Siponimod

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Mayzent 1 mg tabletki powlekane Mayzent 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 0,25 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 59,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 1 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 2 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 57,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Bladoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “T” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Fioletowo-białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “L” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “II” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mayzent jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) z aktywnością choroby potwierdzoną występowaniem nawrotów lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie siponimodem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów należy koniecznie wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić u nich metabolizm leku przy udziale CYP2C9 (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). U pacjentów z genotypem CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dawkowanie Rozpoczęcie leczenia Leczenie należy rozpoczynać od opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki, które wystarcza na 5 dni. Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,25 mg przyjmowanej raz na dobę w 1. i 2. dniu, a następnie pacjent przyjmuje raz na dobę dawkę 0,5 mg w 3. dniu, dawkę 0,75 mg w 4. dniu i dawkę 1,25 mg w 5. dniu tak, by w 6. dniu osiągnąć przepisaną przez lekarza dawkę podtrzymującą siponimodu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

Podczas pierwszych 6 dni od rozpoczęcia leczenia zalecaną dawkę dobową należy przyjmować raz na dobę rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabela 1 Schemat stopniowego zwiększania dawki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki	Dawka, jaką należy przyjąć	Schemat Nazwa dawki zwiększania dawki
Dzień 1.	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Dzień 2.	0,25 mg	1 x 0,25 mg DAWKA STOPNIOWO
Dzień 3.	0,5 mg	2 x 0,25 mg ZWIĘKSZANA
Dzień 4.	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Dzień 5.	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Dzień 6.	2 mg1	1 x 2 mg1 DAWKA PODTRZYMUJĄCA

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

1 U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg raz na dobę (1 x 1 mg lub 4 x 0,25 mg) (patrz wyżej oraz punkty 4.4 i 5.2). Dodatkowa ekspozycja wynosząca 0,25 mg w dniu 5. nie ma wpływu na bezpieczeństwo pacjenta. Leczenie podtrzymujące U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zalecana dawka podtrzymująca siponimodu u pacjentów z wszystkimi innymi genotypami CYP2C9 wynosi 2 mg. Produkt leczniczy Mayzent należy przyjmować raz na dobę. Pominięcie dawki (dawek) podczas rozpoczynania leczenia Jeśli w ciągu pierwszych 6 dni leczenia jednego dnia dojdzie do pominięcia stopniowo zwiększanej dawki, leczenie należy rozpocząć ponownie korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększana dawki. Pominięcie dawki po 6. dniu leczenia W razie pominięcia dawki należy przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego po przerwaniu leczenia Jeśli leczenie podtrzymujące zostanie przerwane na 4 lub więcej kolejnych dawek dobowych, leczenie siponimodem należy ponownie rozpocząć korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Siponimod nie był badany u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakologiczne badania kliniczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

Chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności siponimodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Siponimod przyjmuje się z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Zespół niedoboru odporności. - Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie. - Czynne nowotwory złośliwe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA), zaostrzenie niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz punkt 4.4). - Pacjenci, u których w wywiadzie występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu Mobitz II, blok AV trzeciego stopnia, blok zatokowo-przedsionkowy lub zespół chorego węzła zatokowego, jeśli nie mają wszczepionego rozrusznika serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (słabo metabolizujący). - Podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Ryzyko zakażeń Głównym działaniem farmakodynamicznym siponimodu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Działanie to jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Działanie siponimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a później co najmniej raz w roku i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10 9 /l powinna prowadzić do zmniejszenia dawki do 1 mg, ponieważ w badaniach klinicznych dawkę siponimodu zmniejszano u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów <0,2 x 10 9 /l.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10 9 /l u pacjenta już stosującego siponimod w dawce 1 mg powinna prowadzić do przerwania leczenia siponimodem do czasu osiągnięcia wartości 0,6 x 10 9 /l i wówczas można rozważyć wznowienie leczenia siponimodem. Rozpoczęcie leczenia należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Ponieważ resztkowe działanie farmakologiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych może utrzymywać się do 3-4 tygodni po zakończeniu leczenia, w tym okresie należy nadal prowadzić czujną obserwację pacjenta pod kątem zakażeń (patrz punkt „Zakończenie leczenia siponimodem” poniżej). Należy pouczyć pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali objawy zakażenia lekarzowi prowadzącemu. U pacjentów z objawami zakażenia podczas terapii należy stosować skuteczne strategie rozpoznania i leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia siponimodem w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu siponimodu zgłoszono przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (CM). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi CM należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. Leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia CM. W przypadku rozpoznania CM należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) po zastosowaniu siponimodu (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. Jeśli potwierdzono PML, leczenie siponimodem należy przerwać.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem opryszczki Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zakażenia wirusem opryszczki (w tym przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca [VZV]). Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie opon mózgowych lub opon mózgowych i mózgu, należy przerwać stosowanie siponimodu i zastosować odpowiednie leczenie zakażenia. Pacjenci bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez lekarza lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko wirusowi VZV powinni zostać poddani badaniu na obecność przeciwciał przeciwko VZV przed rozpoczęciem leczenia siponimodem (patrz punkt „Szczepienia” poniżej). Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się pełny cykl szczepień przeciwko ospie, po którym należy odczekać 1 miesiąc zanim rozpocznie się leczenie, aby wystąpił pełny efekt szczepienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych podczas przyjmowania siponimodu i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje szczepionek mogą być mniej skuteczne, jeśli zostaną podane podczas leczenia siponimodem (patrz punkt 4.5). Zaleca się przerwanie leczenia 1 tydzień przed planowanym szczepieniem i nie wznawianie go do 4 tygodni po szczepieniu. Jeśli leczenie siponimodem jest przerwane z powodu szczepienia, należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz poniżej punkt „Przerwanie leczenia siponimodem”). Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Należy zachować ostrożność podając jednocześnie leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy) ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny podczas takiej terapii (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk plamki żółtej W badaniu klinicznym III fazy obrzęk plamki żółtej w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów był częściej zgłaszany po zastosowaniu siponimodu (1,8%) niż placebo (0,2%) (patrz punkt 4.8). Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Ponieważ przypadki obrzęku plamki żółtej występowały również podczas długotrwałego leczenia, pacjenci powinni zgłaszać zaburzenia widzenia występujące w dowolnym momencie podczas leczenia siponimodem i zaleca się ocenę dna oka obejmującą badanie plamki żółtej. Nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej aż do jego ustąpienia. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie lub występującą wcześniej/współwystępującą chorobą siatkówki, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by u tych pacjentów wykonywać badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas stosowania siponimodu, aby wykryć obrzęk plamki żółtej. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej. Zaleca się przerwanie leczenia siponimodem, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki żółtej. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia siponimodem po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może także wiązać się z opóźnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego na początku leczenia stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki umożliwiający osiągnięcie dawki podtrzymującej w dniu 6. (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu pierwszej dawki w schemacie jej stopniowego zwiększania akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu jednej godziny, a maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca w dniu 1. następuje po około 3-4 godzinach. Podczas dalszego zwiększania dawki spowolnienie akcji serca utrzymuje się w kolejnych dniach, przy czym maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca od dnia 1. (wartość początkowa) osiągane jest od 5. do 6. dnia leczenia. Największe dobowe zmniejszenie średniej częstości akcji serca mierzonej co godzinę, podane w wartościach bezwzględnych obserwuje się w dniu 1., ze średnim zmniejszeniem tętna o 5 do 6 uderzeń na minutę. Zmniejszenie częstości akcji serca po podaniu dawki leku w kolejnych dniach jest mniej wyraźne. Podczas dalszego nieprzerwanego podawania leku częstość akcji serca zaczyna zwiększać się po dniu 6. i osiąga wartości takie same, jak w grupie otrzymującej placebo w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę była rzadko obserwowana. W większości przypadków opóźnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego objawiały się jako bloki przedsionkowo-komorowe (AV) pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie elektrokardiograficznym). W badaniach klinicznych bloki przedsionkowo-komorowe drugiego stopnia, zazwyczaj typu Mobitz I (Wenckebacha) obserwowano u mniej niż 1,7% pacjentów w chwili rozpoczynania leczenia. Większość zdarzeń bradyarytmii lub opóźnień przewodzenia przedsionkowo-komorowego była bezobjawowa, przemijająca, ustępowała w ciągu 24 godzin i nie wymagała przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów po podaniu dawki (zawroty głowy, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem i ból głowy), należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować monitorowanie pacjenta do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane przez siponimod można odwrócić podając pozajelitowe dawki atropiny lub izoprenaliny. Zalecenia dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów z pewnymi występującymi wcześniej chorobami serca W ramach środków ostrożności pacjenci z następującymi chorobami serca powinni być poddani obserwacji przez 6 godzin po podaniu pierwszej dawki siponimodu w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii (patrz także punkt 4.3): - bradykardia zatokowa (częstość akcji serca <55 uderzeń na minutę), - blok przedsionkowo-komorowy pierwszego lub drugiego stopnia [typu Mobitz I] w wywiadzie, - zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, - niewydolność serca w wywiadzie (pacjenci z niewydolnością serca klasy I i II wg NYHA). U tych pacjentów zaleca się, by przed podaniem dawki i pod koniec okresu obserwacji wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po podaniu dawki wystąpi bradyarytmia lub objawy związane z zaburzeniami przewodzenia lub jeśli badanie EKG wykonane po 6 godzinach od podania dawki wykaże nowy blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia lub QTc ≥500 ms, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację pacjenta aż do ustąpienia tych objawów/wyników. Jeśli konieczne jest leczenie farmakologiczne, należy kontynuować monitorowanie pacjenta do następnego dnia i powtórzyć 6-godzinne monitorowanie po podaniu drugiej dawki. Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, siponimodu nie należy stosować u pacjentów z: - występującymi w wywiadzie objawową bradykardią lub nawracającymi omdleniami, - niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub - ciężkim, nieleczonym bezdechem sennym.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważyć wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia oraz należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby ustalić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta. Wnikliwe badanie QT wykazało brak istotnego bezpośredniego wpływu siponimodu na wydłużenie odstępu QT oraz brak potencjalnego arytmogennego działania siponimodu związanego z wydłużeniem odstępu QT. Rozpoczęcie leczenia może spowodować zmniejszenie częstości akcji serca i pośrednie wydłużenie odstępu QT w fazie stopniowego zwiększania dawki. Stosowanie siponimodu nie było badane u pacjentów z istotnym wydłużeniem odstępu QT (QTc >500 ms) lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT. Jeśli leczenie siponimodem jest rozważane u pacjentów z wcześniej występującym istotnym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów już leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie siponimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, prokainamidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsade de pointes u pacjentów z bradykardią. Ponieważ rozpoczęcie leczenia powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, siponimodu nie należy stosować jednocześnie z tymi produktami leczniczymi podczas rozpoczynania leczenia. Doświadczenie ze stosowaniem siponimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki blokujące kanały wapniowe spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna lub digoksyna), ponieważ te produkty lecznicze nie były badane u pacjentów otrzymujących siponimod w badaniach klinicznych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na częstość akcji serca na ogół nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie te substancje (patrz punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważać wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Jeśli podczas rozpoczynania leczenia siponimodem rozważa się jednoczesne leczenie jedną z wyżej wymienionych substancji, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania podczas rozpoczynania leczenia. Działanie bradyarytmiczne jest bardziej nasilone, gdy siponimod jest dodawany do terapii lekami beta-adrenolitycznymi.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących lek beta-adrenolityczny w stałej dawce, przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić częstość akcji serca w spoczynku. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi >50 uderzeń na minutę w trakcie przewlekłego leczenia lekiem beta-adrenolitycznym, można rozpocząć leczenie siponimodem. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi ≤50 uderzeń na minutę, wówczas leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy przerwać aż do czasu, gdy wyjściowa częstość akcji serca wyniesie >50 uderzeń na minutę. Można wówczas rozpocząć leczenie siponimodem, a leczenie lekiem beta-adrenolitycznym można wznowić po tym, jak dawka siponimodu zostanie zwiększona do docelowej dawki podtrzymującej (patrz punkt 4.5). Czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem należy zapoznać się z ostatnimi (tj. wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) wynoszącą trzykrotność górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 5,6% pacjentów leczonych siponimodem w dawce 2 mg w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych leczenie przerywano, jeśli zwiększenie to przekraczało 3-krotny wzrost, a u pacjenta występowały objawy związane z zaburzeniami czynności wątroby lub jeśli zwiększenie to przekraczało 5-krotny wzrost. W badaniu klinicznym III fazy 1% wszystkich przypadków przerwania leczenia spełniał jedno z tych kryteriów. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, należy zbadać aktywność enzymów wątrobowych i przerwać leczenie siponimodem, jeśli potwierdzone będzie istotne uszkodzenie wątroby.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wznowienie terapii będzie zależało od stwierdzenia innej przyczyny uszkodzenia wątroby oraz od korzyści dla pacjenta wynikających ze wznowienia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Mimo że nie ma danych pozwalających stwierdzić, że u pacjentów z wcześniej występującą chorobą wątroby istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia podwyższonych wartości wyników testów czynnościowych wątroby podczas przyjmowania siponimodu, należy zachować ostrożność u pacjentów z istotną chorobą wątroby w wywiadzie. Nowotwory skóry U pacjentów otrzymujących siponimod, a zwłaszcza u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i innych nowotworów skóry, w tym raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC) (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy biorąc pod uwagę ocenę kliniczną.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas dłuższego leczenia należy utrzymać wymóg dokładnego badania skóry. Należy doradzić pacjentom, by niezwłocznie zgłaszali lekarzowi prowadzącemu wszelkie podejrzane zmiany skórne. Pacjentów leczonych siponimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni jednocześnie otrzymywać fototerapii promieniowaniem UVB lub fotochemioterapii PUVA. Nieoczekiwane neurologiczne lub psychiczne objawy podmiotowe/przedmiotowe Po zastosowaniu innego modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Zdarzeń takich nie zgłaszano po zastosowaniu siponimodu w programie rozwoju leku. Jeśli jednak u pacjenta leczonego siponimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane podmiotowe/przedmiotowe objawy neurologiczne lub psychiczne (np.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub wszelkie inne neurologiczne korowe objawy podmiotowe/przedmiotowe lub wszelkie podmiotowe/przedmiotowe objawy wskazujące na zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego) bądź przyspieszenie pogarszania się stanu neurologicznego, należy niezwłocznie przeprowadzić u pacjenta pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby, należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie działań dotychczas stosowanych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na charakterystykę i czas trwania immunosupresyjnych działań alemtuzumabu opisanych w informacji o tym produkcie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem. Leczenie siponimodem można na ogół rozpocząć bezpośrednio po zakończeniu leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru. Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą produktów leczniczych byli wykluczeni z badań klinicznych; u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia siponimodem. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem (12,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem spowodowało zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

a działanie to rozpoczynało się wcześnie po rozpoczęciu leczenia, osiągając maksymalne nasilenie po około 6 miesiącach leczenia (ciśnienie skurczowe 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 1,2 mmHg), a następnie pozostając na stabilnym poziomie. Działanie to utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Podczas leczenia siponimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Genotyp CYP2C9 Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów należy wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić aktywność izoenzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3: około 0,3 do 0,4% populacji) nie powinni być leczeni siponimodem. Stosowanie siponimodu u tych pacjentów powoduje znaczne zwiększenie stężenia siponimodu w osoczu. Aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na siponimod zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg na dobę u pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% populacji) oraz u pacjentów z genotypem *1*3 (9-12% populacji) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 10 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6). Przerwanie leczenia siponimodem Po przerwaniu leczenia innym modulatorem receptora S1P rzadko zgłaszano występowanie ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efektu z odbicia. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiego zaostrzenia choroby po przerwaniu leczenia siponimodem. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich istotne objawy możliwego ciężkiego zaostrzenia choroby lub nawrotu dużej aktywności choroby po zakończeniu leczenia siponimodem, i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwaniu leczenia siponimodem lek utrzymuje się we krwi przez okres do 10 dni. Rozpoczęcie innego leczenia w tym czasie spowoduje jednoczesną ekspozycję na siponimod. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Jednak resztkowe działania farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, mogą utrzymywać się do 3-4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Stosowanie leków immunosupresyjnych w tym okresie może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego należy zachować ostrożność przez 3 do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ na wyniki badań hematologicznych Siponimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych siponimodem.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Substancje pomocnicze Tabletki zawierają lecytynę sojową. Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować siponimodu (patrz punkt 4.3). Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko wystęującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Nie badano działania siponimodu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków ze względu na ryzyko ich addycyjnego działania na układ immunologiczny, a także w tygodniach po zakończeniu podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Ze względu na rodzaj i czas trwania immunosupresyjnych działań alemtuzumabu opisanych w informacji o tym produkcie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta (patrz punkt 4.4). Przeciwarytmiczne produkty lecznicze, produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, produkty lecznicze mogące zmniejszać częstość akcji serca Podczas rozpoczynania leczenia siponimodu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

chinidynę, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), produkty lecznicze wydłużające odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, leki blokujące kanały wapniowe zmniejszające częstość akcji serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradynę lub digoksynę) z powodu potencjalnego addycyjnego wpływu na częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Brak dostępnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z siponimodem. Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może być związane z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca leczenia siponimodem na ogół nie należy rozpoczynać u pacjentów leczonych jednocześnie tymi substancjami (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się leczenie siponimodem, należy skonsultować się z kardiologiem w kwestii zmiany leczenia na produkty lecznicze, które nie zmniejszają częstości akcji serca, lub w kwestii odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia. Leki beta-adrenolityczne Należy zachować ostrożność, gdy leczenie siponimodem jest rozpoczynane u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne ze względu na addycyjne działanie zmniejszające częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie lekami beta-adrenolitycznymi może być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących stałe dawki siponimodu. Ujemne działanie chronotropowe spowodowane jednoczesnym podawaniem siponimodu i propranololu oceniano w specjalnym badaniu farmakodynamicznym/bezpieczeństwa stosowania. Dołączenie propranololu po osiągnięciu przez siponimod stanu stacjonarnego w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych/farmakokinetycznych powodowało mniejsze ujemne działanie chronotropowe (mniej niż addycyjne) niż w sytuacji, gdy siponimod dołączano do schematu leczenia po osiągnięciu stanu stacjonarnego przez propranolol w odniesieniu do jego parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (addycyjny wpływ na częstość akcji serca).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Szczepienia Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek podczas leczenia siponimodem i przez okres 4 tygodni po leczeniu (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia siponimodem i przez okres do 4 tygodni po leczeniu szczepienia mogą być mniej skuteczne. Uważa się, że skuteczność szczepienia nie zmniejszy się, jeśli leczenie siponimodem zostanie przerwane na 1 tydzień przed szczepieniem aż do upływu 4 tygodni po szczepieniu. W dedykowanym badaniu fazy I u zdrowych ochotników, jednoczesne leczenie siponimodem i podawanie szczepionek przeciw grypie lub krótsza przerwa w leczeniu (od 10 dni do nie więcej niż 14 dni po szczepieniu) wykazały gorszy odsetek odpowiedzi (około 15% do 30% mniejszy) w porównaniu z placebo, podczas gdy skuteczność szczepienia PPV 23 nie była zmieniona przez jednoczesne leczenie siponimodem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę siponimodu Siponimod jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 jest enzymem polimorficznym i przewiduje się, że wpływ interakcji między lekami w obecności leków będących inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C9 będzie zależeć od genotypu CYP2C9. Inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 Ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na siponimod, nie zaleca się jednoczesnego stosowania siponimodu i produktów leczniczych będących umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 oraz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Ten schemat jednoczesnego podawania może obejmować umiarkowany podwójny inhibitor CYP2C9/CYP3A4 (np. flukonazol) lub umiarkowany inhibitor CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnym umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie flukonazolu (umiarkowanego inhibitora CYP2C9/podwójnego inhibitora CYP3A4) w dawce 200 mg na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 4 mg siponimodu zdrowym ochotnikom z genotypem CYP2C9*1*1 spowodowało 2-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) siponimodu. Zgodnie z oceną potencjalnych interakcji leków za pomocą modelowania farmakokinetycznego opartego na danych fizjologicznych (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK), przewiduje się wystąpienie maksymalnie 2-krotnego zwiększenia AUC siponimodu we wszystkich genotypach po podaniu dowolnego rodzaju inhibitora CYP3A4 i CYP2C9, z wyjątkiem pacjentów z genotypem CYP2C9*2*2. U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*2 przewiduje się 2,7-krotne zwiększenie AUC siponimodu w obecności umiarkowanych inhibitorów CYP2C9/CYP3A4. Induktory CYP2C9 i CYP3A4 Siponimod można podawać w skojarzeniu z większością rodzajów induktorów CYP2C9 i CYP3A4.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Jednak ze względu na spodziewane zmniejszenie ekspozycji na siponimod, należy rozważyć stosowność i możliwe korzyści z leczenia, gdy siponimod jest podawany w skojarzeniu: - z silnymi podwójnymi induktorami CYP3A4/umiarkowanymi induktorami CYP2C9 (np. karbamazepiną) lub umiarkowanym induktorem CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnym induktorem CYP3A4 u wszystkich pacjentów niezależnie od genotypu - z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. modafinilem) lub silnymi induktorami CYP3A4 u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 lub *2*3. W tych warunkach przewiduje się istotne zmniejszenie ekspozycji na siponimod (odpowiednio o 76% i 51%), na podstawie oceny potencjalnych interakcji między lekami z użyciem modelowania PBPK. Jednoczesne podawanie siponimodu w dawce 2 mg na dobę w obecności dobowych dawek 600 mg ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 i umiarkowanego induktora CYP2C9) zmniejszało AUC tau,ss i C max,ss siponimodu odpowiednio o 57% i 45% u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*1.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie siponimodu nie ujawniło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Z tego względu skuteczność badanego doustnego środka antykoncepcyjnego była zachowana podczas leczenia siponimodem. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się, aby siponimod miał wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Siponimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz zapewnić poradnictwo dotyczące poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej dziesięć dni po przyjęciu ostatniej dawki siponimodu (patrz punkt 4.4). Specjalne sposoby postępowania przedstawione są również w pakiecie edukacyjnym dla lekarzy. Te procedury należy wdrożyć, zanim siponimod zostanie przepisany pacjentkom i podczas leczenia. Przerywając leczenie siponimodem z powodu planowanej ciąży należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania siponimodu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działania na zarodek i płód szczurów i królików, wywołane przez siponimod oraz działania teratogenne u szczurów, w tym obumarcie zarodka i płodu oraz wady rozwojowe kośćca lub narządów trzewnych przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji występującej u ludzi po podaniu dawki dobowej wynoszącej 2 mg (patrz punkt 5.3). Ponadto doświadczenie kliniczne z innym modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu wskazywało na 2- krotnie większe ryzyko ciężkich wad wrodzonych, gdy lek był podawany podczas ciąży w porównaniu z częstością występowania tych wad w populacji ogólnej. W związku z tym siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Podawanie siponimodu należy przerwać co najmniej 10 dni przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, siponimod należy odstawić.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód w związku z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy siponimod lub jego główne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Siponimod i jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Siponimodu nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Nie oceniano wpływu siponimodu na płodność ludzi. Siponimod nie ma wpływu na narządy rozrodcze samców szczura i małpy ani na parametry płodności u szczurów.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Siponimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy podczas rozpoczynania leczenia siponimodem. Dlatego pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w pierwszym dniu po rozpoczęciu leczenia siponimodem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból głowy (15%) i nadciśnienie tętnicze (12,6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. Ponadto, częstość występowania każdego działania niepożądanego opiera się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Półpasiec
Rzadko	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Nieznana	Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	Znamiona barwnikowe Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często	Rak kolczystokomórkowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Limfopenia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowyNapady drgawkowe Drżenie
Zaburzenia oka
Często	Obrzęk plamki żółtej
Zaburzenia serca
Często	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy (pierwszego i drugiego stopnia)
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności Biegunka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Obrzęk obwodowy Astenia
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie wyników badań czynności wątroby
Często	Zmniejszenie wyników badań czynności płuc

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS całkowita częstość występowania zakażeń była porównywalna u pacjentów leczonych siponimodem i u pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 49,0% w porównaniu z 49,1%). Jednak zgłoszono zwiększenie częstości występowania zakażeń wirusem półpaśca u pacjentów leczonych siponimodem (2,5%) w porównaniu z placebo (0,7%). Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca. Po zastosowaniu siponimodu zgłaszano także przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (ang. cryptococcal meningitis, CM) (patrz punkt 4.4). Obrzęk plamki żółtej Obrzęk plamki żółtej był częściej zgłaszany u pacjentów otrzymujących siponimod (1,8%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,2%).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu 3 do 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia siponimodem, zgłaszano także przypadki występujące u pacjentów leczonych siponimodem przez ponad 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki żółtej był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki żółtej na ogół zmniejszał się lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4). Bradykardię zgłaszano u 6,2% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo, a blok AV zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,7% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki leku. Przemijające, zależne od dawki zmniejszenie częstości akcji serca obserwowano w początkowej fazie podawania leku, a efekt plateau występował po podaniu dawek ≥5 mg. Zdarzenia bradyarytmii (bloki AV i zahamowania zatokowe) były wykrywane częściej podczas leczenia siponimodem w porównaniu z placebo. Większość bloków AV i zahamowań zatokowych występowało po podaniu dawek większych od dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg, ze znacznie większą częstością występowania tych zdarzeń u pacjentów niepoddanych stopniowemu zwiększaniu dawki niż u pacjentów stopniowo zwiększających dawkę do dawki podtrzymującej. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane siponimodem można odwrócić za pomocą atropiny lub izoprenaliny. Badania czynności wątroby U pacjentów z SM leczonych siponimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie zwiększenie aktywności AlAT).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy u pacjentów z SPMS podwyższone wyniki prób wątrobowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych siponimodem (11,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,1%), głównie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT/AspAT) i GGT. W większości przypadków zwiększona aktywność wystąpiła w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Aktywność AlAT powróciła do normy w ciągu około 1 miesiąca po przerwaniu leczenia siponimodem (patrz punkt 4.4). Ciśnienie krwi W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem (12,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem powodowało zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi występujące na wczesnym etapie po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Działanie to osiągnęło maksymalne nasilenie po około 6 miesiącach leczenia (ciśnienie skurczowe 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 1,2 mmHg) i pozostawało stabilne w późniejszym okresie. Działanie to utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Napady drgawkowe Napady drgawkowe zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,4% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS. Działania na układ oddechowy Podczas leczenia siponimodem obserwowano nieznaczne zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume in 1 second) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. DLCO – diffusing capacity of the lung for carbon monoxide). W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS w 3. i 6. miesiącu leczenia średnie zmiany w FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leczonej siponimodem wyniosły -0,1 l w każdym punkcie czasowym, przy braku zmian w grupie placebo.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Te obserwacje wskazywały na nieco większe wartości (średnia zmiana w FEV 1 o około 0,15 l w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z zaburzeniami układu oddechowego, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub astma, leczonych siponimodem. Podczas długotrwałego leczenia to zmniejszenie nie przekładało się na klinicznie istotne zdarzenia niepożądane i nie wiązało się ze zwiększeniem liczby zgłaszanych przypadków kaszlu lub duszności (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U osób zdrowych pojedynczą maksymalną dawkę tolerowaną określono na 25 mg na podstawie występowania objawowej bradykardii po podaniu pojedynczych dawek 75 mg. Kilka osób otrzymało niezamierzone dawki do 200 mg na dobę przez 3 do 4 dni i wystąpiło u nich bezobjawowe, łagodne do umiarkowanego zwiększenie wyników badań czynności wątroby. U jednego pacjenta (z depresją w wywiadzie), który przyjął 84 mg siponimodu wystąpiło niewielkie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na siponimod lub występuje w fazie stopniowego zwiększania dawki siponimodu, ważne jest, aby monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii, co może obejmować monitorowanie pacjenta przedłużone do następnego dnia. Konieczne są regularne pomiary tętna i ciśnienia krwi oraz wykonanie badania elektrokardiograficznego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie ma specyficznego antidotum dla siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedawkowanie

Siponimod nie jest w znaczącym stopniu usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), kod ATC: L04AE03 Mechanizm działania Siponimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Siponimod wiąże się wybiórczo z dwoma z pięciu receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR) dla S1P, czyli S1P1 i S1P5. Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P1 na limfocytach, siponimod zapobiega wyjściu limfocytów z węzłów chłonnych. Takie działanie zmniejsza ponowne krążenie limfocytów T w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), aby ograniczyć tam stan zapalny. Działanie farmakodynamiczne Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej Siponimod wywołuje zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, spowodowane odwracalnym zatrzymaniem limfocytów w tkankach limfatycznych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas ciągłego codziennego stosowania liczba limfocytów stale zmniejsza się osiągając najmniejszą wartość o medianie (90% CI) liczby limfocytów wynoszącej około 0,560 (0,271-1,08) komórek/nl u typowego pacjenta z SPMS niebędącego pochodzenia japońskiego i z genotypem CYP2C9*1*1 lub *1*2, co odpowiada 20-30% wartości wyjściowej. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas codziennego przyjmowania leku. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Po zakończeniu leczenia siponimodem pozostałe (resztkowe) działanie polegające na zmniejszeniu liczby limfocytów we krwi obwodowej może utrzymywać się przez okres do 3-4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Częstość akcji serca i rytm serca Siponimod powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.4 i 4.8), które jest mechanistycznie związane z aktywacją dokomórkowych prostowniczych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) poprzez stymulację receptora S1P1 prowadzącą do hiperpolaryzacji komórek i zmniejszonej pobudliwości. Ze względu na swój czynnościowy antagonizm w receptorach S1P1, początkowe stopniowe zwiększanie dawki siponimodu sukcesywnie zmniejsza czułość kanałów GIRK aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Możliwość wydłużenia odstępu QT W dokładnym badaniu odstępu QT oceniano wpływ terapeutycznych (2 mg) i supraterapeutycznych (10 mg) dawek siponimodu na repolaryzacje serca. Wyniki nie sugerowały działania arytmogennego związanego z wydłużeniem odstępu QT po zastosowaniu siponimodu. Siponimod zwiększał odstęp QTcF skorygowany względem placebo i dostosowany z uwzględnieniem wartości wyjściowych (ΔΔQTcF) o ponad 5 ms, przy czym maksymalny średni efekt wynosił odpowiednio 7,8 ms (2 mg) i 7,2 ms (10 mg) 3 godziny po podaniu dawki leku. Górna granica jednostronnego 95% CI dla ΔΔQTcF we wszystkich punktach czasowych pozostała poniżej 10 ms.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza kategorialna wykazała brak wartości QTc powyżej 480 ms w trakcie leczenia, brak zwiększenia QTc o ponad 60 ms względem wartości wyjściowych oraz brak skorygowanych lub nieskorygowanych wartości QT/QTc większych niż 500 ms. Czynność płuc Leczenie siponimodem w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych podawanych przez 28 dni nie jest związane z klinicznie istotnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonym za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 ) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) podczas wydychania 25 do 75% natężonej pojemności życiowej (FEF 25-75% ). Obserwowano nieznaczną tendencję do zmniejszania się FEV 1 po podaniu pojedynczych dawek nieterapeutycznych (>10 mg). Wielokrotne dawki siponimodu były związane z łagodnymi do umiarkowanych zmianami FEV 1 i FEF 25-75% , które nie były zależne od dawki ani pory dnia i nie były związane z występowaniem jakichkolwiek klinicznych objawów zwiększonego oporu dróg oddechowych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność siponimodu była analizowana w badaniu III fazy oceniającym dawki 2 mg podawane raz na dobę pacjentom z SPMS. Badanie A2304 (EXPAND) w SPMS Badanie A2304 było randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, zależnym od zdarzeń i czasu trwania obserwacji, w którym uczestniczyli pacjenci z SPMS i udokumentowaną progresją choroby w ciągu ostatnich 2 lat przy braku nawrotów lub niezależnie od nawrotów, braku dowodów potwierdzających nawrót choroby w ciągu 3 miesięcy poprzedzających włączenie do badania oraz z medianą wyniku od 3,0 do 6,5 w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) w chwili przystąpienia do badania. Mediana wyniku EDSS wyniosła 6,0 przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Pacjenci w wieku powyżej 61 lat nie byli włączani do badania.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej w SPMS mogą być związane z nawrotem lub wynikiem badania obrazowego (tj. zmiany w obrazach T1-zależnych ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu lub aktywne [nowe bądź powiększone] zmiany w obrazach T2-zależnych). Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej siponimod w dawce 2 mg raz na dobę lub placebo. Oceny kliniczne przeprowadzano podczas badań przesiewowych i co 3 miesiące oraz w momencie nawrotu choroby. Oceny MRI wykonywano podczas badań przesiewowych i co 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do 3-miesięcznej potwierdzonej progresji niesprawności (ang. confirmed disability progression, CDP) definiowanej jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt wyniku w EDSS w stosunku do wartości wyjściowej (zwiększenie o 0,5 punktu w przypadku pacjentów z wyjściowym wynikiem w EDSS = 5,5 lub wyższym) utrzymujące się przez 3 miesiące.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do 3-miesięcznego potwierdzonego pogorszenia o co najmniej 20% w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m (ang. timed 25-foot walk test, T25W) w stosunku do stanu wyjściowego oraz zmiana w objętości zmian w obrazach T2-zależnych względem wartości wyjściowej. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do 6-miesięcznej CDP, procentową zmianę w objętości mózgu oraz miary aktywności zapalnej choroby (roczny wskaźnik rzutów, zmiany w badaniu MRI). Eksploracyjnym punktem końcowym była zmiana w prędkości przetwarzania będąca elementem procesu poznawczego, mierzona testem przyporządkowania symboli cyfrom (ang. Symbol Digit Modality Test). Czas trwania badania był różny dla poszczególnych pacjentów (mediana czasu trwania badania wyniosła 21 miesięcy, zakres: od 1 dnia do 37 miesięcy).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1 651 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia siponimodem w dawce 2 mg (N=1 105) lub placebo (N=546); badanie ukończyło 82% pacjentów leczonych siponimodem i 78% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana wieku wyniosła 49 lat, mediana czasu trwania choroby wyniosła 16 lat, a mediana wyniku w EDSS wyniosła 6,0 przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. U 64% pacjentów nie występowały nawroty choroby w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania, a u 76% pacjentów nie występowały zmiany ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w wyjściowym badaniu MRI. 78% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie z powodu SM. Czas do początku 3-miesięcznej i 6-miesięcznej CDP był istotnie opóźniony w przypadku leczenia siponimodem, przy zmniejszeniu ryzyka 3-miesięcznej CDP o 21% w porównaniu z placebo (hazard względny [HR] 0,79, p=0,0134) i zmniejszeniu ryzyka 6-miesięcznej CDP o 26% w porównaniu z placebo (HR 0,74, p=0,0058).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Pacjenci z 3- i 6-miesięczną CDP na podstawie krzywych EDSS-Kaplana-Meiera (pełna analizowana grupa, badanie A2304) Czas do 3-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo Hazard względny: 0,79, p=0,0134; (95% Cl: 0,65; 0,95); zmniejszenie ryzyka: 21%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Pierwszorzędowy punkt końcowy) 50. Czas do 6-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo Hazard względny: 0,74, p=0,0058; (95% Cl: 0,60; 0,92); zmniejszenie ryzyka: 26%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50. Odsetek pacjentów z 3-miesięczną CDP Odsetek pacjentów z 6-miesięczną CDP 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod	1099	947	781	499	289	101	4	0	Siponimod	1099	960	811	525	306	106	5	0
Placebo	546	463	352	223	124	35	0	0	Placebo	546	473	361	230	128	37	1	0

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod (N=1099)

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (N=546) Tabela 3 Wyniki kliniczne i wyniki obrazowania MRI w badaniu A2304

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	A2304 (EXPAND)
Siponimod 2 mg(n=1 099)	Placebo (n=546)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności:Odsetek pacjentów z 3-miesięczną potwierdzonąprogresją niesprawności (pierwszorzędowy punkt końcowy)	26,3%	31,7%
Zmniejszenie ryzyka1	21% (p=0,0134)
Odsetek pacjentów z 3-miesięcznympotwierdzonym 20% wydłużeniem testu szybkości chodu na odcinku 7,5 m	39,7%	41,4%
Zmniejszenie ryzyka1	6% (p=0,4398)
Odsetek pacjentów z 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności	19,9%	25,5%
Zmniejszenie ryzyka1	26% [(p=0,0058)]6
Roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate, ARR)	0,071	0,152
Zmniejszenie wskaźnika2	55% [(p<0,0001)]6
Punkty końcowe w badaniu MRI
Zmiana w objętości zmian w obrazachT2-zależnych względem wartości wyjściowych (mm3)3	+184 mm3	+879 mm3
Różnica w zmianie dotyczącej objętości zmian wobrazach T2-zależnych	-695 mm3 (p<0,0001)7
Odsetkowa zmiana objętości mózgu względem stanu wyjściowego (95% CI)3	-0,497%	-0,649%
Różnica w odsetkowej zmianie objętości mózgu	0,152% [(p=0,0002)]6
Średnia skumulowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych, ulegających wzmocnieniu popodaniu Gd (95% CI)4	0,081	0,596
Zmniejszenie odsetka	86% [(p<0,0001)]6
Odsetek pacjentów z 4-punktowym pogorszeniem wyniku testu przyporządkowania symbolicyfrom5	16,0%	20,9%
Zmniejszenie ryyka1	25% [(p=0,0163)]6
1 Na podstawie modelowania Coxa dotyczącego czasu do progresji2 Na podstawie modelu dla zdarzeń nawracających3 Średnia z miesiąca 12. i miesiąca 24.4 Do miesiąca 24.5 Potwierdzony po 6 miesiącach6 [Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w procedurze hierarchicznego testowania i nie została skorygowana z powodu wielokrotności porównań]7 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania wykazały zmienne, ale konsekwentne zmniejszenie ryzyka dotyczące czasu do 3- i 6-miesięcznej CDP po zastosowaniu siponimodu w porównaniu z placebo w podgrupach wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, aktywność nawrotów choroby przed badaniem, wyjściową aktywność choroby w badaniu MRI, czas trwania choroby i wyjściowy poziom niesprawności. W podgrupie pacjentów (n=779) z chorobą aktywną (definiowanej jako pacjenci z nawrotem choroby w ciągu 2 lat poprzedzających badanie i (lub) wyjściową obecnością zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolin), charakterystyka wyjściowa była podobna, jak w całej populacji. Mediana wieku wyniosła 47 lat, mediana czasu trwania choroby wyniosła 15 lat, a mediana wyniku w EDSS na początku badania wyniosła 6,0. Czas do początku 3-miesięcznej i 6-miesięcznej CDP był znamiennie opóźniony u pacjentów leczonych siponimodem z chorobą aktywną, odpowiednio o 31% w porównaniu z placebo (hazard względny [HR] 0,69; 95% CI: 0,53, 0,91) i o 37% w porównaniu z placebo (HR 0,63; 95% CI: 0,47, 0,86).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ARR (nawroty potwierdzone) zmniejszył się o 46% (stosunek ARR 0,54; 95% CI: 0,39, 0,77) w porównaniu z placebo. Względne zmniejszenie odsetka skumulowanej liczby zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w ciągu 24 miesięcy wyniosła 85% (stosunek odsetków 0,155; 95% CI: 0,104, 0,231) w porównaniu z placebo. Różnice w zmianie objętości zmian w obrazach T2-zależnych oraz w odsetku zmiany objętości mózgu (średnia z 12 i 24 miesięcy) w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -1 163 mm 3 (95% CI: -1484, -843 mm 3 ) oraz 0,141% (95% CI: 0,020, 0,261%). Rycina 2 Pacjenci z 3- i 6-miesięczną CDP na podstawie krzywych Kaplana-Meiera dla EDSS - podgrupa z aktywną SPMS (pełna analizowana grupa, badanie A2304) Czas do 3-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo (Pierwszorzędowy punkt końcowy) HR: 0,69 (95% Cl: 0,53, 0,91); zmniejszenie ryzyka: 31%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50. Czas do 6-miesięcznej CDP w porówaniu z placebo HR: 0,63 (95% Cl: 0,47, 0,86); zmniejszenie ryzyka: 37%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

40. Odsetek pacjentów z 3-miesięczną CDP Odsetek pacjentów z 6-miesięczną CDP 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Miesiąc badania Liczba pacjentów z ryzykiem Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod	516	439	376	245	149	48	1	0 Siponimod	516	447	391	258	156	51	1	0
Placebo	263	221	164	112	68	19	0	0 Placebo	263	225	171	115	68	20	0	0

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod (N=516) Placebo (N=263) W podgrupie pacjentów (n=827) bez przedmiotowych i podmiotowych objawów aktywności choroby (definiowanej jako pacjenci bez nawrotu w ciągu 2 lat poprzedzających udział w badaniu i bez obecności wyjściowych zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd) wpływ na 3-miesięczną i 6-miesięczną CDP był mały (zmniejszenie ryzyka wyniosło odpowiednio 7% i 13%). Analiza post-hoc badania A2304 (EXPAND) wykazała, że siponimod opóźnia progresję do EDSS ≥7,0 (utrzymując się do końca badania, tj. czasu przejścia na wózek inwalidzki), co skutkuje zmniejszeniem ryzyka o 38% (HR z modelu Coxa 0,62; 95% CI: 0,41, 0,92). Oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, u których wystąpiła progresja do EDSS ≥7,0 w 24. miesiącu, wyniósł 6,97% w grupie leczonej siponimodem i 8,72% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z aktywnym SPMS zmniejszenie ryzyka wyniosło 51% (HR 0,49; 95% CI: 0,27; 0,90), a oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów w 24. miesiącu wyniósł 6,51% w grupie leczonej siponimodem i 8,69% w grupie otrzymującej placebo. Ponieważ wyniki te miały charakter eksploracyjny, należy je interpretować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań siponimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas (T max ) do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu siponimodu wynosi około 4 godzin (zakres: 2 do 12 godzin). Siponimod jest wchłaniany w dużym stopniu (≥70%, na podstawie ilości radioaktywności wydalanej z moczem oraz ilości metabolitów w kale ekstrapolowanej do nieskończoności). Bezwzględna biodostępność siponimodu po podaniu doustnym wynosi około 84%. Po zastosowaniu siponimodu w dawce 2 mg podawanej raz na dobę przez 10 dni w dniu 10. średnie C max wyniosło 30,4 ng/ml, a średnie AUC tau wyniosło 558 h*ng/ml. Stan stacjonarny był osiągany po około 6 dniach wielokrotnego podawania siponimodu raz na dobę. Pomimo opóźnienia w T max do 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki spożycie pokarmu nie miało wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na siponimod (C max i AUC), dlatego siponimod można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Siponimod podlega dystrybucji do tkanek z umiarkowaną średnią objętością dystrybucji wynoszącą 124 litry. Frakcja siponimodu wykrywana w osoczu wynosi 68% u ludzi. Siponimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Stopień wiązania siponimodu z białkami wynosi >99,9% u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Metabolizm Siponimod jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Nie przewiduje się, aby działanie farmakologiczne głównych metabolitów M3 i M17 przyczyniało się do działania klinicznego oraz bezpieczeństwa stosowania siponimodu u ludzi. Badania in vitro wykazały, że siponimod i jego główne metabolity ogólnoustrojowe M3 i M17 nie wykazują klinicznie istotnych interakcji lekowych po zastosowaniu dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg raz na dobę w odniesieniu do wszystkich badanych enzymów CYP i transporterów oraz nie wymagają badania klinicznego.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CYP2C9 jest enzymem polimorficznym, a jego genotyp wpływa na ułamkowy udział dwóch metabolicznych szlaków utleniania w całkowitej eliminacji leku. Modelowanie PBPK wskazuje na zróżnicowane hamowanie i indukcję szlaków CYP3A4 zależne od genotypu CYP2C9. Przy zmniejszonej aktywności metabolicznej CYP2C9 w odpowiednich genotypach przewiduje się większy wpływ enzymów modulujących CYP3A4 na ekspozycję na siponimod (patrz punkt 4.5). Eliminacja U pacjentów z SM oszacowano, że pozorny klirens układowy (CL/F) wynosi 3,11 l/h. Pozorny okres półtrwania siponimodu wynosi około 30 godzin. Siponimod jest wydalany z krążenia układowego głównie w wyniku przemian metabolicznych i następującego po nich wydalania z żółcią/kałem. Siponimod w postaci niezmienionej nie był wykrywany w moczu. Liniowość lub nieliniowość Stężenie siponimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawek od 0,3 mg do 20 mg siponimodu raz na dobę.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 6 dniach podawania dawek leku raz na dobę, a stężenia w stanie stacjonarnym są około 2 do 3 razy większe niż po podaniu dawki początkowej. Aby osiągnąć dawkę terapeutyczną siponimodu wynoszącą 2 mg po 6 dniach, stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki, a do osiągnięcia stanu stacjonarnego w osoczu wymagane są dodatkowe 4 dni podawania leku. Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów lub w szczególnych populacjach Genotyp CYP2C9 Genotyp CYP2C9 wpływa na CL/F siponimodu. Dwie analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazały, że pacjenci z genotypem CYP2C9*1*1 i *1*2 intensywnie metabolizują lek, pacjenci z genotypem *2*2 i *1*3 umiarkowanie metabolizują lek, a pacjenci z genotypem *2*3 i *3*3 słabo metabolizują lek. W porównaniu z osobami z genotypem CYP2C9*1*1, u osób z genotypami CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 wartości CL/F są mniejsze odpowiednio o 20%, 35-38%, 45-48% i 74%.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu ekspozycja na siponimod jest o około 25%, 61%, 91% i 284% większa u pacjentów z genotypem odpowiednio CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 w porównaniu z osobami z genotypem *1*1 (patrz Tabela 4) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Istnieją inne, rzadziej występujące polimorfizmy CYP2C9. U takich pacjentów nie oceniano farmakokinetyki siponimodu. Niektóre polimorfizmy, takie jak *5, *6, *8 i *11, są związane ze zmniejszeniem lub utratą funkcji enzymów. Szacuje się, że allele CYP2C9*5, *6, *8 i *11 mają łączną częstość występowania wynoszacą około 10% w populacjach pochodzenia afrykańskiego, 2% u Latynosów / Hiszpanów i <0,4% u rasy białej i azjatyckiej. Tabela 4 Wpływ genotypu CYP2C9 na CL/F i ogólnoustrojową ekspozycję na siponimod

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Genotyp CYP2C9	Częstość występowaniau osób rasy białej	Szacunkowa wartość CL/F (l/h)	% CL/F u osób z CYP2C9*1*1	% zwiększenie ekspozycji wporównaniu do CYP2C9*1*1
Pacjenci intensywnie metabolizujący lek
CYP2C9*1*1	62-65	3,1-3,3	100	-
CYP2C9*1*2	20-24	3,1-3,3	99-100	-
Pacjenci umiarkowanie metabolizujący lek
CYP2C9*2*2	1-2	2,5-2,6	80	25
CYP2C9*1*3	9-12	1,9-2,1	62-65	61
Pacjenci słabo metabolizujący lek
CYP2C9*2*3	1,4-1,7	1,6-1,8	52-55	91
CYP2C9*3*3	0,3-0,4	0,9	26	284

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Wyniki farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych). Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku powyżej 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Płeć Wyniki farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki leku w zależności od płci. Rasa, pochodzenie etniczne Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki nie różniły się u osób zdrowych pochodzenia japońskiego i osób zdrowych rasy białej, co wskazuje na brak wpływu pochodzenia etnicznego pacjenta na farmakokinetykę siponimodu. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania i C max siponimodu (stężenie całkowite i stężenie substancji niezwiązanej) były porównywalne u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u osób zdrowych. AUC całkowite i AUC substancji niezwiązanej były tylko nieznacznie zwiększone (o 23 do 33%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek lub hemodializy na farmakokinetykę siponimodu. Ze względu na duży stopień wiązania siponimodu z białkami osocza (>99,9%), przewiduje się, że hemodializa nie zmieni całkowitego stężenia siponimodu i stężenia niezwiązanego siponimodu i w związku z tym, nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC niezwiązanego siponimodu jest o 15% i 50% większe odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi w badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki 0,25 mg. Średni okres półtrwania siponimodu pozostał niezmieniony u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek leku u myszy, szczurów i małp siponimod znacząco wpływał na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia tkanki limfoidalnej i zmniejszona odpowiedź przeciwciał), co jest zgodne z głównym działaniem farmakologicznym leku w receptorach S1P1 (patrz punkt 5.1). Do działań toksycznych ograniczających dawkę u zwierząt należały działania nefrotoksyczne u myszy, rozwój masy ciała u szczurów oraz działania niepożądane na OUN i układ pokarmowy u małp. Głównymi narządami docelowymi dla działań toksycznych u gryzoni były płuca, wątroba, tarczyca, nerka oraz macica/pochwa. U małp dodatkowo obserwowano wpływ na mięśnie i skórę. Te działania toksyczne wystąpiły przy ogólnoustrojowym narażeniu na siponimod ponad 30-krotnie większym niż narażenie występujące u ludzi obliczane na podstawie AUC podczas stosowania dawki podtrzymującej wynoszącej 2 mg/dobę.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Siponimod nie miał działania fototoksycznego ani nie powodował uzależnienia i nie był genotoksyczny w warunkach in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze W badaniach rakotwórczości siponimod wywoływał chłoniaki, naczyniaki i naczyniakomięsaki krwionośne u myszy, natomiast u samców szczura stwierdzono występowanie gruczolaków pęcherzykowych i raków tarczycy. Występowanie tych guzów uznano za swoiste dla myszy lub przypisywano metabolicznym zmianom adaptacyjnym wątroby u szczególnie wrażliwych gatunków szczura; ich znaczenie dla ludzi jest niejasne. Płodność i toksyczny wpływ na reprodukcję Siponimod nie wpływał na płodność samców i samic szczura aż do największej badanej dawki, stanowiącej w przybliżeniu 19-krotność marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi (AUC) po podaniu dawki dobowej 2 mg. Wiadomo, że receptor, na który działa siponimod (receptor sfingozyno-1-fosforanu) uczestniczy w powstawaniu naczyń krwionośnych podczas embriogenezy.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych u szczurów i królików, siponimod wywoływał działania embriotoksyczne przy braku toksycznego wpływu na matkę. U obu gatunków wzrosła śmiertelność przedurodzeniowa. Podczas gdy u szczurów odnotowano większą liczbę płodów z zewnętrznymi wadami wrodzonymi, wadami wrodzonymi kośćca i narządów trzewnych (np. rozszczep podniebienia i zniekształcone obojczyki, kardiomegalia i obrzęk), u płodów królika obserwowano głównie zmiany dotyczące kośćca i narządów trzewnych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach stwierdzono zwiększoną liczbę martwego potomstwa (urodzonych martwych lub martwych przed 4. dniem po urodzeniu) lub młodych z wadami wrodzonymi (potomstwo płci męskiej z wadami wrodzonymi układu moczowo-płciowego i (lub) zmniejszeniem odległości anogenitalnej; młode obu płci z obrzękiem, opuchniętymi miękkimi kośćmi czaszki lub zgięciem kończyn tylnych).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Narażenie (AUC) przy odpowiednich dawkach NOAEL w odniesieniu do rozwoju zarodka i płodu (szczury i króliki) oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego (szczury) było mniejsze od ogólnoustrojowego narażenia u ludzi (AUC) po podaniu dawki dobowej 2 mg i w związku z tym nie ma marginesu bezpieczeństwa.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa Mayzent 1 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa Mayzent 2 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Opakowania przeznaczone do zwiększania dawki zawierające 12 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium w etui. Opakowania zawierające 84 lub 120 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Mayzent 1 mg tabletki powlekane Mayzent 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 0,25 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 59,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 1 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 2 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 57,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Bladoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “T” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Fioletowo-białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “L” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “II” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mayzent jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) z aktywnością choroby potwierdzoną występowaniem nawrotów lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie siponimodem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów należy koniecznie wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić u nich metabolizm leku przy udziale CYP2C9 (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). U pacjentów z genotypem CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dawkowanie Rozpoczęcie leczenia Leczenie należy rozpoczynać od opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki, które wystarcza na 5 dni. Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,25 mg przyjmowanej raz na dobę w 1. i 2. dniu, a następnie pacjent przyjmuje raz na dobę dawkę 0,5 mg w 3. dniu, dawkę 0,75 mg w 4. dniu i dawkę 1,25 mg w 5. dniu tak, by w 6. dniu osiągnąć przepisaną przez lekarza dawkę podtrzymującą siponimodu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Podczas pierwszych 6 dni od rozpoczęcia leczenia zalecaną dawkę dobową należy przyjmować raz na dobę rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabela 1 Schemat stopniowego zwiększania dawki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki	Dawka, jaką należy przyjąć	Schemat Nazwa dawki zwiększania dawki
Dzień 1.	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Dzień 2.	0,25 mg	1 x 0,25 mg DAWKA STOPNIOWO
Dzień 3.	0,5 mg	2 x 0,25 mg ZWIĘKSZANA
Dzień 4.	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Dzień 5.	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Dzień 6.	2 mg1	1 x 2 mg1 DAWKA PODTRZYMUJĄCA

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

1 U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg raz na dobę (1 x 1 mg lub 4 x 0,25 mg) (patrz wyżej oraz punkty 4.4 i 5.2). Dodatkowa ekspozycja wynosząca 0,25 mg w dniu 5. nie ma wpływu na bezpieczeństwo pacjenta. Leczenie podtrzymujące U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zalecana dawka podtrzymująca siponimodu u pacjentów z wszystkimi innymi genotypami CYP2C9 wynosi 2 mg. Produkt leczniczy Mayzent należy przyjmować raz na dobę. Pominięcie dawki (dawek) podczas rozpoczynania leczenia Jeśli w ciągu pierwszych 6 dni leczenia jednego dnia dojdzie do pominięcia stopniowo zwiększanej dawki, leczenie należy rozpocząć ponownie korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększana dawki. Pominięcie dawki po 6. dniu leczenia W razie pominięcia dawki należy przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego po przerwaniu leczenia Jeśli leczenie podtrzymujące zostanie przerwane na 4 lub więcej kolejnych dawek dobowych, leczenie siponimodem należy ponownie rozpocząć korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Siponimod nie był badany u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakologiczne badania kliniczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności siponimodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Siponimod przyjmuje się z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Zespół niedoboru odporności. - Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie. - Czynne nowotwory złośliwe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA), zaostrzenie niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz punkt 4.4). - Pacjenci, u których w wywiadzie występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu Mobitz II, blok AV trzeciego stopnia, blok zatokowo-przedsionkowy lub zespół chorego węzła zatokowego, jeśli nie mają wszczepionego rozrusznika serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (słabo metabolizujący). - Podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Ryzyko zakażeń Głównym działaniem farmakodynamicznym siponimodu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Działanie to jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Działanie siponimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a później co najmniej raz w roku i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10 9 /l powinna prowadzić do zmniejszenia dawki do 1 mg, ponieważ w badaniach klinicznych dawkę siponimodu zmniejszano u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów <0,2 x 10 9 /l.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10 9 /l u pacjenta już stosującego siponimod w dawce 1 mg powinna prowadzić do przerwania leczenia siponimodem do czasu osiągnięcia wartości 0,6 x 10 9 /l i wówczas można rozważyć wznowienie leczenia siponimodem. Rozpoczęcie leczenia należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Ponieważ resztkowe działanie farmakologiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych może utrzymywać się do 3-4 tygodni po zakończeniu leczenia, w tym okresie należy nadal prowadzić czujną obserwację pacjenta pod kątem zakażeń (patrz punkt „Zakończenie leczenia siponimodem” poniżej). Należy pouczyć pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali objawy zakażenia lekarzowi prowadzącemu. U pacjentów z objawami zakażenia podczas terapii należy stosować skuteczne strategie rozpoznania i leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia siponimodem w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu siponimodu zgłoszono przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (CM). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi CM należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. Leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia CM. W przypadku rozpoznania CM należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) po zastosowaniu siponimodu (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. Jeśli potwierdzono PML, leczenie siponimodem należy przerwać.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem opryszczki Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zakażenia wirusem opryszczki (w tym przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca [VZV]). Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie opon mózgowych lub opon mózgowych i mózgu, należy przerwać stosowanie siponimodu i zastosować odpowiednie leczenie zakażenia. Pacjenci bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez lekarza lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko wirusowi VZV powinni zostać poddani badaniu na obecność przeciwciał przeciwko VZV przed rozpoczęciem leczenia siponimodem (patrz punkt „Szczepienia” poniżej). Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się pełny cykl szczepień przeciwko ospie, po którym należy odczekać 1 miesiąc zanim rozpocznie się leczenie, aby wystąpił pełny efekt szczepienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych podczas przyjmowania siponimodu i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje szczepionek mogą być mniej skuteczne, jeśli zostaną podane podczas leczenia siponimodem (patrz punkt 4.5). Zaleca się przerwanie leczenia 1 tydzień przed planowanym szczepieniem i nie wznawianie go do 4 tygodni po szczepieniu. Jeśli leczenie siponimodem jest przerwane z powodu szczepienia, należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz poniżej punkt „Przerwanie leczenia siponimodem”). Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Należy zachować ostrożność podając jednocześnie leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy) ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny podczas takiej terapii (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk plamki żółtej W badaniu klinicznym III fazy obrzęk plamki żółtej w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów był częściej zgłaszany po zastosowaniu siponimodu (1,8%) niż placebo (0,2%) (patrz punkt 4.8). Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Ponieważ przypadki obrzęku plamki żółtej występowały również podczas długotrwałego leczenia, pacjenci powinni zgłaszać zaburzenia widzenia występujące w dowolnym momencie podczas leczenia siponimodem i zaleca się ocenę dna oka obejmującą badanie plamki żółtej. Nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej aż do jego ustąpienia. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie lub występującą wcześniej/współwystępującą chorobą siatkówki, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by u tych pacjentów wykonywać badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas stosowania siponimodu, aby wykryć obrzęk plamki żółtej. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej. Zaleca się przerwanie leczenia siponimodem, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki żółtej. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia siponimodem po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może także wiązać się z opóźnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego na początku leczenia stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki umożliwiający osiągnięcie dawki podtrzymującej w dniu 6. (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu pierwszej dawki w schemacie jej stopniowego zwiększania akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu jednej godziny, a maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca w dniu 1. następuje po około 3-4 godzinach. Podczas dalszego zwiększania dawki spowolnienie akcji serca utrzymuje się w kolejnych dniach, przy czym maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca od dnia 1. (wartość początkowa) osiągane jest od 5. do 6. dnia leczenia. Największe dobowe zmniejszenie średniej częstości akcji serca mierzonej co godzinę, podane w wartościach bezwzględnych obserwuje się w dniu 1., ze średnim zmniejszeniem tętna o 5 do 6 uderzeń na minutę. Zmniejszenie częstości akcji serca po podaniu dawki leku w kolejnych dniach jest mniej wyraźne. Podczas dalszego nieprzerwanego podawania leku częstość akcji serca zaczyna zwiększać się po dniu 6. i osiąga wartości takie same, jak w grupie otrzymującej placebo w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę była rzadko obserwowana. W większości przypadków opóźnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego objawiały się jako bloki przedsionkowo-komorowe (AV) pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie elektrokardiograficznym). W badaniach klinicznych bloki przedsionkowo-komorowe drugiego stopnia, zazwyczaj typu Mobitz I (Wenckebacha) obserwowano u mniej niż 1,7% pacjentów w chwili rozpoczynania leczenia. Większość zdarzeń bradyarytmii lub opóźnień przewodzenia przedsionkowo-komorowego była bezobjawowa, przemijająca, ustępowała w ciągu 24 godzin i nie wymagała przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów po podaniu dawki (zawroty głowy, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem i ból głowy), należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować monitorowanie pacjenta do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane przez siponimod można odwrócić podając pozajelitowe dawki atropiny lub izoprenaliny. Zalecenia dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów z pewnymi występującymi wcześniej chorobami serca W ramach środków ostrożności pacjenci z następującymi chorobami serca powinni być poddani obserwacji przez 6 godzin po podaniu pierwszej dawki siponimodu w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii (patrz także punkt 4.3): - bradykardia zatokowa (częstość akcji serca <55 uderzeń na minutę), - blok przedsionkowo-komorowy pierwszego lub drugiego stopnia [typu Mobitz I] w wywiadzie, - zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, - niewydolność serca w wywiadzie (pacjenci z niewydolnością serca klasy I i II wg NYHA). U tych pacjentów zaleca się, by przed podaniem dawki i pod koniec okresu obserwacji wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po podaniu dawki wystąpi bradyarytmia lub objawy związane z zaburzeniami przewodzenia lub jeśli badanie EKG wykonane po 6 godzinach od podania dawki wykaże nowy blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia lub QTc ≥500 ms, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację pacjenta aż do ustąpienia tych objawów/wyników. Jeśli konieczne jest leczenie farmakologiczne, należy kontynuować monitorowanie pacjenta do następnego dnia i powtórzyć 6-godzinne monitorowanie po podaniu drugiej dawki. Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, siponimodu nie należy stosować u pacjentów z: - występującymi w wywiadzie objawową bradykardią lub nawracającymi omdleniami, - niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub - ciężkim, nieleczonym bezdechem sennym.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważyć wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia oraz należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby ustalić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta. Wnikliwe badanie QT wykazało brak istotnego bezpośredniego wpływu siponimodu na wydłużenie odstępu QT oraz brak potencjalnego arytmogennego działania siponimodu związanego z wydłużeniem odstępu QT. Rozpoczęcie leczenia może spowodować zmniejszenie częstości akcji serca i pośrednie wydłużenie odstępu QT w fazie stopniowego zwiększania dawki. Stosowanie siponimodu nie było badane u pacjentów z istotnym wydłużeniem odstępu QT (QTc >500 ms) lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT. Jeśli leczenie siponimodem jest rozważane u pacjentów z wcześniej występującym istotnym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów już leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie siponimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, prokainamidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsade de pointes u pacjentów z bradykardią. Ponieważ rozpoczęcie leczenia powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, siponimodu nie należy stosować jednocześnie z tymi produktami leczniczymi podczas rozpoczynania leczenia. Doświadczenie ze stosowaniem siponimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki blokujące kanały wapniowe spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna lub digoksyna), ponieważ te produkty lecznicze nie były badane u pacjentów otrzymujących siponimod w badaniach klinicznych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na częstość akcji serca na ogół nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie te substancje (patrz punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważać wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Jeśli podczas rozpoczynania leczenia siponimodem rozważa się jednoczesne leczenie jedną z wyżej wymienionych substancji, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania podczas rozpoczynania leczenia. Działanie bradyarytmiczne jest bardziej nasilone, gdy siponimod jest dodawany do terapii lekami beta-adrenolitycznymi.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących lek beta-adrenolityczny w stałej dawce, przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić częstość akcji serca w spoczynku. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi >50 uderzeń na minutę w trakcie przewlekłego leczenia lekiem beta-adrenolitycznym, można rozpocząć leczenie siponimodem. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi ≤50 uderzeń na minutę, wówczas leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy przerwać aż do czasu, gdy wyjściowa częstość akcji serca wyniesie >50 uderzeń na minutę. Można wówczas rozpocząć leczenie siponimodem, a leczenie lekiem beta-adrenolitycznym można wznowić po tym, jak dawka siponimodu zostanie zwiększona do docelowej dawki podtrzymującej (patrz punkt 4.5). Czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem należy zapoznać się z ostatnimi (tj. wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) wynoszącą trzykrotność górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 5,6% pacjentów leczonych siponimodem w dawce 2 mg w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych leczenie przerywano, jeśli zwiększenie to przekraczało 3-krotny wzrost, a u pacjenta występowały objawy związane z zaburzeniami czynności wątroby lub jeśli zwiększenie to przekraczało 5-krotny wzrost. W badaniu klinicznym III fazy 1% wszystkich przypadków przerwania leczenia spełniał jedno z tych kryteriów. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, należy zbadać aktywność enzymów wątrobowych i przerwać leczenie siponimodem, jeśli potwierdzone będzie istotne uszkodzenie wątroby.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Wznowienie terapii będzie zależało od stwierdzenia innej przyczyny uszkodzenia wątroby oraz od korzyści dla pacjenta wynikających ze wznowienia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Mimo że nie ma danych pozwalających stwierdzić, że u pacjentów z wcześniej występującą chorobą wątroby istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia podwyższonych wartości wyników testów czynnościowych wątroby podczas przyjmowania siponimodu, należy zachować ostrożność u pacjentów z istotną chorobą wątroby w wywiadzie. Nowotwory skóry U pacjentów otrzymujących siponimod, a zwłaszcza u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i innych nowotworów skóry, w tym raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC) (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy biorąc pod uwagę ocenę kliniczną.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas dłuższego leczenia należy utrzymać wymóg dokładnego badania skóry. Należy doradzić pacjentom, by niezwłocznie zgłaszali lekarzowi prowadzącemu wszelkie podejrzane zmiany skórne. Pacjentów leczonych siponimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni jednocześnie otrzymywać fototerapii promieniowaniem UVB lub fotochemioterapii PUVA. Nieoczekiwane neurologiczne lub psychiczne objawy podmiotowe/przedmiotowe Po zastosowaniu innego modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Zdarzeń takich nie zgłaszano po zastosowaniu siponimodu w programie rozwoju leku. Jeśli jednak u pacjenta leczonego siponimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane podmiotowe/przedmiotowe objawy neurologiczne lub psychiczne (np.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub wszelkie inne neurologiczne korowe objawy podmiotowe/przedmiotowe lub wszelkie podmiotowe/przedmiotowe objawy wskazujące na zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego) bądź przyspieszenie pogarszania się stanu neurologicznego, należy niezwłocznie przeprowadzić u pacjenta pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby, należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie działań dotychczas stosowanych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na charakterystykę i czas trwania immunosupresyjnych działań alemtuzumabu opisanych w informacji o tym produkcie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem. Leczenie siponimodem można na ogół rozpocząć bezpośrednio po zakończeniu leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru. Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą produktów leczniczych byli wykluczeni z badań klinicznych; u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia siponimodem. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem (12,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem spowodowało zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

a działanie to rozpoczynało się wcześnie po rozpoczęciu leczenia, osiągając maksymalne nasilenie po około 6 miesiącach leczenia (ciśnienie skurczowe 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 1,2 mmHg), a następnie pozostając na stabilnym poziomie. Działanie to utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Podczas leczenia siponimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Genotyp CYP2C9 Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów należy wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić aktywność izoenzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3: około 0,3 do 0,4% populacji) nie powinni być leczeni siponimodem. Stosowanie siponimodu u tych pacjentów powoduje znaczne zwiększenie stężenia siponimodu w osoczu. Aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na siponimod zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg na dobę u pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% populacji) oraz u pacjentów z genotypem *1*3 (9-12% populacji) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 10 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6). Przerwanie leczenia siponimodem Po przerwaniu leczenia innym modulatorem receptora S1P rzadko zgłaszano występowanie ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efektu z odbicia. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiego zaostrzenia choroby po przerwaniu leczenia siponimodem. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich istotne objawy możliwego ciężkiego zaostrzenia choroby lub nawrotu dużej aktywności choroby po zakończeniu leczenia siponimodem, i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwaniu leczenia siponimodem lek utrzymuje się we krwi przez okres do 10 dni. Rozpoczęcie innego leczenia w tym czasie spowoduje jednoczesną ekspozycję na siponimod. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Jednak resztkowe działania farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, mogą utrzymywać się do 3-4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Stosowanie leków immunosupresyjnych w tym okresie może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego należy zachować ostrożność przez 3 do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ na wyniki badań hematologicznych Siponimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych siponimodem.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Substancje pomocnicze Tabletki zawierają lecytynę sojową. Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować siponimodu (patrz punkt 4.3). Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko wystęującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Nie badano działania siponimodu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków ze względu na ryzyko ich addycyjnego działania na układ immunologiczny, a także w tygodniach po zakończeniu podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Ze względu na rodzaj i czas trwania immunosupresyjnych działań alemtuzumabu opisanych w informacji o tym produkcie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta (patrz punkt 4.4). Przeciwarytmiczne produkty lecznicze, produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, produkty lecznicze mogące zmniejszać częstość akcji serca Podczas rozpoczynania leczenia siponimodu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

chinidynę, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), produkty lecznicze wydłużające odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, leki blokujące kanały wapniowe zmniejszające częstość akcji serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradynę lub digoksynę) z powodu potencjalnego addycyjnego wpływu na częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Brak dostępnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z siponimodem. Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może być związane z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca leczenia siponimodem na ogół nie należy rozpoczynać u pacjentów leczonych jednocześnie tymi substancjami (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się leczenie siponimodem, należy skonsultować się z kardiologiem w kwestii zmiany leczenia na produkty lecznicze, które nie zmniejszają częstości akcji serca, lub w kwestii odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia. Leki beta-adrenolityczne Należy zachować ostrożność, gdy leczenie siponimodem jest rozpoczynane u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne ze względu na addycyjne działanie zmniejszające częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie lekami beta-adrenolitycznymi może być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących stałe dawki siponimodu. Ujemne działanie chronotropowe spowodowane jednoczesnym podawaniem siponimodu i propranololu oceniano w specjalnym badaniu farmakodynamicznym/bezpieczeństwa stosowania. Dołączenie propranololu po osiągnięciu przez siponimod stanu stacjonarnego w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych/farmakokinetycznych powodowało mniejsze ujemne działanie chronotropowe (mniej niż addycyjne) niż w sytuacji, gdy siponimod dołączano do schematu leczenia po osiągnięciu stanu stacjonarnego przez propranolol w odniesieniu do jego parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (addycyjny wpływ na częstość akcji serca).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Szczepienia Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek podczas leczenia siponimodem i przez okres 4 tygodni po leczeniu (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia siponimodem i przez okres do 4 tygodni po leczeniu szczepienia mogą być mniej skuteczne. Uważa się, że skuteczność szczepienia nie zmniejszy się, jeśli leczenie siponimodem zostanie przerwane na 1 tydzień przed szczepieniem aż do upływu 4 tygodni po szczepieniu. W dedykowanym badaniu fazy I u zdrowych ochotników, jednoczesne leczenie siponimodem i podawanie szczepionek przeciw grypie lub krótsza przerwa w leczeniu (od 10 dni do nie więcej niż 14 dni po szczepieniu) wykazały gorszy odsetek odpowiedzi (około 15% do 30% mniejszy) w porównaniu z placebo, podczas gdy skuteczność szczepienia PPV 23 nie była zmieniona przez jednoczesne leczenie siponimodem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę siponimodu Siponimod jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 jest enzymem polimorficznym i przewiduje się, że wpływ interakcji między lekami w obecności leków będących inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C9 będzie zależeć od genotypu CYP2C9. Inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 Ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na siponimod, nie zaleca się jednoczesnego stosowania siponimodu i produktów leczniczych będących umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 oraz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Ten schemat jednoczesnego podawania może obejmować umiarkowany podwójny inhibitor CYP2C9/CYP3A4 (np. flukonazol) lub umiarkowany inhibitor CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnym umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie flukonazolu (umiarkowanego inhibitora CYP2C9/podwójnego inhibitora CYP3A4) w dawce 200 mg na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 4 mg siponimodu zdrowym ochotnikom z genotypem CYP2C9*1*1 spowodowało 2-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) siponimodu. Zgodnie z oceną potencjalnych interakcji leków za pomocą modelowania farmakokinetycznego opartego na danych fizjologicznych (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK), przewiduje się wystąpienie maksymalnie 2-krotnego zwiększenia AUC siponimodu we wszystkich genotypach po podaniu dowolnego rodzaju inhibitora CYP3A4 i CYP2C9, z wyjątkiem pacjentów z genotypem CYP2C9*2*2. U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*2 przewiduje się 2,7-krotne zwiększenie AUC siponimodu w obecności umiarkowanych inhibitorów CYP2C9/CYP3A4. Induktory CYP2C9 i CYP3A4 Siponimod można podawać w skojarzeniu z większością rodzajów induktorów CYP2C9 i CYP3A4.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Jednak ze względu na spodziewane zmniejszenie ekspozycji na siponimod, należy rozważyć stosowność i możliwe korzyści z leczenia, gdy siponimod jest podawany w skojarzeniu: - z silnymi podwójnymi induktorami CYP3A4/umiarkowanymi induktorami CYP2C9 (np. karbamazepiną) lub umiarkowanym induktorem CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnym induktorem CYP3A4 u wszystkich pacjentów niezależnie od genotypu - z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. modafinilem) lub silnymi induktorami CYP3A4 u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 lub *2*3. W tych warunkach przewiduje się istotne zmniejszenie ekspozycji na siponimod (odpowiednio o 76% i 51%), na podstawie oceny potencjalnych interakcji między lekami z użyciem modelowania PBPK. Jednoczesne podawanie siponimodu w dawce 2 mg na dobę w obecności dobowych dawek 600 mg ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 i umiarkowanego induktora CYP2C9) zmniejszało AUC tau,ss i C max,ss siponimodu odpowiednio o 57% i 45% u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*1.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie siponimodu nie ujawniło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Z tego względu skuteczność badanego doustnego środka antykoncepcyjnego była zachowana podczas leczenia siponimodem. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się, aby siponimod miał wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Siponimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz zapewnić poradnictwo dotyczące poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej dziesięć dni po przyjęciu ostatniej dawki siponimodu (patrz punkt 4.4). Specjalne sposoby postępowania przedstawione są również w pakiecie edukacyjnym dla lekarzy. Te procedury należy wdrożyć, zanim siponimod zostanie przepisany pacjentkom i podczas leczenia. Przerywając leczenie siponimodem z powodu planowanej ciąży należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania siponimodu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działania na zarodek i płód szczurów i królików, wywołane przez siponimod oraz działania teratogenne u szczurów, w tym obumarcie zarodka i płodu oraz wady rozwojowe kośćca lub narządów trzewnych przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji występującej u ludzi po podaniu dawki dobowej wynoszącej 2 mg (patrz punkt 5.3). Ponadto doświadczenie kliniczne z innym modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu wskazywało na 2- krotnie większe ryzyko ciężkich wad wrodzonych, gdy lek był podawany podczas ciąży w porównaniu z częstością występowania tych wad w populacji ogólnej. W związku z tym siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Podawanie siponimodu należy przerwać co najmniej 10 dni przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, siponimod należy odstawić.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód w związku z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy siponimod lub jego główne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Siponimod i jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Siponimodu nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Nie oceniano wpływu siponimodu na płodność ludzi. Siponimod nie ma wpływu na narządy rozrodcze samców szczura i małpy ani na parametry płodności u szczurów.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Siponimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy podczas rozpoczynania leczenia siponimodem. Dlatego pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w pierwszym dniu po rozpoczęciu leczenia siponimodem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból głowy (15%) i nadciśnienie tętnicze (12,6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. Ponadto, częstość występowania każdego działania niepożądanego opiera się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Półpasiec
Rzadko	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Nieznana	Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	Znamiona barwnikowe Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często	Rak kolczystokomórkowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Limfopenia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowyNapady drgawkowe Drżenie
Zaburzenia oka
Często	Obrzęk plamki żółtej
Zaburzenia serca
Często	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy (pierwszego i drugiego stopnia)
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności Biegunka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Obrzęk obwodowy Astenia
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie wyników badań czynności wątroby
Często	Zmniejszenie wyników badań czynności płuc

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS całkowita częstość występowania zakażeń była porównywalna u pacjentów leczonych siponimodem i u pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 49,0% w porównaniu z 49,1%). Jednak zgłoszono zwiększenie częstości występowania zakażeń wirusem półpaśca u pacjentów leczonych siponimodem (2,5%) w porównaniu z placebo (0,7%). Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca. Po zastosowaniu siponimodu zgłaszano także przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (ang. cryptococcal meningitis, CM) (patrz punkt 4.4). Obrzęk plamki żółtej Obrzęk plamki żółtej był częściej zgłaszany u pacjentów otrzymujących siponimod (1,8%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,2%).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu 3 do 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia siponimodem, zgłaszano także przypadki występujące u pacjentów leczonych siponimodem przez ponad 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki żółtej był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki żółtej na ogół zmniejszał się lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4). Bradykardię zgłaszano u 6,2% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo, a blok AV zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,7% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki leku. Przemijające, zależne od dawki zmniejszenie częstości akcji serca obserwowano w początkowej fazie podawania leku, a efekt plateau występował po podaniu dawek ≥5 mg. Zdarzenia bradyarytmii (bloki AV i zahamowania zatokowe) były wykrywane częściej podczas leczenia siponimodem w porównaniu z placebo. Większość bloków AV i zahamowań zatokowych występowało po podaniu dawek większych od dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg, ze znacznie większą częstością występowania tych zdarzeń u pacjentów niepoddanych stopniowemu zwiększaniu dawki niż u pacjentów stopniowo zwiększających dawkę do dawki podtrzymującej. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane siponimodem można odwrócić za pomocą atropiny lub izoprenaliny. Badania czynności wątroby U pacjentów z SM leczonych siponimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie zwiększenie aktywności AlAT).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy u pacjentów z SPMS podwyższone wyniki prób wątrobowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych siponimodem (11,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,1%), głównie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT/AspAT) i GGT. W większości przypadków zwiększona aktywność wystąpiła w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Aktywność AlAT powróciła do normy w ciągu około 1 miesiąca po przerwaniu leczenia siponimodem (patrz punkt 4.4). Ciśnienie krwi W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem (12,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem powodowało zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi występujące na wczesnym etapie po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Działanie to osiągnęło maksymalne nasilenie po około 6 miesiącach leczenia (ciśnienie skurczowe 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 1,2 mmHg) i pozostawało stabilne w późniejszym okresie. Działanie to utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Napady drgawkowe Napady drgawkowe zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,4% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS. Działania na układ oddechowy Podczas leczenia siponimodem obserwowano nieznaczne zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume in 1 second) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. DLCO – diffusing capacity of the lung for carbon monoxide). W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS w 3. i 6. miesiącu leczenia średnie zmiany w FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leczonej siponimodem wyniosły -0,1 l w każdym punkcie czasowym, przy braku zmian w grupie placebo.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Te obserwacje wskazywały na nieco większe wartości (średnia zmiana w FEV 1 o około 0,15 l w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z zaburzeniami układu oddechowego, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub astma, leczonych siponimodem. Podczas długotrwałego leczenia to zmniejszenie nie przekładało się na klinicznie istotne zdarzenia niepożądane i nie wiązało się ze zwiększeniem liczby zgłaszanych przypadków kaszlu lub duszności (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U osób zdrowych pojedynczą maksymalną dawkę tolerowaną określono na 25 mg na podstawie występowania objawowej bradykardii po podaniu pojedynczych dawek 75 mg. Kilka osób otrzymało niezamierzone dawki do 200 mg na dobę przez 3 do 4 dni i wystąpiło u nich bezobjawowe, łagodne do umiarkowanego zwiększenie wyników badań czynności wątroby. U jednego pacjenta (z depresją w wywiadzie), który przyjął 84 mg siponimodu wystąpiło niewielkie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na siponimod lub występuje w fazie stopniowego zwiększania dawki siponimodu, ważne jest, aby monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii, co może obejmować monitorowanie pacjenta przedłużone do następnego dnia. Konieczne są regularne pomiary tętna i ciśnienia krwi oraz wykonanie badania elektrokardiograficznego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie ma specyficznego antidotum dla siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

Siponimod nie jest w znaczącym stopniu usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), kod ATC: L04AE03 Mechanizm działania Siponimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Siponimod wiąże się wybiórczo z dwoma z pięciu receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR) dla S1P, czyli S1P1 i S1P5. Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P1 na limfocytach, siponimod zapobiega wyjściu limfocytów z węzłów chłonnych. Takie działanie zmniejsza ponowne krążenie limfocytów T w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), aby ograniczyć tam stan zapalny. Działanie farmakodynamiczne Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej Siponimod wywołuje zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, spowodowane odwracalnym zatrzymaniem limfocytów w tkankach limfatycznych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas ciągłego codziennego stosowania liczba limfocytów stale zmniejsza się osiągając najmniejszą wartość o medianie (90% CI) liczby limfocytów wynoszącej około 0,560 (0,271-1,08) komórek/nl u typowego pacjenta z SPMS niebędącego pochodzenia japońskiego i z genotypem CYP2C9*1*1 lub *1*2, co odpowiada 20-30% wartości wyjściowej. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas codziennego przyjmowania leku. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Po zakończeniu leczenia siponimodem pozostałe (resztkowe) działanie polegające na zmniejszeniu liczby limfocytów we krwi obwodowej może utrzymywać się przez okres do 3-4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Częstość akcji serca i rytm serca Siponimod powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.4 i 4.8), które jest mechanistycznie związane z aktywacją dokomórkowych prostowniczych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) poprzez stymulację receptora S1P1 prowadzącą do hiperpolaryzacji komórek i zmniejszonej pobudliwości. Ze względu na swój czynnościowy antagonizm w receptorach S1P1, początkowe stopniowe zwiększanie dawki siponimodu sukcesywnie zmniejsza czułość kanałów GIRK aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Możliwość wydłużenia odstępu QT W dokładnym badaniu odstępu QT oceniano wpływ terapeutycznych (2 mg) i supraterapeutycznych (10 mg) dawek siponimodu na repolaryzacje serca. Wyniki nie sugerowały działania arytmogennego związanego z wydłużeniem odstępu QT po zastosowaniu siponimodu. Siponimod zwiększał odstęp QTcF skorygowany względem placebo i dostosowany z uwzględnieniem wartości wyjściowych (ΔΔQTcF) o ponad 5 ms, przy czym maksymalny średni efekt wynosił odpowiednio 7,8 ms (2 mg) i 7,2 ms (10 mg) 3 godziny po podaniu dawki leku. Górna granica jednostronnego 95% CI dla ΔΔQTcF we wszystkich punktach czasowych pozostała poniżej 10 ms.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza kategorialna wykazała brak wartości QTc powyżej 480 ms w trakcie leczenia, brak zwiększenia QTc o ponad 60 ms względem wartości wyjściowych oraz brak skorygowanych lub nieskorygowanych wartości QT/QTc większych niż 500 ms. Czynność płuc Leczenie siponimodem w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych podawanych przez 28 dni nie jest związane z klinicznie istotnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonym za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 ) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) podczas wydychania 25 do 75% natężonej pojemności życiowej (FEF 25-75% ). Obserwowano nieznaczną tendencję do zmniejszania się FEV 1 po podaniu pojedynczych dawek nieterapeutycznych (>10 mg). Wielokrotne dawki siponimodu były związane z łagodnymi do umiarkowanych zmianami FEV 1 i FEF 25-75% , które nie były zależne od dawki ani pory dnia i nie były związane z występowaniem jakichkolwiek klinicznych objawów zwiększonego oporu dróg oddechowych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność siponimodu była analizowana w badaniu III fazy oceniającym dawki 2 mg podawane raz na dobę pacjentom z SPMS. Badanie A2304 (EXPAND) w SPMS Badanie A2304 było randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, zależnym od zdarzeń i czasu trwania obserwacji, w którym uczestniczyli pacjenci z SPMS i udokumentowaną progresją choroby w ciągu ostatnich 2 lat przy braku nawrotów lub niezależnie od nawrotów, braku dowodów potwierdzających nawrót choroby w ciągu 3 miesięcy poprzedzających włączenie do badania oraz z medianą wyniku od 3,0 do 6,5 w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) w chwili przystąpienia do badania. Mediana wyniku EDSS wyniosła 6,0 przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Pacjenci w wieku powyżej 61 lat nie byli włączani do badania.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej w SPMS mogą być związane z nawrotem lub wynikiem badania obrazowego (tj. zmiany w obrazach T1-zależnych ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu lub aktywne [nowe bądź powiększone] zmiany w obrazach T2-zależnych). Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej siponimod w dawce 2 mg raz na dobę lub placebo. Oceny kliniczne przeprowadzano podczas badań przesiewowych i co 3 miesiące oraz w momencie nawrotu choroby. Oceny MRI wykonywano podczas badań przesiewowych i co 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do 3-miesięcznej potwierdzonej progresji niesprawności (ang. confirmed disability progression, CDP) definiowanej jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt wyniku w EDSS w stosunku do wartości wyjściowej (zwiększenie o 0,5 punktu w przypadku pacjentów z wyjściowym wynikiem w EDSS = 5,5 lub wyższym) utrzymujące się przez 3 miesiące.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do 3-miesięcznego potwierdzonego pogorszenia o co najmniej 20% w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m (ang. timed 25-foot walk test, T25W) w stosunku do stanu wyjściowego oraz zmiana w objętości zmian w obrazach T2-zależnych względem wartości wyjściowej. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do 6-miesięcznej CDP, procentową zmianę w objętości mózgu oraz miary aktywności zapalnej choroby (roczny wskaźnik rzutów, zmiany w badaniu MRI). Eksploracyjnym punktem końcowym była zmiana w prędkości przetwarzania będąca elementem procesu poznawczego, mierzona testem przyporządkowania symboli cyfrom (ang. Symbol Digit Modality Test). Czas trwania badania był różny dla poszczególnych pacjentów (mediana czasu trwania badania wyniosła 21 miesięcy, zakres: od 1 dnia do 37 miesięcy).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1 651 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia siponimodem w dawce 2 mg (N=1 105) lub placebo (N=546); badanie ukończyło 82% pacjentów leczonych siponimodem i 78% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana wieku wyniosła 49 lat, mediana czasu trwania choroby wyniosła 16 lat, a mediana wyniku w EDSS wyniosła 6,0 przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. U 64% pacjentów nie występowały nawroty choroby w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania, a u 76% pacjentów nie występowały zmiany ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w wyjściowym badaniu MRI. 78% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie z powodu SM. Czas do początku 3-miesięcznej i 6-miesięcznej CDP był istotnie opóźniony w przypadku leczenia siponimodem, przy zmniejszeniu ryzyka 3-miesięcznej CDP o 21% w porównaniu z placebo (hazard względny [HR] 0,79, p=0,0134) i zmniejszeniu ryzyka 6-miesięcznej CDP o 26% w porównaniu z placebo (HR 0,74, p=0,0058).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Pacjenci z 3- i 6-miesięczną CDP na podstawie krzywych EDSS-Kaplana-Meiera (pełna analizowana grupa, badanie A2304) Czas do 3-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo Hazard względny: 0,79, p=0,0134; (95% Cl: 0,65; 0,95); zmniejszenie ryzyka: 21%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Pierwszorzędowy punkt końcowy) 50. Czas do 6-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo Hazard względny: 0,74, p=0,0058; (95% Cl: 0,60; 0,92); zmniejszenie ryzyka: 26%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50. Odsetek pacjentów z 3-miesięczną CDP Odsetek pacjentów z 6-miesięczną CDP 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod	1099	947	781	499	289	101	4	0	Siponimod	1099	960	811	525	306	106	5	0
Placebo	546	463	352	223	124	35	0	0	Placebo	546	473	361	230	128	37	1	0

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod (N=1099)

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (N=546) Tabela 3 Wyniki kliniczne i wyniki obrazowania MRI w badaniu A2304

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	A2304 (EXPAND)
Siponimod 2 mg(n=1 099)	Placebo (n=546)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności:Odsetek pacjentów z 3-miesięczną potwierdzonąprogresją niesprawności (pierwszorzędowy punkt końcowy)	26,3%	31,7%
Zmniejszenie ryzyka1	21% (p=0,0134)
Odsetek pacjentów z 3-miesięcznympotwierdzonym 20% wydłużeniem testu szybkości chodu na odcinku 7,5 m	39,7%	41,4%
Zmniejszenie ryzyka1	6% (p=0,4398)
Odsetek pacjentów z 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności	19,9%	25,5%
Zmniejszenie ryzyka1	26% [(p=0,0058)]6
Roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate, ARR)	0,071	0,152
Zmniejszenie wskaźnika2	55% [(p<0,0001)]6
Punkty końcowe w badaniu MRI
Zmiana w objętości zmian w obrazachT2-zależnych względem wartości wyjściowych (mm3)3	+184 mm3	+879 mm3
Różnica w zmianie dotyczącej objętości zmian wobrazach T2-zależnych	-695 mm3 (p<0,0001)7
Odsetkowa zmiana objętości mózgu względem stanu wyjściowego (95% CI)3	-0,497%	-0,649%
Różnica w odsetkowej zmianie objętości mózgu	0,152% [(p=0,0002)]6
Średnia skumulowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych, ulegających wzmocnieniu popodaniu Gd (95% CI)4	0,081	0,596
Zmniejszenie odsetka	86% [(p<0,0001)]6
Odsetek pacjentów z 4-punktowym pogorszeniem wyniku testu przyporządkowania symbolicyfrom5	16,0%	20,9%
Zmniejszenie ryyka1	25% [(p=0,0163)]6
1 Na podstawie modelowania Coxa dotyczącego czasu do progresji2 Na podstawie modelu dla zdarzeń nawracających3 Średnia z miesiąca 12. i miesiąca 24.4 Do miesiąca 24.5 Potwierdzony po 6 miesiącach6 [Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w procedurze hierarchicznego testowania i nie została skorygowana z powodu wielokrotności porównań]7 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania wykazały zmienne, ale konsekwentne zmniejszenie ryzyka dotyczące czasu do 3- i 6-miesięcznej CDP po zastosowaniu siponimodu w porównaniu z placebo w podgrupach wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, aktywność nawrotów choroby przed badaniem, wyjściową aktywność choroby w badaniu MRI, czas trwania choroby i wyjściowy poziom niesprawności. W podgrupie pacjentów (n=779) z chorobą aktywną (definiowanej jako pacjenci z nawrotem choroby w ciągu 2 lat poprzedzających badanie i (lub) wyjściową obecnością zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolin), charakterystyka wyjściowa była podobna, jak w całej populacji. Mediana wieku wyniosła 47 lat, mediana czasu trwania choroby wyniosła 15 lat, a mediana wyniku w EDSS na początku badania wyniosła 6,0. Czas do początku 3-miesięcznej i 6-miesięcznej CDP był znamiennie opóźniony u pacjentów leczonych siponimodem z chorobą aktywną, odpowiednio o 31% w porównaniu z placebo (hazard względny [HR] 0,69; 95% CI: 0,53, 0,91) i o 37% w porównaniu z placebo (HR 0,63; 95% CI: 0,47, 0,86).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ARR (nawroty potwierdzone) zmniejszył się o 46% (stosunek ARR 0,54; 95% CI: 0,39, 0,77) w porównaniu z placebo. Względne zmniejszenie odsetka skumulowanej liczby zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w ciągu 24 miesięcy wyniosła 85% (stosunek odsetków 0,155; 95% CI: 0,104, 0,231) w porównaniu z placebo. Różnice w zmianie objętości zmian w obrazach T2-zależnych oraz w odsetku zmiany objętości mózgu (średnia z 12 i 24 miesięcy) w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -1 163 mm 3 (95% CI: -1484, -843 mm 3 ) oraz 0,141% (95% CI: 0,020, 0,261%). Rycina 2 Pacjenci z 3- i 6-miesięczną CDP na podstawie krzywych Kaplana-Meiera dla EDSS - podgrupa z aktywną SPMS (pełna analizowana grupa, badanie A2304) Czas do 3-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo (Pierwszorzędowy punkt końcowy) HR: 0,69 (95% Cl: 0,53, 0,91); zmniejszenie ryzyka: 31%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50. Czas do 6-miesięcznej CDP w porówaniu z placebo HR: 0,63 (95% Cl: 0,47, 0,86); zmniejszenie ryzyka: 37%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

40. Odsetek pacjentów z 3-miesięczną CDP Odsetek pacjentów z 6-miesięczną CDP 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Miesiąc badania Liczba pacjentów z ryzykiem Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod	516	439	376	245	149	48	1	0 Siponimod	516	447	391	258	156	51	1	0
Placebo	263	221	164	112	68	19	0	0 Placebo	263	225	171	115	68	20	0	0

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod (N=516) Placebo (N=263) W podgrupie pacjentów (n=827) bez przedmiotowych i podmiotowych objawów aktywności choroby (definiowanej jako pacjenci bez nawrotu w ciągu 2 lat poprzedzających udział w badaniu i bez obecności wyjściowych zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd) wpływ na 3-miesięczną i 6-miesięczną CDP był mały (zmniejszenie ryzyka wyniosło odpowiednio 7% i 13%). Analiza post-hoc badania A2304 (EXPAND) wykazała, że siponimod opóźnia progresję do EDSS ≥7,0 (utrzymując się do końca badania, tj. czasu przejścia na wózek inwalidzki), co skutkuje zmniejszeniem ryzyka o 38% (HR z modelu Coxa 0,62; 95% CI: 0,41, 0,92). Oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, u których wystąpiła progresja do EDSS ≥7,0 w 24. miesiącu, wyniósł 6,97% w grupie leczonej siponimodem i 8,72% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z aktywnym SPMS zmniejszenie ryzyka wyniosło 51% (HR 0,49; 95% CI: 0,27; 0,90), a oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów w 24. miesiącu wyniósł 6,51% w grupie leczonej siponimodem i 8,69% w grupie otrzymującej placebo. Ponieważ wyniki te miały charakter eksploracyjny, należy je interpretować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań siponimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas (T max ) do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu siponimodu wynosi około 4 godzin (zakres: 2 do 12 godzin). Siponimod jest wchłaniany w dużym stopniu (≥70%, na podstawie ilości radioaktywności wydalanej z moczem oraz ilości metabolitów w kale ekstrapolowanej do nieskończoności). Bezwzględna biodostępność siponimodu po podaniu doustnym wynosi około 84%. Po zastosowaniu siponimodu w dawce 2 mg podawanej raz na dobę przez 10 dni w dniu 10. średnie C max wyniosło 30,4 ng/ml, a średnie AUC tau wyniosło 558 h*ng/ml. Stan stacjonarny był osiągany po około 6 dniach wielokrotnego podawania siponimodu raz na dobę. Pomimo opóźnienia w T max do 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki spożycie pokarmu nie miało wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na siponimod (C max i AUC), dlatego siponimod można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Siponimod podlega dystrybucji do tkanek z umiarkowaną średnią objętością dystrybucji wynoszącą 124 litry. Frakcja siponimodu wykrywana w osoczu wynosi 68% u ludzi. Siponimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Stopień wiązania siponimodu z białkami wynosi >99,9% u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Metabolizm Siponimod jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Nie przewiduje się, aby działanie farmakologiczne głównych metabolitów M3 i M17 przyczyniało się do działania klinicznego oraz bezpieczeństwa stosowania siponimodu u ludzi. Badania in vitro wykazały, że siponimod i jego główne metabolity ogólnoustrojowe M3 i M17 nie wykazują klinicznie istotnych interakcji lekowych po zastosowaniu dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg raz na dobę w odniesieniu do wszystkich badanych enzymów CYP i transporterów oraz nie wymagają badania klinicznego.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CYP2C9 jest enzymem polimorficznym, a jego genotyp wpływa na ułamkowy udział dwóch metabolicznych szlaków utleniania w całkowitej eliminacji leku. Modelowanie PBPK wskazuje na zróżnicowane hamowanie i indukcję szlaków CYP3A4 zależne od genotypu CYP2C9. Przy zmniejszonej aktywności metabolicznej CYP2C9 w odpowiednich genotypach przewiduje się większy wpływ enzymów modulujących CYP3A4 na ekspozycję na siponimod (patrz punkt 4.5). Eliminacja U pacjentów z SM oszacowano, że pozorny klirens układowy (CL/F) wynosi 3,11 l/h. Pozorny okres półtrwania siponimodu wynosi około 30 godzin. Siponimod jest wydalany z krążenia układowego głównie w wyniku przemian metabolicznych i następującego po nich wydalania z żółcią/kałem. Siponimod w postaci niezmienionej nie był wykrywany w moczu. Liniowość lub nieliniowość Stężenie siponimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawek od 0,3 mg do 20 mg siponimodu raz na dobę.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 6 dniach podawania dawek leku raz na dobę, a stężenia w stanie stacjonarnym są około 2 do 3 razy większe niż po podaniu dawki początkowej. Aby osiągnąć dawkę terapeutyczną siponimodu wynoszącą 2 mg po 6 dniach, stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki, a do osiągnięcia stanu stacjonarnego w osoczu wymagane są dodatkowe 4 dni podawania leku. Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów lub w szczególnych populacjach Genotyp CYP2C9 Genotyp CYP2C9 wpływa na CL/F siponimodu. Dwie analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazały, że pacjenci z genotypem CYP2C9*1*1 i *1*2 intensywnie metabolizują lek, pacjenci z genotypem *2*2 i *1*3 umiarkowanie metabolizują lek, a pacjenci z genotypem *2*3 i *3*3 słabo metabolizują lek. W porównaniu z osobami z genotypem CYP2C9*1*1, u osób z genotypami CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 wartości CL/F są mniejsze odpowiednio o 20%, 35-38%, 45-48% i 74%.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu ekspozycja na siponimod jest o około 25%, 61%, 91% i 284% większa u pacjentów z genotypem odpowiednio CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 w porównaniu z osobami z genotypem *1*1 (patrz Tabela 4) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Istnieją inne, rzadziej występujące polimorfizmy CYP2C9. U takich pacjentów nie oceniano farmakokinetyki siponimodu. Niektóre polimorfizmy, takie jak *5, *6, *8 i *11, są związane ze zmniejszeniem lub utratą funkcji enzymów. Szacuje się, że allele CYP2C9*5, *6, *8 i *11 mają łączną częstość występowania wynoszacą około 10% w populacjach pochodzenia afrykańskiego, 2% u Latynosów / Hiszpanów i <0,4% u rasy białej i azjatyckiej. Tabela 4 Wpływ genotypu CYP2C9 na CL/F i ogólnoustrojową ekspozycję na siponimod

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Genotyp CYP2C9	Częstość występowaniau osób rasy białej	Szacunkowa wartość CL/F (l/h)	% CL/F u osób z CYP2C9*1*1	% zwiększenie ekspozycji wporównaniu do CYP2C9*1*1
Pacjenci intensywnie metabolizujący lek
CYP2C9*1*1	62-65	3,1-3,3	100	-
CYP2C9*1*2	20-24	3,1-3,3	99-100	-
Pacjenci umiarkowanie metabolizujący lek
CYP2C9*2*2	1-2	2,5-2,6	80	25
CYP2C9*1*3	9-12	1,9-2,1	62-65	61
Pacjenci słabo metabolizujący lek
CYP2C9*2*3	1,4-1,7	1,6-1,8	52-55	91
CYP2C9*3*3	0,3-0,4	0,9	26	284

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Wyniki farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych). Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku powyżej 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Płeć Wyniki farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki leku w zależności od płci. Rasa, pochodzenie etniczne Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki nie różniły się u osób zdrowych pochodzenia japońskiego i osób zdrowych rasy białej, co wskazuje na brak wpływu pochodzenia etnicznego pacjenta na farmakokinetykę siponimodu. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania i C max siponimodu (stężenie całkowite i stężenie substancji niezwiązanej) były porównywalne u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u osób zdrowych. AUC całkowite i AUC substancji niezwiązanej były tylko nieznacznie zwiększone (o 23 do 33%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek lub hemodializy na farmakokinetykę siponimodu. Ze względu na duży stopień wiązania siponimodu z białkami osocza (>99,9%), przewiduje się, że hemodializa nie zmieni całkowitego stężenia siponimodu i stężenia niezwiązanego siponimodu i w związku z tym, nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC niezwiązanego siponimodu jest o 15% i 50% większe odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi w badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki 0,25 mg. Średni okres półtrwania siponimodu pozostał niezmieniony u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek leku u myszy, szczurów i małp siponimod znacząco wpływał na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia tkanki limfoidalnej i zmniejszona odpowiedź przeciwciał), co jest zgodne z głównym działaniem farmakologicznym leku w receptorach S1P1 (patrz punkt 5.1). Do działań toksycznych ograniczających dawkę u zwierząt należały działania nefrotoksyczne u myszy, rozwój masy ciała u szczurów oraz działania niepożądane na OUN i układ pokarmowy u małp. Głównymi narządami docelowymi dla działań toksycznych u gryzoni były płuca, wątroba, tarczyca, nerka oraz macica/pochwa. U małp dodatkowo obserwowano wpływ na mięśnie i skórę. Te działania toksyczne wystąpiły przy ogólnoustrojowym narażeniu na siponimod ponad 30-krotnie większym niż narażenie występujące u ludzi obliczane na podstawie AUC podczas stosowania dawki podtrzymującej wynoszącej 2 mg/dobę.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Siponimod nie miał działania fototoksycznego ani nie powodował uzależnienia i nie był genotoksyczny w warunkach in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze W badaniach rakotwórczości siponimod wywoływał chłoniaki, naczyniaki i naczyniakomięsaki krwionośne u myszy, natomiast u samców szczura stwierdzono występowanie gruczolaków pęcherzykowych i raków tarczycy. Występowanie tych guzów uznano za swoiste dla myszy lub przypisywano metabolicznym zmianom adaptacyjnym wątroby u szczególnie wrażliwych gatunków szczura; ich znaczenie dla ludzi jest niejasne. Płodność i toksyczny wpływ na reprodukcję Siponimod nie wpływał na płodność samców i samic szczura aż do największej badanej dawki, stanowiącej w przybliżeniu 19-krotność marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi (AUC) po podaniu dawki dobowej 2 mg. Wiadomo, że receptor, na który działa siponimod (receptor sfingozyno-1-fosforanu) uczestniczy w powstawaniu naczyń krwionośnych podczas embriogenezy.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych u szczurów i królików, siponimod wywoływał działania embriotoksyczne przy braku toksycznego wpływu na matkę. U obu gatunków wzrosła śmiertelność przedurodzeniowa. Podczas gdy u szczurów odnotowano większą liczbę płodów z zewnętrznymi wadami wrodzonymi, wadami wrodzonymi kośćca i narządów trzewnych (np. rozszczep podniebienia i zniekształcone obojczyki, kardiomegalia i obrzęk), u płodów królika obserwowano głównie zmiany dotyczące kośćca i narządów trzewnych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach stwierdzono zwiększoną liczbę martwego potomstwa (urodzonych martwych lub martwych przed 4. dniem po urodzeniu) lub młodych z wadami wrodzonymi (potomstwo płci męskiej z wadami wrodzonymi układu moczowo-płciowego i (lub) zmniejszeniem odległości anogenitalnej; młode obu płci z obrzękiem, opuchniętymi miękkimi kośćmi czaszki lub zgięciem kończyn tylnych).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Narażenie (AUC) przy odpowiednich dawkach NOAEL w odniesieniu do rozwoju zarodka i płodu (szczury i króliki) oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego (szczury) było mniejsze od ogólnoustrojowego narażenia u ludzi (AUC) po podaniu dawki dobowej 2 mg i w związku z tym nie ma marginesu bezpieczeństwa.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa Mayzent 1 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa Mayzent 2 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Opakowania przeznaczone do zwiększania dawki zawierające 12 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium w etui. Opakowania zawierające 84 lub 120 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Mayzent 1 mg tabletki powlekane Mayzent 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 0,25 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 59,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 1 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 2 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 57,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Bladoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “T” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Fioletowo-białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “L” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “II” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mayzent jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) z aktywnością choroby potwierdzoną występowaniem nawrotów lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie siponimodem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów należy koniecznie wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić u nich metabolizm leku przy udziale CYP2C9 (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). U pacjentów z genotypem CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dawkowanie Rozpoczęcie leczenia Leczenie należy rozpoczynać od opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki, które wystarcza na 5 dni. Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,25 mg przyjmowanej raz na dobę w 1. i 2. dniu, a następnie pacjent przyjmuje raz na dobę dawkę 0,5 mg w 3. dniu, dawkę 0,75 mg w 4. dniu i dawkę 1,25 mg w 5. dniu tak, by w 6. dniu osiągnąć przepisaną przez lekarza dawkę podtrzymującą siponimodu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Podczas pierwszych 6 dni od rozpoczęcia leczenia zalecaną dawkę dobową należy przyjmować raz na dobę rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabela 1 Schemat stopniowego zwiększania dawki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki	Dawka, jaką należy przyjąć	Schemat Nazwa dawki zwiększania dawki
Dzień 1.	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Dzień 2.	0,25 mg	1 x 0,25 mg DAWKA STOPNIOWO
Dzień 3.	0,5 mg	2 x 0,25 mg ZWIĘKSZANA
Dzień 4.	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Dzień 5.	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Dzień 6.	2 mg1	1 x 2 mg1 DAWKA PODTRZYMUJĄCA

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

1 U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg raz na dobę (1 x 1 mg lub 4 x 0,25 mg) (patrz wyżej oraz punkty 4.4 i 5.2). Dodatkowa ekspozycja wynosząca 0,25 mg w dniu 5. nie ma wpływu na bezpieczeństwo pacjenta. Leczenie podtrzymujące U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zalecana dawka podtrzymująca siponimodu u pacjentów z wszystkimi innymi genotypami CYP2C9 wynosi 2 mg. Produkt leczniczy Mayzent należy przyjmować raz na dobę. Pominięcie dawki (dawek) podczas rozpoczynania leczenia Jeśli w ciągu pierwszych 6 dni leczenia jednego dnia dojdzie do pominięcia stopniowo zwiększanej dawki, leczenie należy rozpocząć ponownie korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększana dawki. Pominięcie dawki po 6. dniu leczenia W razie pominięcia dawki należy przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego po przerwaniu leczenia Jeśli leczenie podtrzymujące zostanie przerwane na 4 lub więcej kolejnych dawek dobowych, leczenie siponimodem należy ponownie rozpocząć korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Siponimod nie był badany u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakologiczne badania kliniczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności siponimodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Siponimod przyjmuje się z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Zespół niedoboru odporności. - Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie. - Czynne nowotwory złośliwe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA), zaostrzenie niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz punkt 4.4). - Pacjenci, u których w wywiadzie występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu Mobitz II, blok AV trzeciego stopnia, blok zatokowo-przedsionkowy lub zespół chorego węzła zatokowego, jeśli nie mają wszczepionego rozrusznika serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (słabo metabolizujący). - Podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Ryzyko zakażeń Głównym działaniem farmakodynamicznym siponimodu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Działanie to jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Działanie siponimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a później co najmniej raz w roku i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10 9 /l powinna prowadzić do zmniejszenia dawki do 1 mg, ponieważ w badaniach klinicznych dawkę siponimodu zmniejszano u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów <0,2 x 10 9 /l.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10 9 /l u pacjenta już stosującego siponimod w dawce 1 mg powinna prowadzić do przerwania leczenia siponimodem do czasu osiągnięcia wartości 0,6 x 10 9 /l i wówczas można rozważyć wznowienie leczenia siponimodem. Rozpoczęcie leczenia należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Ponieważ resztkowe działanie farmakologiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych może utrzymywać się do 3-4 tygodni po zakończeniu leczenia, w tym okresie należy nadal prowadzić czujną obserwację pacjenta pod kątem zakażeń (patrz punkt „Zakończenie leczenia siponimodem” poniżej). Należy pouczyć pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali objawy zakażenia lekarzowi prowadzącemu. U pacjentów z objawami zakażenia podczas terapii należy stosować skuteczne strategie rozpoznania i leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia siponimodem w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu siponimodu zgłoszono przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (CM). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi CM należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. Leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia CM. W przypadku rozpoznania CM należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) po zastosowaniu siponimodu (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. Jeśli potwierdzono PML, leczenie siponimodem należy przerwać.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem opryszczki Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zakażenia wirusem opryszczki (w tym przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca [VZV]). Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie opon mózgowych lub opon mózgowych i mózgu, należy przerwać stosowanie siponimodu i zastosować odpowiednie leczenie zakażenia. Pacjenci bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez lekarza lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko wirusowi VZV powinni zostać poddani badaniu na obecność przeciwciał przeciwko VZV przed rozpoczęciem leczenia siponimodem (patrz punkt „Szczepienia” poniżej). Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się pełny cykl szczepień przeciwko ospie, po którym należy odczekać 1 miesiąc zanim rozpocznie się leczenie, aby wystąpił pełny efekt szczepienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych podczas przyjmowania siponimodu i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje szczepionek mogą być mniej skuteczne, jeśli zostaną podane podczas leczenia siponimodem (patrz punkt 4.5). Zaleca się przerwanie leczenia 1 tydzień przed planowanym szczepieniem i nie wznawianie go do 4 tygodni po szczepieniu. Jeśli leczenie siponimodem jest przerwane z powodu szczepienia, należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz poniżej punkt „Przerwanie leczenia siponimodem”). Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Należy zachować ostrożność podając jednocześnie leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy) ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny podczas takiej terapii (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk plamki żółtej W badaniu klinicznym III fazy obrzęk plamki żółtej w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów był częściej zgłaszany po zastosowaniu siponimodu (1,8%) niż placebo (0,2%) (patrz punkt 4.8). Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Ponieważ przypadki obrzęku plamki żółtej występowały również podczas długotrwałego leczenia, pacjenci powinni zgłaszać zaburzenia widzenia występujące w dowolnym momencie podczas leczenia siponimodem i zaleca się ocenę dna oka obejmującą badanie plamki żółtej. Nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej aż do jego ustąpienia. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie lub występującą wcześniej/współwystępującą chorobą siatkówki, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by u tych pacjentów wykonywać badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas stosowania siponimodu, aby wykryć obrzęk plamki żółtej. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej. Zaleca się przerwanie leczenia siponimodem, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki żółtej. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia siponimodem po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może także wiązać się z opóźnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego na początku leczenia stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki umożliwiający osiągnięcie dawki podtrzymującej w dniu 6. (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu pierwszej dawki w schemacie jej stopniowego zwiększania akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu jednej godziny, a maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca w dniu 1. następuje po około 3-4 godzinach. Podczas dalszego zwiększania dawki spowolnienie akcji serca utrzymuje się w kolejnych dniach, przy czym maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca od dnia 1. (wartość początkowa) osiągane jest od 5. do 6. dnia leczenia. Największe dobowe zmniejszenie średniej częstości akcji serca mierzonej co godzinę, podane w wartościach bezwzględnych obserwuje się w dniu 1., ze średnim zmniejszeniem tętna o 5 do 6 uderzeń na minutę. Zmniejszenie częstości akcji serca po podaniu dawki leku w kolejnych dniach jest mniej wyraźne. Podczas dalszego nieprzerwanego podawania leku częstość akcji serca zaczyna zwiększać się po dniu 6. i osiąga wartości takie same, jak w grupie otrzymującej placebo w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę była rzadko obserwowana. W większości przypadków opóźnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego objawiały się jako bloki przedsionkowo-komorowe (AV) pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie elektrokardiograficznym). W badaniach klinicznych bloki przedsionkowo-komorowe drugiego stopnia, zazwyczaj typu Mobitz I (Wenckebacha) obserwowano u mniej niż 1,7% pacjentów w chwili rozpoczynania leczenia. Większość zdarzeń bradyarytmii lub opóźnień przewodzenia przedsionkowo-komorowego była bezobjawowa, przemijająca, ustępowała w ciągu 24 godzin i nie wymagała przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów po podaniu dawki (zawroty głowy, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem i ból głowy), należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować monitorowanie pacjenta do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane przez siponimod można odwrócić podając pozajelitowe dawki atropiny lub izoprenaliny. Zalecenia dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów z pewnymi występującymi wcześniej chorobami serca W ramach środków ostrożności pacjenci z następującymi chorobami serca powinni być poddani obserwacji przez 6 godzin po podaniu pierwszej dawki siponimodu w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii (patrz także punkt 4.3): - bradykardia zatokowa (częstość akcji serca <55 uderzeń na minutę), - blok przedsionkowo-komorowy pierwszego lub drugiego stopnia [typu Mobitz I] w wywiadzie, - zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, - niewydolność serca w wywiadzie (pacjenci z niewydolnością serca klasy I i II wg NYHA). U tych pacjentów zaleca się, by przed podaniem dawki i pod koniec okresu obserwacji wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po podaniu dawki wystąpi bradyarytmia lub objawy związane z zaburzeniami przewodzenia lub jeśli badanie EKG wykonane po 6 godzinach od podania dawki wykaże nowy blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia lub QTc ≥500 ms, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację pacjenta aż do ustąpienia tych objawów/wyników. Jeśli konieczne jest leczenie farmakologiczne, należy kontynuować monitorowanie pacjenta do następnego dnia i powtórzyć 6-godzinne monitorowanie po podaniu drugiej dawki. Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, siponimodu nie należy stosować u pacjentów z: - występującymi w wywiadzie objawową bradykardią lub nawracającymi omdleniami, - niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub - ciężkim, nieleczonym bezdechem sennym.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważyć wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia oraz należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby ustalić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta. Wnikliwe badanie QT wykazało brak istotnego bezpośredniego wpływu siponimodu na wydłużenie odstępu QT oraz brak potencjalnego arytmogennego działania siponimodu związanego z wydłużeniem odstępu QT. Rozpoczęcie leczenia może spowodować zmniejszenie częstości akcji serca i pośrednie wydłużenie odstępu QT w fazie stopniowego zwiększania dawki. Stosowanie siponimodu nie było badane u pacjentów z istotnym wydłużeniem odstępu QT (QTc >500 ms) lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT. Jeśli leczenie siponimodem jest rozważane u pacjentów z wcześniej występującym istotnym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów już leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie siponimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, prokainamidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsade de pointes u pacjentów z bradykardią. Ponieważ rozpoczęcie leczenia powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, siponimodu nie należy stosować jednocześnie z tymi produktami leczniczymi podczas rozpoczynania leczenia. Doświadczenie ze stosowaniem siponimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki blokujące kanały wapniowe spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna lub digoksyna), ponieważ te produkty lecznicze nie były badane u pacjentów otrzymujących siponimod w badaniach klinicznych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na częstość akcji serca na ogół nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie te substancje (patrz punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważać wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Jeśli podczas rozpoczynania leczenia siponimodem rozważa się jednoczesne leczenie jedną z wyżej wymienionych substancji, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania podczas rozpoczynania leczenia. Działanie bradyarytmiczne jest bardziej nasilone, gdy siponimod jest dodawany do terapii lekami beta-adrenolitycznymi.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących lek beta-adrenolityczny w stałej dawce, przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić częstość akcji serca w spoczynku. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi >50 uderzeń na minutę w trakcie przewlekłego leczenia lekiem beta-adrenolitycznym, można rozpocząć leczenie siponimodem. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi ≤50 uderzeń na minutę, wówczas leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy przerwać aż do czasu, gdy wyjściowa częstość akcji serca wyniesie >50 uderzeń na minutę. Można wówczas rozpocząć leczenie siponimodem, a leczenie lekiem beta-adrenolitycznym można wznowić po tym, jak dawka siponimodu zostanie zwiększona do docelowej dawki podtrzymującej (patrz punkt 4.5). Czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem należy zapoznać się z ostatnimi (tj. wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) wynoszącą trzykrotność górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 5,6% pacjentów leczonych siponimodem w dawce 2 mg w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych leczenie przerywano, jeśli zwiększenie to przekraczało 3-krotny wzrost, a u pacjenta występowały objawy związane z zaburzeniami czynności wątroby lub jeśli zwiększenie to przekraczało 5-krotny wzrost. W badaniu klinicznym III fazy 1% wszystkich przypadków przerwania leczenia spełniał jedno z tych kryteriów. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, należy zbadać aktywność enzymów wątrobowych i przerwać leczenie siponimodem, jeśli potwierdzone będzie istotne uszkodzenie wątroby.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Wznowienie terapii będzie zależało od stwierdzenia innej przyczyny uszkodzenia wątroby oraz od korzyści dla pacjenta wynikających ze wznowienia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Mimo że nie ma danych pozwalających stwierdzić, że u pacjentów z wcześniej występującą chorobą wątroby istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia podwyższonych wartości wyników testów czynnościowych wątroby podczas przyjmowania siponimodu, należy zachować ostrożność u pacjentów z istotną chorobą wątroby w wywiadzie. Nowotwory skóry U pacjentów otrzymujących siponimod, a zwłaszcza u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i innych nowotworów skóry, w tym raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC) (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy biorąc pod uwagę ocenę kliniczną.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas dłuższego leczenia należy utrzymać wymóg dokładnego badania skóry. Należy doradzić pacjentom, by niezwłocznie zgłaszali lekarzowi prowadzącemu wszelkie podejrzane zmiany skórne. Pacjentów leczonych siponimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni jednocześnie otrzymywać fototerapii promieniowaniem UVB lub fotochemioterapii PUVA. Nieoczekiwane neurologiczne lub psychiczne objawy podmiotowe/przedmiotowe Po zastosowaniu innego modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Zdarzeń takich nie zgłaszano po zastosowaniu siponimodu w programie rozwoju leku. Jeśli jednak u pacjenta leczonego siponimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane podmiotowe/przedmiotowe objawy neurologiczne lub psychiczne (np.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub wszelkie inne neurologiczne korowe objawy podmiotowe/przedmiotowe lub wszelkie podmiotowe/przedmiotowe objawy wskazujące na zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego) bądź przyspieszenie pogarszania się stanu neurologicznego, należy niezwłocznie przeprowadzić u pacjenta pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby, należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie działań dotychczas stosowanych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na charakterystykę i czas trwania immunosupresyjnych działań alemtuzumabu opisanych w informacji o tym produkcie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem. Leczenie siponimodem można na ogół rozpocząć bezpośrednio po zakończeniu leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru. Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą produktów leczniczych byli wykluczeni z badań klinicznych; u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia siponimodem. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem (12,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem spowodowało zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

a działanie to rozpoczynało się wcześnie po rozpoczęciu leczenia, osiągając maksymalne nasilenie po około 6 miesiącach leczenia (ciśnienie skurczowe 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 1,2 mmHg), a następnie pozostając na stabilnym poziomie. Działanie to utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Podczas leczenia siponimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Genotyp CYP2C9 Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów należy wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić aktywność izoenzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3: około 0,3 do 0,4% populacji) nie powinni być leczeni siponimodem. Stosowanie siponimodu u tych pacjentów powoduje znaczne zwiększenie stężenia siponimodu w osoczu. Aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na siponimod zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg na dobę u pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% populacji) oraz u pacjentów z genotypem *1*3 (9-12% populacji) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 10 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6). Przerwanie leczenia siponimodem Po przerwaniu leczenia innym modulatorem receptora S1P rzadko zgłaszano występowanie ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efektu z odbicia. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiego zaostrzenia choroby po przerwaniu leczenia siponimodem. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich istotne objawy możliwego ciężkiego zaostrzenia choroby lub nawrotu dużej aktywności choroby po zakończeniu leczenia siponimodem, i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwaniu leczenia siponimodem lek utrzymuje się we krwi przez okres do 10 dni. Rozpoczęcie innego leczenia w tym czasie spowoduje jednoczesną ekspozycję na siponimod. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Jednak resztkowe działania farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, mogą utrzymywać się do 3-4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Stosowanie leków immunosupresyjnych w tym okresie może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego należy zachować ostrożność przez 3 do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ na wyniki badań hematologicznych Siponimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych siponimodem.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Substancje pomocnicze Tabletki zawierają lecytynę sojową. Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować siponimodu (patrz punkt 4.3). Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko wystęującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Nie badano działania siponimodu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków ze względu na ryzyko ich addycyjnego działania na układ immunologiczny, a także w tygodniach po zakończeniu podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Ze względu na rodzaj i czas trwania immunosupresyjnych działań alemtuzumabu opisanych w informacji o tym produkcie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta (patrz punkt 4.4). Przeciwarytmiczne produkty lecznicze, produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, produkty lecznicze mogące zmniejszać częstość akcji serca Podczas rozpoczynania leczenia siponimodu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

chinidynę, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), produkty lecznicze wydłużające odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, leki blokujące kanały wapniowe zmniejszające częstość akcji serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradynę lub digoksynę) z powodu potencjalnego addycyjnego wpływu na częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Brak dostępnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z siponimodem. Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może być związane z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca leczenia siponimodem na ogół nie należy rozpoczynać u pacjentów leczonych jednocześnie tymi substancjami (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się leczenie siponimodem, należy skonsultować się z kardiologiem w kwestii zmiany leczenia na produkty lecznicze, które nie zmniejszają częstości akcji serca, lub w kwestii odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia. Leki beta-adrenolityczne Należy zachować ostrożność, gdy leczenie siponimodem jest rozpoczynane u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne ze względu na addycyjne działanie zmniejszające częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie lekami beta-adrenolitycznymi może być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących stałe dawki siponimodu. Ujemne działanie chronotropowe spowodowane jednoczesnym podawaniem siponimodu i propranololu oceniano w specjalnym badaniu farmakodynamicznym/bezpieczeństwa stosowania. Dołączenie propranololu po osiągnięciu przez siponimod stanu stacjonarnego w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych/farmakokinetycznych powodowało mniejsze ujemne działanie chronotropowe (mniej niż addycyjne) niż w sytuacji, gdy siponimod dołączano do schematu leczenia po osiągnięciu stanu stacjonarnego przez propranolol w odniesieniu do jego parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (addycyjny wpływ na częstość akcji serca).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Szczepienia Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek podczas leczenia siponimodem i przez okres 4 tygodni po leczeniu (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia siponimodem i przez okres do 4 tygodni po leczeniu szczepienia mogą być mniej skuteczne. Uważa się, że skuteczność szczepienia nie zmniejszy się, jeśli leczenie siponimodem zostanie przerwane na 1 tydzień przed szczepieniem aż do upływu 4 tygodni po szczepieniu. W dedykowanym badaniu fazy I u zdrowych ochotników, jednoczesne leczenie siponimodem i podawanie szczepionek przeciw grypie lub krótsza przerwa w leczeniu (od 10 dni do nie więcej niż 14 dni po szczepieniu) wykazały gorszy odsetek odpowiedzi (około 15% do 30% mniejszy) w porównaniu z placebo, podczas gdy skuteczność szczepienia PPV 23 nie była zmieniona przez jednoczesne leczenie siponimodem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę siponimodu Siponimod jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 jest enzymem polimorficznym i przewiduje się, że wpływ interakcji między lekami w obecności leków będących inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C9 będzie zależeć od genotypu CYP2C9. Inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 Ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na siponimod, nie zaleca się jednoczesnego stosowania siponimodu i produktów leczniczych będących umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 oraz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Ten schemat jednoczesnego podawania może obejmować umiarkowany podwójny inhibitor CYP2C9/CYP3A4 (np. flukonazol) lub umiarkowany inhibitor CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnym umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie flukonazolu (umiarkowanego inhibitora CYP2C9/podwójnego inhibitora CYP3A4) w dawce 200 mg na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 4 mg siponimodu zdrowym ochotnikom z genotypem CYP2C9*1*1 spowodowało 2-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) siponimodu. Zgodnie z oceną potencjalnych interakcji leków za pomocą modelowania farmakokinetycznego opartego na danych fizjologicznych (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK), przewiduje się wystąpienie maksymalnie 2-krotnego zwiększenia AUC siponimodu we wszystkich genotypach po podaniu dowolnego rodzaju inhibitora CYP3A4 i CYP2C9, z wyjątkiem pacjentów z genotypem CYP2C9*2*2. U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*2 przewiduje się 2,7-krotne zwiększenie AUC siponimodu w obecności umiarkowanych inhibitorów CYP2C9/CYP3A4. Induktory CYP2C9 i CYP3A4 Siponimod można podawać w skojarzeniu z większością rodzajów induktorów CYP2C9 i CYP3A4.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Jednak ze względu na spodziewane zmniejszenie ekspozycji na siponimod, należy rozważyć stosowność i możliwe korzyści z leczenia, gdy siponimod jest podawany w skojarzeniu: - z silnymi podwójnymi induktorami CYP3A4/umiarkowanymi induktorami CYP2C9 (np. karbamazepiną) lub umiarkowanym induktorem CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnym induktorem CYP3A4 u wszystkich pacjentów niezależnie od genotypu - z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. modafinilem) lub silnymi induktorami CYP3A4 u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 lub *2*3. W tych warunkach przewiduje się istotne zmniejszenie ekspozycji na siponimod (odpowiednio o 76% i 51%), na podstawie oceny potencjalnych interakcji między lekami z użyciem modelowania PBPK. Jednoczesne podawanie siponimodu w dawce 2 mg na dobę w obecności dobowych dawek 600 mg ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 i umiarkowanego induktora CYP2C9) zmniejszało AUC tau,ss i C max,ss siponimodu odpowiednio o 57% i 45% u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*1.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie siponimodu nie ujawniło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Z tego względu skuteczność badanego doustnego środka antykoncepcyjnego była zachowana podczas leczenia siponimodem. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się, aby siponimod miał wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Siponimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz zapewnić poradnictwo dotyczące poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej dziesięć dni po przyjęciu ostatniej dawki siponimodu (patrz punkt 4.4). Specjalne sposoby postępowania przedstawione są również w pakiecie edukacyjnym dla lekarzy. Te procedury należy wdrożyć, zanim siponimod zostanie przepisany pacjentkom i podczas leczenia. Przerywając leczenie siponimodem z powodu planowanej ciąży należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania siponimodu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działania na zarodek i płód szczurów i królików, wywołane przez siponimod oraz działania teratogenne u szczurów, w tym obumarcie zarodka i płodu oraz wady rozwojowe kośćca lub narządów trzewnych przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji występującej u ludzi po podaniu dawki dobowej wynoszącej 2 mg (patrz punkt 5.3). Ponadto doświadczenie kliniczne z innym modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu wskazywało na 2- krotnie większe ryzyko ciężkich wad wrodzonych, gdy lek był podawany podczas ciąży w porównaniu z częstością występowania tych wad w populacji ogólnej. W związku z tym siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Podawanie siponimodu należy przerwać co najmniej 10 dni przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, siponimod należy odstawić.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód w związku z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy siponimod lub jego główne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Siponimod i jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Siponimodu nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Nie oceniano wpływu siponimodu na płodność ludzi. Siponimod nie ma wpływu na narządy rozrodcze samców szczura i małpy ani na parametry płodności u szczurów.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Siponimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy podczas rozpoczynania leczenia siponimodem. Dlatego pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w pierwszym dniu po rozpoczęciu leczenia siponimodem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból głowy (15%) i nadciśnienie tętnicze (12,6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. Ponadto, częstość występowania każdego działania niepożądanego opiera się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Półpasiec
Rzadko	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Nieznana	Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	Znamiona barwnikowe Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często	Rak kolczystokomórkowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Limfopenia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowyNapady drgawkowe Drżenie
Zaburzenia oka
Często	Obrzęk plamki żółtej
Zaburzenia serca
Często	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy (pierwszego i drugiego stopnia)
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności Biegunka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Obrzęk obwodowy Astenia
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie wyników badań czynności wątroby
Często	Zmniejszenie wyników badań czynności płuc

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS całkowita częstość występowania zakażeń była porównywalna u pacjentów leczonych siponimodem i u pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 49,0% w porównaniu z 49,1%). Jednak zgłoszono zwiększenie częstości występowania zakażeń wirusem półpaśca u pacjentów leczonych siponimodem (2,5%) w porównaniu z placebo (0,7%). Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca. Po zastosowaniu siponimodu zgłaszano także przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (ang. cryptococcal meningitis, CM) (patrz punkt 4.4). Obrzęk plamki żółtej Obrzęk plamki żółtej był częściej zgłaszany u pacjentów otrzymujących siponimod (1,8%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,2%).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu 3 do 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia siponimodem, zgłaszano także przypadki występujące u pacjentów leczonych siponimodem przez ponad 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki żółtej był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki żółtej na ogół zmniejszał się lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4). Bradykardię zgłaszano u 6,2% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo, a blok AV zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,7% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki leku. Przemijające, zależne od dawki zmniejszenie częstości akcji serca obserwowano w początkowej fazie podawania leku, a efekt plateau występował po podaniu dawek ≥5 mg. Zdarzenia bradyarytmii (bloki AV i zahamowania zatokowe) były wykrywane częściej podczas leczenia siponimodem w porównaniu z placebo. Większość bloków AV i zahamowań zatokowych występowało po podaniu dawek większych od dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg, ze znacznie większą częstością występowania tych zdarzeń u pacjentów niepoddanych stopniowemu zwiększaniu dawki niż u pacjentów stopniowo zwiększających dawkę do dawki podtrzymującej. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane siponimodem można odwrócić za pomocą atropiny lub izoprenaliny. Badania czynności wątroby U pacjentów z SM leczonych siponimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie zwiększenie aktywności AlAT).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy u pacjentów z SPMS podwyższone wyniki prób wątrobowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych siponimodem (11,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,1%), głównie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT/AspAT) i GGT. W większości przypadków zwiększona aktywność wystąpiła w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Aktywność AlAT powróciła do normy w ciągu około 1 miesiąca po przerwaniu leczenia siponimodem (patrz punkt 4.4). Ciśnienie krwi W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem (12,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem powodowało zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi występujące na wczesnym etapie po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Działanie to osiągnęło maksymalne nasilenie po około 6 miesiącach leczenia (ciśnienie skurczowe 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 1,2 mmHg) i pozostawało stabilne w późniejszym okresie. Działanie to utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Napady drgawkowe Napady drgawkowe zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,4% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS. Działania na układ oddechowy Podczas leczenia siponimodem obserwowano nieznaczne zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume in 1 second) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. DLCO – diffusing capacity of the lung for carbon monoxide). W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS w 3. i 6. miesiącu leczenia średnie zmiany w FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leczonej siponimodem wyniosły -0,1 l w każdym punkcie czasowym, przy braku zmian w grupie placebo.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Te obserwacje wskazywały na nieco większe wartości (średnia zmiana w FEV 1 o około 0,15 l w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z zaburzeniami układu oddechowego, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub astma, leczonych siponimodem. Podczas długotrwałego leczenia to zmniejszenie nie przekładało się na klinicznie istotne zdarzenia niepożądane i nie wiązało się ze zwiększeniem liczby zgłaszanych przypadków kaszlu lub duszności (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U osób zdrowych pojedynczą maksymalną dawkę tolerowaną określono na 25 mg na podstawie występowania objawowej bradykardii po podaniu pojedynczych dawek 75 mg. Kilka osób otrzymało niezamierzone dawki do 200 mg na dobę przez 3 do 4 dni i wystąpiło u nich bezobjawowe, łagodne do umiarkowanego zwiększenie wyników badań czynności wątroby. U jednego pacjenta (z depresją w wywiadzie), który przyjął 84 mg siponimodu wystąpiło niewielkie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na siponimod lub występuje w fazie stopniowego zwiększania dawki siponimodu, ważne jest, aby monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii, co może obejmować monitorowanie pacjenta przedłużone do następnego dnia. Konieczne są regularne pomiary tętna i ciśnienia krwi oraz wykonanie badania elektrokardiograficznego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie ma specyficznego antidotum dla siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

Siponimod nie jest w znaczącym stopniu usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), kod ATC: L04AE03 Mechanizm działania Siponimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Siponimod wiąże się wybiórczo z dwoma z pięciu receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR) dla S1P, czyli S1P1 i S1P5. Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P1 na limfocytach, siponimod zapobiega wyjściu limfocytów z węzłów chłonnych. Takie działanie zmniejsza ponowne krążenie limfocytów T w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), aby ograniczyć tam stan zapalny. Działanie farmakodynamiczne Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej Siponimod wywołuje zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, spowodowane odwracalnym zatrzymaniem limfocytów w tkankach limfatycznych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas ciągłego codziennego stosowania liczba limfocytów stale zmniejsza się osiągając najmniejszą wartość o medianie (90% CI) liczby limfocytów wynoszącej około 0,560 (0,271-1,08) komórek/nl u typowego pacjenta z SPMS niebędącego pochodzenia japońskiego i z genotypem CYP2C9*1*1 lub *1*2, co odpowiada 20-30% wartości wyjściowej. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas codziennego przyjmowania leku. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Po zakończeniu leczenia siponimodem pozostałe (resztkowe) działanie polegające na zmniejszeniu liczby limfocytów we krwi obwodowej może utrzymywać się przez okres do 3-4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Częstość akcji serca i rytm serca Siponimod powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.4 i 4.8), które jest mechanistycznie związane z aktywacją dokomórkowych prostowniczych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) poprzez stymulację receptora S1P1 prowadzącą do hiperpolaryzacji komórek i zmniejszonej pobudliwości. Ze względu na swój czynnościowy antagonizm w receptorach S1P1, początkowe stopniowe zwiększanie dawki siponimodu sukcesywnie zmniejsza czułość kanałów GIRK aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Możliwość wydłużenia odstępu QT W dokładnym badaniu odstępu QT oceniano wpływ terapeutycznych (2 mg) i supraterapeutycznych (10 mg) dawek siponimodu na repolaryzacje serca. Wyniki nie sugerowały działania arytmogennego związanego z wydłużeniem odstępu QT po zastosowaniu siponimodu. Siponimod zwiększał odstęp QTcF skorygowany względem placebo i dostosowany z uwzględnieniem wartości wyjściowych (ΔΔQTcF) o ponad 5 ms, przy czym maksymalny średni efekt wynosił odpowiednio 7,8 ms (2 mg) i 7,2 ms (10 mg) 3 godziny po podaniu dawki leku. Górna granica jednostronnego 95% CI dla ΔΔQTcF we wszystkich punktach czasowych pozostała poniżej 10 ms.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza kategorialna wykazała brak wartości QTc powyżej 480 ms w trakcie leczenia, brak zwiększenia QTc o ponad 60 ms względem wartości wyjściowych oraz brak skorygowanych lub nieskorygowanych wartości QT/QTc większych niż 500 ms. Czynność płuc Leczenie siponimodem w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych podawanych przez 28 dni nie jest związane z klinicznie istotnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonym za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 ) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) podczas wydychania 25 do 75% natężonej pojemności życiowej (FEF 25-75% ). Obserwowano nieznaczną tendencję do zmniejszania się FEV 1 po podaniu pojedynczych dawek nieterapeutycznych (>10 mg). Wielokrotne dawki siponimodu były związane z łagodnymi do umiarkowanych zmianami FEV 1 i FEF 25-75% , które nie były zależne od dawki ani pory dnia i nie były związane z występowaniem jakichkolwiek klinicznych objawów zwiększonego oporu dróg oddechowych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność siponimodu była analizowana w badaniu III fazy oceniającym dawki 2 mg podawane raz na dobę pacjentom z SPMS. Badanie A2304 (EXPAND) w SPMS Badanie A2304 było randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, zależnym od zdarzeń i czasu trwania obserwacji, w którym uczestniczyli pacjenci z SPMS i udokumentowaną progresją choroby w ciągu ostatnich 2 lat przy braku nawrotów lub niezależnie od nawrotów, braku dowodów potwierdzających nawrót choroby w ciągu 3 miesięcy poprzedzających włączenie do badania oraz z medianą wyniku od 3,0 do 6,5 w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) w chwili przystąpienia do badania. Mediana wyniku EDSS wyniosła 6,0 przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Pacjenci w wieku powyżej 61 lat nie byli włączani do badania.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej w SPMS mogą być związane z nawrotem lub wynikiem badania obrazowego (tj. zmiany w obrazach T1-zależnych ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu lub aktywne [nowe bądź powiększone] zmiany w obrazach T2-zależnych). Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej siponimod w dawce 2 mg raz na dobę lub placebo. Oceny kliniczne przeprowadzano podczas badań przesiewowych i co 3 miesiące oraz w momencie nawrotu choroby. Oceny MRI wykonywano podczas badań przesiewowych i co 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do 3-miesięcznej potwierdzonej progresji niesprawności (ang. confirmed disability progression, CDP) definiowanej jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt wyniku w EDSS w stosunku do wartości wyjściowej (zwiększenie o 0,5 punktu w przypadku pacjentów z wyjściowym wynikiem w EDSS = 5,5 lub wyższym) utrzymujące się przez 3 miesiące.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do 3-miesięcznego potwierdzonego pogorszenia o co najmniej 20% w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m (ang. timed 25-foot walk test, T25W) w stosunku do stanu wyjściowego oraz zmiana w objętości zmian w obrazach T2-zależnych względem wartości wyjściowej. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do 6-miesięcznej CDP, procentową zmianę w objętości mózgu oraz miary aktywności zapalnej choroby (roczny wskaźnik rzutów, zmiany w badaniu MRI). Eksploracyjnym punktem końcowym była zmiana w prędkości przetwarzania będąca elementem procesu poznawczego, mierzona testem przyporządkowania symboli cyfrom (ang. Symbol Digit Modality Test). Czas trwania badania był różny dla poszczególnych pacjentów (mediana czasu trwania badania wyniosła 21 miesięcy, zakres: od 1 dnia do 37 miesięcy).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1 651 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia siponimodem w dawce 2 mg (N=1 105) lub placebo (N=546); badanie ukończyło 82% pacjentów leczonych siponimodem i 78% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana wieku wyniosła 49 lat, mediana czasu trwania choroby wyniosła 16 lat, a mediana wyniku w EDSS wyniosła 6,0 przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. U 64% pacjentów nie występowały nawroty choroby w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania, a u 76% pacjentów nie występowały zmiany ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w wyjściowym badaniu MRI. 78% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie z powodu SM. Czas do początku 3-miesięcznej i 6-miesięcznej CDP był istotnie opóźniony w przypadku leczenia siponimodem, przy zmniejszeniu ryzyka 3-miesięcznej CDP o 21% w porównaniu z placebo (hazard względny [HR] 0,79, p=0,0134) i zmniejszeniu ryzyka 6-miesięcznej CDP o 26% w porównaniu z placebo (HR 0,74, p=0,0058).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Pacjenci z 3- i 6-miesięczną CDP na podstawie krzywych EDSS-Kaplana-Meiera (pełna analizowana grupa, badanie A2304) Czas do 3-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo Hazard względny: 0,79, p=0,0134; (95% Cl: 0,65; 0,95); zmniejszenie ryzyka: 21%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Pierwszorzędowy punkt końcowy) 50. Czas do 6-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo Hazard względny: 0,74, p=0,0058; (95% Cl: 0,60; 0,92); zmniejszenie ryzyka: 26%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50. Odsetek pacjentów z 3-miesięczną CDP Odsetek pacjentów z 6-miesięczną CDP 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod	1099	947	781	499	289	101	4	0	Siponimod	1099	960	811	525	306	106	5	0
Placebo	546	463	352	223	124	35	0	0	Placebo	546	473	361	230	128	37	1	0

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod (N=1099)

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (N=546) Tabela 3 Wyniki kliniczne i wyniki obrazowania MRI w badaniu A2304

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	A2304 (EXPAND)
Siponimod 2 mg(n=1 099)	Placebo (n=546)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności:Odsetek pacjentów z 3-miesięczną potwierdzonąprogresją niesprawności (pierwszorzędowy punkt końcowy)	26,3%	31,7%
Zmniejszenie ryzyka1	21% (p=0,0134)
Odsetek pacjentów z 3-miesięcznympotwierdzonym 20% wydłużeniem testu szybkości chodu na odcinku 7,5 m	39,7%	41,4%
Zmniejszenie ryzyka1	6% (p=0,4398)
Odsetek pacjentów z 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności	19,9%	25,5%
Zmniejszenie ryzyka1	26% [(p=0,0058)]6
Roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate, ARR)	0,071	0,152
Zmniejszenie wskaźnika2	55% [(p<0,0001)]6
Punkty końcowe w badaniu MRI
Zmiana w objętości zmian w obrazachT2-zależnych względem wartości wyjściowych (mm3)3	+184 mm3	+879 mm3
Różnica w zmianie dotyczącej objętości zmian wobrazach T2-zależnych	-695 mm3 (p<0,0001)7
Odsetkowa zmiana objętości mózgu względem stanu wyjściowego (95% CI)3	-0,497%	-0,649%
Różnica w odsetkowej zmianie objętości mózgu	0,152% [(p=0,0002)]6
Średnia skumulowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych, ulegających wzmocnieniu popodaniu Gd (95% CI)4	0,081	0,596
Zmniejszenie odsetka	86% [(p<0,0001)]6
Odsetek pacjentów z 4-punktowym pogorszeniem wyniku testu przyporządkowania symbolicyfrom5	16,0%	20,9%
Zmniejszenie ryyka1	25% [(p=0,0163)]6
1 Na podstawie modelowania Coxa dotyczącego czasu do progresji2 Na podstawie modelu dla zdarzeń nawracających3 Średnia z miesiąca 12. i miesiąca 24.4 Do miesiąca 24.5 Potwierdzony po 6 miesiącach6 [Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w procedurze hierarchicznego testowania i nie została skorygowana z powodu wielokrotności porównań]7 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania wykazały zmienne, ale konsekwentne zmniejszenie ryzyka dotyczące czasu do 3- i 6-miesięcznej CDP po zastosowaniu siponimodu w porównaniu z placebo w podgrupach wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, aktywność nawrotów choroby przed badaniem, wyjściową aktywność choroby w badaniu MRI, czas trwania choroby i wyjściowy poziom niesprawności. W podgrupie pacjentów (n=779) z chorobą aktywną (definiowanej jako pacjenci z nawrotem choroby w ciągu 2 lat poprzedzających badanie i (lub) wyjściową obecnością zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolin), charakterystyka wyjściowa była podobna, jak w całej populacji. Mediana wieku wyniosła 47 lat, mediana czasu trwania choroby wyniosła 15 lat, a mediana wyniku w EDSS na początku badania wyniosła 6,0. Czas do początku 3-miesięcznej i 6-miesięcznej CDP był znamiennie opóźniony u pacjentów leczonych siponimodem z chorobą aktywną, odpowiednio o 31% w porównaniu z placebo (hazard względny [HR] 0,69; 95% CI: 0,53, 0,91) i o 37% w porównaniu z placebo (HR 0,63; 95% CI: 0,47, 0,86).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ARR (nawroty potwierdzone) zmniejszył się o 46% (stosunek ARR 0,54; 95% CI: 0,39, 0,77) w porównaniu z placebo. Względne zmniejszenie odsetka skumulowanej liczby zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w ciągu 24 miesięcy wyniosła 85% (stosunek odsetków 0,155; 95% CI: 0,104, 0,231) w porównaniu z placebo. Różnice w zmianie objętości zmian w obrazach T2-zależnych oraz w odsetku zmiany objętości mózgu (średnia z 12 i 24 miesięcy) w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -1 163 mm 3 (95% CI: -1484, -843 mm 3 ) oraz 0,141% (95% CI: 0,020, 0,261%). Rycina 2 Pacjenci z 3- i 6-miesięczną CDP na podstawie krzywych Kaplana-Meiera dla EDSS - podgrupa z aktywną SPMS (pełna analizowana grupa, badanie A2304) Czas do 3-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo (Pierwszorzędowy punkt końcowy) HR: 0,69 (95% Cl: 0,53, 0,91); zmniejszenie ryzyka: 31%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50. Czas do 6-miesięcznej CDP w porówaniu z placebo HR: 0,63 (95% Cl: 0,47, 0,86); zmniejszenie ryzyka: 37%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

40. Odsetek pacjentów z 3-miesięczną CDP Odsetek pacjentów z 6-miesięczną CDP 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Miesiąc badania Liczba pacjentów z ryzykiem Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod	516	439	376	245	149	48	1	0 Siponimod	516	447	391	258	156	51	1	0
Placebo	263	221	164	112	68	19	0	0 Placebo	263	225	171	115	68	20	0	0

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod (N=516) Placebo (N=263) W podgrupie pacjentów (n=827) bez przedmiotowych i podmiotowych objawów aktywności choroby (definiowanej jako pacjenci bez nawrotu w ciągu 2 lat poprzedzających udział w badaniu i bez obecności wyjściowych zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd) wpływ na 3-miesięczną i 6-miesięczną CDP był mały (zmniejszenie ryzyka wyniosło odpowiednio 7% i 13%). Analiza post-hoc badania A2304 (EXPAND) wykazała, że siponimod opóźnia progresję do EDSS ≥7,0 (utrzymując się do końca badania, tj. czasu przejścia na wózek inwalidzki), co skutkuje zmniejszeniem ryzyka o 38% (HR z modelu Coxa 0,62; 95% CI: 0,41, 0,92). Oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, u których wystąpiła progresja do EDSS ≥7,0 w 24. miesiącu, wyniósł 6,97% w grupie leczonej siponimodem i 8,72% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z aktywnym SPMS zmniejszenie ryzyka wyniosło 51% (HR 0,49; 95% CI: 0,27; 0,90), a oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów w 24. miesiącu wyniósł 6,51% w grupie leczonej siponimodem i 8,69% w grupie otrzymującej placebo. Ponieważ wyniki te miały charakter eksploracyjny, należy je interpretować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań siponimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas (T max ) do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu siponimodu wynosi około 4 godzin (zakres: 2 do 12 godzin). Siponimod jest wchłaniany w dużym stopniu (≥70%, na podstawie ilości radioaktywności wydalanej z moczem oraz ilości metabolitów w kale ekstrapolowanej do nieskończoności). Bezwzględna biodostępność siponimodu po podaniu doustnym wynosi około 84%. Po zastosowaniu siponimodu w dawce 2 mg podawanej raz na dobę przez 10 dni w dniu 10. średnie C max wyniosło 30,4 ng/ml, a średnie AUC tau wyniosło 558 h*ng/ml. Stan stacjonarny był osiągany po około 6 dniach wielokrotnego podawania siponimodu raz na dobę. Pomimo opóźnienia w T max do 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki spożycie pokarmu nie miało wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na siponimod (C max i AUC), dlatego siponimod można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Siponimod podlega dystrybucji do tkanek z umiarkowaną średnią objętością dystrybucji wynoszącą 124 litry. Frakcja siponimodu wykrywana w osoczu wynosi 68% u ludzi. Siponimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Stopień wiązania siponimodu z białkami wynosi >99,9% u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Metabolizm Siponimod jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Nie przewiduje się, aby działanie farmakologiczne głównych metabolitów M3 i M17 przyczyniało się do działania klinicznego oraz bezpieczeństwa stosowania siponimodu u ludzi. Badania in vitro wykazały, że siponimod i jego główne metabolity ogólnoustrojowe M3 i M17 nie wykazują klinicznie istotnych interakcji lekowych po zastosowaniu dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg raz na dobę w odniesieniu do wszystkich badanych enzymów CYP i transporterów oraz nie wymagają badania klinicznego.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CYP2C9 jest enzymem polimorficznym, a jego genotyp wpływa na ułamkowy udział dwóch metabolicznych szlaków utleniania w całkowitej eliminacji leku. Modelowanie PBPK wskazuje na zróżnicowane hamowanie i indukcję szlaków CYP3A4 zależne od genotypu CYP2C9. Przy zmniejszonej aktywności metabolicznej CYP2C9 w odpowiednich genotypach przewiduje się większy wpływ enzymów modulujących CYP3A4 na ekspozycję na siponimod (patrz punkt 4.5). Eliminacja U pacjentów z SM oszacowano, że pozorny klirens układowy (CL/F) wynosi 3,11 l/h. Pozorny okres półtrwania siponimodu wynosi około 30 godzin. Siponimod jest wydalany z krążenia układowego głównie w wyniku przemian metabolicznych i następującego po nich wydalania z żółcią/kałem. Siponimod w postaci niezmienionej nie był wykrywany w moczu. Liniowość lub nieliniowość Stężenie siponimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawek od 0,3 mg do 20 mg siponimodu raz na dobę.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 6 dniach podawania dawek leku raz na dobę, a stężenia w stanie stacjonarnym są około 2 do 3 razy większe niż po podaniu dawki początkowej. Aby osiągnąć dawkę terapeutyczną siponimodu wynoszącą 2 mg po 6 dniach, stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki, a do osiągnięcia stanu stacjonarnego w osoczu wymagane są dodatkowe 4 dni podawania leku. Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów lub w szczególnych populacjach Genotyp CYP2C9 Genotyp CYP2C9 wpływa na CL/F siponimodu. Dwie analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazały, że pacjenci z genotypem CYP2C9*1*1 i *1*2 intensywnie metabolizują lek, pacjenci z genotypem *2*2 i *1*3 umiarkowanie metabolizują lek, a pacjenci z genotypem *2*3 i *3*3 słabo metabolizują lek. W porównaniu z osobami z genotypem CYP2C9*1*1, u osób z genotypami CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 wartości CL/F są mniejsze odpowiednio o 20%, 35-38%, 45-48% i 74%.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu ekspozycja na siponimod jest o około 25%, 61%, 91% i 284% większa u pacjentów z genotypem odpowiednio CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 w porównaniu z osobami z genotypem *1*1 (patrz Tabela 4) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Istnieją inne, rzadziej występujące polimorfizmy CYP2C9. U takich pacjentów nie oceniano farmakokinetyki siponimodu. Niektóre polimorfizmy, takie jak *5, *6, *8 i *11, są związane ze zmniejszeniem lub utratą funkcji enzymów. Szacuje się, że allele CYP2C9*5, *6, *8 i *11 mają łączną częstość występowania wynoszacą około 10% w populacjach pochodzenia afrykańskiego, 2% u Latynosów / Hiszpanów i <0,4% u rasy białej i azjatyckiej. Tabela 4 Wpływ genotypu CYP2C9 na CL/F i ogólnoustrojową ekspozycję na siponimod

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Genotyp CYP2C9	Częstość występowaniau osób rasy białej	Szacunkowa wartość CL/F (l/h)	% CL/F u osób z CYP2C9*1*1	% zwiększenie ekspozycji wporównaniu do CYP2C9*1*1
Pacjenci intensywnie metabolizujący lek
CYP2C9*1*1	62-65	3,1-3,3	100	-
CYP2C9*1*2	20-24	3,1-3,3	99-100	-
Pacjenci umiarkowanie metabolizujący lek
CYP2C9*2*2	1-2	2,5-2,6	80	25
CYP2C9*1*3	9-12	1,9-2,1	62-65	61
Pacjenci słabo metabolizujący lek
CYP2C9*2*3	1,4-1,7	1,6-1,8	52-55	91
CYP2C9*3*3	0,3-0,4	0,9	26	284

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Wyniki farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych). Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku powyżej 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Płeć Wyniki farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki leku w zależności od płci. Rasa, pochodzenie etniczne Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki nie różniły się u osób zdrowych pochodzenia japońskiego i osób zdrowych rasy białej, co wskazuje na brak wpływu pochodzenia etnicznego pacjenta na farmakokinetykę siponimodu. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania i C max siponimodu (stężenie całkowite i stężenie substancji niezwiązanej) były porównywalne u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u osób zdrowych. AUC całkowite i AUC substancji niezwiązanej były tylko nieznacznie zwiększone (o 23 do 33%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek lub hemodializy na farmakokinetykę siponimodu. Ze względu na duży stopień wiązania siponimodu z białkami osocza (>99,9%), przewiduje się, że hemodializa nie zmieni całkowitego stężenia siponimodu i stężenia niezwiązanego siponimodu i w związku z tym, nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC niezwiązanego siponimodu jest o 15% i 50% większe odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi w badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki 0,25 mg. Średni okres półtrwania siponimodu pozostał niezmieniony u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek leku u myszy, szczurów i małp siponimod znacząco wpływał na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia tkanki limfoidalnej i zmniejszona odpowiedź przeciwciał), co jest zgodne z głównym działaniem farmakologicznym leku w receptorach S1P1 (patrz punkt 5.1). Do działań toksycznych ograniczających dawkę u zwierząt należały działania nefrotoksyczne u myszy, rozwój masy ciała u szczurów oraz działania niepożądane na OUN i układ pokarmowy u małp. Głównymi narządami docelowymi dla działań toksycznych u gryzoni były płuca, wątroba, tarczyca, nerka oraz macica/pochwa. U małp dodatkowo obserwowano wpływ na mięśnie i skórę. Te działania toksyczne wystąpiły przy ogólnoustrojowym narażeniu na siponimod ponad 30-krotnie większym niż narażenie występujące u ludzi obliczane na podstawie AUC podczas stosowania dawki podtrzymującej wynoszącej 2 mg/dobę.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Siponimod nie miał działania fototoksycznego ani nie powodował uzależnienia i nie był genotoksyczny w warunkach in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze W badaniach rakotwórczości siponimod wywoływał chłoniaki, naczyniaki i naczyniakomięsaki krwionośne u myszy, natomiast u samców szczura stwierdzono występowanie gruczolaków pęcherzykowych i raków tarczycy. Występowanie tych guzów uznano za swoiste dla myszy lub przypisywano metabolicznym zmianom adaptacyjnym wątroby u szczególnie wrażliwych gatunków szczura; ich znaczenie dla ludzi jest niejasne. Płodność i toksyczny wpływ na reprodukcję Siponimod nie wpływał na płodność samców i samic szczura aż do największej badanej dawki, stanowiącej w przybliżeniu 19-krotność marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi (AUC) po podaniu dawki dobowej 2 mg. Wiadomo, że receptor, na który działa siponimod (receptor sfingozyno-1-fosforanu) uczestniczy w powstawaniu naczyń krwionośnych podczas embriogenezy.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych u szczurów i królików, siponimod wywoływał działania embriotoksyczne przy braku toksycznego wpływu na matkę. U obu gatunków wzrosła śmiertelność przedurodzeniowa. Podczas gdy u szczurów odnotowano większą liczbę płodów z zewnętrznymi wadami wrodzonymi, wadami wrodzonymi kośćca i narządów trzewnych (np. rozszczep podniebienia i zniekształcone obojczyki, kardiomegalia i obrzęk), u płodów królika obserwowano głównie zmiany dotyczące kośćca i narządów trzewnych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach stwierdzono zwiększoną liczbę martwego potomstwa (urodzonych martwych lub martwych przed 4. dniem po urodzeniu) lub młodych z wadami wrodzonymi (potomstwo płci męskiej z wadami wrodzonymi układu moczowo-płciowego i (lub) zmniejszeniem odległości anogenitalnej; młode obu płci z obrzękiem, opuchniętymi miękkimi kośćmi czaszki lub zgięciem kończyn tylnych).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Narażenie (AUC) przy odpowiednich dawkach NOAEL w odniesieniu do rozwoju zarodka i płodu (szczury i króliki) oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego (szczury) było mniejsze od ogólnoustrojowego narażenia u ludzi (AUC) po podaniu dawki dobowej 2 mg i w związku z tym nie ma marginesu bezpieczeństwa.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa Mayzent 1 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa Mayzent 2 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Opakowania przeznaczone do zwiększania dawki zawierające 12 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium w etui. Opakowania zawierające 84 lub 120 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: - Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub - Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: - jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; - ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; - ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Zespół niedoboru odporności. - Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). - Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). - Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). - Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: - Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. - W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). - U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. - Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). - Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. - Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: - Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota - Anomalie rozwojowe nerek - Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Grypa Zapalenie zatok
Często:	Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często:	Zapalenie płuc
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często:	Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często:	Czerniak złośliwy****
Rzadko:	Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko:	Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana:	Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często:	Małopłytkowość
Częstość nieznana:	Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja
Niezbyt często:	Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często:	Drgawki
Rzadko:	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana:	Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często:	Nieostre widzenie
Niezbyt często:	Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często:	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko:	Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka
Niezbyt często:	Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból pleców
Często:	Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często:	Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana:	Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,18**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	70%**	46%
Odsetek z postępem niesprawności	17%	24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,21**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach	71,5%**	52,7%
Odsetek z postępem niesprawności	25%	29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,16**	0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach	83%**	71%
Odsetek z postępem niesprawności	6%	8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg	Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe	N=107	N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,122**	0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	85,7**	38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych	n=106	n=102
Skorygowana średnia	4,393**	9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.	n=106	n=101
Skorygowana średnia	0,436**	1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.	n=96	n=89
Średnia najmniejszych kwadratów	-0,48*	-0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: - Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub - Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: - jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; - ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; - ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Zespół niedoboru odporności. - Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). - Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). - Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). - Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: - Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. - W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). - U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. - Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). - Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. - Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: - Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota - Anomalie rozwojowe nerek - Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Grypa Zapalenie zatok
Często:	Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często:	Zapalenie płuc
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często:	Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często:	Czerniak złośliwy****
Rzadko:	Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko:	Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana:	Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często:	Małopłytkowość
Częstość nieznana:	Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja
Niezbyt często:	Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często:	Drgawki
Rzadko:	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana:	Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często:	Nieostre widzenie
Niezbyt często:	Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często:	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko:	Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka
Niezbyt często:	Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból pleców
Często:	Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często:	Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana:	Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,18**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	70%**	46%
Odsetek z postępem niesprawności	17%	24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,21**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach	71,5%**	52,7%
Odsetek z postępem niesprawności	25%	29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,16**	0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach	83%**	71%
Odsetek z postępem niesprawności	6%	8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg	Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe	N=107	N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,122**	0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	85,7**	38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych	n=106	n=102
Skorygowana średnia	4,393**	9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.	n=106	n=101
Skorygowana średnia	0,436**	1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.	n=96	n=89
Średnia najmniejszych kwadratów	-0,48*	-0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,23 mg ozanimodu. Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,46 mg ozanimodu. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,92 mg ozanimodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Jasnoszara, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.23 mg” na korpusie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda z jasnoszarym, nieprzejrzystym korpusem i pomarańczowym, nieprzejrzystym wieczkiem, o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.46 mg” na korpusie. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Pomarańczowa, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.92 mg” na korpusie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stwardnienie rozsiane Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Zalecana dawka to 0,92 mg ozanimodu raz na dobę. Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1. do dnia 7., który zaprezentowano poniżej w Tabeli 1. Po 7-dniowym zwiększaniu dawki, jednorazowa dawka dobowa to 0,92 mg, począwszy od dnia 8. Tabela 1.: Schemat zwiększania dawki

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

Dni 1.–4.	0,23 mg raz na dobę
Dni 5.–7.	0,46 mg raz na dobę
Dzień 8. i później	0,92 mg raz na dobę

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia Ten sam schemat zwiększania dawki opisany w Tabeli 1. zalecany jest w razie przerwania leczenia na:  1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia;  więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia;  więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając następną dawkę, jak planowano. Szczególne grupy pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat i pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku > 55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów w wieku ≥65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieku powyżej 55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku powyżej 65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 5.2). Nie oceniano stosowania ozanimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

Dlatego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeposia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stan obniżonej odporności (patrz punkt 4.4).  Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association (NYHA).  Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca.  Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica (patrz punkt 4.4).  Aktywne nowotwory złośliwe.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przeciwwskazania

 W okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia ozanimodem Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać badanie EKG w celu rozpoznania ewentualnych istniejących już nieprawidłowości dotyczących serca. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki (patrz poniżej). Rozpoczęcie leczenia ozanimodem może powodować przemijające zmniejszenie częstości akcji serca (patrz punkty 4.8 i 5.1), dlatego należy stosować schemat wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej (0,92 mg) w dniu 8. (patrz punkt 4.2). Po podaniu dawki początkowej ozanimodu wynoszącej 0,23 mg częstość akcji serca zaczęła się zmniejszać w 4. godzinie, przy czym największe średnie zmniejszenie wystąpiło w 5. godzinie i w 6. godzinie powróciło do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowej.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (np. diltiazem i werapamil) ze względu na możliwe działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami beta- adrenolitycznymi i blokerami kanału wapniowego można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ozanimodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania ozanimodu u pacjentów przyjmujących lek beta-adrenolityczny w skojarzeniu z blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca Z powodu ryzyka przemijającego zmniejszenia częstości akcji serca w wyniku rozpoczęcia leczenia ozanimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki wdrożenie 6-godzinnego monitorowania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych objawowej bradykardii u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca < 55 uderzeń na minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia [typ Mobitz I] lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego, lub niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Przez ten 6-godzinny okres należy wykonywać co godzinę pomiar pulsu i ciśnienia tętniczego krwi. Zaleca się też, aby na początku i na zakończenie tego 6-godzinnego okresu wykonać badanie EKG. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania, jeśli w 6.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

godzinie po podaniu pierwszej dawki leku:  częstość akcji serca wynosi poniżej 45 uderzeń na minutę;  częstość akcji serca osiąga najmniejszą wartość po podaniu dawki, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić;  w EKG wykonanym po 6 godzinach od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia;  odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms. W tych przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest leczenie, monitorowanie należy kontynuować przez całą noc, a okres 6-godzinnego monitorowania należy powtórzyć po podaniu drugiej dawki ozanimodu. Aby zdecydować, czy można bezpiecznie rozpocząć stosowanie ozanimodu, oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z zatrzymaniem akcji serca, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim nieleczonym bezdechem sennym w wywiadzie, nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie;  pacjenci z istniejącym już wcześniej znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc powyżej 500 ms) lub innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz pacjenci przyjmujący produkty lecznicze inne niż leki beta-adrenolityczne i blokery kanału wapniowego, które mogą nasilać bradykardię;  pacjenci stosujący przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią – nie badano u nich stosowania ozanimodu. Czynność wątroby U pacjentów otrzymujących ozanimod może wystąpić zwiększona aktywność aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Gdy brak objawów klinicznych aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, zaleca się częstsze monitorowanie. W przypadku potwierdzenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 5-krotnie powyżej GGN leczenie ozanimodem należy przerwać i ponownie rozpocząć tylko wtedy, gdy wartości aminotransferaz wątrobowych ulegną normalizacji.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby przerwać stosowanie ozanimodu. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz po rozważeniu korzyści dla pacjenta wynikających z ponownego rozpoczęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z istniejącą już wcześniej chorobą wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzano badań nad ozanimodem u pacjentów z ciężkim, istniejącym już wcześniej uszkodzeniem wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) i nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie immunosupresyjne Ozanimod ma działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W razie podejrzenia takiego ryzyka należy rozważyć przerwanie leczenia na podstawie oceny lekarza każdego indywidualnego przypadku (patrz punkt 4.3). Zakażenia Ozanimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do około 45% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ozanimod może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki badania pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby limfocytów. Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów < 0,2 × 10 9 /l należy przerwać leczenie ozanimodem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do poziomu > 0,5 × 10 9 /l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ozanimodem. Rozpoczęcie podawania ozanimodu u pacjentów z jakimkolwiek aktywnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia ozanimodem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ po przerwaniu leczenia eliminacja ozanimodu może potrwać do 3 miesięcy, należy przez cały ten okres kontynuować monitorowanie zakażeń. Wcześniejsze i jednoczesne leczenie lekami przeciwnowotworowymi, niekortykosteroidowymi lekami immunosupresyjnymi lub lekami immunomodulującymi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ozanimod, nie planowano jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny i 6-merkaptopuryny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) ani leków immunomodulujących stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którymkolwiek z tych leków zwiększa ryzyko immunosupresji i należy tego unikać.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dopuszczano jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i nie wydaje się, by wpływało to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania ozanimodu, jednak długoterminowe dane dotyczące jednoczesnego stosowania ozanimodu i kortykosteroidów są nadal ograniczone. W przypadku zmiany leczenia z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ozanimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Na ogół stosowanie ozanimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

PML zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, w tym ozanimodem, oraz innymi lekami na stwardnienie rozsiane oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zakażenie JCV prowadzące do PML było związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. terapia wielolekowa immunosupresantami, pacjenci z ciężkim niedoborem odporności). Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześnie, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu wykluczenia PML.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ozanimodem. Szczepienia Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek u pacjentów przyjmujących ozanimod nie są dostępne. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia ozanimodem. Jeśli wymagana jest immunizacja żywą atenuowaną szczepionką, należy ją podać co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Nowotwory skóry U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym połowa przypadków nowotworów zgłoszonych w związku ze stosowaniem ozanimodu w kontrolowanych badaniach fazy III obejmowała nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, przy czym najczęstszym nowotworem skóry był rak podstawnokomórkowy.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano go z podobną częstością w połączonych grupach otrzymujących leczenie ozanimodem (0,2%; 3 pacjentów) i interferonem ß-1a (0,1%; 1 pacjent). W grupie pacjentów leczonych ozanimodem w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u jednego pacjenta (0,2%) stwierdzono raka kolczystokomórkowego skóry w okresie indukcji oraz u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawnokomórkowego w okresie podtrzymującym. U pacjentów, którzy otrzymywali placebo, nie odnotowano żadnych przypadków. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ozanimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk plamki żółtej Obserwowano obrzęk plamki żółtej z objawami ocznymi lub bez tych objawów u pacjentów otrzymujących ozanimod (patrz punkt 4.8), u których występowały już wcześniej czynniki ryzyka lub choroby współistniejące. U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka lub z cukrzycą, bądź wcześniejszą/ współistniejącą chorobą siatkówki występuje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali zbadani okulistycznie, a podczas otrzymywania terapii byli poddawani badaniom kontrolnym. Pacjentów z objawami ocznymi obrzęku plamki żółtej należy zbadać i w razie potwierdzenia rozpoznania przerwać leczenie ozanimodem. Decyzję o wznowieniu leczenia ozanimodem po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po uwzględnieniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) PRES charakteryzuje się nagłym wystąpieniem silnego bólu głowy, splątania, napadów drgawek i utraty wzroku. Objawy PRES są zazwyczaj przemijające, ale mogą rozwinąć się w udar niedokrwienny lub krwotok mózgowy. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących ozanimodu zgłoszono jeden przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii u pacjenta z zespołem Guillaina-Barrégo. W razie podejrzenia PRES należy przerwać leczenie ozanimodem. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nadciśnienie tętnicze było zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ozanimodem, niż u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych domięśniowo interferonem β-1a lub u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych placebo, oraz pacjentów otrzymujących jednoczesne ozanimod i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny lub inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia ozanimodem należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi. Działanie na układ oddechowy Ozanimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Jednocześnie stosowane produkty lecznicze Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase , MAO) lub induktora CYP2C8 (ryfampicyna) z ozanimodem (patrzy punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym Z powodu ryzyka dla płodu ozanimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego przerwaniu (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Specjalne środki ostrozności

Nawrót aktywności stwardnienia rozsianego (efekt z odbicia) po przerwaniu leczenia ozanimodem Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość wystąpienia takich stanów po przerwaniu leczenia ozanimodem. Pacjentów należy obserwować pod kątem istotnych objawów możliwego ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby po przerwaniu leczenia ozanimodem i w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP) na ozanimod Jednoczesne podawanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem BCRP, nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod ani na jego główne aktywne metabolity (CC112273 i CC1084037). Wpływ inhibitorów CYP2C8 na ozanimod Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,46 mg ozanimodu zwiększało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 47% do 69%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ozanimodu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem, klopidogrelem). Wpływ induktorów CYP2C8 na ozanimod Jednoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A i P-gp oraz umiarkowanie silny induktor CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,92 mg ozanimodu zmniejszało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może skutkować zmniejszoną odpowiedzią kliniczną.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4). Wpływ inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) na ozanimod Nie badano możliwości interakcji klinicznych z inhibitorami MAO. Niemniej jednoczesne podawanie z inhibitorami MAO-B może zmniejszać ekspozycję na główne aktywne metabolity i może prowadzić do zmniejszonej odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4). Wpływ ozanimodu na produkty lecznicze zmniejszające częstość akcji serca lub spowalniające przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (np. leki beta-adrenolityczne lub blokery kanału wapniowego) U zdrowych osób leczenie pojedynczą dawką ozanimodu wynoszącą 0,23 mg wraz z długo działającym propranololem w stanie stacjonarnym w dawce 80 mg raz na dobę lub diltiazemem w dawce 240 mg raz na dobę nie prowadziło do dodatkowych istotnych klinicznie zmian częstości akcji serca i odstępu PR w porównaniu z leczeniem samym propranololem lub samym diltiazemem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań ozanimodu z udziałem pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu bradykardii ani przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze (które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią). Szczepienie W trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu szczepionki mogą być mniej skuteczne. Zastosowanie żywych atenuowanych szczepionek może nieść za sobą ryzyko zakażeń, i dlatego należy unikać ich stosowania w trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niekortykosteroidowe leki immunosupresyjne Nie należy podawać jednocześnie leków przeciwnowotworowych, leków immunomodulujących ani niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych z powodu ryzyka działania addycyjnego na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia ozanimodem oraz przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Szczegółowe działania przedstawiono także na Liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego. Działania te należy podjąć przed przepisaniem ozanimodu pacjentce i kontynuować je w czasie leczenia. W przypadku przerwania leczenia ozanimodem ze względu na planowanie ciąży należy rozważyć możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ozanimodu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym utraty płodów i wady rozwojowe płodu, w szczególności wady rozwojowe naczyń krwionośnych, uogólniony obrzęk (puchlinę) oraz nieprawidłowe umiejscowienie jąder i kręgów (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że sfingozyno-1–fosforan bierze udział w tworzeniu się naczyń w okresie embriogenezy (patrz punkt 5.3). W konsekwencji, produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie produktu leczniczego Zeposia należy przerwać na 3 miesiące przed planowaniem ciąży (patrz punkt 4.4). Jeśli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Zeposia. Należy udzielić jej informacji dotyczących ryzyka wystąpienia szkodliwego działania na płód związanego z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Ozanimod/metabolity w czasie laktacji przenikają do mleka leczonych zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych ozanimodu/metabolitów u karmionych piersią niemowląt kobiety otrzymujące ozanimod nie powinny karmić piersią. Płodność Dane dotyczące płodności u ludzi nie są dostępne. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Zeposia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>5%) w kontrolowanych okresach badań klinicznych stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych są: zapalenie nosogardzieli, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (GGT). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia były związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (1,1%). W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych prowadzące do przerwania leczenia wystąpiło u 0,4% pacjentów. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był podobny.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ozanimodem według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class , SOC) i częstości występowania dla wszystkich działań niepożądanych. W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2.: Podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja Układów i Narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardzieli
Często	Zapalenie gardła, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych*, półpasiec, opryszczka pospolita
Rzadko	Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość (w tym wysypka i pokrzywka*)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk plamki żółtej**
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia*
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze*†, hipotonia ortostatyczna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy,zwiększenie stężenia bilirubiny, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc***

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

*Co najmniej jedno z tych działań niepożądanych zgłoszono jako ciężkie. † Obejmuje nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi (patrz punkt 4.4). **U pacjentów z istniejącymi już wcześniej czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). ***W tym zmniejszenie parametrów w badaniach czynnościowych płuc, nieprawidłowy wynik spirometrii, zmniejszenie natężonej pojemności życiowej, zmniejszenie pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla, zmniejszenie natężonej objętości wydechowej. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub powyżej wystąpiło u 1,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 1,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności wynoszące 3-krotność GGN lub powyżej wystąpiło u 5,5% pacjentów przyjmujących ozanimod i 3,1% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Mediana czasu do zwiększenia aktywności do 3-krotności GGN wynosiła 6 miesięcy. Większość (79%) pacjentów kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Leczenie ozanimodem przerywano, gdy potwierdzono zwiększenie aktywności powyżej 5-krotności GGN. Ogółem częstość przerywania leczenia z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych wynosiła 1,1% u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg i 0,8% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

W okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u, odpowiednio, 0,9% i 0% pacjentów. W okresie indukcji zwiększenie aktywności AlAT do 3-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 2,6% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo; w okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności wystąpiło u, odpowiednio, 2,3% i 0% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego większość (96%) pacjentów z aktywnością AlAT powyżej 3-krotności GGN kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Ogółem, w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u 0,4% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

Bradyarytmia Po dawce początkowej ozanimodu 0,23 mg, największe średnie zmniejszenie częstości akcji serca w pozycji siedzącej/leżącej w stosunku do punktu wyjściowego wystąpiło w 5. godzinie w dniu 1. (zmniejszenie o 1,2 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i 0,7 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), przy czym wartość ta powróciła do poziomu zbliżonego do wartości z punktu wyjściowego w 6. godzinie. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, bradykardię w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.), zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ozanimodem, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Po dniu 1.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

częstość występowania bradykardii wynosiła 0,8% u pacjentów przyjmujących ozanimod w porównaniu z 0,7% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których wystąpiła bradykardia, na ogół nie pojawiały się objawy. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zgłaszano blok przedsionkowo- komorowy pierwszego stopnia u 0,6% (5/882) pacjentów leczonych ozanimodem w porównaniu z 0,2% (2/885) leczonych domięśniowo interferonem β-1a. Spośród przypadków w grupie leczonej ozanimodem 0,2% zgłaszano w dniu 1., a 0,3% zgłaszano po dniu 1. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, bradykardię zgłoszono w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.) u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Po 1. dobie bradykardię odnotowano u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

W okresie podtrzymującym nie zgłoszono bradykardii. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 1–2 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Zwiększenie ciśnienia skurczowego po raz pierwszy odnotowywano po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono na stałym poziomie w trakcie dalszego leczenia. Zgłaszano zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi) jako działania niepożądane u 4,5% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 2,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 3,7 i 2,3 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,7 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,3 i 0,6 mmHg). W okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 3,6 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 5,1 i 1,5 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,2 i 0,8 mmHg). Nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg oraz u 0% pacjentów leczonych placebo w okresie indukcji. W okresie leczenia podtrzymującego nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,2% pacjentów w każdej z grup leczenia.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

Przełom nadciśnieniowy wystąpił u dwóch pacjentów otrzymujących ozanimod, u których ustąpił on bez przerywania leczenia, i u jednego pacjenta otrzymującego placebo. Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u 3,3% pacjentów, a w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u 3% pacjentów, liczba limfocytów wynosiła mniej niż 0,2 × 10 9 /l, przy czym wartości te na ogół ulegały zwiększeniu do ponad 0,2 × 10 9 /l w trakcie kontynuowania leczenia ozanimodem. Zakażenia W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania zakażeń (35%) u pacjentów przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg była podobna do częstości występowania u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów przyjmujących ozanimod (1%), jak i u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (0,8%) była podobna. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, ogólny wskaźnik zakażeń i wskaźnik ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem lub placebo był podobny (odpowiednio 9,9% vs 10,7% i 0,8% vs 0,4%). W okresie podtrzymującym ogólny wskaźnik zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem był większy niż u pacjentów otrzymujących placebo (23% vs 12%), a odsetek ciężkich zakażeń był podobny (0,9% vs 1,8%). Ozanimod zwiększał ryzyko zakażeń wirusem opryszczki, zakażeń górnych dróg oddechowych i dróg moczowych. Zakażenia wirusem opryszczki W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego półpasiec zgłaszano jako działanie niepożądane u 0,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0,2% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego półpasiec wystąpił w okresie indukcji u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu i u 0% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W okresie leczenia podtrzymującego półpasiec wystąpił u 2,2% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu oraz u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Żaden z przypadków nie miał charakteru ciężkiego ani rozsianego. Układ oddechowy Podczas leczenia ozanimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonej pojemności życiowej (FVC). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w 3. i 12. miesiącu leczenia mediana zmiany FEV1 (FVC) w stosunku do punktu wyjściowego w grupie otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg wynosiła odpowiednio -0,07 l i -0,1 l (-0,05 l i -0,065 l), przy czym mniejsze zmiany w stosunku do punktu wyjściowego występowały w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon ß-1a (FEV1: -0,01 l i -0,04 l, FVC: 0,00 l i -0,02 l).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

Podobnie jak w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zaobserwowano niewielkie średnie zmniejszenie wartości wyników badań czynnościowych płuc(FEV1 i FVC) po podaniu ozanimodu w porównaniu do placebo W przypadku długotrwałego leczenia ozanimodem, w okresie podtrzymującym, nie zaobserwowano dalszego zmniejszania się parametrów, a niewielkie zmiany w badaniach czynnościowych płuc były przemijające u pacjentów ponownie zrandomizowanych do grupy placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjentów, którzy przedawkowali ozanimod, należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii; obserwacja ta może obejmować całonocne monitorowanie. Wymagany jest regularny pomiar częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi oraz należy wykonać badania EKG (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA38 Mechanizm działania Ozanimod jest silnie działającym modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1 (ang. sphingosine 1-phosphate , S1P), który z wysokim powinowactwem wiąże się z receptorami 1 i 5 fosforanu sfingozyny 1. Ozanimod wykazuje minimalne działanie lub nie wykazuje żadnego działania na S1P 2 , S1P 3 , ani S1P 4 . W warunkach in vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazywały podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P 5 .. Mechanizm, poprzez który ozanimod wywiera działanie lecznicze u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, nie jest znany, ale może wiązać się z hamowaniem migracji limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do jelita.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym w zróżnicowanym stopniu dotyczy różnych subpopulacji leukocytów, z większą redukcją liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Ozanimod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, przyczyniające się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych metabolitów (patrz punkt 5.2). U ludzi około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie stanowi ozanimod (6%) oraz dwa główne metabolity CC112273 (73%) i CC1084037 (15%) (patrz punkt 5.2). Działanie farmakodynamiczne Zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej W badaniach klinicznych kontrolowanych substancją czynną dotyczących stwardnienia rozsianego i badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu 3 miesięcy do około 45% w stosunku do wartości wyjściowej (przybliżona średnia liczba limfocytów we krwi 0,8 × 10 9 /l) i utrzymywała się na stabilnym poziomie w trakcie leczenia ozanimodem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po przerwaniu stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg mediana czasu do powrotu liczby limfocytów we krwi obwodowej do wartości z prawidłowego zakresu wynosiła około 30 dni, przy czym u około 80% do 90% pacjentów powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zmniejszenie ilości kalprotektyny w kale (ang. faecal calprotectin, FCP) U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ozanimodem prowadziło do zmniejszenia wartości markera stanu zapalnego, kalprotektyny w kale w okresie indukcji, co następnie utrzymywało się przez cały okres podtrzymujący. Częstość akcji i rytm serca Ozanimod może powodować przejściowe zmniejszenie częstości akcji serca w momencie rozpoczęcia podawania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Mechanizm tego ujemnego efektu chronotropowego jest związany z aktywacją wewnętrznie rektyfikowanych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-protein-coupled inwardly rectifying potassium , GIRK) na drodze stymulacji receptorów S1P 1 przez ozanimod i jego aktywne metabolity, co prowadzi do hiperpolaryzacji i zmniejszonej pobudliwości komórek, przy czym maksymalne działanie na częstość akcji serca obserwuje się w ciągu 5 godzin po podaniu dawki. Ze względu na funkcjonalny antagonizm względem receptorów S1P 1 schemat zwiększania dawki ozanimodu z 0,23 mg do 0,46 mg, a następnie do 0,92 mg prowadzi do sukcesywnej desensytyzacji kanałów GIRK, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Po okresie zwiększania dawki, w trakcie dalszego podawania ozanimodu, częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych. Możliwość wydłużenia odstępu QT W przekrojowym, randomizowanym, kontrolowanym pozytywnie i kontrolowanym placebo badaniu klinicznym służącym analizie QT z zastosowaniem 14-dniowego schematu zwiększania dawki obejmującego podawanie 0,23 mg na dobę przez 4 dni, 0,46 mg na dobę przez 3 dni, 0,92 mg na dobę przez 3 dni oraz 1,84 mg na dobę przez 4 dni u zdrowych ochotników nie ujawniono dowodów na wydłużenie odcinka QTc, jak wykazano za pomocą górnej granicy jednostronnego 95-proc.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

przedziału ufności (ang. confidence interval , CI) wynoszącej poniżej 10 ms. Analiza QTc/ stężenie dla ozanimodu i głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037, z zastosowaniem danych z innego badania fazy I, wykazała górną granicę 95% przedziału ufności dla modelowego QTc (skorygowanego względem placebo i punktu wyjściowego) poniżej 10 ms przy maksymalnym stężeniu uzyskanym dla dawek ozanimodu ≥ 0,92 mg raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stwardnienie rozsiane Ozanimod był oceniany w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej i podwójnie pozorowanej próby, w grupach równoległych, kontrolowanych substancją czynną o podobnym schemacie badania i punktach końcowych, u pacjentów z rzutowo- remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Badanie 1 – SUNBEAM było 1-rocznym badaniem, w którym pacjenci kontynuowali przypisane leczenie po upłynięciu 12. miesiąca do czasu, gdy ostatni włączony pacjent ukończył badanie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 2 – RADIANCE było badaniem 2-letnim. Dawka ozanimodu wynosiła 0,92 mg i 0,46 mg i była podawana doustnie raz na dobę, przy czym dawkę początkową 0,23 mg podawano w dniach 1.–4., następnie zwiększano ją do 0,46 mg w dniach 5.–7., po czym podawano przypisaną dawkę w dniu 8. i w kolejnych dniach. Dawka interferonu β-1a, tj. czynnej substancji porównawczej, wynosiła 30 μg i była podawana domięśniowo raz na tydzień. Do obydwu badań włączono pacjentów z aktywną chorobą, definiowaną jako wystąpienie co najmniej jednego rzutu w poprzednim roku lub jednego rzutu w ciągu ostatnich dwóch lat z potwierdzeniem co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu po podaniu gadolinu, którzy w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) uzyskali wynik od 0 do 5 punktów. Ocenę neurologiczną przeprowadzano w punkcie wyjściowym, co 3 miesiące oraz w momencie podejrzenia rzutu choroby.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MRI przeprowadzano w punkcie wyjściowym (Badanie 1 i 2), po 6 miesiącach (SUNBEAM), po roku (Badanie 1 i 2) i po 2 latach (RADIANCE). Pierwszorzędowym punktem końcowym obydwu badań SUNBEAM i RADIANCE był roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate , ARR) w okresie leczenia (minimum 12 miesięcy) w przypadku badania SUNBEAM i 24 miesiące w przypadku badania RADIANCE. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: 1) liczbę nowych lub powiększających się hiperintensywnych zmian w badaniu MRI w obrazach T2-zależnych w 12. i 24. miesiącu; 2) liczbę zmian w badaniu MRI ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych w 12. i 24. miesiącu oraz 3) czas do potwierdzenia progresji niesprawności zdefiniowanej jako co najmniej 1-punktowy wzrost punktacji w stosunku do punktu wyjściowego w skali EDSS utrzymujący się przez 12 tygodni. Potwierdzoną progresję niesprawności oceniano prospektywnie w analizie zbiorczej Badania 1 i Badania 2.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SUNBEAM 1346 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 447), ozanimod 0,46 mg (n = 451) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 448); badanie ukończyło 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 92% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. W badaniu RADIANCE 1313 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 433), ozanimod 0,46 mg (n = 439) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 441); badanie ukończyło 90% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 85% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 85% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Średnia wieku pacjentów włączonych do tych 2 badań wynosiła 35,5 roku (zakres 18–55), 67% z nich było płci żeńskiej, średni czas od wystąpienia objawów stwardnienia rozsianego wynosił 6,7 roku.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wyniku w skali EDSS w punkcie wyjściowym wynosiła 2,5; około jedna trzecia pacjentów była leczona lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy , DMT), głównie interferonem lub octanem glatirameru. W punkcie wyjściowym średnia liczba rzutów w poprzednim roku wynosiła 1,3, a u 45% pacjentów występowała jedna lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych (średnia 1,7). Wyniki badań SUNBEAM i RADIANCE przedstawiono w Tabeli 3. Skuteczność wykazano dla 0,92 mg ozanimodu z zależnością „dawka-efekt” zaobserwowaną dla punktów końcowych badania przedstawionych w Tabeli 3. W przypadku dawki 0,46 mg skuteczność wykazano z mniejszą pewnością, gdyż nie stwierdzono istotnego wpływu tej dawki w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania RADIANCE wobec preferowanej strategii ujemnego modelu dwumianowego.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Kluczowe punkty końcowe kliniczne i dotyczące MRI u pacjentów z rzutowo- remisyjną postacią stwardnienia rozsianego z Badania 1 – SUNBEAM i Badania 2 – RADIANCE

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	SUNBEAM(≥ 1 rok)*	RADIANCE(2 lata)
Ozanimod 0,92 mg(n = 447)%	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 448)%	Ozanimod 0,92 mg(n = 433)%	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 441)%
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)Względne zmniejszenie	0,181	0,350	0,172	0,276
48% (p < 0,0001)	38% (p < 0,0001)
Odsetek pacjentów wolnych od rzutów**	78%(p = 0,0002)1	66%	76%(p = 0,0012)1	64%
Odsetek pacjentówz 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2 Współczynnik ryzyka(95% CI)Odsetek pacjentówz 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2#Współczynnik ryzyka (95% CI)	7,6% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 7,8% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a0,95 (0,679; 1,330)5,8% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 4,0% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a1,413 (0,922; 2,165)
Punkty końcowe dotyczące MRI
Średnia liczba nowych lub powiększających się zmian hiperintensywnychw obrazach T2-zależnych na badanie MRI3Względne zmniejszenie	1,465	2,836	1,835	3,183
48% (p < 0,0001)	42% (p < 0,0001)
Średnia liczba zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinuw obrazach T1-zależnych4 Względne zmniejszenie	0,160	0,433	0,176	0,373
63% (p < 0,0001)	53% (p < 0,0006)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Średni czas trwania wynosił 13,6 miesiąca. ** Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w testach hierarchicznych ani skorygowana względem porównań wielokrotnych. † Progresja niesprawności zdefiniowana jako 1-punktowy wzrost punktacji w skali EDSS potwierdzony 3 miesiące lub 6 miesięcy później # W analizie post hoc 6-miesięcznej CDP (ang. confirmed cisability crogression , CDP) z uwzględnieniem danych z otwartego badania przedłużonego (Badanie 3) ustalono wartość HR (95% CI) równą 1,040 (0,730–1,482). 1. Test log-rank 2. Prospektywna zbiorcza analiza Badania 1 i 2 3. W ciągu 12 miesięcy w przypadku Badania 1 i w ciągu 24 miesięcy w przypadku Badania 2 4. Po 12 miesiącach w przypadku Badania 1 i po 24 miesiącach w przypadku Badania 2 W badaniach SUNBEAM i RADIANCE leczenie ozanimodem w dawce 0,92 mg prowadziło do zmniejszenia średniej procentowej zmiany znormalizowanej objętości mózgu w stosunku do punktu wyjściowego w porównaniu z leczeniem podawanym domięśniowo interferonem beta-1a (odpowiednio -0,41% w porównaniu z -0,61% oraz -0,71% w porównaniu z -0,94%, nominalna wartość p < 0,0001 dla obu badań).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań włączano pacjentów nieotrzymujących w przeszłości DMT oraz wcześniej leczonych pacjentów z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub stwierdzonych w badaniach obrazowych. Analizy post hoc populacji pacjentów o różnych wyjściowych poziomach aktywności choroby, w tym z chorobą aktywną i wysoce aktywną, wykazały, że skuteczność ozanimodu w zakresie punktów końcowych dotyczących miar klinicznych i wyników badań obrazowych była zgodna z obserwowaną w populacji ogólnej. Dane długoterminowe Pacjenci, którzy ukończyli badania fazy III SUNBEAM i RADIANCE, mogli zostać włączeni do otwartego badania przedłużonego (Badanie 3 – DAYBREAK). Spośród 751 pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg i leczonej przez okres do 3 lat, (skorygowany) roczny wskaźnik rzutów wynosił 0,124 po drugim roku leczenia.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ozanimodu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych [TRUENORTH-I (okres indukcyjny) i TRUENORTH-M (okres podtrzymujący)], z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 75 lat z umiarkowaną do ciężkiej czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg lub grupy placebo. W trakcie leczenia trwającego łącznie 52 tygodnie, po 10-tygodniowym okresie indukcyjnym (TRUENORTH-I) następował 42-tygodniowy, randomizowany okres podtrzymujący z odstawieniem (TRUENORTH-M). W leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ozanimod podawano w monoterapii (tj. bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączano pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zdefiniowanym w punkcie wyjściowym badania (tydzień 0.) jako wynik w skali Mayo od 6 do 12, z wynikiem w podskali endoskopowej Mayo ≥ 2. TRUENORTH-I (badanie indukcyjne) W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano albo do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg podawany doustnie raz na dobę (n = 429) albo do grupy placebo (n = 216), rozpoczynając od dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci otrzymywali jednocześnie aminosalicylany (np. 71% otrzymywało mesalazynę a 13% sulfasalazynę) i (lub) doustnie kortykosteroidy (33%) w stałej dawce przed okresem indukcyjnym i w jego trakcie. U 30% pacjentów wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja blokerów TNF.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych pacjentów leczonych wcześniej lekami biologicznymi, 63% otrzymywało co najmniej dwa lub więcej leków biologicznych, w tym blokery TNF; u 36% nie wystąpiła odpowiedź na co najmniej jeden bloker TNF; 65% utraciło odpowiedź na bloker TNF; 47% otrzymało bloker receptora integryny (np. wedolizumab). U 41% pacjentów nie wystąpiła odpowiedź i (lub) wystąpiła nietolerancja immunomodulatorów. Wyjściowo mediana wyniku w skali Mayo wynosiła 9, przy czym u 65% pacjentów była mniejsza lub równa 9, a u 35% była większa niż 9. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 10. tygodniu, a głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w 10. tygodniu były: odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i wygojenie błony śluzowej. Jak przedstawiono w Tabeli 4., znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem osiągnął remisję kliniczną, odpowiedź kliniczną, poprawę endoskopową i wygojenie błony śluzowej w tygodniu 10. w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie indukcyjnym TRUENORTH-I (w tygodniu 10.)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ozanimod 0,92 mg(N = 429)	Placebo (N = 216)	Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n	%	n	%
Remisja klinicznab	79	18%	13	6%	12%(7,5; 17,2)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	66/299	22%	10/151	7%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	13/130	10%	3/65	5%
Odpowiedź klinicznac	205	48%	56	26%	22%(14,4; 29,3)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	157/299	53%	44/151	29%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	48/130	37%	12/65	19%
Poprawa endoskopowad	117	27%	25	12%	16%(9,7; 21,7)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	97/299	32%	18/151	12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	20/130	15%	7/65	11%
Wygojenie błony śluzoweje	54	13%	8	4%	9%(4,9; 12,9)g
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	47/299	16%	6/151	4%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	7/130	5%	2/65	3%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według wcześniejszej ekspozycji na blokery TNF i stosowania kortykosteroidów w punkcie wyjściowym badania). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości śluzówki.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako wynik endoskopowy w skali Mayo o ≤ 1 punkt bez kruchości z remisją histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej). f p < 0,0001. g p < 0,001. Podskala krwawienia z odbytu i podskala częstości wypróżnień Zmniejszenie oceny w podskali krwawienia z odbytu i podskali częstości wypróżnień zaobserwowano już w 2. tygodniu (tj. 1 tydzień po zakończeniu wymaganego 7-dniowego okresu dostosowania dawki) u pacjentów leczonych ozanimodem. U liczbowo istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję objawową, zdefiniowaną jako ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1, a także zmniejszenie wyjściowej oceny o ≥ 1 punkt, w przypadku stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg w porównaniu z placebo w tygodniu 5.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(odpowiednio: 27% i 15%) oraz tygodniu 10. okresu indukcji (odpowiednio: 37,5% i 18,5%). U pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie wyniku w podskali częstości wypróżnień i (lub) podskali krwawienia z odbytu o co najmniej 1 punkt w stosunku do punktu wyjściowego, lecz którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji klinicznej w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I, stwierdzono zwiększony odsetek remisji objawowej po dodatkowych 5 tygodniach leczenia ozanimodem – 21% (26/126). U tych pacjentów obserwowano dalszy wzrost odsetka remisji objawowej w trakcie dodatkowych 46 tygodni leczenia – 50% (41/82). TRUENORTH-M (badanie dotyczące leczenia podtrzymującego) Warunkiem zakwalifikowania się pacjenta do randomizacji do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego (TRUENORTH-M) było przyjmowanie ozanimodu w dawce 0,92 mg i uzyskanie odpowiedzi klinicznej w 10. tygodniu okresu indukcji.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rekrutowano albo z grupy biorącej udział w badaniu TRUENORTH-I, albo z grupy, która otrzymywała ozanimod w dawce 0,92 mg w ramach otwartej próby. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani metodą podwójnie ślepej próby (1:1) do dwóch grup: otrzymujących przez 42 tygodnie ozanimod w dawce 0,92 mg (n = 230) lub placebo (n = 227). Całkowity czas trwania badania wyniósł 52 tygodnie, co obejmowało okres indukcyjny i okres podtrzymujący. Oceny skuteczności dokonano w 52. tygodniu. Dawka jednocześnie stosowanych aminosalicylanów musiała pozostać stała do 52. tygodnia. Pacjenci przyjmujący jednocześnie kortykosteroidy musieli zmniejszyć ich dawkę po rozpoczęciu okresu leczenia podtrzymującego. W momencie włączenia do badania 35% pacjentów było w remisji klinicznej, 29% pacjentów stosowało kortykosteroidy, a 31% pacjentów było już wcześniej leczonych blokerami TNF. Jak pokazano w Tabeli 5., pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w 52. tygodniu.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 52. były: odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną, poprawa endoskopowa, utrzymanie się remisji klinicznej w tygodniu 52. w podgrupie pacjentów z remisją w tygodniu 10., remisja kliniczna bez kortykosteroidów, wygojenie błony śluzowej i trwała remisja kliniczna. Tabela 5.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie leczenia podtrzymującego TRUENORTH-M (w tygodniu 52.)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ozanimod 0,92 mg(N = 230)	Placebo (N = 227)	Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n	%	n	%
Remisja klinicznab	85	37%	42	19%	19%(10,8; 26,4)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	63/154	41%	35/158	22%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	22/76	29%	7/69	10%
Odpowiedź klinicznac	138	60%	93	41%	19%(10,4; 28,0)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	96/154	62%	76/158	48%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	42/76	55%	17/69	25%
Poprawa endoskopowad	105	46%	60	26%	19%(11,0; 27,7)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	77/154	50%	48/158	30%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	28/76	37%	12/69	17%
Utrzymanie remisji klinicznej w52. tygodniu w podgrupie pacjentów z remisją w 10. tygodniue	41/79	52%	22/75	29%	24%(9,1; 38,6)k
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	37/64	58%	19/58	33%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	4/15	27%	3/17	18%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ozanimod 0,92 mg(N = 230)	Placebo (N = 227)	Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n	%	n	%
Remisja bez kortykosteroidówf	73	32%	38	17%	15%(7,8; 22,6)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	55/154	36%	31/158	20%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	18/76	24%	7/69	10%
Wygojenie błony śluzowejg	68	30%	32	14%	16%(8,2; 22,9)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	51/154	33%	28/158	18%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	17/76	22%	4/69	6%
Trwała remisja klinicznah	41	18%	22	10%	8%(2,8; 13,6)l
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	37/154	24%	19/158	12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	4/76	5%	3/69	4%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według remisji klinicznej i jednoczesnego stosowania kortykosteroidów w 10. tygodniu). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako: zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej, z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. e Utrzymanie remisji zdefiniowane jako remisja kliniczna w 52. tygodniu w podgrupie pacjentów, u których remisja kliniczna wystąpiła w 10. tygodniu.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Remisja kliniczna bez kortykosteroidów zdefiniowana jako remisja kliniczna w 52. tygodniu po odstawieniu kortykosteroidów na ≥ 12 tygodni. g Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości i remisja histologiczna (zdefiniowana jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej) h Trwała remisja kliniczna zdefiniowana jako remisja kliniczna w 10. i 52. tygodniu u wszystkich pacjentów, którzy weszli w okres podtrzymujący. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Wygojenie błony śluzowej bez kortykosteroidów i remisja objawowa bez kortykosteroidów (dwukomponentowa) U istotnie większego odsetka pacjentów leczonych w sposób ciągły ozanimodem w dawce 0,92 mg w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy placebo uzyskano remisję objawową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 42,2% i 30,4% − oraz poprawę endoskopową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 40,0% i 23,3% − w tygodniu 52.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Remisja histologiczna w 10. i 52. tygodniu Remisję histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 punktu) oceniano w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I i w 52. tygodniu badania TRUENORTH-M. W 10. tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg osiągnął remisję histologiczną (18%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7%). W 52. tygodniu obserwowano utrzymanie remisji histologicznej ze znacznie większym odsetkiem pacjentów z remisją w grupie leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg (34%) niż w grupie placebo (16%). Dane długoterminowe Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej pod koniec okresu indukcji, utracili odpowiedź w okresie leczenia podtrzymującego lub ukończyli badanie TRUENORTH, kwalifikowali się do udziału w otwartym badaniu rozszerzonym (OLE) i otrzymywali ozanimod w dawce 0,92 mg.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów włączonych do OLE remisja kliniczna, odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i remisja objawowa utrzymywały się na ogół do 142. tygodnia. W czasie tego badania rozszerzonego nie pojawiły się nowe zastrzeżenia co do bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (przy średnim czasie trwania leczenia wynoszącym 22 miesiące). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ozanimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych aktywnych metabolitów, CC112273 i CC1084037, wykazujących podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P 5 co lek macierzysty. Maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla ozanimodu, CC112273 i CC1084037 wzrastało proporcjonalnie w zakresie dawek ozanimodu od 0,46 mg do 0,92 mg (od 0,5- do 1-krotności zalecanej dawki). Po podaniu dawek wielokrotnych za około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie odpowiada ozanimod (6%), CC112273 (73%) i CC1084037 (15%). Po doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę u pacjentów z remisyjno-rzutową postacią stwardnienia rozsianego średnia geometryczna [współczynnik wariancji (CV%)] C max i AUC 0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 231,6 pg/ml (37,2%) i 4 223 pg*h/ml (37,7%) dla ozanimodu oraz odpowiednio 6 378 pg/ml (48,4%) i 13 2861 pg*h/ml (45,6%) dla CC112273.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakokinetyczne

C max i AUC 0-24h dla CC1084037 stanowi około 20% wartości tych parametrów dla CC112273. Czynniki wpływające na CC112273 odnoszą się również do CC1084037, ponieważ są one wzajemnie przemieniającymi się metabolitami. Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnych różnic w tych parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wchłanianie T max ozanimodu wynosi około 6–8 godzin. T max CC112273 wynosi około 10 godzin. Podanie ozanimodu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod (C max i AUC). Dlatego też ozanimod można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji ozanimodu (Vz/F) wynosiła 5 590 l (27%), co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji do tkanek. Ozanimod wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98,2%.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CC112273 i CC1084037 wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w około 99,8% i 99,3%. Metabolizm Ozanimod jest szeroko metabolizowany na drodze wielu szlaków metabolicznych, w tym za pośrednictwem dehydrogenazy aldehydowej i dehydrogenazy alkoholowej (ALDH/ADH), izoformy 3A4 i 1A1 cytochromu P450 (CYP) oraz mikroflory jelitowej, przy czym żaden pojedynczy układ enzymów nie przeważa w ogólnym metabolizmie. Po podaniu dawek wielokrotnych AUC dwóch głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037 przewyższa AUC ozanimodu odpowiednio 13-krotnie i 2,5-krotnie. Badania in vitro wykazały, że monoaminooksydaza B (MAO-B) jest odpowiedzialna za powstanie CC112273 (za pośrednictwem pośredniego aktywnego metabolitu o mniejszym znaczeniu RP101075), podczas gdy CYP2C8 i oksydoreduktazy biorą udział w metabolizmie CC112273. CC1084037 powstaje bezpośrednio z CC112273 i ulega odwracalnemu metabolizmowi do CC112273.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wzajemne przemiany tych dwóch aktywnych metabolitów odbywają się przy udziale reduktaz karbonylowych (CBR), aldo-keto reduktazy (AKR) 1C1/1C2 i (lub) dehydrogenazy 3β- i 11β-hydroksysteroidowej (HSD). Eliminacja Średni (CV%) pozorny klirens po doustnym podaniu ozanimodu wynosił około 192 l/godz. (37%). Średni (CV%) okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) ozanimodu wynosił około 21 godzin (15%). Stan stacjonarny stężenia ozanimodu uzyskiwano w ciągu 7 dni, przy czym szacowany wskaźnik kumulacji po powtórnym doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę wynosił około 2. Modelowany średni (CV%) skuteczny okres półtrwania (t 1/2 ) CC112273 wynosił około 11 dni (104%) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, ze średnim (CV%) czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 45 dni (45%) i wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 16 (101%), co wskazuje, że CC112273 na przewagę nad ozanimodem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu CC112273 i jego bezpośredniego metabolitu CC1084037, z którym ulega interkonwersji, zmniejszyło się jednocześnie w fazie końcowej, przy czym uzyskano podobny t 1/2 dla obu metabolitów. Oczekuje się, że osiągnięcie stanu stacjonarnego i wskaźnik kumulacji dla CC1084037 są podobne jak dla CC112273. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 0,92 mg [ 14 C]-ozanimodu stwierdzono odpowiednio około 26% i 37% radioaktywności w moczu i kale, głównie były to nieaktywne metabolity. Stężenie ozanimodu, CC112273 i CC1084037 w moczu było znikome, co wskazuje na to, że usuwanie przez nerki nie jest istotną drogą wydalania ozanimodu, CC112273 ani CC1084037. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Zaburzenia czynności nerek W dedykowanym badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,23 mg ozanimodu, ekspozycja (AUC last ) na ozanimod i CC112273 była odpowiednio około 27% większa i 23% mniejsza u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (n = 8) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (n = 8).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tego badania można sądzić, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani CC112273. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach z dawką pojedynczą i wielokrotną u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby łagodne lub umiarkowane przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani głównego metabolitu CC112273 w 1., 5. i 8. dniu podawania. Po zwiększeniu dawki w drugim badaniu podanie 0,92 mg ozanimodu prowadziło do zwiększenia średniej wartości AUC 0-last metabolitów CC112273 i CC1084037 w postaci niezwiązanej (pomiar do 64 dni po podaniu dawki) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby na poziomie od 99,64% do 129,74% w stosunku do zdrowych uczestników z grupy kontrolnej.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyki ozanimodu nie oceniano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC) na metabolit CC112273 u pacjentów w wieku powyżej 65 lat była o około 3–4% większa niż u pacjentów w wieku 45–65 lat oraz o 27% większa niż u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 45 lat. Nie ma znaczącej różnicy w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Dane dotyczące podawania ozanimodu dzieciom i młodzieży (< 18 lat) nie są dostępne.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy (do 4 tygodni), szczurów (do 26 tygodni) i małp (do 39 tygodni) stosowanie ozanimodu wyraźnie wpływało na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia limfatyczna i zmniejszona odpowiedź przeciwciał) oraz prowadziło do zwiększenia masy płuc i częstości występowania nacieków z komórek jednojądrowych w pęcherzykach płucnych, co jest zgodne z jego główną aktywnością wobec receptorów S1P 1 (patrz punkt 5.1). W badaniach przewlekłej toksyczności przy stężeniach niewywołujących dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) ekspozycja systemowa na główne aktywne i trwałe metabolity obecne w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi, tj. CC112273 i CC1084037 (patrz punkt 5.2), a nawet na całkowite stężenie substancji czynnych krążących w organizmie u ludzi (ozanimod w połączeniu z wspomnianymi metabolitami) była mniejsza niż ekspozycja systemowa oczekiwana u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę ozanimodu stosowaną u ludzi wynoszącą 0,92 mg.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność i rakotwórczość Ozanimod i jego główne aktywne metabolity występujące u ludzi nie wykazywały działania genotoksycznego in vitro ani in vivo . Ozanimod oceniono w kierunku rakotwórczości w 6-miesięcznym teście biologicznym na myszach Tg.rasH2 i dwuletnim teście biologicznym na szczurach. W dwuletnim teście biologicznym na szczurach nie stwierdzono występowania guzów związanym z leczeniem dla żadnej wielkości dawki ozanimodu. Jednakże ekspozycja na metabolity po największej badanej dawce stanowiła 62% ekspozycji u ludzi w przypadku CC112273 i 18% ekspozycji u ludzi w przypadku CC1084037 po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu. W 6-miesięcznym badaniu na myszach Tg.rasH2 obserwowano statystycznie istotne i związane z dawką zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych (hemangiosarcoma).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po małej dawce (8 mg/kg/dobę) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych u samców, a po średniej i dużej dawce (25 mg/kg/dobę i 80 mg/kg/dobę) zarówno u samców, jak i samic, w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. W przeciwieństwie do szczurów i ludzi działanie agonistyczne mysiego receptora S1P 1 prowadzi do utrzymującej się produkcji łożyskowego czynnika wzrostu 2 (ang. placental growth factor 2 , PLGF2), a następnie ciągłych mitoz w komórkach nabłonkowych naczyń, potencjalnie prowadząc do rozwoju swoistych dla gatunku mięsaków naczyń krwionośnych obserwowanych w przypadku stosowania agonistów S1P 1 . Stąd działanie agonistyczne receptora S1P 1 związane z występowaniem mięsaków naczyń krwionośnych u myszy może być swoiste dla gatunku i nie mieć wartości predykcyjnej w kontekście ryzyka u ludzi. W badaniu na myszach Tg.rasH2 nie występowały inne guzy związane z leczeniem po żadnej z dawek.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dla najmniejszej badanej dawki ekspozycja u myszy Tg.rasH2 na dwa główne aktywne metabolitów występujące w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi wynosiła w przypadku CC112273 2,95-krotność, a w przypadku CC1084037 1,4-krotność ekspozycji u ludzi po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu. Działanie toksyczne na reprodukcję Ozanimod nie miał żadnego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet przy maksymalnie około 150-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie (ozanimod wraz z metabolitami CC112273 i CC1084037) dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u ludzi wynoszącej 0,92 mg. Leczenie matki ozanimodem miało niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu, z małymi marginesami bezpieczeństwa (szczury), określanymi na podstawie porównania całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie, lub bez marginesów bezpieczeństwa (króliki), rezultatem czego była śmiertelność zarodków i działanie teratogenne (uogólniony obrzęk/puchlina i nieprawidłowe umiejscowienie jąder u szczurów, nieprawidłowe umiejscowienie kręgów ogonowych oraz malformacje dużych naczyń u królików).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany naczyniowe u szczurów i królików są zgodne ze spodziewanymi dla farmakologii S1P 1 . Podawanie ozanimodu w dawkach do 5,6-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie nie miało wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u człowieka wynoszącej 0,92 mg. Ozanimod i metabolity były obecne w mleku szczurów.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172). Zeposia 0,92 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172). Tusz do nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poli(chlorku winylu) (PVC)/ polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/ folii aluminiowej. Opakowanie rozpoczynające leczenie: Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Wielkość opakowania: 7 kapsułek twardych (4 × 0,23 mg; 3 × 0,46 mg).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie podtrzymujące leczenie: Zeposia 0,92 mg Wielkości opakowań: 28 lub 98 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,23 mg ozanimodu. Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,46 mg ozanimodu. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,92 mg ozanimodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Jasnoszara, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.23 mg” na korpusie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda z jasnoszarym, nieprzejrzystym korpusem i pomarańczowym, nieprzejrzystym wieczkiem, o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.46 mg” na korpusie. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Pomarańczowa, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.92 mg” na korpusie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stwardnienie rozsiane Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Zalecana dawka to 0,92 mg ozanimodu raz na dobę. Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1. do dnia 7., który zaprezentowano poniżej w Tabeli 1. Po 7-dniowym zwiększaniu dawki, jednorazowa dawka dobowa to 0,92 mg, począwszy od dnia 8. Tabela 1.: Schemat zwiększania dawki

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

Dni 1.–4.	0,23 mg raz na dobę
Dni 5.–7.	0,46 mg raz na dobę
Dzień 8. i później	0,92 mg raz na dobę

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia Ten sam schemat zwiększania dawki opisany w Tabeli 1. zalecany jest w razie przerwania leczenia na:  1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia;  więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia;  więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając następną dawkę, jak planowano. Szczególne grupy pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat i pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku > 55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów w wieku ≥65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieku powyżej 55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku powyżej 65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 5.2). Nie oceniano stosowania ozanimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

Dlatego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeposia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stan obniżonej odporności (patrz punkt 4.4).  Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association (NYHA).  Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca.  Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica (patrz punkt 4.4).  Aktywne nowotwory złośliwe.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przeciwwskazania

 W okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia ozanimodem Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać badanie EKG w celu rozpoznania ewentualnych istniejących już nieprawidłowości dotyczących serca. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki (patrz poniżej). Rozpoczęcie leczenia ozanimodem może powodować przemijające zmniejszenie częstości akcji serca (patrz punkty 4.8 i 5.1), dlatego należy stosować schemat wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej (0,92 mg) w dniu 8. (patrz punkt 4.2). Po podaniu dawki początkowej ozanimodu wynoszącej 0,23 mg częstość akcji serca zaczęła się zmniejszać w 4. godzinie, przy czym największe średnie zmniejszenie wystąpiło w 5. godzinie i w 6. godzinie powróciło do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowej.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (np. diltiazem i werapamil) ze względu na możliwe działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami beta- adrenolitycznymi i blokerami kanału wapniowego można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ozanimodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania ozanimodu u pacjentów przyjmujących lek beta-adrenolityczny w skojarzeniu z blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca Z powodu ryzyka przemijającego zmniejszenia częstości akcji serca w wyniku rozpoczęcia leczenia ozanimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki wdrożenie 6-godzinnego monitorowania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych objawowej bradykardii u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca < 55 uderzeń na minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia [typ Mobitz I] lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego, lub niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Przez ten 6-godzinny okres należy wykonywać co godzinę pomiar pulsu i ciśnienia tętniczego krwi. Zaleca się też, aby na początku i na zakończenie tego 6-godzinnego okresu wykonać badanie EKG. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania, jeśli w 6.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

godzinie po podaniu pierwszej dawki leku:  częstość akcji serca wynosi poniżej 45 uderzeń na minutę;  częstość akcji serca osiąga najmniejszą wartość po podaniu dawki, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić;  w EKG wykonanym po 6 godzinach od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia;  odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms. W tych przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest leczenie, monitorowanie należy kontynuować przez całą noc, a okres 6-godzinnego monitorowania należy powtórzyć po podaniu drugiej dawki ozanimodu. Aby zdecydować, czy można bezpiecznie rozpocząć stosowanie ozanimodu, oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z zatrzymaniem akcji serca, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim nieleczonym bezdechem sennym w wywiadzie, nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie;  pacjenci z istniejącym już wcześniej znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc powyżej 500 ms) lub innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz pacjenci przyjmujący produkty lecznicze inne niż leki beta-adrenolityczne i blokery kanału wapniowego, które mogą nasilać bradykardię;  pacjenci stosujący przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią – nie badano u nich stosowania ozanimodu. Czynność wątroby U pacjentów otrzymujących ozanimod może wystąpić zwiększona aktywność aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Gdy brak objawów klinicznych aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, zaleca się częstsze monitorowanie. W przypadku potwierdzenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 5-krotnie powyżej GGN leczenie ozanimodem należy przerwać i ponownie rozpocząć tylko wtedy, gdy wartości aminotransferaz wątrobowych ulegną normalizacji.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby przerwać stosowanie ozanimodu. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz po rozważeniu korzyści dla pacjenta wynikających z ponownego rozpoczęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z istniejącą już wcześniej chorobą wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzano badań nad ozanimodem u pacjentów z ciężkim, istniejącym już wcześniej uszkodzeniem wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) i nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie immunosupresyjne Ozanimod ma działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W razie podejrzenia takiego ryzyka należy rozważyć przerwanie leczenia na podstawie oceny lekarza każdego indywidualnego przypadku (patrz punkt 4.3). Zakażenia Ozanimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do około 45% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ozanimod może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki badania pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby limfocytów. Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów < 0,2 × 10 9 /l należy przerwać leczenie ozanimodem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do poziomu > 0,5 × 10 9 /l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ozanimodem. Rozpoczęcie podawania ozanimodu u pacjentów z jakimkolwiek aktywnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia ozanimodem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ po przerwaniu leczenia eliminacja ozanimodu może potrwać do 3 miesięcy, należy przez cały ten okres kontynuować monitorowanie zakażeń. Wcześniejsze i jednoczesne leczenie lekami przeciwnowotworowymi, niekortykosteroidowymi lekami immunosupresyjnymi lub lekami immunomodulującymi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ozanimod, nie planowano jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny i 6-merkaptopuryny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) ani leków immunomodulujących stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którymkolwiek z tych leków zwiększa ryzyko immunosupresji i należy tego unikać.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dopuszczano jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i nie wydaje się, by wpływało to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania ozanimodu, jednak długoterminowe dane dotyczące jednoczesnego stosowania ozanimodu i kortykosteroidów są nadal ograniczone. W przypadku zmiany leczenia z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ozanimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Na ogół stosowanie ozanimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

PML zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, w tym ozanimodem, oraz innymi lekami na stwardnienie rozsiane oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zakażenie JCV prowadzące do PML było związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. terapia wielolekowa immunosupresantami, pacjenci z ciężkim niedoborem odporności). Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześnie, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu wykluczenia PML.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ozanimodem. Szczepienia Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek u pacjentów przyjmujących ozanimod nie są dostępne. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia ozanimodem. Jeśli wymagana jest immunizacja żywą atenuowaną szczepionką, należy ją podać co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Nowotwory skóry U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym połowa przypadków nowotworów zgłoszonych w związku ze stosowaniem ozanimodu w kontrolowanych badaniach fazy III obejmowała nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, przy czym najczęstszym nowotworem skóry był rak podstawnokomórkowy.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano go z podobną częstością w połączonych grupach otrzymujących leczenie ozanimodem (0,2%; 3 pacjentów) i interferonem ß-1a (0,1%; 1 pacjent). W grupie pacjentów leczonych ozanimodem w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u jednego pacjenta (0,2%) stwierdzono raka kolczystokomórkowego skóry w okresie indukcji oraz u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawnokomórkowego w okresie podtrzymującym. U pacjentów, którzy otrzymywali placebo, nie odnotowano żadnych przypadków. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ozanimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk plamki żółtej Obserwowano obrzęk plamki żółtej z objawami ocznymi lub bez tych objawów u pacjentów otrzymujących ozanimod (patrz punkt 4.8), u których występowały już wcześniej czynniki ryzyka lub choroby współistniejące. U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka lub z cukrzycą, bądź wcześniejszą/ współistniejącą chorobą siatkówki występuje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali zbadani okulistycznie, a podczas otrzymywania terapii byli poddawani badaniom kontrolnym. Pacjentów z objawami ocznymi obrzęku plamki żółtej należy zbadać i w razie potwierdzenia rozpoznania przerwać leczenie ozanimodem. Decyzję o wznowieniu leczenia ozanimodem po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po uwzględnieniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) PRES charakteryzuje się nagłym wystąpieniem silnego bólu głowy, splątania, napadów drgawek i utraty wzroku. Objawy PRES są zazwyczaj przemijające, ale mogą rozwinąć się w udar niedokrwienny lub krwotok mózgowy. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących ozanimodu zgłoszono jeden przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii u pacjenta z zespołem Guillaina-Barrégo. W razie podejrzenia PRES należy przerwać leczenie ozanimodem. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nadciśnienie tętnicze było zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ozanimodem, niż u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych domięśniowo interferonem β-1a lub u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych placebo, oraz pacjentów otrzymujących jednoczesne ozanimod i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny lub inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia ozanimodem należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi. Działanie na układ oddechowy Ozanimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Jednocześnie stosowane produkty lecznicze Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase , MAO) lub induktora CYP2C8 (ryfampicyna) z ozanimodem (patrzy punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym Z powodu ryzyka dla płodu ozanimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego przerwaniu (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Specjalne środki ostrozności

Nawrót aktywności stwardnienia rozsianego (efekt z odbicia) po przerwaniu leczenia ozanimodem Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość wystąpienia takich stanów po przerwaniu leczenia ozanimodem. Pacjentów należy obserwować pod kątem istotnych objawów możliwego ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby po przerwaniu leczenia ozanimodem i w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP) na ozanimod Jednoczesne podawanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem BCRP, nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod ani na jego główne aktywne metabolity (CC112273 i CC1084037). Wpływ inhibitorów CYP2C8 na ozanimod Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,46 mg ozanimodu zwiększało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 47% do 69%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ozanimodu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem, klopidogrelem). Wpływ induktorów CYP2C8 na ozanimod Jednoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A i P-gp oraz umiarkowanie silny induktor CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,92 mg ozanimodu zmniejszało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może skutkować zmniejszoną odpowiedzią kliniczną.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4). Wpływ inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) na ozanimod Nie badano możliwości interakcji klinicznych z inhibitorami MAO. Niemniej jednoczesne podawanie z inhibitorami MAO-B może zmniejszać ekspozycję na główne aktywne metabolity i może prowadzić do zmniejszonej odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4). Wpływ ozanimodu na produkty lecznicze zmniejszające częstość akcji serca lub spowalniające przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (np. leki beta-adrenolityczne lub blokery kanału wapniowego) U zdrowych osób leczenie pojedynczą dawką ozanimodu wynoszącą 0,23 mg wraz z długo działającym propranololem w stanie stacjonarnym w dawce 80 mg raz na dobę lub diltiazemem w dawce 240 mg raz na dobę nie prowadziło do dodatkowych istotnych klinicznie zmian częstości akcji serca i odstępu PR w porównaniu z leczeniem samym propranololem lub samym diltiazemem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań ozanimodu z udziałem pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu bradykardii ani przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze (które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią). Szczepienie W trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu szczepionki mogą być mniej skuteczne. Zastosowanie żywych atenuowanych szczepionek może nieść za sobą ryzyko zakażeń, i dlatego należy unikać ich stosowania w trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niekortykosteroidowe leki immunosupresyjne Nie należy podawać jednocześnie leków przeciwnowotworowych, leków immunomodulujących ani niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych z powodu ryzyka działania addycyjnego na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia ozanimodem oraz przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Szczegółowe działania przedstawiono także na Liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego. Działania te należy podjąć przed przepisaniem ozanimodu pacjentce i kontynuować je w czasie leczenia. W przypadku przerwania leczenia ozanimodem ze względu na planowanie ciąży należy rozważyć możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ozanimodu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym utraty płodów i wady rozwojowe płodu, w szczególności wady rozwojowe naczyń krwionośnych, uogólniony obrzęk (puchlinę) oraz nieprawidłowe umiejscowienie jąder i kręgów (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że sfingozyno-1–fosforan bierze udział w tworzeniu się naczyń w okresie embriogenezy (patrz punkt 5.3). W konsekwencji, produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie produktu leczniczego Zeposia należy przerwać na 3 miesiące przed planowaniem ciąży (patrz punkt 4.4). Jeśli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Zeposia. Należy udzielić jej informacji dotyczących ryzyka wystąpienia szkodliwego działania na płód związanego z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Ozanimod/metabolity w czasie laktacji przenikają do mleka leczonych zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych ozanimodu/metabolitów u karmionych piersią niemowląt kobiety otrzymujące ozanimod nie powinny karmić piersią. Płodność Dane dotyczące płodności u ludzi nie są dostępne. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Zeposia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>5%) w kontrolowanych okresach badań klinicznych stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych są: zapalenie nosogardzieli, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (GGT). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia były związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (1,1%). W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych prowadzące do przerwania leczenia wystąpiło u 0,4% pacjentów. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był podobny.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ozanimodem według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class , SOC) i częstości występowania dla wszystkich działań niepożądanych. W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2.: Podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja Układów i Narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardzieli
Często	Zapalenie gardła, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych*, półpasiec, opryszczka pospolita
Rzadko	Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość (w tym wysypka i pokrzywka*)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk plamki żółtej**
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia*
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze*†, hipotonia ortostatyczna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy,zwiększenie stężenia bilirubiny, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc***

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

*Co najmniej jedno z tych działań niepożądanych zgłoszono jako ciężkie. † Obejmuje nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi (patrz punkt 4.4). **U pacjentów z istniejącymi już wcześniej czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). ***W tym zmniejszenie parametrów w badaniach czynnościowych płuc, nieprawidłowy wynik spirometrii, zmniejszenie natężonej pojemności życiowej, zmniejszenie pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla, zmniejszenie natężonej objętości wydechowej. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub powyżej wystąpiło u 1,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 1,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności wynoszące 3-krotność GGN lub powyżej wystąpiło u 5,5% pacjentów przyjmujących ozanimod i 3,1% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Mediana czasu do zwiększenia aktywności do 3-krotności GGN wynosiła 6 miesięcy. Większość (79%) pacjentów kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Leczenie ozanimodem przerywano, gdy potwierdzono zwiększenie aktywności powyżej 5-krotności GGN. Ogółem częstość przerywania leczenia z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych wynosiła 1,1% u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg i 0,8% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

W okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u, odpowiednio, 0,9% i 0% pacjentów. W okresie indukcji zwiększenie aktywności AlAT do 3-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 2,6% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo; w okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności wystąpiło u, odpowiednio, 2,3% i 0% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego większość (96%) pacjentów z aktywnością AlAT powyżej 3-krotności GGN kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Ogółem, w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u 0,4% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

Bradyarytmia Po dawce początkowej ozanimodu 0,23 mg, największe średnie zmniejszenie częstości akcji serca w pozycji siedzącej/leżącej w stosunku do punktu wyjściowego wystąpiło w 5. godzinie w dniu 1. (zmniejszenie o 1,2 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i 0,7 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), przy czym wartość ta powróciła do poziomu zbliżonego do wartości z punktu wyjściowego w 6. godzinie. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, bradykardię w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.), zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ozanimodem, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Po dniu 1.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

częstość występowania bradykardii wynosiła 0,8% u pacjentów przyjmujących ozanimod w porównaniu z 0,7% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których wystąpiła bradykardia, na ogół nie pojawiały się objawy. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zgłaszano blok przedsionkowo- komorowy pierwszego stopnia u 0,6% (5/882) pacjentów leczonych ozanimodem w porównaniu z 0,2% (2/885) leczonych domięśniowo interferonem β-1a. Spośród przypadków w grupie leczonej ozanimodem 0,2% zgłaszano w dniu 1., a 0,3% zgłaszano po dniu 1. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, bradykardię zgłoszono w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.) u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Po 1. dobie bradykardię odnotowano u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

W okresie podtrzymującym nie zgłoszono bradykardii. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 1–2 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Zwiększenie ciśnienia skurczowego po raz pierwszy odnotowywano po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono na stałym poziomie w trakcie dalszego leczenia. Zgłaszano zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi) jako działania niepożądane u 4,5% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 2,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 3,7 i 2,3 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,7 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,3 i 0,6 mmHg). W okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 3,6 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 5,1 i 1,5 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,2 i 0,8 mmHg). Nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg oraz u 0% pacjentów leczonych placebo w okresie indukcji. W okresie leczenia podtrzymującego nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,2% pacjentów w każdej z grup leczenia.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

Przełom nadciśnieniowy wystąpił u dwóch pacjentów otrzymujących ozanimod, u których ustąpił on bez przerywania leczenia, i u jednego pacjenta otrzymującego placebo. Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u 3,3% pacjentów, a w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u 3% pacjentów, liczba limfocytów wynosiła mniej niż 0,2 × 10 9 /l, przy czym wartości te na ogół ulegały zwiększeniu do ponad 0,2 × 10 9 /l w trakcie kontynuowania leczenia ozanimodem. Zakażenia W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania zakażeń (35%) u pacjentów przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg była podobna do częstości występowania u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów przyjmujących ozanimod (1%), jak i u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (0,8%) była podobna. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, ogólny wskaźnik zakażeń i wskaźnik ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem lub placebo był podobny (odpowiednio 9,9% vs 10,7% i 0,8% vs 0,4%). W okresie podtrzymującym ogólny wskaźnik zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem był większy niż u pacjentów otrzymujących placebo (23% vs 12%), a odsetek ciężkich zakażeń był podobny (0,9% vs 1,8%). Ozanimod zwiększał ryzyko zakażeń wirusem opryszczki, zakażeń górnych dróg oddechowych i dróg moczowych. Zakażenia wirusem opryszczki W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego półpasiec zgłaszano jako działanie niepożądane u 0,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0,2% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego półpasiec wystąpił w okresie indukcji u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu i u 0% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W okresie leczenia podtrzymującego półpasiec wystąpił u 2,2% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu oraz u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Żaden z przypadków nie miał charakteru ciężkiego ani rozsianego. Układ oddechowy Podczas leczenia ozanimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonej pojemności życiowej (FVC). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w 3. i 12. miesiącu leczenia mediana zmiany FEV1 (FVC) w stosunku do punktu wyjściowego w grupie otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg wynosiła odpowiednio -0,07 l i -0,1 l (-0,05 l i -0,065 l), przy czym mniejsze zmiany w stosunku do punktu wyjściowego występowały w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon ß-1a (FEV1: -0,01 l i -0,04 l, FVC: 0,00 l i -0,02 l).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

Podobnie jak w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zaobserwowano niewielkie średnie zmniejszenie wartości wyników badań czynnościowych płuc(FEV1 i FVC) po podaniu ozanimodu w porównaniu do placebo W przypadku długotrwałego leczenia ozanimodem, w okresie podtrzymującym, nie zaobserwowano dalszego zmniejszania się parametrów, a niewielkie zmiany w badaniach czynnościowych płuc były przemijające u pacjentów ponownie zrandomizowanych do grupy placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjentów, którzy przedawkowali ozanimod, należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii; obserwacja ta może obejmować całonocne monitorowanie. Wymagany jest regularny pomiar częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi oraz należy wykonać badania EKG (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA38 Mechanizm działania Ozanimod jest silnie działającym modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1 (ang. sphingosine 1-phosphate , S1P), który z wysokim powinowactwem wiąże się z receptorami 1 i 5 fosforanu sfingozyny 1. Ozanimod wykazuje minimalne działanie lub nie wykazuje żadnego działania na S1P 2 , S1P 3 , ani S1P 4 . W warunkach in vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazywały podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P 5 .. Mechanizm, poprzez który ozanimod wywiera działanie lecznicze u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, nie jest znany, ale może wiązać się z hamowaniem migracji limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do jelita.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym w zróżnicowanym stopniu dotyczy różnych subpopulacji leukocytów, z większą redukcją liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Ozanimod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, przyczyniające się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych metabolitów (patrz punkt 5.2). U ludzi około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie stanowi ozanimod (6%) oraz dwa główne metabolity CC112273 (73%) i CC1084037 (15%) (patrz punkt 5.2). Działanie farmakodynamiczne Zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej W badaniach klinicznych kontrolowanych substancją czynną dotyczących stwardnienia rozsianego i badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu 3 miesięcy do około 45% w stosunku do wartości wyjściowej (przybliżona średnia liczba limfocytów we krwi 0,8 × 10 9 /l) i utrzymywała się na stabilnym poziomie w trakcie leczenia ozanimodem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po przerwaniu stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg mediana czasu do powrotu liczby limfocytów we krwi obwodowej do wartości z prawidłowego zakresu wynosiła około 30 dni, przy czym u około 80% do 90% pacjentów powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zmniejszenie ilości kalprotektyny w kale (ang. faecal calprotectin, FCP) U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ozanimodem prowadziło do zmniejszenia wartości markera stanu zapalnego, kalprotektyny w kale w okresie indukcji, co następnie utrzymywało się przez cały okres podtrzymujący. Częstość akcji i rytm serca Ozanimod może powodować przejściowe zmniejszenie częstości akcji serca w momencie rozpoczęcia podawania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Mechanizm tego ujemnego efektu chronotropowego jest związany z aktywacją wewnętrznie rektyfikowanych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-protein-coupled inwardly rectifying potassium , GIRK) na drodze stymulacji receptorów S1P 1 przez ozanimod i jego aktywne metabolity, co prowadzi do hiperpolaryzacji i zmniejszonej pobudliwości komórek, przy czym maksymalne działanie na częstość akcji serca obserwuje się w ciągu 5 godzin po podaniu dawki. Ze względu na funkcjonalny antagonizm względem receptorów S1P 1 schemat zwiększania dawki ozanimodu z 0,23 mg do 0,46 mg, a następnie do 0,92 mg prowadzi do sukcesywnej desensytyzacji kanałów GIRK, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Po okresie zwiększania dawki, w trakcie dalszego podawania ozanimodu, częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych. Możliwość wydłużenia odstępu QT W przekrojowym, randomizowanym, kontrolowanym pozytywnie i kontrolowanym placebo badaniu klinicznym służącym analizie QT z zastosowaniem 14-dniowego schematu zwiększania dawki obejmującego podawanie 0,23 mg na dobę przez 4 dni, 0,46 mg na dobę przez 3 dni, 0,92 mg na dobę przez 3 dni oraz 1,84 mg na dobę przez 4 dni u zdrowych ochotników nie ujawniono dowodów na wydłużenie odcinka QTc, jak wykazano za pomocą górnej granicy jednostronnego 95-proc.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

przedziału ufności (ang. confidence interval , CI) wynoszącej poniżej 10 ms. Analiza QTc/ stężenie dla ozanimodu i głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037, z zastosowaniem danych z innego badania fazy I, wykazała górną granicę 95% przedziału ufności dla modelowego QTc (skorygowanego względem placebo i punktu wyjściowego) poniżej 10 ms przy maksymalnym stężeniu uzyskanym dla dawek ozanimodu ≥ 0,92 mg raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stwardnienie rozsiane Ozanimod był oceniany w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej i podwójnie pozorowanej próby, w grupach równoległych, kontrolowanych substancją czynną o podobnym schemacie badania i punktach końcowych, u pacjentów z rzutowo- remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Badanie 1 – SUNBEAM było 1-rocznym badaniem, w którym pacjenci kontynuowali przypisane leczenie po upłynięciu 12. miesiąca do czasu, gdy ostatni włączony pacjent ukończył badanie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 2 – RADIANCE było badaniem 2-letnim. Dawka ozanimodu wynosiła 0,92 mg i 0,46 mg i była podawana doustnie raz na dobę, przy czym dawkę początkową 0,23 mg podawano w dniach 1.–4., następnie zwiększano ją do 0,46 mg w dniach 5.–7., po czym podawano przypisaną dawkę w dniu 8. i w kolejnych dniach. Dawka interferonu β-1a, tj. czynnej substancji porównawczej, wynosiła 30 μg i była podawana domięśniowo raz na tydzień. Do obydwu badań włączono pacjentów z aktywną chorobą, definiowaną jako wystąpienie co najmniej jednego rzutu w poprzednim roku lub jednego rzutu w ciągu ostatnich dwóch lat z potwierdzeniem co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu po podaniu gadolinu, którzy w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) uzyskali wynik od 0 do 5 punktów. Ocenę neurologiczną przeprowadzano w punkcie wyjściowym, co 3 miesiące oraz w momencie podejrzenia rzutu choroby.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MRI przeprowadzano w punkcie wyjściowym (Badanie 1 i 2), po 6 miesiącach (SUNBEAM), po roku (Badanie 1 i 2) i po 2 latach (RADIANCE). Pierwszorzędowym punktem końcowym obydwu badań SUNBEAM i RADIANCE był roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate , ARR) w okresie leczenia (minimum 12 miesięcy) w przypadku badania SUNBEAM i 24 miesiące w przypadku badania RADIANCE. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: 1) liczbę nowych lub powiększających się hiperintensywnych zmian w badaniu MRI w obrazach T2-zależnych w 12. i 24. miesiącu; 2) liczbę zmian w badaniu MRI ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych w 12. i 24. miesiącu oraz 3) czas do potwierdzenia progresji niesprawności zdefiniowanej jako co najmniej 1-punktowy wzrost punktacji w stosunku do punktu wyjściowego w skali EDSS utrzymujący się przez 12 tygodni. Potwierdzoną progresję niesprawności oceniano prospektywnie w analizie zbiorczej Badania 1 i Badania 2.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SUNBEAM 1346 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 447), ozanimod 0,46 mg (n = 451) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 448); badanie ukończyło 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 92% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. W badaniu RADIANCE 1313 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 433), ozanimod 0,46 mg (n = 439) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 441); badanie ukończyło 90% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 85% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 85% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Średnia wieku pacjentów włączonych do tych 2 badań wynosiła 35,5 roku (zakres 18–55), 67% z nich było płci żeńskiej, średni czas od wystąpienia objawów stwardnienia rozsianego wynosił 6,7 roku.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wyniku w skali EDSS w punkcie wyjściowym wynosiła 2,5; około jedna trzecia pacjentów była leczona lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy , DMT), głównie interferonem lub octanem glatirameru. W punkcie wyjściowym średnia liczba rzutów w poprzednim roku wynosiła 1,3, a u 45% pacjentów występowała jedna lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych (średnia 1,7). Wyniki badań SUNBEAM i RADIANCE przedstawiono w Tabeli 3. Skuteczność wykazano dla 0,92 mg ozanimodu z zależnością „dawka-efekt” zaobserwowaną dla punktów końcowych badania przedstawionych w Tabeli 3. W przypadku dawki 0,46 mg skuteczność wykazano z mniejszą pewnością, gdyż nie stwierdzono istotnego wpływu tej dawki w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania RADIANCE wobec preferowanej strategii ujemnego modelu dwumianowego.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Kluczowe punkty końcowe kliniczne i dotyczące MRI u pacjentów z rzutowo- remisyjną postacią stwardnienia rozsianego z Badania 1 – SUNBEAM i Badania 2 – RADIANCE

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	SUNBEAM(≥ 1 rok)*	RADIANCE(2 lata)
Ozanimod 0,92 mg(n = 447)%	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 448)%	Ozanimod 0,92 mg(n = 433)%	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 441)%
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)Względne zmniejszenie	0,181	0,350	0,172	0,276
48% (p < 0,0001)	38% (p < 0,0001)
Odsetek pacjentów wolnych od rzutów**	78%(p = 0,0002)1	66%	76%(p = 0,0012)1	64%
Odsetek pacjentówz 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2 Współczynnik ryzyka(95% CI)Odsetek pacjentówz 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2#Współczynnik ryzyka (95% CI)	7,6% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 7,8% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a0,95 (0,679; 1,330)5,8% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 4,0% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a1,413 (0,922; 2,165)
Punkty końcowe dotyczące MRI
Średnia liczba nowych lub powiększających się zmian hiperintensywnychw obrazach T2-zależnych na badanie MRI3Względne zmniejszenie	1,465	2,836	1,835	3,183
48% (p < 0,0001)	42% (p < 0,0001)
Średnia liczba zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinuw obrazach T1-zależnych4 Względne zmniejszenie	0,160	0,433	0,176	0,373
63% (p < 0,0001)	53% (p < 0,0006)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Średni czas trwania wynosił 13,6 miesiąca. ** Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w testach hierarchicznych ani skorygowana względem porównań wielokrotnych. † Progresja niesprawności zdefiniowana jako 1-punktowy wzrost punktacji w skali EDSS potwierdzony 3 miesiące lub 6 miesięcy później # W analizie post hoc 6-miesięcznej CDP (ang. confirmed cisability crogression , CDP) z uwzględnieniem danych z otwartego badania przedłużonego (Badanie 3) ustalono wartość HR (95% CI) równą 1,040 (0,730–1,482). 1. Test log-rank 2. Prospektywna zbiorcza analiza Badania 1 i 2 3. W ciągu 12 miesięcy w przypadku Badania 1 i w ciągu 24 miesięcy w przypadku Badania 2 4. Po 12 miesiącach w przypadku Badania 1 i po 24 miesiącach w przypadku Badania 2 W badaniach SUNBEAM i RADIANCE leczenie ozanimodem w dawce 0,92 mg prowadziło do zmniejszenia średniej procentowej zmiany znormalizowanej objętości mózgu w stosunku do punktu wyjściowego w porównaniu z leczeniem podawanym domięśniowo interferonem beta-1a (odpowiednio -0,41% w porównaniu z -0,61% oraz -0,71% w porównaniu z -0,94%, nominalna wartość p < 0,0001 dla obu badań).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań włączano pacjentów nieotrzymujących w przeszłości DMT oraz wcześniej leczonych pacjentów z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub stwierdzonych w badaniach obrazowych. Analizy post hoc populacji pacjentów o różnych wyjściowych poziomach aktywności choroby, w tym z chorobą aktywną i wysoce aktywną, wykazały, że skuteczność ozanimodu w zakresie punktów końcowych dotyczących miar klinicznych i wyników badań obrazowych była zgodna z obserwowaną w populacji ogólnej. Dane długoterminowe Pacjenci, którzy ukończyli badania fazy III SUNBEAM i RADIANCE, mogli zostać włączeni do otwartego badania przedłużonego (Badanie 3 – DAYBREAK). Spośród 751 pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg i leczonej przez okres do 3 lat, (skorygowany) roczny wskaźnik rzutów wynosił 0,124 po drugim roku leczenia.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ozanimodu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych [TRUENORTH-I (okres indukcyjny) i TRUENORTH-M (okres podtrzymujący)], z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 75 lat z umiarkowaną do ciężkiej czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg lub grupy placebo. W trakcie leczenia trwającego łącznie 52 tygodnie, po 10-tygodniowym okresie indukcyjnym (TRUENORTH-I) następował 42-tygodniowy, randomizowany okres podtrzymujący z odstawieniem (TRUENORTH-M). W leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ozanimod podawano w monoterapii (tj. bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączano pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zdefiniowanym w punkcie wyjściowym badania (tydzień 0.) jako wynik w skali Mayo od 6 do 12, z wynikiem w podskali endoskopowej Mayo ≥ 2. TRUENORTH-I (badanie indukcyjne) W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano albo do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg podawany doustnie raz na dobę (n = 429) albo do grupy placebo (n = 216), rozpoczynając od dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci otrzymywali jednocześnie aminosalicylany (np. 71% otrzymywało mesalazynę a 13% sulfasalazynę) i (lub) doustnie kortykosteroidy (33%) w stałej dawce przed okresem indukcyjnym i w jego trakcie. U 30% pacjentów wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja blokerów TNF.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych pacjentów leczonych wcześniej lekami biologicznymi, 63% otrzymywało co najmniej dwa lub więcej leków biologicznych, w tym blokery TNF; u 36% nie wystąpiła odpowiedź na co najmniej jeden bloker TNF; 65% utraciło odpowiedź na bloker TNF; 47% otrzymało bloker receptora integryny (np. wedolizumab). U 41% pacjentów nie wystąpiła odpowiedź i (lub) wystąpiła nietolerancja immunomodulatorów. Wyjściowo mediana wyniku w skali Mayo wynosiła 9, przy czym u 65% pacjentów była mniejsza lub równa 9, a u 35% była większa niż 9. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 10. tygodniu, a głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w 10. tygodniu były: odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i wygojenie błony śluzowej. Jak przedstawiono w Tabeli 4., znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem osiągnął remisję kliniczną, odpowiedź kliniczną, poprawę endoskopową i wygojenie błony śluzowej w tygodniu 10. w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie indukcyjnym TRUENORTH-I (w tygodniu 10.)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ozanimod 0,92 mg(N = 429)	Placebo (N = 216)	Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n	%	n	%
Remisja klinicznab	79	18%	13	6%	12%(7,5; 17,2)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	66/299	22%	10/151	7%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	13/130	10%	3/65	5%
Odpowiedź klinicznac	205	48%	56	26%	22%(14,4; 29,3)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	157/299	53%	44/151	29%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	48/130	37%	12/65	19%
Poprawa endoskopowad	117	27%	25	12%	16%(9,7; 21,7)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	97/299	32%	18/151	12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	20/130	15%	7/65	11%
Wygojenie błony śluzoweje	54	13%	8	4%	9%(4,9; 12,9)g
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	47/299	16%	6/151	4%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	7/130	5%	2/65	3%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według wcześniejszej ekspozycji na blokery TNF i stosowania kortykosteroidów w punkcie wyjściowym badania). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości śluzówki.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako wynik endoskopowy w skali Mayo o ≤ 1 punkt bez kruchości z remisją histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej). f p < 0,0001. g p < 0,001. Podskala krwawienia z odbytu i podskala częstości wypróżnień Zmniejszenie oceny w podskali krwawienia z odbytu i podskali częstości wypróżnień zaobserwowano już w 2. tygodniu (tj. 1 tydzień po zakończeniu wymaganego 7-dniowego okresu dostosowania dawki) u pacjentów leczonych ozanimodem. U liczbowo istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję objawową, zdefiniowaną jako ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1, a także zmniejszenie wyjściowej oceny o ≥ 1 punkt, w przypadku stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg w porównaniu z placebo w tygodniu 5.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(odpowiednio: 27% i 15%) oraz tygodniu 10. okresu indukcji (odpowiednio: 37,5% i 18,5%). U pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie wyniku w podskali częstości wypróżnień i (lub) podskali krwawienia z odbytu o co najmniej 1 punkt w stosunku do punktu wyjściowego, lecz którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji klinicznej w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I, stwierdzono zwiększony odsetek remisji objawowej po dodatkowych 5 tygodniach leczenia ozanimodem – 21% (26/126). U tych pacjentów obserwowano dalszy wzrost odsetka remisji objawowej w trakcie dodatkowych 46 tygodni leczenia – 50% (41/82). TRUENORTH-M (badanie dotyczące leczenia podtrzymującego) Warunkiem zakwalifikowania się pacjenta do randomizacji do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego (TRUENORTH-M) było przyjmowanie ozanimodu w dawce 0,92 mg i uzyskanie odpowiedzi klinicznej w 10. tygodniu okresu indukcji.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rekrutowano albo z grupy biorącej udział w badaniu TRUENORTH-I, albo z grupy, która otrzymywała ozanimod w dawce 0,92 mg w ramach otwartej próby. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani metodą podwójnie ślepej próby (1:1) do dwóch grup: otrzymujących przez 42 tygodnie ozanimod w dawce 0,92 mg (n = 230) lub placebo (n = 227). Całkowity czas trwania badania wyniósł 52 tygodnie, co obejmowało okres indukcyjny i okres podtrzymujący. Oceny skuteczności dokonano w 52. tygodniu. Dawka jednocześnie stosowanych aminosalicylanów musiała pozostać stała do 52. tygodnia. Pacjenci przyjmujący jednocześnie kortykosteroidy musieli zmniejszyć ich dawkę po rozpoczęciu okresu leczenia podtrzymującego. W momencie włączenia do badania 35% pacjentów było w remisji klinicznej, 29% pacjentów stosowało kortykosteroidy, a 31% pacjentów było już wcześniej leczonych blokerami TNF. Jak pokazano w Tabeli 5., pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w 52. tygodniu.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 52. były: odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną, poprawa endoskopowa, utrzymanie się remisji klinicznej w tygodniu 52. w podgrupie pacjentów z remisją w tygodniu 10., remisja kliniczna bez kortykosteroidów, wygojenie błony śluzowej i trwała remisja kliniczna. Tabela 5.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie leczenia podtrzymującego TRUENORTH-M (w tygodniu 52.)

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ozanimod 0,92 mg(N = 230)	Placebo (N = 227)	Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n	%	n	%
Remisja klinicznab	85	37%	42	19%	19%(10,8; 26,4)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	63/154	41%	35/158	22%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	22/76	29%	7/69	10%
Odpowiedź klinicznac	138	60%	93	41%	19%(10,4; 28,0)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	96/154	62%	76/158	48%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	42/76	55%	17/69	25%
Poprawa endoskopowad	105	46%	60	26%	19%(11,0; 27,7)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	77/154	50%	48/158	30%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	28/76	37%	12/69	17%
Utrzymanie remisji klinicznej w52. tygodniu w podgrupie pacjentów z remisją w 10. tygodniue	41/79	52%	22/75	29%	24%(9,1; 38,6)k
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	37/64	58%	19/58	33%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	4/15	27%	3/17	18%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ozanimod 0,92 mg(N = 230)	Placebo (N = 227)	Różnica w leczeniu %a (95% CI)
n	%	n	%
Remisja bez kortykosteroidówf	73	32%	38	17%	15%(7,8; 22,6)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	55/154	36%	31/158	20%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	18/76	24%	7/69	10%
Wygojenie błony śluzowejg	68	30%	32	14%	16%(8,2; 22,9)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	51/154	33%	28/158	18%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	17/76	22%	4/69	6%
Trwała remisja klinicznah	41	18%	22	10%	8%(2,8; 13,6)l
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	37/154	24%	19/158	12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	4/76	5%	3/69	4%

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według remisji klinicznej i jednoczesnego stosowania kortykosteroidów w 10. tygodniu). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako: zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej, z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. e Utrzymanie remisji zdefiniowane jako remisja kliniczna w 52. tygodniu w podgrupie pacjentów, u których remisja kliniczna wystąpiła w 10. tygodniu.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Remisja kliniczna bez kortykosteroidów zdefiniowana jako remisja kliniczna w 52. tygodniu po odstawieniu kortykosteroidów na ≥ 12 tygodni. g Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości i remisja histologiczna (zdefiniowana jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej) h Trwała remisja kliniczna zdefiniowana jako remisja kliniczna w 10. i 52. tygodniu u wszystkich pacjentów, którzy weszli w okres podtrzymujący. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Wygojenie błony śluzowej bez kortykosteroidów i remisja objawowa bez kortykosteroidów (dwukomponentowa) U istotnie większego odsetka pacjentów leczonych w sposób ciągły ozanimodem w dawce 0,92 mg w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy placebo uzyskano remisję objawową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 42,2% i 30,4% − oraz poprawę endoskopową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 40,0% i 23,3% − w tygodniu 52.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Remisja histologiczna w 10. i 52. tygodniu Remisję histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 punktu) oceniano w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I i w 52. tygodniu badania TRUENORTH-M. W 10. tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg osiągnął remisję histologiczną (18%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7%). W 52. tygodniu obserwowano utrzymanie remisji histologicznej ze znacznie większym odsetkiem pacjentów z remisją w grupie leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg (34%) niż w grupie placebo (16%). Dane długoterminowe Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej pod koniec okresu indukcji, utracili odpowiedź w okresie leczenia podtrzymującego lub ukończyli badanie TRUENORTH, kwalifikowali się do udziału w otwartym badaniu rozszerzonym (OLE) i otrzymywali ozanimod w dawce 0,92 mg.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów włączonych do OLE remisja kliniczna, odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i remisja objawowa utrzymywały się na ogół do 142. tygodnia. W czasie tego badania rozszerzonego nie pojawiły się nowe zastrzeżenia co do bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (przy średnim czasie trwania leczenia wynoszącym 22 miesiące). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ozanimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych aktywnych metabolitów, CC112273 i CC1084037, wykazujących podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P 5 co lek macierzysty. Maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla ozanimodu, CC112273 i CC1084037 wzrastało proporcjonalnie w zakresie dawek ozanimodu od 0,46 mg do 0,92 mg (od 0,5- do 1-krotności zalecanej dawki). Po podaniu dawek wielokrotnych za około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie odpowiada ozanimod (6%), CC112273 (73%) i CC1084037 (15%). Po doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę u pacjentów z remisyjno-rzutową postacią stwardnienia rozsianego średnia geometryczna [współczynnik wariancji (CV%)] C max i AUC 0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 231,6 pg/ml (37,2%) i 4 223 pg*h/ml (37,7%) dla ozanimodu oraz odpowiednio 6 378 pg/ml (48,4%) i 13 2861 pg*h/ml (45,6%) dla CC112273.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakokinetyczne

C max i AUC 0-24h dla CC1084037 stanowi około 20% wartości tych parametrów dla CC112273. Czynniki wpływające na CC112273 odnoszą się również do CC1084037, ponieważ są one wzajemnie przemieniającymi się metabolitami. Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnych różnic w tych parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Wchłanianie T max ozanimodu wynosi około 6–8 godzin. T max CC112273 wynosi około 10 godzin. Podanie ozanimodu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod (C max i AUC). Dlatego też ozanimod można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji ozanimodu (Vz/F) wynosiła 5 590 l (27%), co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji do tkanek. Ozanimod wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98,2%.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CC112273 i CC1084037 wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w około 99,8% i 99,3%. Metabolizm Ozanimod jest szeroko metabolizowany na drodze wielu szlaków metabolicznych, w tym za pośrednictwem dehydrogenazy aldehydowej i dehydrogenazy alkoholowej (ALDH/ADH), izoformy 3A4 i 1A1 cytochromu P450 (CYP) oraz mikroflory jelitowej, przy czym żaden pojedynczy układ enzymów nie przeważa w ogólnym metabolizmie. Po podaniu dawek wielokrotnych AUC dwóch głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037 przewyższa AUC ozanimodu odpowiednio 13-krotnie i 2,5-krotnie. Badania in vitro wykazały, że monoaminooksydaza B (MAO-B) jest odpowiedzialna za powstanie CC112273 (za pośrednictwem pośredniego aktywnego metabolitu o mniejszym znaczeniu RP101075), podczas gdy CYP2C8 i oksydoreduktazy biorą udział w metabolizmie CC112273. CC1084037 powstaje bezpośrednio z CC112273 i ulega odwracalnemu metabolizmowi do CC112273.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wzajemne przemiany tych dwóch aktywnych metabolitów odbywają się przy udziale reduktaz karbonylowych (CBR), aldo-keto reduktazy (AKR) 1C1/1C2 i (lub) dehydrogenazy 3β- i 11β-hydroksysteroidowej (HSD). Eliminacja Średni (CV%) pozorny klirens po doustnym podaniu ozanimodu wynosił około 192 l/godz. (37%). Średni (CV%) okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) ozanimodu wynosił około 21 godzin (15%). Stan stacjonarny stężenia ozanimodu uzyskiwano w ciągu 7 dni, przy czym szacowany wskaźnik kumulacji po powtórnym doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę wynosił około 2. Modelowany średni (CV%) skuteczny okres półtrwania (t 1/2 ) CC112273 wynosił około 11 dni (104%) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, ze średnim (CV%) czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 45 dni (45%) i wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 16 (101%), co wskazuje, że CC112273 na przewagę nad ozanimodem.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie w osoczu CC112273 i jego bezpośredniego metabolitu CC1084037, z którym ulega interkonwersji, zmniejszyło się jednocześnie w fazie końcowej, przy czym uzyskano podobny t 1/2 dla obu metabolitów. Oczekuje się, że osiągnięcie stanu stacjonarnego i wskaźnik kumulacji dla CC1084037 są podobne jak dla CC112273. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 0,92 mg [ 14 C]-ozanimodu stwierdzono odpowiednio około 26% i 37% radioaktywności w moczu i kale, głównie były to nieaktywne metabolity. Stężenie ozanimodu, CC112273 i CC1084037 w moczu było znikome, co wskazuje na to, że usuwanie przez nerki nie jest istotną drogą wydalania ozanimodu, CC112273 ani CC1084037. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Zaburzenia czynności nerek W dedykowanym badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,23 mg ozanimodu, ekspozycja (AUC last ) na ozanimod i CC112273 była odpowiednio około 27% większa i 23% mniejsza u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (n = 8) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (n = 8).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tego badania można sądzić, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani CC112273. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach z dawką pojedynczą i wielokrotną u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby łagodne lub umiarkowane przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani głównego metabolitu CC112273 w 1., 5. i 8. dniu podawania. Po zwiększeniu dawki w drugim badaniu podanie 0,92 mg ozanimodu prowadziło do zwiększenia średniej wartości AUC 0-last metabolitów CC112273 i CC1084037 w postaci niezwiązanej (pomiar do 64 dni po podaniu dawki) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby na poziomie od 99,64% do 129,74% w stosunku do zdrowych uczestników z grupy kontrolnej.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyki ozanimodu nie oceniano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC) na metabolit CC112273 u pacjentów w wieku powyżej 65 lat była o około 3–4% większa niż u pacjentów w wieku 45–65 lat oraz o 27% większa niż u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 45 lat. Nie ma znaczącej różnicy w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Dane dotyczące podawania ozanimodu dzieciom i młodzieży (< 18 lat) nie są dostępne.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy (do 4 tygodni), szczurów (do 26 tygodni) i małp (do 39 tygodni) stosowanie ozanimodu wyraźnie wpływało na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia limfatyczna i zmniejszona odpowiedź przeciwciał) oraz prowadziło do zwiększenia masy płuc i częstości występowania nacieków z komórek jednojądrowych w pęcherzykach płucnych, co jest zgodne z jego główną aktywnością wobec receptorów S1P 1 (patrz punkt 5.1). W badaniach przewlekłej toksyczności przy stężeniach niewywołujących dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) ekspozycja systemowa na główne aktywne i trwałe metabolity obecne w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi, tj. CC112273 i CC1084037 (patrz punkt 5.2), a nawet na całkowite stężenie substancji czynnych krążących w organizmie u ludzi (ozanimod w połączeniu z wspomnianymi metabolitami) była mniejsza niż ekspozycja systemowa oczekiwana u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę ozanimodu stosowaną u ludzi wynoszącą 0,92 mg.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność i rakotwórczość Ozanimod i jego główne aktywne metabolity występujące u ludzi nie wykazywały działania genotoksycznego in vitro ani in vivo . Ozanimod oceniono w kierunku rakotwórczości w 6-miesięcznym teście biologicznym na myszach Tg.rasH2 i dwuletnim teście biologicznym na szczurach. W dwuletnim teście biologicznym na szczurach nie stwierdzono występowania guzów związanym z leczeniem dla żadnej wielkości dawki ozanimodu. Jednakże ekspozycja na metabolity po największej badanej dawce stanowiła 62% ekspozycji u ludzi w przypadku CC112273 i 18% ekspozycji u ludzi w przypadku CC1084037 po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu. W 6-miesięcznym badaniu na myszach Tg.rasH2 obserwowano statystycznie istotne i związane z dawką zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych (hemangiosarcoma).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po małej dawce (8 mg/kg/dobę) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych u samców, a po średniej i dużej dawce (25 mg/kg/dobę i 80 mg/kg/dobę) zarówno u samców, jak i samic, w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. W przeciwieństwie do szczurów i ludzi działanie agonistyczne mysiego receptora S1P 1 prowadzi do utrzymującej się produkcji łożyskowego czynnika wzrostu 2 (ang. placental growth factor 2 , PLGF2), a następnie ciągłych mitoz w komórkach nabłonkowych naczyń, potencjalnie prowadząc do rozwoju swoistych dla gatunku mięsaków naczyń krwionośnych obserwowanych w przypadku stosowania agonistów S1P 1 . Stąd działanie agonistyczne receptora S1P 1 związane z występowaniem mięsaków naczyń krwionośnych u myszy może być swoiste dla gatunku i nie mieć wartości predykcyjnej w kontekście ryzyka u ludzi. W badaniu na myszach Tg.rasH2 nie występowały inne guzy związane z leczeniem po żadnej z dawek.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dla najmniejszej badanej dawki ekspozycja u myszy Tg.rasH2 na dwa główne aktywne metabolitów występujące w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi wynosiła w przypadku CC112273 2,95-krotność, a w przypadku CC1084037 1,4-krotność ekspozycji u ludzi po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu. Działanie toksyczne na reprodukcję Ozanimod nie miał żadnego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet przy maksymalnie około 150-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie (ozanimod wraz z metabolitami CC112273 i CC1084037) dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u ludzi wynoszącej 0,92 mg. Leczenie matki ozanimodem miało niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu, z małymi marginesami bezpieczeństwa (szczury), określanymi na podstawie porównania całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie, lub bez marginesów bezpieczeństwa (króliki), rezultatem czego była śmiertelność zarodków i działanie teratogenne (uogólniony obrzęk/puchlina i nieprawidłowe umiejscowienie jąder u szczurów, nieprawidłowe umiejscowienie kręgów ogonowych oraz malformacje dużych naczyń u królików).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany naczyniowe u szczurów i królików są zgodne ze spodziewanymi dla farmakologii S1P 1 . Podawanie ozanimodu w dawkach do 5,6-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie nie miało wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u człowieka wynoszącej 0,92 mg. Ozanimod i metabolity były obecne w mleku szczurów.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172). Zeposia 0,92 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172). Tusz do nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poli(chlorku winylu) (PVC)/ polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/ folii aluminiowej. Opakowanie rozpoczynające leczenie: Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Wielkość opakowania: 7 kapsułek twardych (4 × 0,23 mg; 3 × 0,46 mg).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie podtrzymujące leczenie: Zeposia 0,92 mg Wielkości opakowań: 28 lub 98 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.