepuklina pierścienia pępkowego) u królików (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Torisel nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z zastosowania produktu u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.4). Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, jednak może on przenikać do płodu. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy temsyrolimus przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania temsyrolimusu do mleka u zwierząt. Syrolimus – główny metabolit temsyrolimusu – przenika jednak do mleka karmiących samic szczurów.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych związanych z temsyrolimusem. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.4). Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, chociaż może on przenikać do mleka matki i być wchłaniany doustnie przez dziecko karmione piersią. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Płodność U samców szczurów zgłaszano przypadki zmniejszonej płodności i częściowo odwracalnego zmniejszenia ilości plemników w spermie (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o dostępne dane temsyrolimus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku pacjentów przyjmujących dożylnie większą dawkę temsyrolimusu 175 mg w leczeniu MCL, ilość etanolu w tym produkcie może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu to reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwotok wewnątrzczaszkowy, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran, małopłytkowość, neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zatorowość płucna. Działania niepożądane (wszystkich stopni) występujące u co najmniej 20% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza w badaniach rejestracyjnych obejmowały: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamisto- grudkową, wysypkę krostkową), zmniejszenie apetytu, obrzęk, astenię, zmęczenie, małopłytkowość, biegunkę, gorączkę, krwawienie z nosa, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, hiperglikemię, hipercholesterolemię, zaburzenia smaku, świąd, kaszel, zakażenie, zapalenie płuc, duszność.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsyrolimus i IFN-α. W oparciu o wyniki badań 3 fazy, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, niepokoju, depresji, bezsenności, duszności, leukopenii, limfopenii, bólu mięśni, bólu stawów, braku smaku, zawrotów głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia śluzówki i nieżytu nosa. Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza obejmują anafilaksję, zaburzenia gojenia ran, niewydolność nerek ze skutkiem śmiertelnym i zatorowość płucną.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym obejmują małopłytkowość i neutropenię (w tym gorączkę neutropeniczną). Dodatkowe informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych oraz sposobu postępowania w przypadku ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. Działania niepożądane po podaniu dawki temsyrolimusu 175 mg na tydzień u pacjentów z MCL, np. zakażenia stopnia 3. lub 4. albo małopłytkowość występują częściej niż po podaniu dawki temsyrolimusu 75 mg na tydzień lub standardowej chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z RCC i MCL w 3 fazie badań są wymienione poniżej (Tabela 1), według klasyfikacji układów i narządów, częstości i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania określono następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych RCC (badanie 3066K1-304) oraz MCL (badanie 3066K1-305)
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstośćDziałania niepożądaneWszystkich stopnin (%)Stopnia3. i 4.n (%)
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczeBardzo częstoZakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym zakażenie, zakażenie wirusowe, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka ust, grypa,zakażenie Herpes simplex, półpasiec oczny, zakażenie wirusem Herpes, zakażenie bakteryjne, zapalenie oskrzeli*, ropień, zakażenie ran,zakażenia ran pooperacyjnych91 (28,3)18 (5,6)
    Zapalenie płuca (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc)35 (10,9)16 (5,0)
    CzęstoPosocznica* (w tym wstrząs septyczny)5 (1,6)5 (1,6)
    Kandydoza (w tym jamy ustneji odbytu) oraz zakażenia grzybicze i (lub) grzybicze zakażenia skóry16 (5,0)0 (0,0)
    Zakażenie dróg moczowych (w tymtorbiele)29 (9,0)6 (1,9)
    Zakażenia górnych dróg oddechowych26 (8,1)0 (0,0)
    Zapalenie gardła6 (1,9)0 (0,0)
    Zapalenie zatok10 (3,1)0 (0,0)
    Nieżyt nosa7 (2,2)0 (0,0)
    Zapalenie mieszków włosowych4 (1,2)0 (0,0)
    Niezbyt częstoZapalenie krtani1 (0,3)0 (0,0)
    Zaburzenia krwii układu chłonnegoBardzo częstoNeutropenia46 (14,3)30 (9,3)
    Małopłytkowość**97 (30,2)56 (17,4)
    Niedokrwistość132 (41,1)48 (15)
    CzęstoLeukopenia**29 (9,0)10 (3,1)
    Limfopenia25 (7,8)16 (5,0)
    Zaburzenia układu immunologicznegoCzęstoReakcje nadwrażliwości i (lub) nadwrażliwość na lek24 (7,5)1 (0,3)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoHiperglikemia63 (19,6)31 (9,7)
    Hipercholesterolemia60 (18,7)1 (0,3)
    Hipertriglicerydemia56 (17,4)8 (2,5)
    Zmniejszony apetyt107 (33,3)9 (2,8)
    Hipokaliemia44 (13,7)13 (4,0)
    CzęstoCukrzyca10 (3,1)2 (0,6)
    Odwodnienie17 (5,3)8 (2,5)
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstośćDziałania niepożądaneWszystkich stopnin (%)Stopnia3. i 4.n (%)
    Hipokalcemia21 (6,5)5 (1,6)
    Hipofosfatemia26 (8,1)14 (4,4)
    Hiperlipidemia4 (1,2)0 (0,0)
    Zaburzenia psychiczneBardzo częstoBezsenność45 (14,0)1 (0,3)
    CzęstoDepresja16 (5,0)0 (0,0)
    Niepokój28 (8,7)0 (0,0)
    Zaburzenia układu nerwowegoBardzo częstoZaburzenia smaku55 (17,1)0 (0,0)
    Ból głowy55 (17,1)2 (0,6)
    CzęstoZawroty głowy30 (9,3)1 (0,3)
    Parestezja21 (6,5)1 (0,3)
    Senność8 (2,5)1 (0,3)
    Brak smaku6 (1,9)0 (0,0)
    Niezbyt częstoKrwotok wewnątrzczaszkowy1 (0,3)1 (0,3)
    Zaburzenia okaCzęstoZapalenie spojówki (w tym zapaleniespojówki, zaburzenia łzawienia)16 (5,0)1 (0,3)
    Niezbyt częstoKrwotok oczny***3 (0,9)0 (0,0)
    Zaburzenia sercaNiezbyt częstoWysięk osierdziowy3 (0,9)1 (0,3)
    Zaburzenia naczynioweCzęstoŻylna choroba zatorowo-zakrzepowa (w tym zakrzepica żył głębokich,zakrzepica żył)7 (2,2)4 (1,2)
    Zakrzepowe zapalenie żył4 (1,2)0 (0,0)
    Nadciśnienie tętnicze20 (6,2)3 (0,9)
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaBardzo częstoDusznośća79 (24,6)27 (8,4)
    Krwawienia z nosa**69 (21,5)1 (0,3)
    Kaszel93 (29.0)3 (0,9)
    CzęstoŚródmiąższowe zapalenie płuca,****16 (5,0)6 (1,9)
    Wysięk opłucnowya,b19 (5,9)9 (2,8)
    Niezbyt częstoZator płucnya2 (0,6)1 (0,3)
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoNudności109 (34,0)5 (1,6)
    Biegunka109 (34,0)16 (5,0)
    Zapalenie jamy ustnej67 (20,9)3 (0,9)
    Wymioty57 (17,8)4 (1,2)
    Zaparcie56 (17,4)0 (0,0)
    Ból brzucha56 (17,4)10 (3,1)
    CzęstoKrwotok z układu pokarmowego (w tym z odbytu, odbytnicy, hemoroidów, warg i jamy ustnej,krwawienie z dziąseł)16 (5,0)4 (1,2)
    Zapalenie żołądka**7 (2,1)2 (0,6)
    Dysfagia13 (4,0)0 (0,0)
    Wzdęcie brzucha14 (4,4)1 (0,3)
    Aftowe zapalenie jamy ustnej15 (4,7)1 (0,3)
    Ból w jamie ustnej9 (2,8)1 (0,3)
    Zapalenie dziąseł6 (1,9)0 (0,0)
    Niezbyt częstoPerforacja jelita i (lub) dwunastnicy2 (0,6)1 (0,3)
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstośćDziałania niepożądaneWszystkich stopnin (%)Stopnia3. i 4.n (%)
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejBardzo częstoWysypka (w tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto- grudkowa, wysypka uogólniona, wysypka krostkowa, wysypkagrudkowa)138 (43,0)16 (5,0)
    Świąd (w tym świąd uogólniony)69 (21,5)4 (1,2)
    Suchość skóry32 (10,0)1 (0,3)
    CzęstoZapalenie skóry6 (1,9)0 (0,0)
    Złuszczająca się wysypka5 (1,6)0 (0,0)
    Trądzik15 (4,7)0(0,0)
    Zaburzenia paznokci26 (8,1)0 (0,0)
    Siniaki***5 (1,6)0 (0,0)
    Wybroczyny***4 (1,2)0 (0,0)
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBardzo częstoBól stawów50 (15,6)2 (0,6)
    Ból pleców53 (16,5)8 (2,5)
    CzęstoBól mięśni19 (5,9)0 (0,0)
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęstoNiewydolność nereka5 (1,6)0 (0,0)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczenie133 (41,4)31 (9,7)
    Obrzęk (w tym obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk moszny, obrzęk narządówpłciowych)122 (38,0)11 (3,4)
    Asteniaa67 (20,9)16 (5,0)
    Zapalenie śluzówki66 (20,6)7 (2,2)
    Gorączka91 (28,3)5 (1,6)
    Ból36 (11,2)7 (2,2)
    Dreszcze32 (10,0)1 (0,3)
    Ból w klatce piersiowej32 (10,0)1 (0,3)
    Niezbyt częstoZaburzenia gojenia ran2 (0,6)0 (0,0)
    Badania diagnostyczneBardzo częstoZwiększone stężenie kreatyniny we krwi35 (10,9)4 (1,2)
    CzęstoZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej27 (8,4)5 (1,6)
    Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej17 (5,3)2 (0,6)
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    a: jeden przypadek zakończony zgonem b: jeden zakończony zgonem przypadek wysięku opłucnowego wystąpił w ramieniu badania MCL, w którym zastosowano małą dawkę (175/25 mg) * większość działań niepożądanych stopnia 3. lub wyżej wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL ** większość działań niepożądanych wszystkich stopni wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL *** wszystkie działania niepożądane stopnia 1. lub 2. wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL **** śródmiąższowe zapalenie płuc zostało zdefiniowane jako grupa następujących chorób: śródmiąższowe zapalenie płuc (n = 6), zapalenie płuc a (n = 7), zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), zwłóknienie płuc (n = 1) i kwasochłonne zapalenie płuc (n = 0) Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu są wymienione poniżej (Tabela 2).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstośćDziałania niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeRzadkoZapalenie płuc wywołane przezPneumocystis jiroveci
    Zaburzenia układu immunologicznegoCzęstość nieznanaReakcje typu obrzęk naczynioworuchowy
    Zaburzenia skóry i tkankipodskórnejCzęstość nieznanaZespół Stevensa-Johnsona
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęstość nieznanaRabdomioliza
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie temsyrolimus i inhibitory ACE obserwowano występowanie reakcji typu obrzęk naczynioworuchowy. Zgłaszano przypadki PCP, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsyrolimus w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 150 mg/m 2 pc. (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zgłaszane przez największy odsetek pacjentów obejmowały zdarzenia hematologiczne (niedokrwistość, leukopenię, neutropenię i małopłytkowość), metaboliczne (hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hiperglikemię, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy) oraz ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nudności i wymioty).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzny sposób leczenia przedawkowania temsyrolimusu. Podczas gdy temsyrolimus był w bezpieczny sposób podawany pacjentom z rakiem nerki w powtarzających się dawkach dożylnych sięgających 220 mg/m 2 pc., to u jednego pacjenta z chłoniakiem z komórek płaszcza dwukrotne podanie temsyrolimusu w dawce 330 mg/tydzień spowodowało krwawienie z odbytnicy stopnia 3. oraz biegunkę stopnia 2.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01E G01. Mechanizm działania Temsyrolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). Temsyrolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsyrolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro , podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsyrolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zahamowanie aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę – naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsyrolimusu może w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsyrolimusu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w dwóch następujących randomizowanych badaniach klinicznych: Badanie kliniczne RCC 1 Badanie kliniczne RCC 1 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby o 3 ramionach leczenia, randomizowanym badaniem 3 fazy z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z trzema lub więcej spośród sześciu wybranych z góry prognostycznych czynników ryzyka (upłynięcie mniej niż 1 roku od wstępnej diagnozy raka nerkowokomórkowego do randomizacji, wynik sprawności w skali Karnofsky’ego 60 lub 70, hemoglobina poniżej dolnej granicy normy, skorygowane stężenie wapnia powyżej 10 mg/dl, dehydrogenaza mleczanowa >1,5 raza górnej granicy normy, więcej niż 1 organ objęty przerzutami).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), odsetek korzyści klinicznych, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) oraz skorygowany pomiar czasu przeżycia uwzględniający jakość życia. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji w oparciu o status uprzedniej nefrektomii w 3 regionach geograficznych i w losowy sposób przypisani (w stosunku 1:1:1) do grup otrzymujących interferon alfa (IFN-α) w monoterapii (n = 207), temsyrolimus w monoterapii (25 mg tygodniowo; n = 209), lub skojarzenie IFN- α i temsyrolimusu (n = 210). W badaniu klinicznym RCC 1 stosowanie temsyrolimusu 25 mg wiązało się z istotną statystycznie przewagą nad IFN-α w zakresie głównego punktu końcowego – całkowitego czasu przeżycia przy drugiej analizie okresowej (n = 446 zdarzeń, p = 0,0078).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ramię przyjmujące temsyrolimus wykazywało 49-procentowy wzrost mediany czasu przeżycia w porównaniu z ramieniem przyjmującym IFN-α. Stosowanie temsyrolimusu wiązało się również ze statystycznie istotną przewagą nad IFN-α pod względem drugorzędowych punktów końcowych – czasu przeżycia wolnego od progresji, czasu do niepowodzenia leczenia i odsetka korzyści klinicznych. Jednoczesne stosowanie temsyrolimusu w dawce 15 mg i IFN-α nie spowodowało istotnego wzrostu całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z monoterapią IFN-α, zarówno we wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,96, p = 0,6965), jak i analizie końcowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,93, p = 0,4902). Leczenie skojarzeniem temsyrolimus i IFN- α prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu częstości przypadków występowania niektórych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    (zmniejszenie masy ciała, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość i zapalenie błon śluzowych) w porównaniu ze zdarzeniami obserwowanymi w ramionach stosujących monoterapię IFN-α lub temsyrolimus. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsyrolimusu w badaniu klinicznym RCC 1
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametrtemsyrolimusn = 209IFN-n = 207Wartość paWspółczynnik ryzyka(95% CI)b
    Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa
    Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI)10,9 (8,6; 12,7)7,3 (6,1; 8,8)0,00780,73 (0,58; 0,92)
    Analiza końcowa
    Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI)10,9 (8,6; 12,7)7,3 (6,1; 8,8)0,02520,78 (0,63; 0,97)
    Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w niezależnej ocenie,miesiące (95% CI)5,6 (3,9; 7,2)3,2 (2,2; 4,0)0,00420,74 (0,60; 0,91)
    Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w ocenie badacza,miesiące (95% CI)3,8 (3,6; 5,2)1,9 (1,9; 2,2)0,00280,74 (0,60; 0,90)
    Całkowity odsetek odpowiedzi w niezależnej ocenie% (95% CI)9,1 (5,2; 13,0)5,3 (2,3; 8,4)0,1361cNA
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy. a W oparciu o test log-rang stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. b W oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa, stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. c W oparciu o test Cochrana-Mantela-Hansela stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. W badaniu klinicznym RCC 1, 31% pacjentów leczonych temsyrolimusem miało 65 lub więcej lat. Wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy (95% CI 9,9, 14,2) przy współczynniku ryzyka 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α. Wśród pacjentów w wieku 65 i więcej lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 8,6 miesięcy (95% CI 6,4, 11,5) przy współczynniku ryzyka 1,15 (95% CI 0,78, 1,68) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne RCC 2 Badanie kliniczne RCC 2 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem ambulatoryjnym, oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę trzech poziomów dawek temsyrolimusu podawanego uprzednio leczonym pacjentom z zaawansowanymrakiem nerkowokomórkowym. Zasadniczym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR); ocenie poddano również całkowity czas przeżycia (OS). Stu jedenastu (111) pacjentów przypisano losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących dożylnie temsyrolimus w dawce 25 mg, 75 mg lub 250 mg raz w tygodniu. W ramieniu przyjmującym dawkę 25 mg (n = 36) wszyscy pacjenci mieli przerzuty; 4 (11%) nie było poddanych wcześniejszej chemio- lub radioterapii; 17 (47%) było uprzednio leczonych z zastosowaniem jednej metody, a 15 (42%) było uprzednio leczonych w związku z rakiem nerkowokomórkowym dwiema lub większą liczbą metod.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dwudziestu siedmiu (27) pacjentów (75%) było po nefrektomii. Dwudziestu czterech (24) pacjentów (67%) charakteryzowało się wynikiem sprawnościowym (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG = 1, a 12 pacjentów (33%) wynikiem = 0. W grupie pacjentów leczonych dawką 25 mg temsyrolimusu raz w tygodniu całkowity czas przeżycia wyniósł 13,8 miesiąca (95% CI: 9,0, 18,7); odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsyrolimusu podawanego dożylnie w leczeniu nawracającego i (lub) opornego chłoniaka z komórek płaszcza zostały zbadane w opisanym poniżej badaniu klinicznym 3 fazy. Badanie kliniczne MCL Badanie kliniczne MCL było kontrolowanym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem ambulatoryjnym, mającym na celu porównanie 2 różnych schematów dawkowania temsyrolimusu z wyborem terapii dokonanym przez badacza (INV CHOICE), u pacjentów z nawracającym lub opornym chłoniakiem z komórek płaszcza.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu uczestniczyli pacjenci z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (który został potwierdzony histologicznie, immunofenotypowo i analizą cykliny D1), którzy przeszli uprzednio od 2 do 7 terapii, w tym antracykliną i substancjami alkilującymi i rytuksymabem (i może obejmować przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych). Pacjenci zostali przypisani losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących: temsyrolimus dożylnie w dawce 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), następnie 75 mg tygodniowo (n = 54); temsyrolimus dożylnie 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), następnie 25 mg tygodniowo (n = 54); lub leczenie pojedynczą substancją wybraną przez badacza (jak określono w protokole; n = 54). Terapie, które mogły być wybrane przez badacza obejmowały: gemcytabinę (dożylnie: 22 [41,5%]), fludarabinę (dożylnie: 12 [22,6%] lub doustnie: 2 [3,8%]), chlorambucyl (doustnie: 3 [5,7%]), kladrybinę (dożylnie: 3 [5,7]), etopozyd (dożylnie: 3 [5,7%]), cyklofosfamid (doustnie: 2 [3,8%]), talidomid (doustnie: 2 [3,8%]), winblastynę (dożylnie: 2 [3,8%]), alemtuzumab (dożylnie: 1 [1,9%]) oraz lenalidomid (doustnie: 1 [1,9%]).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności był PFS, oceniany przez niezależne badania radiologiczne oraz onkologiczne. Dodatkowe punkty końcowe to OS oraz ORR. Wyniki badania klinicznego MCL zostały podsumowane w poniższej tabeli. U pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza temsyrolimus 175/75 (dawka tygodniowa temsyrolimusu 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo) doprowadził do poprawy PFS w porównaniu z terapią wybraną przez badacza, co było statystycznie istotne (współczynnik ryzyka = 0,44; wartość p = 0,0009). Mediana PFS w grupie pacjentów, którym podawano temsyrolimus w dawce 175/75 mg (4,8 miesięcy) była wydłużona o 2,9 miesięcy w stosunku do grupy, u której zastosowano terapię wybraną przez badacza (1,9 miesięcy). OS był podobny. Temsyrolimus również wykazał istotną statystycznie przewagę nad terapią wybraną przez badacza w ocenie drugorzędowego punktu końcowego ORR.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ocena PFS i ORR została opracowana na podstawie zaślepionej, niezależnej oceny radiologicznej odpowiedzi na leczenie, przy użyciu Międzynarodowych Kryteriów oceniających odpowiedź na leczenie. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsyrolimusu w badaniu klinicznym MCL
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ParametrTemsyrolimus175/75 mg n = 54Terapia wybrana przez badacza(inv choice) n=54Wartość pWspółczynnik ryzyka (97,5% CI)a
    Mediana czasu przeżycia bez progresji chorobybMiesiące (97,5% CI)4,8 (3,1, 8,1)1,9 (1,6, 2,5)0,0009c0,44 (0,25, 0,78)
    Odsetek obiektywnych odpowiedzib% (95% CI)22,2 (11,1, 33,3)1,9 (0,0, 5,4)0,0019dNA
    Całkowity czas przeżycia Miesiące (95% CI)12,8 (8,6, 22,3)10,3 (5,8, 15,8)0,2970c0,78 (0,49, 1,24)
    Odsetek rocznego czasu przeżycia% (97,5% Cl)0,47 (0,31, 0,61)0,46 (0,30, 0,60)
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a W porównaniu z inv choice, w oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa. b Ocena choroby jest oparta na radiografii przeprowadzonej przez niezależnych radiologów oraz analizę danych klinicznych przez niezależnych onkologów. c W porównaniu z inv choice, w oparciu o test log-rank. d W porównaniu z inv choice, w oparciu jedynie o dokładny test Fishera. Skróty: CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy. W przypadku stosowania temsyrolimsu w dawce 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), a następnie 25 mg tygodniowo nie stwierdzono znaczącego wzrostu PFS w porównaniu z terapią wybraną przez badacza (mediana 3,4 w porównaniu z 1,9 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618). W badaniu klinicznym MCL nie stwierdzono różnicy w skuteczności między pacjentami ze względu na ich wiek, płeć, kolor skóry, obszar geograficzny lub podstawowe parametry chorobowe.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy oceniającym bezpieczeństwo oraz metodą eksploracyjną skuteczność, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsyrolimus w 60-minutowym wlewie dożylnym, raz w tygodniu, w cyklach trwających trzy tygodnie. W części 1 badania, 14 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi otrzymywało temsyrolimus w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 150 mg/m 2 pc. W części 2. badania, 45 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym, nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości otrzymywało temsyrolimus w tygodniowej dawce 75 mg/m 2 pc. Zdarzenia niepożądane były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stwierdzono, że temsyrolimus był nieskuteczny u dzieci z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma), mięsakiem prążkowanokomórkowym i glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (n = 52). U pacjentów z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie u pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym ani glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Żadna z tych 3 kohort nie spełniła kryterium przejścia do drugiego etapu badań według 2- etapowego projektu Simona. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badania produktu leczniczego Torisel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsyrolimusu pacjentom z nowotworem średnie C max we krwi pełnej wynosiło 585 ng/ml (współczynnik wariancji, [CV] = 14%), zaś średnie AUC we krwi wynosiło 1627 ng  h/ml (CV = 26%). W przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 175 mg tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo, szacowana wartość C max we krwi pełnej na zakończenie infuzji wyniosła 2457 ng/ml podczas tygodnia 1., a następnie 2574 ng/ml w tygodniu 3. Dystrybucja Temsyrolimus charakteryzował się wielowykładniczym spadkiem stężenia we krwi pełnej, zaś dystrybucja związana jest z preferencyjnym wiązaniem białka FKBP-12 w komórkach krwi. Średnia stała dysocjacji wiązania (K d ) ± odchylenie standardowe (SD) wynosiła 5,1 ± 3,0 ng/ml i opisuje stężenie, w którym zajęte było 50% miejsc wiążących w komórkach krwi.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja temsyrolimusu jest zależna od dawki ze średnim maksymalnym specyficznym wiązaniem w komórkach krwi na poziomie 1,4 mg (10. i 90. percentyl odpowiednio 0,47 i 2,5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsyrolimusu średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej pacjentów z nowotworem wynosiła 172 litry. Metabolizm Głównym metabolitem po podaniu dożylnym u ludzi jest syrolimus, mający równie silne działanie co temsyrolimus. W badaniach metabolizmu temsyrolimusu in vitro obserwowano powstawanie syrolimusu, seco-temsyrolimusu i seco-syrolimusu; dodatkowymi drogami metabolizmu były hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7 razy większe od AUC temsyrolimusu, głównie z powodu dłuższego okresu półtrwania syrolimusu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsyrolimusu, średni klirens temsyrolimusu (  SD) we krwi pełnej wynosił 11,4  2,4 l/h.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnie okresy półtrwania dla temsyrolimusu i syrolimusu wynosiły odpowiednio 17,7 godziny i 73,3 godziny. Po podaniu temsyrolimusu [ 14 C], wydalanie obserwowano głównie z kałem (78%), zaś wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowiło 4,6% podanej dawki. W próbkach kału nie wykryto koniugatów siarczanów i glukuronianów co sugeruje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie są głównymi szlakami metabolicznymi uczestniczącymi w wydalaniu temsyrolimusa. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu inhibitorów tych szlaków metabolicznych na wydalanie temsyrolimusu. W modelu porównawczym oceniającym wielkość klirensu po podaniu temsyrolimusu w dawce 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie dawki 75 mg przez 3 tygodnie wykazano, że minimalne stężenia (ang. trough concentrations) metabolitów temsyrolimusu i syrolimusu wynoszą odpowiednio 1,2 ng/ml i 10,7 ng/ml dla pacjentów z MCL i dla pacjentów zdrowych. Wykazano, że temsyrolimus i syrolimus in vitro są substratami P-gp.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Hamowanie izoform CYP W badaniach in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej, temsyrolimus hamował aktywność katalityczną CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8, odpowiednio, o wartości Ki: 3,1, 1,5, 14 i 27 µM. Wartości IC 50 hamowania CYP2B6 i CYP2E1 przez temsyrolimus wynosiły odpowiednio 48 i 100 µM. W oparciu o wartości średniego stężenia C max temsyrolimusu 2,6 µM we krwi pełnej u pacjentów z MCL otrzymujących dawkę 175 mg, możliwe jest wystąpienie interakcji z podawanymi równocześnie produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4/5 u pacjentów leczonych temsyrolimusem w dawce 175 mg (patrz punkt 4.5). Modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazuje, że po 4 tygodniach leczenia temsyrolimusem, AUC midazolamu może wzrosnąć 3 lub 4 krotnie, a C max około 1,5 krotnie, jeżeli midazolam jest przyjmowany w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu infuzji temsyrolimusu.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże jest mało prawdopodobne, aby po podaniu dożylnym temsyrolimusu osiągane stężenia we krwi pełnej powodowały hamowanie klirensu metabolicznego podawanych równocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 lub CYP2E1. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. Farmakokinetykę temsyrolimusu i syrolimusu badano w otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawek, w którym wzięło udział 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby. U 7 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa D), otrzymujących 10 mg temsyrolimusu, średnia wartość AUC dla temsyrolimusu była około 1,7 razy wyższa niż u 7 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa B).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się redukcję dawki do 10 mg temsyrolimusu, w celu uzyskania takiego stopnia narażenia na działanie temsyrolimusu i syrolimusu (średnia wartość AUC sum około 6510 ng  h/ml; n=7), jak w przypadku dawki 25 mg (średnia wartość AUC sum około 6580 ng  h/ml; n=6) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). AUC sum temsyrolimusu i syrolimusu na dzień 8 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących 25 mg temsyrolimusu był podobny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 75 mg temsyrolimusu (średnia wartość AUC sum : około 9770 ng  h/ml; n=13 w przypadku łagodnych zaburzeń wątroby; około 12380 ng  h/ml; n=6 w przypadku umiarkowanych zaburzeń wątroby; około 10580 ng  h/ml; n=4 w przypadku prawidłowej czynności wątroby).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Płeć, masa ciała, rasa, wiek Farmakokinetyka temsyrolimusu i syrolimusu nie ulega istotnym zmianom w zależności od płci. Nie zaobserwowano widocznych różnic w narażeniu na działanie produktu przy porównaniu danych dla rasy białej z danymi dla rasy żółtej lub czarnej. W odniesieniu do analizy danych farmakokinetycznych w populacji, zwiększenie masy ciała (pomiędzy 38,6 a 158,9 kg) było związane z dwukrotnym zwiększeniem minimalnego stężenia syrolimusu we krwi pełnej. Dane farmakokinetyczne dla temsyrolimusu i syrolimusu są dostępne dla pacjentów w wieku do 79 lat. Wiek nie wydaje się w istotny sposób zmieniać farmakokinetyki temsyrolimusu i syrolimusu. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży klirens temsyrolimusu był niższy, a ekspozycja (AUC) była wyższa niż u dorosłych. Natomiast ekspozycja na syrolimus u dzieci i młodzieży była proporcjonalnie zmniejszona tak, że ekspozycja netto, mierzona za pomocą sumy AUC temsyrolimusu i syrolimusu (AUC sum ) była porównywalna z AUC sum u dorosłych.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzono u zwierząt przy narażeniu podobnym lub nawet niższym niż narażenia w badaniach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych Langerhansa (szczur), degeneracja kanalików w jądrach (mysz, szczur oraz małpa), atrofia komórek limfoidalnych (mysz, szczur oraz małpa), mieszanokomórkowe zapalenia okrężnicy i (lub) kątnicy (małpa) oraz fosfolipidoza płucna (szczur). U małp obserwowano biegunkę z mieszanokomórkowym zapaleniem okrężnicy i (lub) kątnicy, która związana była z odpowiedzią zapalną i mogła wynikać z zaburzeń normalnej flory jelitowej. U myszy, szczurów i małp obserwowano ogólne odpowiedzi zapalne, których oznaką były podwyższone poziomy fibrynogenu i neutrofilów i (lub) zmiany w białkach surowicy, chociaż w niektórych przypadkach omawiane kliniczne zmiany patologiczne przypisywano stanom zapalnym skóry lub jelit, zgodnie z wyjaśnieniem powyżej.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W przypadku niektórych zwierząt brak było specyficznych obserwacji klinicznych lub zmian histologicznych sugerujących stan zapalny. Temsyrolimus nie był genotoksyczny w zestawie testów in vitro (test mutacji powrotnych u bakterii Salmonella typhimurium i Escherichia coli , test prostych mutacji w mysich komórkach chłoniakowych, oraz aberracje chromosomowe w komórkach CHO) i testach in vivo (test mikrojąderkowy u myszy). Nie prowadzono badań rakotwórczości temsyrolimusu, jednakże syrolimus – główny metabolit temsyrolimusu u ludzi – był rakotwórczy u myszy i szczurów. W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości zgłaszano wystąpienie następujących zdarzeń u myszy i (lub) szczurów: białaczka granulocytowa, chłoniak, gruczolak i rak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak jądra. U myszy, szczurów i małp obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histologiczne (np. atrofia kanalików i zmiany olbrzymiokomórkowe kanalików).
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U szczurów zmianom tym towarzyszyło zmniejszenie masy pomocniczych narządów płciowych (najądrzy, stercza, pęcherzyków nasiennych). Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności reprodukcyjnej wykazały obniżenie płodności i częściowo odwracalne zmiany w liczbie plemników samców szczurów. Ekspozycja u zwierząt była niższa niż u ludzi przyjmujących klinicznie odpowiednie dawki temsyrolimusu.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Etanol bezwodny all- rac- α-tokoferol (E 307) Glikol propylenowy (E 1520) Kwas cytrynowy (E 330) Rozpuszczalnik Polisorbat 80 (E 433) Makrogol 400 Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produktu Torisel 30 mg koncentrat nie wolno dodawać bezpośrednio do wodnych roztworów do infuzji. Bezpośrednie dodanie produktu Torisel 30 mg koncentrat do roztworu wodnego spowoduje wytrącenie produktu leczniczego. Torisel 30 mg koncentrat należy zawsze przed dodaniem do roztworów do infuzji rozcieńczyć przy użyciu 1,8 ml dostarczonego rozpuszczalnika. Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika można podawać jedynie w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Rozcieńczony roztwór produktu Torisel zawiera polisorbat 80, który posiada stwierdzone właściwości zwiększające stopień ekstrakcji ftalanu di-(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy mieć na uwadze tę niezgodność podczas przygotowywania i podawania produktu Torisel. Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punktach 4.2 i 6.6. Do podawania produktów zawierających polisorbat 80 nie wolno stosować worków i wyrobów medycznych wykonanych z PCW, ponieważ polisorbat 80 wymywa DEHP z PCW. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po pierwszym rozcieńczeniu produktu Torisel 30 mg koncentrat w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i chroniony przed światłem. Po dalszym rozcieńczeniu mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 6 godzin w temperaturze poniżej 25°C i chroniony przed światłem.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat Fiolka z przezroczystego szkła (typu 1) z korkiem z gumy butylowej i plastikowym zabezpieczeniem typu flip-top zabezpieczonym aluminiową otoczką zawierająca 1,2 ml koncentratu. Rozpuszczalnik Fiolka z przezroczystego szkła (typu 1) z korkiem z gumy butylowej i plastikowym zabezpieczeniem typu flip-top zabezpieczonym aluminiową otoczką zawierająca 2,2 ml rozpuszczalnika. Wielkość opakowania: 1 fiolka koncentratu i 1 fiolka rozpuszczalnika. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania produktu do stosowania oraz podawania przygotowanych mieszanin należy chronić produkt Torisel przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Po rozcieńczeniu produkt Torisel zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Worki i (lub) pojemniki mogące mieć kontakt z produktem Torisel muszą być wykonane ze szkła, poliolefiny lub polietylenu. Koncentrat Torisel oraz rozpuszczalnik należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Należy użyć nową fiolkę. Rozcieńczanie Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w dołączonym rozpuszczalniku przed podaniem w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) . Uwaga: w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, dla każdej dawki powyżej 25 mg będzie potrzebne kilka fiolek. Zawartość każdej fiolki produktu Torisel musi być rozcieńczona zgodnie z poniższymi zaleceniami.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wymagana ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika z każdej fiolki musi zostać połączona w jednej strzykawce w celu szybkiego wstrzyknięcia do 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzić w warunkach aseptycznych zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z produktami cytotoksycznymi/cytostatycznymi, wg poniższego dwuetapowego procesu: ETAP 1 : ROZCIEŃCZANIE KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI W DOŁĄCZONYM ROZPUSZCZALNIKU  Pobrać 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika.  Wstrzyknąć 1,8 ml rozpuszczalnika do fiolki z produktem Torisel 30 mg koncentrat.  Dobrze wymieszać dobrze rozpuszczalnik i koncentrat poprzez obracanie fiolki do góry dnem.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Należy pozwolić na upłynięcie czasu koniecznego do zaniku pęcherzyków powietrza. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko mętny, bezbarwny, jasnożółty lub żółty, zasadniczo wolny od widocznych cząstek stałych. Jedna fiolka koncentratu Torisel zawiera 30 mg temsyrolimusu: po zmieszaniu 1,2 ml koncentratu z 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika otrzymuje się całkowitą objętość 3,0 ml o stężeniu temsyrolimusu 10 mg/ml. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zachowuje trwałość przez okres do 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C. ETAP 2 : PODAWANIE MIESZANINY KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI I ROZPUSZCZALNIKA W ROZTWORZE CHLORKU SODU DO WSTRZYKIWAŃ O STĘŻENIU 9 MG/ML (0,9%)  Pobrać wymaganą ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika (zawierającą temsyrolimus o stężeniu 10 mg/ml) z fiolki: np. 2,5 ml w celu uzyskania dawki temsyrolimusu 25 mg.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
     Szybko wstrzyknąć pobraną ilość do 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu zapewnienia dobrego wymieszania. Przygotowaną mieszaninę należy wymieszać poprzez odwracanie worka lub butelki, unikając nadmiernego wstrząsania, które mogłoby spowodować spienienie mieszaniny. Rozcieńczony roztwór końcowy znajdujący się w worku lub butelce należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Przygotowaną mieszaninę produktu Torisel w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań należy chronić przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym. W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, dla każdej dawki powyżej 25 mg będzie konieczne użycie kilku fiolek. Podawanie  Podawanie ostatecznie rozcieńczonego roztworu należy ukończyć w ciągu sześciu godzin od momentu, w którym produkt Torisel dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
     Torisel podaje się we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. Preferowanym sposobem podawania jest zastosowanie pompy infuzyjnej w celu dokładnego dostarczenia produktu leczniczego.  W celu uniknięcia nadmiernej utraty produktu leczniczego i zmniejszenia stopnia ekstrakcji DEHP należy zastosować odpowiednie materiały do podawania produktu. Materiały do podawania produktu powinny składać się z przewodów niezawierających DEHP ani PCW, wyposażonych w odpowiedni filtr. Aby uniknąć możliwości podania we wlewie cząstek większych niż 5 mikronów, do podawania produktu zaleca się stosowanie w linii filtra z polieterosulfonu, o wielkości porów nie większej niż 5 mikronów. Jeżeli dostępny zestaw do podawania wlewu nie zawiera filtra w linii, filtr powinien być dodany na końcu zestawu (np. filtr końcowy) zanim domieszka dostanie się do żyły pacjenta. Można używać różnych filtrów końcowych o wielkości porów od 0,2 do 5 mikronów.
  • CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie zaleca się równoczesnego stosowania filtra w linii i filtra końcowego (patrz punkty 6.1 i 6.2).  Rozcieńczony roztwór produktu Torisel zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punkcie 4.2. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie prowadzono odpowiednich badań produktu Rapamune u pacjentów po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). U pacjentów po przeszczepieniu nerki z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Stosowanie syrolimusa związane jest z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń (patrz punkt 4.8). Terapia skojarzona Produkty immunosupresyjne (dotyczy wyłącznie pacjentów po przeszczepieniu nerki) W badaniach klinicznych syrolimus był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: takrolimusem, cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania syrolimusa z innymi produktami immunosupresyjnymi. Podczas jednoczesnego stosowania Rapamune i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych substancji o znanym, szkodliwym wpływie na czynność nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z Rapamune dłużej niż 3 miesiące występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony współczynnik przesączania kłębuszkowego, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z Rapamune w leczeniu podtrzymującym. Na podstawie informacji z kolejnych badań klinicznych, nie zaleca się stosowania produktu Rapamune, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresową kontrolę ilości białka wydalanego w moczu. W badaniu, w którym oceniano zmianę z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki, często obserwowano zwiększone wydalanie białka w moczu w okresie 6 do 24 miesięcy po zmianie na Rapamune (patrz punkt 5.1). U 2% pacjentów w tym badaniu odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespół nerczycowy) (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Na podstawie informacji z otwartego, randomizowanego badania, zmiana z inhibitora kalcyneuryny takrolimusa na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki wiązała się z niekorzystnym profilem bezpieczeństwa bez korzyści dla skuteczności leczenia i w związku z tym nie może być zalecana (patrz punkt 5.1). Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Inhibitory reduktazy HMG-CoA W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie Rapamune i inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów było dobrze tolerowane. W trakcie stosowania u pacjenta produktu Rapamune, zarówno z cyklosporyną, jak i bez cyklosporyny, należy kontrolować, czy nie występuje zwiększone stężenie lipidów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować ze względu na ryzyko rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, opisanych w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Izoenzymy cytochromu P450 i glikoproteina P Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (P-gp) (np. z ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, telitromycyną lub klarytromycyną) może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi i nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp (np. ryfampicyną, ryfabutyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia syrolimusa we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z syrolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki syrolimusa (patrz punkty 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obrzęk naczynioruchowy Jednoczesne podawanie produktu Rapamune i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie syrolimusa, na przykład z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.5). W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia produktem Rapamune lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusa i inhibitorów ACE zaobserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.1). Należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących syrolimus jednocześnie z inhibitorami ACE. Szczepienia Produkty immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Podczas stosowania produktów immunosupresyjnych, w tym Rapamune, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W trakcie leczenia produktem Rapamune należy unikać stosowania żywych szczepionek. Nowotwory złośliwe Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko raka skóry, należy ograniczyć narażenie na działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego (UV) przez noszenie odpowiedniej odzieży, i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem ochronnym. Zakażenia Nadmierne zahamowanie czynności układu immunologicznego może również zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wśród tych zakażeń, u pacjentów po przeszczepieniu nerki, są zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy). Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub powodujących śmierć zaburzeń, co lekarz musi wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej leczonych immunosupresantami pacjentów, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których nie stosowano profilaktyki przeciw drobnoustrojom, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii . Z tego względu, przez pierwszych 12 miesięcy od przeszczepienia, należy stosować profilaktykę przeciw drobnoustrojom, zapobiegającą wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii .
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W okresie 3 miesięcy od przeszczepienia nerki zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem CMV. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę z uwagi na zmniejszony klirens (patrz punkty 4.2 i 5.2). W związku z wydłużonym okresem półtrwania występującym u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy okres stężenia terapeutyczne produktu leczniczego, aż do momentu osiągnięcia stabilnych stężeń (patrz punkty 4.2 i 5.2).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z przeszczepami płuc i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Rapamune w terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub u pacjentów z przeszczepionymi płucami nie zostało ustalone i dlatego nie zaleca się stosowania Rapamune w tych grupach pacjentów. W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z wątrobą przeszczepioną de novo stosowanie syrolimusa w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu. W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w 6 do 144 miesięcy po przeszczepieniu wątroby, oceniano zmianę leczenia opartego na inhibitorze kalcyneuryny (ang. CNI) na leczenie oparte na syrolimusie, w porównaniu do kontynuacji leczenia CNI. Badanie to nie wykazało poprawy wartości GFR po 12 miesiącach w stosunku do wartości początkowych w obydwu grupach (odpowiednio -4,45 ml/min i -3,07 ml/min).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badanie nie wykazało również korzystniejszego współczynnika skumulowanych przyczyn utraty przeszczepu, danych dotyczących przeżycia przeszczepu u pacjentów utraconych z obserwacji czy zgonów pacjentów w grupie po zmianie leczenia na syrolimus w porównaniu do grupy kontynuującej leczenie CNI. W grupie, w której leczenie zmieniono na syrolimus, stwierdzono większą liczbę zgonów niż w grupie kontynuującej leczenie CNI, ale różnica ta nie była istotna. Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, ogólna liczba zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza zakażeń) oraz potwierdzonych biopsją incydentów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 12 miesięcy, była istotnie większa w grupie po zmianie leczenia na syrolimus niż w grupie kontynuującej leczenie CNI. U pacjentów z płucem przeszczepionym de novo zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia immunosupresyjnego prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Działania ogólnoustrojowe U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano zaburzenie lub opóźnienie procesu gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz rozejście się brzegów rany. Na podstawie danych z literatury stwierdzono, iż u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 30 kg/m 2 pc. może występować podwyższone ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Stosowanie produktu Rapamune było związane z mogącym wymagać leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Pacjentów otrzymujących produkt Rapamune należy kontrolować za pomocą testów laboratoryjnych w celu wykrycia hiperlipidemii, a w przypadku jej stwierdzenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak: dieta, zwiększona aktywność fizyczna i stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w skład którego wchodzi produkt Rapamune, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Podobnie ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuowania terapii produktem Rapamune należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Sacharoza i laktoza Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Laktoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Syrolimus jest intensywnie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie. Syrolimus jest także substratem dla pompy wielolekowej, glikoproteiny P (P-gp), występującej w jelicie cienkim. Dlatego też substancje wpływające na obydwa wymienione białka, mogą zmieniać wchłanianie i następującą po nim eliminację syrolimusa. Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ryfabutyna) zwiekszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny zmniejszyło stężenie syrolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego. Ryfampicyna zwiększyła klirens syrolimusa o około 5,5 razy oraz zmniejszyła wartości AUC i C max syrolimusa odpowiednio o około 82% i 71%. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ryfampicyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania oraz narażenie na działanie syrolimusa z roztworu doustnego Rapamune, co wyrażało się zwiększeniem wartości C max , t max i AUC syrolimusa, odpowiednio 4,4, 1,4 i 10,9 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ketokonazolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości C max i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa i worykonazolu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Diltiazem (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne doustne podanie 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego i 120 mg diltiazemu znacząco wpływało na biodostępność syrolimusa. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa były zwiększone odpowiednio 1,4, 1,3 i 1,6 razy. Syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę diltiazemu oraz jego metabolitów – deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu. W przypadku stosowania diltiazemu, należy monitorować stężenia syrolimusa we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    Werapamil (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek werapamilu i roztworu doustnego syrolimusa znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy. Wartości C max i AUC werapamilu S-(-) w osoczu były zwiększone 1,5 razy, a wartość t max zmniejszona o 24%. Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i roztworu doustnego syrolimusa znacząco zwiększało szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy. Wartości C max , t max i AUC stężenia erytromycyny w osoczu były zwiększone odpowiednio 1,6, 1,3 i 1,7 razy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Cyklosporyna (substrat CYP3A4) Cyklosporyna A (CsA) w znaczącym stopniu zwiększała szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa. Podawanie syrolimusa równocześnie z CsA (5 mg), po 2 h (5 mg) i po 4 h (10 mg) od podania CsA (300 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%. Działanie CsA powodowało także zwiększenie wartości C max i t max syrolimusa. Kiedy syrolimus został podany 2 h przed CsA, to wartości AUC i C max syrolimusa nie zmieniły się. Podanie jednorazowej dawki syrolimusa równocześnie lub po 4 godzinach od podania cyklosporyny (w mikroemulsji) nie zmieniło farmakokinetyki cyklosporyny u zdrowych ochotników. Zaleca się podawanie produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny (w mikroemulsji).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia syrolimusa we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie, inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania jelitowego wypływu P-gp przez kannabidiol. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Rapamune i kannabidiolu, ściśle kontrolując pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Należy kontrolować stężenie syrolimusa we krwi i w razie konieczności zmodyfikować dawkę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczących kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy roztworem doustnym Rapamune a 0,3 mg norgestrelu z 0,03 mg etynyloestradiolu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki z doustnym produktem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwych zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcji podczas długotrwałego leczenia produktem Rapamune. Inne możliwe interakcje Inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi. Do tych inhibitorów należą niektóre leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki (np. troleandomycyna, telitromycyna, klarytromycyna), niektóre inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir), nikardypina, bromokryptyna, cymetydyna, danazol i letermowir. Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) ; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 mikrosomalnego cytochromu P 450 ludzkich hepatocytów, to nie należy spodziewać się, że substancja czynna będzie hamować aktywność tych izoenzymów w warunkach in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne produktu Rapamune. Inhibitory P-gp mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid, mogą powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Interakcje
    Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między syrolimusem i którąkolwiek z następujących substancji: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednizolon, nifedypina, prednizolon i trimetoprym z sulfametoksazolem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu, należy stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania syrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Rapamune nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersią Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W trakcie leczenia produktem Rapamune należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus. Płodność U niektórych pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu Rapamune na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Rapamune w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów) to trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi (LDH). Częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Poniżej wymienione działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U większości pacjentów stosowano schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające Rapamune w skojarzeniu z innymi produktami immunosupresyjnymi.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowegoposocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaścazapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)nieczerniakowy rak skóry*chłoniak*, czerniak złośliwy*, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniurak neuroendokrynny skóry*
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegotrombocytopenia, niedokrwistość, leukopeniazespół hemolityczno-mocznicowy, neutropeniapancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
    Zaburzenia układu immunologi- cznegonadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiahipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyzespół odwracalnejtylnej encefalopatii
    Zaburzenia sercatachykardiawysięk osierdziowy
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie tętnicze, torbiele limfatycznezakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich)obrzęk limfatyczny
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiazatorowość płucna, zapalenie płuc*, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosakrwotok płucnyproteinoza pęcherzyków płucnych
    Zaburzenia żołądka i jelitból brzucha, zaparcie, biegunka, nudnościzapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamyustnej, wodobrzusze
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychnieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninoweji zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej)niewydolność wątroby*
    Zaburzenia skóry i tkankipodskórnejwysypka, trądzikzłuszczające zapalenie skóryzapalenie naczyń wywołanenadwrażliwością
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznejbóle stawówmartwica kości
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychbiałkomoczzespół nerczycowy (patrz punkt 4.4), ogniskowe segmentalne stwardnieniekłębuszków nerkowych*
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersizaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfitemiesiączki)torbiele jajników
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często (1/10)Często(1/100 do <1/10)Niezbyt często (1/1000 do<1/100)Rzadko (1/10 000 do<1/1000)Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaobrzęki, obrzęki obwodowe, gorączka, ból, nieprawidłowegojenie*
    Badania diagnostycznezwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyninywe krwi
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    *patrz poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym produktem Rapamune, występowały niekiedy zakończone zgonem przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i, rzadziej występujące, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP, ang.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    bronchiolitis obliterans organising pneumonia) oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania lub zmniejszeniu dawki produktu Rapamune. Ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów ran, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych). U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Rapamune obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3). U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub zakrzepowej mikroangiopatii. Zgłaszano przypadki ogniskowego, segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. U pacjentów otrzymujących produkt Rapamune zgłaszano również przypadki gromadzenia się płynu, w tym obrzęku obwodowego, obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych, wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). W badaniu oceniającym u biorców nerki bezpieczeństwo i skuteczność konwersji z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus (stężenie docelowe 12-20 ng/ml) w leczeniu podtrzymującym, wstrzymano dalsze włączanie do badania podgrupy pacjentów (n=90), u których początkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy niż 40 ml/min (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    W grupie leczonej syrolimusem (n=60, mediana czasu po transplantacji 36 miesięcy) zanotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym: zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu. Zgłaszano przypadki torbieli jajników i zaburzeń miesiączkowania (w tym braku miesiączki i obfitych miesiączek). Pacjentki z objawowymi torbielami jajników należy poddać dalszej ocenie diagnostycznej. Częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż u kobiet po menopauzie. W pewnych przypadkach torbiele jajników i wymienione wyżej zaburzenia miesiączkowania ustąpiły po odstawieniu produktu Rapamune. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z uwzględnieniem dawkowania porównywalnego do obecnie zatwierdzonego dawkowania produktu Rapamune u dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu potwierdzone biopsją (patrz punkt 5.1). Podawanie Rapamune w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego. Badany schemat leczenia (ciągłe stosowanie Rapamune w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny) nie jest wskazany u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.1). W innym badaniu zamierzano ocenić u pacjentów w wieku 20 lat i młodszych bezpieczeństwo progresywnego wycofania kortykosteroidów (począwszy od 6.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    miesiąca po przeszczepieniu) ze schematu leczenia immunosupresyjnego wdrożonego zaraz po transplantacji, który obejmował immunosupresję pełnymi dawkami zarówno produktu Rapamune, jak i inhibitora kalcyneuryny w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem. Z 274 włączonych pacjentów, u 19 pacjentów (6,9%) zgłoszono rozwinięcie poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD, ang. post-transplant lymphoproliferative disorder). Spośród 89 pacjentów seronegatywnych w stosunku do wirusa Epsteina-Barra (EBV) przed przeszczepieniem, u 13 pacjentów (15,6%) zgłoszono rozwinięcie PTLD. Wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się PTLD byli w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczające doświadczenie produkt Rapamune nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z S-LAM Bezpieczeństwo oceniano w badaniu kontrolowanym z udziałem 89 pacjentów z LAM, z których 81 pacjentów miało S-LAM, a 42 z nich było leczonych produktem Rapamune (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z S-LAM były zgodne z dotychczas opisanym profilem bezpieczeństwa tego produktu podczas stosowania go w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki, przy czym w grupie pacjentów otrzymujących Rapamune zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej niż w grupie placebo (z częstością 9,5%, czyli często, w przypadku Rapamune i 2,6%, czyli często, w przypadku placebo). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenie z przedawkowaniem jest minimalne. U jednego pacjenta opisano wystąpienie incydentu migotania przedsionków po przyjęciu 150 mg produktu Rapamune. Zazwyczaj objawy niepożądane po przedawkowaniu są takie same, jak objawy wymienione w punkcie 4.8. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Z uwagi na słabą rozpuszczalność syrolimusa w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza przypuszcza się, że Rapamune nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA10. Syrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie, zależnego i niezależnego od jonów wapnia, wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Badania wykazały, że działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Z danych doświadczalnych wynika, że syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (ang. mammalian Target Of Rapamycin), kinazy o zasadniczym znaczeniu dla postępu cyklu komórkowego. Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów. Ostatecznym wynikiem takiego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zwierząt syrolimus wywiera bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak reakcje odrzucania allogenicznych przeszczepów. W przebiegu LAM dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich, które charakteryzują się występowaniem mutacji inaktywujących w genach TSC (ang. tuberous sclerosis complex ) (komórki LAM). W wyniku utraty funkcji genów TSC dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Syrolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM. Badania kliniczne Profilaktyka odrzucania przeszczepów Badania kliniczne fazy III prowadzono u pacjentów z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym, u których odstawiano cyklosporynę pozostawiając Rapamune w terapii podtrzymującej.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badań zakwalifikowano pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek, pochodzącymi od martwych lub żywych dawców. Ponadto badaniami objęto powtórnych biorców przeszczepów, u których czas przeżycia poprzedniego przeszczepu wynosił co najmniej 6 miesięcy. Cyklosporyna nie została odstawiona u pacjentów z ostrym odrzucaniem przeszczepu 3. stopnia według skali Banff, u pacjentów poddawanych regularnej dializoterapii, w przypadkach, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło powyżej 400 μmol/l lub u osób z nieprawidłową czynnością nerek uniemożliwiającą odstawienie cyklosporyny. W badaniach, w których odstawiano cyklosporynę, pozostawiając Rapamune jako lek podtrzymujący, nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym utraty przeszczepu, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich tego schematu leczenia. Po 12, 24 i 36 miesiącach przeżycie przeszczepu i pacjentów było podobne w obu grupach.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 48 miesiącach zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżyciu przeszczepu na korzyść grupy leczonej Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną (z uwzględnieniem i wykluczeniem pacjentów, z którymi utracono kontakt). W grupie, w której odstawiono cyklosporynę, zaobserwowano znacząco wyższy odsetek pierwszego odrzucania potwierdzonego biopsją, w porównaniu z grupą, w której pozostawiono cyklosporynę w okresie od randomizacji do 12 miesięcy (odpowiednio 9,8% vs . 4,2%). Po tym czasie różnica między grupami nie była istotna statystycznie. Średnia wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. glomerular filtration rate) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na podstawie analizy danych uzyskanych po 36 miesiącach i dłużej, które wykazały narastającą różnicę w przeżyciu przeszczepu i czynności nerek oraz znacząco niższe ciśnienie krwi w grupie, w której odstawiono cyklosporynę, postanowiono zakończyć badanie w grupie, w której stosowano Rapamune z cyklosporyną. Do 60. miesiąca częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów skóry, była znacząco wyższa w grupie, w której kontynuowano stosowanie cyklosporyny, w porównaniu z grupą, w której odstawiono cyklosporynę (odpowiednio 8,4% vs . 3,8%). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia raka skóry była znacząco wydłużona. Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (6-120 miesięcy po przeszczepieniu) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano stratyfikację według obliczonej wartości początkowej GFR (20-40 ml/min vs . powyżej 40 ml/min).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Równocześnie stosowano następujące leki immunosupresyjne: mykofenolan mofetylu, azatioprynę i kortykosteroidy. Rekrutację pacjentów do podgrupy z wartością początkową GFR poniżej 40 ml/min przerwano ze względu na zachwianie równowagi zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min czynność nerek nie poprawiła się. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny po roku i po 2 latach. Zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia występowały częściej w trakcie pierwszych 6 miesięcy po zmianie na Rapamune. W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min, średni stosunek stężeń białka w moczu i kreatyniny oraz mediana stosunku stężeń białka w moczu i kreatyniny były po 24 miesiącach znacząco wyższe w grupie, w której zmieniono lek na Rapamune, niż w grupie, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespołu nerczycowego) (patrz punkt 4.8). Po 2 latach częstość występowania nowotworów złośliwych, niebędących czerniakiem, była znacząco mniejsza w grupie, w której zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune, w porównaniu z grupą, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (1,8% i 6,9%). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min i prawidłowym wydalaniem białka w moczu, wartość GFR była wyższa po roku i 2 latach u pacjentów, którym zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune niż w odpowiedniej podgrupie pacjentów, u których kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny, ale wydalanie białka w moczu było wyższe w podgrupie pacjentów leczonych produktem Rapamune.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W otwartym, randomizowanym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, w którym pacjentom po przeszczepie nerek zmieniono lek takrolimus na syrolimus 3 do 5 miesięcy po przeszczepieniu lub, którzy kontynuowali leczenie takrolimusem, nie było znaczącej różnicy w zakresie czynności nerek po 2 latach. W grupie, której zmieniono leczenie na syrolimus w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus, wystąpiło więcej działań niepożądanych (99,2% w porównaniu do 91,1%, p=0,002*) i więcej było odstawień leczenia z powodu działań niepożądanych (26,7% w porównaniu do 4,1%, p<0,001*). Częstość występowania potwierdzonego przez biopsję ostrego odrzucenia (ang. biopsy confirmed acute rejection, BCAR) była większa (p=0,020*) u pacjentów w grupie otrzymującej syrolimus (11, 8,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus (2, 1,6%) w ciągu 2 lat; większość odrzuceń miała łagodne nasilenie (8 z 9 [89%] BCAR wywoływane przez limfocyty T, 2 z 4 [50%] BCAR wywoływane obecnością przeciwciał) w grupie otrzymującej syrolimus.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których wystąpiło zarówno odrzucenie wywoływane obecnością przeciwciał, jak i odrzucenie wywoływane przez limfocyty T podczas tej samej biopsji, byli liczeni raz dla każdej kategorii. U większej liczby pacjentów, którym zmieniono lek na syrolimus, pojawiała się nowo rozpoznana cukrzyca, definiowana jako trwające 30 dni lub dłużej, ciągłe albo przynajmniej 25-dniowe nieprzerwane stosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwcukrzycowego po randomizacji, stężenie glukozy na czczo ≥126 mg/dl lub stężenie glukozy nieoznaczanej na czczo ≥200 mg/dl po randomizacji (18,3% w porównaniu do 5,6%, p=0,025*). W grupie otrzymującej syrolimus obserwowano mniejszą częstość występowania raka płaskonabłonkowego skóry (0% w porównaniu do 4,9%). *Uwaga: wartość p nie kontrolowana dla wielokrotnego testowania.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych, częstość występowania ostrego odrzucania oraz liczba zgonów u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo , leczonych syrolimusem, mykofenolanem mofetylu (MMF), kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2, były znacząco wyższe, niż u pacjentów leczonych inhibitorem kalcyneuryny, MMF, kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2 (patrz punkt 4.4). Czynność nerek nie była lepsza w grupie pacjentów de novo leczonych syrolimusem bez inhibitora kalcyneuryny. W jednym z tych badań zastosowano skrócony schemat dawkowania daklizumabu. W randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie ramiprylu w porównaniu z placebo w zapobieganiu białkomoczowi u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zamieniono leczenie inhibitorami kalcyneuryny na syrolimus, zaobserwowano różnicę w liczbie pacjentów z potwierdzonym biopsją ostrym odrzuceniem w ciągu 52 tygodni [odpowiednio 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p=0,073].
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 10 mg, odsetek potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń (15%) był wyższy niż u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 5 mg (5%). Większość odrzuceń wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zamianie leczenia i miała łagodny charakter; podczas badania nie zgłaszano odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rapamune w leczeniu S-LAM oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W badaniu tym porównywano Rapamune (w dawkach dostosowanych tak, aby stężenie syrolimusa było w zakresie 5–15 ng/ml) z placebo w 12-miesięcznym okresie leczenia, po którym następował 12-miesięczny okres obserwacji u pacjentów z TSC-LAM oraz S- LAM.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania włączono 89 pacjentów w 13 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Japonii, z czego 81 pacjentów miało S-LAM, z których z kolei 39 zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo, a 42 — do grupy otrzymującej Rapamune. Najważniejszym kryterium włączenia była wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, ang. forced expiratory volume in 1 second ) po podaniu leku rozkurczającego oskrzela wynosząca ≤70% wartości należnej podczas wizyty początkowej. U pacjentów z S-LAM włączonych do badania występowała umiarkowanie zaawansowana choroba płuc z początkową wartością FEV1 (średnia ±SD) wynoszącą 49,2 ±13,6% wartości należnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była różnica między grupami w szybkości zmian (nachyleniu krzywej) FEV1. W okresie leczenia pacjentów z S-LAM, zmiana FEV1 (średnia ±SD) wynosiła -12 ±2 ml na miesiąc w grupie placebo i 0,3 ±2 ml na miesiąc w grupie otrzymującej Rapamune (p < 0, 001).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Bezwzględna różnica średniej zmiany FEV1 między grupami w okresie leczenia wyniosła 152 ml, czyli około 11% średniej wartości FEV1 w momencie włączania do badania. W porównaniu z grupą placebo, w grupie otrzymującej syrolimus stwierdzono poprawę od punktu początkowego badania do 12. miesiąca badania w zakresie natężonej pojemności życiowej (odpowiednio -12 ±3 i 7 ±3 ml na miesiąc, p < 0, 001), stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń D (VEGF-D, ang. vascular endothelial growth factor D ) (odpowiednio -8,6 ±15,2 i -85,3 ±14,2 pg/ml, p < 0,001) oraz jakości życia mierzonej liczbą punktów na wizualnej skali analogowej (VAS-QOL, ang. Visual Analogue Scale – Quality of Life ) (odpowiednio -0,3 ±0,2 i 0,4 ±0,2 na miesiąc, p = 0,022) i sprawności funkcjonalnej (odpowiednio -0,009 ±0,005 i 0,004 ±0,004 na miesiąc, p = 0,044) u pacjentów z S-LAM.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym samym okresie nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w czynnościowej pojemności zalegającej w dystansie pokonanym w 6-minutowym teście marszowym, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla i liczbie punktów w skali ogólnego samopoczucia u pacjentów z S-LAM. Dzieci i młodzież Rapamune oceniano w 36-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu, potwierdzone biopsją. Pacjenci otrzymywali Rapamune (docelowe stężenia syrolimusa od 5 do 15 ng/ml) w skojarzeniu z inhibitorem kalcyneuryny i kortykosteroidami lub otrzymywali immunosupresję opartą na inhibitorze kalcyneuryny bez produktu Rapamune.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie stosującej Rapamune nie wykazano korzyści w stosunku do grupy kontrolnej w zakresie potwierdzonego biopsją pierwszego wystąpienia ostrego odrzucania, utraty przeszczepu czy zgonu. W każdej grupie wystąpił jeden zgon. Stosowanie Rapamune z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym m.in. zwiększone stężenie trójglicerydów i całkowitego cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży obserwowano nieakceptowalną wysoką częstość występowania PTLD, gdy pełne dawki produktu Rapamune były podawane razem z pełnymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny z bazyliksymabem i kortykosteroidami (patrz punkt 4.8). W ocenie retrospektywnej choroby żylno-okluzyjnej wątroby u pacjentów poddanych mieloablacyjnemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego z zastosowaniem cyklofosfamidu i napromieniowania całego ciała, u pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano większą częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej, zwłaszcza podczas równoczesnego zastosowania metotreksatu.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Większość danych dotyczących ogólnych właściwości farmakokinetycznych uzyskano stosując roztwór doustny Rapamune, dlatego przedstawiono je w pierwszej kolejności. Informacje dotyczące bezpośrednio tabletek zostały szczegółowo przedstawione w części: Tabletki do stosowania doustnego . Roztwór doustny Po podaniu Rapamune w postaci roztworu doustnego, syrolimus szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie we krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin. Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną (produktem Sandimune) wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3-krotnie.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Okres półtrwania syrolimusa w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosił 62 ± 16 godzin. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy i ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym następuje po upływie 5 do 7 dni. Stosunek stężenia syrolimusa we krwi do stężenia w osoczu (K/O) wynosi 36, co wskazuje, że syrolimus w bardzo znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi. Syrolimus jest substratem zarówno cytochromu P450 IIIA4 (CYP3A4), jak i glikoproteiny P. Jest on silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów syrolimusa, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi syrolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki syrolimusa znakowanego [ 14 C], większość substancji radioaktywnej (91,1%) została wykryta w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem. Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biorców nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n=822). U dializowanych dzieci i młodzieży (przesączanie kłębuszkowe zmniejszone o 30 do 50%) w wieku od 5 do 11 lat oraz od 12 do 18 lat, średnia wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa w młodszej grupie (580 ml/h/kg) niż w grupie starszej (450 ml/h/kg) w porównaniu z dorosłymi (287 ml/h/kg). W obu grupach wiekowych występowała duża zmienność osobnicza parametrów.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenia syrolimusa były mierzone w kontrolowanych badaniach stężenia u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, które otrzymywały również cyklosporynę i kortykosteroidy. Docelowe wartości stężenia minimalnego wynosiły od 10 do 20 ng/ml. W stanie stacjonarnym, 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymywało średnie dawki  odchylenie standardowe (SD), 1,75  0,71 mg na dobę (0,064  0,018 mg/kg mc., 1,65  0,43 mg/m 2 pc.), podczas gdy 14 osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało średnie dawki  SD, 2,79  1,25 mg na dobę (0,053  0,0150 mg/kg mc., 1,86  0,61 mg/m 2 pc.). Wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa u młodszych dzieci (214 ml/h/kg) w porównaniu z dziećmi starszymi (136 ml/h/kg). Dane te wskazują, że u młodszych dzieci do osiągnięcia podobnych stężeń docelowych może być konieczne podawanie większych, dostosowanych do masy ciała dawek, niż u młodzieży i dorosłych.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci, potrzeba większej liczby danych do ich definitywnego potwierdzenia. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Child-Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 61% i 43%, a wartość CL/F ulegała zmniejszeniu o 33% w porównaniu do zdrowych osobników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C według klasyfikacji Child- Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a wartość CL/F uległa zmniejszeniu o 67% w porównaniu do zdrowych osób. Wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne syrolimusa były podobne w różnych populacjach pacjentów z czynnością nerek zróżnicowaną od prawidłowej do jej braku (pacjenci dializowani). Tabletki do stosowania doustnego Porównanie C max wykazało, że tabletka 0,5 mg nie jest w pełni równoważna biologicznie z tabletkami 1 mg, 2 mg i 5 mg. Dlatego nie należy stosować tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla tabletek o innej mocy. U zdrowych osobników średni zakres biodostępności syrolimusa po jednorazowym podaniu w postaci tabletek jest o około 27% większy w porównaniu do roztworu doustnego. Średnia wartość C max uległa zmniejszeniu o 35% a średnia wartość t max wzrosła o 82%. W randomizowanym badaniu z udziałem 477 biorców przeszczepów nerki, przy zastosowaniu Rapamune w stanie stacjonarnym wykazano mniej wyraźną różnicę biodostępności oraz jednakowe działanie terapeutyczne.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zmieniając pacjentom postać leku z roztworu doustnego na tabletki, zaleca się podawanie takich samych dawek i oznaczenie minimalnego stężenia syrolimusa po tygodniu lub 2 tygodniach, w celu potwierdzenia, że stężenie minimalne syrolimusa mieści się w zalecanym zakresie docelowym. Również podczas zmiany mocy tabletek zaleca się dokonywanie weryfikacji stężeń minimalnych. U 24 zdrowych ochotników przyjmujących tabletki Rapamune z bogatotłuszczowym posiłkiem, wartości C max , t max i AUC wzrosły odpowiednio o 65%, 32% i 23%. W celu zminimalizowania wahań tych parametrów zaleca się konsekwentne przyjmowanie produktu Rapamune - z pokarmem lub bez niego. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Po podaniu zdrowym osobnikom dawek jednorazowych tabletek (5 mg) produktu Rapamune stężenie syrolimusa jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 5 i 40 mg.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune nie była wystarczająca do określenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Wyniki podawania produktu Rapamune w postaci tabletek 12 biorcom nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do wyników w grupie dorosłych pacjentów (n = 167) w wieku od 18 do 65 lat. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po przeszczepieniu). U większości pacjentów otrzymujących tabletki Rapamune w dawce nasycającej 6 mg, a następnie w początkowej dawce podtrzymującej 2 mg, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej szybko osiągały stan stacjonarny, mieszczący się w zalecanym zakresie docelowym (od 4 do 12 ng/ml, oznaczane metodą chromatograficzną). Parametry farmakokinetyczne syrolimusa wyznaczone w 1. i 3.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    miesiącu po transplantacji u 13 biorców przeszczepów nerki otrzymujących tabletki Rapamune w dawce 2 mg na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji (4 godziny przed podaniem tabletek Rapamune) i kortykosteroidami, były następujące: C min,ss 7,39  2,18 ng/ml; C max,ss 15,0  4,9 ng/ml; t max,ss 3,46  2,40 godziny; AUC  ,ss 230  67 ng.h/ml; CL/F/WT 139  63 ml/h/kg mc. (parametry obliczono na podstawie oznaczeń leku metodą LC-MS/MS). W tym samym badaniu klinicznym dla syrolimusa w postaci roztworu doustnego uzyskano następujące wyniki farmakokinetyczne: C min,ss 5,40±2,50 ng/ml, C max,ss 14,4±5,3 ng/ml, t max,ss 2,12±0,84 godziny, AUC τ,ss 194±78 ng.h/ml, CL/F/W 173±50 ml/h/kg mc. Stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej oznaczone metodą LC/MS/MS były w istotnym stopniu skorelowane (r 2 =0,85) z AUC τ,ss . W oparciu o dane uzyskane z monitorowania wszystkich pacjentów podczas leczenia skojarzonego z cyklosporyną, średnie (10., 90.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 8,6±3,0 ng/ml (5,0 do 13 ng/ml) i 2,1±0,70 mg (1,5 do 2,7 mg) (patrz punkt 4.2). Leczenie podtrzymujące: W okresie od 3. do 12. miesiąca po odstawieniu cyklosporyny, średnie (10., 90. percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 19±4,1 ng/ml (14 do 24 ng/ml) i 8,2±4,2 mg (3,6 do 13,6 mg) (patrz punkt 4.2). Z tego względu dawka syrolimusa była około 4-krotnie wyższa, aby zrównoważyć zarówno brak interakcji farmakokinetycznych z cyklosporyną (zwiększenie 2-krotne), jak również zwiększone zapotrzebowanie na immunopresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Limfangioleiomiomatoza (LAM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z LAM mediana minimalnego stężenia syrolimusa w pełnej krwi po 3 tygodniach przyjmowania go w postaci tabletek w dawce 2 mg/dobę wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 4,6 do 9,0 ng/ml; n = 37).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po ustabilizowaniu się stężenia (stężenie docelowe 5 do 15 ng/ml) mediana stężenia syrolimusa na koniec 12 miesięcy leczenia wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 5,9 do 8,9 ng/ml; n = 37).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych, degeneracja kanalików jądrowych, owrzodzenia żołądka i jelit, złamania kości i zrosty kostne, hematopoeza w wątrobie i fosfolipidoza płucna. Syrolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach: mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście jąderkowym u myszy. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaków i raków wątroby (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wiadomo, że w następstwie długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe (chłoniaki); u pacjentów odnotowano rzadkie przypadki tych nowotworów. U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z długotrwałą immunosupresją. Występowanie gruczolaków z komórek śródmiąższowych jąder u szczurów prawdopodobnie wskazuje na istnienie zależnej od gatunku zwierzęcia odpowiedzi na stężenie hormonu luteinizującego; zazwyczaj uznaje się, że dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach odnotowano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach stwierdzono zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np. zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U szczurów syrolimus działał toksycznie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z równoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu) (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki : Laktoza jednowodna Makrogol Magnezu stearynian Talk Otoczka tabletki : Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek brązowy (E172) Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] Rapamune 1 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] Rapamune 2 mg tabletki drażowane Makrogol Glicerolu monooleinian Powłoka nabłyszczająca (szelak) Wapnia siarczan Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek brązowy (E172) Poloksamer 188  -tokoferol Powidon Wosk Carnauba Tusz do nadruku [szelak, żelaza tlenek czerwony, glikol propylenowy (E1520), stężony roztwór amoniaku, symetykon] 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
  • CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.3 Okres ważności Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane 3 lata. Rapamune 1 mg tabletki drażowane 3 lata. Rapamune 2 mg tabletki drażowane 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorku winylu (PVC)/polietylenu (PE)/polichlorotrójfluoroetylenu (Aclar)/aluminium zawierające 30 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temsirolimus Accord, 30 mg, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 30 mg temsirolimusu. Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml rozpuszczalnika stężenie temsirolimusu wynosi 10 mg/ml (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol 1 fiolka koncentratu zawiera 474 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 395 mg/ml (39,5% w/v). 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika zawiera 358,2 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 199,0 mg/ml (19,90% w/v). Glikol propylenowy 1 fiolka koncentratu zawiera 603,6 mg glikolu propylenowego, co odpowiada 503,0 mg/ml (50,30% w/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych. Rozpuszczalnik jest przezroczystym lub lekko mętnym, jasnożółtym lub żółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy. Temsirolimus Accord jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma), u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Około 30 minut przed rozpoczęciem podania każdej dawki temsirolimusu pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce 25 mg do 50 mg (lub podobny produkt przeciwhistaminowy) (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem Temsirolimus Accord należy kontynuować, dopóki pacjent nie przestanie odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub dopóki nie wystąpi groźna toksyczność. Rak nerkowokomórkowy. Zalecana dawka temsirolimusu podawana w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym wynosi 25 mg we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsirolimusu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu, wtedy dawka temsirolimusu może być zmniejszana o 5 mg/tydzień. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne specjalne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsirolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsirolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka temsirolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Stosowanie temsirolimusu u dzieci i młodzieży we wskazaniu: rak nerkowokomórkowy nie jest właściwe. W oparciu o dostępne dane, temsirolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Temsirolimus Accord jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Rozcieńczony roztwór musi być podawany w infuzji dożylnej. Aby uzyskać stężenie temsirolimusu wynoszące 10 mg/ml, fiolkę koncentratu należy najpierw rozcieńczyć w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dawkowanie
    Po pobraniu wymaganej ilości mieszaniny temsirolimusu i rozpuszczalnika (10 mg/ml) należy ją szybko wstrzyknąć do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na temsirolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie temsirolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest zależny od wielkości stosowanej dawki. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania temsirolimusu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku. Na podstawie badań 3 fazy, dotyczących raka nerkowokomórkowego stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak obrzęk, biegunka i zapalenie płuc. Na podstawie badania 3 fazy, dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, niepokój, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśni, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i katar. Zaburzenia czynności nerek i (lub) niewydolność nerek.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z tym, że temsirolimus jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, badania u pacjentów z różnymi zaburzeniami czynności nerek nie zostały przeprowadzone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania temsirolimusu u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i (lub) wcześniejszą niewydolnością nerek otrzymujących temsirolimus obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsirolimusu zachodzi głównie w wątrobie. W otwartym badaniu klinicznym 1 fazy z eskalacją dawek u 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby, stężenie temsirolimusu i jego metabolitu syrolimusu było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub zwiększonym stężeniem bilirubiny.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem podawania temsirolimusu oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się oznaczanie AspAT i bilirubiny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych. Przypadki zgonu obejmowały również te wynikające z progresji choroby; jednakże związek przyczynowy nie może być wykluczony. W oparciu o dane z badania 1 fazy, nie zaleca się dostosowywania dawek temsirolimusu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3 razy GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako A lub B w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako C w skali Child-Pugh) zalecana dawka temsirolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Krwawienie wewnątrzczaszkowe. Pacjenci z nowotworami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty) i (lub) pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego (w tym ze skutkiem śmiertelnym) w trakcie leczenia temsirolimusem. Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Małopłytkowość i (lub) neutropenia stopnia 3. i 4. zostały zaobserwowane w ramach badania klinicznego pacjentów z MCL (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących temsirolimus i mających małopłytkowość może występować zwiększone ryzyko krwawienia, włączając krwawienie z nosa (patrz punkt 4.8). Natomiast u pacjentów z graniczną neutropenią występuje zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej. Zgłaszano przypadki niedokrwistości w RCC i MCL (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia temsirolimusem i okresowo później zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi. Zakażenia.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów może wystąpić osłabienie układu odpornościowego; należy ich uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Wśród pacjentów przyjmujących temsirolimus w dawce 175 mg/tydzień w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza liczba zakażeń (włączając zakażenia stopnia 3. i 4.) była istotnie wyższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mniejsze dawki lub standardową chemioterapię. U pacjentów przyjmujących temsirolimus, z których wielu przyjmowało również kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP, ang. pneumocystis jiroveci pneumonia), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Zaćma. U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsirolimus i interferon-α (IFN-α) obserwowano przypadki zaćmy.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadwrażliwość i (lub) reakcje w trakcie wlewu. Z podawaniem temsirolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), obejmujących i nieograniczających się do uderzeń gorąca, bólu w klatce piersiowej, duszności, niedociśnienia tętniczego, bezdechu, utraty przytomności, reakcji nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8). Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie pierwszego wlewu, ale mogą również wystąpić podczas kolejnych wlewów. Należy obserwować pacjentów od rozpoczęcia wlewu oraz zapewnić dostęp do odpowiedniej aparatury ratującej życie. Wlew temsirolimusu należy przerwać i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, u wszystkich pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje w trakcie wlewu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podjęciem decyzji o kontynuacji podawania temsirolimusu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu reakcje, należy dokonać oceny ryzyka do korzyści. Jeśli pomimo zastosowania premedykacji w trakcie wlewu temsirolimusu u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości, wlew powinien zostać przerwany, a pacjent poddany obserwacji przez okres co najmniej od 30 do 60 minut (w zależności od stopnia ciężkości reakcji). Na podstawie decyzji lekarza, podawanie produktu może zostać wznowione, po podaniu antagonisty receptora H₁ (difenhydramina lub podobny produkt antyhistaminowy) i antagonisty receptora H2 (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) około 30 minut przed wznowieniem wlewu temsirolimusu. Można rozważyć podanie kortykosteroidów; jednakże skuteczność leczenia kortykosteroidami nie została w tym przypadku ustalona.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 minut) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 godzin od momentu, w którym temsirolimus dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsirolimusu zalecane jest podanie pacjentom produktu antyhistaminowego H1, należy więc zachować ostrożność w przypadku stosowania temsirolimusu u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów antyhistaminowych z innych powodów natury medycznej. Z doustnym podawaniem syrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry oraz alergicznego zapalenia naczyń. Hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, i (lub) cukrzyca.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy poinformować pacjentów, że leczenie temsirolimusem może wiązać się ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego raka nerkowokomórkowego u 26% pacjentów zgłoszono hiperglikemię jako działanie niepożądane. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza u 11% pacjentów jako działanie niepożądane zgłaszano hiperglikemię. Fakt ten może stwarzać potrzebę zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i (lub) substancjami hipoglikemizującymi. Należy zalecić pacjentom zgłaszanie przypadków wzmożonego pragnienia lub zwiększenia objętości i częstości oddawanego moczu. Śródmiąższowe choroby płuc. Wśród pacjentów przyjmujących temsirolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, prowadzące również do zgonu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U niektórych z tych pacjentów choroba miała przebieg bezobjawowy lub z minimalnymi objawami i została wykryta przy użyciu tomografii komputerowej lub prześwietlenia klatki piersiowej. Inni pacjenci zgłaszali się z objawami, takimi jak duszność, kaszel czy gorączka. W przypadku niektórych pacjentów wymagane było odstawienie temsirolimusu lub zastosowanie leczenia kortykosteroidami i (lub) antybiotykami, natomiast część pacjentów kontynuowała leczenie bez konieczności dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia temsirolimusem zaleca się, aby pacjenci byli poddani ocenie radiograficznej tj. tomografia komputerowa płuc lub prześwietlenie klatki piersiowej. Można rozważyć okresowe badania kontrolne. Zaleca się, aby pacjenci byli ściśle obserwowani w zakresie wystąpienia klinicznych objawów z układu oddechowego oraz należy poinformować pacjentów, żeby zgłaszali niezwłocznie wystąpienie lub nasilenie objawów z układu oddechowego.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli rozwiną się klinicznie znaczące objawy ze strony układu oddechowego, podawanie temsirolimusu można wstrzymać do czasu ustąpienia tych objawów oraz poprawy objawów radiologicznych związanych z zapaleniem płuc. W diagnostyce różnicowej należy rozważyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PCP). Można rozważyć zastosowanie leczenia empirycznego kortykosteroidami i (lub) antybiotykami. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest przyjmowanie kortykosteroidów można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Hiperlipidemia. Stosowanie temsirolimusu wiązało się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z RCC hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z MCL hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 9,3% pacjentów.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W takich przypadkach wymagane jest włączenie leczenia lub zwiększenie dawki substancji obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia temsirolimusem należy badać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Znana zależność między stosowaniem temsirolimusu, a hiperlipidemią może predysponować do zawału mięśnia sercowego. Powikłania w gojeniu ran. Stosowanie temsirolimusu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania temsirolimusu w okresie okołooperacyjnym. Nowotwory złośliwe. Immunosupresja może prowadzić do wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Jak zwykle w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV) przez noszenie ubrań ochronnych i stosowanie kremów z filtrem z wysoką ochroną przeciwsłoneczną. Równoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Równoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto-grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsirolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistów kanału wapniowego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania temsirolimusu z inhibitorami ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerami kanału wapniowego (np. amlodypiną). Pacjenci, którzy otrzymują temsirolimus jednocześnie z inhibitorem ACE i (lub) blokerem kanału wapniowego są narażeni na większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (w tym reakcji opóźnionych, występujących dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.5 i 4.8).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Substancje indukujące metabolizm CYP3A. Substancje, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać sumaryczną ekspozycję na substancje czynne leku – temsirolimus i jego metabolit syrolimus. Dlatego też w przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania ponad 5-7 dni z substancjami indukującymi cytochrom CYP3A4/5. W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy unikać jednoczesnego podawania substancji indukujących CYP3A4/5, ze względu na większą dawkę temsirolimusu (patrz punkt 4.5). Substancje hamujące metabolizm CYP3A. Substancje, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), substancje przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie substancji czynnych leku we krwi – temsirolimusu i jego metabolitu syrolimusu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania z substancjami mogącymi silnie hamować cytochrom CYP3A4. Równoczesne leczenie substancjami o umiarkowanym hamowaniu cytochromu CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być przeprowadzone z zachowaniem należnej ostrożności wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, a w przypadku pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż 25 mg należy go unikać (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia z wykorzystaniem substancji bez potencjału hamowania cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). 6. Szczepienia Substancje immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Szczepienie w trakcie leczenia temsirolimusem może być mniej skuteczne. W trakcie leczenia temsirolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przykładowe żywe szczepionki to: szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG), szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz durowi brzusznemu TY21a. Informacje dotyczące substancji pomocniczej Etanol Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 35% obj. etanolu (alkohol), tj. do 0,693 g na dawkę 25 mg temsirolimusu, co odpowiada 18 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę. Ilość etanolu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych. Zawartość etanolu w tym produkcie leczniczym należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów, którzy mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane z etanolem: kobiety w ciąży lub karmiące piersią (patrz punkt 4.6) pacjenci z chorobą alkoholową.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zawartość etanolu należy uwzględnić podczas stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży bądź też karmiących piersią i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zmieniać efekt działania innych produktów leczniczych. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. W związku z tym, że ten produkt leczniczy jest zwykle podawany powoli przez 30 do 60 minut, działanie alkoholu może być osłabione. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Glikol propylenowy Temsirolimus Accord zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 2).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, którzy stosują dawkę glikolu propylenowego wynoszącą ≥50 mg/kg mc. na dobę, powinni pozostawać pod kontrolą lekarza, w tym należy u nich wykonywać pomiar luki osmolarnej i (lub) anionowej, z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. Długotrwałe stosowanie produktów zawierających glikol propylenowy, jak również jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji glikolu propylenowego i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dawki glikolu propylenowego ≥1 mg/kg mc. na dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, natomiast dawki ≥50 mg/kg mc.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    na dobę mogą powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat i można je stosować wyłącznie po indywidualnym rozważeniu każdego przypadku. Podanie dawki glikolu propylenowego ≥50 mg/kg mc. na dobę kobietom w ciąży lub karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto-grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsirolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.4). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistów kanału wapniowego U pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsirolimus lub inne inhibitory mTOR w skojarzeniu z inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerem kanału wapniowego (np.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    amlodypiną), częściej obserwowano obrzęk naczynioruchowy (w tym reakcje opóźnione, występujące dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsirolimusu i ryfampicyny – silnego induktora cytochromu CYP3A4/5 nie miało istotnego wpływu na stężenie maksymalne (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) temsirolimusu po podaniu dożylnym, jednak zmniejszało Cmax syrolimusu o 65%, a AUC o 56% w porównaniu z podawaniem samego temsirolimusu. W związku z powyższym, należy unikać równoczesnego stosowania substancji mogących indukować cytochrom CYP3A4/5 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Substancje hamujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsirolimusu w dawce 5 mg i ketokonazolu – silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC temsirolimusu, jednak AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, zaś sumaryczne AUCsum (dla temsirolimusu + syrolimusu) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsirolimusu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    Nie ustalono wpływu na stężenie syrolimusu w postaci niezwiązanej, jednak oczekuje się, że będzie on większy niż wpływ na stężenia we krwi pełnej z uwagi na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Wpływ ten może być wyraźniejszy w przypadku dawki 25 mg. Dlatego substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon) zwiększają stężenie syrolimusu we krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania temsirolimusu z tymi substancjami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron) powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, natomiast należy unikać go w przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 lub CYP3A4/5 U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy, substratu CYP2D6, nie uległo zmianie po podaniu 25 mg temsirolimusu. U 36 pacjentów z MCL, w tym u 4 pacjentów o słabym metabolizmie, oceniono wpływ temsirolimusu podawanego w pojedynczych dawkach 175 mg i 75 mg na hamowanie cytochromu CYP2D6. Analiza populacyjna danych PK przeprowadzona na podstawie nielicznych próbek, nie wykazała istotnego klinicznie wpływu na AUC i Cmax substratu cytochromu CYP2D6 dezypraminy. Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie temsirolimusu z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 będzie miało kliniczne znaczący wpływ. Wpływ temsirolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4/5 nie został zbadany.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    Jednakże, badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby, a następnie modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsirolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując równocześnie temsirolimus w dawce 175 mg z produktami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5 oraz produktami o wąskim przedziale terapeutycznym. Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P W badaniu in vitro temsirolimus hamował transport substratów glikoproteiny-P (P-gp) z IC50 wartości 2 µM. Nie badano skutku zahamowania glikoproteiny-P in vivo w badaniu interakcji między produktami leczniczymi, jednak uzyskane ostatnio wstępne wyniki badania 1 fazy dotyczącego jednoczesnego podawania lenalidomidu (w dawce 25 mg) i temsirolimusu (w dawce 20 mg) wydają się potwierdzać wyniki uzyskane w badaniu in vitro i sugerować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Interakcje
    Dlatego, kiedy temsirolimus jest podawany z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P (np. digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel) należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem tych produktów leczniczych. Substancje amfifilowe Temsirolimus był powiązany z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów. Fosfolipidozy nie obserwowano u myszy i małp leczonych temsirolimusem, ani też u pacjentów leczonych temsirolimusem. Mimo, iż pacjenci przyjmujący temsirolimus nie są zagrożeni wystąpieniem fosfolipidozy, istnieje możliwość, że równoczesne podawanie temsirolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, np. amiodaron lub statyny, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i (lub) antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że nie jest wskazane zachodzenie w ciążę podczas przyjmowania temsirolimusu, gdyż nie jest znane ryzyko związane z możliwym narażeniem na działanie produktu we wczesnym okresie ciąży. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia temsirolimusem (patrz punkt 5.3). Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania temsirolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach rozrodczości zwierząt temsirolimus powodował embrio-/fetotoksyczność przejawiające się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów (powiązane z opóźnionym procesem kostnienia szkieletu) u szczurów i królików. Obserwowano działanie teratogenne (przepuklina pierścienia pępkowego) u królików (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Temsirolimusu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z zastosowania produktu u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.4). Temsirolimus Accord zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, jednak może on przenikać do płodu. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥50 mg/kg mc. na dobę kobietom w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy temsirolimus przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania temsirolimusu do mleka u zwierząt. Syrolimus – główny metabolit temsirolimusu – przenika jednak do mleka karmiących samic szczurów.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych związanych z temsirolimusem. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.4). Temsirolimus Accord zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, chociaż może on przenikać do mleka matki i być wchłaniany doustnie przez dziecko karmione piersią. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥50 mg/kg mc./dobę kobietom karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Płodność U samców szczurów zgłaszano przypadki zmniejszonej płodności i częściowo odwracalnego zmniejszenia ilości plemników w spermie (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o dostępne dane temsirolimus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych temsirolimusu to reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwotok wewnątrzczaszkowy, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran, małopłytkowość, neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zatorowość płucna. Działania niepożądane (wszystkich stopni) występujące u co najmniej 20% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza w badaniach rejestracyjnych obejmowały: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową), zmniejszenie apetytu, obrzęk, astenię, zmęczenie, małopłytkowość, biegunkę, gorączkę, krwawienie z nosa, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, hiperglikemię, hipercholesterolemię, zaburzenia smaku, świąd, kaszel, zakażenie, zapalenie płuc, duszność.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsirolimus i IFN-α. W oparciu o wyniki badań 3 fazy, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, niepokoju, depresji, bezsenności, duszności, leukopenii, limfopenii, bólu mięśni, bólu stawów, braku smaku, zawrotów głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia śluzówki i nieżytu nosa. Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsirolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsirolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza obejmują anafilaksję, zaburzenia gojenia ran, niewydolność nerek ze skutkiem śmiertelnym i zatorowość płucną.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsirolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsirolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym obejmują małopłytkowość i neutropenię (w tym gorączkę neutropeniczną). Dodatkowe informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych oraz sposobu postępowania w przypadku ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. Działania niepożądane po podaniu dawki temsirolimusu 175 mg na tydzień u pacjentów z MCL, np. zakażenia stopnia 3. lub 4. albo małopłytkowość występują częściej niż po podaniu dawki temsirolimusu 75 mg na tydzień lub standardowej chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z RCC i MCL w 3 fazie badania są wymienione poniżej (Tabela 1), według klasyfikacji układów i narządów, częstości i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych RCC (badanie 3066K1-304) oraz MCL (badanie 3066K1-305)
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzny sposób leczenia przedawkowania temsirolimusu. Podczas gdy temsirolimus był w bezpieczny sposób podawany pacjentom z rakiem nerki w powtarzających się dawkach dożylnych sięgających 220 mg/m² pc., to u jednego pacjenta z chłoniakiem z komórek płaszcza dwukrotne podanie temsirolimusu w dawce 330 mg na tydzień spowodowało krwawienie z odbytnicy stopnia 3. oraz biegunkę stopnia 2.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EG01. Mechanizm działania Temsirolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). Temsirolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsirolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro, podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsirolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zahamowanie aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę – naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsirolimusu może w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsirolimusu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w dwóch następujących randomizowanych badaniach klinicznych: Badanie kliniczne RCC 1 Badanie kliniczne RCC 1 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby o 3 ramionach leczenia, randomizowanym badaniem 3 fazy z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z trzema lub więcej spośród sześciu wybranych z góry prognostycznych czynników ryzyka (upłynięcie mniej niż 1 roku od wstępnej diagnozy raka nerkowokomórkowego do randomizacji, wynik sprawności w skali Karnofsky’ego 60 lub 70, hemoglobina poniżej dolnej granicy normy, skorygowane stężenie wapnia powyżej 10 mg/dl, dehydrogenaza mleczanowa >1,5 raza górnej granicy normy, więcej niż 1 organ objęty przerzutami).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), odsetek korzyści klinicznych, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) oraz skorygowany pomiar czasu przeżycia uwzględniający jakość życia. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji w oparciu o status uprzedniej nefrektomii w 3 regionach geograficznych i w losowy sposób przypisani (w stosunku 1:1:1) do grup otrzymujących interferon alfa (IFN-α) w monoterapii (n = 207), temsirolimus w monoterapii (25 mg tygodniowo; n = 209), lub skojarzenie IFN-α i temsirolimusu (n = 210). W badaniu klinicznym RCC 1 stosowanie temsirolimusu 25 mg wiązało się z istotną statystycznie przewagą nad IFN-α w zakresie głównego punktu końcowego – całkowitego czasu przeżycia przy drugiej analizie okresowej (n = 446 zdarzeń, p = 0,0078).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ramię przyjmujące temsirolimus wykazywało 49-procentowy wzrost mediany czasu przeżycia w porównaniu z ramieniem przyjmującym IFN-α. Stosowanie temsirolimusu wiązało się również ze statystycznie istotną przewagą nad IFN-α pod względem drugorzędowych punktów końcowych – czasu przeżycia wolnego od progresji, czasu do niepowodzenia leczenia i odsetka korzyści klinicznych. Jednoczesne stosowanie temsirolimusu w dawce 15 mg i IFN-α nie spowodowało istotnego wzrostu całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z monoterapią IFN-α, zarówno we wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,96, p = 0,6965), jak i analizie końcowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,93, p = 0,4902). Leczenie skojarzeniem temsirolimus i IFN-α prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu częstości przypadków występowania niektórych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    (zmniejszenie masy ciała, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość i zapalenie błon śluzowych) w porównaniu ze zdarzeniami obserwowanymi w ramionach stosujących monoterapię IFN-α lub temsirolimus. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsirolimusu w badaniu klinicznym RCC 1 Parametr temsirolimus n = 209 Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa IFN- α n = 207 Wartość pa Współczynnik ryzyka (95% CI)ᵇ Mediana całkowitego czasu przeżycia, miesiące (95% CI) Analiza końcowa 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0078 0,73 (0,58; 0,92) Mediana całkowitego czasu przeżycia, miesiące (95% CI) Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w niezależnej ocenie, miesiące (95% CI) 10,9 (8,6; 12,7) 5,6 (3,9; 7,2) 7,3 (6,1; 8,8) 3,2 (2,2; 4,0) 0,0252 0,0042 0,78 (0,63; 0,97) 0,74 (0,60; 0,91) Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w ocenie badacza, miesiące (95% CI) 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,60; 0,90) Całkowity odsetek odpowiedzi w niezależnej ocenie % (95% CI) 9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4) 0,1361ᶜ NA CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy.ᵃ W oparciu o test log-rang stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu.ᵇ W oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa, stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu.ᶜ W oparciu o test Cochrana-Mantela-Hansela stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu klinicznym RCC 1, 31% pacjentów leczonych temsirolimusem miało 65 lub więcej lat. Wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy (95% CI 9,9, 14,2) przy współczynniku ryzyka 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α. Wśród pacjentów w wieku 65 i więcej lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 8,6 miesięcy (95% CI 6,4, 11,5) przy współczynniku ryzyka 1,15 (95% CI 0,78, 1,68). Badanie kliniczne RCC 2 Badanie kliniczne RCC 2 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem ambulatoryjnym, oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę trzech poziomów dawek temsirolimusu podawanego uprzednio leczonym pacjentom z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Zasadniczym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR); ocenie poddano również całkowity czas przeżycia (OS).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stu jedenastu (111) pacjentów przypisano losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących dożylnie temsirolimus w dawce 25 mg, 75 mg lub 250 mg raz w tygodniu. W ramieniu przyjmującym dawkę 25 mg (n = 36) wszyscy pacjenci mieli przerzuty; 4 (11%) nie było poddanych wcześniejszej chemio- lub radioterapii; 17 (47%) było uprzednio leczonych z zastosowaniem jednej metody, a 15 (42%) było uprzednio leczonych w związku z rakiem nerkowokomórkowym dwiema lub większą liczbą metod. Dwudziestu siedmiu (27) pacjentów (75%) było po nefrektomii. Dwudziestu czterech (24) pacjentów (67%) charakteryzowało się wynikiem sprawnościowym (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG = 1, a 12 pacjentów (33%) wynikiem = 0. W grupie pacjentów leczonych dawką 25 mg temsirolimusu raz w tygodniu całkowity czas przeżycia wyniósł 13,8 miesiąca (95% CI: 9,0, 18,7); odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy oceniającym bezpieczeństwo oraz metodą eksploracyjną skuteczność, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsirolimus w 60-minutowym wlewie dożylnym, raz w tygodniu, w cyklach trwających trzy tygodnie. W części 1 badania, 14 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi otrzymywało temsirolimus w dawkach od 10 mg/m² pc. do 150 mg/m² pc. W części 2. badania, 45 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym, nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości otrzymywało temsirolimus w tygodniowej dawce 75 mg/m² pc. Zdarzenia niepożądane były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osóbdorosłych (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stwierdzono, że temsirolimus był nieskuteczny u dzieci z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma), mięsakiem prążkowanokomórkowym i glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (n = 52). U pacjentów z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie u pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym ani glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Żadna z tych 3 kohort nie spełniła kryterium przejścia do drugiego etapu badań według 2-etapowego projektu Simona.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsirolimusu pacjentom z nowotworem średnie Cmax we krwi pełnej wynosiło 585 ng/ml (współczynnik wariancji, [CV] = 14%), zaś średnie AUC we krwi wynosiło 1627 ng•h/ml (CV = 26%). W przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 175 mg tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo, szacowana wartość Cmₐₓ we krwi pełnej na zakończenie infuzji wyniosła 2457 ng/ml podczas tygodnia 1., a następnie 2574 ng/ml w tygodniu 3. Dystrybucja Temsirolimus charakteryzował się wielowykładniczym spadkiem stężenia we krwi pełnej, zaś dystrybucja związana jest z preferencyjnym wiązaniem białka FKBP-12 w komórkach krwi. Średnia stała dysocjacji wiązania (Kd) ± odchylenie standardowe (SD) wynosiła 5,1 ± 3,0 ng/ml i opisuje stężenie, w którym zajęte było 50% miejsc wiążących w komórkach krwi.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja temsirolimusu jest zależna od dawki ze średnim maksymalnym specyficznym wiązaniem w komórkach krwi na poziomie 1,4 mg (10. i 90. percentyl odpowiednio 0,47 i 2,5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsirolimusu średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej pacjentów z nowotworem wynosiła 172 litry. Metabolizm Głównym metabolitem po podaniu dożylnym u ludzi jest syrolimus, mający równie silne działanie co temsirolimus. W badaniach metabolizmu temsirolimusu in vitro obserwowano powstawanie syrolimusu, seco-temsirolimusu i seco-syrolimusu; dodatkowymi drogami metabolizmu były hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7 razy większe od AUC temsirolimusu, głównie z powodu dłuższego okresu półtrwania syrolimusu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsirolimusu, średni klirens temsirolimusu (± SD) we krwi pełnej wynosił 11,4 ± 2,4 l/h. Średnie okresy półtrwania dla temsirolimusu i syrolimusu wynosiły odpowiednio 17,7 godziny i 73,3 godziny. Po podaniu temsirolimusu [¹⁴C], wydalanie obserwowano głównie z kałem (78%), zaś wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowiło 4,6% podanej dawki. W próbkach kału nie wykryto koniugatów siarczanów i glukuronianów co sugeruje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie są głównymi szlakami metabolicznymi uczestniczącymi w wydalaniu temsirolimusa. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu inhibitorów tych szlaków metabolicznych na wydalanie temsirolimusa. W modelu porównawczym oceniającym wielkość klirensu po podaniu temsirolimusu w dawce 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie dawki 75 mg przez 3 tygodnie wykazano, że minimalne stężenia (ang.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    trough concentrations) metabolitów temsirolimusu i syrolimusu wynoszą odpowiednio 1,2 ng/ml i 10,7 ng/ml dla pacjentów z MCL i dla pacjentów zdrowych. Wykazano, że temsirolimus i syrolimus in vitro są substratami P-gp. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Hamowanie izoform CYP W badaniach in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej, temsirolimus hamował aktywność katalityczną CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8, odpowiednio, o wartości Ki: 3,1, 1,5, 14 i 27 µM. Wartości IC50 hamowania CYP2B6 i CYP2E1 przez temsirolimus wynosiły odpowiednio 48 i 100 µM. W oparciu o wartości średniego stężenia Cmax temsirolimusu 2,6 µM we krwi pełnej u pacjentów z MCL otrzymujących dawkę 175 mg, możliwe jest wystąpienie interakcji z podawanymi równocześnie produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4/5 u pacjentów leczonych temsirolimusem w dawce 175 mg (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazuje, że po 4 tygodniach leczenia temsirolimusem, AUC midazolamu może wzrosnąć 3 lub 4 krotnie, a Cmax około 1,5 krotnie, jeżeli midazolam jest przyjmowany w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu infuzji temsirolimusu. Jednakże jest mało prawdopodobne, aby po podaniu dożylnym temsirolimusu osiągane stężenia we krwi pełnej powodowały hamowanie klirensu metabolicznego podawanych równocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 lub CYP2E1. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsirolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsirolimusu zachodzi głównie w wątrobie. Farmakokinetykę temsirolimusu i syrolimusu badano w otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawek, w którym wzięło udział 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U 7 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa D), otrzymujących 10 mg temsirolimusu, średnia wartość AUC dla temsirolimusu była około 1,7 razy wyższa niż u 7 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa B). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się redukcję dawki do 10 mg temsirolimusu, w celu uzyskania takiego stopnia narażenia na działanie temsirolimusu i syrolimusu (średnia wartość AUCsum około 6510 ng·h/ml; n=7), jak w przypadku dawki 25 mg (średnia wartość AUCsum około 6580 ng·h/ml; n=6) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). AUCsum temsirolimusu i syrolimusu na dzień 8 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących 25 mg temsirolimusu był podobny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 75 mg temsirolimusu (średnia wartość AUCsum: około 9770 ng·h/ml; n=13 w przypadku łagodnych zaburzeń wątroby; około 12380 ng·h/ml; n=6 w przypadku umiarkowanych zaburzeń wątroby; około 10580 ng·h/ml; n=4 w przypadku prawidłowej czynności wątroby).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Płeć, masa ciała, rasa, wiek Farmakokinetyka temsirolimusu i syrolimusu nie ulega istotnym zmianom w zależności od płci. Nie zaobserwowano widocznych różnic w narażeniu na działanie produktu przy porównaniu danych dla rasy białej z danymi dla rasy żółtej lub czarnej. W odniesieniu do analizy danych farmakokinetycznych w populacji, zwiększenie masy ciała (pomiędzy 38,6 a 158,9 kg) było związane z dwukrotnym zwiększeniem minimalnego stężenia syrolimusu we krwi pełnej. Dane farmakokinetyczne dla temsirolimusu i syrolimusu są dostępne dla pacjentów w wieku do 79 lat. Wiek nie wydaje się w istotny sposób zmieniać farmakokinetyki temsirolimusu i syrolimusu. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży klirens temsirolimusu był niższy, a ekspozycja (AUC) była wyższa niż u dorosłych. Natomiast ekspozycja na syrolimus u dzieci i młodzieży była proporcjonalnie zmniejszona tak, że ekspozycja netto, mierzona za pomocą sumy AUC temsirolimusu i syrolimusu (AUCsum) była porównywalna z AUCsum u dorosłych.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzonou zwierząt przy narażeniu podobnym lub nawet niższym niż narażenia w badaniach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych Langerhansa (szczur), degeneracja kanalików w jądrach (mysz, szczur oraz małpa), atrofia komórek limfoidalnych (mysz, szczur oraz małpa), mieszanokomórkowe zapalenia okrężnicy i (lub) kątnicy (małpa) oraz fosfolipidoza płucna (szczur). U małp obserwowano biegunkę z mieszanokomórkowym zapaleniem okrężnicy i (lub) kątnicy, która związana była z odpowiedzią zapalną i mogła wynikać z zaburzeń normalnej flory jelitowej. U myszy, szczurów i małp obserwowano ogólne odpowiedzi zapalne, których oznaką były podwyższone poziomy fibrynogenu i neutrofilów i (lub) zmiany w białkach surowicy, chociaż w niektórych przypadkach omawiane kliniczne zmiany patologiczne przypisywano stanom zapalnym skóry lub jelit, zgodnie z wyjaśnieniem powyżej.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W przypadku niektórych zwierząt brak było specyficznych obserwacji klinicznych lub zmian histologicznych sugerujących stan zapalny. Temsirolimus nie był genotoksyczny w zestawie testów in vitro (test mutacji powrotnych u bakterii Salmonella typhimurium i Escherichia coli, test prostych mutacji w mysich komórkach chłoniakowych, oraz aberracje chromosomowe w komórkach CHO) i testach in vivo (test mikrojąderkowy u myszy). Nie prowadzono badań rakotwórczości temsirolimusu, jednakże syrolimus – główny metabolit temsirolimusu u ludzi – był rakotwórczy u myszy i szczurów. W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości zgłaszano wystąpienie następujących zdarzeń u myszy i (lub) szczurów: białaczka granulocytowa, chłoniak, gruczolak i rak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak jądra. U myszy, szczurów i małp obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histologiczne (np. atrofia kanalików i zmiany olbrzymiokomórkowe kanalików).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U szczurów zmianom tym towarzyszyło zmniejszenie masy pomocniczych narządów płciowych (najądrzy, stercza, pęcherzyków nasiennych). Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności reprodukcyjnej wykazały obniżenie płodności i częściowo odwracalne zmiany w liczbie plemników u samców szczurów. Ekspozycja u zwierząt była niższa niż u ludzi przyjmujących klinicznie odpowiednie dawki temsirolimusu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Etanol bezwodny Glikol propylenowy Kwas cytrynowy (E 330) Butylohydroksyanizol Butylohydroksytoluen (E321) Rozpuszczalnik Polisorbat 80 (E 433) Makrogol 400 Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produktu Temsirolimus Accord nie wolno dodawać bezpośrednio do wodnych roztworów do infuzji. Bezpośrednie dodanie produktu Temsirolimus Accord do roztworu wodnego spowoduje wytrącenie produktu leczniczego. Temsirolimus Accord należy zawsze przed dodaniem do roztworów do infuzji rozcieńczyć przy użyciu 1,8 ml dostarczonego rozpuszczalnika. Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika można podawać jedynie w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Rozcieńczony roztwór produktu Temsirolimus Accord zawiera polisorbat 80, który posiada stwierdzone właściwości zwiększające stopień ekstrakcji ftalanu di-(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy mieć na uwadze tę niezgodność podczas przygotowywania i podawania produktu Temsirolimus Accord. Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punktach 4.2 i 6.6. Do podawania produktów zawierających polisorbat 80 nie wolno stosować worków i wyrobów medycznych wykonanych z PVC, ponieważ polisorbat 80 wymywa DEHP z PVC. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po pierwszym rozcieńczeniu produktu Temsirolimus Accord w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i z ochroną przed światłem.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Po dalszym rozcieńczeniu mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 6 godzin w temperaturze poniżej 25°C i z ochroną przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem i czerwonym wieczkiem typu flip-top, zawierająca 1,2 ml koncentratu. Rozpuszczalnik Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem i ciemnoniebieskim wieczkiem typu flip-top, zawierająca 2,2 ml rozpuszczalnika.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wielkość opakowania: 1 fiolka koncentratu i 1 fiolka rozpuszczalnika. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczegodo stosowania Podczas przygotowywania produktu do stosowania oraz podawania przygotowanych mieszanin należy chronić produkt Temsirolimus Accord przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym. Po rozcieńczeniu produkt Temsirolimus Accord zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Worki i (lub) pojemniki mogące mieć kontakt z produktem Temsirolimus Accord muszą być wykonane ze szkła lub poliolefiny (np. polietylenu). Koncentrat Temsirolimus Accord oraz rozpuszczalnik należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Należy użyć nową fiolkę. 21.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Rozcieńczanie Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w dołączonym rozpuszczalniku przed podaniem w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Uwaga: Zawartość każdej fiolki produktu Temsirolimus Accord musi być rozcieńczona zgodnie z poniższymi zaleceniami. Wymagana ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika z każdej fiolki musi zostać połączona w jednej strzykawce w celu szybkiego wstrzyknięcia do 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzić w warunkach aseptycznych zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z produktami cytotoksycznymi/cytostatycznymi, wg poniższego dwuetapowego procesu: ETAP 1: ROZCIEŃCZANIE KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI W DOŁĄCZONYM ROZPUSZCZALNIKU Pobrać 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wstrzyknąć 1,8 ml rozpuszczalnika do fiolki z lekiem Temsirolimus Accord 30 mg koncentrat. Dobrze wymieszać rozpuszczalnik i koncentrat poprzez obracanie fiolki do góry dnem. Należy pozwolić na upłynięcie czasu koniecznego do zaniku pęcherzyków powietrza. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko mętny, bezbarwny, jasnożółty lub żółty, zasadniczo wolny od widocznych cząstek stałych. Jedna fiolka koncentratu Temsirolimus Accord zawiera 30 mg temsirolimusu: po zmieszaniu 1,2 ml koncentratu z 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika otrzymuje się całkowitą objętość 3,0 ml o stężeniu temsirolimusu 10 mg/ml. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zachowuje trwałość przez okres do 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C. ETAP 2: PODAWANIE MIESZANINY KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI I ROZPUSZCZALNIKA W ROZTWORZE CHLORKU SODU DO WSTRZYKIWAŃ O STĘŻENIU 9 mg/ml (0,9%) Pobrać wymaganą ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika (zawierającą temsirolimus o stężeniu 10 mg/ml) z fiolki: np.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    2,5 ml w celu uzyskania dawki temsirolimusu 25 mg. Szybko wstrzyknąć pobraną ilość do 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu zapewnienia dobrego wymieszania. Przygotowaną mieszaninę należy wymieszać poprzez odwracanie worka lub butelki, unikając nadmiernego wstrząsania, które mogłoby spowodować spienienie mieszaniny. Rozcieńczony roztwór końcowy znajdujący się w worku lub butelce należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Przygotowaną mieszaninę produktu Temsirolimus Accord w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań należy chronić przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym. Podawanie Podawanie ostatecznie rozcieńczonego roztworu należy ukończyć w ciągu sześciu godzin od momentu, w którym produkt Temsirolimus Accord dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Temsirolimus Accord podaje się we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu.
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Preferowanym sposobem podawania jest zastosowanie pompy infuzyjnej w celu dokładnego dostarczenia produktu leczniczego. W celu uniknięcia nadmiernej utraty produktu leczniczego i zmniejszenia stopnia ekstrakcji DEHP należy zastosować odpowiednie materiały do podawania produktu. Materiały do podawania produktu powinny składać się z przewodów niezawierających DEHP ani PVC, wyposażonych w odpowiedni filtr. Aby uniknąć możliwości podania we wlewie cząstek większych niż 5 mikronów, do podawania produktu zaleca się stosowanie w linii filtra z polieterosulfonu, o wielkości porów nie większej niż 5 mikronów. Jeżeli dostępny zestaw do podawania wlewu nie zawiera filtra w linii, filtr powinien być dodany na końcu zestawu (np. filtr końcowy) zanim domieszka dostanie się do żyły pacjenta. Można używać różnych filtrów końcowych o wielkości porów od 0,2 do 5 mikronów. Nie zaleca się równoczesnego stosowania filtra w linii i filtra końcowego (patrz punkty 6.1 i 6.2).
  • CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Rozcieńczony roztwór produktu Temsirolimus Accord zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punkcie 4.2. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hyftor 2 mg/g żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram żelu zawiera 2 mg sirolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy gram żelu zawiera 458 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Bezbarwny, przezroczysty żel.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Hyftor jest wskazany do stosowania w leczeniu naczyniakowłókniaka twarzy w przebiegu stwardnienia guzowatego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy należy nakładać na zmieniony chorobowo obszar dwa razy na dobę (rano i przed pójściem spać). Stosowanie należy ograniczyć do obszarów skóry zajętych naczyniakowłókniakiem. Należy podawać dawkę 125 mg żelu (lub warstwę 0,5 cm żelu, co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm 2 zmiany na twarzy. Maksymalna zalecana dawka dobowa na twarz to:  U pacjentów w wieku od 6 do 11 lat należy nakładać maksymalnie 600 mg żelu (1,2 mg sirolimusu), co odpowiada warstwie około 2 cm żelu na dobę.  U pacjentów w wieku ≥ 12 lat należy nakładać maksymalnie 800 mg żelu (1,6 mg sirolimusu), co odpowiada warstwie około 2,5 cm żelu na dobę. Dawkę należy podzielić na dwie równe porcje, na dwa podania. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia pierwszej dawki rano, produkt leczniczy należy nałożyć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, o ile nastąpiło to przed kolacją tego samego dnia.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Dawkowanie
    W przeciwnym razie należy nałożyć tylko dawkę wieczorną tego samego dnia. W przypadku pominięcia zastosowania dawki wieczornej nie należy przyjmować jej o późniejszej porze. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Niemniej dostosowanie dawki nie jest wymagane w tej grupie pacjentów, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka u osób stosujących produkt leczniczy Hyftor. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej dostosowanie dawki nie jest wymagane w tej grupie pacjentów, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka u osób stosujących produkt leczniczy Hyftor (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych (do maksymalnie 800 mg żelu na dobę). Maksymalna dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 11 lat to maksymalnie 600 mg żelu na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Hyftor u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Wyłącznie do podania na skórę. Stosowanie należy ograniczyć do obszarów na twarzy zajętych przez naczyniakowłókniaki (patrz punkt 4.4). Należy nałożyć cienką warstwę żelu na zmienioną chorobowo skórę i delikatnie wetrzeć. Miejsce podania nie powinno być pokryte opatrunkiem okluzyjnym. Żelu nie należy nakładać wokół oczu ani na powieki (patrz punkt 4.4). W razie braku efektów leczenia po 12 tygodniach należy przerwać podawanie produktu leczniczego Hyftor.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Dawkowanie
    Przed i po nałożeniu żelu należy dokładnie umyć ręce, aby zapewnić, że żel, który mógłby przypadkowo zostać spożyty lub spowodować ekspozycję innej części ciała lub innych osób na sirolimus, nie pozostał na rękach.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z osłabieniem odporności Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa jest dużo mniejsza w przypadku leczenia miejscowego produktem leczniczym Hyftor niż po leczeniu ogólnoustrojowym sirolimusem, jako środek ostrożności żelu nie należy stosować u dorosłych i dzieci z osłabieniem odporności. Błony śluzowe i uszkodzona skóra Produktu leczniczego Hyftor nie należy stosować na rany, podrażnioną skórę lub skórę z klinicznie rozpoznanym zakażeniem, jak również u pacjentów ze stwierdzonymi ubytkami bariery skórnej. Należy unikać kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi (usta, nos). Dlatego żelu nie należy nakładać wokół oczu ani na powieki. Nadwrażliwość na światło U pacjentów leczonych produktem leczniczym Hyftor obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło (patrz punkty 4.8 i 5.3). Dlatego pacjenci powinni unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne podczas okresu leczenia.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarze powinni udzielić pacjentom porady dotyczącej odpowiednich metod ochrony przed słońcem, takich jak minimalizowanie czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktu z filtrem przeciwsłonecznym oraz osłanianie skóry za pomocą odpowiedniej odzieży i (lub) nakrycia głowy. Rak skóry Po długotrwałym leczeniu doustnym sirolimusem w badaniach przedklinicznych (patrz punkt 5.3) i u pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne obserwowano występowanie raka skóry. Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa jest znacznie mniejsza podczas leczenia sirolimusem w postaci żelu niż w przypadku ogólnoustrojowego podawania sirolimusu, podczas leczenia pacjenci powinni zminimalizować lub unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne za pomocą tych samych środków jak podano powyżej, w celu zapobieżenia wystąpienia nadwrażliwości na światło.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia limfoproliferacyjne U pacjentów zgłaszano zaburzenia limfoproliferacyjne spowodowane przewlekłym ogólnoustrojowym stosowaniem leków immunosupresyjnych. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Sirolimus jest metabolizowany w wątrobie i po podaniu miejscowym stężenie we krwi jest niskie. Jako środek ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby leczenie należy przerwać w razie zaobserwowania potencjalnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Hiperlipidemia Podczas leczenia sirolimusem, w szczególności po podaniu doustnym, obserwowano zwiększone stężenie cholesterolu lub triglicerydów w surowicy. U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy regularnie monitorować stężenie lipidów we krwi podczas leczenia sirolimusem w postaci żelu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol Produkt leczniczy zawiera 458 mg etanolu w każdym gramie. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Sirolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 i jest substratem dla wielolekowej pompy efluksowej P-glikoproteiny (P-gp). Ponadto wykazano, że w warunkach in vitro sirolimus hamuje aktywność ludzkich enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4/5. Ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu miejscowym nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji lekowych, jednak produkt leczniczy Hyftor należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów jednocześnie przyjmujących poszczególne produkty lecznicze. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych, a w przypadku ich zaobserwowania leczenie należy przerwać. Poza filtrami słonecznymi, nie należy stosować żadnych innych miejscowych leków na naczyniakowłókniaki twarzy podczas leczenia.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Interakcje
    Szczepionki Podczas leczenia produktem leczniczym Hyftor szczepionki mogą być mniej skuteczne. Podczas leczenia należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami. Doustne produkty antykoncepcyjne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Hyftor z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi. Ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową na sirolimus podczas leczenia miejscowego produktem leczniczym Hyftor wystąpienie interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest mało prawdopodobne. Nie można całkowicie wykluczyć możliwości zmiany właściwości farmakokinetycznych, które mogłyby wpływać na skuteczność doustnych produktów antykoncepcyjnych podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Hyftor. Z tego powodu pacjentom należy poradzić stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hyftor u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Hyftor nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sirolimusem. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne u szczurów wykazały przenikanie podawanego ogólnoustrojowo sirolimusu do mleka. Nie wiadomo, czy sirolimus przenika do mleka ludzkiego, niemniej dane kliniczne wykazały, że po podaniu produktu leczniczego Hyftor ekspozycja ogólnoustrojowa jest niewielka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Hyftor, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Wśród niektórych pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie sirolimusem obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków działanie to miało charakter odwracalny po przerwaniu ogólnoustrojowego leczenia sirolimusem.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Hyftor nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zdarzenia dotyczące podrażnienia skóry, w tym podrażnienie w miejscu podania (34,7%), suchość skóry (33,7%), trądzik (19,4%) i świąd (11,2%). Zdarzenia te miały na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane, nie były ciężkie i nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych zostały wymienione w tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zdefiniowanej przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęsto
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZapalenie spojówek;Zapalenie mieszków włosowych;Czyrak;Łupież pstry
    Zaburzenia okaPodrażnienie oka; Rumień powieki;Przekrwienie oka
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaDyskomfort w nosie
    Zaburzenia żołądka i jelitZapalenie błony śluzowej jamy ustnej
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejSuchość skóry; Świąd; TrądzikNiedotłuszczenie skóry; Zapalenie skóry; Kontaktowe zapalenie skóry; Trądzikowe zapalenie skóry; Torbiel skóry;Wyprysk GrudkiReakcja nadwrażliwości na światło; Wysypka ze świądem;Łojotokowe zapalenie skóry Posłoneczne zapalenie skóry; Pokrzywka;Skóra pergaminowa;Rumień; Wysypka; Złuszczanie skóry;Podrażnienie skóry;Krwawienie do skóry;
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaPodrażnieniew miejscu podaniaKrwawienie w miejscu podania; Parestezje w miejscu podania;Obrzęk w miejscu podania
    Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegachOtarcie skóry
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Podrażnienie w miejscu podania Podrażnienie w miejscu podania o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiło u 34,7% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Podrażnienie w miejscu podania nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. Suchość skóry Suchość skóry o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiła u 33,7% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Suchość skóry nie wymagała przerwania leczenia produktem leczniczym. Trądzik Trądzik zgłaszano u łącznie 19,4% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Trądzik miał nasilenie łagodne lub umiarkowane; nie zgłaszano ciężkiego trądziku. Trądzik/trądzikowe zapalenie skóry nie wymagały przerwania leczenia produktem leczniczym. Świąd Świąd o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpił u 11,2% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Działania niepożądane
    Świąd nie wymagał przerwania leczenia produktem leczniczym. Dzieci i młodzież W trakcie rozwoju klinicznego nie obserwowano różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami należącymi do populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszymi a dorosłymi włączonymi do badania fazy III z udziałem 27 pacjentów w wieku ≤ 18 lat (produkt leczniczy Hyftor: n = 13) i badania długoterminowego z udziałem 50 pacjentów w wieku ≤ 18 lat (produkt leczniczy Hyftor: wszyscy). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W razie przypadkowego spożycia odpowiednie może być zastosowanie ogólnych środków podtrzymujących. Z powodu słabej rozpuszczalności sirolimusu w wodzie i jego silnego wiązania z erytrocytami oraz białkami osocza, sirolimus nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Dokładny mechanizm działania sirolimusu w leczeniu naczyniakowłókniaka w przebiegu stwardnienia guzowatego nie jest dokładnie znany. W ogólnym zarysie, sirolimus hamuje aktywację mTOR, tj. kinazy białkowej serynowo-treoninowej, należącej do rodziny kinaz związanych z 3-kinazą fosfatydyloinozytolu (PI3K), i reguluje metabolizm komórkowy, wzrost i proliferację komórek. W komórkach, sirolimus wiąże się z immunofiliną, białkiem wiążącym FK-12 (FKBP-12), tworząc kompleks o działaniu immunosupresyjnym. Kompleks ten wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Sirolimus w postaci żelu oceniano w badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną placebo (NPC-12G-1).
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do tego badania włączono pacjentów w wieku ≥ 6 lat z rozpoznaniem stwardnienia guzowatego, u których występowały ≥ 3 czerwone zmiany na twarzy będące naczyniakowłókniakami o średnicy ≥ 2 mm i którzy nie byli poddawani wcześniej terapii laserowej ani zabiegowi chirurgicznemu. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z klinicznymi rozpoznaniami, takimi jak nadżerka, wrzód i wyprysk na zmianie lub wokół zmiany będącej naczyniakowłókniakiem, które mogłyby wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności. Sirolimus w postaci żelu (lub odpowiednie placebo) był nakładany na zmiany na twarzy będące naczyniakowłókniakami dwa razy na dobę przez 12 tygodni, przy czym produkt leczniczy Hyftor w postaci żelu stosowano w ilości 125 mg (co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm 2 zmienionego chorobowo obszaru skóry. Stosowanie innych produktów leczniczych o oczekiwanym działaniu leczniczym na naczyniakowłókniaka w przebiegu stwardnienia guzowatego było niedozwolone.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do tego badania włączono łącznie 62 pacjentów (30 do grupy przyjmującej sirolimus w postaci żelu i 32 do grupy przyjmującej placebo). Średni wiek wynosił 21,6 roku w grupie przyjmującej produkt leczniczy Hyftor i 23,3 roku w grupie przyjmującej placebo, a dzieci i młodzież stanowiły 44% ogólnej populacji badania. Wyniki badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie częstości występowania poprawy w zakresie punktu złożonego dotyczącego naczyniakowłókniaka (zdefiniowanego jako jednoczesna poprawa w zakresie rozmiaru naczyniakowłókniaka, jak i zaczerwienienia naczyniakowłókniaka) po 12 tygodniach leczenia sirolimusem w postaci żelu, w porównaniu z leczeniem placebo, w ocenie niezależnej komisji oceniającej (ang. Independent Review Committee, IRC). Odsetek pacjentów reagujących na leczenie, zdefiniowanych jako pacjenci z poprawą lub znaczną poprawą, wyniósł 60% w grupie przyjmującej sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 0% w grupie przyjmującej placebo (patrz tabela 2).
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 2: Wyniki skuteczności w badaniu NPC-12G-1: poprawa w zakresie punktu złożonego dotyczącego naczyniakowłókniaka w ocenie IRC po 12 tygodniach
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Sirolimus w postaciżeluPlacebo
    Pacjenci, n (%)30 (100,0)32 (100,0)
    Znaczna poprawa5 (16,7)0
    Poprawa13 (43,3)0
    Nieznaczna poprawa11 (36,7)5 (15,6)
    Bez zmian1 (3,3)26 (81,3)
    Nieznaczne pogorszenie00
    Pogorszenie00
    Nie oceniano01 (3,1)
    wartość-p (test sumy rang Wilcoxona)< 0,001
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana rozmiaru naczyniakowłókniaka po 12 tygodniach w porównaniu z punktem początkowym uległa znacznej poprawie lub poprawie u 60% (95% przedział ufności (ang. Confidence Interval, CI): 41%-77%) pacjentów przyjmujących sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 3% (95% CI: 0%-11%) pacjentów przyjmujących placebo. Zmiana zaczerwienienia naczyniakowłókniaka po 12 tygodniach w porównaniu z punktem początkowym (według IRC) uległa znacznej poprawie lub poprawie u 40% (95% CI): 23%-59%) pacjentów przyjmujących sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 0% (95% CI: 0%-11%) pacjentów przyjmujących placebo. W tabeli 3 podsumowano skuteczność w różnych grupach wiekowych. Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu NPC-12G-1: poprawa w zakresie złożonego punktu końcowego dotyczącego naczyniakowłókniaka w ocenie IRC po 12 tygodniach, z podziałem na grupy wiekowe. Zaprezentowane dane wykazały „znaczną poprawę” i „poprawę”.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Sirolimus w postaciżeluPlacebowartość-p*
    6-11 lat5/6 (83,3%)0/6 (0,0%)0,004
    12-17 lat6/7 (85,7%)0/6 (0,0%)0,010
    ≥ 18 lat7/17 (41,2%)0/20 (0,0%)0,000
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Dwustronny test Wilcoxona
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W badaniu fazy III z udziałem pacjentów leczonych z powodu naczyniakowłókniaka, u 70% pacjentów występowało mierzalne stężenie sirolimusu w osoczu po 12 tygodniach leczenia (zakres 0,11-0,50 ng/ml). W 52-tygodniowym, długoterminowym badaniu pobierano próbki krwi w z góry określonych punktach czasowych i maksymalne stężenie sirolimusu mierzone w dowolnym momencie u dorosłych pacjentów wynosiło 3,27 ng/ml, a maksymalne stężenie sirolimusu mierzone w dowolnym momencie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wynosiło 1,80 ng/ml. Dystrybucja W przypadku podawania sirolimusu ogólnoustrojowo końcowy okres półtrwania u pacjentów w stanie stabilnym po przeszczepie nerek po wielokrotnym podaniu dawki doustnej wynosił 62 ± 16 godzin. Stosunek stężenia sirolimusu we krwi do stężenia w osoczu wynoszący 36 wskazuje na to, że sirolimus w znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Sirolimus jest substratem zarówno cytochromu CYP3A4, jak i P-gp. Sirolimus jest silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów sirolimusu, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi sirolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku. Eliminacja Sirolimus jest wydalany głównie przez wątrobę/z kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki sirolimusu znakowanego [ 14 C] większość substancji radioaktywnej (91,1%) wykryto w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych po podaniu sirolimusu w postaci żelu pacjentom w wieku 65 lat i starszym, ponieważ w badaniach prowadzonych z zastosowaniem sirolimusu w postaci żelu nie brali udziału pacjenci z tej grupy wiekowej (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych pochodzących od pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych pochodzących od pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Statystyki opisowe dotyczące stężeń sirolimusu we krwi nie wykazały istotnych różnic w próbkach pobranych po 4 i 12 tygodniach leczenia między dorosłymi pacjentami a pacjentami należącymi do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa U małp cynomolgus leczonych dwa razy na dobę dawką sirolimusu w postaci żelu wynoszącą 2 mg/g i 8 mg/g przez 9 miesięcy obserwowano działania toksyczne u jednego samca otrzymującego dawkę żelu 8 mg/g i u jednej samicy otrzymującej dawkę żelu 2 mg/g przy ekspozycji podobnej do ekspozycji klinicznej po podaniu ogólnoustrojowym sirolimusu, przy czym mogą mieć one znaczenie kliniczne i były następujące: zapalenie kątnicy, zapalenie okrężnicy i zapalenie odbytnicy, wakuolizacja komórek nabłonka kanalików bliższych, poszerzenie kanalików dalszych i przewodów zbiorczych, powiększenie nadnerczy i hipertrofia/eozynofilia warstwy pasmowatej, ubogokomórkowość szpiku kostnego, atrofia grasicy, węzłów chłonnych i miazgi białej śledziony, atrofia komórek zrazikowych części zewnątrzwydzielniczej trzustki i ślinianki podżuchwowej.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Po leczeniu ogólnoustrojowym sirolimusem obserwowano wakuolizację komórek wysp trzustkowych, degenerację kanalików nasiennych, owrzodzenie żołądka i jelit, złamania kości i modzele, hematopoezę w wątrobie i fosfolipidozę płucną. W badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na świnkach morskich obserwowano reakcje typu nadwrażliwości na światło. Mutagenność Sirolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście mikrojądrowym u myszy. Rakotwórczość Długoterminowe badania rakotwórczości prowadzone na myszach i szczurach z zastosowaniem sirolimusu podawanego ogólnoustrojowo wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z przewlekłą immunosupresją. U szczurów obserwowano występowanie gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych. Dwuetapowy test biologiczny działania rakotwórczego na skórę u myszy nie wykazał rozwoju żadnych mas skórnych po leczeniu sirolimusem w postaci żelu w dawce 2 mg/g lub 8 mg/g, co wskazuje na to, że sirolimus w postaci żelu nie wywiera rakotwórczego działania na skórę w przypadku podawania po wstępnym zastosowaniu dimetylobenzo[a]antracenu ( DMBA). Toksyczny wpływ na reprodukcję W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem sirolimusu podawanego ogólnoustrojowo obserwowano zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach zgłaszano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np.
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików). U szczurów sirolimus miał toksyczne działanie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z jednoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu).
  • CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Etanol bezwodny Trolamina Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 15 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać z dala od ognia. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowa tuba z zamknięciem z polietylenu o wysokiej gęstości. Wielkość opakowania: 1 tuba zawierająca 10 g żelu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie pozostałości produktu leczniczego, jak również materiały użyte do jego podania należy zniszczyć zgodnie z procedurą mającą zastosowanie dla leków cytotoksycznych oraz zgodnie z obowiązującymi obecnie przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych odpadów.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Dawkowanie
    Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobulin? Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). 5. Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). 6. Białkomocz Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Zaburzenia dotyczące gojenia się ran Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Niepłodność mężczyzn W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican. 7. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) - pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Interakcje
    Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol, Itrakonazol, posakonazol, worikonazol, Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna, Imatynib, Werapamil AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) AUC ↑3,7-krotnie Cmax ↑2,2-krotnie AUC ↑3.5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8) Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć. Cyklosporyna doustnie, Kannabidiol (inhibitor P-gp), Flukonazol, Diltiazem, Nikardypina AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) AUC ↑ 2,5-krotnie Cmax ↑ 2,5-krotnie Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dronedaron Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Amprenawir, fosamprenawir, Sok z grejpfruta lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna, Ryfabutyna, Karbamazepina, Fenytoina, Fenobarbital, Efawirenz, newirapina AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Interakcje
    Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd. Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo). Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Interakcje
    Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Doustne substraty CYP3A4 Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Interakcje
    Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Interakcje
    Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). c) Opis wybranych działań niepożądanych Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certican w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% - chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały. d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certican do obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstości występowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych. Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Układ narządów wewnętrznych Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom. Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory kinazy serynowo – treoninowej (mTOR), kod ATC: L04AH02 Mechanizm działania Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeszczepienie nerki Certican podawany w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami był przedmiotem dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (B201 i B251). Do porównania użyto mykofenolanu mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały: niepowodzenie w leczeniu (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych produkt leczniczy Certican okazał się nie gorszy od MMF. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251, analogiczne wartości wynosiły: 17,1%, 20,1% i 23,5% odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. Obniżoną czynność przeszczepu allogenicznego z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji w porównaniu z pacjentami leczonymi MMF.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Fakt ten wskazuje na zwiększoną nefrotoksyczność cyklosporyny pod wpływem produktu leczniczego Certican. Analiza farmakodynamiki i stężeń leku wykazała, że czynność nerek nie ulegała zaburzeniu przy zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę i jednoczesnym zachowaniu skuteczności, o ile najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi utrzymywały się powyżej 3 ng/ml.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1–2 godzinach od podania dawki. Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki, w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg podawanych pacjentom po przeszczepieniu. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07), na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych. Wpływ pokarmu Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z bogatotłuszczowym posiłkiem. Aby zminimalizować te różnice, Certican należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Stosunek dystrybucji we krwi pełnej do osocza dla ewerolimusu zależy od stężenia i waha się od 17% do 73% w przedziale od 5 do 5000 ng/ml.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostających otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te zostały także zidentyfikowane u zwierząt uczestniczących w badaniach toksyczności i wykazywały u nich 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udział w większości farmakologicznych działań ewerolimusu.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności była wydalane z kałem, a zaledwie niewielka ilość (5%) w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzano w moczu i kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest najpóźniej 4 dnia leczenia, a lek ulega kumulacji we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Czas tmax osiągany jest 1-2 godziny po podaniu dawki leku. Średnie wartości Cmax wynoszą 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, a średnie wartości AUC: 75 ± 31 i 131 ± 59 ng h/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenia minimalne przed zażyciem kolejnej dawki (Cmin) wynoszą 4,1 ± 2,1 oraz 7,1 ± 4,6 ng/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. W ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu pole pod krzywą AUC dla ewerolimusu nie zmienia się. Istnieje znaczna korelacja pomiędzy Cmin a AUC, a współczynnik tej korelacji waha się od 0,86 do 0,94. Analiza farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność wewnątrzgrupowa w zakresie stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji to 28 ± 7 h. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do pola pod krzywą AUC ewerolimusu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, średnie pole AUC u 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) było 1,6-krotnie większe; w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących po 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), średnie pole AUC było odpowiednio 2,1-krotnie oraz 3,3-krotnie większe; a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) średnie pole AUC było 3,6-krotnie większe.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni okres półtrwania wyniósł 52, 59 i 78 godzin w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia przez ewerolimus stężeń w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr w zakresie 11-107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę ewerolimusu. Dzieci i młodzież Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo, w dawce początkowej 0,8 mg/m² (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkowanie było następnie indywidualnie dostosowywane w zależności od monitorowania terapeutycznych stężeń leku, aby utrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem dawki.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax wyniosło 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC wyniosło 118 ± 28 ng.h/ml, co jest porównywalne z wartościami odnotowanymi u osób dorosłych otrzymujących Certican, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 30 ± 11 h. Pacjenci w podeszłym wieku Ocenia się, że klirens po doustnym podaniu ewerolimusu zmniejszają się o 0,33% na rok u osób dorosłych (zakres wiekowy: 16-70 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Grupy etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu narządu. Patrz punkt 4.2.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Związek pomiędzy ekspozycją na lek i odpowiedzią na leczenie Średnie najmniejsze stężenie ewerolimusu przez 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością występowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca (patrz Tabela 22). U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek pomiędzy średnim stężeniem ewerolimusu w zakresie stężeń minimalnych a częstością występowania ostrego odrzucenia przeszczepu potwierdzonego biopsją jest określony w mniejszym stopniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy większą ekspozycją na ewerolimus a takimi zdarzeniami niepożądanymi jak małopłytkowość (patrz Tabela 22). Tabela 22 Związek pomiędzy ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie ewerolimusem u biorców przeszczepów Przeszczepienie nerki: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Brak odrzucania 68% 81% 86% 81% 91% Trombocytopenia (<100 x 10⁹/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Brak odrzucania 65% 69% 80 % 85% 85% Trombocytopenia (<75 x 10⁹/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby: Stężenie minimalne ((ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Brak leczonego BPAR 88% 98% 92% Trombocytopenia (≤75×10⁹/l) 35% 13% 18%
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu analizowano w badaniach nieklinicznych na myszach, szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Głównymi organami docelowymi był męski i żeński układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy) kilku gatunków zwierząt. Badano także – lecz tylko u szczurów – płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Niewielkie zmiany w nerkach obserwowano w badaniach na szczurach (nasilone gromadzenie się lipofuscyny w nabłonku kanalików nerkowych) i myszach (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp) ulegały nasileniu pod wpływem leczenia ewerolimusem. Dane te pochodzą głównie z badań nad układową ekspozycją na lek w zakresie wartości terapeutycznych lub większych, z wyjątkiem badania na szczurach, w którym ekspozycja na lek była mniejsza niż zakres terapeutyczny ze względu na duży stopień dystrybucji leku w tkankach. Cyklosporyna w skojarzeniu z ewerolimusem spowodowała zwiększenie pola pod krzywą ewerolimusu i zwiększenie jego toksyczności. Nie zidentyfikowano nowych organów docelowych u szczurów. U małp odnotowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach. W badaniu nad płodnością samców szczura, zaburzenia morfologii jąder stwierdzano po dawkach 0,5 mg/kg mc.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    i większych, a ruchliwość nasienia, liczba plemników i stężenia testosteronu we krwi uległy zmniejszeniu po zastosowaniu dawki 5 mg/kg mc., która pozostaje w zakresie terapeutycznym, powodując zaburzenia płodności szczurów. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Nie stwierdzono oznak szkodliwego wpływu leku na płodność samic badanych zwierząt, jednak ewerolimus przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów, ewerolimus uszkadzał zarodek i płód po układowej ekspozycji na lek poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Częstość występowania zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych po dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg (np. rozszczep mostka) zwiększyła się. U królików działanie embriotoksyczne objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Badania nad genotoksycznym wpływem ewerolimusu wykazały brak klastogennego i mutagennego działania leku.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Podawanie ewerolimusu maksymalnie przez 2 lata nie spowodowało powikłań onkologicznych u myszy i szczurów otrzymujących największe dawki leku, będące 8,6 oraz 0,3 razy większe od szacowanych wartości AUC u ludzi.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian (E470 B) Laktoza jednowodna Hypromeloza Typ 2910 Krospowidon Typ A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają po 50/60/100/250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez szczególnych wymagań.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
    Dawkowanie
    Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
    Dawkowanie
    Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
    Dawkowanie
    Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
    Dawkowanie
    Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
    Dawkowanie
    Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
    Dawkowanie
    Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
  • CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afinitor 2,5 mg tabletki Afinitor 5 mg tabletki Afinitor 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Afinitor 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Afinitor 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Afinitor 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Afinitor 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Afinitor 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej. Afinitor 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Wskazania do stosowania
    Rak nerkowokomórkowy Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Działanie niepożądaneNasilenie1Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
    Nieinfekcyjne zapalenie płuc2. stopieńRozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
    3. stopieńPrzerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    Zapalenie jamy ustnej2. stopieńOkresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
    3. stopieńOkresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    Inne2. stopieńJeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
    niehematologicznekonieczności dostosowania dawki.
    objawyJeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
    toksycznościokresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
    (z wyjątkiemobjawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
    zaburzeńdawce.
    metabolicznych)Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
    należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
    do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
    3. stopieńOkresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
    Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
    toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
    zakończenie leczenia.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    Zaburzenia2. stopieńBrak konieczności dostosowania dawki.
    metaboliczne (np.
    hiperglikemia
    dyslipidemia)
    3. stopieńOkresowo przerwać leczenie.
    Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    Trombocytopenia2. stopień(<75, ≥50x109/l)Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
    3. i 4. stopień (<50x109/l)Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Neutropenia2. stopień (≥1x109/l)Brak konieczności dostosowania dawki.
    3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
    4. stopień (<0,5x109/l)Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
    Gorączka neutropeniczna3. stopieńOkresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Dane nie są dostępne. Sposób podawania Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afinitor 2,5 mg tabletki Afinitor 5 mg tabletki Afinitor 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Afinitor 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Afinitor 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Afinitor 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Afinitor 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Afinitor 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej. Afinitor 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Wskazania do stosowania
    Rak nerkowokomórkowy Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Działanie niepożądaneNasilenie1Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
    Nieinfekcyjne zapalenie płuc2. stopieńRozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
    3. stopieńPrzerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    Zapalenie jamy ustnej2. stopieńOkresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
    3. stopieńOkresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    Inne2. stopieńJeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
    niehematologicznekonieczności dostosowania dawki.
    objawyJeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
    toksycznościokresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
    (z wyjątkiemobjawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
    zaburzeńdawce.
    metabolicznych)Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
    należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
    do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
    3. stopieńOkresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
    Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
    toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
    zakończenie leczenia.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    Zaburzenia2. stopieńBrak konieczności dostosowania dawki.
    metaboliczne (np.
    hiperglikemia
    dyslipidemia)
    3. stopieńOkresowo przerwać leczenie.
    Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    Trombocytopenia2. stopień(<75, ≥50x109/l)Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
    3. i 4. stopień (<50x109/l)Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Neutropenia2. stopień (≥1x109/l)Brak konieczności dostosowania dawki.
    3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
    4. stopień (<0,5x109/l)Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
    Gorączka neutropeniczna3. stopieńOkresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
    4. stopieńZakończyć leczenie.
    1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Dane nie są dostępne. Sposób podawania Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.
  • CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votubia 2,5 mg tabletki Votubia 5 mg tabletki Votubia 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votubia 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Votubia 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Votubia 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Votubia 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „LCL” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Votubia 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą „5” na jednej stronie i „NVR” na drugiej. Votubia 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „UHE” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany ze stwardnieniem guzowatym (ang. TSC) Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC, u których istnieje ryzyko powikłań (na podstawie takich czynników jak wielkość guza lub obecność tętniaka bądź obecność mnogich lub obustronnych guzów), ale nie wymagają oni natychmiastowego leczenia chirurgicznego. Dane potwierdzające zastosowanie w tym wskazaniu opierają się na analizie zmian łącznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. SEGA) w TSC Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży z SEGA w przebiegu TSC, którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Zostało to udowodnione na podstawie analizy zmiany objętości SEGA.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Wskazania do stosowania
    Dalsza korzyść kliniczna, taka jak poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, nie została wykazana.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Votubia powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Dawkowanie Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. SEGA w przebiegu TSC Uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego może wymagać ustalania dawki leku. Dawki tolerowane i skuteczne różnią się u poszczególnych pacjentów. Równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wpływać na metabolizm ewerolimusu i przyczyniać się do występowania tych różnic (patrz punkt 4.5). Dawkowanie jest ustalane indywidualnie na podstawie obliczonej powierzchni ciała pc. (ang.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    BSA, Body Surface Area) za pomocą wzoru Dubois’a, gdzie masa (m) wyrażona jest w kilogramach i wzrost (l) w centymetrach: pc. = (m 0,425 x l 0,725 ) x 0,007184 Zalcana dawka początkowa produktu leczniczego Votubia w leczeniu pacjentów z SEGA wynosi 4,5 mg/m 2 pc. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych, wyższą dawkę początkową w wysokości 7 mg/m 2 pc. zaleca się u pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia (patrz punkt 5.2). Aby osiągnąć pożądaną dawkę, można połączyć różne dawki tabletek produktu leczniczego Votubia. Minimalne stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oceniać po co najmniej 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy ustalić w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć większe stężenie minimalne w obrębie zakresu docelowego, aby osiągnąć optymalną skuteczność w zależności od tolerancji.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Indywidualny schemat dawkowania należy dostosować przez stopniowe zwiększanie dawki o 2,5 mg, aby uzyskać docelowe stężenie minimalne dla optymalnej odpowiedzi klinicznej. Planując stopniowe dostosowywanie dawki należy uwzględnić skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, jednocześnie stosowaną terapię oraz obecne stężenie minimalne. Zindywidualizowany schemat stopniowego dostosowania dawki powinien opierać się na prostej proporcji: Nowa dawka ewerolimusu = obecna dawka x (stężenie docelowe/obecne stężenie) Na przykład, obecna dawka stosowana u pacjenta w oparciu o wielkość powierzchni ciała (pc.) wynosi 2,5 mg przy stężeniu w stanie stacjonarnym wynoszącym 4 ng/ml. Aby uzyskać docelowe stężenie powyżej niższej granicy C min wynoszącej 5 ng/ml, np. 8 ng/ml, nowa dawka ewerolimusu powinna wynosić 5 mg (zwiększenie o 2,5 mg względem obecnej dawki dobowej). W przypadkach, gdy zweryfikowana dawka nie jest wielokrotnością 2,5 mg, należy zaokrąglić ją do kolejnej dostępnej mocy tabletki.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące dawek stosowanych u dzieci i młodzieży z SEGA są takie same jak zalecenia dla dorosłych z SEGA, z wyjątkiem pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Objętość SEGA należy ocenić po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Votubia z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki biorąc pod uwagę zmiany objętości SEGA, odpowiednie stężenie minimalne i tolerancję. Jeśli osiągnięto stałą dawkę, u pacjentów ze zmienną BSA minimalne stężenia należy monitorować co 3 do 6 miesięcy, a u pacjentów ze stałą BSA co 6 do 12 miesięcy, przez cały okres leczenia. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych Postępowanie w przypadku wystąpienia nietolerancji leczenia lub ciężkich działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Votubia. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane dla działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli zachodzi konieczność zmniejszenia dawki, zalecana dawka jest o ok. 50% mniejsza niż podawana wcześniej dawka dobowa. W przypadku zmniejszenia dawki poniżej najmniejszej dostępnej dawki, należy rozważyć dawkowanie naprzemienne. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Votubia
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Działanie niepożądaneNasilenie1Dostosowanie dawki produktu leczniczego Votubia
    Nieinfekcyjne zapalenie płuc2. stopniaRozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.Przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
    3. stopniaPrzerwać podawanie produktu leczniczego Votubia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
    4. stopniaPrzerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
    Zapalenie jamy ustnej2. stopniaOkresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50%mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
    3. stopniaOkresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
    4. stopniaPrzerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
    Inne niehematologiczne objawy toksyczności(z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych)2. stopniaJeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki.Jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce ookoło 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
    3. stopniaOkresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
    4. stopniaPrzerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia)2. stopniaBrak konieczności dostosowania dawki.
    3. stopniaOkresowo przerwać podawanie produktu leczniczego. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia wdawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
    4. stopniaPrzerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
    Trombocytopenia2. stopień(<75, ≥50x109/l)Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1(≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.
    3. i 4. stopień (<50x109/l)Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1 (≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
    Neutropenia2. stopień(≥1x109/l)Brak konieczności dostosowania dawki.
    3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w tej samej dawce.
    4. stopień (<0,5x109/l)Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
    Gorączka neutropeniczna3. stopieńOkresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1,25x109/l) i ustąpi gorączka.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
    4. stopieńPrzerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
    1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Monitorowanie stężenia terapeutycznego U pacjentów z SEGA konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. Minimalne stężenia należy oceniać po co najmniej około 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, po wszelkich zmianach dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Minimalne stężenia należy oceniać 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5), ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanych enzymów.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody jest opcją do rozważenia u pacjentów leczonych z powodu naczyniakomięśniakotłuszczaka w przebiegu TSC (patrz punkt 5.1) po rozpoczęciu lub wprowadzeniu zmian w leczeniu skojarzonym z induktorami bądź inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5) oraz po jakiejkolwiek zmianie czynności wątroby (w skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” oraz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, w czasie całego leczenia należy stosować te same metody i laboratorium w celu monitorowania stężenia terapeutycznego. Zmiana postaci farmaceutycznej Produkt leczniczy Votubia jest dostępny w dwóch postaciach farmaceutycznych: tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie. Nie można łączyć obu postaci farmaceutycznych w celu osiągnięcia pożądanej dawki.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Trzeba konsekwentnie stosować tą samą postać farmaceutyczną, właściwą w leczeniu danego wskazania. Podczas zamiany postaci farmaceutycznej, dawkę należy dostosować do wyrażonej w miligramach najbliżej mocy nowej postaci farmaceutycznej a minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodniu (patrz powyżej „Monitorowanie stężenia terapeutycznego”). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjenci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
     Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy dostosować dawkę leku, jeśli stan wątroby pacjenta (oceniany w skali Child-Pugh) ulegnie zmianie podczas leczenia. Pacjenci z SEGA w przebiegu TSC: Pacjenci w wieku <18 lat: Proukt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów wieku <18 lat z SEGA i zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w wieku ≥18 lat:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): 75% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): 50% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
     Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko, gdy pożądane korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno przekraczać 25% dawki obliczonej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki). Stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oznaczyć po co najmniej 1 tygodniu po każdej zmianie stanu wątroby (wg skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC bez SEGA. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani profilu farmakokinetycznego produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku poniżej 1 roku z SEGA w przebiegu TSC. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Wyniki badania klinicznego nie wskazywały na wpływ produktu leczniczego Votubia na wzrost i dojrzewanie płciowe.
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Votubia musi być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek połyka się w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie wolno żuć ani rozgryzać. Jeżeli pacjenci z SEGA w przebiego TSC nie są w stanie połknąć tabletek, produkt leczniczy Votubia można całkowicie rozpuścić w szklance z około 30 ml wody mieszając delikatnie, do momentu aż tabletka(i) całkowicie się rozpuści(szczą) (około 7 minut), tuż przed przyjęciem leku. Po wypiciu zawiesiny, wszelkie pozostałości muszą być ponownie rozpuszczone w takiej samej objętości wody i następnie wypite (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC 0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano. U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC 0-24 ) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku. Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości , popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około 1 / 5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Modigraf 0,2 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Modigraf 1mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Modigraf 0,2 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 0,2 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda saszetka zawiera 94,7 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Modigraf 1mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda saszetka zawiera 473 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały granulat.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, będących biorcami alogenicznych przeszczepów nerki, wątroby lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Modigraf jest granulowaną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania dwa razy na dobę. Leczenie produktem Modigraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Modigraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie produktu Modigraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej „Monitorowanie stężenia leku”).
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na substancję czynną bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Modigraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku we krwi (patrz poniżej „Monitorowanie stężenia leku” i punkt 5.2). Produktu Modigraf nie należy stosować wymiennie z kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf), ponieważ nie można wykluczyć znaczącej klinicznie różnicy między biodostępnością obu postaci farmaceutycznych.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Ogólnie, nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Dorośli Doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Dzieci i młodzież Poczatkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce początkowej od 0,075 mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować terapię dwulekową opartą na takrolimusie. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Dorośli Doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć ok. 12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Poczatkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce początkowej 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować monoterapię opartą na takrolimusie. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Profilaktyka odrzucania przeszczepu serca Dorośli Modigraf można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia takrolimusem) lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończenia zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 godzin po zabiegu przeszczepienia.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowano początkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i steroidy lub syrolimus i steroidy. Dzieci i młodzież W przeszczepach serca u dzieci i młodzieży stosowano takrolimus z indukcją przeciwciałami lub bez indukcji. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w ciągłym wlewie przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego od 15 do 25 nanogramów/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć od 8 do 12 godzin po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu Modigraf rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Zmiana leczenia z produktu Modigraf na leczenie produktem Prograf w postaci kapsułek Po podaniu pojedynczych dawek zdrowym ochotnikom, ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC) w przypadku stosowania produktu Modigraf była o ok. 18% większa niż w czasie stosowania produktu Prograf kapsułki.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Brak danych dotyczących bezpieczeństwa okresowego stosowania produktu Modigraf granulat u pacjentów w stanie krytycznym, których dotychczas leczono produktami Prograf lub Advagraf. U stabilnych pacjentów z przeszczepem alogenicznym leczonych produktem Modigraf granulat, u których wymagana jest zmiana na leczenie produktem Prograf kapsułki, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Jeżeli nie jest to możliwe, całkowitą dobową dawkę produktu Prograf należy zaokrąglić w górę, do najbardziej zbliżonej dawki możliwej do podania; większą część dawki podawać rano, a mniejszą wieczorem. Podobnie u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki na leczenie produktem Modigraf granulat, całkowita dobowa dawka produktu Modigraf powinna być taka sama jak całkowita dobowa dawka produktu Prograf.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli zmiana leczenia przy zachowaniu takiej samej dawki nie jest możliwa, całkowitą dobową dawkę produktu Modigraf należy zaokrąglić w dół, do najbardziej zbliżonej całkowitej dobowej dawki możliwej do podania z saszetek 0,2 mg i 1 mg. Całkowitą dobową dawkę produktu Modigraf granulat należy podawać w 2 równych dawkach. Jeżeli przyjmowanie równych dawek nie jest możliwe, większą dawkę przyjmuje się rano, a mniejszą wieczorem. Nie wolno używać tylko części zawartości saszetki produktu Modigraf. Przykład: Całkowita dobowa dawka produktu Prograf kapsułki wynosi 1 mg rano i 0,5 mg wieczorem. Tak wiec, jeśli zalecona całkowita dobowa dawka produktu Modigraf wynosi 1,4 mg, należy ją podzielić i przyjąć 0,8 mg rano i 0,6 mg wieczorem. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać przed zmianą leczenia i w ciągu 1 tygodnia po zmianie terapii. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że utrzymano podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie takrolimusem należy rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi i ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Modigraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby – dorośli oraz dzieci i młodzież W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Modigraf stosowanym dwa razy na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w pierwotnej immunosupresji. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca – dorośli oraz dzieci i młodzież U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Modigraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    U dzieci i młodzieży po zmianie terapii na stosowanie takrolimusu leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Dawki zalecane po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita podano w oparciu o ograniczone dane pochodzące z klinicznych badań prospektywnych produktu Prograf. Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 12 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-12 ) dla 2 postaci farmaceutycznych Modigraf granulat i Prograf kapsułki jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczyć około 12 godzin po podaniu dawki produktu Modigraf granulat, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować przynajmniej dwa razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować, gdy obserwuje się kliniczne objawy działania toksycznego lub ostre odrzucanie przeszczepu, po zmianie leczenia z produktu Modigraf granulat na leczenie produktem Prograf kapsułki, po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Modigraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 nanogramów/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 do 20 nanogramów/ml u biorców wątroby oraz od 10 do 20 nanogramów/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 do 15 nanogramów/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w starszym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w starszym wieku. Dzieci i młodzież Na ogół dzieciom należy podawać dawki 1½-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia zbliżonych stężeń we krwi. Sposób podawania Na ogół leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania leku doustnie. W razie potrzeby dawkowanie takrolimusu można rozpocząć od podawania granulatu Modigraf z wodą w postaci zawiesiny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Modigraf w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). W celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2) Modigraf granulat należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Dawkowanie
    Wymaganą dawkę ustala się na podstawie masy ciała pacjenta, wykorzystując najmniejszą możliwą ilość saszetek. Zawiesinę (maksymalnie 50 ml, w zależności od masy ciała) przygotowuje się w filiżance, używając 2 ml wody (w temperaturze pokojowej) na 1 mg takrolimusu. Nie należy używać naczyń z polichlorku winylu (PVC) (patrz punkt 6.2). Granulat dodaje się do wody i miesza. Nie zaleca się używania innych płynów lub naczyń do opróżniania saszetek. Zawiesinę można podać po wciągnięciu jej do strzykawki lub połknąć bezpośrednio. Następnie należy raz przepłukać filiżankę taką samą ilością wody, jaką użyto do przygotowania zawiesiny i wypić wodę. Zawiesinę należy podać natychmiast po przygotowaniu.
  • CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Dawkowanie
    stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Dawkowanie
    Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Dawkowanie
    Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2. (<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Dawkowanie
    Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Dawkowanie
    W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem dotyczącym całej grupy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus często zgłaszano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym śródmiąższowej choroby płuc), patrz punkt 4.8. Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko prowadziły do zgonu. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, i u których wykluczono odpowiednimi metodami diagnostycznymi zakaźne, nowotworowe lub inne, niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej „Zakażenia”).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc z nielicznymi objawami lub bez objawów, można dalej stosować produkt Everolimus Sandoz bez modyfikacji dawki. Jeśli nasilenie objawów jest umiarkowane (2. stopnia) lub ciężkie (3. stopnia), wskazane może być podawanie kortykosteroidów aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Zakażenia Ewerolimus hamuje czynność układu odpornościowego i może powodować podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne grzybice, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP oraz zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń były poważne (np. prowadzące do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek) i sporadycznie prowadziły do zgonu. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia produktem Everolimus Sandoz. Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć istniejące zakażenia i doprowadzić do ich pełnego ustąpienia. Podczas terapii ewerolimusem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zakażenia, a w razie jego stwierdzenia niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Sandoz.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    W razie stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast odstawić definitywnie produkt Everolimus Sandoz i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus opisywano przypadki PJP, PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie PJP/PCP może wiązać się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu i kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości między innymi z takimi objawami, jak anafilaksja, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.3.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), patrz punkt 4.8. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może obejmować zapobiegawcze i (lub) lecznicze stosowanie środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej z bezalkoholowym doustnym roztworem kortykosteroidu. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez rozpoznania zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą spowodować dalsze zaburzenia czynności nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny (zazwyczaj niewielkie) i białkomocz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    Stężenie glukozy we krwi Zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy (na czczo) w surowicy. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii. Stężenie lipidów we krwi Zgłaszano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertrigliceridemię). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wskaźniki hematologiczne Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami ewerolimus razem z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (przeżycie wolne od progresji choroby, ang. progression free survival, PFS), a etapowa analiza przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo razem z oktreotydem w postaci depot. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i (lub) pompy wielolekowej glikoproteiny P (PgP).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli leczenie skojarzone z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i (lub) PgP jest konieczne, należy brać pod uwagę modyfikację dawki ewerolimusu na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powodowało znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Aktualne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Specjalne środki ostrozności
    pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację ewerolimusu mogą wpływać produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono niżej w tabeli 2. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Interakcje
    Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) - Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Everolimus Sandoz i silnymi inhibitorami. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir - Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) - Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Interakcje
    Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) - do 5 mg lub 2,5 mg, chociaż brak danych klinicznych z zastosowaniem takiej modyfikacji dawki. Cyklosporyna doustnie AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6). Flukonazol Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Diltiazem, Dronedaron Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) - Należy unikać jednoczesnego podawania ewerolimusu i silnych induktorów CYP3A4. Deksametazon - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - Nie badano.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Interakcje
    Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Efawirenz, newirapina - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Interakcje
    Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia Ewerolimus może wpływać na odpowiedź immunologiczną na szczepienie, dlatego podczas stosowania produktu Everolimus Sandoz szczepienie może być mniej skuteczne.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Interakcje
    Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie leczenia produktem Everolimus Sandoz (patrz punkt 4.4). Przykładami żywych szczepionek są: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka przeciw gruźlicy (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować w trakcie stosowania ewerolimusu i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. niezawierająca estrogenów hormonalna metoda w postaci doustnej, we wstrzyknięciu lub implancie, środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, antykoncepcja barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja [kobiety/mężczyzny]). Nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka przez mężczyznę leczonego ewerolimusem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn, jednak u kobiet obserwowano brak miesiączkowania (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania) i związane z tym zaburzenia równowagi między hormonem luteinizującym (LH) a hormonem folikulotropowym (FSH). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie ewerolimusem może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Everolimus Sandoz może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania tych czynności, jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego odczuwają zmęczenie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 2879 pacjentów otrzymujących ewerolimus w ramach 11 badań klinicznych (5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III z podwójnie ślepą próbą oraz 6 otwartych badań fazy I i II) dotyczących zatwierdzonych wskazań. Połączone dane wskazują, że najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi z częstością ≥1/10) były (w malejącej kolejności): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, nieinfekcyjne zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3.-4.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Działania niepożądane
    stopnia (występującymi z częstością ≥1/100 do <1/10) były: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, nieinfekcyjne zapalenie płuc, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, infekcyjne zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i cukrzyca (wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia częstości działań niepożądanych odnotowanych w analizie połączonych danych w populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niedokrwistość Często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Aplazja czysto czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia Często: Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często: Brak odczuwania smaku Zaburzenia oka Często: Obrzęk powieki Niezbyt często: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zaczerwienienie skóry, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel Często: Duszność Niezbyt często: Krwioplucie, zator płucny Rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności Często: Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, świąd Często: Suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, lekkie łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, złuszczanie się skóry, zmiany skórne Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek Niezbyt często: Zwiększone wydalanie moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, zaburzenia gojenia się ran Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami zgonu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Działania niepożądane
    Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresach immunosupresji. Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem niewydolności nerek (również zakończonej zgonem) i białkomoczu. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem PJP, PCP, również z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W połączonej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów otrzymujących ewerolimus miało co najmniej 65 lat.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Działania niepożądane
    U większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13%). Najczęstszymi z takich działań były: nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Pojedyncze dawki do 70 mg były podawane z możliwą do zaakceptowania ostrą tolerancją. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01XE10 Mechanizm działania Ewerolimus jest wybiórczym inhibitorem ssaczego białka docelowego dla rapamycyny mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek przez zmniejszenie aktywności rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) i 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek włączonych w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001 (patrz tabela 3 i rycina 1).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania RADIANT-3 włączono pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. Dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny, jako elementu BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST. Po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić, którą kombinację leków otrzymywał pacjent. Pacjenci, których przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo, mogli następnie w otwartej fazie badania otrzymywać ewerolimus. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie i przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=207) lub placebo (n=203).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakodynamiczne
    Grupy były dobrze zrównoważone w odniesieniu do charakterystyki demograficznej (mediana wieku: 58 lat, mężczyźni: 55%, pacjenci rasy białej: 78,5%). Wcześniejsze leczenie systemowe otrzymało 58% pacjentów w obu ramionach badania. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w grupie otrzymującej ewerolimus i 16,1 tygodnia (zakres 0,4-147 tygodni) w grupie placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania 172 z 203 pacjentów (84,7%) początkowo przydzielonych do grupy placebo zmieniło leczenie w fazie otwartej badania na ewerolimus. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodnia u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodnia u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy ewerolimusu, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodnia u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3 Populacja Ewerolimus n=207 Placebo n=203 Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI) Ocena badania radiologicznego dokonana przez badacza 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Niezależna ocena radiologiczna 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI) Mediana całkowitego przeżycia 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ewerolimus podawany w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanych inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych osób bogatotłuszczowy posiłek zmniejszał wartości ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus (mierzoną jako AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Po spożyciu posiłku z niewielką zawartością tłuszczu oba wskaźniki były mniejsze, odpowiednio o 32% i 42%. Jednak pokarm nie ma wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu w fazie po wchłanianiu. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę miał wartość 24,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono szczególnych badań wydalania u pacjentów z chorobą nowotworową, ale dostępne są dane z badań u biorców przeszczepów. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, 80% radioaktywności stwierdzano w kale, a 5% wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC 0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki. Stwierdzono istotną korelację między AUC 0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej ewerolimusu w tabletkach u 8 i 34 osób z zaburzeniami czynności wątroby i porównano z osobami z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia wartość AUC u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była dwukrotnie większa niż u 8 osób z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu stwierdzono, że w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u 34 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja (tj.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakokinetyczne
    AUC 0-inf) była większa 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie w przypadku odpowiednio lekkich (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) lub poważnych (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Symulacje farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie ich statusu w skali Childa-Pugha. Wyniki dwóch badań wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F). Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u biorców przeszczepu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym. Grupy etniczne Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że wartość CL/F jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych u szczura i myszy); trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek egzokrynnych odpowiednio u małp i świń miniaturowych oraz degeneracja komórek wysp trzustkowych u małp) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki tylko u szczura). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczura (nasilenie związane z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp lub świń miniaturowych.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. W badaniu płodności samców szczura dawki 0,5 mg/kg mc. i większe wpływały na morfologię jąder, a dawka 5 mg/kg mc. powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu w osoczu, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. W badaniu wpływu na reprodukcję ewerolimus nie zaburzał płodności samic badanych zwierząt. Jednak w doustnych dawkach ≥0,1 mg/kg mc.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    (co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodował częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem. Ewerolimus przenika przez łożysko i działa toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. W dawkach 0,3 mg/kg mc. i 0,9 mg/kg mc. powodował zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 3,9- i 0,2-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400848
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza Hypromeloza (3 mPa.s) Krospowidon (Typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 30, 90 tabletek. Blistry jednodawkowe: 10x1, 30x1, 90x1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Dawkowanie
    stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Dawkowanie
    Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Dawkowanie
    (<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Dawkowanie
    Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. 1 Stopniowanie nasilenia objawów wg Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI), wersja 3.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Dawkowanie
    W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400854
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Dawkowanie
    stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Dawkowanie
    Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Dawkowanie
    (<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Dawkowanie
    Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. 1 Stopniowanie nasilenia objawów wg Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI), wersja 3.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Dawkowanie
    W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
  • CHPL leku o rpl_id: 100400860
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Protopic 0,03% maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g produktu leczniczego Protopic 0,03% maść zawiera 0,3 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego (0,03%). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Butylohydroksytoluen (E321) 15 mikrogramów/g maści Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść o barwie białej do lekko żółtawej.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Protopic 0,03% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dzieci w przypadkach, gdy konwencjonalne leczenie, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów nie przyniosło oczekiwanego rezultatu. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Wskazania do stosowania
    4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Protopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Protopic dostępny jest w dwóch mocach, Protopic 0,03% maść i Protopic 0,1% maść. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Maść Protopic może być stosowana w leczeniu krótkotrwałym lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Nie należy stosować produktu w sposób ciągły długotrwale. Leczenie maścią Protopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Maść Protopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Dawkowanie
    Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować produkt o mniejszej mocy - Protopic 0,03% maść. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Dzieci i młodzież U dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) należy stosować produkt o mniejszej mocy - Protopic 0,03% maść.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Dawkowanie
    Leczenie należy rozpocząć od stosowania maści dwa razy na dobę przez okres do trzech tygodni. Następnie częstość stosowania należy zmniejszyć do jednego razu na dobę do czasu ustąpienia zmian (patrz punkt 4.4). Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli powinni stosować produkt Protopic 0,1% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Dawkowanie
    Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy. W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Dzieci i młodzież U dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) należy stosować produkt o mniejszej mocy - Protopic 0,03% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniom choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Dawkowanie
    Ocena stanu dziecka po 12 miesiącach leczenia powinna uwzględniać wstrzymanie leczenia do czasu rozważenia potrzeby jego kontynuowania i oceny przebiegu choroby. Maści Protopic nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat do czasu uzyskania dalszych danych. Sposób podawania Cienką warstwę maści Protopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Maść Protopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Maści Protopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia maścią Protopic należy ograniczać narażanie skóry na działanie promieniowania słonecznego oraz unikać promieniowania ultrafioletowego pochodzącego z solarium, leczenia UVB lub UVA w skojarzeniu z psoralenami (PUVA) (patrz punkt 5.3). Lekarz powinien zalecić pacjentom odpowiednie metody ochrony przed promieniowaniem słonecznym, takie jak ograniczenie do minimum czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktów zawierających filtry przeciwsłoneczne oraz okrywanie skóry odpowiednią odzieżą. Maści Protopic nie należy stosować na zmienioną chorobowo powierzchnię skóry, jeżeli uważa się, że mogą to być zmiany nowotworowe lub przednowotworowe. Jeżeli na skórze wystąpi jakakolwiek nowa zmiana, inna niż dotychczasowy wyprysk w obrębie leczonej powierzchni skóry, powinien ją ocenić lekarz.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się stosowania maści zawierającej takrolimus u pacjentów z wadą bariery skórnej, taką jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, uogólniona erytrodermia, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry lub skórną chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi. Te choroby skóry mogą zwiększyć wchłanianie takrolimusu. W przypadku występowania powyższych chorób, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi. Maści Protopic nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym lub nabytym upośledzeniem odporności ani u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania maści Protopic u pacjentów z rozległymi zmianami chorobowymi skóry, zwłaszcza u dzieci (patrz punkt 4.2). Pacjenci, zwłaszcza dzieci i młodzież powinni w czasie leczenia maścią Protopic pozostawać pod stałą kontrolą, w celu oceny odpowiedzi na leczenie i konieczności kontynuacji leczenia.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Specjalne środki ostrozności
    Po 12 miesiącach ocena ta powinna uwzględniać wstrzymanie leczenia maścią Protopic u dzieci (patrz punkt 4.2). Nie określono wpływu leczenia maścią Protopic na rozwijający się układ immunologiczny u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.1). Protopic zawiera substancję czynną takrolimus, inhibitor kalcyneuryny. U pacjentów po przeszczepieniu narządów długotrwałe narażenie na silną immunosupresję w czasie układowego stosowania inhibitorów kalcyneuryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i nowotworów złośliwych skóry. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry leczonych maścią Protopic nie stwierdzono znaczącego układowego stężenia takrolimusu, a rola miejscowego działania immunosupresyjnego nie jest znana. Na podstawie wyników badań długoterminowych i doświadczeniu nie potwierdzono związku między stosowaniem maści Protopic a rozwojem nowotworów złośliwych, ale nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się stosowanie maści z takrolimusem o najniższej mocy i z najmniejszą częstotliwością przez najkrótszy okres, koniecznie zgodnie z oceną stanu klinicznego (patrz punkt 4.2). Powiększenie węzłów chłonnych w badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt często (0,8%). Większość tych przypadków była związana z zakażeniem (skóra, układ oddechowy, zęby) i ustępowała pod wpływem odpowiedniego leczenia antybiotykami. Powiększenie węzłów chłonnych występujące w chwili zapoczątkowania leczenia powinno być zbadane i monitorowane. W przypadku utrzymywania się powiększenia węzłów chłonnych należy wyjaśnić jego etiologię. Jeśli brak pewności co do etiologii powiększenia węzłów chłonnych lub wystąpiła ostra mononukleoza zakaźna, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Protopic. Pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpiło powiększenie węzłów chłonnych, należy monitorować w celu potwierdzenia całkowitego ustąpienia limfadenopatii.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z atopowym zapaleniem skóry wykazują skłonność do powierzchniowych zakażeń skóry. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa maści Protopic w leczeniu atopowego zapalenia skóry z towarzyszącym zakażeniem. Przed rozpoczęciem stosowania maści Protopic należy zlikwidować zakażenie w miejscu leczenia. Leczenie maścią Protopic jest związane ze zwiększonym narażeniem na zapalenie mieszków włosowych oraz zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex (wyprysk opryszczkowy, opryszczka zwykła, opryszczka wargowa, wysiew ospopodobny Kaposiego) (patrz punkt 4.8). W przypadku występowania tych zakażeń należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści związany z zastosowaniem maści Protopic. W ciągu 2 godzin od zastosowania maści Protopic nie należy stosować środków zmiękczających na tę samą powierzchnię. Nie oceniano wpływu równoczesnego stosowania innych leków stosowanych miejscowo. Brak doświadczenia z równoczesnym stosowaniem układowo działających steroidów lub leków immunosupresyjnych.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zwrócić szczególną uwagę, aby unikać kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi. Jeśli maść przypadkowo zastosowana zostanie na te powierzchnie, należy ją starannie zetrzeć i (lub) spłukać wodą. Stosowanie maści Protopic pod opatrunkiem okluzyjnym nie było badane u pacjentów. Opatrunki okluzyjne nie są zalecane. Podobnie jak przy innych produktach leczniczych stosowanych miejscowo, pacjenci powinni umyć ręce po naniesieniu maści, o ile ręce nie są celem leczenia. Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i pomimo że stężenia we krwi są małe po leczeniu miejscowym, maść powinna być ostrożnie stosowana u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Uwagi dotyczące substancji pomocniczych Protopic maść zawiera butylohydroksytoluen (E321), substancję pomocniczą, która może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry), lub podrażnienia oczu lub błon śluzowych.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono typowych badań dotyczących interakcji takrolimusu w postaci maści. Takrolimus nie ulega metabolizmowi w skórze ludzkiej, co wskazuje, że nie ma możliwości wystąpienia przezskórnych interakcji, które mogłyby wpływać na metabolizm takrolimusu. Takrolimus stosowany ogólnie metabolizowany jest przez wątrobowy cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Działanie ogólnoustrojowe po miejscowym zastosowaniu maści zawierającej takrolimus jest niewielkie (< 1,0 ng/mL) i jest mało prawdopodobne, aby podlegało wpływom innych stosowanych równocześnie substancji o znanym działaniu hamującym na CYP3A4. Jednak nie można wykluczyć możliwości interakcji i należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu znanych inhibitorów CYP3A4 (np. erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem) u pacjentów z uogólnioną chorobą i (lub) erytrodermią.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Interakcje
    Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2–11 lat badano interakcje ze szczepionką przeciwko Neisseria meningitidis grupy C, skoniugowaną z białkiem. Nie zaobserwowano wpływu na bezpośrednią odpowiedź na szczepienie, wytworzenie pamięci immunologicznej lub odporność typu humoralnego i komórkowego (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania maści z takrolimusem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnym (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Maści Protopic nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Dane uzyskane po zastosowaniu u ludzi wskazują, że po podaniu układowym takrolimus przenika do mleka. Chociaż dane kliniczne wykazały, że narażenie ogólnoustrojowe na takrolimus zastosowany w maści jest niewielkie, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia maścią Protopic. Płodność Brak danych dotyczących płodności.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Maść Protopic nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych, około 50% pacjentów doświadczyło różnego rodzaju działań niepożądanych pod postacią podrażnienia skóry w miejscu zastosowania. Uczucie pieczenia i świąd były bardzo częste, zazwyczaj łagodne do umiarkowanych, z tendencją do ustępowania w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Rumień był częstym działaniem niepożądanym. Uczucie ciepła, parestezje i wysypka w miejscu zastosowania były również często obserwowane. Często występowała nietolerancja alkoholu (wypieki lub podrażnienie skóry po spożyciu napojów alkoholowych). Pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia mieszków włosowych, trądziku lub zakażenia wirusem Herpes. Działania niepożądane o prawdopodobnym związku z leczeniem zestawiono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo często1/10Często1/100,<1/10Niezbyt często1/1 000,<1/100Nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczemiejscowe zakażenie skóry niezależnie od specyficznej etiologii obejmujące m.in.: wyprysk opryszczkowy, zapalenie mieszków włosowych,zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex, zakażenie wywołane wirusami Herpes,wysiew ospopodobny Kaposiego*zakażenie oka wirusem opryszczki*
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianianietolerancja alkoholu (wypieki lub podrażnienieskóry po spożyciu napojów alkoholowych)
    Zaburzenia układu nerwowegoparestezje i dyzestezje (zwiększona wrażliwość skóry, uczucie pieczenia)
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejświądtrądzik*trądzik różowaty* plamy soczewicowate*
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniapieczenie w miejscu podania, świąd w miejscu podaniaciepło w miejscu podania, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania,parestezja w miejscu podania,wysypka w miejscu podaniaobrzęk w miejscu podania*
    Badania diagnostycznezwiększone stężenie leku* (patrz punkt4.4)
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Działania niepożądane
    *Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu Leczenie podtrzymujące W badaniu klinicznym oceniającym leczenie podtrzymujące (stosowanie maści dwa razy w tygodniu) u dorosłych i u dzieci z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry obserwowano zdarzenia niepożądane, które występowały z częstością większą niż w grupie kontrolnej: liszajec w miejscu podania (7,7% u dzieci) i zakażenia w miejscu podania (6,4% u dzieci i 6,3% u dorosłych). Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u dzieci są podobne do zgłaszanych u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie po podaniu miejscowym jest mało prawdopodobne. W przypadku połknięcia odpowiednie może być ogólne postępowanie podtrzymujące. Może ono obejmować monitorowanie objawów czynności życiowych i stanu klinicznego. Z uwagi na charakter podłoża maści nie zaleca się prowokowania wymiotów lub płukania żołądka.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty stosowane w leczeniu dermatoz, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH01 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie jest w pełni zrozumiały. Poczyniono następujące obserwacje, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji w atopowym zapaleniu skóry nie jest znane. Poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12) takrolimus hamuje zależne od wapnia kaskady przenoszenia sygnałów w limfocytach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i syntezie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i innych cytokin, takich jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ. In vitro , w izolowanych ze zdrowej ludzkiej skóry komórkach Langerhansa, takrolimus hamował ich aktywujące działanie na limfocyty T. Wykazano także, że takrolimus hamuje uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zwierząt maść z takrolimusem hamowała reakcje zapalne w doświadczalnych i spontanicznych modelach przypominających atopowe zapalenia skóry u ludzi. U zwierząt takrolimus nie zmniejszał grubości skóry i nie powodował jej zaniku. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry gojenie uszkodzeń skóry w czasie leczenia takrolimusem w maści związane było ze zmniejszeniem ekspresji receptora Fc na komórkach Langerhansa i hamowaniem ich aktywującego działania na limfocyty T. Takrolimus w maści nie wpływał na syntezę kolagenu u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Protopic oceniono u ponad 18 500 pacjentów leczonych takrolimusem w badaniach klinicznych fazy I do III. Poniżej przedstawiono wyniki sześciu dużych badań klinicznych. W sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym stosowano 0,1% takrolimus w maści dwa razy na dobę u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównano z modelem miejscowo stosowanych kortykosteroidów (0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję).
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. miesiącu, zdefiniowana jako odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 60% poprawę ocenianą za pomocą Zmodyfikowanego Indeksu Powierzchni i Zaawansowania Wyprysku (ang: mEASI modified Eczema Area and Severity Index ), pomiędzy stanem wyjściowym a miesiącem 3. Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (71,6%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50,8%; p<0,001; Tabela 1). Częstości odpowiedzi po 6 miesiącach były porównywalne do wyników po 3 miesiącach. Tabela 1: Skuteczność w 3 miesiącu
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    Miejscowe leczenie kortykosteroidami§(N=485)Takrolimus 0,1% (N=487)
    Częstość odpowiedzi, poprawa mEASI o ≥ 60% (pierwszorzędowypunkt końcowy)§§50,8%71,6%
    Poprawa ≥ 90% w ogólnej ocenielekarza28,5%47,7%
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    § Miejscowe leczenie kortykosteroidami = 0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję §§ wyższe wartości = większa poprawa Częstość występowania i charakter większości objawów niepożądanych były podobne w obydwóch grupach. Pieczenie skóry, opryszczka zwykła, nietolerancja alkoholu (wypieki i nadwrażliwość skóry po spożyciu alkoholu), mrowienie skóry, przeczulica, trądzik, zapalenia grzybicze występowały częściej w grupie leczonej takrolimusem. Nie było znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych lub objawach czynności życiowych w obu grupach leczenia przez cały okres badania. W drugim badaniu, dzieci w wieku od 2 do 15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymywały dwa razy na dobę przez trzy tygodnie 0,03% maść z takrolimusem, 0,1% maść z takrolimusem lub 1% maść z octanem hydrokortyzonu.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym było pole pod krzywą AUC mEASI, wyrażone jako odsetek wartości początkowej, uśrednione dla okresu leczenia. Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że maść z takrolimusem 0,03% i 0,1% jest znacząco bardziej skuteczna (p<0,001 dla obu mocy) niż 1% maść z octanem hydrokortyzonu (Tabela 2). Tabela 2: Skuteczność w 3 tygodniu
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    Octan hydrokortyzonu 1% (N=485)Takrolimus 0,03% (N=189)Takrolimus 0,1% (N=186)
    Mediana mEASI jako procent wyjściowej wartości średniej AUC (pierwszorzędowy punktkońcowy)§64,0%44,8%39,8%
    Poprawa ≥ 90 % w ogólnejocenie lekarza15,7%38,5%48,4%
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    § mniejsze wartości = większa poprawa Częstość występowania pieczenia skóry była wyższa w grupie leczonej takrolimusem niż w grupie leczonej hydrokortyzonem. Świąd zmniejszał się w czasie badania w grupie otrzymującej takrolimus, ale nie w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie było znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych lub objawach czynności życiowych w żadnej z leczonych grup przez cały okres badania klinicznego. Celem trzeciego, wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa 0,03% maści z takrolimusem nakładanej dwa razy na dobę, w stosunku do podawanej 2 razy na dobę 1% maści z octanem hydrokortyzonu u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Czas trwania leczenia wynosił do trzech tygodni. Tabela 3: Skuteczność w 3 tygodniu
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    Octan hydrokortyzonu 1%(N=207)Takrolimus 0,03% (N=207)Takrolimus 0,1% (N=210)
    Mediana procentu zmniejszenia mEASI(pierwszorzędowy punkt końcowy)§47,2%70,0%78,7%
    Poprawa ≥ 90% w ogólnej ocenie lekarza13,6%27,8%36,7%
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    § wyższe wartości = większa poprawa Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako procentowe zmniejszenie indeksu mEASI od wartości wyjściowej do końca leczenia. Większą i znamienną statystycznie poprawę wykazano dla maści z takrolimusem 0,03%, stosowanej raz i dwa razy na dobę (p<0,001 dla obu), w porównaniu do octanu hydrokortyzonu stosowanego dwa razy na dobę. Stosowanie maści z takrolimusem 0,03% dwa razy na dobę było bardziej skuteczne aniżeli stosowanie raz dziennie (Tabela 3). Występowanie miejscowego pieczenia skóry zdarzało się częściej w grupie otrzymującej takrolimus niż w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie obserwowano znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych ani w objawach czynności życiowych w żadnej z grup przez cały okres badania. W czwartym, otwartym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania w okresie do czterech lat, około 800 pacjentów (w wieku ≥ 2 lat) otrzymywało 0,1% maść z takrolimusem w sposób przerywany lub ciągły; w tym 300 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej trzy lata i 79 otrzymywało leczenie przez co najmniej 42 miesiące.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów, niezależnie od wieku, obserwowano poprawę atopowego zapalenia skóry we wszystkich kolejnych punktach czasowych, polegającą na zmianie punktów EASI i powierzchni zmian skórnych w stosunku do wartości wyjściowych. Ponadto, nie zaobserwowano utraty skuteczności leku podczas trwania badania. Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych wykazywała tendencję spadkową w miarę trwania badania klinicznego u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku. Trzy najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane to objawy grypopodobne (uczucie zimna, przeziębienie, grypowe zakażenie górnych dróg oddechowych, itp.), świąd i pieczenie skóry. W tym długotrwałym badaniu nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych, które nie byłyby opisane wcześniej w badaniach krótkotrwałych i (lub) w poprzednich badaniach.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność i bezpieczeństwo maści z takrolimusem w leczeniu podtrzymującym umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry były oceniane u 524 pacjentów w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III o podobnym profilu; jedno badanie prowadzono w grupie dorosłych pacjentów (≥16 lat), drugie w grupie dzieci i młodzieży (od 2 do 15 lat). W obu badaniach pacjentów z aktywną chorobą włączono do otwartej fazy badania (ang. open-label period , OLP), w której w leczeniu zmian chorobowych stosowano maść z takrolimusem dwa razy na dobę do czasu, gdy poprawa osiągnęła zdefiniowany wcześniej punkt (ang. Investigator’s Global Assessment , IGA ≤ 2, tj. zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) przez maksymalnie 6 tygodni leczenia. Następnie pacjentów włączono do fazy badania, w której kontrolowano przebieg choroby metodą podwójnie ślepej próby (ang. double-blind disease control period , DCP) przez okres do 12 miesięcy.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjentów randomizowano, w grupie leczonej stosowano maść z takrolimusem (u dorosłych o mocy 0,1%, u dzieci o mocy 0,03%), a w grupie kontrolnej podłoże maści raz na dobę, przez dwa dni w tygodniu, w poniedziałek i czwartek. Jeśli choroba nasilała się, pacjentów leczono jak w otwartej fazie badania, stosując maść z takrolimusem dwa razy na dobę przez maksymalnie 6 tygodni, dopóki wartość IGA nie powróciła do ≤ 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba przypadków zaostrzenia choroby, wymagających „istotnej interwencji terapeutycznej” w fazie DCP, zdefiniowanych jako zaostrzenie z IGA wynoszącym 3-5 (tj. choroba umiarkowana, ciężka i bardzo ciężka) w pierwszym dniu zaostrzenia choroby, i wymagających leczenia dłuższego niż 7 dni. Wyniki obu badań, prowadzonych przez 12 miesięcy w łącznej populacji pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry, wykazały znaczące korzyści z leczenia maścią z takrolimusem dwa razy w tygodniu, w odniesieniu do pierwszorzędowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przeprowadzonych subanalizach łącznej populacji pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry różnice te były znamienne statystycznie (Tabela 4). W tych badaniach nie zaobserwowano żadnych innych zdarzeń niepożądanych niż dotychczas zgłaszane. Tabela 4: Skuteczność (subpopulacja z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry)
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dorośli ≥16 latDzieci od 2 do 15 lat
    Takrolimus 0,1% dwa razy w tygodniu(N=80)Podłoże maści dwa razy w tygodniu (N=73)Takrolimus 0,03%dwa razy wtygodniu (N=78)Podłoże maści dwa razy w tygodniu (N=75)
    Mediana liczby przypadków zaostrzenia choroby, które wymagały istotnej interwencji, dostosowana dla czasu narażenia (% pacjentów bez zaostrzenia choroby, którzy nie wymagaliistotnej interwencji)1,0 (48,8%)5,3 (17,8%)1,0 (46,2%)2,9 (21,3%)
    Mediana czasu do pierwszego zaostrzenia choroby, wymagającegoistotnej interwencji142 dni15 dni217 dni36 dni
    Mediana liczby przypadków zaostrzenia choroby, dostosowana dla czasu narażenia (% pacjentów, u których nie wystąpiły okresyzaostrzenia choroby)1,0 (42,5%)6,8 (12,3%)1,5 (41,0%)3,5 (14,7%)
    Mediana czasu do pierwszegozaostrzenia choroby123 dni14 dni146 dni17 dni
    Średni odsetek dnileczenia zaostrzenia choroby16,1 (23,6)39,0 (27,8)16,9 (22,1)29,9 (26,8)
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    p<0,001 na korzyść maści z takrolimusem o mocy 0,1% (dorośli) i 0,03% (dzieci) dla pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych W siedmiomiesięcznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu w grupach równoległych oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę u dzieci i młodzieży (od 2 do 11 lat) z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. W jednej grupie pacjenci otrzymywali Protopic 0,03% maść (n=121) dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie raz na dobę do czasu ustąpienia objawów. W grupie porównawczej pacjenci otrzymywali 1% maść z octanem hydrokortyzonu na twarz i szyję oraz 0,1% maść z maślanem hydrokortyzonu na tułów i kończyny (n=111) dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1% maść z octanem hydrokortyzonu dwa razy na dobę na wszystkie miejsca chorobowo zmienione.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym czasie wszyscy pacjenci i grupa kontrolna (n=44) otrzymywali immunizację podstawową, a następnie prowokację w postaci szczepionki przeciwko Neisseria meningitidis grupy C, skoniugowanej z białkiem. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był współczynnik odpowiedzi na szczepionkę, definiowany jako odsetek pacjentów o mianie przeciwciał bakteriobójczych (ang. serum bactericidal antibody, SBA) w surowicy ≥8, oznaczonym na wizycie w 5. tygodniu. Analiza współczynnika odpowiedzi uzyskanego w 5. tygodniu wykazała równoważność obu grup terapeutycznych (hydrokortyzon 98,3%, maść z takrolimusem 95,4%; 7–11 lat: 100% w obu grupach). Podobne wyniki otrzymano w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono wpływu na podstawową odpowiedź na szczepienie.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane kliniczne wykazują, że po zastosowaniu miejscowym stężenia takrolimusu w krążeniu ogólnoustrojowym są niskie i jeśli są możliwe do oznaczenia, mają charakter przemijający. Wchłanianie Dane uzyskane od zdrowych osób wskazują, że po jednorazowym lub wielokrotnym zastosowaniu takrolimusu w postaci maści ekspozycja układowa na takrolimus jest niewielka lub nie występuje. Przy doustnym stosowaniu takrolimusu w ramach immunosupresji ogólnoustrojowej u pacjentów po przeszczepieniu narządów docelowe wartości stężeń minimalnych (ang. trough) wynoszą 5–20 ng/mL. U większości pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (dorośli i dzieci), leczonych jednorazowym lub wielokrotnym zastosowaniem takrolimusu w maści (0,03–0,1%) oraz u niemowląt powyżej 5. miesiąca leczonych takrolimusem w maści (0,03%), stężenie we krwi wynosiło < 1,0 ng/mL. Stężenia wyższe niż 1,0 ng/mL, jeśli wystąpiły, miały charakter przemijający.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ekspozycja układowa wzrasta wraz ze wzrostem leczonej powierzchni. Jednak zarówno stopień, jak i szybkość miejscowego wchłaniania takrolimusu zmniejszają się w miarę poprawy stanu skóry. Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, u których leczono średnio 50% powierzchni ciała, układowa ekspozycja (tj. AUC) na takrolimus z maści Protopic jest około 30-krotnie mniejsza niż obserwowana po immunosupresyjnym leczeniu doustnym u pacjentów z przeszczepami nerek i wątroby. Najniższe stężenie takrolimusu we krwi, przy którym można zaobserwować działania ogólne, jest nieznane. Nie było dowodów narządowej kumulacji takrolimusu u pacjentów (dorosłych i dzieci) leczonych maścią z takrolimusem przez dłuższy czas. Dystrybucja Ponieważ ekspozycja układowa związana ze stosowaniem takrolimusu w maści jest niska, uważa się, że jego znaczne wiązanie z białkami osocza (> 98,8%) nie ma klinicznie istotnego znaczenia.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po miejscowym zastosowaniu maści z takrolimusem, takrolimus w sposób swoisty przechodzi do skóry z minimalną dyfuzją do krążenia ogólnego. Metabolizm Nie wykryto metabolizmu takrolimusu w ludzkiej skórze. Dostępny układowo takrolimus podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie przy udziale CYP3A4. Eliminacja Wykazano, że klirens takrolimusu po podaniu dożylnym jest niski. Średni klirens całkowity wynosi około 2,25 l/h. Klirens wątrobowy dostępnego układowo takrolimusu może być obniżony u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub u pacjentów równocześnie leczonych silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4. Po wielokrotnym miejscowym zastosowaniu maści średni okres półtrwania takrolimusu oceniono na 75 godzin u dorosłych i 65 godzin u dzieci. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka takrolimusu po podaniu na skórę jest podobna do farmakokinetyki odnotowanej u dorosłych, z minimalną ekspozycją układową i brakiem dowodów na kumulację (patrz powyżej).
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa Wielokrotne miejscowe zastosowanie takrolimusu w maści lub podłoża maściowego u szczurów, królików i świń miniaturowych związane było z niewielkimi zmianami skórnymi, takimi jak zaczerwienienie, obrzęk i grudki. Długotrwałe miejscowe leczenie takrolimusem szczurów prowadziło do toksyczności układowej, obejmującej zmiany w nerkach, trzustce, oczach i układzie nerwowym. Zmiany spowodowane były dużą ekspozycją układową u gryzoni, wynikającą ze znacznego wchłaniania takrolimusu przez skórę. Nieco mniejszy przyrost masy ciała u samic był jedyną zmianą obserwowaną u świń miniaturowych przy wysokich stężeniach maści (3%). Wykazano, że króliki były szczególnie wrażliwe na dożylne podanie takrolimusu. Obserwowano u nich odwracalne efekty kardiotoksyczne. Mutagenność Badania in vitro oraz in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego takrolimusu.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Rakotwórczość Ogólnoustrojowe badania rakotwórczości u myszy (18 miesięcy) i szczurów (24 miesiące) nie wykazały potencjału rakotwórczego takrolimusu. W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym u myszy z użyciem 0,1% maści, nie obserwowano nowotworów skóry. W tym samym badaniu obserwowano zwiększoną częstość przypadków chłoniaków, związaną ze znacznym narażeniem układowym. W badaniach fotorakotwórczości takrolimus w postaci maści podawano przewlekle białym bezwłosym myszom równocześnie z naświetlaniem promieniowaniem UV. Zwierzęta, którym podawano takrolimus w maści wykazywały statystycznie istotne skrócenie czasu do wystąpienia nowotworu skóry (rak płaskokomórkowy) i wzrost liczby nowotworów. Efekt ten występował przy wyższych stężeniach 0,3% i 1%. Znaczenie dla ludzi jest obecnie nieznane. Nie jest jasne, czy działanie takrolimusu jest zależne od ogólnoustrojowej immunosupresji, czy działania miejscowego.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka u ludzi, ponieważ możliwość wystąpienia miejscowej immunosupresji w wyniku długotrwałego stosowania maści zawierającej takrolimus nie jest znana. Toksyczny wpływ na rozród U szczurów i królików obserwowano toksyczne działanie na zarodki i płody, lecz tylko w dawkach powodujących znaczące działanie toksyczne na rodzicielskie zwierzęta. U szczurów samców po dużych dawkach podskórnych takrolimusu obserwowano szkodliwy wpływ na plemniki.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wazelina biała Parafina ciekła Propylenu węglan Wosk biały Parafina stała Butylohydroksytoluen (E321) All- rac-α -tokoferol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba laminowana z warstwą wewnętrzną z polietylenu o niskiej gęstości, zaopatrzona w nakrętkę polipropylenową. Wielkość opakowań: 10 g, 30 g i 60 g. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Protopic 0,1% maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g produktu leczniczego Protopic 0,1% maść zawiera 1,0 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego (0,1%). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Butylohydroksytoluen (E321) 15 mikrogramów/g maści Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść o barwie białej do lekko żółtawej.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Protopic 0,1% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży (16 lat i powyżej). Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj. 4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Protopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Protopic dostępny jest w dwóch mocach, Protopic 0,03% maść i Protopic 0,1% maść. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Maść Protopic może być stosowana w leczeniu krótkotrwałym lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Nie należy stosować produktu w sposób ciągły długotrwale. Leczenie maścią Protopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Maść Protopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
    Dawkowanie
    Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować produkt o mniejszej mocy - Protopic 0,03% maść. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Protopic 0,03% maść.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
    Dawkowanie
    Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli (w wieku 16 lat i powyżej) powinni stosować produkt Protopic 0,1% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści. Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy.
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
    Dawkowanie
    W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Dzieci i młodzież U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Protopic 0,03% maść. Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Cienką warstwę maści Protopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Maść Protopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Maści Protopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dermitopic, 0,1%, maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g maści zawiera 1 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść biała do lekko żółtawej.
  • CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Dermitopic 0,1% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży (16 lat i powyżej). Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj. 4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
  • CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Dermitopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Takrolimus, maść dostępny jest w dwóch mocach – w 0,03% i 0,1% maści. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Dermitopic może być stosowany w krótkotrwałym leczeniu lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Leczenie nie powinno przebiegać w sposób ciągły długotrwale. Leczenie produktem Dermitopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Dermitopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
  • CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
    Dawkowanie
    Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Dermitopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Dermitopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować maść zawierającą takrolimus o mniejszej mocy - maść 0,03%. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób w podeszłym wieku. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Populacja dzieci i młodzieży U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie 0,03% maść z takrolimusem.
  • CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
    Dawkowanie
    Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli (w wieku 16 lat i powyżej) powinni stosować produkt Dermitopic 0,1% maść. Dermitopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem produktu Dermitopic. Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy.
  • CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
    Dawkowanie
    W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób w podeszłym wieku (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Populacja dzieci i młodzieży U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Dermitopic 0,03% maść. Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Cienką warstwę produktu Dermitopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Dermitopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Produktu Dermitopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, że nie powinni kąpać się, brać prysznica lub pływać zaraz po zastosowaniu maści, ponieważ woda może zmyć lek ze skóry.
  • CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prograf, 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg takrolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 200 mg oleju rycynowego polioksyetylenowego uwodornionego i 638 mg etanolu odwodnionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Koncentrat jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu allogenicznego, opornych na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Prograf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym, wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Zalecenia ogólne Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. Dawkowanie produktu Prograf należy początkowo ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Produkt Prograf można podawać dożylnie lub doustnie.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Na ogół można rozpocząć od podawania leku doustnie; w razie potrzeby zawartość kapsułki można podać z wodą w postaci zawiesiny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. W początkowym okresie pooperacyjnym produkt Prograf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki produktu Prograf w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie – przeszczepienie wątroby Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć po około 12 godzinach od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24 godziny.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować produkt Prograf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działań niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf. W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany leczenia cyklosporyną na produkt Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – przeszczepienie nerki Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę, w ciągłym wlewie trwającym 24 godziny. Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę od 0,075 mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować leczenie produktem Prograf oraz drugim lekiem.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działań niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf. W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Zalecane dawkowanie – przeszczepienie serca Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Prograf można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Prograf lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24 godziny. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 godzin po zabiegu przeszczepienia.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowano początkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy. Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Po przeszczepieniu serca u dzieci, produkt Prograf stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie produktem Prograf rozpoczyna się od dożylnego podawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym wlewie przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego od 15 ng/ml do 25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć od 8 do 12 godzin po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu Prograf rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    U dorosłych pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę doustną 0,15 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). U dzieci, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę doustną od 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczne Dawkowanie po przeszczepieniu płuc, trzustki lub jelita opiera się na ograniczonych danych pochodzących z klinicznych badań prospektywnych.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    U pacjentów po przeszczepieniu płuc, produkt Prograf stosowano w doustnej dawce początkowej od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Zazwyczaj dzieciom należy podawać dawki 1½-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia podobnych stężeń we krwi. Osoby starsze Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób starszych. Zmiana leczenia ze stosowania cyklosporyny Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie produktem Prograf (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie produktem Prograf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie produktem Prograf rozpoczyna się od 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na leczenie produktem Prograf należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczny mikrocząsteczkowy test immunoenzymatyczny (ang. MEIA). Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Kiedy produkt podawany jest doustnie najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 12 godzin po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ Prograf jest produktem leczniczym o małym klirensie, dostosowanie dawkowania może trwać nawet kilka dni zanim wystąpią zmiany w stężeniu leku we krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 2 razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również monitorować po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz od 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerki i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Sposób podawania Koncentrat należy stosować do wlewów dożylnych wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu w odpowiednim rozpuszczalniku. Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml. Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od 20 ml do 500 ml. Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) (patrz punkt 6.6). Czas terapii Należy zmienić podawanie produktu z dożylnego na produkt doustny tak szybko, jak pozwala na to indywidualny stan pacjenta.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dawkowanie
    Leczenie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 7 dni.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub inne makrolidy. Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - szczególnie na olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony lub podobną substancję.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Substancje mogące wywoływać interakcje Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5). Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Glikoproteina P Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. Należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Produkty ziołowe W czasie przyjmowania produktu Prograf należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Inne interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5). Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Nefrotoksyczność Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu. Zaburzenia serca Rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie u dzieci z o wiele większymi minimalnymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego zaleca się monitorowanie stanu klinicznego szczególnie zagrożonych pacjentów, zwłaszcza małych dzieci i pacjentów ze znacznym stopniem immunosupresji, z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Prograf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe U pacjentów leczonych produktem Prograf obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf nie należy jednocześnie stosować terapii przeciwlimfocytarnej. Informowano o zwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. Viral capsid antigen, EBV-VCA). Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Prograf należy wykonać odpowiednie badania serologiczne. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. Polymerase chain reaction, EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne ani chłoniaka.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Tak jak w przypadku stosowania innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka (patrz punkt 4.8). Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe) takie, jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Progressive multifocal leucoencephalopathy - PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenie wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. Thrombotic Microangiopathy, TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura, TTP) Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure red cell aplasia – PRCA) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Substancje pomocnicze Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony, który, jak informowano, był przyczyną reakcji rzekomoanafilaktycznych. Należy zatem zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali drogą wstrzyknięcia dożylnego lub wlewu produkty zawierające pochodne polioksyetylenowego uwodornionego oleju rycynowego i u pacjentów ze skłonnością do alergii. Ryzyko anafilaksji można zmniejszyć przez powolny wlew roztworu przygotowanego z produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji lub przez uprzednie podanie leku przeciwhistaminowego. Należy dokładnie obserwować pacjentów w ciągu 30 minut po podaniu wlewu, w kierunku ewentualnego wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ten produkt leczniczy zawiera 638 mg alkoholu (etanolu) w 5 mg/ml roztworu do infuzji, co odpowiada 16 ml piwa lub 7 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie spowoduje żadnych zauważalnych skutków. Przypadkowe podanie do tętnicy lub okołonaczyniowo roztworu przygotowanego z produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może spowodować podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje w fazie metabolizmu. Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich produktów lub produktów roślinnych może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia takrolimus we krwi. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Interakcje
    Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony. Produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus W poniższej tabeli wymieniono produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Interakcje
    Przykłady interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętym i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać informacje dołączone do każdego produktu leczniczego, który podaje się jednocześnie z takrolimusem pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania. Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania: Unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Cyklosporyna Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu [patrz punkt 4.4].
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Interakcje
    Produkty o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami neurotoksycznymi: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet. Silne inhibitory CYP3A4 Leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna, klarytromycyna, jozamycyna), inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib. Zaobserwowano także silne interakcje z antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną. Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4 Leki przeciwgrzybicze (np.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Interakcje
    flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol), antybiotyki makrolidowe (np. azytromycyna), blokery kanału wapniowego (np. nifedypina, nikardypina, diltiazem). Silne induktory CYP3A4 ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid, enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Umiarkowane induktory CYP3A4 metamizol, fenobarbital. Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Może to być spowodowane hamowaniem aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. Bezpośrednio działająca (ang. Direct-acting antiviral, DAA) terapia przeciwwirusowa Może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby. Mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Interakcje
    Jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Interakcje
    Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu. Kwas mykofenolowy. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Interakcje
    W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym. Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W związku z koniecznością podjęcia leczenia można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku, należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    tygodnia), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano szkodliwe działanie na zarodek i płód takrolimusu stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Badania u kobiet wykazują, że takrolimus przenika do mleka matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Prograf nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu leków. Wiele niepożądanych działań leku wymienionych poniżej jest odwracalnych i (lub) ustępuje po zmniejszeniu dawki. Wydaje się, że stosowanie produktu drogą doustną związane jest z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych w porównaniu do stosowania dożylnego. Działania niepożądane wymieniono poniżej według malejącej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000; nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Działania niepożądane
    Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Prograf, zgłaszano przypadki występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych niezbyt często: koagulopatie, nieprawidłowe parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, pancytopenia, neutropenia, mikroangiopatia zakrzepowa rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4 Substancje pomocnicze).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie triglicerydów, inne zaburzenia elektrolitowe niezbyt często: odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność często: objawy niepokoju, stany splątania i dezorientacja, depresja, obniżenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne niezbyt często: zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego bardzo często: drżenie mięśniowe, ból głowy często: drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego niezbyt często: śpiączka, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego i epizod naczyniowo-mózgowy, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania, amnezja rzadko: hipertonia bardzo rzadko: nużliwość mięśni nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia oka często: niewyraźne widzenie, światłowstręt, schorzenia oczu niezbyt często: zaćma rzadko: ślepota nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika często: szumy uszne niezbyt często: niedosłuch rzadko: nerwowo-czuciowa głuchota bardzo rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia niezbyt często: komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca rzadko: wysięk osierdziowy bardzo rzadko: Torsades de pointes Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze często: krwotok, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia obwodowego niezbyt często: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: duszność, śródmiąższowe choroby płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma rzadko: zespół ostrego wyczerpania oddechowego Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka, nudności często: stany zapalne żołądka i jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcie, luźne stolce, objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe niezbyt często: porażenna niedrożność jelita, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka rzadko: podniedrożność przewodu pokarmowego, torbiel rzekoma trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, wenookluzyjna choroba wątroby bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodów żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców niezbyt często: zaburzenia stawów rzadko: zmniejszenie ruchliwości Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo często: zaburzenie czynności nerek często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy bardzo rzadko: nefropatie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: osłabienie, gorączka, obrzęki, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała niezbyt często: niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, złe samopoczucie rzadko: pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, owrzodzenia bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Badania diagnostyczne bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu Opis wybranych działań niepożądanych Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Działania niepożądane
    Calcineurinum-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi. Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Działania niepożądane
    Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania, którego objawami były drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Brak swoistej odtrutki dla produktu Prograf. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć za pomocą dializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Przedawkowanie
    W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12 - takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów limfokin. Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Takrolimus hamuje aktywację limfocytów T i proliferację limfocytów B zależną od limfocytów T pomocniczych, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Wyniki z opublikowanych danych dotyczących pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu innych narządów. Stosowanie produktu Prograf jest obecnie zaakceptowanym postępowaniem w pierwotnej immunosupresji u chorych po przeszczepieniu trzustki, płuca i jelita. W opublikowanych badaniach prospektywnych takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej. Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu u pacjentów leczonych takrolimusem informowano o mniejszej częstości występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz o mniejszej częstości występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu, zespół zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę (Treede i wsp., 3-ci ICI San Diego, USA, 2004; Abstrakt 22). W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%) (Treede i wsp., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511). W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus. Przeszczepienie trzustki Badaniem wieloośrodkowym objęto 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie większa w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepu nerki była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia (Bechstein i wsp., Transplantation 2004; 77:1221). Przeszczepienie jelita Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone dla celów ubezpieczeniowych współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najmniejsze skuteczne stężenia wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu allogenicznego (Abu-Elmagd i wsp., Ann Surg 2001; 234:404).
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest w przewodzie pokarmowym. Po podaniu doustnym produktu Prograf kapsułki, maksymalne stężenie (Cmₐₓ) takrolimusu we krwi występuje po około 1 do 3 godzin. Wydaje się, że u niektórych pacjentów takrolimus jest wchłaniany w sposób ciągły przez dłuższy czas, co daje stosunkowo płaski profil wchłaniania. Średnia dostępność biologiczna takrolimusu po podaniu doustnym wynosi 20% do 25%. Po podaniu doustnym (0,30 mg/kg mc./dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby, stężenie w stanie stacjonarnym u większości pacjentów osiągane jest w ciągu 3 dni. U zdrowych ochotników, wykazano biorównoważność twardych kapsułek Prograf 0,5 mg, 1 mg i 5 mg, podawanych w równoważnych dawkach. 19. Stopień i szybkość wchłaniania takrolimusu są największe, jeżeli przyjmuje się go na czczo. Obecność pokarmu zmniejsza oba parametry wchłaniania, szczególnie po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W przypadku posiłku z dużą zawartością węglowodanów wpływ pokarmu na wchłanianie preparatu jest mniejszy. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stanie stabilnym, dostępność biologiczna produktu Prograf zmniejszyła się, gdy lek podawano po posiłku z umiarkowaną zawartością tłuszczu (34% kalorii). Wyraźnie zmniejszyła się wartość AUC (27%) i Cmₐₓ (50%) oraz zwiększył się Tmₐₓ (173%) w pełnej krwi. W badaniach u pacjentów po przeszczepieniu nerki w stanie stabilnym, którym podawano doustnie produkt Prograf niezwłocznie po śniadaniu kontynentalnym, wpływ pokarmu na dostępność biologiczną był mniej zaznaczony. Wyraźnie zmniejszyła się wartość AUC (2 -12%) i Cmₐₓ (15-38%) oraz zwiększył się Tmₐₓ (38-80%) w pełnej krwi. Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie produktu Prograf. Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Dystrybucja i eliminacja U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1. Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych ochotników). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47, 6 l. Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych ochotników, średni całkowity klirens (TBC) obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz..
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9 l/godz. U dzieci po przeszczepieniu wątroby całkowity klirens jest w przybliżeniu dwa razy większy niż u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Uważa się, że czynniki takie, jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu. Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych ochotników średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. U dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby wynosi średnio odpowiednio 11,7 godziny i 12,4 godziny w porównaniu do 15,6 godzin u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki. Zwiększony klirens przyczynia się do krótszego okresu półtrwania u biorców przeszczepów.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm i biotransformacja Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450 -3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczne działanie takrolimusu. Eliminacja Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego ¹⁴C większość substancji radioaktywnej została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, która jest główną drogą eliminacji.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 20. W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami, na które takrolimus działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne. Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu tych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad 6 - krotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu Prograf w transplantologii klinicznej. W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U samic szczurów szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa. U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony Etanol odwodniony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W czasie rozcieńczania, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. Takrolimus wchodzi w reakcję z PVC. Strzykawki, zestawy do infuzji i inny sprzęt stosowany do przygotowania i podawania produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie powinny zawierać PVC. Takrolimus jest niestabilny w roztworach o pH zasadowym. Należy unikać podawania roztworu przygotowanego z produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z innymi produktami o odczynie zasadowym (np. acyklowir, gancyklowir). 6.3 Okres ważności 2 lata. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór należy użyć natychmiast.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Jeżeli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik, jednak prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w ampułce z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 2 ml. Każde pudełko zawiera 10 ampułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ze względu na immunosupresyjne działanie takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub granulatu.
  • CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę i przepłukać zanieczyszczone oko lub oczy. Produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie wolno podawać bez rozcieńczenia. Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu w naczyniach z polietylenu, polipropylenu lub w naczyniach szklanych, ale nie w naczyniach z PVC (patrz punkt 6.2). Należy podawać tylko przezroczysty i bezbarwny roztwór. Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml. Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od 20 ml do 500 ml. Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Jakąkolwiek niezużytą ilość koncentratu z otwartej ampułki lub niezużyty roztwór należy niezwłocznie usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami, aby uniknąć zanieczyszczenia.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC 0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano. U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC 0-24 ) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku. Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości , popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około 1 / 5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy Advagraf nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności. Dane kliniczne o stosowaniu produktu Advagraf w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów nie są jeszcze dostępne. Dotychczas brak danych klinicznych odnośnie stosowania produktu Advagraf w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Substancje mogące wywoływać interakcje Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. W czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4 5). Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5). Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Glikoproteina P Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Produkty ziołowe W czasie przyjmowania produktu Advagraf należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub innych produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5). Inne interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Nefrotoksyczność Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia serca U pacjentów leczonych produktem Prograf rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie i mogą one wystąpić również podczas stosowania produktu Advagraf. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały, gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego wszyscy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu, powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes . Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). Jednoczesne leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA) obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Advagraf należy wykonać odpowiednie badania serologiczne (EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, EBV - PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leucoencephalopathy - PML) związana z zakażeniem wirusem JC.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenie wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej odwracalnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang . Thrombotic Microangiopathy, TMA ) (w tym zespół hemolityczno- mocznicowy (ang . Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura , TTP)) Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno- mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin ) (np.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia – PRCA) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Szczególne populacje Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA (ang. Panel Reacitve Antibodies - PRA)) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Substancje pomocnicze Ponieważ Advagraf kapsułki zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu Advagraf. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje w fazie metabolizmu Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich produktów lub produktów roślinnych może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia takrolimus we krwi. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony. W poniższej tabeli wymieniono produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Przykłady interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętymi i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać informacje dołączone do każdego produktu leczniczego, który podaje się jednocześnie z takrolimusem pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania. Produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Klasa lub nazwa produktu lub substancjiSkutek interakcjiZalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
    Grejpfrut lub sok grejpfrutowyMoże zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4].Unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego
    CyklosporynaMoże zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanienefrotoksyczne.Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu [patrz punkt 4.4].
    Produkty o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna,sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnetMoże nasilać działanie nefrotoksyczne lubneurotoksyczne takrolimusu.Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniunefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy monitorować czynność nerek oraz inne skutki uboczne i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
    Silne inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna,klarytromycyna, jozamycyna),Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT), coZaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Klasa lub nazwa produktu lub substancjiSkutek interakcjiZalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
    inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib. Zaobserwowano także silne interakcjez antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną.wymaga ścisłego monitorowania [patrz punkt 4.4].Mogą wystąpić szybkie i gwałtowne wzrosty stężenia takrolimusu już 1–3 dni po jednoczesnym podaniu, mimo niezwłocznego zmniejszenia dawki takrolimusu. Ogólna ekspozycja na takrolimus może zwiększać sięWpływ na stężenia takrolimusu we krwi może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu jednoczesnego podawania.inhibitora CYP3A4. Należy wznowić stosowanie takrolimusu następnego dnia w zmniejszonej dawce w oparciu o stężenia takrolimusu we krwi. Zmiany dawki i (lub) częstości dawkowania takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować częstow trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni)i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia inhibitorem CYP3A4. Po zakończeniu leczenia odpowiednią dawkę i częstość dawkowania takrolimusu należy ustalać na podstawie stężeń takrolimusu we krwi. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
    Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4:leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol),antybiotyki makrolidowe (np. azytromycyna), blokery kanału wapniowego (np. nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil), amiodaron, danazol, etynyloestradiol, lanzoprazol, omeprazol, leki przeciwko wirusowi HCV elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir, lek przeciwko wirusowi CMV letermowir oraz inhibitory kinazy tyrozynowej nilotynib, kryzotynib, imatynib i (chińskie) produkty roślinne zawierające wyciągi z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Może wystąpić szybkie zwiększenie stężenia takrolimusu.Należy często monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zaczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania. W razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
    W warunkach in vitrowykazano, że następująceMoże zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusuNależy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    > 5 krotnie. Kiedy podawane są skojarzenia z rytonawirem, ekspozycja na takrolimus może zwiększać się > 50 krotnie. Niemal wszyscy pacjenci mogą wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu i konieczne może być czasowe przerwanie stosowania takrolimusu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Klasa lub nazwa produktu lub substancjiSkutek interakcjiZalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
    substancje są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina,mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfenw pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4].takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2].Należy ściśle monitorowaćczynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
    Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid,enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4].Maksymalne stężeniatakrolimusu we krwi mogą wystąpić 1–2 tygodnie po jednoczesnym podaniu. Efekt może utrzymywać się 1–2 tygodnie po zakończeniu leczenia.Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można tego uniknąć, pacjenci mogą wymagać zwiększenia dawki takrolimusu. Zmiany dawki takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować często w trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni) i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia induktorem CYP3A4. Po zakończeniu stosowania induktora CYP3A4 konieczne może być stopniowe dostosowywanie dawki takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
    Umiarkowane induktory CYP3A4:metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna,newirapina; słabe induktory CYP3A4: flukloksacylinaMoże zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4].Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
    KaspofunginaMoże zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania.Mechanizm interakcji nie został potwierdzony.Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
    Kannabidiol (inhibitor P-gp)Występowały przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem.Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i kannabidiolu, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Klasa lub nazwa produktu lub substancjiSkutek interakcjiZalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
    Może to być spowodowane hamowaniem aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu.kontrolować stężenia minimalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować jego dawkę [patrz punkty 4.2 i 4.4].
    Produkty o znanym silnym powinowactwie do białek osocza, np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycoweTakrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy rozważyć możliwe interakcje z innymi substancjami czynnymi o znanym silnym powinowactwie do białek osocza.Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2].
    Leki prokinetyczne: metoklopramid, cymetydyna oraz wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinuMoże zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT).Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
    Podtrzymujące dawki kortykosteroidówMoże zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4].Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
    Duża dawka prednizolonu lub metyloprednizolonuMoże wpływać na stężenia takrolimusu we krwi (zwiększać lub zmniejszać) po podaniu w leczeniu ostrego odrzucania.Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
    Bezpośrednio działająca (ang. Direct-acting antiviral, DAA) terapia przeciwwirusowaMoże wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby.Mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi. Jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi.Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, aby zapewnić ciągłą skuteczność i bezpieczeństwo.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno- mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej) (patrz punkt 4.4). Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu i antypiryny. Kwas mykofenolowy. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Interakcje
    Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania reakcji niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu - <37. tygodnia (66 przypadków na 123 urodzeń, tj.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    53,7%; jednakże dane wskazują, że większość noworodków miała prawidłową wagę urodzeniową w stosunku do ich wieku ciążowego), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka (8 przypadków na 111 noworodków, tj. 7,2%), która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód takrolimusu, stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Advagraf nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać, jeżeli takrolimus stosuje się w połączeniu z alkoholem. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu takrolimusu (Advagraf) na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u > 10% pacjentów) należą drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność. Częstość występowania objawów niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Działania niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zgłaszano przypadki występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Działania niepożądane
    W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, nie mieszczące się w normie wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza niezbyt często: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nie mieszczące się w normie parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, mikroangiopatia zakrzepowa rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia często: kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone stężenie triglicerydów, hipofosfatemia niezbyt często: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność często: stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy niepokoju, omamy, zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne niezbyt często: zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego bardzo często: ból głowy, drżenie mięśniowe często: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, trudności w pisaniu niezbyt często: encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i udar naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania, porażenie i niedowład, amnezja rzadko: wzmożone napięcie bardzo rzadko: nużliwość mięśni nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia oka często: schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt niezbyt często: zaćma rzadko: ślepota nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika często: szumy uszne niezbyt często: niedosłuch rzadko: nerwowo-czuciowa głuchota bardzo rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia niezbyt często: niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, kołatanie serca rzadko: wysięk osierdziowy bardzo rzadko: Torsades de pointes Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze często: zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych niezbyt często: zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka, nudności często: objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce niezbyt często: ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, porażenna niedrożność jelita, refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka rzadko: torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka rzadko: wenookluzyjna choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn niezbyt często: zaburzenia stawów rzadko: zmniejszenie ruchliwości Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo często: zaburzenie czynności nerek często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie, obrzęki, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała niezbyt często: objawy grypopodobne, zdenerwowanie, złe samopoczucie, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury rzadko: upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Badania diagnostyczne bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Działania niepożądane
    W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opis wybranych działań niepożądanych Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang . Calcineurinum-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi. Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu, którego objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny w surowicy i aktywności aminotransferazy alaninowej. Brak swoistego antidotum dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć dializą. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Przedawkowanie
    W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02 Mechanizm działania Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin. Takrolimus jest silnie działającym środkiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Wyniki z badań klinicznych dotyczące stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci produktu Advagraf Przeszczepienie wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z kortykosteroidami, porównano u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 32,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=237) i 29,3% w grupie leczonej produktem Prograf (N=234). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującej Prograf 90,8%; zmarło 25 pacjentów leczonych produktem Advagraf (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów leczonych produktem Prograf (5 kobiet, 19 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%. Przeszczepienie nerki Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami porównano u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=331) i 14,9% w grupie leczonej produktem Prograf (N=336). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po roku współczynnik przeżywalności w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 96,9% a w grupie otrzymującej Prograf 97,5%; zmarło 10 pacjentów leczonych produktem Advagraf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 91,5% i 92,8%. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf, cyklosporyny i produktu Advagraf de novo jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Częstość niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) stwierdzono u 14,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf (N=214), u 15,1% w grupie leczonej produktem Prograf (N=212) i u 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212).
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Różnica w leczeniu produktem Advagraf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]) i -1,9%, w leczeniu produktem Prograf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% w grupie leczonej produktem Advagraf, 95,7% w grupie otrzymującej Prograf i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną; zmarło 3 pacjentów leczonych produktem Advagraf (mężczyźni), 10 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety, 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło: 96,7% w przypadku stosowania produktu Advagraf, 92,9%, w przypadku stosowania produktu Prograf i 95,7% w przypadku stosowania cyklosporyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Prograf kapsułki do stosowania dwa razy na dobę w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu narządów W badaniach prospektywnych Prograf podawany doustnie stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Profil bezpieczeństwa produktu Prograf stosowanego doustnie w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie Prograf stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerek i serca. Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej. Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania, w którym stosowano produkt Prograf podawany doustnie, dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę. W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20 ng/ml.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%). W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeszczepienie trzustki W badaniu wieloośrodkowym produktu Prograf do stosowania doustnego wzięło udział 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenie 8 -15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeszczepienie jelita Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania doustnie produktu Prograf w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone aktuarialne współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najniższe stężenia wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest przez przewód pokarmowy. Dostępny takrolimus ulega na ogół szybkiemu wchłanianiu. Advagraf w postaci o przedłużonym uwalnianiu takrolimusu ma przedłużony profil wchłaniania i maksymalne stężenie (C max ) takrolimusu we krwi występuje średnio po około 2 godzinach (t max ). Zakres wchłaniania jest zmienny i średnia dostępność biologiczna takrolimusu (dla Prograf kapsułki) wynosi 20% do 25% (zakres u poszczególnych dorosłych pacjentów od 6% do 43%). Po podaniu doustnym dostępność biologiczna produktu Advagraf zmniejszała się, gdy lek przyjmowano po posiłku. Stopień i szybkość wchłaniania produktu Advagraf zmniejszały się, jeżeli przyjmowano go w czasie posiłku. Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu i dlatego można rozpocząć doustne leczenie produktem Advagraf.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem produktu Advagraf w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Dystrybucja U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1. Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczną aktywność takrolimusu. Eliminacja Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych osób, średni całkowity klirens obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz. U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca, obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9 l/godz.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Uważa się, że czynniki, takie jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu, lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu. Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób, średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14 C większość substancji radioaktywnej została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest nieomal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, które jest główną drogą eliminacji.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami na które takrolimus działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne. Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu tych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad sześciokrotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu Advagraf w transplantologii klinicznej. W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U samic szczurów szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa. U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Hypromeloza Etyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skład otoczki: Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Sodu laurylosiarczan Żelatyna Tusz (Opacode S-1-15083): Szelak Lecytyna (sojowa) Symetykon Tlenek żelaza czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC (polichlorek winylu). Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany do przygotowania zawiesiny z produktu Advagraf nie mogą zawierać PVC. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej: 1 rok 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z przezroczystej folii PVC/PVDC-aluminium lub blister perforowany, podzielny na dawki pojedyncze, w opakowaniu z aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dane farmaceutyczne
    Blister zawiera 10 kapsułek. Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50, 60 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30x1, 50x1, 60x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze.
  • CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
    Dane farmaceutyczne
    Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ze względu na immunosupresyjne działanie takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub granulatu. W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę i przepłukać zanieczyszczone oko lub oczy.

Zobacz również:

REKLAMA