Ryluzol to substancja czynna, która jest stosowana przede wszystkim w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (SLA). Jej głównym celem jest wydłużenie życia pacjentów lub opóźnienie konieczności zastosowania mechanicznej wentylacji. Lek ten jest dostępny wyłącznie w postaci tabletek powlekanych i przyjmowany doustnie. Stosowanie ryluzolu wymaga szczególnej ostrożności i jest zalecane tylko pod kontrolą specjalisty.

Jak działa ryluzol?

Ryluzol należy do grupy leków wpływających na układ nerwowy. Jego działanie polega na spowolnieniu przebiegu stwardnienia zanikowego bocznego (SLA), wydłużając życie chorych lub opóźniając konieczność zastosowania mechanicznej wentylacji123.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Tabletki powlekane, każda zawiera 50 mg ryluzolu456

Ryluzol nie występuje w innych postaciach ani nie jest łączony z innymi substancjami czynnymi.

Wskazania do stosowania

  • Przedłużenie życia lub opóźnienie konieczności zastosowania mechanicznej wentylacji u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (SLA)123

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka u dorosłych to 100 mg na dobę, czyli 50 mg co 12 godzin, przyjmowane doustnie789.

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

  • Nie zaleca się stosowania ryluzolu w ciąży i podczas karmienia piersią101112
  • Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania u osób starszych
  • Nie zaleca się stosowania u osób z zaburzeniami czynności nerek131415
  • Ryluzol może wpływać na wątrobę, dlatego konieczna jest regularna kontrola parametrów wątrobowych
  • Brak danych dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak mogą wystąpić objawy takie jak zawroty głowy czy senność161718

Przedawkowanie

Przedawkowanie ryluzolu może prowadzić do objawów neurologicznych, śpiączki, a także zaburzeń psychicznych i zmian we krwi. W razie podejrzenia przedawkowania należy niezwłocznie zgłosić się po pomoc medyczną, gdzie wdrożone zostanie leczenie objawowe192021.

Interakcje z innymi lekami

  • Niektóre leki mogą spowalniać lub przyspieszać usuwanie ryluzolu z organizmu, np. inhibitory lub induktory enzymu CYP1A2 (kofeina, niektóre antydepresanty, leki przeciwbólowe, dym papierosowy, omeprazol)222324

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Ryluzol działa prawdopodobnie przez hamowanie procesów związanych z glutaminianem, który jest jednym z głównych neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Dokładny mechanizm nie jest do końca poznany252627.

Stosowanie w ciąży

Stosowanie ryluzolu w czasie ciąży jest przeciwwskazane101112.

Stosowanie u dzieci

Nie zaleca się stosowania ryluzolu u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej72829.

Stosowanie u kierowców

Podczas stosowania ryluzolu mogą wystąpić objawy takie jak senność czy zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów161718.

  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Riluzol PMCS, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg ryluzolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Prawie białe, okrągłe, tabletki powlekane obustronnie, średnica 8 mm.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Riluzol PMCS wskazany jest w celu przedłużenia życia lub opóźnienia konieczności mechanicznej wentylacji u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (SLA - Sclerosis Lateralis Amyotrophica). W badaniach klinicznych wykazano, że ryluzol przedłuża czas przeżycia u pacjentów z SLA (patrz punkt 5.1). Przeżycie zdefiniowano jako stan, w którym pacjent żył bez intubacji w celu wentylacji mechanicznej i bez tracheotomii. Brak dowodów, by ryluzol wywierał działanie lecznicze na czynności motoryczne, czynność płuc, drżenia włókienkowe, siłę mięśniową oraz objawy motoryczne. Nie wykazano skuteczności ryluzolu w późnych stadiach SLA. Badania skuteczności i bezpieczeństwa ryluzolu przeprowadzono tylko w SLA. Dlatego też nie należy stosować ryluzolu u pacjentów z jakąkolwiek inną postacią choroby neuronu ruchowego.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ryluzolem może być rozpoczęte jedynie przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób neuronu ruchowego. Dawkowanie Zalecana dobowa dawka u dorosłych i osób w podeszłym wieku wynosi 100 mg (50 mg co 12 godzin). Nie należy oczekiwać zwiększenia skuteczności po zastosowaniu większych dawek. Szczególne grupy chorych Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania ryluzolu u dzieci i młodzieży, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży ze zwyrodnieniowymi chorobami układu nerwowego. Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania ryluzolu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie prowadzono badań z dawkowaniem wielokrotnym w tej populacji (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku: Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie ma specjalnych zaleceń odnośnie stosowania ryluzolu w tej populacji.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby: Patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych. Stosowanie u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby: Należy zachować ostrożność przepisując ryluzol pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie lub pacjentom z nieznacznym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT; AspAT - do trzykrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych), stężenia bilirubiny i (lub) aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT). Przekroczenie prawidłowych wartości wykazane w kilku testach czynności wątroby (szczególnie zwiększone stężenie bilirubiny) powinno wykluczyć zastosowanie ryluzolu (patrz punkt 4.8). Ze względu na ryzyko zapalenia wątroby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ryluzolem należy oznaczać aktywność aminotransferaz w surowicy, w tym aktywność AlAT. Aktywność AlAT należy oznaczać co miesiąc w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, co 3 miesiące przez pozostałą część pierwszego roku leczenia i okresowo - później.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów, u których aktywność AlAT uległa zwiększeniu, należy oznaczać ją częściej. Leczenie ryluzolem należy przerwać, jeśli aktywność AlAT wzrośnie do pięciokrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych. Brak doświadczenia ze zmniejszeniem dawki ryluzolu lub ponownym jego podaniem pacjentom, u których aktywność AlAT zwiększyła się do pięciokrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych. W tej sytuacji nie zaleca się ponownego podawania ryluzolu pacjentom. Neutropenia: Pacjentów należy uprzedzić, by zgłaszali lekarzowi wszelkie choroby przebiegające z gorączką. Zgłoszenie choroby z gorączką powinno być wskazówką dla lekarza do zlecenia oznaczenia ilości krwinek białych i odstawienia ryluzolu w przypadku wystąpienia neutropenii (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc: U chorych otrzymujących ryluzol opisywano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, które niekiedy miały ciężki przebieg (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli wystąpią objawy ze strony układu oddechowego, takie jak suchy kaszel i (lub) duszności, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wyników wskazujących na śródmiąższową chorobę płuc (np. obustronne rozlane zacienienia miąższu płuc), należy natychmiast zaprzestać podawania ryluzolu. U większości opisanych przypadków objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania i leczeniu objawowym. Zaburzenia czynności nerek: Nie prowadzono badań z dawkami wielokrotnymi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Riluzol PMCS zawiera sód: Riluzol PMCS zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie interakcji ryluzolu z innymi produktami leczniczymi. Badania in vitro z zastosowaniem frakcji mikrosomalnych wątroby ludzkiej sugerują, że cytochrom CYP1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w początkowej fazie przemian oksydacyjnych ryluzolu. Inhibitory CYP1A2 (jak kofeina, diklofenak, diazepam, nicergolina, klomipramina, imipramina, fluwoksamina, fenacetyna, teofilina, amitryptylina i chinolony) mogą zmniejszać szybkość eliminacji ryluzolu, podczas gdy induktory CYP1A2 (np. dym papierosowy, żywność pieczona na węglu, ryfampicyna i omeprazol) mogą zwiększać szybkość eliminacji ryluzolu.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ryluzol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania ryluzolu u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Ryluzol jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3). Nie wiadomo, czy ryluzol jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Płodność W badaniach płodności u szczurów wykazano niewielkie zaburzenia zdolności rozrodczych i płodności po dawce 15 mg/kg mc./dobę (czyli większej niż zalecana dawka lecznicza), co wiązało się prawdopodobnie z działaniem uspokajającym i nasennym.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego i pochodzenia obwodowego (błędnikowego) oraz doradzić im, by nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią te objawy. Brak badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach III fazy, przeprowadzonych u pacjentów z SLA leczonych ryluzolem, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: osłabienie, nudności i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania z zastosowaniem następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: niedokrwistość Nieznana: ostra neutropenia (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja anafilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zawroty głowy, parestezje wokół ust i senność Zaburzenia serca Często: tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: biegunka, ból brzucha, wymioty Niezbyt często: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby*.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej występowało zwykle w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia ryluzolem; zazwyczaj było przemijające, a w trakcie leczenia, po 2 do 6 miesiącach, aktywność zmniejszała się do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych. Ta zwiększona aktywność mogła być związana z żółtaczką. U pacjentów (n=20) z badań klinicznych, ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej do poziomu powyżej pięciokrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych, leczenie było przerwane i w większości przypadków poziom aktywności wracał do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych w ciągu 2 do 4 miesięcy (patrz punkt 4.4). Nieznana: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana: wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: osłabienie Często: ból * Wyniki badania wskazują, że u pacjentów pochodzący z Azji częściej występują nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby – u 3,2% (194/5995) pacjentów pochodzących z Azji i 1,8% (100/5641) pacjentów rasy kaukaskiej.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Obserwowano w pojedynczych przypadkach objawy neurologiczne i psychiczne, ostrą, toksyczną encefalopatię z osłupieniem, śpiączkę oraz methemoglobinemię. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC N07XX02. Mechanizm działania Chociaż patogeneza stwardnienia zanikowego bocznego nie została całkowicie wyjaśniona, uważa się, że za śmierć komórki w tej chorobie odpowiedzialny jest glutaminian (podstawowy neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym). Przypuszcza się, że ryluzol działa przez hamowanie procesów przebiegających z udziałem glutaminianu. Mechanizm działania nie jest jasny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniu klinicznym 155 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup, otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg dwa razy na dobę) lub placebo i obserwowano ich przez 12 do 21 miesięcy. Czas przeżycia, zdefiniowany w punkcie 4.1, ulegał znacznemu wydłużeniu u pacjentów, którym podawano ryluzol w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 17,7 miesięcy w porównaniu z 14,9 miesiącami w grupie placebo. W badaniu mającym na celu ustalanie optymalnego dawkowania, 959 pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym przydzielono losowo do jednej z czterech grup: ryluzol 50, 100 i 200 mg/dobę lub placebo. Obserwacja trwała 18 miesięcy. W grupie otrzymującej ryluzol w dawce 100 mg/dobę przeżycie było znacząco dłuższe w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wpływ dawki 50 mg/dobę nie był statystycznie istotny w porównaniu z placebo, a działanie dawki 200 mg/dobę było porównywalne do działania dawki 100 mg/dobę. Mediana czasu przeżycia wyniosła 16,5 oraz 13,5 miesiąca odpowiednio dla dawki 100 mg/dobę i placebo. W badaniu z zastosowaniem grup równoległych, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów w późnych stadiach choroby, czas przeżycia i czynności motoryczne nie różniły się istotnie od placebo.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu tym u większości pacjentów pojemność życiowa płuc była mniejsza niż 60%. W badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów japońskich, 204 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg 2 razy na dobę) albo placebo. Obserwacja trwała 18 miesięcy. W badaniu tym skuteczność oceniano na podstawie niezdolności do samodzielnego chodzenia, utraty czynności kończyn górnych, tracheostomii, konieczności zastosowania sztucznej wentylacji, odżywiania za pomocą zgłębnika dożołądkowego lub śmierci. Czas przeżycia bez konieczności tracheostomii u pacjentów otrzymujących ryluzol nie różnił się istotnie od placebo. Jednakże znaczenie tego badania w odniesieniu do wykrycia różnic w grupach badanych było małe.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Metaanaliza obejmująca to badanie i badania opisane wyżej wykazały mniej wyraźny wpływ ryluzolu na czas przeżycia w porównaniu z placebo, choć różnice nadal były istotne statystycznie.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC N07XX02. Mechanizm działania Chociaż patogeneza stwardnienia zanikowego bocznego nie została całkowicie wyjaśniona, uważa się, że za śmierć komórki w tej chorobie odpowiedzialny jest glutaminian (podstawowy neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym). Przypuszcza się, że ryluzol działa przez hamowanie procesów przebiegających z udziałem glutaminianu. Mechanizm działania nie jest jasny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniu klinicznym 155 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup, otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg dwa razy na dobę) lub placebo i obserwowano ich przez 12 do 21 miesięcy. Czas przeżycia, zdefiniowany w punkcie 4.1, ulegał znacznemu wydłużeniu u pacjentów, którym podawano ryluzol w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 17,7 miesięcy w porównaniu z 14,9 miesiącami w grupie placebo. W badaniu mającym na celu ustalanie optymalnego dawkowania, 959 pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym przydzielono losowo do jednej z czterech grup: ryluzol 50, 100 i 200 mg/dobę lub placebo. Obserwacja trwała 18 miesięcy. W grupie otrzymującej ryluzol w dawce 100 mg/dobę przeżycie było znacząco dłuższe w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wpływ dawki 50 mg/dobę nie był statystycznie istotny w porównaniu z placebo, a działanie dawki 200 mg/dobę było porównywalne do działania dawki 100 mg/dobę. Mediana czasu przeżycia wyniosła 16,5 oraz 13,5 miesiąca odpowiednio dla dawki 100 mg/dobę i placebo. W badaniu z zastosowaniem grup równoległych, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów w późnych stadiach choroby, czas przeżycia i czynności motoryczne nie różniły się istotnie od placebo.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu tym u większości pacjentów pojemność życiowa płuc była mniejsza niż 60%. W badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów japońskich, 204 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg 2 razy na dobę) albo placebo. Obserwacja trwała 18 miesięcy. W badaniu tym skuteczność oceniano na podstawie niezdolności do samodzielnego chodzenia, utraty czynności kończyn górnych, tracheostomii, konieczności zastosowania sztucznej wentylacji, odżywiania za pomocą zgłębnika dożołądkowego lub śmierci. Czas przeżycia bez konieczności tracheostomii u pacjentów otrzymujących ryluzol nie różnił się istotnie od placebo. Jednakże znaczenie tego badania w odniesieniu do wykrycia różnic w grupach badanych było małe.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metaanaliza obejmująca to badanie i badania opisane wyżej wykazały mniej wyraźny wpływ ryluzolu na czas przeżycia w porównaniu z placebo, choć różnice nadal były istotne statystycznie. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę ryluzolu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej, po jednorazowym doustnym podaniu dawek 25 do 300 mg i po podaniu wielokrotnym dawek 25 do 100 mg dwa razy na dobę. Stężenia w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki i profil farmakokinetyczny jest niezależny od dawki. Po podaniu wielokrotnym (podawanie przez 10 dni dawki 50 mg dwa razy na dobę) stężenie nie zmienionego ryluzolu w osoczu jest około 2-krotnie większe niż po podaniu jednorazowym, a stan stacjonarny osiągany jest w czasie krótszym niż 5 dni. Wchłanianie Po podaniu doustnym ryluzol jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 60 do 90 minut (Cmax=173 ± 72 (SD) ng/ml). Wchłonięciu ulega około 90% dawki, a bezwzględna biodostępność leku wynosi 60 ± 18%.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szybkość i stopień wchłaniania ulega zmniejszeniu, jeśli ryluzol podawany jest z posiłkiem bogatym w tłuszcze (zmniejszenie Cmax o 44%, zmniejszenie AUC o 17%). Dystrybucja Ryluzol ulega intensywnej dystrybucji w całym organizmie i przenika przez barierę krew – mózg. Objętość dystrybucji wynosi około 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Ryluzol wiąże się z białkami w około 97%, głównie z albuminą i lipoproteinami. Metabolizm Głównym związkiem w osoczu jest niezmieniony ryluzol. Jest on szybko metabolizowany przez cytochrom P450, a następnie sprzęgany z kwasem glukuronowym. Badania in vitro z zastosowaniem preparatów wątroby ludzkiej wykazały, że cytochrom P450 1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie ryluzolu. Metabolity zidentyfikowane w moczu to trzy pochodne fenolowe, jedna ureidopochodna i niezmieniony ryluzol.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Głównym szlakiem metabolicznym ryluzolu jest początkowe utlenianie przy udziale cytochromu P450 1A2 do N-hydroksyryluzolu (RPR 112512), głównego metabolitu ryluzolu. Jest on następnie szybko sprzęgany z kwasem glukuronowym do O- i N-glukuronidów. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 9 do 15 godzin. Ryluzol wydala się głównie z moczem; w moczu wydala się około 90% dawki, w tym ponad 85% w postaci glukuronidów. Jedynie 2% ryluzolu wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Po jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 50 mg ryluzolu nie obserwuje się istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, przewlekłym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynosi od 10 do 50 ml/min-1) i zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) parametry farmakokinetyczne ryluzolu po podaniu wielokrotnym (podawanie dawki 50 mg, 2 razy na dobę, przez 4,5 dnia) nie ulegają zmianie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby wartość AUC ryluzolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg zwiększa się około 1,7-krotnie oraz 3-krotnie u pacjentów z umiarkowanym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów ryluzol nie wykazał potencjału rakotwórczego. Standardowe testy nie wykazały genotoksyczności ryluzolu. W badaniach głównego czynnego metabolitu otrzymano wyniki pozytywne w dwóch testach in vitro. Szerokie badania z zastosowaniem siedmiu innych testów in vitro lub in vivo nie wykazały działania genotoksycznego metabolitu.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie otrzymanych danych oraz po uwzględnieniu negatywnych wyników badań rakotwórczości ryluzolu u myszy i szczurów uznano, że genotoksyczne działanie tego metabolitu nie ma istotnego znaczenia dla człowieka. W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów i małp stwierdzono niejednorodne zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) zmianę parametrów czynnościowych wątroby. U psów obserwowano niedokrwistość hemolityczną. W badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym, w jajnikach samic szczurów badanych obserwowano częstszy brak ciałka żółtego niż u samic z grup kontrolnych. Tej odosobnionej obserwacji nie odnotowano w żadnym innym badaniu ani u żadnego innego gatunku zwierząt. Wszystkie wymienione zmiany występowały po dawkach 2-10-krotnie większych niż dawka lecznicza stosowana u ludzi, wynosząca 100 mg/dobę. U ciężarnych szczurów stwierdzono przenikanie ryluzolu znakowanego 14C przez łożysko do płodu.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ryluzol zmniejszał współczynnik ciąż i liczbę implantacji u szczurów po zastosowaniu dawek co najmniej dwukrotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie obserwowano wad rozwojowych. W mleku karmiących samic szczura wykryto ryluzol znakowany 14C.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów ryluzol nie wykazał potencjału rakotwórczego. Standardowe testy nie wykazały genotoksyczności ryluzolu. W badaniach głównego czynnego metabolitu otrzymano wyniki pozytywne w dwóch testach in vitro. Szerokie badania z zastosowaniem siedmiu innych testów in vitro lub in vivo nie wykazały działania genotoksycznego metabolitu. Na podstawie otrzymanych danych oraz po uwzględnieniu negatywnych wyników badań rakotwórczości ryluzolu u myszy i szczurów uznano, że genotoksyczne działanie tego metabolitu nie ma istotnego znaczenia dla człowieka. W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów i małp stwierdzono niejednorodne zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) zmianę parametrów czynnościowych wątroby. U psów obserwowano niedokrwistość hemolityczną. W badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym, w jajnikach samic szczurów badanych obserwowano częstszy brak ciałka żółtego niż u samic z grup kontrolnych.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Tej odosobnionej obserwacji nie odnotowano w żadnym innym badaniu ani u żadnego innego gatunku zwierząt. Wszystkie wymienione zmiany występowały po dawkach 2-10-krotnie większych niż dawka lecznicza stosowana u ludzi, wynosząca 100 mg/dobę. U ciężarnych szczurów stwierdzono przenikanie ryluzolu znakowanego 14C przez łożysko do płodu. Ryluzol zmniejszał współczynnik ciąż i liczbę implantacji u szczurów po zastosowaniu dawek co najmniej dwukrotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie obserwowano wad rozwojowych. W mleku karmiących samic szczura wykryto ryluzol znakowany 14C.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład rdzenia tabletki Wapnia wodorofosforan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna granulowana Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Skład otoczki Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry lub blistry zawierające dawkę jednostkową z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 10, 30, 50, 56, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych (1 × 10, 3 × 10, 5 × 10, 4 × 14 lub 8 × 7, 6 × 10, 9 × 10 i 10 × 10 tabletek powlekanych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Riluzol PMCS, tabletki powlekane, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RILUTEK 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg ryluzolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki białe, o kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „RPR 202” na jednej stronie.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RILUTEK wskazany jest w celu przedłużenia życia lub opóźnienia konieczności mechanicznej wentylacji u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (SLA– Sclerosis Lateralis Amyotrophica ). W badaniach klinicznych wykazano, że produkt RILUTEK przedłuża czas przeżycia u pacjentów z SLA (patrz punkt 5.1). Jako przeżycie zdefiniowano stan, w którym pacjent żył bez intubacji w celu wentylacji mechanicznej i bez tracheotomii. Brak dowodów, by RILUTEK wywierał działanie lecznicze na czynności motoryczne, czynność płuc, drżenia włókienkowe, siłę mięśniową oraz objawy motoryczne. Nie wykazano skuteczności produktu RILUTEK w późnych stadiach SLA. Badania skuteczności i bezpieczeństwa produktu RILUTEK przeprowadzono tylko w przypadku SLA. Dlatego też nie należy stosować produktu RILUTEK u pacjentów z jakimikolwiek innymi chorobami neuronu ruchowego.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem RILUTEK może być rozpoczęte jedynie przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób neuronu ruchowego. Dawkowanie Zalecana dobowa dawka u dorosłych i osób w podeszłym wieku wynosi 100 mg (50 mg co 12 godzin). Nie należy oczekiwać zwiększenia skuteczności po zastosowaniu większych dawek. Szczególne grupy chorych Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu RILUTEK u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie prowadzono badań z dawkowaniem wielokrotnym w tej grupie chorych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie ma specjalnych zaleceń odnośnie stosowania produktu RILUTEK u chorych z tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Patrz punkt 4.3, punkt 4.4 i punkt 5.2.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu RILUTEK u dzieci i młodzieży, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ryluzolu u dzieci i młodzieży ze zwyrodnieniowymi chorobami układu nerwowego. Sposób podawania Doustnie
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych. Stosowanie u pacjentek w ciąży lub karmiących piersią.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby: Należy zachować ostrożność przepisując ryluzol pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie lub pacjentom z nieznacznym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT; AspAT - do trzykrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych), stężenia bilirubiny i(lub) aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT). Przekroczenie prawidłowych wartości wykazane w kilku próbach czynności wątroby (szczególnie zwiększone stężenie bilirubiny) powinno wykluczyć zastosowanie ryluzolu (patrz punkt 4.8). Ze względu na ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ryluzolem należy oznaczać aktywność aminotransferaz w surowicy, łącznie z aktywnością AlAT. Aktywność AlAT należy oznaczać co miesiąc w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, co 3 miesiące przez pozostałą część pierwszego roku leczenia i okresowo – później.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów, u których aktywność AlAT uległa zwiększeniu, należy oznaczać ją częściej. Leczenie ryluzolem należy przerwać, jeśli aktywność AlAT pięciokrotnie przekroczy górną granicę wartości prawidłowych. Dotychczas brak doświadczenia ze zmniejszeniem dawki ryluzolu lub ponownym jego podaniem pacjentom, u których aktywność AlAT zwiększyła się pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych. W tej sytuacji nie zaleca się ponownego podawania ryluzolu pacjentom. Neutropenia: Pacjentów należy uprzedzić, by zgłaszali lekarzowi wszelkie choroby przebiegające z gorączką. Pojawienie się gorączki jest wskazówką dla lekarza do zlecenia określenia liczby krwinek białych i odstawienia ryluzolu, jeśli wystąpiła neutropenia (patrz punkt 4.8). Choroby śródmiąższowe płuc U chorych otrzymujących ryluzol opisywano przypadki chorób śródmiąższowych płuc, które niekiedy miały ciężki przebieg (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W razie pojawienia się objawów ze strony układu oddechowego w postaci suchego kaszlu i (lub) duszności należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Jeśli badanie wykaże zmiany wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np. obustronne rozlane zacienienia miąższu płuc), należy natychmiast zaprzestać podawania ryluzolu. W większości opisanych przypadków objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego i wdrożeniu leczenia objawowego. Zaburzenia czynności nerek: Nie prowadzono badań z dawkami wielokrotnymi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie interakcji ryluzolu z innymi produktami leczniczymi. Badania in vitro z zastosowaniem frakcji mikrosomalnych wątroby ludzkiej sugerują, że cytochrom CYP 1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w początkowej fazie przemian oksydacyjnych ryluzolu. Inhibitory CYP 1A2 (jak kofeina, diklofenak, diazepam, nicergolina, klomipramina, imipramina, fluwoksamina, fenacetyna, teofilina, amitryptylina i chinolony) mogą zwalniać szybkość eliminacji ryluzolu, podczas gdy induktory CYP 1A2 (np. dym papierosowy, żywność pieczona na węglu, ryfampicyna i omeprazol) mogą przyspieszać eliminację ryluzolu.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża RILUTEK jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3 oraz 5.3). Brak doświadczenia klinicznego w zastosowaniu ryluzolu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią RILUTEK jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3 oraz 5.3). Nie wiadomo, czy ryluzol jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Płodność W badaniach płodności u szczurów wykazano niewielkie zaburzenia zdolności rozrodczych i płodności po dawce 15 mg/kg mc./dobę (czyli większej niż zalecana dawka lecznicza), co wiązało się prawdopodobnie z działaniem uspokajającym i nasennym.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i uczucia wirowania oraz doradzić im, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali maszyn, jeśli te objawy wystąpią. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach III fazy przeprowadzonych u pacjentów z SLA leczonych ryluzolem najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: osłabienie, nudności i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoniedokrwistośćostra neutropenia (patrz punkt 4.4)
    Zaburzenia układu immunologicznegoreakcja anafilaktoidalna, obrzęknaczynioruchowy
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, zawroty głowy, parestezje wokół ust i senność
    Zaburzenia sercatachykardia
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiachoroba śródmiąższowa płuc (patrz punkt4.4)
    Zaburzeniażołądka i jelitnudnościbiegunka, bólbrzucha, wymiotyzapalenie trzustki
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejwysypka
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychnieprawidłowe wyniki testówczynnościowych wątrobyzapalenie wątroby
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaosłabienieból
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej występowało zwykle w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia ryluzolem; zazwyczaj miało przejściowy charakter, a w trakcie leczenia, po 2 do 6 miesiącach, aktywność zmniejszała się do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych. Ta zwiększona aktywność mogła być związana z żółtaczką. U pacjentów (n=20) z badań klinicznych, ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej do poziomu powyżej pięciokrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych, leczenie przerwano i w większości przypadków aktywność wracała do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych w ciągu 2 do 4 miesięcy (patrz punkt 4.4). Wyniki badania wskazują, że u pacjentów pochodzący z Azji częściej występują nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby – u 3,2% (194/5995) pacjentów pochodzących z Azji i 1,8% (100/5641) pacjentów rasy kaukaskiej.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Obserwowano w pojedynczych przypadkach objawy neurologiczne i psychiatryczne, ostrą, toksyczną encefalopatię z osłupieniem, śpiączką oraz methemoglobinemię. W razie przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC N07XX02. Mechanizm działania Chociaż patogeneza stwardnienia zanikowego bocznego nie została całkowicie wyjaśniona, uważa się, że za śmierć komórki w tej chorobie odpowiedzialny jest glutaminian (podstawowy neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym). Przypuszcza się, że ryluzol działa przez hamowanie procesów przebiegających z udziałem glutaminianu. Mechanizm działania nie jest jasny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniu klinicznym 155 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup, otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg dwa razy na dobę) lub placebo i obserwowano ich przez 12 do 21 miesięcy. Czas przeżycia, zdefiniowany w punkcie 4.1, ulegał znacznemu wydłużeniu u pacjentów, którym podawano ryluzol w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średni czas przeżycia wyniósł 17,7 miesięcy w porównaniu z 14,9 miesiącami w grupie placebo. W badaniu mającym na celu ustalanie optymalnego dawkowania, 959 pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym przydzielono losowo do jednej z czterech grup: ryluzol 50, 100, 200 mg/dobę lub placebo. Obserwacja trwała 18 miesięcy. W grupie otrzymującej ryluzol w dawce 100 mg/dobę przeżycie było znacząco dłuższe w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wpływ dawki 50 mg/dobę nie był statystycznie istotny w porównaniu z placebo, a działanie dawki 200 mg/dobę było porównywalne do działania dawki 100 mg/dobę. Średni czas przeżycia wyniósł 16,5 wobec 13,5 miesiąca odpowiednio dla dawki 100 mg/dobę i placebo. W badaniu z zastosowaniem grup równoległych, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów w późnych stadiach choroby, czas przeżycia i czynności motoryczne nie różniły się istotnie od placebo.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu tym u większości pacjentów pojemność życiowa płuc była mniejsza niż 60%. W badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów japońskich, 204 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg 2 razy na dobę) albo placebo. Obserwacja trwała 18 miesięcy. W badaniu tym skuteczność oceniano na podstawie niezdolności do samodzielnego chodzenia, utraty czynności kończyn górnych, tracheostomii, konieczności zastosowania sztucznej wentylacji, odżywiania za pomocą zgłębnika dożołądkowego lub śmierci. Czas przeżycia bez konieczności tracheostomii u pacjentów otrzymujących ryluzol nie różnił się istotnie od placebo. Jednakże znaczenie tego badania w odniesieniu do wykrycia różnic w grupach badanych było małe.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Metaanaliza obejmująca to badanie i badania opisane wyżej wykazały mniej wyraźny wpływ ryluzolu na czas przeżycia w porównaniu z placebo, choć różnice nadal były istotne statystycznie.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę ryluzolu oceniano u zdrowych ochotników, mężczyzn, po jednorazowym doustnym podaniu dawek 25 do 300 mg i po podaniu wielokrotnym dawek 25 do 100 mg dwa razy na dobę. Stężenia w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki, a profil farmakokinetyczny leku jest niezależny od dawki. Po podaniu wielokrotnym (podawanie przez 10 dni dawki 50 mg dwa razy na dobę) stężenie niezmienionego ryluzolu w osoczu jest około 2-krotnie większe niż po podaniu jednorazowym, a stan stacjonarny osiągany jest w czasie krótszym niż 5 dni. Wchłanianie Po podaniu doustnym ryluzol jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 60 do 90 minut (C max = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Wchłonięciu ulega około 90% dawki, a bezwzględna biodostępność leku wynosi 60 ± 18%. Szybkość i stopień wchłaniania ulega zmniejszeniu, jeśli ryluzol podawany jest z posiłkiem bogatym w tłuszcze (zmniejszenie C max o 44%, zmniejszenie AUC o 17%).
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Ryluzol ulega intensywnej dystrybucji w całym organizmie i przenika przez barierę krew – mózg. Objętość dystrybucji wynosi około 245 +- 69 l (3,4 l/kg). Związek wiąże się z białkami w około 97%, głównie z albuminą i lipoproteinami. Metabolizm Głównym związkiem w osoczu jest niezmieniony ryluzol. Jest on szybko metabolizowany przez cytochrom P450, a następnie sprzęgany z kwasem glukuronowym. Badania in vitro z zastosowaniem preparatów wątroby ludzkiej wykazały, że cytochrom P450 1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie ryluzolu. Metabolity zidentyfikowane w moczu to trzy pochodne fenolowe, jedna ureidopochodna i niezmieniony ryluzol. Głównym szlakiem metabolicznym ryluzolu jest początkowe utlenianie przy udziale cytochromu P450 1A2 do N-hydroksyryluzolu (RPR 112512), głównego metabolitu ryluzolu. Jest on następnie szybko sprzęgany z kwasem glukuronowym do O- i N-glukuronidów. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 9 do 15 godzin.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ryluzol wydala się głównie z moczem; w moczu wydala się około 90% dawki, w tym ponad 85% w postaci glukuronidów. Jedynie 2% ryluzolu wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Po jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 50 mg ryluzolu nie obserwuje się istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, przewlekłym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynosi od 10 do 50 ml /min) i zdrowych ochotników. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) parametry farmakokinetyczne ryluzolu po podaniu wielokrotnym (podawanie dawki 50 mg 2 razy na dobę przez 4,5 dnia) nie ulegają zmianie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby wartość AUC ryluzolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg zwiększa się około 1,7-krotnie oraz 3-krotnie - u pacjentów z umiarkowanym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Rasa Badanie kliniczne przeprowadzone w celu oceny farmakokinetyki ryluzolu i jego metabolitu N- hydroksyryluzolu po wielokrotnym podaniu doustnym dwa razy na dobę przez 8 dni u 16 zdrowych Japończyków i 16 dorosłych mężczyzn rasy kaukaskiej wykazało w grupie Japończyków mniejszą ekspozycję na ryluzol (C max 0,85 [90% CI 0,68-1,08] i AUC inf 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) i podobną ekspozycję na metabolit. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów ryluzol nie wykazał potencjału rakotwórczego. Standardowe testy nie wykazały genotoksyczności ryluzolu. W badaniach głównego czynnego metabolitu otrzymano wyniki pozytywne w dwóch testach in vitro . Szerokie badania z zastosowaniem siedmiu innych testów in vitro lub in vivo nie wykazały działania genotoksycznego metabolitu. Na podstawie otrzymanych danych oraz po uwzględnieniu negatywnych wyników badań rakotwórczości ryluzolu u myszy i szczurów uznano, że genotoksyczne działanie tego metabolitu nie ma istotnego znaczenia dla człowieka. W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów i małp stwierdzono niejednorodne zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) zmianę parametrów czynnościowych wątroby. U psów obserwowano niedokrwistość hemolityczną. W badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym, w jajnikach samic szczurów obserwowano częstszy brak ciałka żółtego niż u samic z grup kontrolnych.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Tej odosobnionej obserwacji nie odnotowano w żadnym innym badaniu, ani u żadnego innego gatunku zwierząt. Wszystkie wymienione zmiany występowały po dawkach 2–10-krotnie większych niż dawka lecznicza stosowana u ludzi, wynosząca 100 mg/dobę. U ciężarnych szczurów stwierdzono przenikanie ryluzolu znakowanego 14 C przez łożysko do płodu. Ryluzol zmniejszał współczynnik ciąż i liczbę implantacji u szczurów po zastosowaniu dawek co najmniej dwukrotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie obserwowano wad rozwojowych. W mleku karmiących samic szczura wykryto ryluzol znakowany 14 C.
  • CHPL leku Rilutek, tabletki powlekane, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Wapnia wodorofosforan (bezwodny) Celuloza mikrokrystaliczna Krzemu dwutlenek koloidalny Magnezu stearynian Kroskarmeloza sodowa Otoczka Hypromeloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki pakowane są w nieprzezroczyste blistry z folii PCV/Aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku. Każde opakowanie zawiera 56 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania. Brak specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Riluzole Zentiva 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg ryluzolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki białe, o kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „RPR 202” na jednej stronie.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Riluzole Zentiva wskazany jest w celu przedłużenia życia lub opóźnienia konieczności mechanicznej wentylacji u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (SLA– Sclerosis Lateralis Amyotrophica ). W badaniach klinicznych wykazano, że p rodukt leczniczy Riluzole Zentiva przedłuża czas przeżycia u pacjentów z SLA (patrz punkt 5.1). Jako przeżycie zdefiniowano stan, w którym pacjent żył bez intubacji w celu wentylacji mechanicznej i bez tracheotomii. Brak dowodów, by Riluzole Zentiva wywierał działanie lecznicze na czynności motoryczne, czynność płuc, drżenia włókienkowe, siłę mięśniową oraz objawy motoryczne. Nie wykazano skuteczności produktu Riluzole Zentiva w późnych stadiach SLA. Badania skuteczności i bezpieczeństwa produktu Riluzole Zentiva przeprowadzono tylko w przypadku SLA. Dlatego też nie należy stosować produktu Riluzole Zentiva u pacjentów z jakimikolwiek innymi chorobami neuronu ruchowego.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Riluzole Zentiva może być rozpoczęte jedynie przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób neuronu ruchowego. Dawkowanie Zalecana dobowa dawka u dorosłych i osób w podeszłym wieku wynosi 100 mg (50 mg co 12 godzin). Nie należy oczekiwać zwiększenia skuteczności po zastosowaniu większych dawek. Szczególne grupy chorych Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Riluzole Zentiva u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie prowadzono badań z dawkowaniem wielokrotnym w tej grupie chorych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie ma specjalnych zaleceń odnośnie stosowania produktu Riluzole Zentiva u chorych z tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Patrz punkt 4.3, punkt 4.4 i punkt 5.2.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Riluzole Zentiva u dzieci i młodzieży, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ryluzolu u dzieci i młodzieży ze zwyrodnieniowymi chorobami układu nerwowego. Sposób podawania Doustnie
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1 Choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych. Stosowanie u pacjentek w ciąży lub karmiących piersią.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby: Należy zachować ostrożność przepisując ryluzol pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie lub pacjentom z nieznacznym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT; AspAT - do trzykrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych), stężenia bilirubiny i(lub) aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT). Przekroczenie prawidłowych wartości wykazane w kilku próbach czynności wątroby (szczególnie zwiększone stężenie bilirubiny) powinno wykluczyć zastosowanie ryluzolu (patrz punkt 4.8). Ze względu na ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ryluzolem należy oznaczać aktywność aminotransferaz w surowicy, łącznie z aktywnością AlAT. Aktywność AlAT należy oznaczać co miesiąc w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, co 3 miesiące przez pozostałą część pierwszego roku leczenia i okresowo – później.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów, u których aktywność AlAT uległa zwiększeniu, należy oznaczać ją częściej. Leczenie ryluzolem należy przerwać, jeśli aktywność AlAT pięciokrotnie przekroczy górną granicę wartości prawidłowych. Dotychczas brak doświadczenia ze zmniejszeniem dawki ryluzolu lub ponownym jego podaniem pacjentom, u których aktywność AlAT zwiększyła się pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych. W tej sytuacji nie zaleca się ponownego podawania ryluzolu pacjentom. Neutropenia Pacjentów należy uprzedzić, by zgłaszali lekarzowi wszelkie choroby przebiegające z gorączką. Pojawienie się gorączki jest wskazówką dla lekarza do zlecenia określenia liczby krwinek białych i odstawienia ryluzolu, jeśli wystąpiła neutropenia (patrz punkt 4.8). Choroby śródmiąższowe płuc U chorych otrzymujących ryluzol opisywano przypadki chorób śródmiąższowych płuc, które niekiedy miały ciężki przebieg (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W razie pojawienia się objawów ze strony układu oddechowego w postaci suchego kaszlu i (lub) duszności należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Jeśli badanie wykaże zmiany wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np. obustronne rozlane zacienienia miąższu płuc), należy natychmiast zaprzestać podawania ryluzolu. W większości opisanych przypadków objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego i wdrożeniu leczenia objawowego. Zaburzenia czynności nerek Nie prowadzono badań z dawkami wielokrotnymi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie interakcji ryluzolu z innymi produktami leczniczymi. Badania in vitro z zastosowaniem frakcji mikrosomalnych wątroby ludzkiej sugerują, że cytochrom CYP 1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w początkowej fazie przemian oksydacyjnych ryluzolu. Inhibitory CYP 1A2 (jak kofeina, diklofenak, diazepam, nicergolina, klomipramina, imipramina, fluwoksamina, fenacetyna, teofilina, amitryptylina i chinolony) mogą zwalniać szybkość eliminacji ryluzolu, podczas gdy induktory CYP 1A2 (np. dym papierosowy, żywność pieczona na węglu, ryfampicyna i omeprazol) mogą przyspieszać eliminację ryluzolu.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Riluzole Zentiva jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3 oraz 5.3). Brak doświadczenia klinicznego w zastosowaniu ryluzolu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Riluzole Zentiva jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3 oraz 5.3). Nie wiadomo, czy ryluzol jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Płodność W badaniach płodności wykazano u szczurów niewielkie zaburzenia zdolności rozrodczych i płodności po dawce 15 mg/kg mc./dobę (czyli większej niż zalecana dawka lecznicza), co wiązało się prawdopodobnie z działaniem uspokajającym i nasennym.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i uczucia wirowania oraz doradzić im, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali maszyn, jeśli te objawy wystąpią. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach III fazy przeprowadzonych u pacjentów z SLA leczonych ryluzolem najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: osłabienie, nudności i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia krwi iukładu chłonnegoniedokrwistośćostra neutropenia (patrz punkt 4.4)
    Zaburzenia układuimmunologicznegoreakcja anafilaktoidalna, obrzęknaczynioruchowy
    Zaburzenia układunerwowegoból głowy, zawroty głowy, parestezje wokółust i senność
    Zaburzenia sercatachykardia
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiachoroba śródmiąższowa płuc (patrz punkt 4.4)
    Zaburzeniażołądka i jelitnudnościbiegunka, ból brzucha, wymiotyzapalenie trzustki
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejwysypka
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychnieprawidłowe wyniki testów czynnościowychwątrobyzapalenie wątroby
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaosłabienieból
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej występowało zwykle w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia ryluzolem; zazwyczaj miało przejściowy charakter, a w trakcie leczenia, po 2 do 6 miesiącach, aktywność zmniejszała się do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych. Ta zwiększona aktywność mogła być związana z żółtaczką. U pacjentów (n=20) z badań klinicznych, ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej do poziomu powyżej pięciokrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych, leczenie przerwano i w większości przypadków aktywność wracała do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych w ciągu 2 do 4 miesięcy (patrz punkt 4.4). Wyniki badania wskazują, że u pacjentów pochodzący z Azji częściej występują nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby – u 3,2% (194/5995) pacjentów pochodzących z Azji i 1,8% (100/5641) pacjentów rasy kaukaskiej.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Obserwowano w pojedynczych przypadkach objawy neurologiczne i psychiatryczne, ostrą, toksyczną encefalopatię z osłupieniem, śpiączką oraz methemoglobinemię. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC N07XX02. Mechanizm działania Chociaż patogeneza stwardnienia zanikowego bocznego nie została całkowicie wyjaśniona, uważa się, że za śmierć komórki w tej chorobie odpowiedzialny jest glutaminian (podstawowy neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym). Przypuszcza się, że ryluzol działa przez hamowanie procesów przebiegających z udziałem glutaminianu. Mechanizm działania nie jest jasny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniu klinicznym 155 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup, otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg dwa razy na dobę) lub placebo i obserwowano ich przez 12 do 21 miesięcy. Czas przeżycia, zdefiniowany w punkcie 4.1, ulegał znacznemu wydłużeniu u pacjentów, którym podawano ryluzol w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średni czas przeżycia wyniósł 17,7 miesięcy w porównaniu z 14,9 miesiącami w grupie placebo. W badaniu mającym na celu ustalanie optymalnego dawkowania, 959 pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym przydzielono losowo do jednej z czterech grup: ryluzol 50, 100, 200 mg/dobę lub placebo. Obserwacja trwała 18 miesięcy. W grupie otrzymującej ryluzol w dawce 100 mg/dobę przeżycie było znacząco dłuższe w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wpływ dawki 50 mg/dobę nie był statystycznie istotny w porównaniu z placebo, a działanie dawki 200 mg/dobę było porównywalne do działania dawki 100 mg/dobę. Średni czas przeżycia wyniósł 16,5 wobec 13,5 miesiąca odpowiednio dla dawki 100 mg/dobę i placebo. W badaniu z zastosowaniem grup równoległych, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów w późnych stadiach choroby, czas przeżycia i czynności motoryczne nie różniły się istotnie od placebo.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu tym u większości pacjentów pojemność życiowa płuc była mniejsza niż 60%. W badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów japońskich, 204 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg 2 razy na dobę) albo placebo. Obserwacja trwała 18 miesięcy. W badaniu tym skuteczność oceniano na podstawie niezdolności do samodzielnego chodzenia, utraty czynności kończyn górnych, tracheostomii, konieczności zastosowania sztucznej wentylacji, odżywiania za pomocą zgłębnika dożołądkowego lub śmierci. Czas przeżycia bez konieczności tracheostomii u pacjentów otrzymujących ryluzol nie różnił się istotnie od placebo. Jednakże znaczenie tego badania w odniesieniu do wykrycia różnic w grupach badanych było małe.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Metaanaliza obejmująca to badanie i badania opisane wyżej wykazały mniej wyraźny wpływ ryluzolu na czas przeżycia w porównaniu z placebo, choć różnice nadal były istotne statystycznie.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę ryluzolu oceniano u zdrowych ochotników, mężczyzn, po jednorazowym doustnym podaniu dawek 25 do 300 mg i po podaniu wielokrotnym dawek 25 do 100 mg dwa razy na dobę. Stężenia w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki, a profil farmakokinetyczny leku jest niezależny od dawki. Po podaniu wielokrotnym (podawanie przez 10 dni dawki 50 mg dwa razy na dobę) stężenie nie zmienionego ryluzolu w osoczu jest około 2-krotnie większe niż po podaniu jednorazowym, a stan stacjonarny osiągany jest w czasie krótszym niż 5 dni. Wchłanianie Po podaniu doustnym ryluzol jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 60 do 90 minut (C max = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Wchłonięciu ulega około 90% dawki, a bezwzględna biodostępność leku wynosi 60 ± 18%. Szybkość i stopień wchłaniania ulega zmniejszeniu, jeśli ryluzol podawany jest z posiłkiem bogatym w tłuszcze (zmniejszenie C max o 44%, zmniejszenie AUC o 17%).
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Ryluzol ulega intensywnej dystrybucji w całym organizmie i przenika przez barierę krew – mózg. Objętość dystrybucji wynosi około 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Związek wiąże się z białkami w około 97%, głównie z albuminą i lipoproteinami. Metabolizm Głównym związkiem w osoczu jest nie zmieniony ryluzol. Jest on szybko metabolizowany przez cytochrom P450, a następnie sprzęgany z kwasem glukuronowym. Badania in vitro z zastosowaniem produktów wątroby ludzkiej wykazały, że cytochrom P450 1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie ryluzolu. Metabolity zidentyfikowane w moczu to trzy pochodne fenolowe, jedna ureidopochodna i niezmieniony ryluzol. Głównym szlakiem metabolicznym ryluzolu jest początkowe utlenianie przy udziale cytochromu P450 1A2 do N-hydroksyryluzolu (RPR 112512), głównego metabolitu ryluzolu. Jest on następnie szybko sprzęgany z kwasem glukuronowym do O- i N-glukuronidów. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 9 do 15 godzin.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ryluzol wydala się głównie z moczem; w moczu wydala się około 90% dawki, w tym ponad 85% w postaci glukuronidów. Jedynie 2% ryluzolu wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Po jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 50 mg ryluzolu nie obserwuje się istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, przewlekłym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynosi od 10 do 50 ml /min) i zdrowych ochotników. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) parametry farmakokinetyczne ryluzolu po podaniu wielokrotnym (podawanie dawki 50 mg 2 razy na dobę przez 4,5 dnia) nie ulegają zmianie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby wartość AUC ryluzolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg zwiększa się około 1,7-krotnie oraz 3-krotnie - u pacjentów z umiarkowanym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Rasa Badanie kliniczne przeprowadzone w celu oceny farmakokinetyki ryluzolu i jego metabolitu N- hydroksyryluzolu po wielokrotnym podaniu doustnym dwa razy na dobę przez 8 dni u 16 zdrowych Japończyków i 16 dorosłych mężczyzn rasy kaukaskiej wykazało w grupie Japończyków mniejszą ekspozycję na ryluzol (C max 0,85 [90% CI 0,68-1,08] i AUC inf 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) i podobną ekspozycję na metabolit. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów ryluzol nie wykazał potencjału rakotwórczego. Standardowe testy nie wykazały genotoksyczności ryluzolu. W badaniach głównego czynnego metabolitu otrzymano wyniki pozytywne w dwóch testach in vitro . Szerokie badania z zastosowaniem siedmiu innych testów in vitro lub in vivo nie wykazały działania genotoksycznego metabolitu. Na podstawie otrzymanych danych oraz po uwzględnieniu negatywnych wyników badań rakotwórczości ryluzolu u myszy i szczurów uznano, że genotoksyczne działanie tego metabolitu nie ma istotnego znaczenia dla człowieka. W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów i małp stwierdzono niejednorodne zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) zmianę parametrów czynnościowych wątroby. U psów obserwowano niedokrwistość hemolityczną. W badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym, w jajnikach samic szczurów obserwowano częstszy brak ciałka żółtego niż u samic z grup kontrolnych.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Tej odosobnionej obserwacji nie odnotowano w żadnym innym badaniu ani u żadnego innego gatunku zwierząt. Wszystkie wymienione zmiany występowały po dawkach 2–10-krotnie większych niż dawka lecznicza stosowana u ludzi, wynosząca 100 mg/dobę. U ciężarnych szczurów stwierdzono przenikanie ryluzolu znakowanego 14 C przez łożysko do płodu. Ryluzol zmniejszał współczynnik ciąż i liczbę implantacji u szczurów po zastosowaniu dawek co najmniej dwukrotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie obserwowano wad rozwojowych. W mleku karmiących samic szczura wykryto ryluzol znakowany 14 C.
  • CHPL leku Riluzole Zentiva, tabletki powlekane, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Wapnia wodorofosforan (bezwodny) Celuloza mikrokrystaliczna Krzemu dwutlenek koloidalny Magnezu stearynian Kroskarmeloza sodowa Otoczka Hypromeloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki pakowane są w nieprzezroczyste blistry z folii PCV/Aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku. Każde opakowanie zawiera 28, 56, 98, 112 lub 168 tabletek (4 blistry po 14 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania. Brak specjalnych wymagań.

Zobacz również:

REKLAMA