Pirfenidon

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Esbriet 267 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 267 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Dwuczęściowe kapsułki z nieprzezroczystym korpusem w kolorze białym lub białawym i nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze białym lub białawym z brązowym nadrukiem „PFD 267 mg”, zawierające proszek o barwie białej do bladożółtej.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Esbriet jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Esbriet powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej dziewięć kapsułek na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: jedna kapsułka trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dwie kapsułki trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: trzy kapsułki trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Esbriet w leczeniu podtrzymującym to trzy kapsułki 267 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Esbriet zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 1–2 kapsułek (267 mg – 534 mg) podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 3 kapsułek na dobę (1 kapsułka 3 razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Esbriet na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki produkt Esbriet może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Dawkowanie

Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet w tej populacji.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Esbriet należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Esbriet u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Esbriet przeznaczony jest do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Esbriet, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Esbriet dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Esbriet lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Esbriet do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu produktu Esbriet u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Esbriet należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Esbriet do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Esbriet. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Esbriet u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Esbriet i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem produktu Esbriet w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Esbriet powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Esbriet u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Esbriet (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Esbriet. Zmęczenie U pacjentów leczonych produktem Esbriet obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Esbriet zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Esbriet jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Esbriet należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Esbriet ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (jedna kapsułka trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Esbriet. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Esbriet (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (dwie kapsułki trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Esbriet należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Esbriet. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Esbriet u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Esbriet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Esbriet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Esbriet dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Esbriet może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których produkt Esbriet stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Esbriet oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność, kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty;zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu;dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Działania niepożądane

1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu Esbriet u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu Esbriet oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie produktem Esbriet w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem Esbriet i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem Esbriet i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych produktem Esbriet (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie produktem Esbriet wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi produkt Esbriet w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych produktem Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie produktem Esbriet (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie produktem Esbriet doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek Esbriet w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie produktem Esbriet w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących Esbriet (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie produktem Esbriet również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących Esbriet zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej Esbriet w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt Esbriet (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem Esbriet w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem Esbriet w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Esbriet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie produktu Esbriet w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku produktu Esbriet w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla produktu Esbriet w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu Esbriet z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby Esbriet jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenieczynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa	Średnia (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
czynnośćn  6	Mediana (25–75)	42,0 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Łagodne	Średnia (SD)	59,1 (21,5)	a49,3 (14,6)
n  6	Mediana (25–75)	51,6 (43,7–80,3)	43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63,5 (19,5)	b100 (26,3)
n  6	Mediana (25–75)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46,7 (10,9)	c168 (67,4)
n  6	Mediana (25–75)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka kapsułki: Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Tusze drukarskie Brązowe tusze S-1-16530 lub 03A2 zawierające: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Glikol propylenowy Wodorotlenek amonu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata dla blistrów. 3 lata dla butelek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkości opakowań Opakowanie na 2-tygodniowy okres leczenia wstępnego 7 blistrów z folii aluminiowej/PVC/PE/PCTFE zawierających po 3 kapsułki (na 1. Tydzień leczenia) zapakowanych łącznie z 7 blistrami z folii aluminiowej/PVC/PE/PCTFE zawierającymi po 6 kapsułek (na 2. Tydzień leczenia). Każde opakowanie zawiera łącznie 63 kapsułki.

CHPL leku Esbriet, kapsułki twarde, 267 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie na 4-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego 14 blistrów z folii aluminiowej/PVC/PE/PCTFE zawierających po 18 kapsułek (zapas na 2 dni). Opakowanie zawiera 14 x 18 kapsułek w perforowanych blistrach z folii aluminiowej/PVC/PE/PCTFE, łącznie 252 kapsułki. Biała butelka z HDPE o pojemności 250 ml z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierająca 270 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Esbriet 267 mg tabletki powlekane Esbriet 534 mg tabletki powlekane Esbriet 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 534 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Esbriet 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,3 x 0,6 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,6 x 0,8 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 2 x 0,9 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Esbriet jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Esbriet powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Esbriet stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Esbriet zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Esbriet na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki produkt Esbriet może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet w tej populacji.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Esbriet należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Esbriet u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Esbriet przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Esbriet, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Esbriet dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Esbriet lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Esbriet do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu produktu Esbriet u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Esbriet należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Esbriet do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Esbriet. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Esbriet u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Esbriet i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem produktu Esbriet w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Esbriet powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Esbriet u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Esbriet (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Esbriet. Zmęczenie U pacjentów leczonych produktem Esbriet obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Esbriet zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Esbriet jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Esbriet należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Esbriet ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Esbriet. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Esbriet (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Esbriet należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Esbriet. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Esbriet u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Esbriet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Esbriet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Esbriet dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Esbriet może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których produkt Esbriet stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Esbriet oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność; kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty;zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu;dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu Esbriet u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu Esbriet oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie produktem Esbriet w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem Esbriet i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem Esbriet i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych produktem Esbriet (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie produktem Esbriet wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi produkt Esbriet w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych produktem Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie produktem Esbriet (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie produktem Esbriet doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek Esbriet w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie produktem Esbriet w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących Esbriet (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie produktem Esbriet również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących Esbriet zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej Esbriet w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt Esbriet (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem Esbriet w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem Esbriet w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Esbriet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie produktu Esbriet w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku produktu Esbriet w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla produktu Esbriet w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu Esbriet z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby Esbriet jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenieczynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa	Średnia (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
czynnośćn  6	Mediana (25–75)	42,0 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Łagodne	Średnia (SD)	59,1 (21,5)	a49,3 (14,6)
n  6	Mediana (25–75)	51,6 (43,7–80,3)	43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63,5 (19,5)	b100 (26,3)
n  6	Mediana (25–75)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46,7 (10,9)	c168 (67,4)
n  6	Mediana (25–75)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymizaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk tabletka 267 mg Żelaza tlenek żółty (E172) tabletka 534 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) tabletka 801 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności tabletki 267 mg oraz tabletki 801 mg 3 lata dla blistrów 4 lata dla butelek tabletki 534 mg 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych 2 butelki, z których każda zawiera 90 tabletek powlekanych (łącznie 180 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 534 mg 1 butelka zawierająca 21 tabletek powlekanych 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych tabletki powlekane 801 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blistry z foli aluminiowej PVC/Aclar (PCTFE) Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 blister zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 21) 2 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 42) 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) 8 blistrów, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 168) Opakowanie zbiorcze na 2-tygodniowy okres leczenia wstępnego zawiera 63 tabletki powlekane (1 opakowanie zawierające 1 blister po 21 tabletek oraz 1 opakowanie zawierające 2 blistry po 21 tabletek).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). tabletki powlekane 801 mg 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Esbriet 267 mg tabletki powlekane Esbriet 534 mg tabletki powlekane Esbriet 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 534 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Esbriet 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,3 x 0,6 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,6 x 0,8 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 2 x 0,9 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Esbriet jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Esbriet powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Esbriet stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Esbriet zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Esbriet na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki produkt Esbriet może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet w tej populacji.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Esbriet należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Esbriet u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Esbriet przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Esbriet, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Esbriet dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Esbriet lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Esbriet do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu produktu Esbriet u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Esbriet należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Esbriet do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Esbriet. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Esbriet u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Esbriet i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem produktu Esbriet w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Esbriet powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Esbriet u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Esbriet (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Esbriet. Zmęczenie U pacjentów leczonych produktem Esbriet obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Esbriet zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Esbriet jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Esbriet należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Esbriet ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Esbriet. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Esbriet (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Esbriet należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Esbriet. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Esbriet u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Esbriet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Esbriet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Esbriet dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Esbriet może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których produkt Esbriet stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Esbriet oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność; kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty;zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu;dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu Esbriet u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu Esbriet oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie produktem Esbriet w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem Esbriet i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem Esbriet i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych produktem Esbriet (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie produktem Esbriet wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi produkt Esbriet w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych produktem Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie produktem Esbriet (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie produktem Esbriet doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek Esbriet w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie produktem Esbriet w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących Esbriet (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie produktem Esbriet również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących Esbriet zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej Esbriet w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt Esbriet (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem Esbriet w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem Esbriet w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Esbriet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie produktu Esbriet w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku produktu Esbriet w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla produktu Esbriet w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu Esbriet z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby Esbriet jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenieczynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa	Średnia (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
czynnośćn  6	Mediana (25–75)	42,0 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Łagodne	Średnia (SD)	59,1 (21,5)	a49,3 (14,6)
n  6	Mediana (25–75)	51,6 (43,7–80,3)	43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63,5 (19,5)	b100 (26,3)
n  6	Mediana (25–75)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46,7 (10,9)	c168 (67,4)
n  6	Mediana (25–75)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymizaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk tabletka 267 mg Żelaza tlenek żółty (E172) tabletka 534 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) tabletka 801 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności tabletki 267 mg oraz tabletki 801 mg 3 lata dla blistrów 4 lata dla butelek tabletki 534 mg 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych 2 butelki, z których każda zawiera 90 tabletek powlekanych (łącznie 180 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 534 mg 1 butelka zawierająca 21 tabletek powlekanych 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych tabletki powlekane 801 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blistry z foli aluminiowej PVC/Aclar (PCTFE) Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 blister zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 21) 2 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 42) 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) 8 blistrów, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 168) Opakowanie zbiorcze na 2-tygodniowy okres leczenia wstępnego zawiera 63 tabletki powlekane (1 opakowanie zawierające 1 blister po 21 tabletek oraz 1 opakowanie zawierające 2 blistry po 21 tabletek).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). tabletki powlekane 801 mg 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Esbriet 267 mg tabletki powlekane Esbriet 534 mg tabletki powlekane Esbriet 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 534 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Esbriet 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,3 x 0,6 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 1,6 x 0,8 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”. Esbriet 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 2 x 0,9 cm obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „PFD”.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Esbriet jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Esbriet powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Esbriet stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Esbriet zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Esbriet na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki produkt Esbriet może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet w tej populacji.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Esbriet należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Esbriet nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Esbriet u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Esbriet przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Esbriet, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Esbriet dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Esbriet lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Esbriet do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Esbriet i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Esbriet u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu produktu Esbriet u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Esbriet należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Esbriet do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Esbriet. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Esbriet u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Esbriet i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem produktu Esbriet w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Esbriet powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Esbriet u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Esbriet (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Esbriet. Zmęczenie U pacjentów leczonych produktem Esbriet obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych produktem Esbriet zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Esbriet zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Esbriet jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Esbriet należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Esbriet ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Esbriet. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Esbriet (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Esbriet i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Esbriet i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Esbriet należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Esbriet. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Esbriet u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Esbriet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Esbriet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Esbriet dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Esbriet może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których produkt Esbriet stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Esbriet oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność; kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty;zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu;dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacjiMedDRA dotyczącej częstości występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu Esbriet u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu Esbriet oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie produktem Esbriet w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem Esbriet i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem Esbriet i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Esbriet i 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych produktem Esbriet (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie produktem Esbriet wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi produkt Esbriet w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych produktem Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie produktem Esbriet (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie produktem Esbriet doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lubprzeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących produkt Esbriet w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek Esbriet w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie produktem Esbriet w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących Esbriet (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie produktem Esbriet również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących Esbriet zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących Esbriet w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej Esbriet w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt Esbriet (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem Esbriet w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem Esbriet w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Esbriet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie produktu Esbriet w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku produktu Esbriet w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla produktu Esbriet w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu Esbriet z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby Esbriet jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenieczynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa	Średnia (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
czynnośćn  6	Mediana (25–75)	42,0 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Łagodne	Średnia (SD)	59,1 (21,5)	a49,3 (14,6)
n  6	Mediana (25–75)	51,6 (43,7–80,3)	43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63,5 (19,5)	b100 (26,3)
n  6	Mediana (25–75)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46,7 (10,9)	c168 (67,4)
n  6	Mediana (25–75)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymizaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych produktem Esbriet. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk tabletka 267 mg Żelaza tlenek żółty (E172) tabletka 534 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) tabletka 801 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności tabletki 267 mg oraz tabletki 801 mg 3 lata dla blistrów 4 lata dla butelek tabletki 534 mg 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia.

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych 2 butelki, z których każda zawiera 90 tabletek powlekanych (łącznie 180 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 534 mg 1 butelka zawierająca 21 tabletek powlekanych 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych tabletki powlekane 801 mg 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blistry z foli aluminiowej PVC/Aclar (PCTFE) Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg 1 blister zawierający 21 tabletek powlekanych (łącznie 21) 2 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 42) 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) 8 blistrów, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 168) Opakowanie zbiorcze na 2-tygodniowy okres leczenia wstępnego zawiera 63 tabletki powlekane (1 opakowanie zawierające 1 blister po 21 tabletek oraz 1 opakowanie zawierające 2 blistry po 21 tabletek).

CHPL leku Esbriet, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). tabletki powlekane 801 mg 4 blistry, z których każdy zawiera 21 tabletek powlekanych (łącznie 84) Opakowanie zbiorcze na okres leczenia podtrzymującego zawiera 252 tabletki powlekane (3 opakowania, każde zawierające 4 blistry po 21 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera: 267 mg pirfenidonu. 534 mg pirfenidonu. 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana zawiera 105 mg laktozy (w postaci jednowodnej). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane, są to żółte, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 13,3 mm x 6,5 mm, z wytłoczonym napisem „L814” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane, są to pomarańczowe, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 16,0 mm x 8,0 mm, z wytłoczonym napisem „L813” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane, są to brązowe, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 20,0 mm x 9,2 mm, z wytłoczonym napisem „L812” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidon Stada jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidon Stada powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2 403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób: Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg trzy razy na dobę (801 mg/dobę) Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg trzy razy na dobę (1 602 mg/dobę) Od 15. dnia: dawka 801 mg trzy razy na dobę (2 403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidon Stada w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2 403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2 403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidon Stada zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkowanie pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikania ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pirfenidon Stada na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidon Stada może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidon Stada w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Pirfenidon Stada nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3). 4.4 Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Produkt leczniczy Pirfenidon Stada należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Clkr 30-50 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Pirfenidon Stada nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pirfenidon Stada u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Pirfenidon Stada przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ciężka niewydolność nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia pirfenidonem dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych produktów leczniczych działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać jego stosowanie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać produktu leczniczego ponownie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać produktu leczniczego ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować pirfenidonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu pirfenidonu do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić pirfenidon. Jeśli podczas stosowania pirfenidonu u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół DRESS, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia pirfenidonem i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy/Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu pirfenidonu, powinni natychmiast przerwać leczenie. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu leczniczego Pirfenidon Stada u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i gdy jest to wskazane zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Laktoza Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19 i 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidonu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkowanie pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1 602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidonem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność, prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których stosowano pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1 wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenie górnych dróg oddechowych Często: Zakażenie układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana: Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Niezbyt często: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy, zawroty głowy Często: Senność, zaburzenia smaku, letarg Zaburzenia naczyniowe Często: Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Duszność, kaszel Często: Kaszel z odkrztuszaniem Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Niestrawność, nudności, biegunka, choroba refluksowa przełyku, wymioty, zaparcie Często: Rozdęcie brzucha, dolegliwości brzuszne, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Niezbyt często: Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT, polekowe uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Reakcja nadwrażliwości na światło, świąd, rumień, suchość skóry, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa, wysypka swędząca Częstość nieznana: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie Często: Osłabienie, niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Oparzenia słoneczne Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). IPF to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z IPF. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy pośredniego dawkowania (1 197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2 403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DLCO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DLCO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p>0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Tabela 2. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow?

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 35 (20%) Placebo (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 60 (34%) Zmniejszenie poniżej 10%: Pirfenidon 97 (56%), Placebo 90 (52%) Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): Pirfenidon 42 (24%), Placebo 24 (14%) Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów w grupy placebo. Tabela 3. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow? Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 171): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 39 (23%) Placebo (N = 173): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 46 (27%) Zmniejszenie poniżej 10%: Pirfenidon 88 (52%), Placebo 89 (51%) Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): Pirfenidon 44 (26%), Placebo 38 (22%) W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i % DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥ 10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo. Tabela 4. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkow?

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 278): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 46 (17%) Placebo (N = 277): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 88 (32%) Zmniejszenie poniżej 10%: Pirfenidon 169 (61%), Placebo 162 (58%) Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): Pirfenidon 63 (23%), Placebo 27 (10%) W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥ 50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1 800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2 403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego pirfenidon we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia Cmax (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku, szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównyżności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia Cmax pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie Cmax jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/mL) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 L, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka po 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/L i 168 (67,4) mg•h/L w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/L. Zaburzenie czynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/L) Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidon Prawidłowa czynność n=6 Średnia (SD) 42,6 (17,9) 42,0 (33,1 – 55,6) 28,7 (4,99) 30,8 (24,1 – 32,1) Łagodne n=6 Średnia (SD) 59,1 (21,5) 51,6 (43,7 – 80,3) 49,3a (14,6) 43,0 (38,8 – 56,8) Umiarkowane n=6 Średnia (SD) 63,5 (19,5) 66,7 (47,7 – 76,7) 100b (26,3) 96,3 (75,2 – 123) Ciężkie n=6 Średnia (SD) 46,7 (10,9) 49,4 (40,7 – 55,8) 168c (67,4) 150 (123 – 248) AUC0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

b wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii, stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z IPF wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg mc./dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg mc./dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg mc./dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg mc./dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACUETYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Poliwinylowy alkohol Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) (Pirfenidon Stada 267 mg i 534 mg) Żelaza tlenek czerwony (E 172) (Pirfenidon Stada 534 mg i 801 mg) Żelaza tlenek czarny (E 172) (Pirfenidon Stada 801 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry: Blistry z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Blistry z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PCTFE w tekturowym pudełku. Blistry jednodawkowe z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry jednodawkowe z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PCTFE w tekturowym pudełku. Butelki HDPE: Tabletki powlekane pakowane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku. Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21, 63, 84, 90, 168, 180, 252 lub 270 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1, 63x1, 84x1, 90x1, 168x1, 180x1, 252x1 lub 270x1 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 21, 90 lub 180 tabletek w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21 lub 84 tabletki w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1 lub 84x1 tabletki w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 21 lub 90 tabletek w tekturowym pudełku. Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21, 63, 84, 90, 168, 180, 252 lub 270 tabletek w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1, 63x1, 84x1, 90x1, 168x1, 180x1, 252x1 lub 270x1 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 90 tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera: 267 mg pirfenidonu. 534 mg pirfenidonu. 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana zawiera 105 mg laktozy (w postaci jednowodnej). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane, są to żółte, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 13,3 mm x 6,5 mm, z wytłoczonym napisem „L814” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane, są to pomarańczowe, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 16,0 mm x 8,0 mm, z wytłoczonym napisem „L813” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane, są to brązowe, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 20,0 mm x 9,2 mm, z wytłoczonym napisem „L812” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidon Stada jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidon Stada powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2 403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób: Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg trzy razy na dobę (801 mg/dobę) Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg trzy razy na dobę (1 602 mg/dobę) Od 15. dnia: dawka 801 mg trzy razy na dobę (2 403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidon Stada w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2 403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2 403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidon Stada zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkowanie pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikania ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pirfenidon Stada na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidon Stada może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidon Stada w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Pirfenidon Stada nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Produkt leczniczy Pirfenidon Stada należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Clkr 30-50 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Pirfenidon Stada nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). 4.4.1 Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pirfenidon Stada u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. 4.4.2 Sposób podawania Produkt leczniczy Pirfenidon Stada przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ciężka niewydolność nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu pirfenidonu do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Obrzęk naczynioruchowy/Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i gdy jest to wskazane zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Laktoza: Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19 i 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidonu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkowanie pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1 602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidonem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność, prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których stosowano pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1 wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenie górnych dróg oddechowych Często: Zakażenie układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana: Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Niezbyt często: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy, zawroty głowy Często: Senność, zaburzenia smaku, letarg Zaburzenia naczyniowe Często: Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Duszność, kaszel Często: Kaszel z odkrztuszaniem Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Niestrawność, nudności, biegunka, choroba refluksowa przełyku, wymioty, zaparcie Często: Rozdęcie brzucha, dolegliwości brzuszne, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Niezbyt często: Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT, polekowe uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Reakcja nadwrażliwości na światło, świąd, rumień, suchość skóry, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa, wysypka swędząca Częstość nieznana: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie Często: Osłabienie, niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Oparzenia słoneczne Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). IPF to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z IPF. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy pośredniego dawkowania (1 197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2 403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DLCO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DLCO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p>0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Tabela 2. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow?

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 35 (20%) Placebo (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 60 (34%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Zmniejszenie poniżej 10%: 97 (56%) Placebo: Zmniejszenie poniżej 10%: 90 (52%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 42 (24%) Placebo: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 24 (14%) Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów w grupy placebo. Tabela 3. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow? Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 171): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 39 (23%) Placebo (N = 173): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 46 (27%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Zmniejszenie poniżej 10%: 88 (52%) Placebo: Zmniejszenie poniżej 10%: 89 (51%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 44 (26%) Placebo: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 38 (22%) W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i % DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥ 10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo. Tabela 4. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkow?

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 278): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 46 (17%) Placebo (N = 277): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 88 (32%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Zmniejszenie poniżej 10%: 169 (61%) Placebo: Zmniejszenie poniżej 10%: 162 (58%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 63 (23%) Placebo: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 27 (10%) W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥ 50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]). W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1 800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2 403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml. W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego pirfenidon we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia Cmax (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku, szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia Cmax pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie Cmax jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/mL) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 L, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka po 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/L i 168 (67,4) mg•h/L w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/L. Zaburzenie czynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/L) Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidon Prawidłowa czynność n=6 Średnia (SD) 42,6 (17,9) 42,0 (33,1 – 55,6) 28,7 (4,99) 30,8 (24,1 – 32,1) Łagodne n=6 Średnia (SD) 59,1 (21,5) 51,6 (43,7 – 80,3) 49,3a (14,6) 43,0 (38,8 – 56,8) Umiarkowane n=6 Średnia (SD) 63,5 (19,5) 66,7 (47,7 – 76,7) 100b (26,3) 96,3 (75,2 – 123) Ciężkie n=6 Średnia (SD) 46,7 (10,9) 49,4 (40,7 – 55,8) 168c (67,4) 150 (123 – 248) AUC0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

b wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii, stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z IPF wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg mc./dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg mc./dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg mc./dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg mc./dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACUETYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Poliwinylowy alkohol Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) (Pirfenidon Stada 267 mg i 534 mg) Żelaza tlenek czerwony (E 172) (Pirfenidon Stada 534 mg i 801 mg) Żelaza tlenek czarny (E 172) (Pirfenidon Stada 801 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry: Blistry z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Blistry z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PCTFE w tekturowym pudełku. Blistry jednodawkowe z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry jednodawkowe z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PCTFE w tekturowym pudełku. Butelki HDPE: Tabletki powlekane pakowane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku. Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21, 63, 84, 90, 168, 180, 252 lub 270 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1, 63x1, 84x1, 90x1, 168x1, 180x1, 252x1 lub 270x1 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 21, 90 lub 180 tabletek w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21 lub 84 tabletki w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1 lub 84x1 tabletki w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 21 lub 90 tabletek w tekturowym pudełku. Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21, 63, 84, 90, 168, 180, 252 lub 270 tabletek w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1, 63x1, 84x1, 90x1, 168x1, 180x1, 252x1 lub 270x1 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 90 tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera: 267 mg pirfenidonu. 534 mg pirfenidonu. 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana zawiera 105 mg laktozy (w postaci jednowodnej). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane, są to żółte, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 13,3 mm x 6,5 mm, z wytłoczonym napisem „L814” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane, są to pomarańczowe, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 16,0 mm x 8,0 mm, z wytłoczonym napisem „L813” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane, są to brązowe, owalne dwuwypukłe tabletki, o wymiarach w przybliżeniu 20,0 mm x 9,2 mm, z wytłoczonym napisem „L812” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidon Stada jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidon Stada powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2 403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób: Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg trzy razy na dobę (801 mg/dobę) Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg trzy razy na dobę (1 602 mg/dobę) Od 15. dnia: dawka 801 mg trzy razy na dobę (2 403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidon Stada w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2 403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2 403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidon Stada zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkowanie pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikania ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pirfenidon Stada na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidon Stada może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidon Stada w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Pirfenidon Stada nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3). 4.4 Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Produkt leczniczy Pirfenidon Stada należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Clkr 30-50 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Pirfenidon Stada nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pirfenidon Stada u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Pirfenidon Stada przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ciężka niewydolność nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia pirfenidonem dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych produktów leczniczych działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać jego stosowanie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać produktu leczniczego ponownie.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać produktu leczniczego ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować pirfenidonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu pirfenidonu do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić pirfenidon. Jeśli podczas stosowania pirfenidonu u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół DRESS, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia pirfenidonem i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy/Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu pirfenidonu, powinni natychmiast przerwać leczenie. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu leczniczego Pirfenidon Stada u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych produktem pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i gdy jest to wskazane zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Laktoza Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19 i 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidonu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkowanie pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1 602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidonem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność, prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których stosowano pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1 wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenie górnych dróg oddechowych Często: Zakażenie układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana: Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Niezbyt często: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy, zawroty głowy Często: Senność, zaburzenia smaku, letarg Zaburzenia naczyniowe Często: Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Duszność, kaszel Często: Kaszel z odkrztuszaniem Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Niestrawność, nudności, biegunka, choroba refluksowa przełyku, wymioty, zaparcie Często: Rozdęcie brzucha, dolegliwości brzuszne, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Niezbyt często: Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT, polekowe uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Reakcja nadwrażliwości na światło, świąd, rumień, suchość skóry, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa, wysypka swędząca Częstość nieznana: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie Często: Osłabienie, niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Oparzenia słoneczne 1 Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

2 W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). IPF to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z IPF. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy pośredniego dawkowania (1 197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2 403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DLCO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DLCO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p>0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Tabela 2. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow?

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 35 (20%) Placebo (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 60 (34%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Zmniejszenie poniżej 10%: 97 (56%) Placebo: Zmniejszenie poniżej 10%: 90 (52%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 42 (24%) Placebo: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 24 (14%) Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów w grupy placebo. Tabela 3. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow? Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 171): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 39 (23%) Placebo (N = 173): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 46 (27%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Zmniejszenie poniżej 10%: 88 (52%) Placebo: Zmniejszenie poniżej 10%: 89 (51%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 44 (26%) Placebo: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 38 (22%) W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i % DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥ 10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo. Tabela 4. Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkow?

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon 2 403 mg/dobę (N = 278): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 46 (17%) Placebo (N = 277): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 88 (32%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Zmniejszenie poniżej 10%: 169 (61%) Placebo: Zmniejszenie poniżej 10%: 162 (58%) Pirfenidon 2 403 mg/dobę: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 63 (23%) Placebo: Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 27 (10%) W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥ 50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]). W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1 800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2 403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml. W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego pirfenidon we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia Cmax (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku, szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównyżności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia Cmax pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie Cmax jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/mL) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 L, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka po 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/L i 168 (67,4) mg•h/L w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/L. Zaburzenie czynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/L) Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidon Prawidłowa czynność n=6 Średnia (SD) 42,6 (17,9) 42,0 (33,1 – 55,6) 28,7 (4,99) 30,8 (24,1 – 32,1) Łagodne n=6 Średnia (SD) 59,1 (21,5) 51,6 (43,7 – 80,3) 49,3a (14,6) 43,0 (38,8 – 56,8) Umiarkowane n=6 Średnia (SD) 63,5 (19,5) 66,7 (47,7 – 76,7) 100b (26,3) 96,3 (75,2 – 123) Ciężkie n=6 Średnia (SD) 46,7 (10,9) 49,4 (40,7 – 55,8) 168c (67,4) 150 (123 – 248) AUC0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

b wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii, stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z IPF wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg mc./dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg mc./dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg mc./dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg mc./dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACUETYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Poliwinylowy alkohol Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) (Pirfenidon Stada 267 mg i 534 mg) Żelaza tlenek czerwony (E 172) (Pirfenidon Stada 534 mg i 801 mg) Żelaza tlenek czarny (E 172) (Pirfenidon Stada 801 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry: Blistry z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Blistry z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PCTFE w tekturowym pudełku. Blistry jednodawkowe z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry jednodawkowe z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PCTFE w tekturowym pudełku. Butelki HDPE: Tabletki powlekane pakowane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku. Pirfenidon Stada, 267 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21, 63, 84, 90, 168, 180, 252 lub 270 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1, 63x1, 84x1, 90x1, 168x1, 180x1, 252x1 lub 270x1 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 21, 90 lub 180 tabletek w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

Pirfenidon Stada, 534 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21 lub 84 tabletki w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1 lub 84x1 tabletki w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 21 lub 90 tabletek w tekturowym pudełku. Pirfenidon Stada, 801 mg, tabletki powlekane. Tabletki powlekane w blistrach z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21, 63, 84, 90, 168, 180, 252 lub 270 tabletek w tekturowym pudełku.

CHPL leku Pirfenidon Stada, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

Tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii aluminiowej i białej nieprzezroczystej folii PVC/PVDC lub folii PVC/PVTFE zawierające 21x1, 63x1, 84x1, 90x1, 168x1, 180x1, 252x1 lub 270x1 tabletek w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych butelkach HDPE z usuwalnym uszczelnieniem oraz zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierających 90 tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidone axunio 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone axunio 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 534 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pirfenidone axunio 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 13,2 x 6,4 mm. Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 16,1 x 8,1 mm.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidone axunio 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP8” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 20,1 x 9,4 mm.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidone axunio jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidone axunio powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidone axunio stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie pirfenidonem zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie pirfenidonu na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki pirfenidon może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Pirfenidone axunio przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (aktywność AlAT, aktywność AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia pirfenidonem dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego pirfenidon do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Pirfenidone axunio. Jeśli podczas stosowania pirfenidonu u pacjenta wystąpi zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidone axunio i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu pirfenidonu powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować pirfenidonu u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy zawiera barwniki azowe, które mogą powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidon i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidon. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność; kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednia (1 197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)

42 (24%)

24 (14%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt pirfenidonu (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem pirfenidonu w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem pirfenidonu w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa	Średnia (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
czynnośćn  6	Mediana (25–75)	42,0 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Łagodne	Średnia (SD)	59,1 (21,5)	a49,3 (14,6)
n  6	Mediana (25–75)	51,6 (43,7–80,3)	43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63,5 (19,5)	b100 (26,3)
n  6	Mediana (25–75)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46,7 (10,9)	c168 (67,4)
n  6	Mediana (25–75)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Kroskarmeloza sodowa Powidon Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) tabletka 267 mg Żelaza tlenek żółty (E172) tabletka 534 mg Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) tabletka 801 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała nieprzezroczysta butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z polipropylenowym zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia lub biały nieprzezroczysty blister z folii aluminiowej PVC/PE/PCTFE.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg Butelka 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blister 63 tabletki powlekane (3 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 tabletki powlekane (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 63 x 1 tabletka powlekana (3 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 534 mg 252 tabletki powlekane (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 801 mg Butelka 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blister 63 tabletki powlekane (3 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 84 tabletki powlekane (4 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 tabletka powlekana (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 63 x 1 tabletka powlekana (3 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 84 x 1 tabletka powlekana (4 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidone axunio 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone axunio 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 534 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pirfenidone axunio 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 13,2 x 6,4 mm. Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 16,1 x 8,1 mm.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidone axunio 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP8” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 20,1 x 9,4 mm.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidone axunio jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidone axunio powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidone axunio stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie pirfenidonem zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie pirfenidonu na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki pirfenidon może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Pirfenidone axunio przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (aktywność AlAT, aktywność AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia pirfenidonem dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego pirfenidon do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Pirfenidone axunio. Jeśli podczas stosowania pirfenidonu u pacjenta wystąpi zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidone axunio i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu pirfenidonu powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować pirfenidonu u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy zawiera barwniki azowe, które mogą powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidon i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidon. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność; kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednia (1 197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)

42 (24%)

24 (14%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt pirfenidonu (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem pirfenidonu w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem pirfenidonu w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa	Średnia (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
czynnośćn  6	Mediana (25–75)	42,0 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Łagodne	Średnia (SD)	59,1 (21,5)	a49,3 (14,6)
n  6	Mediana (25–75)	51,6 (43,7–80,3)	43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63,5 (19,5)	b100 (26,3)
n  6	Mediana (25–75)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46,7 (10,9)	c168 (67,4)
n  6	Mediana (25–75)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Kroskarmeloza sodowa Powidon Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) tabletka 267 mg Żelaza tlenek żółty (E172) tabletka 534 mg Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) tabletka 801 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała nieprzezroczysta butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z polipropylenowym zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia lub biały nieprzezroczysty blister z folii aluminiowej PVC/PE/PCTFE.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg Butelka 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blister 63 tabletki powlekane (3 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 tabletki powlekane (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 63 x 1 tabletka powlekana (3 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 534 mg 252 tabletki powlekane (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 801 mg Butelka 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blister 63 tabletki powlekane (3 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 84 tabletki powlekane (4 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 tabletka powlekana (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 63 x 1 tabletka powlekana (3 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 84 x 1 tabletka powlekana (4 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidone axunio 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone axunio 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 534 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pirfenidone axunio 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 13,2 x 6,4 mm. Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 16,1 x 8,1 mm.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidone axunio 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „LP8” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach w przybliżeniu 20,1 x 9,4 mm.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidone axunio jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidone axunio powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidone axunio stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie pirfenidonem zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie pirfenidonu na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki pirfenidon może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Pirfenidone axunio przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (aktywność AlAT, aktywność AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia pirfenidonem dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego pirfenidon do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Pirfenidone axunio. Jeśli podczas stosowania pirfenidonu u pacjenta wystąpi zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidone axunio i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu pirfenidonu powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować pirfenidonu u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pirfenidone axunio 534 mg tabletki powlekane Produkt leczniczy zawiera barwniki azowe, które mogą powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidon i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidon. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność; kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

1. Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n=366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n=942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4 806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednia (1 197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej produktem pirfenidonu i 1,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2) .

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)

42 (24%)

24 (14%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej lek pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon2 403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących produkt pirfenidonu (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych produktem pirfenidonu w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych produktem pirfenidonu w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1 335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5- karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa	Średnia (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
czynnośćn  6	Mediana (25–75)	42,0 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Łagodne	Średnia (SD)	59,1 (21,5)	a49,3 (14,6)
n  6	Mediana (25–75)	51,6 (43,7–80,3)	43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63,5 (19,5)	b100 (26,3)
n  6	Mediana (25–75)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46,7 (10,9)	c168 (67,4)
n  6	Mediana (25–75)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞  pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Kroskarmeloza sodowa Powidon Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) tabletka 267 mg Żelaza tlenek żółty (E172) tabletka 534 mg Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110) tabletka 801 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała nieprzezroczysta butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i z polipropylenowym zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia lub biały nieprzezroczysty blister z folii aluminiowej PVC/PE/PCTFE.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań tabletki powlekane 267 mg Butelka 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blister 63 tabletki powlekane (3 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 tabletki powlekane (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 63 x 1 tabletka powlekana (3 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 534 mg 252 tabletki powlekane (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) tabletki powlekane 801 mg Butelka 1 butelka zawierająca 90 tabletek powlekanych Blister 63 tabletki powlekane (3 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 84 tabletki powlekane (4 blistry, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 tabletka powlekana (12 blistrów, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 63 x 1 tabletka powlekana (3 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 84 x 1 tabletka powlekana (4 perforowane blistry jednodawkowe, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) 252 x 1 tabletka powlekana (12 perforowanych blistrów jednodawkowych, każdy zawierający 21 tabletek powlekanych) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Pirfenidone axunio, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidon Cipla, 267 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Cipla, 801 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pirfenidon Cipla, 267 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Pirfenidon Cipla, 801 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pirfenidon Cipla, 267 mg, tabletki powlekane to tabletki powlekane w kolorze od jasnożółtego do żółtego, obustronnie wypukłe, owalne, ze ściętymi krawędziami, gładkie po obu stronach. Wymiary tabletki wynoszą w przybliżeniu 14 mm x 7 mm. Pirfenidon Cipla, 801 mg, tabletki powlekane to tabletki powlekane w kolorze od jasnoróżowego do różowego, obustronnie wypukłe, w kształcie kapsułki, gładkie po obu stronach. Wymiary tabletki wynoszą w przybliżeniu 20 mm x 9 mm.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidon Cipla jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidon Cipla powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób: Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę) Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę). Dawka 534 mg odpowiada dwóm tabletkom 267 mg. Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę). Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidon Cipla stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidon Cipla zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkowanie pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Pirfenidon Cipla na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidon Cipla może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu pirfenidon w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Clkr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Pirfenidon Cipla przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ciężka niewydolność nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem pirfenidon dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidon Cipla i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidon Cipla i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu pirfenidonu do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej martwicy rozpływnej naskórka oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić pirfenidon. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidon Cipla u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka lub zespół DRESS, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidon Cipla i należy je trwale przerwać. 5. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Pirfenidon Cipla powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Pirfenidon Cipla u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne kontrolowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Pirfenidon Cipla zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidonu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidonem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc /dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenie górnych dróg oddechowych Często: Zakażenie układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana: Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu Niezbyt często: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy; zawroty głowy Często: Senność; zaburzenia smaku, letarg Zaburzenia naczyniowe Często: Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Duszność; kaszel Często: Kaszel z odkrztuszaniem Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie Często: Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Niezbyt często: Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT; polekowe uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca Częstość nieznana: Zespół Stevensa-Johnsona; toksyczna rozpływna martwica naskórka; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie Często: Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Oparzenie słoneczne 1.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4) 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane wskazują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. tumour necrosis factor-alpha, TNF-α) i interleukina 1-beta (ang. interleukin-1-beta, IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (ang. transforming growth factor-beta, TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (ang. platelet-derived growth factor, PDGF). Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72. W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem pirfenidon i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DLCO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 u 1,0% w grupie pirfenidonu i 1,4% w grupie placebo procent wartości należnej FVC wynosił poniżej 50% i (lub) procent wartości należnej DLCO poniżej 35% na początku badania. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka przewidywanej wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow? Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 35 (20%) Placebo (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 60 (34%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 174): Zmniejszenie poniżej 10%: 97 (56%) Placebo (N = 174): Zmniejszenie poniżej 10%: 90 (52%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 174): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 42 (24%) Placebo (N = 174): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 24 (14%) Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72. w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo. Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow?

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 171): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 39 (23%) Placebo (N = 173): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 46 (27%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 171): Zmniejszenie poniżej 10%: 88 (52%) Placebo (N = 173): Zmniejszenie poniżej 10%: 89 (51%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 171): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 44 (26%) Placebo (N = 173): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 38 (22%) W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo. Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkow? Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 278): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon: 46 (17%) Placebo (N = 277): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon: 88 (32%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 278): Zmniejszenie poniżej 10%: 169 (61%) Placebo (N = 277): Zmniejszenie poniżej 10%: 162 (58%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 278): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 63 (23%) Placebo (N = 277): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 27 (10%) W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]). W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% na początku badania i (lub) DLCO < 35% na początku badania, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia Cmax (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia Cmax pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie Cmax jest nieco mniejsze (o 40%) niż pirfenidon w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l. Zaburzenie czynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/l) Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidonu Prawidłowa czynność Średnia (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99) n = 6 Mediana (25–75) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1) Łagodne Średnia (SD) 59,1 (21,5) 49.3 (14.6) n = 6 Mediana (25–75) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8) Umiarkowane Średnia (SD) 63,5 (19,5) 100 (26,3) n = 6 Mediana (25–75) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123) Ciężkie Średnia (SD) 46,7 (10,9) 168 (67,4) n = 6 Mediana (25–75) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248) AUC0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z długotrwałym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Hypromeloza Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa - typ A Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Makrogol Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) Talk Tytanu dwutlenek (E171) 267 mg tabletki powlekane zawiera Żelaza tlenek żółty (E 172) 801 mg tabletki powlekane zawiera Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkości opakowań Pirfenidon Cipla, 267 mg, tabletki powlekane Zestaw do rozpoczynania leczenia na 2 tygodnie: opakowanie zbiorcze zawierające 63 tabletki powlekane (składa się z 1 opakowania zawierającego 21 tabletek powlekanych i 1 opakowania zawierającego 42 tabletki powlekane) tabletek powlekanych.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

84 tabletki powlekane. Zestaw do kontynuacji leczenia: opakowanie zbiorcze zawierające 252 tabletki powlekane (składa się z 3 opakowań, z których każde zawiera 84 tabletki powlekane). Pirfenidon Cipla, 801 mg tabletki powlekane 84 tabletki powlekane. Zestaw do kontynuacji leczenia: opakowanie zbiorcze zawierające 252 tabletki powlekane (składa się z 3 opakowań, z których każde zawiera 84 tabletki powlekane). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i innego postępowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidon Cipla, 267 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Cipla, 801 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pirfenidon Cipla, 267 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Pirfenidon Cipla, 801 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pirfenidon Cipla, 267 mg, tabletki powlekane to tabletki powlekane w kolorze od jasnożółtego do żółtego, obustronnie wypukłe, owalne, ze ściętymi krawędziami, gładkie po obu stronach. Wymiary tabletki wynoszą w przybliżeniu 14 mm x 7 mm. Pirfenidon Cipla, 801 mg, tabletki powlekane to tabletki powlekane w kolorze od jasnoróżowego do różowego, obustronnie wypukłe, w kształcie kapsułki, gładkie po obu stronach. Wymiary tabletki wynoszą w przybliżeniu 20 mm x 9 mm.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pirfenidon Cipla jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidon Cipla powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób: Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę) Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę). Dawka 534 mg odpowiada dwóm tabletkom 267 mg. Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę). Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidon Cipla stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidon Cipla zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwość na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Pirfenidon Cipla na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidon Cipla może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu pirfenidon w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Clkr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia pirfenidonem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Pirfenidon Cipla przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ciężka niewydolność nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem pirfenidon dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidon Cipla i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidon Cipla i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pirfenidonu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2). Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia pirfenidonem należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu pirfenidonu do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej martwicy rozpływnej naskórka oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić pirfenidon. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidon Cipla u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka lub zespół DRESS, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidon Cipla i należy je trwale przerwać. 5. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji analfilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Pirfenidon Cipla powinni natychmiast przerwać leczenie.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Pirfenidon Cipla u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia pirfenidonem. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne kontrolowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Zawartość sodu Pirfenidon Cipla zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Pirfenidon jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pirfenidonu należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia pirfenidonem ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidonu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem pirfenidonu. W razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidonem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc /dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pirfenidonu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie pirfenidonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia pirfenidonem dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenie górnych dróg oddechowych Często: Zakażenie układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana: Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu Niezbyt często: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy; zawroty głowy Często: Senność; zaburzenia smaku, letarg Zaburzenia naczyniowe Często: Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Duszność; kaszel Często: Kaszel z odkrztuszaniem Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie Często: Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Niezbyt często: Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT; polekowe uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca Częstość nieznana: Zespół Stevensa-Johnsona; toksyczna rozpływna martwica naskórka; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie Często: Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Oparzenie słoneczne 1.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4) 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane wskazują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. tumour necrosis factor-alpha, TNF-α) i interleukina 1-beta (ang. interleukin-1-beta, IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (ang. transforming growth factor-beta, TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (ang. platelet-derived growth factor, PDGF). Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72. W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej produktem pirfenidon i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) przewidywaną procentową DLCO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 u 1,0% w grupie pirfenidonu i 1,4% w grupie placebo procent wartości należnej FVC wynosił poniżej 50% i (lub) procent wartości należnej DLCO poniżej 35% na początku badania. W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka przewidywanej wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow? Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 35 (20%) Placebo (N = 174): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 60 (34%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 174): Zmniejszenie poniżej 10%: 97 (56%) Placebo (N = 174): Zmniejszenie poniżej 10%: 90 (52%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 174): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 42 (24%) Placebo (N = 174): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 24 (14%) Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72. w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo. Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkow?

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 171): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 39 (23%) Placebo (N = 173): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca: 46 (27%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 171): Zmniejszenie poniżej 10%: 88 (52%) Placebo (N = 173): Zmniejszenie poniżej 10%: 89 (51%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 171): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 44 (26%) Placebo (N = 173): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 38 (22%) W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo. Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkow? Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 278): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon: 46 (17%) Placebo (N = 277): Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon: 88 (32%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 278): Zmniejszenie poniżej 10%: 169 (61%) Placebo (N = 277): Zmniejszenie poniżej 10%: 162 (58%) Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 278): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 63 (23%) Placebo (N = 277): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%): 27 (10%) W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]). W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% na początku badania i (lub) DLCO < 35% na początku badania, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml. W uzupełniającym badaniu MA29957, 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułkek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia Cmax (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% - 125,00%).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia Cmax pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie Cmax jest nieco mniejsze (o 40%) niż pirfenidon w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l. Zaburzenie czynności nerek Dane statystyczne AUC0-∞ (mg•h/l) Pirfenidon 5-karboksy-pirfenidonu Prawidłowa czynność Średnia (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99) n = 6 Mediana (25–75) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1) Łagodne Średnia (SD) 59,1 (21,5) 49.3 (14.6) n = 6 Mediana (25–75) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8) Umiarkowane Średnia (SD) 63,5 (19,5) 100 (26,3) n = 6 Mediana (25–75) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123) Ciężkie Średnia (SD) 46,7 (10,9) 168 (67,4) n = 6 Mediana (25–75) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248) AUC0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c. wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego) U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z długotrwałym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Hypromeloza Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa - typ A Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Makrogol Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) Talk Tytanu dwutlenek (E171) 267 mg tabletki powlekane zawiera Żelaza tlenek żółty (E 172) 801 mg tabletki powlekane zawiera Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkości opakowań Pirfenidon Cipla, 267 mg, tabletki powlekane Zestaw do rozpoczynania leczenia na 2 tygodnie: opakowanie zbiorcze zawierające 63 tabletki powlekane (składa się z 1 opakowania zawierającego 21 tabletek powlekanych i 1 opakowania zawierającego 42 tabletki powlekane) tabletek powlekanych.

CHPL leku Pirfenidon Cipla, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

84 tabletki powlekane. Zestaw do kontynuacji leczenia: opakowanie zbiorcze zawierające 252 tabletki powlekane (składa się z 3 opakowań, z których każde zawiera 84 tabletki powlekane). Pirfenidon Cipla, 801 mg tabletki powlekane 84 tabletki powlekane. Zestaw do kontynuacji leczenia: opakowanie zbiorcze zawierające 252 tabletki powlekane (składa się z 3 opakowań, z których każde zawiera 84 tabletki powlekane). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i innego postępowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 267 mg pirfenidonu. Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 534 mg pirfenidonu. Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 801 mg pirfenidonu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 13 x 6 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach. Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 16 x 8 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 20 x 9 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Pirfenidone Viatris jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidone Viatris powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidone Viatris w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidone Viatris zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg 3 razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidone Viatris może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Pirfenidone Viatris w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Pirfenidone Viatris nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidone Viatris należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30–50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Pirfenidone Viatris nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pirfenidone Viatris u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Pirfenidone Viatris przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Pirfenidone Viatris, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Pirfenidone Viatris dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Pirfenidone Viatris lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Pirfenidone Viatris do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Pirfenidone Viatris u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Pirfenidone Viatris należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Pirfenidone Viatris do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Pirfenidone Viatris. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidone Viatris u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidone Viatris i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Pirfenidone Viatris powinni natychmiast przerwać leczenie. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Pirfenidone Viatris u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Pirfenidone Viatris (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy, zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Pirfenidone Viatris. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy, zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Pirfenidone Viatris jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Pirfenidone Viatris należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Pirfenidone Viatris ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Pirfenidone Viatris i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Pirfenidone Viatris. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Pirfenidone Viatris (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Pirfenidone Viatris i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Pirfenidone Viatris należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu. Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Pirfenidone Viatris. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Pirfenidone Viatris w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Pirfenidone Viatris, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Pirfenidone Viatris dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pirfenidone Viatris może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1 wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność, kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

1 Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n = 366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n = 942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do tygodni: 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) i 60 (p < 0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2). Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N = 171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N = 173; p = 0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodni: 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) i 48 (p = 0,005).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3). Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p < 0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016 procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) i 39 (p = 0,000002).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥ 10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (tabela 4). Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016 dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥ 50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n = 90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n = 80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pirfenidon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% – 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksypirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksypirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksypirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksypirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksypirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5-karboksypirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksypirfenidon
Prawidłowa czynnośćn = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	42,6 (17,9)42,0 (33,1– 55,6)	28,7 (4,99)30,8 (24,1–32,1)
Łagodne n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	59,1 (21,5)51,6 (43,7–80,3)	49,3a (14,6)43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	63,5 (19,5)66,7 (47,7–76,7)	100b (26,3)96,3 (75,2–123)
Ciężkie n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	46,7 (10,9)49,4 (40,7–55,8)	168c (67,4)150 (123–248)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek < 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksypirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a niewystępującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Powidon (E 1201) Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (E 572) Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Tabletka powlekana 267 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Tabletka powlekana 534 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tabletka powlekana 801 mg Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z PVC/PCTFE/Aluminium Tabletki powlekane 267 mg Blistry zawierające 63, 90 lub 252 tabletki powlekane. Blistry kalendarzowe zawierające 63 lub 252 tabletki powlekane.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 267 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 63 x 1 lub 252 x 1 tabletki powlekane. Tabletki powlekane 534 mg Blistry zawierające 21 lub 84 tabletki powlekane. Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 21 x 1 tabletek powlekanych. Tabletki powlekane 801 mg Blistry zawierające 84, 90 lub 252 tabletki powlekane. Blistry kalendarzowe zawierające 84 tabletki powlekane. Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 84 x 1 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 267 mg pirfenidonu. Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 534 mg pirfenidonu. Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 801 mg pirfenidonu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 13 x 6 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach. Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 16 x 8 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 20 x 9 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Pirfenidone Viatris jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidone Viatris powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidone Viatris w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidone Viatris zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg 3 razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidone Viatris może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Pirfenidone Viatris w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Pirfenidone Viatris nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidone Viatris należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30–50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Pirfenidone Viatris nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pirfenidone Viatris u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Pirfenidone Viatris przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Pirfenidone Viatris, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Pirfenidone Viatris dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Pirfenidone Viatris lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Pirfenidone Viatris do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Pirfenidone Viatris u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Pirfenidone Viatris należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Pirfenidone Viatris do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Pirfenidone Viatris. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidone Viatris u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidone Viatris i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Pirfenidone Viatris powinni natychmiast przerwać leczenie. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Pirfenidone Viatris u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Pirfenidone Viatris (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy, zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Pirfenidone Viatris. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy, zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Pirfenidone Viatris jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Pirfenidone Viatris należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Pirfenidone Viatris ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Pirfenidone Viatris i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Pirfenidone Viatris. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Pirfenidone Viatris (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Pirfenidone Viatris i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Pirfenidone Viatris należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu. Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Pirfenidone Viatris. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Pirfenidone Viatris w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Pirfenidone Viatris, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Pirfenidone Viatris dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pirfenidone Viatris może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1 wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność, kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

1 Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n = 366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n = 942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do tygodni: 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) i 60 (p < 0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2). Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N = 171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N = 173; p = 0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodni: 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) i 48 (p = 0,005).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3). Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p < 0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016 procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) i 39 (p = 0,000002).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥ 10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (tabela 4). Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016 dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥ 50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n = 90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n = 80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pirfenidon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% – 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksypirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksypirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksypirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksypirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksypirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5-karboksypirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksypirfenidon
Prawidłowa czynnośćn = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	42,6 (17,9)42,0 (33,1– 55,6)	28,7 (4,99)30,8 (24,1–32,1)
Łagodne n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	59,1 (21,5)51,6 (43,7–80,3)	49,3a (14,6)43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	63,5 (19,5)66,7 (47,7–76,7)	100b (26,3)96,3 (75,2–123)
Ciężkie n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	46,7 (10,9)49,4 (40,7–55,8)	168c (67,4)150 (123–248)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek < 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksypirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a niewystępującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Powidon (E 1201) Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (E 572) Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Tabletka powlekana 267 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Tabletka powlekana 534 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tabletka powlekana 801 mg Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z PVC/PCTFE/Aluminium Tabletki powlekane 267 mg Blistry zawierające 63, 90 lub 252 tabletki powlekane. Blistry kalendarzowe zawierające 63 lub 252 tabletki powlekane.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 534 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 63 x 1 lub 252 x 1 tabletki powlekane. Tabletki powlekane 534 mg Blistry zawierające 21 lub 84 tabletki powlekane. Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 21 x 1 tabletek powlekanych. Tabletki powlekane 801 mg Blistry zawierające 84, 90 lub 252 tabletki powlekane. Blistry kalendarzowe zawierające 84 tabletki powlekane. Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 84 x 1 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 267 mg pirfenidonu. Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 534 mg pirfenidonu. Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 801 mg pirfenidonu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 267 mg tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 13 x 6 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach. Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 534 mg tabletki powlekane są pomarańczowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 16 x 8 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane Pirfenidone Viatris 801 mg tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 20 x 9 mm, obustronnie wypukłe, gładkie po obu stronach.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Pirfenidone Viatris jest wskazany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pirfenidone Viatris powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc. Dawkowanie Dorośli We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:  Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg/dobę)  Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg/dobę)  Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg/dobę) Zalecana dawka dobowa produktu Pirfenidone Viatris w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg/dobę (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidone Viatris zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej. W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg – 534 mg podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres od jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg 3 razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki. Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidone Viatris może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Czynność wątroby W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Pirfenidone Viatris w tej populacji.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Leczenia produktem Pirfenidone Viatris nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidone Viatris należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Cl kr 30–50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Pirfenidone Viatris nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pirfenidone Viatris u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc. Sposób podawania Produkt Pirfenidone Viatris przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężka niewydolność nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Pirfenidone Viatris, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8). Jeśli po włączeniu leczenia produktem Pirfenidone Viatris dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę produktu Pirfenidone Viatris lub przerwać stosowanie leku.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę produktu Pirfenidone Viatris do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana. Polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka. Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris i nie wprowadzać leku ponownie.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie produktu Pirfenidone Viatris i nie wprowadzać leku ponownie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Pirfenidone Viatris u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie wolno stosować tego produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka W czasie leczenia produktem Pirfenidone Viatris należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr przeciwsłoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło. Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego Pirfenidone Viatris do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Pirfenidone Viatris. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Pirfenidone Viatris u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica rozpływna naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Pirfenidone Viatris i należy je trwale przerwać. Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu produktu Pirfenidone Viatris powinni natychmiast przerwać leczenie. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub z ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Pirfenidone Viatris u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z produktem Pirfenidone Viatris (patrz punkt 4.3). Zawroty głowy U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy, zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Pirfenidone Viatris. Zmęczenie U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy, zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i – gdy jest to wskazane – zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna. Hiponatremia U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikać w czasie leczenia pirfenidonem. Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2 W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło do czterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Produkt Pirfenidone Viatris jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Pirfenidone Viatris należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Pirfenidone Viatris ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6). Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Pirfenidone Viatris i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Pirfenidone Viatris. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Pirfenidone Viatris (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Pirfenidone Viatris i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Produkt Pirfenidone Viatris należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Palenie tytoniu i induktory CYP1A2 W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu. Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Pirfenidone Viatris. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu. Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1 000 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Pirfenidone Viatris w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Pirfenidone Viatris, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia produktem Pirfenidone Viatris dla matki. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pirfenidone Viatris może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1 wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)], działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność, kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

1 Wykryte dzięki monitorowaniu bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 2. W ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.3, 4.4). Skorygowane o ekspozycję analizy zbiorczych badań klinicznych dotyczących IPF potwierdziły, że profil bezpieczeństwa i tolerancji pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą (n = 366) jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z chorobą niezaawansowaną (n = 942). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie apetytu W podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami. Niezbyt często zmniejszenie apetytu wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawki pirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05 Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, że pirfenidon wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, na którą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji połączonej PIPF-004 i PIPF-006 leczonej dawką 2403 mg/dobę, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DL CO ) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%). W badaniu PIPF-004 w stanie początkowym 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 w stanie początkowym 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DL CO poniżej 35% wartości należnej.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do tygodni: 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) i 60 (p < 0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2). Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	35 (20%)	60 (34%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004. W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N = 171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N = 173; p = 0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodni: 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) i 48 (p = 0,005).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3). Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p < 0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006. W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]). W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DL CO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DL CO wynosiła poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-016 procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) i 39 (p = 0,000002).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥ 10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (tabela 4). Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pirfenidon2403 mg/dobę(N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PIPF-016 dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥ 50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log- rank]).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF- 004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042). Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DL CO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n = 90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n = 80) wynosił odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DL CO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pirfenidon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia C max (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50–66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla C max (108,26% – 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C max pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie C max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka. Metabolizm W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksypirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksypirfenidon w osoczu jest zwiększona. Eliminacja Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z dawką wielokrotną dotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksypirfenidonu (ponad 95% odzyskanego) i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksypirfenidonu porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) i u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksypirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC 0-∞ 5-karboksypirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidon	5-karboksypirfenidon
Prawidłowa czynnośćn = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	42,6 (17,9)42,0 (33,1– 55,6)	28,7 (4,99)30,8 (24,1–32,1)
Łagodne n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	59,1 (21,5)51,6 (43,7–80,3)	49,3a (14,6)43,0 (38,8–56,8)
Umiarkowane n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	63,5 (19,5)66,7 (47,7–76,7)	100b (26,3)96,3 (75,2–123)
Ciężkie n = 6	Średnia (SD) Mediana (25–75)	46,7 (10,9)49,4 (40,7–55,8)	168c (67,4)150 (123–248)

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego). b Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego). c Wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek < 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksypirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania 1500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a niewystępującym u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanych na płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1000 mg/kg/dobę) lub u królików (w dawce 300 mg/kg/dobę). U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstości występowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku. W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego. Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Powidon (E 1201) Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (E 572) Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Tabletka powlekana 267 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Tabletka powlekana 534 mg Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tabletka powlekana 801 mg Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z PVC/PCTFE/Aluminium Tabletki powlekane 267 mg Blistry zawierające 63, 90 lub 252 tabletki powlekane. Blistry kalendarzowe zawierające 63 lub 252 tabletki powlekane.

CHPL leku Pirfenidone Viatris, tabletki powlekane, 801 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 63 x 1 lub 252 x 1 tabletki powlekane. Tabletki powlekane 534 mg Blistry zawierające 21 lub 84 tabletki powlekane. Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 21 x 1 tabletek powlekanych. Tabletki powlekane 801 mg Blistry zawierające 84, 90 lub 252 tabletki powlekane. Blistry kalendarzowe zawierające 84 tabletki powlekane. Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze zawierające 84 x 1 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Vargatef 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vargatef jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Vargatef powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno podawać produktu leczniczego Vargatef w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu wyrównania pominiętej dawki (dawek). Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo stwierdza się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 x GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz także punkt 4.4). Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane wg CTCAE*	Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUBBiegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczeniaprzeciwbiegunkowego	Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz- w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki - ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥ 2.I (LUB)Nudności stopnia ≥ 3.pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologicznedziałania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

* CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT doLUBZwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do	Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 x GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę - w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki - ze150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT dobilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i ALP do < 2 x GGN	Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

> 2,5 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 x GGN > 5x GGN > 3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vargatef u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskiego są ograniczone. Zaburzenie czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30/min). Zaburzenie czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dawkowanie

Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vargatef w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich ssać, żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; biegunka może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Często zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmowały nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczenie wspomagające przeciw nudnościom i wymiotom może obejmować podawanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3 wg CTCAE, niż u pacjentów otrzymujących sam docetaksel. Dochodziło też do takich powikłań, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, jednakże dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy monitorować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii produktem leczniczym Vargatef po odstawieniu docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie działania.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 x GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 x GGN i ALP < 2 x GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z produktem leczniczym Vargatef, częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem, Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Leczenie przeciwzakrzepowe Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef (doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, patrz „Krwawienia” powyżej). U pacjentów stosujących długookresowo heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego mogli kontynuować leczenie produktem leczniczym Vargatef i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Przerzuty do mózgu Stabilne przerzuty do mózgu Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynne przerzuty do mózgu Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów produktem leczniczym Vargatef. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vargatef. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe W badaniu Fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vargatef należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni produktem leczniczym Vargatef mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Vargatef można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef, a w wyjątkowych przypadkach produkt leczniczy Vargatef można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz nerczycowy Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Vargatef obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Powikłanie gojenia ran Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUME- Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Vargatef należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Wpływ na odstęp QT Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczególne populacje pacjentów W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥ 50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów ważących < 50 kg.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o C maks . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C maks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z produktem nintedanib. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m²pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Vargatef. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Vargatef u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vargatef. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef. Karmienie piersią Nie ma informacji na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5 % podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vargatef wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją (1199.13, LUME-Lung 1) porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku typowe dla nintedanibu obejmowały biegunkę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n=320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1000 < 1/100)	Częstość nieznana
Zakażenia i		Gorączka
zarażenia	neutropeniczna,
pasożytnicze	ropnie,
	posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (w tym gorączkaneutropeniczna)	Małopłytkowość
Zaburzenia	Zmniejszony	Odwodnienie,
metabolizmu i	apetyt,	zmniejszenie masy
odżywiania	zaburzenia	ciała
	równowagi
	elektrolitowej
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa	Ból głowy1)
Zaburzenia serca			Zawał mięśniasercowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia	Krwawienie1)	Żylna choroba		Tętniak i
naczyniowe	(patrz punkt 4.4)	zakrzepowo-	rozwarstwienie
		zatorowa3),	tętnicy
		nadciśnienie
Zaburzenia	Biegunka,		Perforacja1),	Zapalenie
żołądka i jelit	wymioty,	zapalenie trzustki2)	okrężnicy
	nudności,
	bóle brzucha,
Zaburzenia	Zwiększenie	Hiperbilirubinemia,	Polekowe
wątroby i dróg	aktywności	zwiększenie	uszkodzenie
żółciowych	aminotransferazy	aktywności gamma-	wątroby
	alaninowej	glutamylotransferazy
	(AlAT),	(GGT)
	zwiększenie
	aktywności
	aminotransferazy
	asparaginianowej
	(AspAT),
	zwiększenie
	aktywności
	fosfatazy
	alkalicznej
	(ALP) we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej),wysypka,	Świąd
	Łysienie1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz1)	Niewydolność nerek(patrz punkt 4.4)

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

1) W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej. Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu. Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne. Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły choć nie były ograniczone do narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Działania niepożądane

Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała. Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowo-tyrozynowej, kod ATC: L01EX09. Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Angiogeneza nowotworowa jest istotnym procesem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza oraz powstawania przerzutów i jest najczęściej wywoływana przez uwalniane przez komórki guza czynniki proangiogenne (tzn. VEGF i bFGF), które przyciągają komórki śródbłonka, jak i komórki okołonaczyniowe organizmu gospodarza, ułatwiając zaopatrzenie w tlen i składniki odżywcze za pośrednictwem układu krążenia gospodarza. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie nintedanibu u ludzi.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie to nie było wyraźnie zależne od dawki, jednak do większości odpowiedzi dochodziło przy dawkach ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI obserwowane były 24-48 godzin po pierwszym podaniu produktu leczniczego i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu przez kilka tygodni. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie znaczącym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź w badaniu DCE-MRI związana była ze stabilizacją choroby. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność w głównym badaniu fazy III LUME-Lung 1 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Vargatef oceniano u 1314 pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym rzucie leczenia chemioterapią.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

„Miejscowa wznowa” zdefiniowana była jako ponowne miejscowe wystąpienie guza bez przerzutów w momencie włączenia do badania. Badanie objęło 658 pacjentów (50,1%) z gruczolakorakiem, 555 pacjentów (42,2%) z rakiem płaskonabłonkowym i 101 pacjentów (7,7%) z innym utkaniem guza. Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej nintedanib w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. dożylnie co 21 dni (n = 655) lub placebo doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. IV co 21 dni ( n= 659). Randomizacje poddano stratyfikacji według stanu sprawności (0 lub 1) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wcześniejszego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie), obecności przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz histologii guza (rak płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów była zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia w ramach populacji ogólnej badania i podgrupach według histologii. W populacji ogólnej 72,7% pacjentów była płci męskiej. Większość pacjentów była rasy innej niż żółta (81,6%), mediana wieku wynosiła 60 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (28,6%) lub 1 (71,3%); jeden pacjent miał wyjściowy stan sprawności 2. U pięciu i ośmiu dziesiątych procent (5,8%) pacjentów w chwili włączenia do badania odnotowano stabilne przerzuty do mózgu , a 3,8% było uprzednio leczonych bewacyzumabem. Stadium zaawansowania choroby określono przy użyciu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 6 lub 7. W populacji ogólnej 16,0% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 22,4% miało stadium zaawansowania IIIB i 61,6% miało stadium zaawansowania IV. Do badania włączono 9,2% pacjentów z rozpoznaną miejscową wznową choroby.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka, 15,8% miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 15,2% miało stadium zaawansowania choroby IIIB, a 69,0% miało stadium zaawansowania choroby IV. Do badania zostało włączonych 5,8% pacjentów z gruczolakorakiem z rozpoznaną miejscową wznową choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS), oceniany przez niezależną komisję oceniającą (IRC) w oparciu o populację zgodną z zamiarem leczenia (ITT) i weryfikowany na podstawie badania histologicznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania było Przeżycie całkowite (OS). Pozostałe parametry skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, kontrolę choroby, zmianę wielkości guza i zależną od zdrowia jakość życia. Dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 21% dla populacji ogólnej (współczynnik ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), zgodnie z oceną niezależnej komisji oceniającej (IRC).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik ten został potwierdzony w analizie PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), która objęła wszystkie zdarzenia odnotowane do dnia końcowej analizy OS. Analiza ogólnego przeżycia w populacji ogólnej nie wykazała istotności statystycznej (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Należy odnotować, że wstępnie zaplanowane analizy według histologii wykazały istotne statystycznie różnice pod względem OS między grupami leczenia wyłącznie w populacji gruczolakoraka (Tabela 4). Jak przedstawiono w Tabeli 4 dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 23% dla populacji z gruczolakorakiem (HR 0,77; 95% CI: 0,62-0,96). Podobnie też wykazano istotną poprawę w zakresie innych punktów końcowych badania, takich jak kontrola choroby i zmiana wielkości guza. Tabela 4 : Wyniki skuteczności badania LUME-Lung 1 dla pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Vargatef + Docetaxel	Placebo + Docetaxel
Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) _analiza pierwotna
Pacjenci, n	277	285
Liczba przypadków zgonu lubprogresji, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Mediana PFS [miesiące]	4,0	2,8
HR (95% CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p, na podstawie stratyfikowanegtestu log-rank**	0,0193
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)*** analiza okresu kontrolnego
Pacjenci, n	322	336
Liczba przypadków zgonu lub progresji, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Mediana PFS [miesiące]	4,2	2,8
HR (95% CI)	0,84 (0,71; 1,00)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank**	0,0485
Kontrola choroby [%]	60,2	44,0
Iloraz szans (95% CI)+	1,93 (1,42; 2,64)
wartość p+	< 0,0001
Odpowiedź obiektywna [%]	4,7	3,6
Iloraz szans (95% CI)+	1,32 (0,61; 2,93)
wartość p+	0,4770
Zmniejszenie guza [%]°	-7,76	-0,97
wartość p°	0,0002
Przeżycie całkowite (OS)***
Pacjenci, n	322	336
Liczbaprzypadków zgonu,n (%)	259(80,4)	276(82,1)
Mediana OS [miesiące]	12,6	10,3
HR (95% CI)	0,83 (0,70; 0,99)
Wartość p, na podstawiestratyfikowanego testu log- rank*	0,0359

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HR: współczynnik ryzyka, CI : przedział ufności * Analiza pierwszorzędowa PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 713 zdarzeń PFS na podstawie oceny IRC w ogólnej populacji ITT (332 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). **Stratyfikacja w zależności od wyjściowego stanu sprawności wg ECOG (0 lub 1), obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz uprzedniego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie) ***Analiza OS i analiza okresu kontrolnego PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 1121 zgonów w ogólnej populacji ITT (535 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). + Iloraz szans i wartość p obliczona na podstawie modelu regresji logistycznej, skorygowanego o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1). ° Skorygowana średnia najlepszej procentowej zmiany wartości początkowej i wartość p obliczona na podstawie modelu ANOVA, skorygowana o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1), początkową obecność przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (tak lub nie).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano statystycznie istotną poprawę OS na korzyść leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z gruczolakorakiem z 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR 0,83; p = 0,0359) i wydłużeniem mediany OS o 2,3 miesiąca (10,3 wobec 12,6 miesiąca; Rycina 1). diana Mediana (miesiące) Me Mediana (miesiące) 44,7 % 25,7 % 19,1 % Liczba pacjentów narażonych na Placebo Nintedanib Czas (miesiące) 52,7 %

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka w badaniu LUME-Lung 1 z podziałem na grupy leczenia. Przeprowadzono określoną wcześniej ocenę w populacji pacjentów z gruczolakorakiem, którzy w chwili włączenia do badania mieli szczególnie złe rokowanie, tj. pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub wkrótce po jej zakończeniu. Populacja ta obejmowała pacjentów z gruczolakorakiem, u których progresję stwierdzono w chwili włączenia do badania, i którzy zostali włączeni do badania w okresie krótszym niż 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie tych pacjentów nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem zmniejszyło ryzyko zgonu o 25% w porównaniu do skojarzenia placebo z docetakselem (HR 0,75; 95 % CI: 0,60-0,92; p=0,0073). Mediana OS uległa wydłużeniu o 3 miesiące (nintedanib: 10,9 miesiąca; placebo: 7,9 miesiąca).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie post-hoc pacjentów z gruczolakorakiem, u których stwierdzono progresję i którzy zostali włączeni do badania w okresie ≥ 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR dla OS: 0,89, 95% CI, 0,66-1,19). Odsetek pacjentów z gruczolakorakiem w stadium < IIIB/IV w momencie rozpoznania był niewielki i wyrównany w grupach leczenia (grupa otrzymująca placebo: 54 pacjentów (16,1%); grupa otrzymująca nintedanib: 50 pacjentów (15,5%)). HR w przypadku tych pacjentów w odniesieniu do PFS i OS wynosił odpowiednio 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) i 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70). Jednak wielkość próby była mała, nie występowały istotne interakcje, a CI był szeroki i obejmował HR dla OS ogólnej populacji pacjentów z gruczolakorakiem. Jakość życia Leczenie nintedanibem nie zmieniło istotnie czasu do nasilenia określonych w protokole objawów, tzn. kaszlu, duszności i bólu, ale spowodował istotne nasilenie objawów biegunki.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano jednak ogólną korzyść z leczenia nintedanibem, bez pogorszenia ocenianej przez pacjentów jakości życia. Wpływ na odstęp QT W badaniu porównującym monoterapię nintedanibem z monoterapią sunitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym analizie poddano i przeanalizowano wyniki pomiarów QT/QTc. W badaniu tym pojedyncze dawki doustne 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Nie przeprowadzono jednak badania, którego głównym celem była ocena QT podczas leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vargatef we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90 % CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI; 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t maks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss : 1 050 L, 45,0% gCV). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8 %. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W nieklinicznych doświadczeniach w warunkach in vivo metabolit BIBF 1202 nie wykazał skuteczności pomimo swojej aktywności wobec receptorów docelowych substancji. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5 % gCV) po podaniu doustnym i około 1,4 % dawki (24,2 % gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6 % gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14 C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4 % dawki; 2,61 % gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649 % dawki; 2,63 % gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90 %) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV% około 50 %). Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania dawek wielokrotnych). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C maks i 1,38-krotność dla AUC τ .

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok. Inne informacje na temat interakcji z lekami Metabolizm Nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP, bowiem nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w badaniach nieklinicznych, a nintedanib nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu przez enzymy CYP. Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP- 1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W opisowej analizie farmakokinetyki i działań niepożądanych stwierdzono, że zwiększona ekspozycja na nintedanib wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, choć nie odnotowano takiej zależności w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono analizy skuteczności w zależności od farmakokinetyki w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych. Analiza regresji logistycznej wykazała statystycznie istotny związek pomiędzy ekspozycją na nintedanib a odpowiedzią ocenianą w badaniu DCE-MRI. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych oraz u pacjentów z populacji docelowej.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, stopień sprawności w skali ECOG, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, masa ciała i rasa mają umiarkowany wpływ na ekspozycję na nintedanib (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowaną w badaniu klinicznym LUME-Lung-1 uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Zaleca się jednak dokładną obserwację pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45- letniego pacjenta (5. centyl) i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25 % u pacjenta o masie 50 kg (5. centyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie 100 kg (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg. Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33 – 50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii i o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16 – 22 % mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy kaukaskiej (skorygowana o masę ciała). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale mieszczą się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C maks i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3 – 3,7 dla C maks i 1,2 – 3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C maks (90% CI 4,4 – 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7 – 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę połączenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podaniu150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Skorygowane współczynniki średnich geometrycznych (90% przedział ufności (CI)) wyniosły odpowiednio 117% (108% - 127%; C max ) i 101% (93% - 111%; AUC 0–tz ) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90% - 113%; C max ) i 96% (91% - 102%; AUC 0–tz ) dla lewonorgestrelu (n=15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u szczurów obserwowane działania niepożądane (np. pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany patologiczne siekaczy) były w większości związane z mechanizmem działania nintedanibu, czyli zahamowaniem VEGFR-2. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków. W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała. Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów obserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne w przypadku ekspozycji mniejszej od ekspozycji ludzi występującej po MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), 200 mg dwa razy na dobę. Po ekspozycji subterapeutycznej zaobserwowano wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic. U królików działanie letalne na zarodki i płody obserwowano po ekspozycji około 8 razy większej od występującej po MRHD, a działanie teratogenne na łuk aorty oraz serce i układ moczowo-płciowy obserwowano po ekspozycji około 4 razy większej od występującej po MRHD, natomiast na rozwój szkieletu osiowego zarodka i płodu po ekspozycji 3 razy większej od występującej po MRHD.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i(lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5 % podanej dawki). Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Triglicerydy średniołańcuchowe Tłuszcz utwardzony Lecytyna sojowa (E322) Otoczka kapsułki Żelatyna Glicerol (85 %) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz użyty do nadruku: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1250) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium zawierające po 10 kapsułek. Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Wielkości opakowań: 60 lub 120 kapsułek albo opakowanie zbiorcze zawierające 120 (2 x 60) kapsułek (2 kartoniki po 60 kapsułek,opakowane w folię plastikową). Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Wielkość opakowania: 60 kapsułek.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Vargatef 150 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej. Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka (kapsułka). Vargatef 100 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vargatef 150 mg kapsułki miękkie Podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym z nadrukowanym z jednej strony czarnym symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vargatef jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Vargatef powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno podawać produktu leczniczego Vargatef w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu wyrównania pominiętej dawki (dawek). Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo stwierdza się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 x GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Vargatef należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz także punkt 4.4). Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane wg CTCAE*	Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUBBiegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczeniaprzeciwbiegunkowego	Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz- w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki - ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥ 2.I (LUB)Nudności stopnia ≥ 3.pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologicznedziałania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

* CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT doLUBZwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do	Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 x GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę - w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki - ze150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT dobilirubiny całkowitej do ≥ 2 x GGN i ALP do < 2 x GGN	Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Vargatef.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

> 2,5 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 x GGN > 5x GGN > 3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vargatef u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki produktu leczniczego Vargatef (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskiego są ograniczone. Zaburzenie czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30/min). Zaburzenie czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Dawkowanie

Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Vargatef pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Vargatef w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich ssać, żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; biegunka może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Często zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmowały nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczenie wspomagające przeciw nudnościom i wymiotom może obejmować podawanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vargatef (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vargatef, kapsułki miękkie, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3 wg CTCAE, niż u pacjentów otrzymujących sam docetaksel. Dochodziło też do takich powikłań, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2).