Pibrentaswir to nowoczesna substancja czynna, która stosowana jest w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV). W połączeniu z inną substancją – glekaprewirem – skutecznie hamuje namnażanie się wirusa w organizmie, umożliwiając skuteczną terapię zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 3. roku życia. Terapia oparta na pibrentaswirze charakteryzuje się wysoką skutecznością i dobrą tolerancją, a jej stosowanie możliwe jest w różnych postaciach leku dostosowanych do wieku i masy ciała pacjenta.

Jak działa pibrentaswir?

Pibrentaswir należy do grupy leków przeciwwirusowych, które działają bezpośrednio na wirusy. Jego zadaniem jest blokowanie jednego z kluczowych białek wirusa HCV, co uniemożliwia namnażanie się wirusa w organizmie. Stosowany jest zawsze w połączeniu z glekaprewirem, a razem skutecznie zwalczają wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby typu C12.

Dostępne postacie leku i połączenia

  • Tabletki powlekane: każda zawiera 100 mg glekaprewiru i 40 mg pibrentaswiru. Zalecana dawka to 300 mg/120 mg (czyli trzy tabletki) przyjmowane jednocześnie raz na dobę34.
  • Granulat powlekany (w saszetkach): każda saszetka zawiera 50 mg glekaprewiru i 20 mg pibrentaswiru. Liczba saszetek zależy od masy ciała dziecka – od 3 do 5 saszetek na dobę56.

Pibrentaswir zawsze występuje w połączeniu z glekaprewirem i nie jest stosowany jako pojedyncza substancja czynna35.

Wskazania do stosowania

Dawkowanie – najważniejsze informacje

Najczęściej stosowana dawka u dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 45 kg to trzy tabletki (łącznie 300 mg glekaprewiru i 120 mg pibrentaswiru) raz na dobę z jedzeniem. U dzieci dawkowanie zależy od masy ciała i podawana jest odpowiednia liczba saszetek granulatu46.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na pibrentaswir, glekaprewir lub inne składniki preparatu910.
  • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha)910.
  • Jednoczesne stosowanie z niektórymi lekami, np. atazanawirem, atorwastatyną, symwastatyną, dabigatranem, lekami zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (m.in. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny, fenobarbital, fenytoina, prymidon)910.

Profil bezpieczeństwa

Pibrentaswir w połączeniu z glekaprewirem nie jest zalecany w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby i jest przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Nie wymaga dostosowania dawki u osób starszych ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym dializowanych1112. Bezpieczeństwo stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią nie zostało w pełni określone, dlatego decyzję o terapii podejmuje lekarz13. Lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn13.

Przedawkowanie – co warto wiedzieć?

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić objawy takie jak zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta i wdrożenie leczenia objawowego. Pibrentaswiru nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą dializy1415.

Najważniejsze interakcje

  • Nie należy łączyć pibrentaswiru z niektórymi lekami na padaczkę, niektórymi antybiotykami, lekami przeciwzakrzepowymi (np. dabigatran), niektórymi statynami (np. atorwastatyna, symwastatyna) oraz lekami zawierającymi etynyloestradiol1617.

Zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach przed rozpoczęciem terapii1617.

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Pibrentaswir blokuje białko NS5A wirusa HCV, które jest niezbędne do namnażania wirusa i tworzenia nowych cząstek zakaźnych. W połączeniu z glekaprewirem (inhibitor NS3/4A) uniemożliwia namnażanie wirusa na różnych etapach jego cyklu życiowego12.

Stosowanie w ciąży

Brakuje wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania pibrentaswiru u kobiet w ciąży. O możliwości zastosowania leku w tym okresie decyduje lekarz, po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka13.

Stosowanie u dzieci

Pibrentaswir w połączeniu z glekaprewirem jest dopuszczony do stosowania u dzieci od 3. roku życia. Dawkowanie jest dostosowane do masy ciała dziecka i postaci leku (granulat lub tabletki)206.

Stosowanie u kierowców

Nie wykazano, aby pibrentaswir miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn13.

Pibrentaswir – porównanie substancji czynnych

Pibrentaswir, glekaprewir i sofosbuwir to nowoczesne substancje czynne stosowane w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Różnią się mechanizmem działania, wskazaniami oraz bezpiec...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 100 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg glekaprewiru i 40 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 7,48 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, podłużna, dwuwypukła tabletka powlekana, o wymiarach 18,8 mm x 10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „NXT” po jednej stronie.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych i dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dorośli, młodzież w wieku 12 lat i starsza lub dzieci o masie ciała co najmniej 45 kg Zalecana dawka produktu Maviret to 300 mg/120 mg (trzy tabletki 100 mg/40 mg), przyjmowana doustnie w tym samym czasie, raz na dobę z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Tabela 1. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 3, 4, 5, 68 tygodni8 tygodni
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 4-68 tygodni12 tygodni
    GT 316 tygodni16 tygodni
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 12 kg i nie są dostępne żadne dane. Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego przeznaczony jest do stosowaniu u dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, granulat powlekany w saszetkach w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania w zależności od masy ciała.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości z jedzeniem i nie rozgryzali, nie rozkruszali ani nie dzielili tabletek, ponieważ może to wpływać na biodostępność substancji czynnych (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których uprzednio stosowany schemat leczenia zawierający inhibitor NS5A i (lub) inhibitor NS3/4A był nieskuteczny Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniach MAGELLAN-1 i B16-439 (punkt 5.1). Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi wymienionymi w punkcie 4.5 nie jest zalecane. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować leki przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza Produkt Maviret zawiera laktozę.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ produktu Maviret na inne produkty lecznicze Glekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem Maviret może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz Tabela 3. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo .
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem Maviret. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych ( ang. bile salt export pump, BSEP) in vitro. Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2 , OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang . International Normalised Ratio, INR). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Maviret Stosowanie z silnymi induktorami P-gp/CYP3A Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu Maviret lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem Maviret jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Maviret w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i (lub) BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu Maviret jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi W Tabeli 3 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Maviret i niektórych często przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kierunek strzałki wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max , AUC i C min ) na glekaprewir, pibrentaswir i podawany jednocześnie produkt leczniczy ( ↑ = zwiększenie (o ponad 25%) , ↓ = zmniejszenie (o ponad 20%) , ↔ = brak zmiany (zmniejszenie równe lub mniejsze niż 20% lub zwiększenie równe lub mniejsze niż 25% )). Lista nie jest zamknięta.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych. Tabela 3. Interakcje między produktem Maviret a innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczychCmaxAUCCminKomentarz kliniczny
    ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
    Losartan↑ losartan2,511,56--Nie jest konieczne
    50 mg pojedyncza(2,00, 3,15)(1,28, 1,89)dostosowanie
    dawka↑ losartan2,18↔--dawki.
    kwas(1,88, 2,53)
    karboksylowy
    Walsartan80 mg pojedyncza dawka↑ walsartan1,36(1,17, 1,58)1,31(1,16, 1,49)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    (Hamowanie OATP1B1/3)
    LEKI PRZECIWARYTMICZNE
    Digoksyna↑ digoksyna1,721,48--Zaleca się
    0,5 mg pojedyncza(1,45, 2,04)(1,40, 1,57)zachowanie
    dawkaostrożności
    (Hamowanie P-gp)i monitorowanie
    terapeutycznego
    stężenia
    digoksyny.
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    Eteksylan dabigatranu 150 mg dawka pojedyncza↑ dabigatran2,05(1,72, 2,44)2,38(2,11, 2,70)--Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    (Hamowanie P-gp)
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Karbamazepina200 mg dwa razy na dobę(Indukcja P-gp/CYP3A)↓ glekaprewir0,33(0,27, 0,41)0,34(0,28, 0,40)--Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    ↓ pibrentaswir0,50(0,42, 0,59)0,49(0,43, 0,55)--
    Fenytoina, fenobarbital, prymidonNie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
    LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
    Ryfampicyna↑ glekaprewir6,528,55--Jednoczesne
    600 mg dawka(5,06, 8,41)(7,01, 10,4)podawanie jest
    pojedyncza↔ pibrentaswir↔↔--przeciwwskazane(patrz punkt 4.3)
    (Hamowanie
    OATP1B1/3)
    Ryfampicyna↓ glekaprewir0,140,12--
    600 mg raz na dobęa(0,11, 0,19)(0,09, 0,15)
    (Indukcja P- gp/BCRP/CYP3A)↓ pibrentaswir0,17(0,14, 0,20)0,13(0,11, 0,15)--
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
    Etynyloestradiol (EE)/ norgestymat35 μg/250 μg raz na dobę↑ EE1,31(1,24, 1,38)1,28(1,23, 1,32)1, 38(1,25, 1,52)Jednoczesne podawanie produktu Maviret z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy lewonorgestrel, noretyndron lub norgestymat stosowane są jako progestageno działaniu antykoncepcyjnym.
    ↑ norelgestromi n↔1,44(1,34, 1,54)1,45(1,33, 1,58)
    ↑ norgestrel1,54(1,34, 1,76)1,63(1,50, 1,76)1,75(1,62, 1,89)
    EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę↑ EE1,30(1,18, 1,44)1,40(1,33, 1,48)1,56(1,41, 1,72)
    ↑ norgestrel1,37(1,23, 1,52)1,68(1,57, 1,80)1,77(1,58, 1,98)
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja P-gp/CYP3A)Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswirJednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
    Atazanawir + rytonawir 300/100 mg raz na dobęb↑ glekaprewir≥ 4,06(3,15, 5,23)≥ 6,53(5,24, 8,14)≥ 14,3(9,85, 20,7)Jednoczesne podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
    ↑ pibrentaswir≥ 1,29(1,15, 1,45)≥ 1,64(1,48, 1,82)≥ 2,29(1,95, 2,68)
    Darunawir + rytonawir 800/100 mg raz na dobę↑ glekaprewir3,09(2,26, 4,20)4,97(3,62, 6,84)8,24(4,40, 15,4)Nie zaleca się jednoczesnego podawaniaz darunawirem.
    ↔ pibrentaswir↔↔1,66(1,25, 2,21)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Efawirenz/emtrycytabin a/fumaran dizoproksylu tenofowiru 600/200/300 mg raz na dobę↑ tenofowir↔1,29(1,23, 1,35)1,38(1,31, 1,46)Jednoczesne podawaniez efawirenzem może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
    W ramach tego badania bezpośrednio nie określono ilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, ale narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.
    Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/alafenam id tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATP przez kobicystat, hamowanie OATP przezelwitegrawir)↔ tenofowir↔↔↔Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ glekaprewir2,50(2,08, 3,00)3,05(2,55, 3,64)4,58(3,15, 6,65)
    ↑ pibrentaswir↔1,57(1,39, 1,76)1,89(1,63, 2,19)
    Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę↑ glekaprewir2,55(1,84, 3,52)4,38(3,02, 6,36)18,6(10,4, 33,5)Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
    ↑ pibrentaswir1,40(1,17, 1,67)2,46(2,07, 2,92)5,24(4,18, 6,58)
    Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1)↑ raltegrawir1,34(0,89, 1,98)1,47(1,15, 1,87)2,64(1,42, 4,91)Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
    Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP)↑ sofosbuwir1,66(1,23, 2,22)2,25(1,86, 2,72)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ GS-331007↔↔1,85(1,67, 2,04)
    ↔ glekaprewir↔↔↔
    ↔ pibrentaswir↔↔↔
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
    Atorwastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)↑ atorwastatyna22,0(16,4, 29,5)8,28(6,06, 11,3)--Jednoczesne podawaniez atorwastatyną i symwastatyną jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp,BCRP)↑ symwastatyna1,99(1,60, 2,48)2,32(1,93, 2,79)--
    ↑ kwas symwastatyny10,7(7,88, 14,6)4,48(3,11, 6,46)--
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Lowastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)↑ lowastatyna↔1,70(1,40, 2,06)--Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a pacjentów należymonitorować.
    ↑ kwas lowastatyny5,73(4,65, 7,07)4,10(3,45, 4,87)--
    Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3)↑ prawastatyna2,23(1,87, 2,65)2,30(1,91, 2,76)--Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a dawkarozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mgna dobę.
    Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, BCRP)↑ rozuwastatyna5,62(4,80, 6,59)2,15(1,88, 2,46)--
    Fluwastatyna, PitawastatynaNie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatynaPrawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynanialeczenia lekiem z grupy DAA.
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewirc1,30(0,95, 1,78)1,37(1,13, 1,66)1,34(1,12, 1,60)Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów,u których konieczne jest stosowanie cyklosporyny w stałych dawkach> 100 mg na dobę. Jeśli nie można uniknąćtakiego stosowania
    ↑ pibrentaswir↔↔1,26(1,15, 1,37)
    Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewir4,51(3,63, 6,05)5,08(4,11, 6,29)--
    ↑ pibrentaswir↔1,93(1,78, 2,09)--
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    w skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jest ścisłemonitorowanie kliniczne.
    Takrolimus1 mg dawka pojedyncza(Hamowanie CYP3A4 i P-gp)↑ takrolimus1,50(1,24, 1,82)1,45(1,24, 1,70)--Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem. Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus.Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
    ↔ glekaprewir↔↔↔
    ↔ pibrentaswir↔↔↔
    INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
    Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka)↓ glekaprewir0,78(0,60, 1,00)0,71(0,58, 0,86)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↔ pibrentaswir↔↔--
    Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem)↓ glekaprewir0,36(0,21, 0,59)0,49(0,35, 0,68)--
    ↔ pibrentaswir↔↔--
    Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia)↓ glekaprewir0,54(0,44, 0,65)0,51(0,45, 0,59)--
    ↔ pibrentaswir↔↔--
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    ANTAGONIŚCI WITAMINY K
    Antagoniści witaminyNie badano.W przypadku
    Kstosowania
    wszystkich
    antagonistów
    witaminy K
    zaleca się ścisłe
    monitorowanie
    wartości INR,
    ponieważ podczas
    leczenia
    produktem
    Maviret dojść
    może do zmian
    czynności
    wątroby.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    DAA ( ang. direct acting antiviral) = lek działający bezpośrednio na wirusy a. Działanie ryfampicyny na glekaprewir i pibrentaswir 24 godziny po podaniu ostatniej dawki ryfampicyny. b. Dotyczy działania atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. c. U zakażonych HCV biorców przeszczepu, którzy otrzymywali cyklosporynę w średniej dawce 100 mg na dobę, narażenie na glekaprewir było 2,4-krotnie większe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali cyklosporyny. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem Maviret: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu Maviret w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Maviret biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i (lub) pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Maviret nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W połączonych badaniach klinicznych fazy 2 i 3 z udziałem pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5, lub 6 otrzymujących produkt Maviret najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) były bóle głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem Maviret. Odsetek uczestników leczonych produktem Maviret, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane stwierdzono w badaniach rejestracyjnych fazy 2 i 3 u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni lub po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane stwierdzone w związku z leczeniem produktem Maviret
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałania niepożądane
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Niezbyt częstoObrzęk naczynioruchowy
    Zaburzenia układu nerwowego
    Bardzo częstoBóle głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    CzęstoBiegunka, nudności
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    NieznanaŚwiąd
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Bardzo częstoUczucie zmęczenia
    CzęstoAstenia
    Badania diagnostyczne
    CzęstoZwiększone stężenie bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u pacjentów dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Działania niepożądane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret oceniano u 100 pacjentów dorosłych po przeszczepieniu wątroby lub nerki, z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt Maviret przez 12 tygodni były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych zakażonych wyłącznie HCV. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat leczonych produktem Maviret przez 8 do 16 tygodni (DORA część 1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Maviret u dorosłych. Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej dwa razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1 200 mg raz na dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz na dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (> 5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700 mg lub 800 mg) raz na dobę przez > 7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, działające bezpośrednio na wirusy , kod ATC: J05AP57 Mechanizm działania Produkt Maviret jest lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym dwie pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw replikonom HCV o genotypach 1-6 z linii komórkowych
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVEC50 glekaprewiru, nMEC50 pibrentaswiru, nM
    1a0,850,0018
    1b0,940,0043
    2a2,20,0023
    2b4,60,0019
    3a1,90,0021
    4a2,80,0019
    5aNA0,0014
    6a0,860,0028
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Aktywność glekaprewiru in vitro badano również w teście biochemicznym uzyskując podobnie małe wartości IC 50 wobec różnych genotypów. Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw przejściowym replikonom zawierającym NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych HCV o genotypach 1-6.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVGlekaprewirPibrentaswir
    Liczba izolatówklinicznychMediana EC50, nM (zakres)Liczba izolatówklinicznychMediana EC50, nM (zakres)
    1a110,08(0,05 – 0,12)110,0009(0,0006 – 0,0017)
    1b90,29(0,20 – 0,68)80,0027(0,0014 – 0,0035)
    2a41,6(0,66 – 1,9)60,0009(0,0005 – 0,0019)
    2b42,2(1,4 – 3,2)110,0013(0,0011 – 0,0019)
    3a22,3(0,71 – 3,8)140,0007(0,0005 – 0,0017)
    4a60,41(0,31 – 0,55)80,0005(0,0003 – 0,0013)
    4bNANA30,0012(0,0005 – 0,0018)
    4d30,17(0,13 – 0,25)70,0014(0,0010 – 0,0018)
    5a10,1210,0011
    6aNANA30,0007(0,0006 – 0,0010)
    6eNANA10,0008
    6pNANA10,0005
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Oporność W hodowli komórkowej Podstawienia aminokwasów w NS3 lub NS5A wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej lub ważnych dla inhibitorów tej klasy zostały fenotypowo scharakteryzowane w replikonach. Podstawienia ważne dla klasy inhibitorów proteazy HCV w pozycjach 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 lub 170 w NS3 nie miały wpływu na aktywność glekaprewiru. Podstawienia aminokwasów w pozycji 168 w NS3 nie miały wpływu w genotypie 2, lecz niektóre podstawienia w pozycji 168 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir nawet 55-krotnie (genotypy 1, 3, 4) lub zmniejszały wrażliwość ponad 100- krotnie (genotyp 6). Niektóre podstawienia w pozycji 156 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir (genotypy 1 do 4) ponad 100-krotnie. Podstawienia aminokwasów w pozycji 80 nie zmniejszyły wrażliwości na glekaprewir, z wyjątkiem Q80R w genotypie 3a, co zmniejszyło 21-krotnie wrażliwość na glekaprewir.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojedyncze podstawienia, ważne dla klasy inhibitorów NS5A, w pozycjach 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93 w NS5A w genotypach 1 do 6 nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. W szczególności, w genotypie 3a podstawienia A30K lub Y93H nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. Niektóre połączenia podstawień w genotypach 1a i 3a (w tym A30K+Y93H w genotypie 3a) wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir. W replikonie genotypu 3b obecność naturalnie występujących polimorfizmów K30 i M31 w NS5A zmniejszała wrażliwość na pibrentaswir 24-krotnie w stosunku do aktywności pibrentaswiru w replikonie genotypu 3a. W badaniach klinicznych Badania u uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych peginterferonem (pegIFN), rybawiryną (RBV) i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 22 z około 2 300 pacjentów leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy II i III wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (u 2 zakażonych wirusem o genotypie 1, 2 zakażonych wirusem o genotypie 2, 18 zakażonych wirusem o genotypie 3).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia A156V w NS3 i Q30R/L31M/H58D w NS5A, a u jednego podstawienie Q30R/H58D (podstawienie Y93N było obecne w punkcie początkowym i po leczeniu) w NS5A. U dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem podstawień w NS3 lub NS5A (polimorfizm M31 w NS5A był obecny w punkcie początkowym i po leczeniu u obydwu pacjentów). Spośród 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u 11 stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: Y56H/N, Q80K/R, Al56G lub Q168L/R. Podstawienia Al66S lub Q168R były obecne w punkcie początkowym i po leczeniu u 5 pacjentów.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS5A: M28G, A30G/K, L31F, P58T lub Y93H stwierdzono u 16 pacjentów, a u 13 pacjentów podstawienia A30K (n=9) lub Y93H (n=5) występowały w punkcie początkowym i po leczeniu. Badania u pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby lub bez wyrównanej marskości wątroby, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorami proteazy NS3/4A i (lub) NS5A U 10 z 113 pacjentów leczonych produktem Maviret w badaniu MAGELLAN-1 przez 12 lub 16 tygodni wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 10 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V lub D168A/T stwierdzono u 7 pacjentów. U 5 z 10 pacjentów występowały w punkcie początkowym i po leczeniu połączenia podstawień V36M, Y56H, R155K/T lub D168A/E w NS3.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U wszystkich pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono w punkcie początkowym jedno lub więcej podstawień w NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecję P32, H58C/D lub Y93H, z dodatkowymi, pojawiającymi się w związku z leczeniem podstawieniami w NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D lub Y93H stwierdzonymi u 7 z pacjentów w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. U 13 ze 177 pacjentów z przewlekłym zakażeniem GT1 HCV (we wszystkich przypadkach niepowodzenia wirusologicznego było to zakażenie GT1a), uprzednio leczonych inhibitorem NS5A + SOF, leczonych produktem Maviret przez 12 tygodni (9 z 13) lub 16 tygodni (4 z 13) w badaniu B16-439, wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 13 niepowodzeń wirusologicznych u 4 pacjentów zaobserwowano pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3 w czasie wystąpienia niepowodzenia: A156V (n=2) lub R155W + A156G (n=2); u 3 spośród tych 4 pacjentów pojawiły się również podstawienia w Q80K w punkcie początkowym i w czasie wystąpienia niepowodzenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku 12 z 13 niepowodzeń wirusologicznych wykryto jeden lub więcej polimorfizmów NS5A w kluczowych pozycjach aminokwasów (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q lub Y93H/N) w punkcie początkowym, a u 10 z 13 pacjentów były obecne dodatkowe podstawienia w NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) w czasie wystąpienia niepowodzenia. Wpływ początkowego polimorfizmu aminokwasów HCV na odpowiedź na leczenie Dokonano łącznej analizy leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych interferonem pegylowanym, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, którzy otrzymywali produkt Maviret w badaniach klinicznych fazy II i III, w celu zbadania związku między początkowymi polimorfizmami i wynikiem leczenia oraz opisania podstawień stwierdzonych w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Początkowe polimorfizmy względem swoistej dla podtypu sekwencji referencyjnej w pozycjach aminokwasów 155, 156 i 168 w NS3 oraz 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 w NS5A oceniano metodą sekwencjonowania nowej generacji przy 15% progu wykrywalności. Początkowe polimorfizmy w NS3 wykryto u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) i 2,9% (1/34) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w NS5A wykryto u 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) i 54,1% (20/37) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w genotypach 1, 2, 4, 5 i 6 nie miały wpływu na wynik leczenia. Genotyp 3. U pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia (n=313) początkowe polimorfizmy w NS5A (w tym Y93H) lub NS3 nie miały istotnego wpływu na wyniki leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wszyscy (15/15) pacjenci z początkowo stwierdzonym polimorfizmem Y93H oraz 77% (17/22) pacjentów z A30K w NS5A osiągnęło SVR12. Ogółem w punkcie początkowym, odsetek występowania A30K i Y93H wynosił odpowiednio 7,0% i 4,8%. Ze względu na niewielką częstość występowania A30K (3,0%, 4/132) lub Y93H (3,8%, 5/132), możliwość oceny wpływu początkowych polimorfizmów w NS5A u uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i pacjentów uprzednio leczonych była ograniczona. Oporność krzyżowa Dane uzyskane in vitro wskazują, że większość związanych z opornością podstawień w NS5A w pozycjach aminokwasów 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93, które są przyczyną oporności na ombitaswir, daklataswir, ledipaswir, elbaswir lub welpataswir pozostaje wrażliwa na pibrentaswir. Niektóre połączenia podstawień w NS5A w tych pozycjach wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Glekaprewir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS5A, zaś pibrentaswir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS3. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir wykazywały pełną aktywność przeciw podstawieniom związanym z opornością na nukleotydowe i nienukleotydowe inhibitory NS5B. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W Tabeli 7 przedstawiono badania kliniczne produktu Maviret u pacjentów dorosłych i młodzieży z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Tabela 7. Badania kliniczne produktu Maviret przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp (GT)Badanie kliniczneSchemat badania
    Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
    GT1ENDURANCE-1aMaviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
    SURVEYOR-1Maviret przez 8 tygodni (n=34)
    GT2ENDURANCE-2Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
    SURVEYOR-2bMaviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
    GT3ENDURANCE-3Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233) Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SURVEYOR-2Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni (n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
    GT4, 5, 6ENDURANCE-4Maviret przez 12 tygodni (n=121)
    ENDURANCE-5,6Maviret przez 8 tygodni (n=75)
    SURVEYOR-1Maviret przez 12 tygodni (n=32)
    SURVEYOR-2cMaviret przez 8 tygodni (n=58)
    GT1-6VOYAGE-1fMaviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
    Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
    GT1, 2, 4, 5,6EXPEDITION-1Maviret przez 12 tygodni (n=146)
    GT3SURVEYOR-2dMaviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
    GT5, 6ENDURANCE-5,6Maviret przez 12 tygodni (n=9)
    GT1-6VOYAGE-2fMaviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
    GT1-6EXPEDITION-8Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
    Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-4Maviret przez 12 tygodni (n=104)
    GT1-6EXPEDITION-5Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub 16 tygodni (n=4)
    Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1, 4MAGELLAN-1eMaviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
    GT1B16-439Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
    Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-2Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
    Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
    GT1-6MAGELLAN-2Maviret przez 12 tygodni (n=100)
    Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)
    GT1-6DORA (część 1)aMaviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TN ( ang . treatment-naïve) = uprzednio nieleczeni, PRS-TE ( ang. PRS treatment - experienced) = uprzednio leczeni (w tym uprzednie leczenie pegIFN (lub IFN) i (lub) RBV i (lub) sofosbuwirem), IP= inhibitor proteazy, PChN = przewlekła choroba nerek. a. W badaniu ENDURANCE-1 uczestniczyło 33 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. W badaniu DORA uczestniczyło 2 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. b. GT2 z części 1 i 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=54) lub 12 tygodni (n=25); GT2 z części 4 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=145). c. GT3 bez marskości wątroby, z części 1 i 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=29) lub 12 tygodni (n=54); GT3 bez marskości wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=22) lub 16 tygodni (n=22). d.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT3 z marskością wątroby, z części 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=24) lub 16 tygodni (n=4); GT3 z marskością wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=40) lub 16 tygodni (n=47). e. GT1, 4 z części 1 MAGELLAN-1 - Maviret przez 12 tygodni (n=22); GT1, 4 z części 2 MAGELLAN-1 - Maviret przez 12 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=47). f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 były azjatyckimi badaniami regionalnymi. g. Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A (patrz punkt 4.4). Miana RNA HCV w surowicy oznaczano podczas badań klinicznych przy użyciu testu firmy Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) z dolną granicą kwantyfikacji (LLOQ) wynoszącą 15 IU/ml (z wyjątkiem badań SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, w których użyto testu firmy Roche COBAS TaqMan opartego na odwrotnej transkrypcji z jednoczesną amplifikacją PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) (wersja 2.0) z LLOQ wynoszącą 25 IU/ml).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) definiowana jako miano RNA HCV poniżej LLOQ 12 tygodni po zakończeniu leczenia stanowiła we wszystkich badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia odsetka wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 2 409 dorosłych uczestników badań z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby), którzy byli uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres: 19 do 88); 73,3% nie było uprzednio leczonych; 26,7% było uprzednio leczonych skojarzeniem składającym się z sofosbuwiru, rybawiryny i (lub) peginterferonu; 40,3% miało zakażenie HCV o genotypie 1; 19,8% - HCV o genotypie 2; 27,8% - HCV o genotypie 3; 8,1% - HCV o genotypie 4; 3,4% - HCV o genotypie 5-6; 13,1% było w wieku ≥ 65 lat; mężczyźni stanowili 56,6%; 6,2% było rasy czarnej; 12,3% miało marskość wątroby; 4,3% miało ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkową chorobę nerek; 20,0% miało wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej 30 kg/m 2 ; 7,7% było jednocześnie zakażonych wirusem HIV-1, a mediana początkowego miana RNA HCV wynosiła 6,2 log 10 IU/ml.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 8. SVR12 u pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych a peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem z zakażeniem wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 i 6, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania (połączone dane z badań klinicznych ENDURANCE-1 b , SURVEYOR-1, -2 oraz EXPEDITION-1, 2 b , -4 i 8)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp 1Genotyp 2Genotyp 4Genotyp 5Genotyp 6
    SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
    8 tygodni99,2% (470/474)98,1% (202/206)95,2% (59/62)100% (2/2)92,3% (12/13)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasieleczenia0,2%(1/474)0%(0/206)0%(0/62)0%(0/2)0%(0/13)
    Nawrótc0% (0/471)1,0% (2/204)0% (0/61)0% (0/2)0% (0/13)
    Inned0,6%(3/474)1,0%(2/206)4,8%(3/62)0%(0/2)7,7%(1/13)
    SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
    8 tygodni97,8% (226/231)100% (26/26)100% (13/13)100% (1/1)100% (9/9)
    12 tygodni96,8% (30/31)90,0% (9/10)100% (8/8)---100% (1/1)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/262)0% (0/36)0% (0/21)0% (0/1)0% (0/10)
    Nawrótc0,4% (1/256)0% (0/35)0% (0/20)0% (0/1)0% (0/10)
    Inned1,9%(5/262)2,8%(1/36)0%(0/21)0%(0/1)0%(0/10)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    VF ( ang . virologic failure) = niepowodzenie wirusologiczne a. Odsetek pacjentów uprzednio leczonych PRS (peginterferon/rybawiryna/sofosbuwir) wynosi 26%, 14%, 24%, 0%, oraz 13% odpowiednio dla genotypów 1, 2, 4, 5, i 6. Żaden z uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 5 nie był uprzednio leczony PRS, a 3 uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 6 było uprzednio leczonych PRS. b. Obejmuje łącznie 154 uczestników z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1, którzy w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 otrzymywali leczenie o zaleconym czasie trwania. c. Nawrót jest definiowany jak miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. d. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) osiągnęło SVR12 i u żadnego nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego. Badanie kliniczne u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 5 lub 6 ENDURANCE-5,6 było otwartym badaniem klinicznym u 84 pacjentów dorosłych zakażonych GT5 HCV (N=23) lub genotypem 6 (N=61), którzy należeli do grupy TN lub TE-PRS. Pacjenci bez marskości wątroby otrzymywali Maviret przez 8 tygodni, a pacjenci z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali Maviret przez 12 tygodni. U 84 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 59 lat (w zakresie od 24 do 79 lat); 27% miało genotyp 5 HCV, 73% miało genotyp 6 HCV; 54% stanowiły kobiety, 30% było rasy białej, 68% stanowili Azjaci; 90% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 11% miało wyrównaną marskość wątroby. Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97,6% (82/84).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 wynosił 95,7% (22/23) u pacjentów zakażonych GT5 i 98,4% (60/61) u pacjentów zakażonych GT6. U jednego pacjenta TN bez marskości wątroby zakażonego GT5 doszło do nawrotu, a u jednego pacjenta TN z wyrównaną marskością wątroby zakażonego GT6 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia. Pacjenci z marskością wątroby, zakażeni wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret podawanego przez 8 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby, zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (EXPEDITION-8). U 280 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 34 do 88); 81,8% miało zakażenie genotypem 1 HCV, 10% miało zakażenie genotypem 2 HCV, 4,6% miało zakażenie genotypem 4 HCV, 0,4% miało zakażenie genotypem 5 HCV; 3,2% miało zakażenie genotypem 6 HCV; mężczyźni stanowili 60%; 9,6% było rasy czarnej.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 98,2% (275/280). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Pacjenci z zakażeniem wirusem o genotypie 3 Skuteczność produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3, którzy nie byli uprzednio leczeni lub byli uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, wykazano w badaniach klinicznych ENDURANCE-3 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli bez marskości wątroby), EXPEDITION-8 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli z marskością wątroby) oraz SURVEYOR-2, część 3 (dorośli z marskością wątroby lub bez marskości wątroby i (lub) uprzednio leczeni). ENDURANCE-3 było częściowo randomizowanym, otwartym, kontrolowanym substancją aktywną badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uczestnikom badania przydzielono losowo (2:1) leczenie produktem Maviret przez 12 tygodni lub leczenie skojarzone sofosbuwirem i daklataswirem przez 12 tygodni. Następnie, badanie zawierało trzecie ramię (nierandomizowane), w którym stosowano produkt Maviret przez 8 tygodni. EXPEDITION-8 było jednoramiennym, otwartym badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni. SURVEYOR-2, część 3 było otwartym badaniem, które oceniało skuteczność produktu Maviret u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby przez 16 tygodni. Spośród uprzednio leczonych pacjentów, u 46% (42/91) nieskuteczne było leczenie stosowanym uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir. Tabela 9. SVR12 u uprzednio nieleczonych, zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów bez marskości wątroby (ENDURANCE-3)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SVRMaviret 8 tygodni N=157Maviret 12 tygodni N=233SOF+DCV 12 tygodni N=115
    94,9% (149/157)95,3% (222/233)96,5% (111/115)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0.4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0,6% (1/157)0,4% (1/233)0% (0/115)
    Nawróta3,3% (5/150)1,4% (3/222)0,9% (1/114)
    Inneb1,3% (2/157)3,0% (7/233)2,6% (3/115)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. W łącznej analizie leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych bez marskości wątroby (w tym dane z badań klinicznych fazy II i III), gdzie SVR 12 był oceniany pod kątem obecności polimorfizmu A30K w punkcie początkowym, odsetek pacjentów z początkowym polimorfizmem A30K, którzy osiągnęli odpowiedź SVR12 był niższy u pacjentów leczonych przez 8 tygodni w porównaniu do pacjentów leczonych przez 12 tygodni [odpowiednio 78% (14/18) i 93% (13/14)]. Tabela 10. SVR12 u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (SURVEYOR-2 część 3 i EXPEDITION-8)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednio nieleczeni z marskością wątrobyUprzednio nieleczeni z marskością wątrobyUprzednio leczeni z marskością wątroby lub bezmarskości wątroby
    Maviret8 tygodni (N=63)Maviret12 tygodni (N=40)Maviret16 tygodni (N=69)
    SVR95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (66/69)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/63)0% (0/40)1,4% (1/69)
    Nawróta1,6% (1/62)0% (0/39)2,9% (2/68)
    Inneb3,2% (2/63)2,5% (1/40)0% (0/69)
    SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
    Bez marskości wątrobyNie dotyczyNie dotyczy95,5% (21/22)
    Marskość wątroby95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (45/47)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. Spośród zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 100% (11/11) osiągnęło SVR12. Pacjenci z zakażeniem genotypem 3b Genotyp 3b (GT3b) jest podtypem odnotowanym u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HCV w Chinach i kilku krajach w południowej i południowo-wschodniej Azji, ale rzadko poza tymi regionami. Badania VOYAGE-1 i VOYAGE-2 przeprowadzono w Chinach, Singapurze i Korei Południowej u pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1-6 bez marskości wątroby (VOYAGE-1) lub z wyrównaną marskością wątroby (VOYAGE-2), uprzednio nieleczonych ( ang.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    treatment-naïve, TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem ( ang. treatment- experienced to combinations of interferon, peg interferon, ribavirin and/or sofosbuvir, TE-PRS). Wszyscy pacjenci bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali produkt Maviret odpowiednio przez 8 lub 12 tygodni, z wyjątkiem pacjentów z GT3 TE-PRS, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 16 tygodni. Ogólny odsetek SVR12 wynosił odpowiednio 97,2% (352/362) i 99,4% (159/160) w VOYAGE-1 i VOYAGE-2. Wśród pacjentów z GT3b bez marskości wątroby zaobserwowano liczbowo niższy wskaźnik SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) u pacjentów TN i 50% (2/4) u pacjentów TE-PRS] w porównaniu z pacjentami z GT3a bez marskości wątroby (92,9% (13/14)). U trzech pacjentów z GT3b TN doszło do nawrotu, a u dwóch pacjentów z GT3b TE-PRS wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, ogólny odsetek SVR12 u zakażonych pacjentów z GT3b wynosił 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) u pacjentów TN i 100% (1/1) u pacjentów TE- PRS] i 100% (6/6) u zakażonych pacjentów z GT3a. U jednego pacjenta z GT3b TN doszło do nawrotu. Ogólny odsetek SVR12 w badaniach klinicznych u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby Wśród pacjentów, uprzednio nieleczonych (TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną oraz (lub) sofosbuwirem (TE-PRS), którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, ogółem 97,5% (1 395/1 431) osiągnęło SVR12, zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (3/1 431), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (12/1 407).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z wyrównaną marskością wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 97,1% (431/444) (wśród nich, SVR12 osiągnęło 97,7% [335/343] pacjentów z grupy TN), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (1/444), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (4/434). Spośród pacjentów z grupy TN bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania 8 tygodni, SVR12 osiągnęło 97,5% (749/768), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,1% (1/768), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,7% (5/755). U pacjentów z grupy TE-PRS bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 98,2% (215/219), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,5% (1/219), a do nawrotu po leczeniu doszło u 1,4% (3/218). Na skuteczność leczenia nie wpływała obecność występującego jednocześnie zakażenia HIV-1.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 u pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, leczonych przez 8 lub 12 tygodni (odpowiednio bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby) wynosił 98,2% (165/168) w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. U jednego uczestnika badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia (0,6%, 1/168) i u żadnego nie doszło do nawrotu (0%, 0/166). Badanie kliniczne u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką MAGELLAN-2 było jednoramiennym, otwartym badaniem klinicznym u 100 pacjentów dorosłych z przeszczepioną wątrobą lub nerką, zarażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby, którzy przyjmowali produkt Maviret przez 12 tygodni. Badanie obejmowało pacjentów uprzednio nieleczonych lub leczonych z powodu HCV peginterferonem w skojarzeniu z rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, z wyjątkiem pacjentów zakażonych GT-3, którzy nie byli uprzednio leczeni.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 100 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 60 lat (w zakresie od 39 do 78 lat); 57% miało genotyp 1 HCV, 13% miało genotyp 2 HCV, 24% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 2% miało genotyp 6 HCV; 75% stanowili mężczyźni; 8% było rasy czarnej; 66% było uprzednio nieleczonych; żaden pacjent nie miał marskości wątroby i 80% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 80% pacjentów miało przeszczepioną wątrobę, a 20% miało przeszczepioną nerkę. Leki immunosupresyjne dozwolone do stosowania w skojarzeniu z produktem Maviret to: cyklosporyna ≤ 100 mg/dobę, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, azatiopryna, kwas mykofenolowy, prednizon i prednizolon. Ogólny odsetek SVR12 u pacjentów po przeszczepieniu wynosił 98,0% (98/100). Wystąpił jeden nawrót, nie było jednak żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek EXPEDITION-5 było otwartym badaniem klinicznym u 101 pacjentów dorosłych zakażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby i przewlekłą chorobą nerek (PChN) stadium 3b, 4 lub 5. Pacjenci uprzednio nieleczeni lub leczeni z zastosowaniem skojarzenia peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru otrzymywali produkt Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni zgodnie z zatwierdzonym czasem trwania leczenia. U 101 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 58 lat (w zakresie od 32 do 87 lat); 53% miało genotyp 1 HCV, 27% miało genotyp 2 HCV, 15% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 59% stanowili mężczyźni; 73% było rasy białej; 80% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 13% miało marskość wątroby i 65% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 7% miało PChN stadium 3b; 17% miało PChN stadium 4 i 76% miało PChN stadium 5 (wszyscy byli dializowani); 84 pacjentów otrzymało 8 tygodni leczenia, 13 pacjentów otrzymało 12 tygodni leczenia, a 4 osoby otrzymały 16 tygodni leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97% (98/101). Nie było żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego. Trwałość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej W długoterminowym badaniu obserwacyjnym (M13-576) 99,5% (374/376) dorosłych uczestników, którzy osiągnęli SVR12 we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Maviret, utrzymało SVR do ostatniej wizyty kontrolnej (mediana czasu trwania obserwacji: 35,5 miesiąca): 100%, 99,6% i 95,8% uczestników, którzy otrzymywali leczenie produktem Maviret odpowiednio przez 8, 12 i 16 tygodni. Spośród dwóch uczestników, u których nie udało się utrzymać SVR, u jednego wystąpił późny nawrót choroby 390 dni po zakończeniu leczenia produktem Maviret, a u drugiego uczestnika doszło do ponownego zakażenia innym genotypem HCV. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu Maviret uczestniczyło 328 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (13,8% całkowitej liczby uczestników badań).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetki odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do stwierdzonych u pacjentów w wieku < 65 lat, w różnych leczonych grupach. Dzieci i młodzież DORA (część 1) było otwartym badaniem klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, którzy otrzymywali produkt Maviret w dawce 300 mg/120 mg (trzy tabletki powlekane 100 mg/40 mg) przez 8 i 16 tygodni. Do badania DORA (część 1) włączono 47 pacjentów. Mediana wieku wynosiła 14 lat (w zakresie od 12 do 17 lat); 79% miało genotyp 1 HCV, 6% miało genotyp 2 HCV, 9% miało genotyp 3 HCV, 6% miało genotyp 4 HCV, 55% stanowiły kobiety; 11% było rasy czarnej; 77% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 23% było wcześniej leczonych interferonem; u 4% występowało jednocześnie zakażenie HIV; nikt nie miał marskości wątroby; średnia masa ciała wynosiła 59 kg (w zakresie od 32 do 109 kg). Ogólny odsetek SVR12 wynosił 100% (47/47).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Aby uzyskać dane z badania klinicznego DORA Część 2, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność zależnego od masy ciała dawkowania produktu Maviret, granulat, przez 8, 12 lub 16 tygodni u 80 dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Maviret, granulat.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11. Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret u zdrowych dorosłych osób
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    GlekaprewirPibrentaswir
    Wchłanianie
    Tmax (h)a5,05,0
    Wpływ posiłku (w porównaniu z podaniem na czczo)b↑ 83-163%↑ 40-53%
    Dystrybucja
    % związania z białkami ludzkiego osocza97,5> 99,9
    Stosunek stężeń we krwi do stężeńw osoczu0,570,62
    Biotransformacja
    BiotransformacjawtórnyBrak
    Eliminacja
    Główna droga eliminacjiWydalanie z żółciąWydalanie z żółcią
    t1/2 (h) w stanie stacjonarnym6 - 923 – 29
    % dawki wydalany w moczuc0,70
    % dawki wydalany w kalec92,1d96,6
    Transport
    Substrat transporteraP-gp, BCRP i OATP1B1/3P-gpi niewykluczone BCRP
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a. Mediana T max po podaniu dawek pojedynczych glekaprewiru i pibrentaswiru u zdrowych osób. b. Średnie narażenie układowe po podaniu posiłków o umiarkowanej do dużej zawartości tłuszczu. c. Podanie dawki pojedynczej [ 14 C]glekaprewiru lub [ 14 C]pibrentaswiru w badaniach wyznaczania bilansu masy. d. Metabolity oksydacyjne lub ich produkty uboczne stanowiły 26% dawki radioaktywnej. W osoczu nie stwierdzono metabolitów glekaprewiru. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C bez marskości wątroby, po 3 dniach stosowania w monoterapii glekaprewiru w dawce 300 mg na dobę (N=6) lub pibrentaswiru w dawce 120 mg na dobę (N=8), wartości AUC 24 (średnia geometryczna) wynosiły 13 600 ng∙h/ml dla glekaprewiru oraz 459 ng∙h/ml dla pibrentaswiru. Oszacowanie parametrów farmakokinetycznych przy użyciu farmakokinetycznych modeli populacyjnych zawiera wewnętrzną niepewność wynikającą z nieliniowości dawki i interakcji krzyżowej pomiędzy glekaprewirem i pibrentaswirem.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie farmakokinetycznych modeli populacyjnych dla produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wartości AUC 24 w stanie stacjonarnym dla glekaprewiru i pibrentaswiru wynosiły odpowiednio 4 800 ng∙h/ml i 1 430 ng∙h/ml u osób bez marskości wątroby (N=1804) oraz odpowiednio 10 500 ng∙h/ml i 1 530 ng∙h/ml u osób z marskością wątroby (N=280). W porównaniu do zdrowych osób (N=230), estymacja wartości AUC 24, ss była podobna (różnica 10%) dla glekaprewiru i 34% niższa dla pibrentaswiru, u pacjentów bez marskości zakażonych HCV. Liniowość lub nieliniowość Wartość AUC glekaprewiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki (stosowanie dawki 1 200 mg raz na dobę powodowało narażenie 516 razy większe niż stosowanie dawki 200 mg raz na dobę), co może być związane z wysyceniem transporterów wychwytu i transporterów błonowych.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wartość AUC pibrentaswiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki w związku ze stosowaniem dawek do 120 mg (ponad dziesięciokrotne zwiększenie narażenia w wyniku zastosowania dawki 120 mg raz na dobę w porównaniu do dawki 30 mg raz na dobę), a farmakokinetyka była liniowa, gdy stosowano dawki ≥ 120 mg. Nieliniowe zwiększenie narażenia, gdy stosowano dawki < 120 mg może być związane z wysyceniem transporterów błonowych. Dostępność biologiczna pibrentaswiru podawanego w skojarzeniu z glekaprewirem jest trzykrotnie większa niż samego pibrentaswiru. Podawanie w skojarzeniu z pibrentaswirem wpływało w mniejszym stopniu na glekaprewir. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Rasa lub pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego. Płeć lub masa ciała Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od płci lub masy ciała ≥ 45 kg.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (12 do 88 lat), wiek nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na narażenie na glekaprewir lub pibrentaswir. Dzieci i młodzież Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u dzieci w wieku 12 lat i starszych lub o masie ciała co najmniej 45 kg. Narażenie na glekaprewir i pibrentaswir u młodzieży w wieku od 12 do < 8 lat było porównywalne do narażenia u dorosłych z badań 2 i 3 fazy. Produkt Maviret jest dostępny w postaci granulatu dla dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i ważących od 12 kg do mniej niż 45 kg, a jego dawkowanie zależy od masy ciała. Dzieci o masie ciała 45 kg lub większej powinny stosować produkt w postaci tabletek.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. Nie określono farmakokinetyki glekaprewiru i pibrentaswiru u dzieci w wieku <3 lat ani o masie ciała poniżej 12 kg. Zaburzenia czynności nerek U niezakażonych HCV pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie byli dializowani, wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były większe o < 56% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U wymagających dializowania pacjentów niezakażonych HCV wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były zbliżone w przypadku zastosowania dializy lub bez zastosowania dializy (różnica < 18%). W analizie danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC większe o 86% w przypadku glekaprewiru i o 54% w przypadku pibrentaswiru obserwowano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, u których zastosowano dializę lub nie zastosowano dializy, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku. Ogólnie, zmiany w narażeniu na produkt Maviret u zakażonych HCV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zastosowaniem dializy lub bez zastosowania dializy nie były klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu dawki klinicznej, wartość AUC glekaprewiru była 33% wyższa u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 100% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha oraz zwiększona nawet 11-krotnie u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa- Pugha, w porównaniu do niezakażonych HCV osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC pibrentaswiru była zbliżona u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 26% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha i 114% wyższa u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że po podaniu produktu Maviret zakażonym HCV pacjentom z wyrównaną marskością wątroby narażenie na glekaprewir było w przybliżeniu dwukrotnie większe, a narażenie na pibrentaswir było zbliżone do stwierdzanego u zakażonych HCV pacjentów bez marskości wątroby. Mechanizm różnic w narażeniu na glekaprewir u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest nieznany.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Glekaprewir i pibrentaswir nie były genotoksyczne w serii testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych przy użyciu limfocytów z krwi ludzkiej obwodowej i teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości glekaprewiru i pibrentaswiru. U gryzoni, którym podano nawet największą badaną dawkę, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia, płodność samic lub samców lub wczesny rozwój zarodków. Narażenie układowe (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio około 63 razy i 102 razy większe od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój, gdy składniki produktu Maviret podawano osobno w okresie organogenezy, a narażenie było do 53 razy (szczury; glekaprewir) lub 51 i 1,5 razy (odpowiednio u myszy i królików; pibrentaswir) większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę produktu Maviret.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie toksyczne u matek (brak łaknienia, mniejsza masa ciała i mniejszy przyrost masy ciała) oraz pewnego stopnia działanie toksyczne na zarodki i płody (zwiększenie utraty po zagnieżdżeniu i liczby resorpcji zarodków oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodów) wykluczyło możliwość oceny glekaprewiru u królików przy narażeniu klinicznym. Żaden ze związków chemicznych nie wpływał na rozwój w około/pourodzeniowych badaniach nad rozwojem potomstwa u gryzoni, w których u matek układowe narażenie (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio 47 i 74 razy większe niż narażenie u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Glekaprewir w postaci niezmienionej był głównym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Pibrentaswir był jedynym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kopowidon (typ K 28) Witaminy E (tokoferolu) makrogolobursztynian Krzemionka koloidalna bezwodna Glikolu propylenowego monokaprylan (typ II) Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka: Hypromeloza 2910 (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PE/PCTFE zamknięte folią aluminiową. Opakowanie zawierające 84 (4 pudełka po 21 tabletek) tabletki powlekane. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 50 mg/20 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera 50 mg glekaprewiru i 20 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka granulatu powlekanego zawiera 26 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 4 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany Różowe i żółte granulki.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Liczbę saszetek i dawkę w zależności od masy ciała u dzieci przedstawiono w Tabeli 3. Produkt leczniczy z saszetek należy przyjmować jednocześnie, raz na dobę z jedzeniem. Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 3, 4, 5, 68 tygodni8 tygodni
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 4-68 tygodni12 tygodni
    GT 316 tygodni16 tygodni
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Tabela 3: Zalecana dawka u dzieci w wieku od 3 do poniżej 12 lat
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała dziecka (kg)Liczba saszetek raz na dobę(glekaprewir + pibrentaswir)
    ≥ 12 do < 20 kg3 saszetki (150 mg + 60 mg)
    ≥ 20 do < 30 kg4 saszetki (200 mg + 80 mg)
    ≥ 30 do < 45 kg5 saszetek (250 mg + 100 mg)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować dawkę produktu Maviret w postaci tabletek przeznaczoną dla dorosłych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, tabletki powlekane w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat ani o masie ciała mniejszej niż 12 kg. Dane nie są dostępne. U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować produkt w postaci tabletek. Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci leku (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Podanie doustne  Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali zalecaną dawkę produktu Maviret z jedzeniem raz na dobę.  Ilością granulatu stanowiącą całkowitą dawkę dobową (całą zawartością wymaganej liczby saszetek w postaci różowych i żółtych granulek) należy posypać niewielką ilość miękkiego pokarmu o małej zawartości wody, który klei się do łyżki i który można połknąć bez rozgryzania (np. masło orzechowe, krem czekoladowo-orzechowy, miękki ser/ser śmietankowy, gęsty dżem lub jogurt grecki).  Nie należy stosować płynów ani pokarmów, które mogłyby spłynąć albo zsunąć się z łyżki, ponieważ może to spowodować szybkie rozpuszczenie leku i jego mniejszą skuteczność.  Mieszaninę pokarmu i granulatu należy natychmiast połknąć; nie należy kruszyć ani rozgryzać granulek.  Produktu Maviret w postaci granulatu nie należy podawać przez jelitowe zgłębniki żywieniowe.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których uprzednio stosowany schemat leczenia zawierający inhibitor NS5A i (lub) inhibitor NS3/4A był nieskuteczny Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniach MAGELLAN-1 i B16-439 (punkt 5.1). Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi wymienionymi w punkcie 4.5 nie jest zalecane. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować leki przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza Produkt Maviret w postaci granulatu zawiera laktozę.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Glikol propylenowy Produkt leczniczy zawiera 4 mg glikolu propylenowego w każdej saszetce. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ produktu Maviret na inne produkty lecznicze Glekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem Maviret może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz Tabela 4. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo .
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem Maviret. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych ( ang. bile salt export pump, BSEP) in vitro . Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang. International Normalised Ratio, INR). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Maviret Stosowanie z silnymi induktorami P-gp/CYP3A Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu Maviret lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem Maviret jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Maviret w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i (lub) BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu Maviret jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi W Tabeli 4 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Maviret i niektórych często przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kierunek strzałki wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max, AUC i C min ) na glekaprewir, pibrentaswir i podawany jednocześnie produkt leczniczy (↑ = zwiększenie (o ponad 25%), ↓ = zmniejszenie (o ponad 20%)), ↔ = brak zmiany (zmniejszenie równe lub mniejsze niż 20% lub zwiększenie równe lub mniejsze niż 25%). Lista nie jest zamknięta.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych. Tabela 4: Interakcje między produktem Maviret a innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/ możliwy mechanizminterakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczychCmaxAUCCminKomentarz kliniczny
    ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
    Losartan50 mg pojedyncza↑ losartan2,51(2,00,1,56(1,28, 1,89)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    dawka3,15)
    ↑ losartan2,18↔--
    kwas karboksylowy(1,88,2,53)
    Walsartan80 mg pojedyncza↑ walsartan1,36(1,17,1,31(1,16, 1,49)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    dawka1,58)
    (Hamowanie
    OATP1B1/3)
    LEKI PRZECIWARYTMICZNE
    Digoksyna0,5 mg pojedyncza↑ digoksyna1,72(1,45,1,48(1,40, 1,57)--Zaleca się zachowanie ostrożności
    dawka2,04)i monitorowanie
    terapeutycznego
    (Hamowanie P-gp)stężenia digoksyny.
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    Eteksylan dabigatranu↑ dabigatran2,05(1,72,2,38(2,11, 2,70)--Jednoczesne stosowanie jest
    150 mg dawka2,44)przeciwwskazane
    pojedyncza(patrz punkt 4.3).
    (Hamowanie P-gp)
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę(IndukcjaP-gp/CYP3A)↓ glekaprewi r0,33(0,27,0,41)0,34(0,28, 0,40)--Jednoczesne-stosowan ie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Mavireti jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    ↓ pibrentasw ir0,50(0,42,0,59)0,49(0,43, 0,55)--
    Fenytoina, fenobarbital, prymidonNie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
    LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
    Ryfampicyna↑ glekaprewi6,528,55--Jednoczesne
    600 mg dawkapojedynczar(5,06,8,41)(7,01, 10,4)podawanie jestprzeciwwskazane
    (Hamowanie↔ pibrentasw ir↔↔--(patrz punkt 4.3)
    OATP1B1/3)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    Ryfampicyna 600 mg raz na dobęa(Indukcja P-gp/BCRP/CYP3A)↓ glekaprewi r0,14(0,11,0,19)0,12(0,09, 0,15)--
    ↓ pibrentasw ir0,17(0,14,0,20)0,13(0,11, 0,15)--
    PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
    Etynyloestradiol (EE)/norgestymat↑ EE1,31(1,24,1,28(1,23, 1,32)1,38(1,25, 1,52)Jednoczesne podawanie produktu
    35 μg/250 μg raz na1,38)Maviret z produktami
    dobę↑ norelgestro↔1,441,45leczniczymi
    min(1,34, 1,54)(1,33, 1,58)zawierającymietynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki,gdy lewonorgestrel, noretyndron lub
    ↑ norgestrel1,54(1,34,1,76)1,63(1,50, 1,76)1,75(1,62, 1,89)
    EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę↑ EE1,30(1,18,1,44)1,40(1,33, 1,48)1,56(1,41, 1,72)
    ↑ norgestrel1,37(1,23,1,52)1,68(1,57, 1,80)1,77(1,58, 1,98)
    norgestymat
    stosowane są jako
    progestagen
    o działaniu
    antykoncepcyjnym.
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(IndukcjaP-gp/CYP3A)Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswirJednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
    Atazanawir +↑ glekaprewi≥ 4,06≥ 6,53≥ 14,3Jednoczesne
    rytonawir300/100 mg raz na dobębr(3,15,5,23)(5,24, 8,14)(9,85, 20,7)podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększeniaaktywności AlAT
    ↑ pibrentasw ir≥ 1,29(1,15,1,45)≥ 1,64(1,48, 1,82)≥ 2,29(1,95, 2,68)
    (patrz punkt 4.3).
    Darunawir +↑ glekaprewi3,094,978,24Nie zaleca się
    rytonawir800/100 mg raz nar(2,26,4,20)(3,62, 6,84)(4,40, 15,4)jednoczesnegopodawania
    dobę↔ pibrentasw↔↔1,66z darunawirem.-
    ir(1,25, 2,21)
    Efawirenz/emtrycyt↑ tenofowir↔1,291,38Jednoczesne
    abina/fumaran(1,23, 1,35)(1,31, 1,46)podawanie
    dizoproksyluW ramach tego badania bezpośrednio nie określonoz efawirenzem może
    tenofowiruilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranuprowadzić do
    600/200/300 mgraz na dobędizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, alezmniejszenia działanialeczniczego produktu
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
    Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATPprzez kobicystat, hamowanie OATPprzez elwitegrawir)↔ tenofowir↔↔↔Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ glekaprewi r2,50(2,08,3,00)3,05(2,55, 3,64)4,58(3,15, 6,65)
    ↑ pibrentasw ir↔1,57(1,39, 1,76)1,89(1,63, 2,19)
    Lopinawir/rytonawi r 400/100 mg dwa razy na dobę↑ glekaprewi r2,55(1,84,3,52)4,38(3,02, 6,36)18,6(10,4, 33,5)Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
    ↑ pibrentasw ir1,40(1,17,1,67)2,46(2,07, 2,92)5,24(4,18, 6,58)
    Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1)↑ raltegrawir1,34(0,89,1,98)1,47(1,15, 1,87)2,64(1,42, 4,91)Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
    Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP)↑ sofosbuwir1,66(1,23,2,22)2,25(1,86, 2,72)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ GS-331007↔↔1,85(1,67, 2,04)
    ↔ glekaprewi r↔↔↔
    ↔ pibrentasw ir↔↔↔
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
    Atorwastatyna10 mg raz na dobę(HamowanieOATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)↑ atorwastaty na22,0(16,4,29,5)8,28(6,06, 11,3)--Jednoczesne podawaniez atorwastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)↑ symwastat yna1,99(1,60,2,48)2,32(1,93, 2,79)--
    ↑ kwas symwastatyny10,7(7,88,14,6)4,48(3,11, 6,46)--
    Lowastatyna10 mg raz na dobę↑ lowastatyn a↔1,70(1,40, 2,06)--Jednoczesne podawanie nie jest
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    (Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)↑ kwas lowastatyny5,73(4,65,7,07)4,10(3,45, 4,87)--zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę,a pacjentów należy monitorować.
    Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3)↑ prawastaty na2,23(1,87,2,65)2,30(1,91, 2,76)--Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę,a dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mg na dobę.
    Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3,BCRP)↑ rozuwastat yna5,62(4,80,6,59)2,15(1,88, 2,46)--
    Fluwastatyna, PitawastatynaNie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatynaPrawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną.Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynania leczenia lekiemz grupy DAA.
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewi rc1,30(0,95,1,78)1,37(1,13, 1,66)1,34(1,12, 1,60)Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie cyklosporynyw stałychdawkach > 100 mg na dobę.Jeśli nie można uniknąć takiego stosowaniaw skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jestścisłe monitorowanie kliniczne.
    ↑ pibrentasw ir↔↔1,26(1,15, 1,37)
    Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewi r4,51(3,63,6,05)5,08(4,11, 6,29)--
    ↑ pibrentasw ir↔1,93(1,78, 2,09)--
    Takrolimus 1 mg dawka pojedyncza↑ takrolimus1,50(1,24,1,82)1,45(1,24, 1,70)--Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem.
    ↔ glekaprewir↔↔↔
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    (Hamowanie CYP3A4 i P-gp)↔ pibrentasw ir↔↔↔Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus. Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
    INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
    Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka)↓ glekaprewi r0,78(0,60, 1,00)0,71(0,58, 0,86)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↔ pibrentasw ir↔↔--
    Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem)↓ glekaprewi r0,36(0,21, 0,59)0,49(0,35, 0,68)--
    ↔ pibrentasw ir↔↔--
    Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia)↓ glekaprewi r0,54(0,44, 0,65)0,51(0,45, 0,59)--
    ↔ pibrentasw ir↔↔--
    ANTAGONIŚCI WITAMINY K
    Antagoniści witaminy KNie badano.W przypadku stosowania wszystkich antagonistów witaminy K zaleca się ścisłe monitorowanie wartości INR, ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynnościwątroby.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    DAA ( ang . direct acting antiviral) = lek działający bezpośrednio na wirusy a. Działanie ryfampicyny na glekaprewir i pibrentaswir 24 godziny po podaniu ostatniej dawki ryfampicyny. b. Dotyczy działania atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. c. U zakażonych HCV biorców przeszczepu, którzy otrzymywali cyklosporynę w średniej dawce 100 mg na dobę, narażenie na glekaprewir było 2,4-krotnie większe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali cyklosporyny. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem Maviret: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu Maviret w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Maviret biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i (lub) pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Maviret nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W połączonej 2 i 3 fazie badania klinicznego z udziałem pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 otrzymujących produkt Maviret najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) były ból głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem Maviret. Odsetek uczestników leczonych produktem Maviret, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane stwierdzono w badaniach rejestracyjnych fazy 2 i 3 u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni lub po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5: Działania niepożądane stwierdzone w związku z leczeniem produktem Maviret
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałania niepożądane
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Niezbyt częstoObrzęk naczynioruchowy
    Zaburzenia układu nerwowego
    Bardzo częstoBóle głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    CzęstoBiegunka, nudności
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    NieznanaŚwiąd
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Bardzo częstoUczucie zmęczenia
    CzęstoAstenia
    Badania diagnostyczne
    CzęstoZwiększone stężenie bilirubinycałkowitej
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u pacjentów dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Działania niepożądane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret oceniano u 100 pacjentów dorosłych po przeszczepieniu wątroby lub nerki z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt Maviret przez 12 tygodni były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był porównywalny z profilem obserwowanym u pacjentów dorosłych zakażonych wyłącznie HCV. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat leczonych produktem Maviret w postaci tabletek przez 8 do 16 tygodni (DORA część 1).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Maviret u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u dzieci w wieku od 3 do mniej niż 12 lat zakażonych GT1-6 HCV określono na podstawie danych z badania klinicznego fazy 2 i 3 prowadzonego metodą otwartej próby u 80 pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat leczonych produktem Maviret w postaci granulatu powlekanego w dawce zależnej od masy ciała przez 8, 12 albo 16 tygodni (DORA część 2). Obserwowany wzorzec działań niepożądanych był porównywalny ze wzorcem obserwowanym w badaniach klinicznych produktu Maviret w postaci tabletek powlekanych u młodzieży i dorosłych. W porównaniu z młodzieżą u dzieci z nieznacznie większą częstością występowały biegunka, nudności i wymioty (działania niepożądane odpowiednio 3,8% wobec 0%, 3,8% wobec 0% i 7,5% wobec 2,1%).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej dwa razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1 200 mg raz na dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz na dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (> 5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700 mg lub 800 mg) raz na dobę przez > 7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP57 Mechanizm działania Produkt Maviret jest lekiem złożonym o ustalonej dawce, zawierającym dwie pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw replikonom HCV o genotypach 1-6 z linii komórkowych
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVEC50 glekaprewiru, nMEC50 pibrentaswiru, nM
    1a0,850,0018
    1b0,940,0043
    2a2,20,0023
    2b4,60,0019
    3a1,90,0021
    4a2,80,0019
    5aNA0,0014
    6a0,860,0028
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Aktywność glekaprewiru in vitro badano również w teście biochemicznym uzyskując podobnie małe wartości IC 50 wobec różnych genotypów. Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw przejściowym replikonom zawierającym NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych HCV o genotypach 1-6.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVGlekaprewirPibrentaswir
    Liczba izolatów klinicznychMediana EC50, nM (zakres)Liczba izolatów klinicznychMediana EC50, nM (zakres)
    1a110,08(0,05 – 0,12)110,0009(0,0006 – 0,0017)
    1b90,29(0,20 – 0,68)80,0027(0,0014 – 0,0035)
    2a41,6(0,66 – 1,9)60,0009(0,0005 – 0,0019)
    2b42,2(1,4 – 3,2)110,0013(0,0011 – 0,0019)
    3a22,3(0,71 – 3,8)140,0007(0,0005 – 0,0017)
    4a60,41(0,31 – 0,55)80,0005(0,0003 – 0,0013)
    4bNANA30,0012(0,0005 – 0,0018)
    4d30,17(0,13 – 0,25)70,0014(0,0010 – 0,0018)
    5a10,1210,0011
    6aNANA30,0007(0,0006 – 0,0010)
    6eNANA10,0008
    6pNANA10,0005
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Oporność W hodowli komórkowej Podstawienia aminokwasów w NS3 lub NS5A wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej lub ważnych dla inhibitorów tej klasy zostały fenotypowo scharakteryzowane w replikonach. Podstawienia ważne dla klasy inhibitorów proteazy HCV w pozycjach 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 lub 170 w NS3 nie miały wpływu na aktywność glekaprewiru. Podstawienia aminokwasów w pozycji 168 w NS3 nie miały wpływu w genotypie 2, lecz niektóre podstawienia w pozycji 168 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir nawet 55-krotnie (genotypy 1, 3, 4) lub zmniejszały wrażliwość ponad 100-krotnie (genotyp 6). Niektóre podstawienia w pozycji 156 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir (genotypy 1 do 4) ponad 100-krotnie. Podstawienia aminokwasów w pozycji 80 nie zmniejszyły wrażliwości na glekaprewir, z wyjątkiem Q80R w genotypie 3a, co zmniejszyło 21-krotnie wrażliwość na glekaprewir.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojedyncze podstawienia, ważne dla klasy inhibitorów NS5A, w pozycjach 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93 w NS5A w genotypach 1 do 6 nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. W szczególności, w genotypie 3a podstawienia A30K lub Y93H nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. Niektóre połączenia podstawień w genotypach 1a i 3a (w tym A30K+Y93H w genotypie 3a) wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir. W replikonie genotypu 3b obecność naturalnie występujących polimorfizmów K30 i M31 w NS5A zmniejszała wrażliwość na pibrentaswir 24-krotnie w stosunku do aktywności pibrentaswiru w replikonie genotypu 3a. W badaniach klinicznych Badania u uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych peginterferonem (pegIFN), rybawiryną (RBV) i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 22 z około 2300 pacjentów dorosłych leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy 2 i 3 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (u 2 zakażonych wirusem o genotypie 1, 2 zakażonych wirusem o genotypie 2, 18 zakażonych wirusem o genotypie 3).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia A156V w NS3 i Q30R/L31M/H58D w NS5A, a u jednego podstawienie Q30R/H58D (podstawienie Y93N było obecne w punkcie początkowym i po leczeniu) w NS5A. U dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem podstawień w NS3 lub NS5A (polimorfizm M31 w NS5A był obecny w punkcie początkowym i po leczeniu u obydwu pacjentów). Spośród 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u 11 stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: Y56H/N, Q80K/R, A156G lub Q168L/R. Podstawienia A166S lub Q168R były obecne w punkcie początkowym i po leczeniu u 5 pacjentów.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS5A: M28G, A30G/K, L31F, P58T lub Y93H stwierdzono u 16 pacjentów, a u 13 pacjentów podstawienia A30K (n=9) lub Y93H (n=5) występowały w punkcie początkowym i po leczeniu. Badania u pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby lub bez wyrównanej marskości wątroby, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorami proteazy NS3/4A i (lub) NS5A U 10 z 113 pacjentów leczonych produktem Maviret w badaniu MAGELLAN-1 przez 12 lub 16 tygodni wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 10 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V lub D168A/T stwierdzono u 7 pacjentów. U 5 z 10 pacjentów występowały w punkcie początkowym i po leczeniu połączenia podstawień V36M, Y56H, R155K/T lub D168A/E w NS3.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U wszystkich pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono w punkcie początkowym jedno lub więcej podstawień w NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecję P32, H58C/D lub Y93H, z dodatkowymi, pojawiającymi się w związku z leczeniem podstawieniami w NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D lub Y93H stwierdzonymi u 7 z pacjentów w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. U 13 ze 177 pacjentów z przewlekłym zakażeniem GT1 HCV (we wszystkich przypadkach niepowodzenia wirusologicznego było to zakażenie GT1a), uprzednio leczonych inhibitorem NS5A + SOF, leczonych produktem Maviret przez 12 tygodni (9 z 13) lub 16 tygodni (4 z 13) w badaniu B16-439, wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 13 niepowodzeń wirusologicznych u 4 pacjentów zaobserwowano pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3 w czasie wystąpienia niepowodzenia: A156V (n=2) lub R155W + A156G (n=2); u 3 spośród tych 4 pacjentów pojawiły się również podstawienia w Q80K w punkcie początkowym i w czasie wystąpienia niepowodzenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku 12 z 13 niepowodzeń wirusologicznych wykryto jeden lub więcej polimorfizmów NS5A w kluczowych pozycjach aminokwasów (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q lub Y93H/N) w punkcie początkowym, a u 10 z 13 pacjentów były obecne dodatkowe podstawienia w NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) w czasie wystąpienia niepowodzenia. Wpływ początkowego polimorfizmu aminokwasów HCV na odpowiedź na leczenie Dokonano łącznej analizy leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych interferonem pegylowanym, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, którzy otrzymywali produkt Maviret w badaniach klinicznych fazy 2 i 3, w celu zbadania związku między początkowymi polimorfizmami i wynikiem leczenia oraz opisania podstawień stwierdzonych w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Początkowe polimorfizmy względem swoistej dla podtypu sekwencji referencyjnej w pozycjach aminokwasów 155, 156 i 168 w NS3 oraz 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 w NS5A oceniano metodą sekwencjonowania nowej generacji przy 15% progu wykrywalności. Początkowe polimorfizmy w NS3 wykryto u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) i 2,9% (1/34) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w NS5A wykryto u 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) i 54,1% (20/37) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6: Początkowe polimorfizmy w genotypach 1, 2, 4, 5 i 6 nie miały wpływu na wynik leczenia. Genotyp 3 : U pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia (n=313) początkowe polimorfizmy w NS5A (w tym Y93H) lub NS3 nie miały istotnego wpływu na wyniki leczenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wszyscy (15/15) pacjenci z początkowo stwierdzonym polimorfizmem Y93H oraz 77% (17/22) pacjentów z A30K w NS5A osiągnęło SVR12. Ogółem w punkcie początkowym, odsetek występowania A30K i Y93H wynosił odpowiednio 7,0% i 4,8%. Ze względu na niewielką częstość występowania A30K (3,0%, 4/132) lub Y93H (3,8%, 5/132), możliwość oceny wpływu początkowych polimorfizmów w NS5A u uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i pacjentów uprzednio leczonych była ograniczona. Oporność krzyżowa Dane uzyskane in vitro wskazują, że większość związanych z opornością podstawień w NS5A w pozycjach aminokwasów 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93, które są przyczyną oporności na ombitaswir, daklataswir, ledipaswir, elbaswir lub welpataswir pozostaje wrażliwa na pibrentaswir. Niektóre połączenia podstawień w NS5A w tych pozycjach wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Glekaprewir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS5A, zaś pibrentaswir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS3. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir wykazywały pełną aktywność przeciw podstawieniom związanym z opornością na nukleotydowe i nienukleotydowe inhibitory NS5B. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W Tabeli 8 przedstawiono badania kliniczne produktu Maviret u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Tabela 8: Badania kliniczne produktu Maviret przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp(GT)Badanie kliniczneSchemat badania
    Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
    GT1ENDURANCE-1aMaviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
    SURVEYOR-1Maviret przez 8 tygodni (n=34)
    GT2ENDURANCE-2Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
    SURVEYOR-2bMaviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
    GT3ENDURANCE-3Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233)Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)
    SURVEYOR-2Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni(n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
    GT4, 5, 6ENDURANCE-4Maviret przez 12 tygodni (n=121)
    ENDURANCE-5,6Maviret przez 8 tygodni (n=75)
    SURVEYOR-1Maviret przez 12 tygodni (n=32)
    SURVEYOR-2cMaviret przez 8 tygodni (n=58)
    GT1-6VOYAGE-1fMaviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356)lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
    Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
    GT1, 2, 4, 5,6EXPEDITION-1Maviret przez 12 tygodni (n=146)
    GT3SURVEYOR-2dMaviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
    GT5, 6ENDURANCE- 5,6Maviret przez 12 tygodni (n=9)
    GT1-6VOYAGE-2fMaviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157)lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
    GT1-6EXPEDITION-8Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
    Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-4Maviret przez 12 tygodni (n=104)
    GT1-6EXPEDITION-5Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub16 tygodni (n=4)
    Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1, 4MAGELLAN-1eMaviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
    GT1B16-439Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
    Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lubbez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-2Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
    Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
    GT1-6MAGELLAN-2Maviret przez 12 tygodni (n=100)
    Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT1-6DORA (część 1)aMaviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)
    Dzieci (w wieku od 3 do < 12 lat)
    GT1-6DORA (część 2)aMaviret przez 8 tygodni (n=78), 12 (n=1) lub 16 tygodni (n=1)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TN ( ang. treatment-naïve) = uprzednio nieleczeni, PRS-TE ( ang. PRS treatment-experienced) = uprzednio leczeni (w tym uprzednie leczenie pegIFN (lub IFN) i (lub) RBV i (lub) sofosbuwirem), IP = inhibitor proteazy, PChN = przewlekła choroba nerek. a. W badaniu ENDURANCE-1 uczestniczyło 33 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. W badaniu DORA uczestniczyło 3 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. b. GT2 z części 1 i 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=54) lub 12 tygodni (n=25); GT2 z części 4 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=145). c. GT3 bez marskości wątroby, z części 1 i 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=29) lub 12 tygodni (n=54); GT3 bez marskości wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=22) lub 16 tygodni (n=22). d.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT3 z marskością wątroby, z części 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=24) lub 16 tygodni (n=4); GT3 z marskością wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=40) lub 16 tygodni (n=47). e. GT1, 4 z części 1 MAGELLAN-1 - Maviret przez 12 tygodni (n=22); GT1, 4 z części 2 MAGELLAN-1 - Maviret przez 12 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=47). f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 były azjatyckimi badaniami regionalnymi. g. Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A (patrz punkt 4.4). Miana RNA HCV w surowicy oznaczano podczas badań klinicznych przy użyciu testu firmy Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) z dolną granicą kwantyfikacji (LLOQ) wynoszącą 15 IU/ml (z wyjątkiem badań SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, w których użyto testu firmy Roche COBAS TaqMan opartego na odwrotnej transkrypcji z jednoczesną amplifikacją PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) (wersja 2.0) z LLOQ wynoszącą 25 IU/ml).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) definiowana jako miano RNA HCV poniżej LLOQ 12 tygodni po zakończeniu leczenia stanowiła we wszystkich badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia odsetka wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 2409 dorosłych uczestników badań z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby), którzy byli uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres: 19 do 88); 73,3% nie było uprzednio leczonych; 26,7% było uprzednio leczonych skojarzeniem składającym się z sofosbuwiru, rybawiryny i (lub) peginterferonu; 40,3% miało zakażenie HCV o genotypie 1; 19,8% - HCV o genotypie 2; 27,8% - HCV o genotypie 3; 8,1% - HCV o genotypie 4; 3,4% - HCV o genotypie 5-6; 13,1% było w wieku ≥ 65 lat; mężczyźni stanowili 56,6%; 6,2% było rasy czarnej; 12,3% miało marskość wątroby; 4,3% miało ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkową chorobę nerek; 20,0% miało wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej 30 kg/m 2 ; 7,7% było jednocześnie zakażonych wirusem HIV-1, a mediana początkowego miana RNA HCV wynosiła 6,2 log 10 IU/ml.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 9: SVR12 u uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych a peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 i 6, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania (połączone dane z badań klinicznych ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 oraz EXPEDITION-1, 2 b , -4 i 8)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp 1Genotyp 2Genotyp 4Genotyp 5Genotyp 6
    SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
    8 tygodni99,2%(470/474)98,1%(202/206)95,2%(59/62)100%(2/2)92,3%(12/13)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasieleczenia0,2%(1/474)0%(0/206)0%(0/62)0%(0/2)0%(0/13)
    Nawrótc0%(0/471)1,0%(2/204)0%(0/61)0%(0/2)0%(0/13)
    Inned0,6%(3/474)1,0%(2/206)4,8%(3/62)0%(0/2)7,7%(1/13)
    SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
    8 tygodni97,8% (226/231)100% (26/26)100% (13/13)100% (1/1)100% (9/9)
    12 tygodni96,8%(30/31)90,0%(9/10)100%(8/8)---100%(1/1)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/262)0% (0/36)0% (0/21)0% (0/1)0% (0/10)
    Nawrótc0,4%(1/256)0%(0/35)0%(0/20)0%(0/1)0%(0/10)
    Inned1,9% (5/262)2,8% (1/36)0% (0/21)0% (0/1)0% (0/10)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    VF ( ang. virologic failure) = niepowodzenie wirusologiczne a. Odsetek pacjentów uprzednio leczonych PRS (peginterferon/rybawiryna/sofosbuwir) wynosi 26%, 14%, 24%, 0%, oraz 13% odpowiednio dla genotypów 1, 2, 4, 5, i 6. Żaden z uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 5 nie był uprzednio leczony PRS, a 3 uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 6 było uprzednio leczonych PRS. b. Obejmuje łącznie 154 uczestników z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1, którzy w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 otrzymywali leczenie o zaleconym czasie trwania. c. Nawrót jest definiowany jak miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. d. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) osiągnęło SVR12 i u żadnego nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego. Badanie kliniczne u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 5 lub 6 ENDURANCE-5,6 było otwartym badaniem klinicznym u 84 pacjentów dorosłych zakażonych GT5 HCV (N=23) lub genotypem 6 (N=61), którzy należeli do grupy TN lub TE-PRS. Pacjenci bez marskości wątroby otrzymywali Maviret przez 8 tygodni, a pacjenci z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali Maviret przez 12 tygodni. U 84 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 59 lat (w zakresie od 24 do 79 lat); 27% miało genotyp 5 HCV, 73% miało genotyp 6 HCV; 54% stanowiły kobiety, 30% było rasy białej, 68% stanowili Azjaci; 90% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 11% miało wyrównaną marskość wątroby. Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97,6% (82/84).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 wynosił 95,7% (22/23) u pacjentów zakażonych GT5 i 98,4% (60/61) u pacjentów zakażonych GT6. U jednego pacjenta TN bez marskości wątroby zakażonego GT5 doszło do nawrotu, a u jednego pacjenta TN z wyrównaną marskością wątroby zakażonego GT6 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia. Pacjenci z marskością wątroby, zakażeni wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret podawanego przez 8 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby, zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (EXPEDITION-8). U 280 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres 34 do 88); 81,8% miało zakażenie genotypem 1 HCV, 10% miało zakażenie genotypem 2 HCV, 4,6% miało zakażenie genotypem 4 HCV, 0,4% miało zakażenie genotypem 5 HCV; 3,2% miało zakażenie genotypem 6 HCV; mężczyźni stanowili 60%; 9,6% było rasy czarnej.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 98,2% (275/280). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Pacjenci z zakażeniem wirusem o genotypie 3 Skuteczność produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3, którzy nie byli uprzednio leczeni lub byli uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, wykazano w badaniach klinicznych ENDURANCE-3 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli bez marskości wątroby), EXPEDITION-8 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli z marskością wątroby) oraz SURVEYOR-2, część 3 (dorośli z marskością wątroby lub bez marskości wątroby i (lub) uprzednio leczeni). ENDURANCE-3 było częściowo randomizowanym, otwartym, kontrolowanym substancją aktywną badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uczestnikom badania przydzielono losowo (2:1) leczenie produktem Maviret przez 12 tygodni lub leczenie skojarzone sofosbuwirem i daklataswirem przez 12 tygodni. Następnie, badanie zawierało trzecie ramię (nierandomizowane), w którym stosowano produkt Maviret przez 8 tygodni. EXPEDITION-8 było jednoramiennym, otwartym badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni. SURVEYOR-2, część 3 było otwartym badaniem, które oceniało skuteczność produktu Maviret u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby przez 16 tygodni. Spośród uprzednio leczonych pacjentów, u 46% (42/91) nieskuteczne było leczenie stosowanym uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 10: SVR12 u uprzednio nieleczonych, zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów dorosłych bez marskości wątroby (ENDURANCE-3)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SVRMaviret 8 tygodni N=157Maviret 12 tygodni N=233SOF+DCV 12 tygodni N=115
    94,9% (149/157)95,3% (222/233)96,5% (111/115)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia - 1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0,4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasieleczenia0,6% (1/157)0,4% (1/233)0% (0/115)
    Nawróta3,3% (5/150)1,4% (3/222)0,9% (1/114)
    Inneb1,3% (2/157)3,0% (7/233)2,6% (3/115)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. W łącznej analizie leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych bez marskości wątroby (w tym dane z badań klinicznych fazy 2 i 3), gdzie SVR 12 był oceniany pod kątem obecności polimorfizmu A30K w punkcie początkowym, odsetek pacjentów z początkowym polimorfizmem A30K, którzy osiągnęli odpowiedź SVR12 był niższy u pacjentów leczonych przez 8 tygodni w porównaniu do pacjentów leczonych przez 12 tygodni [odpowiednio 78% (14/18) i 93% (13/14)]. Tabela 11: SVR12 u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (SURVEYOR-2 część 3 i EXPEDITION-8)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednio nieleczeniz marskością wątrobyUprzednio nieleczeniz marskością wątrobyUprzednio leczeniz marskością wątrobylub bez marskości wątroby
    Maviret 8 tygodni(N=63)Maviret 12 tygodni(N=40)Maviret 16 tygodni(N=69)
    SVR95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (66/69)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/63)0% (0/40)1,4% (1/69)
    Nawróta1,6% (1/62)0% (0/39)2,9% (2/68)
    Inneb3,2% (2/63)2,5% (1/40)0% (0/69)
    SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
    Bez marskości wątrobyNie dotyczyNie dotyczy95,5% (21/22)
    Marskośćwątroby95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (45/47)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. Spośród zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 100% (11/11) osiągnęło SVR12. Pacjenci z zakażeniem genotypem 3b Genotyp 3b (GT3b) jest podtypem odnotowanym u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HCV w Chinach i kilku krajach w południowej i południowo-wschodniej Azji, ale rzadko poza tymi regionami. Badania VOYAGE-1 i VOYAGE-2 przeprowadzono w Chinach, Singapurze i Korei Południowej u pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1–6 bez marskości wątroby (VOYAGE-1) lub z wyrównaną marskością wątroby (VOYAGE-2), uprzednio nieleczonych ( ang .
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    treatment-naïve, TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem ( ang. treatment- experienced to combinations of interferon, peg interferon, ribavirin and/or sofosbuvir, TE-PRS). Wszyscy pacjenci bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali produkt Maviret odpowiednio przez 8 lub 12 tygodni, z wyjątkiem pacjentów z GT3 TE-PRS, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 16 tygodni. Ogólny odsetek SVR12 wynosił odpowiednio 97,2% (352/362) i 99,4% (159/160) w VOYAGE-1 i VOYAGE-2. Wśród pacjentów z GT3b bez marskości wątroby zaobserwowano liczbowo niższy wskaźnik SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) u pacjentów TN i 50% (2/4) u pacjentów TE-PRS] w porównaniu z pacjentami z GT3a bez marskości wątroby (92,9% (13/14)). U trzech pacjentów z GT3b TN doszło do nawrotu, a u dwóch pacjentów z GT3b TE-PRS wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, ogólny odsetek SVR12 u zakażonych pacjentów z GT3b wynosił 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) u pacjentów TN i 100% (1/1) u pacjentów TE- PRS] i 100% (6/6) u zakażonych pacjentów z GT3a. U jednego pacjenta z GT3b TN doszło do nawrotu. Ogólny odsetek SVR12 w badaniach klinicznych u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby Wśród pacjentów uprzednio nieleczonych (TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną oraz (lub) sofosbuwirem (TE-PRS), którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, ogółem 97,5% (1 395/1 431) osiągnęło SVR12, zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (3/1 431), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (12/1 407).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z wyrównaną marskością wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 97,1% (431/444) (wśród nich, SVR12 osiągnęło 97,7% [335/343] pacjentów z grupy TN), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (1/444), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (4/434). Spośród pacjentów z grupy TN bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania 8 tygodni, SVR12 osiągnęło 97,5% (749/768), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,1% (1/768), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,7% (5/755). U pacjentów z grupy TE-PRS bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 98,2% (215/219), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,5% (1/219), a do nawrotu po leczeniu doszło u 1,4% (3/218). Na skuteczność leczenia nie wpływała obecność występującego jednocześnie zakażenia HIV-1.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 u pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, leczonych przez 8 lub 12 tygodni (odpowiednio bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby) wynosił 98,2% (165/168) w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. U jednego uczestnika badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia (0,6%, 1/168) i u żadnego nie doszło do nawrotu (0%, 0/166). Badanie kliniczne u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką MAGELLAN-2 było jednoramiennym, otwartym badaniem klinicznym u 100 pacjentów dorosłych z przeszczepioną wątrobą lub nerką, zarażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby, którzy przyjmowali produkt Maviret przez 12 tygodni. Badanie obejmowało pacjentów uprzednio nieleczonych lub leczonych z powodu HCV peginterferonem w skojarzeniu z rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, z wyjątkiem pacjentów zakażonych GT-3, którzy nie byli uprzednio leczeni.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 100 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 60 lat (w zakresie od 39 do 78 lat); 57% miało genotyp 1 HCV, 13% miało genotyp 2 HCV, 24% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 2% miało genotyp 6 HCV; 75% stanowili mężczyźni; 8% było rasy czarnej; 66% było uprzednio nieleczonych; żaden pacjent nie miał marskości wątroby i 80% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 80% pacjentów miało przeszczepioną wątrobę, a 20% miało przeszczepioną nerkę. Leki immunosupresyjne dozwolone do stosowania w skojarzeniu z produktem Maviret to: cyklosporyna ≤ 100 mg/dobę, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, azatiopryna, kwas mykofenolowy, prednizon i prednizolon. Ogólny odsetek SVR12 u pacjentów po przeszczepieniu wynosił 98,0% (98/100). Wystąpił jeden nawrót, nie było jednak żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek EXPEDITION-5 było otwartym badaniem klinicznym u 101 pacjentów dorosłych zakażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby i przewlekłą chorobą nerek (PChN) stadium 3b, 4 lub 5. Pacjenci uprzednio nieleczeni lub leczeni z zastosowaniem skojarzenia peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru otrzymywali produkt Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni zgodnie z zatwierdzonym czasem trwania leczenia. U 101 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 58 lat (w zakresie od 32 do 87 lat); 53% miało genotyp 1 HCV, 27% miało genotyp 2 HCV, 15% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 59% stanowili mężczyźni; 73% było rasy białej; 80% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 13% miało marskość wątroby i 65% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 7% miało PChN stadium 3b; 17% miało PChN stadium 4 i 76% miało PChN stadium 5 (wszyscy byli dializowani); 84 pacjentów otrzymało 8 tygodni leczenia, 13 pacjentów otrzymało 12 tygodni leczenia, a 4 osoby otrzymały 16 tygodni leczenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97% (98/101). Nie było żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego. Trwałość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej W długoterminowym badaniu obserwacyjnym (M13-576) 99,5% (374/376) dorosłych uczestników, którzy osiągnęli SVR12 we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Maviret, utrzymało SVR do ostatniej wizyty kontrolnej (mediana czasu trwania obserwacji: 35,5 miesiąca): 100%, 99,6% i 95,8% uczestników, którzy otrzymywali leczenie produktem Maviret odpowiednio przez 8, 12 i 16 tygodni. Wśród dwóch uczestników, u których nie udało się utrzymać SVR, u jednego wystąpił późny nawrót choroby 390 dni po zakończeniu leczenia produktem Maviret, a u drugiego uczestnika doszło do ponownego zakażenia innym genotypem HCV. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu Maviret uczestniczyło 328 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (13,8% całkowitej liczby uczestników badań).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetki odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do stwierdzonych u pacjentów w wieku <65 lat, w różnych leczonych grupach. Dzieci i młodzież Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu Maviret u dzieci w wieku od 3 lat do mniej niż 18 lat wykazano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby złożonym z dwóch części – badaniu DORA, część 1 i część 2. W części 1 badania DORA oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret w dawce 300 mg/120 mg (trzy tabletki powlekane 100 mg/40 mg) podawanego przez 8 albo 16 tygodni 47 nastolatkom w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat. Mediana wieku wynosiła 14 lat (w zakresie od 12 do 17 lat); 79% miało genotyp 1 HCV, 6% miało genotyp 2 HCV, 9% miało genotyp 3 HCV, 6% miało genotyp 4 HCV, 55% stanowiły kobiety; 11% było rasy czarnej; 77% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 23% było wcześniej leczonych interferonem; u 4% występowało jednocześnie zakażenie HIV; nikt nie miał marskości wątroby; średnia masa ciała wynosiła 59 kg (w zakresie od 32 do 109 kg).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 w części 1 badania DORA wynosił 100% (47/47). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. W części 2 badania DORA oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret w postaci granulatu w dawce zależnej od masy ciała podawanego przez 8, 12 albo 16 tygodni u 80 dzieci w wieku od 3 lat do mniej niż 12 lat. 18 pacjentów przyjmowało mniejszą dawkę początkową, a 62 pacjentów przyjmowało ostateczną zalecaną dawkę. Mediana wieku wynosiła 7 lat (zakres: od 3 do 11 lat); 73% było zakażonych HCV o genotypie 1, 3% było zakażonych HCV o genotypie 2, 23% było zakażonych HCV o genotypie 3, 3% było zakażonych HCV o genotypie 4; 55% stanowiły dziewczęta; 6% było rasy czarnej; 97,5% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 2,5% było wcześniej leczonych interferonem; u 1% występowało jednoczesne zakażenie HIV; u żadnego pacjenta nie występowała marskość wątroby; średnia masa ciała wynosiła 26 kg (zakres: 13 do 44 kg).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 w części 2 badania DORA u pacjentów, którzy przyjmowali ostateczną zalecaną dawkę, wynosił 98,4% (61/62). U żadnego z pacjentów przyjmujących ostateczną zalecaną dawkę nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Niepowodzenie wirusologiczne wystąpiło u jednego dziewięcioletniego dziecka zakażonego HCV o genotypie 3b, które przyjmowało mniejszą dawkę początkową. U tego dziecka w punkcie początkowym występowały podstawienia K30R i V31M w NS5A, a w związku z leczeniem pojawiło się również podstawienie Y93H; nie stwierdzono żadnych podstawień w punkcie początkowym ani związanych z leczeniem w NS3.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret u zdrowych osób
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    GlekaprewirPibrentaswir
    Wchłanianie
    Tmax (h)a w przypadku tabletek5,05,0
    Tmax (h)a w przypadku granulatu3,0 – 4,03,0 – 5,0
    Wpływ posiłku (w porównaniuz podaniem na czczo)b u dorosłych w przypadku tabletek↑ 83-163%↑ 40-53%
    Wpływ posiłku (w porównaniuz podaniem na czczo)b w przypadku granulatu↑ 131 – 168%↑ 56 – 115%
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja
    % związania z białkami ludzkiego osocza97,5> 99,9
    Stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu0,570,62
    Biotransformacja
    BiotransformacjaWtórnyBrak
    Eliminacja
    Główna droga eliminacjiWydalanie z żółciąWydalanie z żółcią
    t1/2 (h) w stanie stacjonarnym6 - 923 – 29
    % dawki wydalany w moczuc0,70
    % dawki wydalany w kalec92,1d96,6
    Transport
    Substrat transporteraP-gp, BCRP i OATP1B1/3P-gpi niewykluczone BCRP
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a. Mediana T max po podaniu dawek pojedynczych glekaprewiru i pibrentaswiru u zdrowych osób. b. Średnie narażenie układowe po podaniu posiłków o umiarkowanej do dużej zawartości tłuszczu. c. Podanie dawki pojedynczej [ 14 C]glekaprewiru lub [ 14 C]pibrentaswiru w badaniach wyznaczania bilansu masy. d. Metabolity oksydacyjne lub ich produkty uboczne stanowiły 26% dawki radioaktywnej. W osoczu nie stwierdzono metabolitów glekaprewiru. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C bez marskości wątroby po 3 dniach stosowania w monoterapii glekaprewiru w dawce 300 mg na dobę (N=6) lub pibrentaswiru w dawce 120 mg na dobę (N=8), wartości AUC 24 (średnia geometryczna) wynosiły 13 600 ng∙h/ml dla glekaprewiru oraz 459 ng∙h/ml dla pibrentaswiru. Oszacowanie parametrów farmakokinetycznych przy użyciu farmakokinetycznych modeli populacyjnych zawiera wewnętrzną niepewność wynikającą z nieliniowości dawki i interakcji krzyżowej pomiędzy glekaprewirem i pibrentaswirem.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie farmakokinetycznych modeli populacyjnych dla produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wartości AUC 24 w stanie stacjonarnym dla glekaprewiru i pibrentaswiru wynosiły odpowiednio 4 800 ng∙h/ml i 1 430 ng∙h/ml u osób bez marskości wątroby (N=1 804) oraz odpowiednio 10 500 ng∙h/ml i 1 530 ng∙h/ml u osób z marskością wątroby (N=280). W porównaniu do zdrowych osób (N=230), estymacja wartości AUC 24, ss była podobna (różnica 10%) dla glekaprewiru i 34% niższa dla pibrentaswiru, u pacjentów bez marskości zakażonych HCV. Liniowość lub nieliniowość Wartość AUC glekaprewiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki (stosowanie dawki 1 200 mg raz na dobę powodowało narażenie 516 razy większe niż stosowanie dawki 200 mg raz na dobę), co może być związane z wysyceniem transporterów wychwytu i transporterów błonowych.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wartość AUC pibrentaswiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki w związku ze stosowaniem dawek do 120 mg (ponad dziesięciokrotne-zwiększenie narażenia w wyniku zastosowania dawki 120 mg raz na dobę w porównaniu do dawki 30 mg raz na dobę), a farmakokinetyka była liniowa, gdy stosowano dawki ≥ 120 mg. Nieliniowe zwiększenie narażenia, gdy stosowano dawki < 120 mg może być związane z wysyceniem transporterów błonowych. Dostępność biologiczna pibrentaswiru podawanego w skojarzeniu z glekaprewirem jest trzykrotnie większa niż samego pibrentaswiru. Podawanie w skojarzeniu z pibrentaswirem wpływało w mniejszym stopniu na glekaprewir. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Rasa lub pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego. Płeć Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od płci.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (12 do 88 lat), wiek nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na narażenie na glekaprewir lub pibrentaswir. Dzieci i młodzież W przypadku stosowania zalecanych dawek zależnych od masy ciała pacjenta ekspozycja na glekaprewir i pibrentaswir u dzieci w wieku od 3 do < 12 lat mieściła się w zakresie skutecznej ekspozycji dla osób dorosłych określonym w badaniach fazy 2/3. Produkt Maviret jest dostępny w postaci tabletek dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat lub o masie ciała powyżej 45 kg. Nie badano stosowania granulatu u dzieci w wieku powyżej 12 lat. Tabletek i granulatu powlekanego nie można stosować zamiennie. Nie określono farmakokinetyki glekaprewiru i pibrentaswiru u dzieci w wieku < 3 lat ani o masie ciała poniżej 12 kg.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek U niezakażonych HCV pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie byli dializowani, wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były większe o < 56% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U wymagających dializowania pacjentów niezakażonych HCV wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były zbliżone w przypadku zastosowania dializy lub bez zastosowania dializy (różnica < 18%). W analizie danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC większe o 86% w przypadku glekaprewiru i o 54% w przypadku pibrentaswiru obserwowano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, u których zastosowano dializę lub nie zastosowano dializy, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ogólnie, zmiany w narażeniu na produkt Maviret u zakażonych HCV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zastosowaniem dializy lub bez zastosowania dializy nie były klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu dawki klinicznej wartość AUC glekaprewiru była 33% wyższa u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 100% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha oraz zwiększona nawet 11-krotnie u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa- Pugha, w porównaniu do niezakażonych HCV osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC pibrentaswiru była zbliżona u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 26% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha i 114% wyższa u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że po podaniu produktu Maviret zakażonym HCV pacjentom z wyrównaną marskością wątroby narażenie na glekaprewir było w przybliżeniu 2-większe, a narażenie na pibrentaswir było zbliżone do stwierdzanego u zakażonych HCV pacjentów bez marskości wątroby.- Mechanizm różnic w narażeniu na glekaprewir u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest nieznany.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Glekaprewir i pibrentaswir nie były genotoksyczne w serii testów in vitro lub in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych przy użyciu limfocytów z krwi ludzkiej obwodowej i teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości glekaprewiru i pibrentaswiru. U gryzoni, którym podano nawet największą badaną dawkę, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia, płodność samic lub samców lub wczesny rozwój zarodków. Narażenie układowe (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio około 63 razy i 102 razy większe od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój, gdy składniki produktu Maviret podawano osobno w okresie organogenezy, a narażenie było do 53 razy (szczury; glekaprewir) lub 51 i 1,5 razy (odpowiednio u myszy i królików; pibrentaswir) większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę produktu Maviret.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie toksyczne u matek (brak łaknienia, mniejsza masa ciała i mniejszy przyrost masy ciała) oraz pewnego stopnia działanie toksyczne na zarodki i płody (zwiększenie utraty po zagnieżdżeniu i liczby resorpcji zarodków oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodów) wykluczyło możliwość oceny glekaprewiru u królików przy narażeniu klinicznym. Żaden ze związków chemicznych nie wpływał na rozwój w około/pourodzeniowych badaniach nad rozwojem potomstwa u gryzoni, w których u matek układowe narażenie (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio 47 i 74 razy większe niż narażenie u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Glekaprewir w postaci niezmienionej był głównym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Pibrentaswir był jedynym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Kopowidon Tokofersolan Glikolu propylenowego monokaprylan Krzemionka koloidalna Kroskarmeloza sodowa (wyłącznie w granulkach zawierających glekaprewir) Sodu stearylofumaran Otoczka granulatu Hypromeloza (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego jest dostarczany w saszetkach foliowych z tereftalanu polietylenu (PET)/aluminium/polietylenu w pudełkach tekturowych. Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 100 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg glekaprewiru i 40 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 7,48 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, podłużna, dwuwypukła tabletka powlekana, o wymiarach 18,8 mm x 10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „NXT” po jednej stronie.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych i dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dorośli, młodzież w wieku 12 lat i starsza lub dzieci o masie ciała co najmniej 45 kg Zalecana dawka produktu Maviret to 300 mg/120 mg (trzy tabletki 100 mg/40 mg), przyjmowana doustnie w tym samym czasie, raz na dobę z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Tabela 1. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 3, 4, 5, 68 tygodni8 tygodni
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 4-68 tygodni12 tygodni
    GT 316 tygodni16 tygodni
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 12 kg i nie są dostępne żadne dane. Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego przeznaczony jest do stosowaniu u dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, granulat powlekany w saszetkach w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania w zależności od masy ciała.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości z jedzeniem i nie rozgryzali, nie rozkruszali ani nie dzielili tabletek, ponieważ może to wpływać na biodostępność substancji czynnych (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których uprzednio stosowany schemat leczenia zawierający inhibitor NS5A i (lub) inhibitor NS3/4A był nieskuteczny Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniach MAGELLAN-1 i B16-439 (punkt 5.1). Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi wymienionymi w punkcie 4.5 nie jest zalecane. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować leki przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza Produkt Maviret zawiera laktozę.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ produktu Maviret na inne produkty lecznicze Glekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem Maviret może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz Tabela 3. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo .
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem Maviret. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych ( ang. bile salt export pump, BSEP) in vitro. Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2 , OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang . International Normalised Ratio, INR). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Maviret Stosowanie z silnymi induktorami P-gp/CYP3A Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu Maviret lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem Maviret jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Maviret w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i (lub) BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu Maviret jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi W Tabeli 3 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Maviret i niektórych często przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kierunek strzałki wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max , AUC i C min ) na glekaprewir, pibrentaswir i podawany jednocześnie produkt leczniczy ( ↑ = zwiększenie (o ponad 25%) , ↓ = zmniejszenie (o ponad 20%) , ↔ = brak zmiany (zmniejszenie równe lub mniejsze niż 20% lub zwiększenie równe lub mniejsze niż 25% )). Lista nie jest zamknięta.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych. Tabela 3. Interakcje między produktem Maviret a innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczychCmaxAUCCminKomentarz kliniczny
    ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
    Losartan↑ losartan2,511,56--Nie jest konieczne
    50 mg pojedyncza(2,00, 3,15)(1,28, 1,89)dostosowanie
    dawka↑ losartan2,18↔--dawki.
    kwas(1,88, 2,53)
    karboksylowy
    Walsartan80 mg pojedyncza dawka↑ walsartan1,36(1,17, 1,58)1,31(1,16, 1,49)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    (Hamowanie OATP1B1/3)
    LEKI PRZECIWARYTMICZNE
    Digoksyna↑ digoksyna1,721,48--Zaleca się
    0,5 mg pojedyncza(1,45, 2,04)(1,40, 1,57)zachowanie
    dawkaostrożności
    (Hamowanie P-gp)i monitorowanie
    terapeutycznego
    stężenia
    digoksyny.
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    Eteksylan dabigatranu 150 mg dawka pojedyncza↑ dabigatran2,05(1,72, 2,44)2,38(2,11, 2,70)--Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    (Hamowanie P-gp)
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Karbamazepina200 mg dwa razy na dobę(Indukcja P-gp/CYP3A)↓ glekaprewir0,33(0,27, 0,41)0,34(0,28, 0,40)--Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    ↓ pibrentaswir0,50(0,42, 0,59)0,49(0,43, 0,55)--
    Fenytoina, fenobarbital, prymidonNie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
    LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
    Ryfampicyna↑ glekaprewir6,528,55--Jednoczesne
    600 mg dawka(5,06, 8,41)(7,01, 10,4)podawanie jest
    pojedyncza↔ pibrentaswir↔↔--przeciwwskazane(patrz punkt 4.3)
    (Hamowanie
    OATP1B1/3)
    Ryfampicyna↓ glekaprewir0,140,12--
    600 mg raz na dobęa(0,11, 0,19)(0,09, 0,15)
    (Indukcja P- gp/BCRP/CYP3A)↓ pibrentaswir0,17(0,14, 0,20)0,13(0,11, 0,15)--
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
    Etynyloestradiol (EE)/ norgestymat35 μg/250 μg raz na dobę↑ EE1,31(1,24, 1,38)1,28(1,23, 1,32)1, 38(1,25, 1,52)Jednoczesne podawanie produktu Maviret z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy lewonorgestrel, noretyndron lub norgestymat stosowane są jako progestageno działaniu antykoncepcyjnym.
    ↑ norelgestromi n↔1,44(1,34, 1,54)1,45(1,33, 1,58)
    ↑ norgestrel1,54(1,34, 1,76)1,63(1,50, 1,76)1,75(1,62, 1,89)
    EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę↑ EE1,30(1,18, 1,44)1,40(1,33, 1,48)1,56(1,41, 1,72)
    ↑ norgestrel1,37(1,23, 1,52)1,68(1,57, 1,80)1,77(1,58, 1,98)
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja P-gp/CYP3A)Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswirJednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
    Atazanawir + rytonawir 300/100 mg raz na dobęb↑ glekaprewir≥ 4,06(3,15, 5,23)≥ 6,53(5,24, 8,14)≥ 14,3(9,85, 20,7)Jednoczesne podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
    ↑ pibrentaswir≥ 1,29(1,15, 1,45)≥ 1,64(1,48, 1,82)≥ 2,29(1,95, 2,68)
    Darunawir + rytonawir 800/100 mg raz na dobę↑ glekaprewir3,09(2,26, 4,20)4,97(3,62, 6,84)8,24(4,40, 15,4)Nie zaleca się jednoczesnego podawaniaz darunawirem.
    ↔ pibrentaswir↔↔1,66(1,25, 2,21)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Efawirenz/emtrycytabin a/fumaran dizoproksylu tenofowiru 600/200/300 mg raz na dobę↑ tenofowir↔1,29(1,23, 1,35)1,38(1,31, 1,46)Jednoczesne podawaniez efawirenzem może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
    W ramach tego badania bezpośrednio nie określono ilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, ale narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.
    Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/alafenam id tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATP przez kobicystat, hamowanie OATP przezelwitegrawir)↔ tenofowir↔↔↔Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ glekaprewir2,50(2,08, 3,00)3,05(2,55, 3,64)4,58(3,15, 6,65)
    ↑ pibrentaswir↔1,57(1,39, 1,76)1,89(1,63, 2,19)
    Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę↑ glekaprewir2,55(1,84, 3,52)4,38(3,02, 6,36)18,6(10,4, 33,5)Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
    ↑ pibrentaswir1,40(1,17, 1,67)2,46(2,07, 2,92)5,24(4,18, 6,58)
    Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1)↑ raltegrawir1,34(0,89, 1,98)1,47(1,15, 1,87)2,64(1,42, 4,91)Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
    Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP)↑ sofosbuwir1,66(1,23, 2,22)2,25(1,86, 2,72)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ GS-331007↔↔1,85(1,67, 2,04)
    ↔ glekaprewir↔↔↔
    ↔ pibrentaswir↔↔↔
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
    Atorwastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)↑ atorwastatyna22,0(16,4, 29,5)8,28(6,06, 11,3)--Jednoczesne podawaniez atorwastatyną i symwastatyną jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp,BCRP)↑ symwastatyna1,99(1,60, 2,48)2,32(1,93, 2,79)--
    ↑ kwas symwastatyny10,7(7,88, 14,6)4,48(3,11, 6,46)--
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Lowastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)↑ lowastatyna↔1,70(1,40, 2,06)--Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a pacjentów należymonitorować.
    ↑ kwas lowastatyny5,73(4,65, 7,07)4,10(3,45, 4,87)--
    Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3)↑ prawastatyna2,23(1,87, 2,65)2,30(1,91, 2,76)--Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a dawkarozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mgna dobę.
    Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, BCRP)↑ rozuwastatyna5,62(4,80, 6,59)2,15(1,88, 2,46)--
    Fluwastatyna, PitawastatynaNie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatynaPrawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynanialeczenia lekiem z grupy DAA.
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewirc1,30(0,95, 1,78)1,37(1,13, 1,66)1,34(1,12, 1,60)Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów,u których konieczne jest stosowanie cyklosporyny w stałych dawkach> 100 mg na dobę. Jeśli nie można uniknąćtakiego stosowania
    ↑ pibrentaswir↔↔1,26(1,15, 1,37)
    Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewir4,51(3,63, 6,05)5,08(4,11, 6,29)--
    ↑ pibrentaswir↔1,93(1,78, 2,09)--
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    w skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jest ścisłemonitorowanie kliniczne.
    Takrolimus1 mg dawka pojedyncza(Hamowanie CYP3A4 i P-gp)↑ takrolimus1,50(1,24, 1,82)1,45(1,24, 1,70)--Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem. Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus.Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
    ↔ glekaprewir↔↔↔
    ↔ pibrentaswir↔↔↔
    INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
    Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka)↓ glekaprewir0,78(0,60, 1,00)0,71(0,58, 0,86)--Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↔ pibrentaswir↔↔--
    Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem)↓ glekaprewir0,36(0,21, 0,59)0,49(0,35, 0,68)--
    ↔ pibrentaswir↔↔--
    Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia)↓ glekaprewir0,54(0,44, 0,65)0,51(0,45, 0,59)--
    ↔ pibrentaswir↔↔--
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    ANTAGONIŚCI WITAMINY K
    Antagoniści witaminyNie badano.W przypadku
    Kstosowania
    wszystkich
    antagonistów
    witaminy K
    zaleca się ścisłe
    monitorowanie
    wartości INR,
    ponieważ podczas
    leczenia
    produktem
    Maviret dojść
    może do zmian
    czynności
    wątroby.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    DAA ( ang. direct acting antiviral) = lek działający bezpośrednio na wirusy a. Działanie ryfampicyny na glekaprewir i pibrentaswir 24 godziny po podaniu ostatniej dawki ryfampicyny. b. Dotyczy działania atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. c. U zakażonych HCV biorców przeszczepu, którzy otrzymywali cyklosporynę w średniej dawce 100 mg na dobę, narażenie na glekaprewir było 2,4-krotnie większe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali cyklosporyny. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem Maviret: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu Maviret w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Maviret biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i (lub) pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Maviret nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W połączonych badaniach klinicznych fazy 2 i 3 z udziałem pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5, lub 6 otrzymujących produkt Maviret najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) były bóle głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem Maviret. Odsetek uczestników leczonych produktem Maviret, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane stwierdzono w badaniach rejestracyjnych fazy 2 i 3 u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni lub po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane stwierdzone w związku z leczeniem produktem Maviret
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałania niepożądane
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Niezbyt częstoObrzęk naczynioruchowy
    Zaburzenia układu nerwowego
    Bardzo częstoBóle głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    CzęstoBiegunka, nudności
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    NieznanaŚwiąd
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Bardzo częstoUczucie zmęczenia
    CzęstoAstenia
    Badania diagnostyczne
    CzęstoZwiększone stężenie bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u pacjentów dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Działania niepożądane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret oceniano u 100 pacjentów dorosłych po przeszczepieniu wątroby lub nerki, z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt Maviret przez 12 tygodni były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych zakażonych wyłącznie HCV. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat leczonych produktem Maviret przez 8 do 16 tygodni (DORA część 1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Maviret u dorosłych. Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej dwa razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1 200 mg raz na dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz na dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (> 5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700 mg lub 800 mg) raz na dobę przez > 7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, działające bezpośrednio na wirusy , kod ATC: J05AP57 Mechanizm działania Produkt Maviret jest lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym dwie pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw replikonom HCV o genotypach 1-6 z linii komórkowych
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVEC50 glekaprewiru, nMEC50 pibrentaswiru, nM
    1a0,850,0018
    1b0,940,0043
    2a2,20,0023
    2b4,60,0019
    3a1,90,0021
    4a2,80,0019
    5aNA0,0014
    6a0,860,0028
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Aktywność glekaprewiru in vitro badano również w teście biochemicznym uzyskując podobnie małe wartości IC 50 wobec różnych genotypów. Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw przejściowym replikonom zawierającym NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych HCV o genotypach 1-6.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVGlekaprewirPibrentaswir
    Liczba izolatówklinicznychMediana EC50, nM (zakres)Liczba izolatówklinicznychMediana EC50, nM (zakres)
    1a110,08(0,05 – 0,12)110,0009(0,0006 – 0,0017)
    1b90,29(0,20 – 0,68)80,0027(0,0014 – 0,0035)
    2a41,6(0,66 – 1,9)60,0009(0,0005 – 0,0019)
    2b42,2(1,4 – 3,2)110,0013(0,0011 – 0,0019)
    3a22,3(0,71 – 3,8)140,0007(0,0005 – 0,0017)
    4a60,41(0,31 – 0,55)80,0005(0,0003 – 0,0013)
    4bNANA30,0012(0,0005 – 0,0018)
    4d30,17(0,13 – 0,25)70,0014(0,0010 – 0,0018)
    5a10,1210,0011
    6aNANA30,0007(0,0006 – 0,0010)
    6eNANA10,0008
    6pNANA10,0005
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Oporność W hodowli komórkowej Podstawienia aminokwasów w NS3 lub NS5A wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej lub ważnych dla inhibitorów tej klasy zostały fenotypowo scharakteryzowane w replikonach. Podstawienia ważne dla klasy inhibitorów proteazy HCV w pozycjach 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 lub 170 w NS3 nie miały wpływu na aktywność glekaprewiru. Podstawienia aminokwasów w pozycji 168 w NS3 nie miały wpływu w genotypie 2, lecz niektóre podstawienia w pozycji 168 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir nawet 55-krotnie (genotypy 1, 3, 4) lub zmniejszały wrażliwość ponad 100- krotnie (genotyp 6). Niektóre podstawienia w pozycji 156 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir (genotypy 1 do 4) ponad 100-krotnie. Podstawienia aminokwasów w pozycji 80 nie zmniejszyły wrażliwości na glekaprewir, z wyjątkiem Q80R w genotypie 3a, co zmniejszyło 21-krotnie wrażliwość na glekaprewir.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojedyncze podstawienia, ważne dla klasy inhibitorów NS5A, w pozycjach 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93 w NS5A w genotypach 1 do 6 nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. W szczególności, w genotypie 3a podstawienia A30K lub Y93H nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. Niektóre połączenia podstawień w genotypach 1a i 3a (w tym A30K+Y93H w genotypie 3a) wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir. W replikonie genotypu 3b obecność naturalnie występujących polimorfizmów K30 i M31 w NS5A zmniejszała wrażliwość na pibrentaswir 24-krotnie w stosunku do aktywności pibrentaswiru w replikonie genotypu 3a. W badaniach klinicznych Badania u uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych peginterferonem (pegIFN), rybawiryną (RBV) i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 22 z około 2 300 pacjentów leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy II i III wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (u 2 zakażonych wirusem o genotypie 1, 2 zakażonych wirusem o genotypie 2, 18 zakażonych wirusem o genotypie 3).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia A156V w NS3 i Q30R/L31M/H58D w NS5A, a u jednego podstawienie Q30R/H58D (podstawienie Y93N było obecne w punkcie początkowym i po leczeniu) w NS5A. U dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem podstawień w NS3 lub NS5A (polimorfizm M31 w NS5A był obecny w punkcie początkowym i po leczeniu u obydwu pacjentów). Spośród 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u 11 stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: Y56H/N, Q80K/R, Al56G lub Q168L/R. Podstawienia Al66S lub Q168R były obecne w punkcie początkowym i po leczeniu u 5 pacjentów.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS5A: M28G, A30G/K, L31F, P58T lub Y93H stwierdzono u 16 pacjentów, a u 13 pacjentów podstawienia A30K (n=9) lub Y93H (n=5) występowały w punkcie początkowym i po leczeniu. Badania u pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby lub bez wyrównanej marskości wątroby, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorami proteazy NS3/4A i (lub) NS5A U 10 z 113 pacjentów leczonych produktem Maviret w badaniu MAGELLAN-1 przez 12 lub 16 tygodni wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 10 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V lub D168A/T stwierdzono u 7 pacjentów. U 5 z 10 pacjentów występowały w punkcie początkowym i po leczeniu połączenia podstawień V36M, Y56H, R155K/T lub D168A/E w NS3.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U wszystkich pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono w punkcie początkowym jedno lub więcej podstawień w NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecję P32, H58C/D lub Y93H, z dodatkowymi, pojawiającymi się w związku z leczeniem podstawieniami w NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D lub Y93H stwierdzonymi u 7 z pacjentów w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. U 13 ze 177 pacjentów z przewlekłym zakażeniem GT1 HCV (we wszystkich przypadkach niepowodzenia wirusologicznego było to zakażenie GT1a), uprzednio leczonych inhibitorem NS5A + SOF, leczonych produktem Maviret przez 12 tygodni (9 z 13) lub 16 tygodni (4 z 13) w badaniu B16-439, wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 13 niepowodzeń wirusologicznych u 4 pacjentów zaobserwowano pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3 w czasie wystąpienia niepowodzenia: A156V (n=2) lub R155W + A156G (n=2); u 3 spośród tych 4 pacjentów pojawiły się również podstawienia w Q80K w punkcie początkowym i w czasie wystąpienia niepowodzenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku 12 z 13 niepowodzeń wirusologicznych wykryto jeden lub więcej polimorfizmów NS5A w kluczowych pozycjach aminokwasów (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q lub Y93H/N) w punkcie początkowym, a u 10 z 13 pacjentów były obecne dodatkowe podstawienia w NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) w czasie wystąpienia niepowodzenia. Wpływ początkowego polimorfizmu aminokwasów HCV na odpowiedź na leczenie Dokonano łącznej analizy leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych interferonem pegylowanym, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, którzy otrzymywali produkt Maviret w badaniach klinicznych fazy II i III, w celu zbadania związku między początkowymi polimorfizmami i wynikiem leczenia oraz opisania podstawień stwierdzonych w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Początkowe polimorfizmy względem swoistej dla podtypu sekwencji referencyjnej w pozycjach aminokwasów 155, 156 i 168 w NS3 oraz 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 w NS5A oceniano metodą sekwencjonowania nowej generacji przy 15% progu wykrywalności. Początkowe polimorfizmy w NS3 wykryto u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) i 2,9% (1/34) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w NS5A wykryto u 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) i 54,1% (20/37) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w genotypach 1, 2, 4, 5 i 6 nie miały wpływu na wynik leczenia. Genotyp 3. U pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia (n=313) początkowe polimorfizmy w NS5A (w tym Y93H) lub NS3 nie miały istotnego wpływu na wyniki leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wszyscy (15/15) pacjenci z początkowo stwierdzonym polimorfizmem Y93H oraz 77% (17/22) pacjentów z A30K w NS5A osiągnęło SVR12. Ogółem w punkcie początkowym, odsetek występowania A30K i Y93H wynosił odpowiednio 7,0% i 4,8%. Ze względu na niewielką częstość występowania A30K (3,0%, 4/132) lub Y93H (3,8%, 5/132), możliwość oceny wpływu początkowych polimorfizmów w NS5A u uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i pacjentów uprzednio leczonych była ograniczona. Oporność krzyżowa Dane uzyskane in vitro wskazują, że większość związanych z opornością podstawień w NS5A w pozycjach aminokwasów 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93, które są przyczyną oporności na ombitaswir, daklataswir, ledipaswir, elbaswir lub welpataswir pozostaje wrażliwa na pibrentaswir. Niektóre połączenia podstawień w NS5A w tych pozycjach wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Glekaprewir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS5A, zaś pibrentaswir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS3. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir wykazywały pełną aktywność przeciw podstawieniom związanym z opornością na nukleotydowe i nienukleotydowe inhibitory NS5B. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W Tabeli 7 przedstawiono badania kliniczne produktu Maviret u pacjentów dorosłych i młodzieży z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Tabela 7. Badania kliniczne produktu Maviret przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp (GT)Badanie kliniczneSchemat badania
    Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
    GT1ENDURANCE-1aMaviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
    SURVEYOR-1Maviret przez 8 tygodni (n=34)
    GT2ENDURANCE-2Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
    SURVEYOR-2bMaviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
    GT3ENDURANCE-3Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233) Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SURVEYOR-2Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni (n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
    GT4, 5, 6ENDURANCE-4Maviret przez 12 tygodni (n=121)
    ENDURANCE-5,6Maviret przez 8 tygodni (n=75)
    SURVEYOR-1Maviret przez 12 tygodni (n=32)
    SURVEYOR-2cMaviret przez 8 tygodni (n=58)
    GT1-6VOYAGE-1fMaviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
    Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
    GT1, 2, 4, 5,6EXPEDITION-1Maviret przez 12 tygodni (n=146)
    GT3SURVEYOR-2dMaviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
    GT5, 6ENDURANCE-5,6Maviret przez 12 tygodni (n=9)
    GT1-6VOYAGE-2fMaviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
    GT1-6EXPEDITION-8Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
    Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-4Maviret przez 12 tygodni (n=104)
    GT1-6EXPEDITION-5Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub 16 tygodni (n=4)
    Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1, 4MAGELLAN-1eMaviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
    GT1B16-439Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
    Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-2Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
    Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
    GT1-6MAGELLAN-2Maviret przez 12 tygodni (n=100)
    Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)
    GT1-6DORA (część 1)aMaviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TN ( ang . treatment-naïve) = uprzednio nieleczeni, PRS-TE ( ang. PRS treatment - experienced) = uprzednio leczeni (w tym uprzednie leczenie pegIFN (lub IFN) i (lub) RBV i (lub) sofosbuwirem), IP= inhibitor proteazy, PChN = przewlekła choroba nerek. a. W badaniu ENDURANCE-1 uczestniczyło 33 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. W badaniu DORA uczestniczyło 2 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. b. GT2 z części 1 i 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=54) lub 12 tygodni (n=25); GT2 z części 4 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=145). c. GT3 bez marskości wątroby, z części 1 i 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 8 tygodni (n=29) lub 12 tygodni (n=54); GT3 bez marskości wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=22) lub 16 tygodni (n=22). d.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT3 z marskością wątroby, z części 2 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=24) lub 16 tygodni (n=4); GT3 z marskością wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 - Maviret przez 12 tygodni (n=40) lub 16 tygodni (n=47). e. GT1, 4 z części 1 MAGELLAN-1 - Maviret przez 12 tygodni (n=22); GT1, 4 z części 2 MAGELLAN-1 - Maviret przez 12 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=47). f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 były azjatyckimi badaniami regionalnymi. g. Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A (patrz punkt 4.4). Miana RNA HCV w surowicy oznaczano podczas badań klinicznych przy użyciu testu firmy Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) z dolną granicą kwantyfikacji (LLOQ) wynoszącą 15 IU/ml (z wyjątkiem badań SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, w których użyto testu firmy Roche COBAS TaqMan opartego na odwrotnej transkrypcji z jednoczesną amplifikacją PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) (wersja 2.0) z LLOQ wynoszącą 25 IU/ml).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) definiowana jako miano RNA HCV poniżej LLOQ 12 tygodni po zakończeniu leczenia stanowiła we wszystkich badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia odsetka wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 2 409 dorosłych uczestników badań z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby), którzy byli uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres: 19 do 88); 73,3% nie było uprzednio leczonych; 26,7% było uprzednio leczonych skojarzeniem składającym się z sofosbuwiru, rybawiryny i (lub) peginterferonu; 40,3% miało zakażenie HCV o genotypie 1; 19,8% - HCV o genotypie 2; 27,8% - HCV o genotypie 3; 8,1% - HCV o genotypie 4; 3,4% - HCV o genotypie 5-6; 13,1% było w wieku ≥ 65 lat; mężczyźni stanowili 56,6%; 6,2% było rasy czarnej; 12,3% miało marskość wątroby; 4,3% miało ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkową chorobę nerek; 20,0% miało wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej 30 kg/m 2 ; 7,7% było jednocześnie zakażonych wirusem HIV-1, a mediana początkowego miana RNA HCV wynosiła 6,2 log 10 IU/ml.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 8. SVR12 u pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych a peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem z zakażeniem wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 i 6, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania (połączone dane z badań klinicznych ENDURANCE-1 b , SURVEYOR-1, -2 oraz EXPEDITION-1, 2 b , -4 i 8)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp 1Genotyp 2Genotyp 4Genotyp 5Genotyp 6
    SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
    8 tygodni99,2% (470/474)98,1% (202/206)95,2% (59/62)100% (2/2)92,3% (12/13)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasieleczenia0,2%(1/474)0%(0/206)0%(0/62)0%(0/2)0%(0/13)
    Nawrótc0% (0/471)1,0% (2/204)0% (0/61)0% (0/2)0% (0/13)
    Inned0,6%(3/474)1,0%(2/206)4,8%(3/62)0%(0/2)7,7%(1/13)
    SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
    8 tygodni97,8% (226/231)100% (26/26)100% (13/13)100% (1/1)100% (9/9)
    12 tygodni96,8% (30/31)90,0% (9/10)100% (8/8)---100% (1/1)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/262)0% (0/36)0% (0/21)0% (0/1)0% (0/10)
    Nawrótc0,4% (1/256)0% (0/35)0% (0/20)0% (0/1)0% (0/10)
    Inned1,9%(5/262)2,8%(1/36)0%(0/21)0%(0/1)0%(0/10)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    VF ( ang . virologic failure) = niepowodzenie wirusologiczne a. Odsetek pacjentów uprzednio leczonych PRS (peginterferon/rybawiryna/sofosbuwir) wynosi 26%, 14%, 24%, 0%, oraz 13% odpowiednio dla genotypów 1, 2, 4, 5, i 6. Żaden z uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 5 nie był uprzednio leczony PRS, a 3 uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 6 było uprzednio leczonych PRS. b. Obejmuje łącznie 154 uczestników z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1, którzy w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 otrzymywali leczenie o zaleconym czasie trwania. c. Nawrót jest definiowany jak miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. d. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) osiągnęło SVR12 i u żadnego nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego. Badanie kliniczne u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 5 lub 6 ENDURANCE-5,6 było otwartym badaniem klinicznym u 84 pacjentów dorosłych zakażonych GT5 HCV (N=23) lub genotypem 6 (N=61), którzy należeli do grupy TN lub TE-PRS. Pacjenci bez marskości wątroby otrzymywali Maviret przez 8 tygodni, a pacjenci z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali Maviret przez 12 tygodni. U 84 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 59 lat (w zakresie od 24 do 79 lat); 27% miało genotyp 5 HCV, 73% miało genotyp 6 HCV; 54% stanowiły kobiety, 30% było rasy białej, 68% stanowili Azjaci; 90% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 11% miało wyrównaną marskość wątroby. Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97,6% (82/84).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 wynosił 95,7% (22/23) u pacjentów zakażonych GT5 i 98,4% (60/61) u pacjentów zakażonych GT6. U jednego pacjenta TN bez marskości wątroby zakażonego GT5 doszło do nawrotu, a u jednego pacjenta TN z wyrównaną marskością wątroby zakażonego GT6 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia. Pacjenci z marskością wątroby, zakażeni wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret podawanego przez 8 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby, zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (EXPEDITION-8). U 280 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 34 do 88); 81,8% miało zakażenie genotypem 1 HCV, 10% miało zakażenie genotypem 2 HCV, 4,6% miało zakażenie genotypem 4 HCV, 0,4% miało zakażenie genotypem 5 HCV; 3,2% miało zakażenie genotypem 6 HCV; mężczyźni stanowili 60%; 9,6% było rasy czarnej.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 98,2% (275/280). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Pacjenci z zakażeniem wirusem o genotypie 3 Skuteczność produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3, którzy nie byli uprzednio leczeni lub byli uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, wykazano w badaniach klinicznych ENDURANCE-3 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli bez marskości wątroby), EXPEDITION-8 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli z marskością wątroby) oraz SURVEYOR-2, część 3 (dorośli z marskością wątroby lub bez marskości wątroby i (lub) uprzednio leczeni). ENDURANCE-3 było częściowo randomizowanym, otwartym, kontrolowanym substancją aktywną badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uczestnikom badania przydzielono losowo (2:1) leczenie produktem Maviret przez 12 tygodni lub leczenie skojarzone sofosbuwirem i daklataswirem przez 12 tygodni. Następnie, badanie zawierało trzecie ramię (nierandomizowane), w którym stosowano produkt Maviret przez 8 tygodni. EXPEDITION-8 było jednoramiennym, otwartym badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni. SURVEYOR-2, część 3 było otwartym badaniem, które oceniało skuteczność produktu Maviret u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby przez 16 tygodni. Spośród uprzednio leczonych pacjentów, u 46% (42/91) nieskuteczne było leczenie stosowanym uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir. Tabela 9. SVR12 u uprzednio nieleczonych, zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów bez marskości wątroby (ENDURANCE-3)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SVRMaviret 8 tygodni N=157Maviret 12 tygodni N=233SOF+DCV 12 tygodni N=115
    94,9% (149/157)95,3% (222/233)96,5% (111/115)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0.4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0,6% (1/157)0,4% (1/233)0% (0/115)
    Nawróta3,3% (5/150)1,4% (3/222)0,9% (1/114)
    Inneb1,3% (2/157)3,0% (7/233)2,6% (3/115)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. W łącznej analizie leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych bez marskości wątroby (w tym dane z badań klinicznych fazy II i III), gdzie SVR 12 był oceniany pod kątem obecności polimorfizmu A30K w punkcie początkowym, odsetek pacjentów z początkowym polimorfizmem A30K, którzy osiągnęli odpowiedź SVR12 był niższy u pacjentów leczonych przez 8 tygodni w porównaniu do pacjentów leczonych przez 12 tygodni [odpowiednio 78% (14/18) i 93% (13/14)]. Tabela 10. SVR12 u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (SURVEYOR-2 część 3 i EXPEDITION-8)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednio nieleczeni z marskością wątrobyUprzednio nieleczeni z marskością wątrobyUprzednio leczeni z marskością wątroby lub bezmarskości wątroby
    Maviret8 tygodni (N=63)Maviret12 tygodni (N=40)Maviret16 tygodni (N=69)
    SVR95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (66/69)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/63)0% (0/40)1,4% (1/69)
    Nawróta1,6% (1/62)0% (0/39)2,9% (2/68)
    Inneb3,2% (2/63)2,5% (1/40)0% (0/69)
    SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
    Bez marskości wątrobyNie dotyczyNie dotyczy95,5% (21/22)
    Marskość wątroby95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (45/47)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. Spośród zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 100% (11/11) osiągnęło SVR12. Pacjenci z zakażeniem genotypem 3b Genotyp 3b (GT3b) jest podtypem odnotowanym u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HCV w Chinach i kilku krajach w południowej i południowo-wschodniej Azji, ale rzadko poza tymi regionami. Badania VOYAGE-1 i VOYAGE-2 przeprowadzono w Chinach, Singapurze i Korei Południowej u pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1-6 bez marskości wątroby (VOYAGE-1) lub z wyrównaną marskością wątroby (VOYAGE-2), uprzednio nieleczonych ( ang.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    treatment-naïve, TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem ( ang. treatment- experienced to combinations of interferon, peg interferon, ribavirin and/or sofosbuvir, TE-PRS). Wszyscy pacjenci bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali produkt Maviret odpowiednio przez 8 lub 12 tygodni, z wyjątkiem pacjentów z GT3 TE-PRS, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 16 tygodni. Ogólny odsetek SVR12 wynosił odpowiednio 97,2% (352/362) i 99,4% (159/160) w VOYAGE-1 i VOYAGE-2. Wśród pacjentów z GT3b bez marskości wątroby zaobserwowano liczbowo niższy wskaźnik SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) u pacjentów TN i 50% (2/4) u pacjentów TE-PRS] w porównaniu z pacjentami z GT3a bez marskości wątroby (92,9% (13/14)). U trzech pacjentów z GT3b TN doszło do nawrotu, a u dwóch pacjentów z GT3b TE-PRS wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, ogólny odsetek SVR12 u zakażonych pacjentów z GT3b wynosił 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) u pacjentów TN i 100% (1/1) u pacjentów TE- PRS] i 100% (6/6) u zakażonych pacjentów z GT3a. U jednego pacjenta z GT3b TN doszło do nawrotu. Ogólny odsetek SVR12 w badaniach klinicznych u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby Wśród pacjentów, uprzednio nieleczonych (TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną oraz (lub) sofosbuwirem (TE-PRS), którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, ogółem 97,5% (1 395/1 431) osiągnęło SVR12, zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (3/1 431), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (12/1 407).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z wyrównaną marskością wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 97,1% (431/444) (wśród nich, SVR12 osiągnęło 97,7% [335/343] pacjentów z grupy TN), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (1/444), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (4/434). Spośród pacjentów z grupy TN bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania 8 tygodni, SVR12 osiągnęło 97,5% (749/768), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,1% (1/768), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,7% (5/755). U pacjentów z grupy TE-PRS bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 98,2% (215/219), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,5% (1/219), a do nawrotu po leczeniu doszło u 1,4% (3/218). Na skuteczność leczenia nie wpływała obecność występującego jednocześnie zakażenia HIV-1.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 u pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, leczonych przez 8 lub 12 tygodni (odpowiednio bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby) wynosił 98,2% (165/168) w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. U jednego uczestnika badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia (0,6%, 1/168) i u żadnego nie doszło do nawrotu (0%, 0/166). Badanie kliniczne u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką MAGELLAN-2 było jednoramiennym, otwartym badaniem klinicznym u 100 pacjentów dorosłych z przeszczepioną wątrobą lub nerką, zarażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby, którzy przyjmowali produkt Maviret przez 12 tygodni. Badanie obejmowało pacjentów uprzednio nieleczonych lub leczonych z powodu HCV peginterferonem w skojarzeniu z rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, z wyjątkiem pacjentów zakażonych GT-3, którzy nie byli uprzednio leczeni.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 100 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 60 lat (w zakresie od 39 do 78 lat); 57% miało genotyp 1 HCV, 13% miało genotyp 2 HCV, 24% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 2% miało genotyp 6 HCV; 75% stanowili mężczyźni; 8% było rasy czarnej; 66% było uprzednio nieleczonych; żaden pacjent nie miał marskości wątroby i 80% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 80% pacjentów miało przeszczepioną wątrobę, a 20% miało przeszczepioną nerkę. Leki immunosupresyjne dozwolone do stosowania w skojarzeniu z produktem Maviret to: cyklosporyna ≤ 100 mg/dobę, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, azatiopryna, kwas mykofenolowy, prednizon i prednizolon. Ogólny odsetek SVR12 u pacjentów po przeszczepieniu wynosił 98,0% (98/100). Wystąpił jeden nawrót, nie było jednak żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek EXPEDITION-5 było otwartym badaniem klinicznym u 101 pacjentów dorosłych zakażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby i przewlekłą chorobą nerek (PChN) stadium 3b, 4 lub 5. Pacjenci uprzednio nieleczeni lub leczeni z zastosowaniem skojarzenia peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru otrzymywali produkt Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni zgodnie z zatwierdzonym czasem trwania leczenia. U 101 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 58 lat (w zakresie od 32 do 87 lat); 53% miało genotyp 1 HCV, 27% miało genotyp 2 HCV, 15% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 59% stanowili mężczyźni; 73% było rasy białej; 80% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 13% miało marskość wątroby i 65% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 7% miało PChN stadium 3b; 17% miało PChN stadium 4 i 76% miało PChN stadium 5 (wszyscy byli dializowani); 84 pacjentów otrzymało 8 tygodni leczenia, 13 pacjentów otrzymało 12 tygodni leczenia, a 4 osoby otrzymały 16 tygodni leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97% (98/101). Nie było żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego. Trwałość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej W długoterminowym badaniu obserwacyjnym (M13-576) 99,5% (374/376) dorosłych uczestników, którzy osiągnęli SVR12 we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Maviret, utrzymało SVR do ostatniej wizyty kontrolnej (mediana czasu trwania obserwacji: 35,5 miesiąca): 100%, 99,6% i 95,8% uczestników, którzy otrzymywali leczenie produktem Maviret odpowiednio przez 8, 12 i 16 tygodni. Spośród dwóch uczestników, u których nie udało się utrzymać SVR, u jednego wystąpił późny nawrót choroby 390 dni po zakończeniu leczenia produktem Maviret, a u drugiego uczestnika doszło do ponownego zakażenia innym genotypem HCV. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu Maviret uczestniczyło 328 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (13,8% całkowitej liczby uczestników badań).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetki odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do stwierdzonych u pacjentów w wieku < 65 lat, w różnych leczonych grupach. Dzieci i młodzież DORA (część 1) było otwartym badaniem klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, którzy otrzymywali produkt Maviret w dawce 300 mg/120 mg (trzy tabletki powlekane 100 mg/40 mg) przez 8 i 16 tygodni. Do badania DORA (część 1) włączono 47 pacjentów. Mediana wieku wynosiła 14 lat (w zakresie od 12 do 17 lat); 79% miało genotyp 1 HCV, 6% miało genotyp 2 HCV, 9% miało genotyp 3 HCV, 6% miało genotyp 4 HCV, 55% stanowiły kobiety; 11% było rasy czarnej; 77% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 23% było wcześniej leczonych interferonem; u 4% występowało jednocześnie zakażenie HIV; nikt nie miał marskości wątroby; średnia masa ciała wynosiła 59 kg (w zakresie od 32 do 109 kg). Ogólny odsetek SVR12 wynosił 100% (47/47).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Aby uzyskać dane z badania klinicznego DORA Część 2, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność zależnego od masy ciała dawkowania produktu Maviret, granulat, przez 8, 12 lub 16 tygodni u 80 dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Maviret, granulat.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11. Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret u zdrowych dorosłych osób
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    GlekaprewirPibrentaswir
    Wchłanianie
    Tmax (h)a5,05,0
    Wpływ posiłku (w porównaniu z podaniem na czczo)b↑ 83-163%↑ 40-53%
    Dystrybucja
    % związania z białkami ludzkiego osocza97,5> 99,9
    Stosunek stężeń we krwi do stężeńw osoczu0,570,62
    Biotransformacja
    BiotransformacjawtórnyBrak
    Eliminacja
    Główna droga eliminacjiWydalanie z żółciąWydalanie z żółcią
    t1/2 (h) w stanie stacjonarnym6 - 923 – 29
    % dawki wydalany w moczuc0,70
    % dawki wydalany w kalec92,1d96,6
    Transport
    Substrat transporteraP-gp, BCRP i OATP1B1/3P-gpi niewykluczone BCRP
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a. Mediana T max po podaniu dawek pojedynczych glekaprewiru i pibrentaswiru u zdrowych osób. b. Średnie narażenie układowe po podaniu posiłków o umiarkowanej do dużej zawartości tłuszczu. c. Podanie dawki pojedynczej [ 14 C]glekaprewiru lub [ 14 C]pibrentaswiru w badaniach wyznaczania bilansu masy. d. Metabolity oksydacyjne lub ich produkty uboczne stanowiły 26% dawki radioaktywnej. W osoczu nie stwierdzono metabolitów glekaprewiru. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C bez marskości wątroby, po 3 dniach stosowania w monoterapii glekaprewiru w dawce 300 mg na dobę (N=6) lub pibrentaswiru w dawce 120 mg na dobę (N=8), wartości AUC 24 (średnia geometryczna) wynosiły 13 600 ng∙h/ml dla glekaprewiru oraz 459 ng∙h/ml dla pibrentaswiru. Oszacowanie parametrów farmakokinetycznych przy użyciu farmakokinetycznych modeli populacyjnych zawiera wewnętrzną niepewność wynikającą z nieliniowości dawki i interakcji krzyżowej pomiędzy glekaprewirem i pibrentaswirem.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie farmakokinetycznych modeli populacyjnych dla produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wartości AUC 24 w stanie stacjonarnym dla glekaprewiru i pibrentaswiru wynosiły odpowiednio 4 800 ng∙h/ml i 1 430 ng∙h/ml u osób bez marskości wątroby (N=1804) oraz odpowiednio 10 500 ng∙h/ml i 1 530 ng∙h/ml u osób z marskością wątroby (N=280). W porównaniu do zdrowych osób (N=230), estymacja wartości AUC 24, ss była podobna (różnica 10%) dla glekaprewiru i 34% niższa dla pibrentaswiru, u pacjentów bez marskości zakażonych HCV. Liniowość lub nieliniowość Wartość AUC glekaprewiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki (stosowanie dawki 1 200 mg raz na dobę powodowało narażenie 516 razy większe niż stosowanie dawki 200 mg raz na dobę), co może być związane z wysyceniem transporterów wychwytu i transporterów błonowych.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wartość AUC pibrentaswiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki w związku ze stosowaniem dawek do 120 mg (ponad dziesięciokrotne zwiększenie narażenia w wyniku zastosowania dawki 120 mg raz na dobę w porównaniu do dawki 30 mg raz na dobę), a farmakokinetyka była liniowa, gdy stosowano dawki ≥ 120 mg. Nieliniowe zwiększenie narażenia, gdy stosowano dawki < 120 mg może być związane z wysyceniem transporterów błonowych. Dostępność biologiczna pibrentaswiru podawanego w skojarzeniu z glekaprewirem jest trzykrotnie większa niż samego pibrentaswiru. Podawanie w skojarzeniu z pibrentaswirem wpływało w mniejszym stopniu na glekaprewir. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Rasa lub pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego. Płeć lub masa ciała Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od płci lub masy ciała ≥ 45 kg.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (12 do 88 lat), wiek nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na narażenie na glekaprewir lub pibrentaswir. Dzieci i młodzież Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u dzieci w wieku 12 lat i starszych lub o masie ciała co najmniej 45 kg. Narażenie na glekaprewir i pibrentaswir u młodzieży w wieku od 12 do < 8 lat było porównywalne do narażenia u dorosłych z badań 2 i 3 fazy. Produkt Maviret jest dostępny w postaci granulatu dla dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i ważących od 12 kg do mniej niż 45 kg, a jego dawkowanie zależy od masy ciała. Dzieci o masie ciała 45 kg lub większej powinny stosować produkt w postaci tabletek.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. Nie określono farmakokinetyki glekaprewiru i pibrentaswiru u dzieci w wieku <3 lat ani o masie ciała poniżej 12 kg. Zaburzenia czynności nerek U niezakażonych HCV pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie byli dializowani, wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były większe o < 56% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U wymagających dializowania pacjentów niezakażonych HCV wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były zbliżone w przypadku zastosowania dializy lub bez zastosowania dializy (różnica < 18%). W analizie danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC większe o 86% w przypadku glekaprewiru i o 54% w przypadku pibrentaswiru obserwowano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, u których zastosowano dializę lub nie zastosowano dializy, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku. Ogólnie, zmiany w narażeniu na produkt Maviret u zakażonych HCV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zastosowaniem dializy lub bez zastosowania dializy nie były klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu dawki klinicznej, wartość AUC glekaprewiru była 33% wyższa u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 100% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha oraz zwiększona nawet 11-krotnie u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa- Pugha, w porównaniu do niezakażonych HCV osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC pibrentaswiru była zbliżona u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 26% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha i 114% wyższa u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że po podaniu produktu Maviret zakażonym HCV pacjentom z wyrównaną marskością wątroby narażenie na glekaprewir było w przybliżeniu dwukrotnie większe, a narażenie na pibrentaswir było zbliżone do stwierdzanego u zakażonych HCV pacjentów bez marskości wątroby. Mechanizm różnic w narażeniu na glekaprewir u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest nieznany.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Glekaprewir i pibrentaswir nie były genotoksyczne w serii testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych przy użyciu limfocytów z krwi ludzkiej obwodowej i teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości glekaprewiru i pibrentaswiru. U gryzoni, którym podano nawet największą badaną dawkę, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia, płodność samic lub samców lub wczesny rozwój zarodków. Narażenie układowe (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio około 63 razy i 102 razy większe od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój, gdy składniki produktu Maviret podawano osobno w okresie organogenezy, a narażenie było do 53 razy (szczury; glekaprewir) lub 51 i 1,5 razy (odpowiednio u myszy i królików; pibrentaswir) większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę produktu Maviret.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie toksyczne u matek (brak łaknienia, mniejsza masa ciała i mniejszy przyrost masy ciała) oraz pewnego stopnia działanie toksyczne na zarodki i płody (zwiększenie utraty po zagnieżdżeniu i liczby resorpcji zarodków oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodów) wykluczyło możliwość oceny glekaprewiru u królików przy narażeniu klinicznym. Żaden ze związków chemicznych nie wpływał na rozwój w około/pourodzeniowych badaniach nad rozwojem potomstwa u gryzoni, w których u matek układowe narażenie (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio 47 i 74 razy większe niż narażenie u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Glekaprewir w postaci niezmienionej był głównym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Pibrentaswir był jedynym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kopowidon (typ K 28) Witaminy E (tokoferolu) makrogolobursztynian Krzemionka koloidalna bezwodna Glikolu propylenowego monokaprylan (typ II) Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka: Hypromeloza 2910 (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PE/PCTFE zamknięte folią aluminiową. Opakowanie zawierające 84 (4 pudełka po 21 tabletek) tabletki powlekane. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 50 mg/20 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera 50 mg glekaprewiru i 20 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka granulatu powlekanego zawiera 26 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 4 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany Różowe i żółte granulki.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Liczbę saszetek i dawkę w zależności od masy ciała u dzieci przedstawiono w Tabeli 3. Produkt leczniczy z saszetek należy przyjmować jednocześnie, raz na dobę z jedzeniem. Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 3, 4, 5, 68 tygodni8 tygodni
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 4-68 tygodni12 tygodni
    GT 316 tygodni16 tygodni
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Tabela 3: Zalecana dawka u dzieci w wieku od 3 do poniżej 12 lat
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała dziecka (kg)Liczba saszetek raz na dobę(glekaprewir + pibrentaswir)
    ≥ 12 do < 20 kg3 saszetki (150 mg + 60 mg)
    ≥ 20 do < 30 kg4 saszetki (200 mg + 80 mg)
    ≥ 30 do < 45 kg5 saszetek (250 mg + 100 mg)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować dawkę produktu Maviret w postaci tabletek przeznaczoną dla dorosłych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, tabletki powlekane w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat ani o masie ciała mniejszej niż 12 kg. Dane nie są dostępne. U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować produkt w postaci tabletek. Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci leku (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Podanie doustne  Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali zalecaną dawkę produktu Maviret z jedzeniem raz na dobę.  Ilością granulatu stanowiącą całkowitą dawkę dobową (całą zawartością wymaganej liczby saszetek w postaci różowych i żółtych granulek) należy posypać niewielką ilość miękkiego pokarmu o małej zawartości wody, który klei się do łyżki i który można połknąć bez rozgryzania (np. masło orzechowe, krem czekoladowo-orzechowy, miękki ser/ser śmietankowy, gęsty dżem lub jogurt grecki).  Nie należy stosować płynów ani pokarmów, które mogłyby spłynąć albo zsunąć się z łyżki, ponieważ może to spowodować szybkie rozpuszczenie leku i jego mniejszą skuteczność.  Mieszaninę pokarmu i granulatu należy natychmiast połknąć; nie należy kruszyć ani rozgryzać granulek.  Produktu Maviret w postaci granulatu nie należy podawać przez jelitowe zgłębniki żywieniowe.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Sovaldi 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach około 20 mm x 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7977” na drugiej stronie. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie owalnym, o wymiarach około 15 mm x 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dorosłych to jedna tabletka 400 mg, przyjmowana doustnie, raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Sovaldi jest dostępny granulat doustny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi granulat 150 mg lub 200 mg. Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentów*LeczenieCzas trwania
    Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa12 tygodnia, b
    Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4).24 tygodnie
    Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat istarsi z pWZW C genotypu 2Sovaldid + rybawirynac, e12 tygodnib
    Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa12 tygodnib
    Sovaldi + rybawirynac24 tygodnie
    Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW Cgenotypu 3Sovaldid + rybawirynae24 tygodnie
    Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątrobySovaldi + rybawirynacDo przeszczepienia wątrobyf
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    * W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. d.
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące schematu dawkowania produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDawkowanie produktu Sovaldi tabletkiDobowa dawka sofosbuwiru
    ≥35jedna tabletka 400 mg raz na dobęlubdwie tabletki 200 mg raz na dobę400 mg/dobę
    od 17 do <35jedna tabletka 200 mg raz na dobę200 mg/dobę
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    * Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała <17 kg. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 150 mg lub 200 mg granulat. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDobowa dawka rybawiryny*
    <47 (<103)15 mg/kg mc./dobę
    47-49 (103-108)600 mg/dobę
    50-65 (110-143)800 mg/dobę
    66-80 (145-176)1000 mg/dobę
    >81 (178)1200 mg/dobę
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    * Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Wartości laboratoryjneNależy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
    Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca<10 g/dl<8,5 g/dl
    Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobąserca w wywiadziezmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego4-tygodniowego okresu leczenia<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(i) w całości. Tabletki(ek) powlekanej(ych) nie należy żuć ani kruszyć z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabletkę(i) należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru i 50 mg welpataswiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach 20 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7916” na drugiej stronie. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana, o wymiarach 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „S/V” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Epclusa jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Epclusa powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Epclusa u dorosłych to jedna tabletka 400 mg/100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zależy od masy ciała, jak zostało to wyszczególnione w tabeli 3. Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Epclusa jest dostępny granulat doustny. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Tabela 1: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dorosłych niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentów dorosłychaLeczenie i czas trwania
    Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątrobyEpclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
    Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątrobyEpclusa + rybawiryna przez 12 tygodni
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    a. W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus , HIV) oraz pacjenci z nawracającym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.4) . W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Poniższe dawkowanie jest zalecane u dorosłych, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki i podawane z pożywieniem: Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej z produktem Epclusa dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Pacjent dorosłyDawka rybawiryny
    Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
    Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniuDawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Tabela 3: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu produktu Epclusa tabletki powlekane*
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawkowanie produktuEpclusa tabletkiDawka dobowasofosbuwiru/welpataswiruZalecany schematleczenia
    ≥ 30jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę400 mg/100 mg na dobęEpclusa przez 12 tygodni
    Od 17 do < 30jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę200 mg/50 mg na dobę
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    *Produkt Epclusa dostępny jest także w postaci granulatu dla dzieci i młodzieży wieku 3 lat i starszych z przewlekłym zakażeniem HCV. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę produktu Epclusa. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Epclusa nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę produktu Epclusa i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Epclusa o zwykłej porze.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Epclusa. Dorośli pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Można rozważyć podawanie produktu Epclusa + rybawiryny przez 24 tygodnie (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epclusa oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Epclusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę (tabletki) w całości z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentówCzas trwania leczenia
    Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby8 tygodni
    Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
    Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby12 tygodni
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 33,75 mg ledipaswiru i 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 295 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Pomarańczowy granulat powlekany, w saszetce.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentów(w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV)Leczenie i czas trwania
    Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6
    Pacjenci bez marskości wątrobyHarvoni przez 12 tygodni.- Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCVgenotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
    Pacjenci ze skompensowaną marskością wątrobyHarvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni lubHarvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie.- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrzpunkt 4.4).
    Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątrobyHarvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentówz marskością wątroby) można rozważyć w przypadkupacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
    Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepieniaHarvoni i rybawirynad przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie możnarozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
    Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 3
    Pacjenci ze skompensowaną marskościąwątroby i (lub) u których nie powiodło się uprzednie leczenieHarvoni i rybawirynab przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4i 5.1).
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2. a Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem. c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4. d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Harvoni* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDawkowanie granulatu doustnego, w saszetceLedipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
    ≥35dwie saszetki granulatu45 mg/200 mg raz na dobę90 mg/400 mg/dobę
    od 17 do <35jedna saszetka granulatu45 mg/200 mg raz na dobę45 mg/200 mg/dobę
    <17jedna saszetka granulatu33,75 mg/150 mg raz na dobę33,75 mg/150 mg/dobę
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    * Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni tabletki powlekane. Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    PacjentDawka rybawiryny*
    Marskość wątroby stopnia B wgskali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥75 kg
    Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniuDawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobęu pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentówo masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymiw oparciu o stężenia hemoglobiny.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    * Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu. Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem: Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDawka rybawiryny*
    <4715 mg/kg mc./dobę
    47-49600 mg/dobę
    50-65800 mg/dobę
    66-741000 mg/dobę
    ≥751200 mg/dobę
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    * Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach. Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Wartości laboratoryjneNależy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
    Stężenie hemoglobiny u pacjentówbez choroby serca<10 g/dl<8,5 g/dl
    Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadziezmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowegookresu leczenia<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli dodatkową dawkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. Estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt Harvoni można przyjmować z pożywieniem lub bez. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Harvoni, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Harvoni można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Harvoni w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez wody lub pożywienia, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 33,75 mg ledipaswiru i 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 295 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Pomarańczowy granulat powlekany, w saszetce.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentów(w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV)Leczenie i czas trwania
    Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6
    Pacjenci bez marskości wątrobyHarvoni przez 12 tygodni.- Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCVgenotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
    Pacjenci ze skompensowaną marskością wątrobyHarvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni lubHarvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie.- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrzpunkt 4.4).
    Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątrobyHarvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentówz marskością wątroby) można rozważyć w przypadkupacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
    Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepieniaHarvoni i rybawirynad przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie możnarozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
    Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 3
    Pacjenci ze skompensowaną marskościąwątroby i (lub) u których nie powiodło się uprzednie leczenieHarvoni i rybawirynab przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4i 5.1).
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2. a Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem. c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4. d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Harvoni* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDawkowanie granulatu doustnego, w saszetceLedipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
    ≥35dwie saszetki granulatu45 mg/200 mg raz na dobę90 mg/400 mg/dobę
    od 17 do <35jedna saszetka granulatu45 mg/200 mg raz na dobę45 mg/200 mg/dobę
    <17jedna saszetka granulatu33,75 mg/150 mg raz na dobę33,75 mg/150 mg/dobę
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    * Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni tabletki powlekane. Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    PacjentDawka rybawiryny*
    Marskość wątroby stopnia B wgskali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥75 kg
    Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniuDawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobęu pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentówo masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymiw oparciu o stężenia hemoglobiny.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    * Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu. Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem: Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDawka rybawiryny*
    <4715 mg/kg mc./dobę
    47-49600 mg/dobę
    50-65800 mg/dobę
    66-741000 mg/dobę
    ≥751200 mg/dobę
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    * Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach. Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    Wartości laboratoryjneNależy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
    Stężenie hemoglobiny u pacjentówbez choroby serca<10 g/dl<8,5 g/dl
    Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadziezmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowegookresu leczenia<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli dodatkową dawkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. Estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt Harvoni można przyjmować z pożywieniem lub bez. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Harvoni, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Harvoni można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa.
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Dawkowanie
    Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Harvoni w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez wody lub pożywienia, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 150 mg zawiera 173 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 200 mg zawiera 231 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Biały lub prawie biały granulat powlekany, w saszetce.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentów*LeczenieCzas trwania
    Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa12 tygodnia, b
    Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4).24 tygodnie
    Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 2Sovaldid + rybawirynac, e12 tygodnib
    Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa12 tygodnib
    Sovaldi + rybawirynac24 tygodnie
    Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 3Sovaldid + rybawirynae24 tygodnie
    Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątrobySovaldi + rybawirynacDo przeszczepienia wątrobyf
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    * W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież: zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny przedstawiono w tabeli 3 poniżej. d. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania -produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDawkowanie granulatu doustnego produktu SovaldiDobowa dawka sofosbuwiru
    ≥35dwie saszetki granulatu 200 mg raz na dobę400 mg/dobę
    od 17 do <35jedna saszetka granulatu 200 mg raz na dobę200 mg/dobę
    <17jedna saszetka granulatu 150 mg raz na dobę150 mg/dobę
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    * Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Proszę zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 200 mg lub 400 mg tabletki. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDobowa dawka rybawiryny*
    <4715 mg/kg mc./dobę
    47-49600 mg/dobę
    50-65800 mg/dobę
    66-801000 mg/dobę
    >811200 mg/dobę
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    * Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Wartości laboratoryjneNależy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę,jeśli:Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
    Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca<10 g/dl<8,5 g/dl
    Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadziezmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasiedowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Sovaldi należy przyjąć krótko przed posiłkiem, krótko po posiłku lub razem z posiłkiem. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Sovaldi, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Sovaldi można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Sovaldi w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi bez pożywienia lub popijania wodą.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Dawkowanie
    Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez pożywienia ani wody, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 150 mg zawiera 173 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 200 mg zawiera 231 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Biały lub prawie biały granulat powlekany, w saszetce.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentów*LeczenieCzas trwania
    Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa12 tygodnia, b
    Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4).24 tygodnie
    Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 2Sovaldid + rybawirynac, e12 tygodnib
    Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa12 tygodnib
    Sovaldi + rybawirynac24 tygodnie
    Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 3Sovaldid + rybawirynae24 tygodnie
    Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątrobySovaldi + rybawirynacDo przeszczepienia wątrobyf
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    * W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież: zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny przedstawiono w tabeli 3 poniżej. d. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania -produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDawkowanie granulatu doustnego produktu SovaldiDobowa dawka sofosbuwiru
    ≥35dwie saszetki granulatu 200 mg raz na dobę400 mg/dobę
    od 17 do <35jedna saszetka granulatu 200 mg raz na dobę200 mg/dobę
    <17jedna saszetka granulatu 150 mg raz na dobę150 mg/dobę
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    * Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Proszę zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 200 mg lub 400 mg tabletki. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała w kgDobowa dawka rybawiryny*
    <4715 mg/kg mc./dobę
    47-49600 mg/dobę
    50-65800 mg/dobę
    66-801000 mg/dobę
    >811200 mg/dobę
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    * Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Wartości laboratoryjneNależy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę,jeśli:Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
    Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca<10 g/dl<8,5 g/dl
    Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadziezmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasiedowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Sovaldi należy przyjąć krótko przed posiłkiem, krótko po posiłku lub razem z posiłkiem. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Sovaldi, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Sovaldi można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Sovaldi w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi bez pożywienia lub popijania wodą.
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Dawkowanie
    Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez pożywienia ani wody, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru i 50 mg welpataswiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach 20 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7916” na drugiej stronie. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana, o wymiarach 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „S/V” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Epclusa jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Epclusa powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Epclusa u dorosłych to jedna tabletka 400 mg/100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zależy od masy ciała, jak zostało to wyszczególnione w tabeli 3. Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Epclusa jest dostępny granulat doustny. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Tabela 1: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dorosłych niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentów dorosłychaLeczenie i czas trwania
    Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątrobyEpclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
    Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątrobyEpclusa + rybawiryna przez 12 tygodni
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    a. W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus , HIV) oraz pacjenci z nawracającym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.4) . W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Poniższe dawkowanie jest zalecane u dorosłych, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki i podawane z pożywieniem: Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej z produktem Epclusa dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Pacjent dorosłyDawka rybawiryny
    Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
    Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniuDawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Tabela 3: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu produktu Epclusa tabletki powlekane*
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawkowanie produktuEpclusa tabletkiDawka dobowasofosbuwiru/welpataswiruZalecany schematleczenia
    ≥ 30jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę400 mg/100 mg na dobęEpclusa przez 12 tygodni
    Od 17 do < 30jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę200 mg/50 mg na dobę
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    *Produkt Epclusa dostępny jest także w postaci granulatu dla dzieci i młodzieży wieku 3 lat i starszych z przewlekłym zakażeniem HCV. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę produktu Epclusa. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Epclusa nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę produktu Epclusa i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Epclusa o zwykłej porze.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Epclusa. Dorośli pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Można rozważyć podawanie produktu Epclusa + rybawiryny przez 24 tygodnie (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epclusa oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Epclusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę (tabletki) w całości z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć.
  • CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentówCzas trwania leczenia
    Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby8 tygodni
    Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
    Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby12 tygodni
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).

Zobacz również:

REKLAMA