Konestat alfa to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Dzięki swojemu działaniu pozwala szybko opanować objawy choroby zarówno u dorosłych, jak i u dzieci powyżej 2. roku życia. Preparat ten wyróżnia się skutecznością i możliwością stosowania w różnych grupach wiekowych.

Jak działa konestat alfa?

Konestat alfa należy do grupy leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Jego działanie polega na uzupełnianiu niedoboru naturalnego białka (inhibitora esterazy C1), co pozwala zahamować niekontrolowane reakcje zapalne i zmniejszyć objawy obrzęku12.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: fiolka zawiera 2100 jednostek konestatu alfa (po rozpuszczeniu 2100 jednostek w 14 ml, czyli 150 jednostek/ml)34
  • Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: fiolka z proszkiem zawiera 2100 jednostek konestatu alfa (po rozpuszczeniu 2100 jednostek w 14 ml, czyli 150 jednostek/ml), dołączony rozpuszczalnik4

Konestat alfa nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi.

Wskazania do stosowania

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka to pojedyncze wstrzyknięcie dożylne 50 jednostek na kilogram masy ciała. U osób o masie ciała 84 kg lub większej podaje się jednorazowo 4200 jednostek (2 fiolki). W przypadku braku efektu możliwe jest podanie dodatkowej dawki78.

Przeciwwskazania

  • Znane lub podejrzewane uczulenie na króliki
  • Nadwrażliwość na konestat alfa lub którykolwiek składnik preparatu910

Profil bezpieczeństwa

Brak wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania w ciąży i w okresie karmienia piersią. Nie wykazano negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. Nie są znane interakcje z alkoholem. Osoby starsze i pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają zmiany dawkowania, natomiast brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa u osób z niewydolnością wątroby11121314.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania konestatu alfa. Brak danych klinicznych na temat skutków przedawkowania tej substancji1516.

Interakcje

Nie należy stosować konestatu alfa jednocześnie z aktywatorem plazminogenu tkankowego (tPA), ponieważ mogą wystąpić interakcje. Nie przeprowadzono innych badań interakcji1718.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Nudności
  • Ból głowy
  • Zawroty głowy
  • Pokrzywka
  • Podrażnienie gardła
  • Biegunka
  • Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (rzadziej)

192021222324

Mechanizm działania

Konestat alfa jest analogiem ludzkiego inhibitora esterazy C1. Hamuje on niekontrolowaną aktywację układu dopełniacza, co pozwala ograniczyć objawy ostrego obrzęku naczynioruchowego12.

Stosowanie w ciąży

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania konestatu alfa u kobiet w ciąży1113.

Stosowanie u dzieci

Konestat alfa może być stosowany u dzieci powyżej 2. roku życia, jednak nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci młodszych1113.

Stosowanie u kierowców

Brak danych wskazujących, aby konestat alfa wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługę maszyn1113.

Konestat alfa – porównanie substancji czynnych

Konestat alfa, lanadelumab i ikatybant to leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, różniące się mechanizmem działania, wskazaniami i zastosowaniem u dzieci. Porównywane substancje czynn...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ruconest 2100 jednostek, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 2100 jednostek konestatu alfa, co po rekonstytucji odpowiada 2100 jednostkom w 14 ml lub stężeniu 150 jednostek/ml. Konestat alfa jest rekombinowanym analogiem ludzkiego inhibitora esterazy C1 (rhC1-INH) wytwarzanym za pomocą technologii rekombinacji DNA w mleku transgenicznych królików. Aktywność 1 jednostki konestatu alfa jest określana jako równoważnik aktywności hamującej esterazę C1 obecną w 1 ml zebranego zwykłego osocza. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 19,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek barwy białej do złamanej bieli.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ruconest jest wskazany w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego u osób dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 2 lat i starszych) z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (ang. hereditary angioedema, HAE) wywołanym niedoborem inhibitora esterazy C1.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Ruconest należy rozpocząć pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych Masa ciała do 84 kg - Jedno wstrzyknięcie dożylne 50 j./kg masy ciała. Masa ciała 84 kg lub większa - Jedno wstrzyknięcie dożylne 4200 j. (2 fiolki). W większości przypadków do opanowania ostrego napadu obrzęku naczynioruchowego wystarcza podanie jednej dawki produktu leczniczego Ruconest. W przypadku niedostatecznej odpowiedzi klinicznej można podać dodatkową dawkę produktu (50 j./kg masy ciała do 4200 j.) według uznania lekarza (patrz punkt 5.1). - U dorosłych i młodzieży dodatkową dawkę można podać w przypadku niedostatecznej odpowiedzi po upływie 120 minut. - U dzieci dodatkową dawkę można podać w przypadku niedostatecznej odpowiedzi po upływie 60 minut.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    Nie należy podawać więcej niż dwie dawki w ciągu 24 godzin. Obliczenie dawki Należy określić masę ciała pacjenta. Masa ciała do 84 kg - U pacjentów o masie ciała do 84 kg objętość, którą należy podać, wylicza się na podstawie poniższego wzoru:
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    Objętość dopodania (ml)=masa ciała (kg) razy 50 (j./kg)150 (j./ml)=masa ciała (kg)3
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    Masa ciała 84 kg lub większa - U pacjentów o masie ciała 84 kg lub większej objętość, którą należy podać, to 28 ml, co odpowiada 4200 j. (2 fiolki). Dzieci i młodzież Ruconest może być stosowany u młodzieży i dzieci (w wieku 2 lat i starszych) w takiej samej dawce jak u dorosłych (50 j./kg masy ciała). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ruconest u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak jest dostępnych danych klinicznych. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane dotyczące stosowania u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Brak podstaw wskazujących, że osoby w wieku powyżej 65 lat miałyby inaczej odpowiadać na produkt leczniczy Ruconest. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ konestat alfa nie podlega klirensowi nerkowemu.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego Ruconest u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania konestatu alfa w osoczu, ale nie wydaje się, by mogło to mieć znaczenie kliniczne. Brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Sposób podawania Do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Ruconest powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego Ruconest przed podaniem, patrz punkt 6.6. Potrzebną objętość przygotowanego roztworu należy podać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym około 5 minut.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Znane lub podejrzewane uczulenie na króliki (patrz punkt 4.4)  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanych produktów. Konestat alfa jest uzyskiwany z mleka królików transgenicznych i zawiera śladową ilość białka królika. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ruconest należy przeprowadzić wywiad z pacjentem, dotyczący uprzedniej ekspozycji na antygeny królika oraz wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących reakcję uczuleniową. Nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, których objawy mogą przypominać napady obrzęku naczynioruchowego. Podczas oraz po zakończeniu podawania leku należy dokładnie monitorować stan wszystkich pacjentów i prowadzić uważną obserwację, czy nie występują u nich jakiekolwiek objawy nadwrażliwości. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, np.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    pokrzywce, pokrzywce uogólnionej, ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, niedociśnieniu tętniczym i reakcji anafilaktycznej. Jeśli takie objawy wystąpią po podaniu leku, pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza. W przypadku reakcji anafilaktycznej lub wstrząsu należy zastosować natychmiastowe leczenie. Choć uznaje się, że reakcje krzyżowe między mlekiem krowim a mlekiem królika są mało prawdopodobne, nie można wykluczyć możliwości wystąpienia tego rodzaju reakcji krzyżowych u pacjentów z potwierdzoną klinicznie alergią na mleko krowie. Należy obserwować, czy u pacjentów nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy nadwrażliwości po podaniu produktu Ruconest. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zgłaszano ciężkie tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (TE) po podaniu zalecanej dawki osoczowego inhibitora esterazy C1 u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka (np.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    założone na stałe cewniki, zakrzepica w wywiadzie, współistniejąca miażdżyca tętnic, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub niektórych androgenów, chorobliwa otyłość, unieruchomienie). Należy ściśle monitorować pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka. Sód Każda fiolka produktu Ruconest zawiera 19,5 mg sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W literaturze naukowej opisano interakcje pomiędzy aktywatorem plazminogenu tkankowego (ang. tissue-type plasminogen activator, tPA) i produktami leczniczymi zawierającymi C1-INH. Nie należy jednocześnie stosować produktu leczniczego Ruconest i tPA.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i karmienie piersią Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu leczniczego Ruconest u kobiet w ciąży i karmiących piersią. W jednym badaniu na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Ruconest nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią, z wyjątkiem sytuacji, kiedy lekarz prowadzący uzna, że korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Ruconest na płodność mężczyzn i kobiet.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie poznanego profilu farmakologicznego i działań niepożądanych produktu leczniczego Ruconest, nie oczekuje się wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak po podaniu produktu leczniczego Ruconest zgłaszano bóle głowy, zawroty głowy i oszołomienie, które mogą również być wynikiem napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli odczuwają ból głowy, zawroty głowy lub oszołomienie.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych zaobserwowano jeden przypadek nadwrażliwości po zastosowaniu produktu Ruconest. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu produktu Ruconest są nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Ruconest w leczeniu ostrych napadów HAE, które wystąpiły w badaniach klinicznych i w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli. W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych była podobna we wszystkich grupach dawkowania i nie zwiększała się po podaniu wielokrotnym. Częstość występowania niżej wymienionych działań niepożądanych określono, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneCzęstość występowania
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyNiezbyt często
    Zawroty głowyNiezbyt często
    NiedoczulicaNiezbyt często
    OszołomienieNiezbyt często
    Zaburzenia ucha i błędnikaObrzęk uchaNiezbyt często
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaPodrażnienie gardłaNiezbyt często
    Zaburzenia żołądka i jelitNudnościCzęsto
    BiegunkaNiezbyt często
    Dyskomfort w jamie brzusznejNiezbyt często
    Zaburzenia czucia w obrębie jamy ustnejNiezbyt często
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejPokrzywkaNiezbyt często
    Zaburzenia układuAnafilaksja*Niezbyt często
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Działania niepożądane
    immunologicznegoReakcje nadwrażliwości*Częstość nieznana
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Działania niepożądane
    * Dalsze informacje są dostępne w punkcie 4.4 Dzieci i młodzież W programie badań klinicznych 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat) z HAE było leczonych z powodu 124 ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego. Częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne jak u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, kod ATC: B06AC04. Białko osocza C1-INH jest głównym regulatorem aktywacji układu kontaktu i układu dopełniacza in vivo . U pacjentów z HAE występuje heterozygotyczny niedobór białka osocza C1-INH. Z tego powodu może u nich dochodzić do niekontrolowanej aktywacji układu kontaktu i dopełniacza z wytwarzaniem mediatorów reakcji zapalnej, co klinicznie przejawia się występowaniem ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego. Konestat alfa, rekombinowany inhibitor esterazy składowej 1 (C1) ludzkiego układu dopełniacza (rhC1-INH), jest analogiem ludzkiego C1-INH uzyskiwanym z mleka królików zawierających gen kodujący ludzki C1-INH. Sekwencja aminokwasów w konestacie alfa jest identyczna jak w ludzkim C1-INH. C1-INH wywiera hamujący wpływ na wiele proteaz (proteazy docelowe) układu kontaktu i układu dopełniacza.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oceniono wpływ konestatu alfa na następujące proteazy docelowe in vitro : aktywowane C1, kalikreina, czynnik XIIa i czynnik XIa. Wykazano, że właściwości hamujące są porównywalne z obserwowanymi dla C1-INH pochodzącego z osocza ludzkiego. Składowa dopełniacza (białko) C4 jest substratem dla aktywowanych C1. Pacjenci z HAE mają małe stężenia C4 w krążeniu. Tak jak w przypadku C1-INH pochodzącego z osocza ludzkiego, wpływ farmakodynamiczny konestatu alfa na C4 polega na zależnym od dawki przywróceniu homeostazy układu dopełniacza u pacjentów z HAE z aktywnością C1-INH w osoczu powyżej 0,7 j./ml, co stanowi dolną granicę zakresu prawidłowego. U pacjentów z HAE produkt leczniczy Ruconest w dawce 50 j./kg zwiększa aktywność C1-INH w osoczu do ponad 0,7 j./ml na około 2 godziny (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ruconest w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego u pacjentów dorosłych i młodzieży z HAE oceniono w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo oraz w czterech badaniach klinicznych prowadzonych metodą próby otwartej. W powyższych badaniach klinicznych oceniano dawki w zakresie od jednej fiolki 2100 j. (co odpowiada 18-40 j./kg) do 50 i 100 j./kg. Skuteczność produktu leczniczego Ruconest stosowanego w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego potwierdzono na podstawie istotnego skrócenia czasu do rozpoczęcia ustępowania objawów i czasu do wystąpienia minimalnych objawów oraz małej liczby niepowodzeń leczenia. W poniższej tabeli przedstawiono wyniki (pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe) z dwóch badań z randomizacją i grupą kontrolną:
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieLeczenieCzas (minuty) do rozpoczęcia ustępowania objawówmediana (95% CI)Czas (minuty) do wystąpienia minimalnych objawówmediana (95% CI)
    C1 1205 RCT100 j./kg68 (62, 132)245 (125, 270)
    n = 13p = 0,001p = 0,04
    50 j./kg122 (72, 136)247 (243, 484)
    n =12p < 0,001
    Roztwór soli258 (240, 495)1101 (970, 1494)
    fizjologicznej
    n = 13
    C1 1304 RCT100 j./kg62 (40, 75)480 (243, 723)
    n =16p = 0,003p = 0,005
    Roztwór soli508 (70, 720)1440 (720, 2885)
    fizjologicznej
    n = 16
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki badań prowadzonych metodą otwartej próby były zgodne z powyższymi wynikami i stanowią poparcie dla wielokrotnego podawania produktu Ruconest w leczeniu kolejnych napadów obrzęku naczynioruchowego. W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną u 39/41 (95%) pacjentów leczonych produktem Ruconest objawy zaczęły ustępować w ciągu 4 godzin. W badaniu z próbą otwartą w przypadku 146/151 (97%) napadów leczonych jednorazową dawką 50 j./kg objawy zaczęły ustępować w ciągu 4 godzin. Dodatkową dawkę 50 j./kg podano w przypadku 17/168 (10%) napadów. Dzieci i młodzież Dzieci W otwartym badaniu przeprowadzonym u 20 dzieci z HAE (w wieku od 5 do 14 lat), w przypadku 64/67 (96%) napadów leczonych pojedynczą dawką 50 j./kg rozpoczęcie ustępowania objawów uzyskano w ciągu 4 godzin. W przypadku 3/73 (4%) napadów podano dodatkową dawkę 50 j./kg.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Młodzież Dziesięciu nastoletnich pacjentów z HAE (w wieku od 13 do 17 lat) leczono dawką 50 j./kg w 27 ostrych napadach obrzęku naczynioruchowego, a siedmiu (w wieku od 16 do 17 lat) – dawką 2100 j. w 24 ostrych napadach obrzęku naczynioruchowego. Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży były podobne jak u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących dystrybucji. Objętość dystrybucji konestatu alfa wyniosła w przybliżeniu 3 l, co odpowiada objętości osocza. Metabolizm i eliminacja Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że konestat alfa jest eliminowany z krążenia przez wątrobę w drodze endocytozy za pośrednictwem receptorów, po której następuje całkowita hydroliza (rozpad). Po podaniu produktu leczniczego Ruconest (50 j./kg) pacjentom z bezobjawowym HAE, C max wynosiło 1,36 j./ml. Okres półtrwania konestatu alfa wynosił w przybliżeniu 2 godziny. Wydalanie Nie zachodzi wydalanie, ponieważ konestat alfa jest usuwany z krążenia w drodze endocytozy za pośrednictwem receptorów, po której następuje całkowita hydroliza/rozpad w wątrobie.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież Dzieci Po otrzymaniu konestatu alfa w dawce 50 j./kg, u 18/20 dzieci uzyskano stężenia funkcjonalnego C1-INH >70% prawidłowej wartości (dolna granica normy) w punktach czasowych po 5 minutach i (lub) 2-4 godzinach od podania dawki. Arytmetyczna średnia C max funkcjonalnego C1-INH dla pierwszego napadu wynosiła 123% normy (zakres od 62% do 168%), a AUC 0-3 wynosiło 171% normy (zakres od 95% do 244%). Model dla populacji do oceny farmakokinetyki (PK) wykazuje, że po podaniu dawki 50 j./kg uzyskane zostanie stężenie funkcjonalnego C1-INH >70% prawidłowej wartości u 96,0% dzieci w wieku od 2 do ≤13 lat oraz u 90,5% dzieci w wieku od 2 do <5 lat.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne z przeprowadzonych u wielu gatunków zwierząt, w tym szczurów, psów, królików i małp Cynomolgus, badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej, toksyczności przewlekłej w okresie dwutygodniowym i tolerancji miejscowej, nie ujawniają żadnego zagrożenia dla człowieka w związku ze stosowaniem konestatu alfa. Nie oczekuje się genotoksyczności ani działania rakotwórczego. Badania na zarodkach i płodach u szczurów i królików: ciężarnym samicom szczurów i królików podawano dożylnie dobową jednorazową dawkę nośnika lub 625 j./kg konestatu alfa. W badaniu na szczurach nie wykazano wad rozwojowych płodu – ani w grupie otrzymującej konestat alfa, ani w grupie kontrolnej. W badaniu na królikach dotyczącym oceny toksycznego wpływu na zarodek u zwierząt, którym podawano konestat alfa, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad naczyń serca u płodu (1,12% w grupie leczonej w porównaniu z 0,03% w grupie kontroli historycznej).
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu cytrynian (E331) Kwas cytrynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata. Przygotowany roztwór Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego roztworu w okresie 48 godzin w temperaturze od 5ºC do 25ºC. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2ºC do 8ºC, jeśli rekonstytucję wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 2100 jednostek konestatu alfa, proszek w fiolce 25 ml (szklanej typu 1) z korkiem (kauczuk silikonowy chlorobutylowy) i kapslem (aluminium i barwiony plastik). Wielkość opakowania – 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jedna fiolka produktu leczniczego Ruconest jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Rekonstytucja, łączenie i mieszanie roztworów powinno odbywać się w warunkach aseptycznych. Rekonstytucja Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Ruconest (2100 j.) należy rozpuścić w 14 ml wody do wstrzykiwań. Wodę do wstrzykiwań należy dodawać powoli, aby zapobiec silnemu działaniu na proszek, i mieszać delikatnie, aby zminimalizować spienianie roztworu. Przygotowany roztwór zawiera 150 j./ml konestatu alfa w postaci klarownego, bezbarwnego roztworu.
  • CHPL leku Ruconest, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    W każdej fiolce należy sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze nie występują cząstki stałe i czy roztwór nie zmienił barwy. Nie należy stosować roztworu, który zawiera cząstki lub zmienił barwę. Produkt leczniczy należy niezwłocznie użyć (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ruconest 2100 jednostek, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fiolka z proszkiem Jedna fiolka zawiera 2100 jednostek konestatu alfa, co po rekonstytucji odpowiada 2100 jednostkom w 14 ml lub stężeniu 150 jednostek/ml. Konestat alfa jest rekombinowanym analogiem ludzkiego inhibitora esterazy C1 (rhC1-INH) wytwarzanym za pomocą technologii rekombinacji DNA w mleku transgenicznych królików. Aktywność 1 jednostki konestatu alfa jest określana jako równoważnik aktywności hamującej esterazę C1 obecną w 1 ml zebranego zwykłego osocza. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka z proszkiem zawiera około 19,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek barwy białej do złamanej bieli. Rozpuszczalnik jest klarownym, bezbarwnym płynem.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ruconest jest wskazany w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego u osób dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 2 lat i starszych) z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (ang. hereditary angioedema, HAE) wywołanym niedoborem inhibitora esterazy C1.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Ruconest należy rozpocząć pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych Masa ciała do 84 kg - Jedno wstrzyknięcie dożylne 50 j./kg masy ciała. Masa ciała 84 kg lub większa - Jedno wstrzyknięcie dożylne 4200 j. (2 fiolki). W większości przypadków do opanowania ostrego napadu obrzęku naczynioruchowego wystarcza podanie jednej dawki produktu leczniczego Ruconest. W przypadku niedostatecznej odpowiedzi klinicznej można podać dodatkową dawkę produktu (50 j./kg masy ciała do 4200 j.) (patrz punkt 5.1). - U dorosłych i młodzieży dodatkową dawkę można podać w przypadku niedostatecznej odpowiedzi po upływie 120 minut. - U dzieci dodatkową dawkę można podać w przypadku niedostatecznej odpowiedzi po upływie 60 minut. Nie należy podawać więcej niż dwie dawki w ciągu 24 godzin.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    Obliczenie dawki Należy określić masę ciała pacjenta. Masa ciała do 84 kg - U pacjentów o masie ciała do 84 kg objętość, którą należy podać, wylicza się na podstawie poniższego wzoru:
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    Objętość dopodania (ml)=masa ciała (kg) razy 50 (j./kg)150 (j./ml)=masa ciała (kg)3
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    Masa ciała 84 kg lub większa - U pacjentów o masie ciała 84 kg lub większej objętość, którą należy podać, to 28 ml, co odpowiada 4200 j. (2 fiolki). Dzieci i młodzież Ruconest może być stosowany u młodzieży i dzieci (w wieku 2 lat i starszych) w takiej samej dawce jak u dorosłych (50 j./kg masy ciała). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ruconest u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak jest dostępnych danych klinicznych. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane dotyczące stosowania u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Brak podstaw wskazujących, że osoby w wieku powyżej 65 lat miałyby inaczej odpowiadać na produkt leczniczy Ruconest. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ konestat alfa nie podlega klirensowi nerkowemu.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego Ruconest u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania konestatu alfa w osoczu, ale nie wydaje się, by mogło to mieć znaczenie kliniczne. Brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Sposób podawania Do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Ruconest musi być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia do czasu, aż pacjent (lub jego opiekun) będzie w stanie podawać produkt po odbyciu odpowiedniego szkolenia oraz w porozumieniu z pracownikiem służby zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego Ruconest przed podaniem, patrz punkt 6.6. Potrzebną objętość przygotowanego roztworu należy podać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym około 5 minut.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Znane lub podejrzewane uczulenie na króliki (patrz punkt 4.4)  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanych produktów. Konestat alfa jest uzyskiwany z mleka królików transgenicznych i zawiera śladową ilość białka królika. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ruconest należy przeprowadzić wywiad z pacjentem, dotyczący uprzedniej ekspozycji na antygeny królika oraz wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących reakcję uczuleniową. Nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, których objawy mogą przypominać napady obrzęku naczynioruchowego. Podczas oraz po zakończeniu podawania leku należy dokładnie monitorować stan wszystkich pacjentów i prowadzić uważną obserwację, czy nie występują u nich jakiekolwiek objawy nadwrażliwości.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, np.: pokrzywce, pokrzywce uogólnionej, ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, niedociśnieniu tętniczm i reakcji anafilaktycznej. Jeśli takie objawy wystąpią po podaniu leku, pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza. W przypadku reakcji anafilaktycznej lub wstrząsu należy zastosować natychmiastowe leczenie. Choć uznaje się, że reakcje krzyżowe między mlekiem krowim a mlekiem królika są mało prawdopodobne, nie można wykluczyć możliwości wystąpienia tego rodzaju reakcji krzyżowych u pacjentów z potwierdzoną klinicznie alergią na mleko krowie. Należy obserwować, czy u pacjentów nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy nadwrażliwości po podaniu produktu Ruconest. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Ciężkie tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (TE) zgłaszano po podaniu zalecanej dawki osoczowego inhibitora esterazy C1 u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka (np.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    założone na stałe cewniki, zakrzepica w wywiadzie, współistniejąca miażdżyca tętnic, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub niektórych androgenów, chorobliwa otyłość, unieruchomienie). Należy ściśle monitorować pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka. Sód Każda fiolka produktu Ruconest zawiera 19,5 mg sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Leczenie w warunkach domowych i samodzielne podawanie produktu Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu w warunkach domowych oraz samodzielnego stosowania produktu. Potencjalne zagrożenia związane z leczeniem w warunkach domowych wiążą się z samym podawaniem produktu oraz z leczeniem działań niepożądanych, w szczególności reakcji nadwrażliwości. Decyzja o zastosowaniu leczenia w warunkach domowych u każdego pacjenta powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego, który powinien zadbać o odpowiednie przeszkolenie oraz okresową kontrolę stosowania produktu.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W literaturze naukowej opisano interakcje pomiędzy aktywatorem plazminogenu tkankowego (ang. tissue-type plasminogen activator, tPA) i produktami leczniczymi zawierającymi C1-INH. Nie należy jednocześnie stosować produktu leczniczego Ruconest i tPA.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i karmienie piersią Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu leczniczego Ruconest u kobiet w ciąży i karmiących piersią. W jednym badaniu na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Ruconest nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią, z wyjątkiem sytuacji, kiedy lekarz prowadzący uzna, że korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Ruconest na płodność mężczyzn i kobiet.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie poznanego profilu farmakologicznego i działań niepożądanych produktu leczniczego Ruconest, nie oczekuje się wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak po podaniu produktu leczniczego Ruconest zgłaszano bóle głowy, zawroty głowy i oszołomienie, które mogą również być wynikiem napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli odczuwają ból głowy, zawroty głowy lub oszołomienie.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych zaobserwowano jeden przypadek nadwrażliwości po zastosowaniu produktu Ruconest. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu produktu Ruconest są nudności. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Ruconest w leczeniu ostrych napadów HAE, które wystąpiły w badaniach klinicznych i w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono w poniższej tabeli. W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych była podobna we wszystkich grupach dawkowania i nie zwiększała się po podaniu wielokrotnym. Częstość występowania niżej wymienionych działań niepożądanych określono, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneCzęstość występowania
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyNiezbyt często
    Zawroty głowyNiezbyt często
    NiedoczulicaNiezbyt często
    OszołomienieNiezbyt często
    Zaburzenia ucha i błędnikaObrzęk uchaNiezbyt często
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaPodrażnienie gardłaNiezbyt często
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Działania niepożądane
    Zaburzenia żołądka i jelitNudnościCzęsto
    BiegunkaNiezbyt często
    Dyskomfort w jamie brzusznejNiezbyt często
    Zaburzenia czucia w obrębie jamy ustnejNiezbyt często
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejPokrzywkaNiezbyt często
    Zaburzenia układu immunologicznegoAnafilaksja*Niezbyt często
    Reakcje nadwrażliwości*Częstość nieznana
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Działania niepożądane
    * Dalsze informacje są dostępne w punkcie 4.4 Dzieci i młodzież W programie badań klinicznych 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat) z HAE było leczonych z powodu 124 ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego. Częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne jak u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, kod ATC: B06AC04. Białko osocza C1-INH jest głównym regulatorem aktywacji układu kontaktu i układu dopełniacza in vivo . U pacjentów z HAE występuje heterozygotyczny niedobór białka osocza C1-INH. Z tego powodu może u nich dochodzić do niekontrolowanej aktywacji układu kontaktu i dopełniacza z wytwarzaniem mediatorów reakcji zapalnej, co klinicznie przejawia się występowaniem ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego. Konestat alfa, rekombinowany inhibitor esterazy składowej 1 (C1) ludzkiego układu dopełniacza (rhC1-INH), jest analogiem ludzkiego C1-INH uzyskiwanym z mleka królików zawierających gen kodujący ludzki C1-INH. Sekwencja aminokwasów w konestacie alfa jest identyczna jak w ludzkim C1-INH. C1-INH wywiera hamujący wpływ na wiele proteaz (proteazy docelowe) układu kontaktu i układu dopełniacza.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oceniono wpływ konestatu alfa na następujące proteazy docelowe in vitro : aktywowane C1, kalikreina, czynnik XIIa i czynnik XIa. Wykazano, że właściwości hamujące są porównywalne z obserwowanymi dla C1-INH pochodzącego z osocza ludzkiego. Składowa dopełniacza (białko) C4 jest substratem dla aktywowanych C1. Pacjenci z HAE mają małe stężenia C4 w krążeniu. Tak jak w przypadku C1-INH pochodzącego z osocza ludzkiego, wpływ farmakodynamiczny konestatu alfa na C4 polega na zależnym od dawki przywróceniu homeostazy układu dopełniacza u pacjentów z HAE z aktywnością C1-INH w osoczu powyżej 0,7 j./ml, co stanowi dolną granicę zakresu prawidłowego. U pacjentów z HAE produkt leczniczy Ruconest w dawce 50 j./kg zwiększa aktywność C1-INH w osoczu do ponad 0,7 j./ml na około 2 godziny (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ruconest w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego u pacjentów dorosłych i młodzieży z HAE oceniono w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo oraz w czterech badaniach klinicznych prowadzonych metodą próby otwartej. W powyższych badaniach klinicznych oceniano dawki w zakresie od jednej fiolki 2100 j. (co odpowiada 18-40 j./kg) do 50 i 100 j./kg. Skuteczność produktu leczniczego Ruconest stosowanego w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego potwierdzono na podstawie istotnego skrócenia czasu do rozpoczęcia ustępowania objawów i czasu do wystąpienia minimalnych objawów oraz małej liczby niepowodzeń leczenia. W poniższej tabeli przedstawiono wyniki (pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe) z dwóch badań z randomizacją i grupą kontrolną:
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieLeczenieCzas (minuty) do rozpoczęcia ustępowania objawówmediana (95% CI)Czas (minuty) do wystąpienia minimalnych objawówmediana (95% CI)
    C1 1205 RCT100 j./kg68 (62, 132)245 (125, 270)
    n = 13p = 0,001p = 0,04
    50 j./kg122 (72, 136)247 (243, 484)
    n =12p < 0,001
    Roztwór soli258 (240, 495)1101 (970, 1494)
    fizjologicznej
    n = 13
    C1 1304 RCT100 j./kg62 (40, 75)480 (243, 723)
    n =16p = 0,003p = 0,005
    Roztwór soli508 (70, 720)1440 (720, 2885)
    fizjologicznej
    n = 16
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki badań prowadzonych metodą otwartej próby były zgodne z powyższymi wynikami i stanowią poparcie dla wielokrotnego podawania produktu Ruconest w leczeniu kolejnych napadów obrzęku naczynioruchowego. W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną u 39/41 (95%) pacjentów leczonych produktem Ruconest objawy zaczęły ustępować w ciągu 4 godzin. W badaniu z próbą otwartą w przypadku 146/151 (97%) napadów leczonych jednorazową dawką 50 j./kg objawy zaczęły ustępować w ciągu 4 godzin. Dodatkową dawkę 50 j./kg podano w przypadku 17/168 (10%) napadów. Dzieci i młodzież Dzieci W otwartym badaniu przeprowadzonym u 20 dzieci z HAE (w wieku od 5 do 14 lat), w przypadku 64/67 (96%) napadów leczonych pojedynczą dawką 50 j./kg rozpoczęcie ustępowania objawów uzyskano w ciągu 4 godzin. W przypadku 3/73 (4%) napadów podano dodatkową dawkę 50 j./kg.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Młodzież Dziesięciu nastoletnich pacjentów z HAE (w wieku od 13 do 17 lat) leczono dawką 50 j./kg w 27 ostrych napadach obrzęku naczynioruchowego, a siedmiu (w wieku od 16 do 17 lat) – dawką 2100 j. w 24 ostrych napadach obrzęku naczynioruchowego. Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży były podobne jak u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących dystrybucji. Objętość dystrybucji konestatu alfa wyniosła w przybliżeniu 3 l, co odpowiada objętości osocza. Metabolizm i eliminacja Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że konestat alfa jest eliminowany z krążenia przez wątrobę w drodze endocytozy za pośrednictwem receptorów, po której następuje całkowita hydroliza (rozpad). Po podaniu produktu leczniczego Ruconest (50 j./kg) pacjentom z bezobjawowym HAE, C max wynosiło 1,36 j./ml. Okres półtrwania konestatu alfa wynosił w przybliżeniu 2 godziny. Wydalanie Nie zachodzi wydalanie, ponieważ konestat alfa jest usuwany z krążenia w drodze endocytozy za pośrednictwem receptorów, po której następuje całkowita hydroliza/rozpad w wątrobie.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież Dzieci Po otrzymaniu konestatu alfa w dawce 50 j./kg, u 18/20 dzieci uzyskano stężenia funkcjonalnego C1-INH >70% prawidłowej wartości (dolna granica normy) w punktach czasowych po 5 minutach i (lub) 2-4 godzinach od podania dawki. Arytmetyczna średnia C max funkcjonalnego C1-INH dla pierwszego napadu wynosiła 123% normy (zakres of 62% do 168%), a AUC 0-3 wynosiło 171% normy (zakres od 95% do 244%). Model dla populacji do oceny farmakokinetyki (PK) wykazuje, że po podaniu dawki 50 j./kg uzyskane zostanie stężenie funkcjonalnego C1-INH >70% prawidłowej wartości u 96,0% dzieci w wieku od 2 do ≤13 lat oraz u 90,5% dzieci w wieku od 2 do <5 lat.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne z przeprowadzonych u wielu gatunków zwierząt, w tym szczurów, psów, królików i małp Cynomolgus, badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej, toksyczności przewlekłej w okresie dwutygodniowym i tolerancji miejscowej, nie ujawniają żadnego zagrożenia dla człowieka w związku ze stosowaniem konestatu alfa. Nie oczekuje się genotoksyczności ani działania rakotwórczego. Badania na zarodkach i płodach u szczurów i królików: ciężarnym samicom szczurów i królików podawano dożylnie dobową jednorazową dawkę nośnika lub 625 j./kg konestatu alfa. W badaniu na szczurach nie wykazano wad rozwojowych płodu – ani w grupie otrzymującej konestat alfa, ani w grupie kontrolnej. W badaniu na królikach dotyczącym oceny toksycznego wpływu na zarodek u zwierząt, którym podawano konestat alfa, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad naczyń serca u płodu (1,12% w grupie leczonej w porównaniu z 0,03% w grupie kontroli historycznej).
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z proszkiem: Sacharoza Sodu cytrynian (E331) Kwas cytrynowy Fiolka z rozpuszczalnikiem: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata. Przygotowany roztwór Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego roztworu w okresie 48 godzin w temperaturze od 5ºC do 25ºC. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2ºC do 8ºC, jeśli rekonstytucję wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolka z proszkiem: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Fiolka z rozpuszczalnikiem: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: 2100 jednostek konestatu alfa, proszek w fiolce (szklanej typu 1) z korkiem (kauczuk silikonowy chlorobutylowy) i kapslem (aluminium i barwiony plastik). Fiolka z rozpuszczalnikiem: 20 ml wody do wstrzykiwań w fiolce (szklanej typu 1) z korkiem (kauczuk silikonowy chlorobutylowy) i kapslem (aluminium i barwiony plastik). Zawartość zestawu do podania: - 1 fiolka z proszkiem - 1 fiolka z rozpuszczalnikiem - 2 złączki do fiolek - 1 strzykawka - 1 zestaw do infuzji z przewodem 35 cm i igłą 25G - 2 waciki nasączone alkoholem - 1 jałowy wacik z włókniny - 1 plaster samoprzylepny 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie i sposób postępowania Jedna fiolka produktu leczniczego Ruconest jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Produkt leczniczy Ruconest przeznaczony jest do podania dożylnego po rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań. Rekonstytucja, łączenie i mieszanie roztworów powinno odbywać się w warunkach aseptycznych. Rekonstytucja 1. Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Ruconest (2100 j.) należy rozpuścić w 14 ml rozpuszczalnika. 2. Zdezynfekować gumowe korki fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem i nałożyć na każdą fiolkę złączkę, tak aby zaskoczyła na szyjkę fiolki. 3. Przyłączyć strzykawkę do złączki na fiolce z rozpuszczalnikiem i przekręcić zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do zablokowania. Pobrać 14 ml rozpuszczalnika. Odblokować strzykawkę, przekręcając ją w kierunku odwrotnym do ruchu wskazówek zegara, a następnie wyrzucić fiolkę ze złączką. 4. Przyłączyć strzykawkę z rozpuszczalnikiem do złączki znajdującej się na fiolce z proszkiem i przekręcić zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do zablokowania.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Rozpuszczalnik należy dodawać powoli, aby zapobiec silnemu działaniu na proszek, i mieszać delikatnie, aby zminimalizować spienianie roztworu. Pozostawić strzykawkę umieszczoną w złączce. Powtórzyć kroki od 3 do 4, jeśli konieczne jest przygotowanie drugiego roztworu (wymaga to zastosowania drugiego zestawu). 5. Odtworzony roztwór zawiera 150 j./ml konestatu alfa w postaci klarownego, bezbarwnego roztworu. W każdej fiolce należy sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze nie występują cząstki stałe i czy roztwór nie zmienił barwy. Nie należy stosować roztworu, który zawiera cząstki lub zmienił barwę. Dopuszczalna jest obecność niewielkiej ilości piany. Produkt leczniczy należy niezwłocznie użyć (patrz punkt 6.3). Podawanie 1. Pobrać potrzebną objętość przygotowanego roztworu. Nie przekraczać objętości 14 ml na strzykawkę. Odblokować strzykawkę(-ki), przekręcając ją(je) przeciwnie do ruchu wskazówek zegara, a następnie wyrzucić fiolkę ze złączką. 2.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Podłączyć zestaw do infuzji do strzykawki i przekręcić zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do zablokowania. Przytrzymać strzykawkę końcówką do góry i delikatnie nacisnąć tłok w celu napełnienia zestawu do infuzji roztworem. 3. Zdezynfekować miejsce wstrzyknięcia wacikiem nasączonym alkoholem. Usunąć zatyczkę z igły zestawu do infuzji i delikatnie wprowadzić igłę do żyły. 4. Upewnić się, że opaska uciskowa została poluzowana. Delikatnie wstrzyknąć roztwór do żyły – wstrzykiwać przez około 5 minut. 5. Jeśli przygotowano dwie strzykawki: zagiąć przewód, aby zapobiec cofaniu się płynu, odkręcić pustą strzykawkę od zestawu do infuzji (w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara) i niezwłocznie zastąpić ją drugą strzykawką. Delikatnie wstrzyknąć roztwór z drugiej strzykawki. Usuwanie Należy w bezpieczny sposób usunąć wykorzystany zestaw do infuzji z igłą, wszelkie niewykorzystane resztki roztworu, strzykawkę oraz pustą fiolkę, do odpowiedniego pojemnika na odpady medyczne, ponieważ materiały te mogą wyrządzić szkodę, jeśli nie zostaną odpowiednio usunięte.
  • CHPL leku Ruconest, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2100 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Nie należy ponownie używać sprzętu.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna jednostka (fiolka lub ampułko-strzykawka) zawiera 300 mg lanadelumabu* w 2 ml roztworu. *Lanadelumab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór jest bezbarwny lub lekko żółty, przezroczysty lub lekko opalizujący. pH roztworu wynosi około 6,0, a osmolalność około 300 mOsm/kg.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TAKHZYRO jest wskazany do stosowania w ramach rutynowej profilaktyki nawracających napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema, HAE) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem leczniczym należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w opiece nad pacjentami z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (HAE). Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 300 mg lanadelumabu co 2 tygodnie. Zmniejszenie dawki do 300 mg lanadelumabu co 4 tygodnie można rozważyć u pacjentów, u których nastąpiło trwałe ustąpienie napadów w trakcie leczenia, w szczególności u tych z małą masą ciała. Produkt leczniczy TAKHZYRO nie jest przeznaczony do stosowania w leczeniu ostrych napadów HAE (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego TAKHZYRO należy poinstruować pacjenta, aby przyjął dawkę najszybciej jak to jest możliwe, przy czym odstęp między kolejnymi dawkami musi wynosić co najmniej 10 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przewiduje się, aby wiek wpływał na ekspozycję na lanadelumab.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Dawkowanie
    Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na ekspozycję na lanadelumab. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na ekspozycję na lanadelumab lub profil bezpieczeństwa. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TAKHZYRO u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy TAKHZYRO jest przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego (sc.).
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Dawkowanie
    Każda jednostka (fiolka lub ampułko-strzykawka) produktu leczniczego TAKHZYRO jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia (patrz punkt 6.6). Wstrzyknięcie należy ograniczyć do zalecanych miejsc wstrzyknięcia: brzucha, ud i górnych zewnętrznych części ramion (patrz punkt 5.2). Zalecane jest zmienianie miejsc wstrzyknięcia. Produkt leczniczy TAKHZYRO może być podawany samodzielnie przez pacjenta lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu przez pracownika służby zdrowia w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości Obserwowano reakcje nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego TAKHZYRO i rozpocząć odpowiednie leczenie. Ogólne Produkt leczniczy TAKHZYRO nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. W przypadku wystąpienia przełomowego napadu HAE należy rozpocząć zindywidualizowane leczenie za pomocą zatwierdzonego leku doraźnego. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania lanadelumabu u pacjentów z prawidłową aktywnością C1-INH, u których występują napady HAE. Wpływ na wyniki badań krzepnięcia krwi Lanadelumab może wydłużać czas kaolinowo-kefalinowy (ang. activated partial thromboplastin time, APTT) ze względu na interakcję lanadelumabu z testem APTT.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odczynniki stosowane w teście laboratoryjnym APTT inicjują wewnętrzną koagulację poprzez aktywację kalikreiny osoczowej w układzie kontaktowym. Hamowanie kalikreiny osoczowej przez lanadelumab może wydłużyć APTT w tym teście. Żadna ze zwiększonych wartości APTT u pacjentów leczonych produktem leczniczym TAKHZYRO nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych w postaci nieprawidłowych krwawień. Nie występowały różnice pomiędzy grupami leczenia pod względem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących interakcji z innymi lekami. Na podstawie charakterystyki lanadelumabu nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Zgodnie z oczekiwaniami, jednoczesne stosowanie leku doraźnego, inhibitora esterazy C1, powoduje addytywny wpływ na odpowiedź lanadelumab-cHMWK na podstawie mechanizmu działania (ang. mechanism of action, MOA) lanadelumabu i inhibitora esterazy C1 (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lanadelumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję lub rozwój potomstwa (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lanadelumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lanadelumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie IgG są wydzielane do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a niedługo potem ich stężenie maleje do niskich wartości; w związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Po tym okresie lanadelumab może być stosowany w okresie karmienia piersią w razie takiej potrzeby klinicznej. Płodność Nie oceniano wpływu lanadelumabu na płodność u ludzi. Lanadelumab nie miał wpływu na płodność samców ani samic małp Cynomolgus (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TAKHZYRO wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej (52,4%) obserwowanymi działaniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym TAKHZYRO były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia i zasinienie w miejscu wstrzyknięcia. Spośród tych reakcji w miejscu wstrzyknięcia 97% miało nasilenie łagodne, 90% ustąpiło w ciągu 1 dnia od wystąpienia, a mediana czasu trwania wynosiła 6 minut. Zaobserwowano reakcję nadwrażliwości (łagodny i umiarkowany świąd, dyskomfort i mrowienie języka) (1,2%), patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1. podsumowano działania niepożądane obserwowane w badaniu HELP z udziałem 84 uczestników z HAE, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego TAKHZYRO. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 1.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Działania niepożądane
    zdefiniowano, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1.: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania lanadelumabu
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane produktu leczniczegoCzęstość występowania
    Zaburzenia układu immunologicznegoNadwrażliwość*Często
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyCzęsto
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypka grudkowo-plamistaCzęsto
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznejBól mięśniCzęsto
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodaniaReakcje w miejscuwstrzyknięcia**Bardzo często
    Badania diagnostyczneZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejCzęsto
    Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejCzęsto
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Działania niepożądane
    *Nadwrażliwość obejmuje: świąd, dyskomfort i mrowienie języka. **Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: ból, rumień, zasinienie, dyskomfort, krwiak, krwotok, świąd, obrzęk, stwardnienie, parestezję, reakcję, uczucie ciepła, obrzęk i wysypkę. Dane dotyczące bezpieczeństwa dostępne w rozszerzeniu badania HELP są zgodne z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa pochodzącymi z badania HELP (opisanymi w Tabeli 1.). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAKHZYRO oceniano w podgrupie 23 uczestników w wieku od 12 do <18 lat. Wyniki uzyskane w analizie tej podgrupy były zgodne z ogólnymi wynikami badania dotyczącymi wszystkich uczestników. Immunogenność Leczenie lanadelumabem było związane z rozwojem przeciwciał przeciw lekowi (ang. anti-drug antibodies, ADA) w toku leczenia u 11,9% (10/84) uczestników. Wszystkie miana przeciwciał były małe.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Działania niepożądane
    Odpowiedź polegająca na pojawieniu się przeciwciał przeciw lekowi (ADA) była przemijająca u 20% (2/10) uczestników, u których pojawiły się ADA. U 2,4% (2/84) uczestników leczonych lanadelumabem uzyskano dodatni wynik badania na obecność przeciwciał neutralizujących. Pojawienie się ADA, w tym przeciwciał neutralizujących przeciw TAKHZYRO, nie wydawało się wpływać niekorzystnie na profil farmakokinetyczny (PK) i farmakodynamiczny (PD) ani na odpowiedź kliniczną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania. Brak informacji umożliwiających identyfikację potencjalnych objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania. W razie wystąpienia objawów zaleca się leczenie objawowe. Brak dostępnego antidotum.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, kod ATC: B06AC05. Mechanizm działania Lanadelumab to całkowicie ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1/łańcuch lekki κ). Lanadelumab hamuje czynną aktywność proteolityczną kalikreiny osoczowej. Zwiększona aktywność kalikreiny osoczowej prowadzi do napadów obrzęku naczynioruchowego u pacjentów z HAE poprzez proteolizę kininogenu o dużej masie cząsteczkowej (ang. high-molecular-weight-kininogen, HMWK), wskutek czego powstaje rozszczepiony HMWK (ang. cleaved HMWK, cHMWK) i bradykinina. Lanadelumab zapewnia stałą kontrolę aktywności kalikreiny osoczowej, a tym samym ogranicza wytwarzanie bradykininy u pacjentów z HAE. Działanie farmakodynamiczne Zależne od stężenia hamowanie kalikreiny osoczowej, mierzone na podstawie zmniejszenia stężenia cHMWK, wykazano po podawaniu podskórnym produktu leczniczego TAKHZYRO w dawce 150 mg co 4 tygodnie, 300 mg co 4 tygodnie lub 300 mg co 2 tygodnie u osób z HAE.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zależność PK-PD pomiędzy produktem leczniczym TAKHZYRO i cHMWK opisano za pomocą pośredniego modelu farmakologicznego reakcji typu narażenie-odpowiedź. Szybkość tworzenia cHMWK była maksymalnie zmniejszona o 53,7% przy IC 50 5705 ng/ml. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie HELP Badanie HELP było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo w grupach równoległych z udziałem 125 uczestników (115 dorosłych i 10 z grupy młodzieży) z objawowym HAE typu I lub II. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do 1 z 4 równoległych grup leczenia ze stratyfikacją na podstawie początkowej częstości występowania napadów, w stosunku 3:2:2:2 (placebo, lanadelumab 150 mg co 4 tygodnie, lanadelumab 300 mg co 4 tygodnie lub lanadelumab 300 mg co 2 tygodnie we wstrzyknięciach podskórnych) i uczestniczyli w 26-tygodniowym okresie leczenia.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana (zakres) wieku badanej populacji wynosiła 42 (12 do 73) lata przy udziale 88 kobiet (70%). Obrzęk naczynioruchowy krtani w wywiadzie zgłoszono u 65% (81/125) pacjentów, a u 56% (70/125) stosowano wcześniejszą profilaktykę długoterminową (ang. long-term prophylaxis, LTP). Podczas okresu wprowadzającego do badania średnia częstość występowania napadów wynosiła 3,7 napadów/miesiąc, przy czym u 52% (65/125) uczestników występowały ≥3 napady/miesiąc. We wszystkich grupach leczonych produktem leczniczym TAKHZYRO uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie średniej częstości występowania napadów HAE w porównaniu z placebo we wszystkich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktach końcowych w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-Treat, ITT) (Tabela 2.). Tabela 2. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych parametrów oceny skuteczności – populacja ITT
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane statystyczne dla punktu końcowegoaPlacebo (N=41)Lanadelumab
    150 mg co4 tygodnie (N=28)300 mg co4 tygodnie (N=29)300 mg co2 tygodnie (N=27)
    Pierwszorzędowy punkt końcowy – liczba napadów HAE od dnia 0. do dnia 182.
    Średnia najmniejszych kwadratów (LS)(95% CI) miesięcznej częstości występowania napadówb1,97 (1,64;2,36)0,48 (0,31;0,73)0,53 (0,36;0,77)0,26 (0,14;0,46)
    % zmniejszenia względem placebo(95% CI)c76 (61; 85)73 (59; 82)87 (76; 93)
    Skorygowane wartości pd<0,001<0,001<0,001
    Drugorzędowy punkt końcowy – liczba napadów HAE wymagających pilnego leczenia od dnia 0. do dnia 182.
    Średnia najmniejszych kwadratów (LS)(95% CI) miesięcznej częstości występowania napadówb1,64 (1,34;2,00)0,31 (0,18;0,53)0,42 (0,28;0,65)0,21 (0,11;0,40)
    % zmniejszenia względem placebo(95% CI)c81 (66; 89)74 (59; 84)87 (75; 93)
    Skorygowane wartości pd<0,001<0,001<0,001
    Drugorzędowy punkt końcowy – liczba napadów HAE o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego od dnia 0. do dnia 182.
    Średnia najmniejszych kwadratów (LS)(95% CI) miesięcznej częstości występowania napadówb1,22 (0,97;1,52)0,36 (0,22;0,58)0,32 (0,20;0,53)0,20 (0,11;0,39)
    % zmniejszenia względem placebo(95% CI)c70 (50; 83)73 (54; 84)83 (67; 92)
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane statystyczne dla punktu końcowegoaPlacebo (N=41)Lanadelumab
    150 mg co4 tygodnie (N=28)300 mg co4 tygodnie (N=29)300 mg co2 tygodnie (N=27)
    Skorygowane wartości pd<0,001<0,001<0,001
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uwaga: CI=przedział ufności (ang. confidence interval); LS=najmniejsze kwadraty (ang. least squares). a Wyniki uzyskano na podstawie modelu regresji Poissona, uwzględniającego nadmierną dyspersję ze stałymi efektami dla grupy leczenia (zmienna kategoryczna) i znormalizowaną początkową częstość występowania napadów (zmienna ciągła) oraz logarytm czasu (w dniach), w jakim każdy uczestnik był obserwowany podczas okresu leczenia, jako zmienną offset w modelu. b Częstość występowania napadów HAE w okresie leczenia na podstawie modelu (liczba napadów/4 tygodnie). c % zmniejszenia względem placebo odpowiada 100% * (1-stosunek częstości występowania). Stosunek częstości występowania to stosunek liczby napadów HAE w okresie leczenia na podstawie modelu. d Skorygowane wartości p dla testów wielokrotnych.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie zmniejszenie częstości występowania napadów HAE było konsekwentnie większe w grupach leczonych produktem leczniczym TAKHZYRO w porównaniu z placebo niezależnie od początkowego stosowania LTP w wywiadzie, napadów krtaniowych lub częstości występowania napadów w okresie wprowadzającym. Odsetek pacjentów bez napadów przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3. Odsetek pacjentów bez napadów w okresie leczenia
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    KryteriaPlaceboLanadelumab
    150 mg co4 tygodnie300 mg co4 tygodnie300 mg co2 tygodnie
    Okres leczenia (dzień 0. do dnia 182., 26 tygodni)
    n41282927
    Brak napadów2%39%31%44%
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek pacjentów, u których nie występowały napady w okresie ostatnich 16 tygodni badania (od dnia 70. do dnia 182.), wynosił 77% w grupie przyjmującej dawkę 300 mg co dwa tygodnie w porównaniu do 3% pacjentów w grupie przyjmującej placebo. 100% uczestników przyjmujących dawkę 300 mg co 2 tygodnie lub co 4 tygodnie i 89% uczestników przyjmujących dawkę 150 mg co 4 tygodnie osiągnęło zmniejszenie o co najmniej 50% częstości występowania napadów HAE w porównaniu z okresem wprowadzającym do badania. Jakość życia związana ze stanem zdrowia We wszystkich grupach leczonych produktem leczniczym TAKHZYRO zaobserwowano poprawę w wynikach kwestionariusza jakości życia u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym (ang. Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), zarówno w łącznym wyniku, jak i w wynikach dla poszczególnych aspektów (funkcjonowanie, zmęczenie/nastrój, strach/wstyd oraz odżywianie) w porównaniu z grupą placebo; największą poprawę zaobserwowano w punktacji dla funkcjonowania, jak przedstawiono w Tabeli 4.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmniejszenie punktacji o 6 uznaje się za klinicznie istotną poprawę. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli istotną klinicznie poprawę w ogólnym wyniku w kwestionariuszu AE-QoL, wyniósł 65% (iloraz szans wobec placebo, [95% CI] = 3,2 [1,1; 9,2]), 63% (2,9 [1,1; 8,1]) i 81% (7,2 [2,2; 23,4]), odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym TAKHZYRO w dawce 150 mg raz na 4 tygodnie, 300 mg raz na 4 tygodnie i 300 mg raz na 2 tygodnie w porównaniu z 37% pacjentów w grupie placebo. Tabela 4. Zmiana wyniku w kwestionariuszu AE-QoL a – placebo vs. TAKHZYRO w tygodniu 26. w badaniu HELP
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SD) w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 26.PlaceboTAKHZYROłącznie
    Łączny wynik w kwestionariuszu AE-QoL-4,7 (18,8)-19,5 (18,6)
    Wynik dla funkcjonowania-5,4 (22,7)-29,3 (22,9)
    Wynik dla zmęczenie/nastroju-1,8 (23,3)-13,0 (23,1)
    Wynik dla strachu/wstydu-9,0 (24,0)-18,8 (23,7)
    Wynik dla odżywiania0,5 (22,5)-17,0 (22,3)
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uwaga: AE-QoL = Jakość życia u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym (ang. Angioedema Quality of Life); LS=najmniejsze kwadraty (ang. least squares); SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). a Niższa punktacja wskazuje na mniejsze pogorszenie (lub lepszą jakość życia związaną ze stanem zdrowia). Rozszerzenie badania HELP Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność, farmakokinetykę (PK) i wpływ na jakość życia zależną od stanu zdrowia (ang. health-related quality of life, HRQoL) produktu leczniczego TAKHZYRO w profilaktyce napadów HAE oceniano w rozszerzeniu badania HELP prowadzonym metodą otwartej próby, bez grupy kontrolnej. W tym badaniu łącznie 212 uczestników dorosłych i z grupy młodzieży (≥ 12 lat) z objawowym HAE typu I lub II otrzymało co najmniej jedną dawkę lanadelumabu 300 mg co 2 tygodnie, w tym 109 uczestników, którzy przeszli do badania po zakończeniu udziału w badaniu HELP.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uczestnicy przeniesieni z badania HELP, niezależnie od grupy randomizacji w badaniu HELP, otrzymywali pojedynczą dawkę lanadelumabu 300 mg na początku badania i nie otrzymywali dodatkowego leczenia aż do wystąpienia napadu HAE. Po pierwszym napadzie HAE wszyscy uczestnicy otrzymali leczenie metodą otwartej próby lanadelumabem w dawce 300 mg co 2 tygodnie. Do badania włączono również 103 nowych uczestników lub uczestników nieprzeniesionych z badania HELP (w tym 19 uczestników z badania fazy 1b), u których wcześniejsza, początkowa częstość występowania napadów wynosiła ≥1 napad na 12 tygodni. Uczestnicy nieprzeniesieni z badania HELP otrzymywali lanadelumab w dawce 300 mg co 2 tygodnie na początku badania. Uczestnicy mogli rozpocząć samodzielne podawanie leku po otrzymaniu pierwszych 2 dawek od pracownika służby zdrowia w ośrodku klinicznym i ukończeniu odpowiedniego szkolenia.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Większość uczestników (173/212; 81,6%), którzy byli leczeni w tym badaniu, ukończyło co najmniej 30-miesięczny okres leczenia (zarówno uczestnicy przeniesieni z badania HELP jak i nieprzeniesieni). Średni czas (SD) udziału w rozszerzeniu badania HELP wynosił 29,6 (8,20) miesiąca. Większość uczestników samodzielnie podawała lanadelumab (60,6% z 8018 wstrzyknięć). W trakcie rozszerzenia badania HELP obserwowano trwałe zmniejszenie częstości występowania napadów w porównaniu z wartością początkową, przy czym podobną odpowiedź na TAKHZYRO obserwowano zarówno w grupie przeniesionej z badania HELP (92,4%), jak i w grupie nieprzeniesionej (82,0%), a ogólny wskaźnik zmniejszenia częstości występowania napadów wynosił 87,4%. Chociaż stopień zmniejszenia częstości występowania napadów w badaniu HELP ograniczał możliwość dalszego zmniejszania częstości występowania napadów w rozszerzeniu badania HELP, średnia częstość występowania napadów u pacjentów przeniesionych z badania HELP w końcowej analizie uległa dalszemu zmniejszeniu i wynosiła od 0,08 do 0,26 napadów miesięcznie.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto średni (SD) odsetek dni wolnych od napadu wynosił 97,7 (6,0)%, a średni (SD) czas trwania okresu wolnego od napadu wynosił 415,0 (346,1) dni. Odsetek pacjentów z maksymalnym okresem wolnym od napadu wynoszącym 6 miesięcy lub więcej lub 12 miesięcy lub więcej wynosił odpowiednio 81,8% i 68,9%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAKHZYRO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu napadom dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z HAE badano farmakokinetykę lanadelumabu po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej. Farmakokinetyka lanadelumabu wykazała liniową odpowiedź dawka-ekspozycja przy zastosowaniu dawek do 400 mg oraz powtarzalną ekspozycję po podawaniu podskórnym w okresie do 12 miesięcy. Bezwzględna biodostępność lanadelumabu po podaniu podskórnym nie została określona. W badaniu HELP u pacjentów leczonych dawką 300 mg co 2 tygodnie określono średnią (SD) pola pod krzywą w odstępach dawkowania w stanie stacjonarnym (AUC tau,ss ), maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (C max,ss ) i minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (C min,ss ) wynoszące odpowiednio 408 μg*dobę/ml (138), 34,4 μg/ml (11,2) i 25,4 μg/ml (9,18). Przewidywany czas osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wynosił około 70 dni. Wchłanianie Po podaniu podskórnym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 5 dni.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Miejsce wstrzyknięcia podskórnego (udo, ramię lub brzuch) i samodzielne podawanie nie wpływało na wchłanianie lanadelumabu. Dystrybucja Średnia (SD) objętość dystrybucji lanadelumabu u pacjentów z HAE wynosi 14,5 litra (4,53). Lanadelumab jest leczniczym przeciwciałem monoklonalnym i nie przewiduje się, że będzie wiązał się z białkami osocza. Eliminacja Średni (SD) całkowity klirens lanadelumabu z organizmu wynosi 0,0297 l/h (0,0124), a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 dni. Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny farmakokinetyki lanadelumabu w szczególnych grupach pacjentów, w tym wyodrębnionych na podstawie płci, wieku, u kobiet w ciąży lub osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W populacyjnej analizie farmakokinetyki, po wprowadzeniu korekty ze względu na masę ciała, nie stwierdzono wpływu płci ani wieku (12 do 75 lat) na klirens lub objętość dystrybucji lanadelumabu.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mimo że masę ciała określono jako ważną zmienną towarzyszącą opisującą zmienność klirensu, schemat dawkowania 300 mg raz na 2 tygodnie zapewniał wystarczającą ekspozycję dla wskazania (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na to, że przeciwciała monoklonalne IgG są wydalane głównie przez katabolizm wewnątrzkomórkowy, nie przewiduje się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby będą miały wpływ na klirens lanadelumabu. Odpowiednio, w populacyjnej analizie farmakokinetyki zaburzenia czynności nerek (oszacowany GFR: 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 [łagodne, N=98] i 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 [umiarkowane, N=9]) nie miały wpływu na klirens ani objętość dystrybucji lanadelumabu.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach z wielokrotnym podawaniem dawki oceniających cotygodniowe podawanie leku we wstrzyknięciach podskórnych u szczurów (do 28 dni) i małp Cynomolgus (do 6 miesięcy) lanadelumab był dobrze tolerowany w dawkach do 50 mg/kg mc. (największa badana dawka) i nie zidentyfikowano żadnej toksyczności narządowej. Ekspozycja u małp Cynomolgus po 6 miesiącach podawania leku była w przybliżeniu 23-krotnie większa niż obserwowana przy stosowaniu dawki 300 mg co 2 tygodnie w oparciu o wartości AUC. Nie przewiduje się, aby lanadelumab oddziaływał bezpośrednio na DNA lub inny materiał chromosomalny, ponieważ składa się on w całości z aminokwasów występujących w przyrodzie i nie zawiera nieorganicznych ani syntetycznych łączników lub innych niebiałkowych części; dlatego też nie przeprowadzono oceny genotoksyczności.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie oceniano rakotwórczości na zwierzętach, ponieważ w oparciu o podejście oparte na ciężarze dowodu uważa się, że lanadelumab powoduje małe ryzyko rakotwórczości. Wpływ lanadelumabu na płodność oceniano u dojrzałych płciowo małp Cynomolgus. W 13-tygodniowym badaniu podawanie lanadelumabu podskórnie raz na tydzień w dawkach 10 lub 50 mg/kg mc. (największa badana dawka) nie miało wpływu na płodność samców ani samic. Ekspozycja u dojrzałych płciowo małp Cynomolgus w badaniu płodności była w przybliżeniu 20- i 22-krotnie większa niż obserwowana podczas stosowania dawki 300 mg co 2 tygodnie, odpowiednio na podstawie wartości C max i AUC. W badaniu ePPND dotyczącym ciężarnych małp Cynomolgus, którym podawano raz na tydzień dawki 10 lub 50 mg/kg mc. (największa badana dawka), nie stwierdzono związanego z lanadelumabem wpływu na ciążę i poród, rozwój zarodka i płodu, przeżycie, wzrost i (lub) pourodzeniowy rozwój potomstwa.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ekspozycja w badaniu ePPND była w przybliżeniu 32-krotnie większa niż obserwowana podczas stosowania dawki 300 mg co 2 tygodnie, na podstawie wartości AUC.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny Histydyna Sodu chlorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce 2 lata Produkt leczniczy TAKHZYRO należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania strzykawki do wstrzykiwań. Jeżeli produkt nie zostanie podany niezwłocznie po przygotowaniu, strzykawkę można przechowywać w lodówce (2  C do 8  C), zapewniając ochronę przed światłem, i podać w ciągu 8 godzin. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po przygotowaniu do wstrzyknięcia przez 2 godziny w temperaturze 25 °C i 8 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda przygotowania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Dane farmaceutyczne
    Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania po przygotowaniu do wstrzyknięcia ponosi użytkownik. TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C do 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać roztwór (fiolkę lub ampułko-strzykawkę) w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Roztwór (fiolkę lub ampułko-strzykawkę) można przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C, jednorazowo przez okres 14 dni, lecz nie dłużej niż do upływu terminu ważności. Produktu leczniczego TAKHZYRO nie należy ponownie umieszczać w lodówce po przechowywaniu go w temperaturze pokojowej. Po wyjęciu z lodówki jednej ampułko-strzykawki z opakowania zbiorczego, pozostałe ampułko-strzykawki należy umieścić z powrotem w lodówce do użycia w przyszłości w razie potrzeby. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego w fiolce, patrz punkt 6.3.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce 2 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z powlekanym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem z fioletowym wieczkiem typu flip-off. Produkt leczniczy TAKHZYRO jest dostępny w pojedynczym opakowaniu zawierającym jedną fiolkę o pojemności 2 ml oraz w opakowaniach zbiorczych składających się z 2 lub 6 tekturowych pudełek, z których każde zawiera 1 fiolkę. Każde opakowanie zawiera ponadto:  Pustą strzykawkę 3 ml;  Igłę do pobierania o rozmiarze 18G;  Igłę do wstrzykiwań o rozmiarze 27G x 13 mm. TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce z korkiem z gumy bromobutylowej, wstępnie zamocowaną igłą o rozmiarze 27G x 13 mm i sztywną nasadką igły. Produkt leczniczy TAKHZYRO jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 lub 2 ampułko-strzykawki oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 6 (3 opakowania po 2 sztuki) ampułko-strzykawek.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Lanadelumab jest dostarczany w fiolkach i ampułko-strzykawkach do jednorazowego użycia. Przed użyciem należy obejrzeć i ocenić wygląd roztworu TAKHZYRO. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko żółty. Nie należy stosować roztworów o zmienionej barwie lub zawierających cząstki stałe. Unikać energicznego wstrząsania. Instrukcja podawania TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce Należy pobrać przepisaną dawkę produktu leczniczego TAKHZYRO z fiolki do strzykawki, używając igły o rozmiarze 18G, z zastosowaniem techniki aseptycznej. Igłę na strzykawce należy zmienić na igłę o rozmiarze 27G lub inną igłę odpowiednią do wstrzyknięcia podskórnego. Wstrzyknąć produkt leczniczy TAKHZYRO w brzuch, udo lub górną część ramienia (patrz punkt 4.2). Fiolkę i jej niewykorzystaną zawartość należy wyrzucić.
  • CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg
    Dane farmaceutyczne
    TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem odczekać 15–30 minut, aby pozwolić roztworowi osiągnąć temperaturę pokojową. Wstrzyknąć produkt leczniczy TAKHZYRO podskórnie w brzuch, udo lub górną część ramienia (patrz punkt 4.2). Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Po wykonaniu wstrzyknięcia należy wyrzucić ampułko-strzykawkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie igły i strzykawki należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady medyczne.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Firazyr 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka o pojemności 3 ml zawiera octan ikatybantu w ilości odpowiadającej 30 mg ikatybantu. Każdy ml roztworu zawiera 10 mg ikatybantu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczystym i bezbarwnym płynem.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Firazyr jest wskazany w leczeniu objawowym ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema ; HAE) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych z niedoborem inhibitora esterazy C1.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Firazyr jest przeznaczony do stosowania pod kontrolą pracownika służby zdrowia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla dorosłych to jedno wstrzyknięcie podskórne produktu Firazyr 30 mg. W większości przypadków jedno wstrzyknięcie produktu Firazyr jest wystarczające do leczenia napadu. W przypadku niewystarczającego ustąpienia lub nawrotu objawów po 6 godzinach można wykonać drugie wstrzyknięcie produktu Firazyr. Jeżeli drugie wstrzyknięcie nie spowoduje wystarczającego ustąpienia objawów lub w przypadku zaobserwowania nawrotu objawów, po dalszych 6 godzinach można wykonać trzecie wstrzyknięcie produktu Firazyr. Nie należy wykonywać więcej niż 3 wstrzyknięcia produktu Firazyr w okresie 24 godzin. W badaniach klinicznych nie podawano więcej niż 8 wstrzyknięć produktu Firazyr na miesiąc. Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę produktu Firazyr na podstawie masy ciała dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) podano w tabeli 1, poniżej.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Tabela 1: Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Masa ciałaDawka (objętość roztworu)
    12 kg do 25 kg10 mg (1,0 ml)
    26 kg do 40 kg15 mg (1,5 ml)
    41 kg do 50 kg20 mg (2,0 ml)
    51 kg do 65 kg25 mg (2,5 ml)
    >65 kg30 mg (3,0 ml)
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    W badaniu klinicznym podawano nie więcej niż jedno wstrzyknięcie produktu Firazyr na jeden atak HAE. Brak zaleceń dotyczących schematu podawania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub dzieci o masie ciała ≤12 kg, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Informacje na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. U pacjentów w podeszłym wieku wykazano wzrost ekspozycji systemowej na ikatybant. Znaczenie tej obserwacji dla bezpieczeństwa produktu leczniczego Firazyr jest nieznane (patrz punkt 5.2). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne korygowanie dawek u pacjentów z niewydolnością wątroby. Niewydolność nerek Nie jest konieczne korygowanie dawek u pacjentów z niewydolnością nerek. Sposób podawania Firazyr jest przeznaczony do podawania podskórnego, najlepiej w okolicy brzucha.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Firazyr roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać powoli ze względu na podawaną objętość. Każda ampułko-strzykawka z produktem Firazyr jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Więcej informacji dotyczących podawania produktu znajduje się w ulotce dla pacjenta. Podanie przez opiekuna/ samodzielne podanie Decyzję o rozpoczęciu podawania przez opiekuna lub samodzielnego podawania produktu Firazyr powinien podejmować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Dorośli Firazyr może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez pracownika służby zdrowia. Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat Firazyr może być podawany przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez pracownika służby zdrowia.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w pkt. 6.1.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ataki w obrębie krtani Pacjenci z atakami w obrębie krtani, po wstrzyknięciu powinni być leczeni w odpowiedniej placówce służby zdrowia dopóki lekarz prowadzący nie uzna, że wypisanie pacjenta do domu jest bezpieczne. Choroba niedokrwienna serca W warunkach niedokrwienia może teoretycznie wystąpić pogorszenie czynności serca i spadek przepływu wieńcowego na skutek antagonistycznego działania produktu leczniczego na receptor bradykininy typu 2. Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Firazyr pacjentom z ostrą chorobą niedokrwienną serca lub niestabilną dusznicą bolesną (patrz punkt 5.3). Udar Choć istnieją dowody na korzystny wpływ blokady receptora B2 bezpośrednio po udarze, to jednak istnieje teoretyczna możliwość, że ikatybant może osłabiać korzystne w późnej fazie neuroprotekcyjnej działania bradykininy.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z tym należy zachować ostrożność przy podawaniu ikatybantu pacjentom w okresie kilku tygodni po udarze. Podanie przez opiekuna / samodzielne podanie U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali produktu Firazyr, pierwsze podanie należy wykonać w placówce medycznej lub pod kontrolą lekarza. W przypadku niedostatecznego złagodzenia lub nawrotu objawów po samodzielnym podaniu lub podaniu przez opiekuna zaleca się, aby pacjent zgłosił się lub opiekun zgłosił pacjenta do lekarza. Osobom dorosłym kolejne dawki, które mogą konieczne przy tym samym ataku należy podawać w placówce służby zdrowia (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących podawania kolejnych dawek w przypadku, gdy atak nie ustąpił po pierwszej dawce u młodzieży lub dzieci. Pacjenci, u których wystąpił atak w obrębie krtani, powinni zawsze zgłaszać się do lekarza i należy ich obserwować w placówce medycznej także po wstrzyknięciu produktu w domu.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 miligramy) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące leczenia więcej niż jednego ataku HAE produktem Firazyr u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami, dotyczących cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2). Nie badano równoczesnego podawania produktu Firazyr i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z HAE ze względu na możliwość zwiększania poziomu bradykininy. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne żadne dane kliniczne na temat stosowania ikatybantu podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na implantację w macicy i poród (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne zagrożenia dla ludzi są nieznane. Firazyr można stosować podczas ciąży tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne zagrożenia dla płodu (np. w leczeniu potencjalnie zagrażających życiu napadów w obrębie krtani). Karmienie piersią Ikatybant przenika do mleka szczurów podczas laktacji w stężeniach podobnych do stężeń występujących we krwi matki. Nie wykryto działań w rozwoju pourodzeniowym młodych. Nie wiadomo, czy ikatybant przenika do mleka ludzkiego, lecz zaleca się, aby kobiety karmiące piersią, które zamierzają przyjąć produkt Firazyr, powstrzymały się od karmienia piersią przez 12 godzin po przyjęciu produktu leczniczego.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Zarówno u szczurów jak i u psów wielokrotne zastosowanie ikatybantu skutkowało wpływem na narządy płciowe. Ikatybant nie wykazuje wpływu na płodność samców myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). W badaniu z udziałem 39 zdrowych mężczyzn i kobiet otrzymujących 30 mg co 6 godzin, 3 dawki co 3 dni, łącznie 9 dawek, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do pomiaru początkowego w zakresie podstawowych stężeń hormonów układu rozrodczego i ich stężeń po stymulacji przez hormon uwalniający gonadotropinę. Nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na stężenie progesteronu w fazie lutealnej i na funkcję lutealną oraz na długość cyklu miesiączkowego u kobiet oraz nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników u mężczyzn. Jest mało prawdopodobne, aby schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu był utrzymany w warunkach klinicznych.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Firazyr wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu produktu Firazyr obserwowano zmęczenie, letarg, senność i zawroty głowy. Objawy te mogą wystąpić w wyniku napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają zmęczenie lub zawroty głowy.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji produktu 999 napadów HAE leczono produktem Firazyr w dawce 30 mg podawanym podskórnie przez pracownika służby zdrowia. Pracownik służby zdrowia podawał podskórnie Firazyr 129 zdrowym ochotnikom i 236 pacjentom z HAE. Niemal u wszystkich pacjentów, którzy byli leczeni ikatybantem podawanym podskórnie w badaniach klinicznych, wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmujące podrażnienie skóry, obrzęk, ból, świąd, rumień, uczucie pieczenia). Reakcje te były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, przemijające i ustępowały bez dodatkowych interwencji. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli 1 zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Wszystkie działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu zapisane są kursywą. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu ikatybantu
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów (kategoria częstości występowania)Zalecany termin
    Zaburzenia układu nerwowego
    (Często, ≥1/100 do <1/10)Zawroty głowy Bóle głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    (Często, ≥1/100 do <1/10)Nudności
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    (Często, ≥1/100 do <1/10)(Częstość nieznana)Wysypka Rumień ŚwiądPokrzywka
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    (Bardzo często, ≥1/10)Odczyny w miejscu wstrzyknięcia*
    (Często, ≥1/100 do <1/10)Gorączka
    Badania diagnostyczne
    (Często, ≥1/100 do <1/10)Zwiększenie stężenia transaminaz
    * Zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, drętwienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Łącznie 32 pacjentów z tej populacji (8 dzieci w wieku od 2 do 11 lat i 24 pacjentów dorastających w wieku od 12 do 17 lat) z HAE włączono do leczenia ikatybantem w badaniach klinicznych. Trzydziestu jeden pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę ikatybantu, a jeden z pacjentów (pacjent dorastający) otrzymał ikatybant na dwa ataki (łącznie dwie dawki). Firazyr podano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,4 mg na kg masy ciała i nie więcej niż 30 mg w dawce. U większości pacjentów tej populacji leczonych ikatybantem podawanym podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu podania, takie jak: rumień, obrzęk, pieczenie, ból i świąd skóry. Reakcje te były łagodne lub umiarkowanie ciężkie oraz odpowiadały reakcjom obserwowanym u dorosłych. U dwóch pacjentów z tej populacji wystąpiły ciężkie reakcje w miejscu podania, które całkowicie ustąpiły w ciągu 6 godzin. Reakcje te to rumień, obrzęk, pieczenie i uczucie ciepła.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Podczas badań klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w hormonach płciowych. Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność W rzadkich wypadkach obserwowano przejściową obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi w kontrolowanych badaniach fazy III przy wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego u dorosłych. U wszystkich pacjentów utrzymywała się skuteczność leczenia. U jednego pacjenta leczonego produktem Firazyr stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu. Pacjenta poddawano obserwacji przez 5 miesięcy, a w kolejnych próbkach nie wykazano obecności przeciwciał przeciw ikatybantowi. Nie zgłaszano przypadków nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych podczas leczenia produktem Firazyr. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji klinicznych na temat przedawkowania. Podana dożylnie dawka 3,2 mg/kg (około 8-krotnie przekraczająca dawkę terapeutyczną) powodowała przemijający rumień, świąd, uderzenia gorąca lub hipotonię u zdrowych osób. Interwencja terapeutyczna nie była konieczna.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe środki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC: B06AC02. Mechanizm działania HAE (choroba autosomalna dominująca) jest wywołany przez brak lub zaburzenia czynności inhibitora esterazy C1. Napadom HAE towarzyszy wzrost uwalniania bradykininy, która jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych. HAE przejawia się w postaci przemijających napadów obrzęku podskórnego i (lub) podśluzówkowego, obejmującego górne drogi oddechowe, skórę i przewód pokarmowy. Napad zwykle trwa 2 do 5 dni. Ikatybant jest selektywnym, kompetycyjnym antagonistą receptora bradykininy typu 2 (B2). Jest to syntetyczny dekapeptyd o strukturze podobnej do bradykininy, lecz zawierający 5 aminokwasów niebiałkogennych. W przebiegu HAE bradykinina występująca w zwiększonym stężeniu jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działanie farmakodynamiczne U zdrowych, młodych osób ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg przez 4 godziny, 1,5 mg/kg/dobę lub 0,15 mg/kg/dobę przez 3 dni zapobiegał indukowanej bradykininą hipotonii, rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii. Wykazano, że ikatybant jest kompetycyjnym antagonistą w warunkach, gdy dawkę bradykininy w teście prowokacji zwiększono 4-krotnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosow ania Dane na temat skuteczności uzyskano we wstępnym, otwartym badaniu fazy II oraz w trzech kontrolowanych, badaniach fazy III. Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi kontrolowanymi badaniami fazy III, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przy użyciu identycznego schematu badania, z wyjątkiem porównawczego produktu leczniczego (w jednym z badań stosowano kwas traneksamowy podawany doustnie, jako porównawczy produkt leczniczy i w jednym z badań grupa kontrolna otrzymywała placebo).
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie 130 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących dawkę 30 mg ikatybantu (63 pacjentów) lub porównawczy produkt leczniczy (kwas traneksamowy – 38 pacjentów albo placebo – 29 pacjentów). Kolejne epizody HAE leczono w badaniu dodatkowym prowadzonym metodą otwartą. Pacjenci z objawami obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant w sposób niezaślepiony. W badaniach fazy III pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów ocenianego na wizualnej skali analogowej (VAS). Wyniki dotyczące skuteczności tych badań przedstawiono w tabeli 3. Badanie FAST-3 było randomizowanym kontrolowanym badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów z medianą wieku wynoszącą 36 lat. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo, podawanych we wstrzyknięciu podskórnym.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W podgrupie pacjentów w tym badaniu wystąpiły ostre napady HAE podczas przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1. Pierwszorzędowym kryterium oceny był czas do zmniejszenia nasilenia objawów oceniany przy użyciu 3-stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), składającej się z oceny obrzęku skóry, bólu skóry i bólu brzucha. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3 przedstawiono w tabeli 4. W tych badaniach u pacjentów otrzymujących ikatybant odnotowano krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny) w porównaniu z kwasem traneksamowym (12,0 godzin) i placebo (4,6 i 19,8 godziny). Efekt leczenia ikatybantem potwierdzono w drugorzędowych kryteriach oceny skuteczności. W zintegrowanej analizie powyższych kontrolowanych badań fazy III czas do zmniejszenia nasilenia objawów i czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu był podobny niezależnie od grupy wiekowej, płci, rasy, masy ciała lub stosowania androgenów czy leków przeciwfibrynolitycznych przez pacjentów.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie również w przypadku powtarzających się napadów w kontrolowanych badaniach fazy III. Łącznie 237 pacjentów leczono 1 386 dawkami ikatybantu 30 mg z powodu 1 278 napadów ostrego HAE. W pierwszych 15 napadach leczonych produktem Firazyr (1 114 dawek dla 1 030 napadów) średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich napadach (od 2,0 do 2,5 godziny). W 92,4% takich napadów podawano jedną dawkę produktu Firazyr. Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności badań FAST-1 i FAST-2
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kontrolowane badanie kliniczne produktu FIRAZYR w porównaniu z kwasemtraneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
    FAST-2FAST-1
    ikatybantkwas traneksamowyikatybantplacebo
    Liczba pacjentów w populacji ITT3638Liczba pacjentów w populacji ITT2729
    Poziom wyjściowy –skala VAS (mm)63,761,5Poziom wyjściowy –skala VAS (mm)69,367,7
    Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu4 godzin-41,6-14,6Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu 4 godzin-44,823,5
    Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)-27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)-23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002
    Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu12 godzin-54,0-30,3Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu 12 godzin-54,2-42,4
    Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)-24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)-15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028
    Mediana czasu do zmniejszenianasilenia objawów (godziny)Mediana czasu do zmniejszenianasilenia objawów (godziny)
    Wszystkie epizody (N = 74)2,012,0Wszystkie epizody (N = 56)2,54,6
    Częstość odpowiedzi(%, CI) po4 godzinach odrozpoczęcia leczeniaCzęstość odpowiedzi(%, CI) po4 godzinach odrozpoczęcia leczenia
    Wszystkie epizody (N = 74)80,0(63,1; 91,6)30,6(16,3; 48,1)Wszystkie epizody (N = 56)66,7(46,0; 83,5)46,4(27,5; 66,1)
    Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godz.):Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry1,62,61,53,518,112,0Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godz.):Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry2,03,11,63,310,29,0
    Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów(godziny)Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów(godziny)
    Wszystkie epizody (N = 74)10,051,0Wszystkie epizody (N = 56)8,519,4
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kontrolowane badanie kliniczne produktu FIRAZYR w porównaniu z kwasemtraneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
    FAST-2FAST-1
    ikatybantkwas traneksamowyikatybantplacebo
    Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta(godziny)Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta(godziny)
    Wszystkie epizody (N = 74)0,87,9Wszystkie epizody (N = 56)0,816,9
    Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza(godziny)Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza(godziny)
    Wszystkie epizody (N = 74)1,56,9Wszystkie epizody (N = 56)1,05,7
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT
    KryteriumStatystykaFirazyrPlaceboWartość p
    (n = 43)(n=45)
    Pierwszorzędowe kryterium
    Czas do zmniejszenia nasilenia objawów -- złożona VAS (godz.)Mediana2,019,8< 0,001
    Inne kryteria
    Czas do zmniejszenia nasilenia pierwotnych objawów (godz.)Mediana1,518,5< 0,001
    Zmiana wyniku w złożonej skali VAS 2 godz. po podaniu produktu leczniczegoŚrednia-19,74-7,49< 0,001
    Zmiana złożonego wskaźnikanasilenia objawów po 2 godzinach w ocenie pacjentaŚrednia-0,53-0,22< 0,001
    Zmiana złożonego wskaźnikanasilenia objawów po2 godzinach w ocenie badaczaŚrednia-0,44-0,19< 0,001
    Czas do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godz.)Mediana8,036,00,012
    Czas do początkowej poprawy objawów w ocenie pacjenta (godz.)Mediana0,83,5< 0,001
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT
    KryteriumStatystykaFirazyrPlaceboWartość p
    (n = 43)(n=45)
    Czas do początkowej widocznej poprawy objawów w ocenie badacza (godz.)Mediana0,83,4< 0,001
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie w powyższych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leczono 66 pacjentów z napadami HAE dotyczącymi krtani. Wyniki były podobne jak u pacjentów z niekrtaniowymi napadami HAE pod względem czasu do zmniejszenia nasilenia objawów. Dzieci i młodzież Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne z jedną grupą pacjentów (HGT-FIR-086), do którego włączono 32 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę ikatybantu (0,4 mg/ kg masy ciała do maksymalnie 30 mg w dawce) i większość z nich była monitorowana przez co najmniej 6 miesięcy. Jedenastu pacjentów było w fazie prepubertalnej a 21 pacjentów było w fazie pubertalnej lub postpubertalnej. Skuteczność produktu leczniczego obserwowano w grupie 22 pacjentów leczonych ikatybantem (11 pacjentów w fazie prepubertalnej i 11 w fazie pubertalnej lub postpubertalnej) podczas ataku HAE. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów (ang.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    time to onset of symptom relief, TOSR) mierzony przy użyciu złożonego wskaźnika nasilenia objawów w ocenie badacza. Czas zmniejszenia nasilenia objawów określano jako czas (w godzinach) w jakim nastąpiła poprawa objawów o 20%. Ogółem mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów wynosiła 1 godzinę (przedział ufności 95%, 1,0–1,1 godzin). W pierwszej godzinie po leczeniu nasilenie objawów zmniejszyło się u około 50% pacjentów a w drugiej godzinie po leczeniu u około 90% pacjentów. Ogółem mediana czasu do minimalnych objawów (najwcześniejszy czas po leczeniu, w którym objawy były łagodne lub nieobecne) wynosiła 1,1 godziny (przedział ufności 95%, 1,0–2,0 godzin).
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ikatybantu została określona w badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom i pacjentom zarówno dożylnie, jak i podskórnie. Profil farmakokinetyczny ikatybantu u pacjentów z HAE jest podobny jak u zdrowych ochotników. Wchłanianie Po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność ikatybantu wynosi 97%. Czas do wystąpienia maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji ikatybantu (Vss) wynosi około 20-25 l. Substancja wiąże się z białkami osocza w 44%. Metabolizm Ikatybant jest intensywnie metabolizowany przez enzymy proteolityczne do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane głównie z moczem. Badania in vitro potwierdziły, że ikatybant nie jest rozkładany w oksydacyjnych szlakach metabolicznych i nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz nie indukuje CYP 1A2 ani 3A4.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Ikatybant jest eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Klirens wynosi około 15-20 l/h i jest niezależny od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej w osoczu wynosi około 1-2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane sugerują występowanie związanego z wiekiem spadku klirensu prowadzącego do około 50-60% większej ekspozycji w grupie pacjentów w podeszłym wieku (75-80 lat) w porównaniu z pacjentami w wieku 40 lat. Płeć Dane sugerują, że nie ma różnicy w klirensie między kobietami a mężczyznami po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Niewydolność wątroby i nerek Ograniczone dane sugerują, że ekspozycja na ikatybant nie jest uzależniona od niewydolności wątroby lub nerek. Rasa Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego dla danej rasy.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dostępne dane dotyczące ekspozycji nie wykazują różnic pomiędzy rasą inną niż biała (n=40) i białą (n=132). Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne ikatybantu określono u dzieci i młodzieży z HAE w badaniu HGT- FIR-086 (patrz punkt 5.1). Po pojedynczym podaniu podskórnym (0,4 mg/kg do maksymalnie 30 mg) czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu leczniczego wynosi około 30 minut a pozorny okres półtrwania około 2 godzin. Nie obserwowano różnic w ekspozycji na ikatybant między pacjentami z HAE, u których wystąpił atak a pacjentami z HAE, u których atak nie wystąpił. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne przy użyciu danych dotyczących dorosłych oraz dzieci i młodzieży wykazało, że klirens ikatybantu związany jest z masą ciała. U dzieci i młodzieży z HAE odnotowano mniejsze wartości dla klirensu przy mniejszej masie ciała.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie modelowania w zakresie grupy wagowej przewidywana ekspozycja na ikatybant u dzieci i młodzieży z HAE (patrz punkt 4.2) jest niższa niż ekspozycja obserwowana w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z HAE.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania z podaniem wielokrotnych dawek trwające do 6 miesięcy u szczurów i do 9 miesięcy u psów. Zarówno u szczurów jak i u psów występowało zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych a wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania. W trwającym 9 miesięcy badaniu na psach maksymalna ekspozycja dobowa (AUC) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (ang. NOAEL) wynosiła 2,3 raza więcej niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. Wartość NOAEL nie była mierzalna w badaniu na szczurach, jednak wszystkie wyniki z tego badania wykazywały albo całkowicie, albo częściowo odwracalne działania u szczurów otrzymujących produkt leczniczy. W przypadku wszystkich dawek badanych u szczurów obserwowano przerost nadnerczy. Po przerwaniu podawania ikatybantu obserwowano cofnięcie przerostu nadnerczy. Kliniczne znaczenie działania na nadnercza nie jest znane.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ikatybant nie ma wpływu na płodność samców myszy (największa dawka 80,8 mg/kg/dobę) ani szczurów (największa dawka 10 mg/kg/dobę). W 2-letnim badaniu mającym na celu ocenę działań rakotwórczych ikatybantu u szczurów dzienne dawki dające poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi nie miały wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu. Ikatybant nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . Ikatybant nie wykazywał działania teratogennego po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego u szczurów (największa dawka 25 mg/kg/dobę) i u królików (największa dawka 10 mg/kg/dobę). Ikatybant jest silnym antagonistą bradykininy, w związku z czym leczenie z zastosowaniem dużych dawek tego produktu leczniczego może mieć wpływ na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Te działania dotyczące macicy przejawiają się także w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne, powodując opóźnienie porodu u szczurów, zwiększenie częstości zaburzeń u płodów oraz zgony okołoporodowe po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg/dobę). W kluczowym badaniu toksyczności na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg masy ciała na dobę przez 7 tygodni, obserwowano atrofię jąder i najądrzy; obserwowane wyniki badania mikroskopowego były częściowo odwracalne Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych obserwowano u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Obserwowane działania na tkankę były zgodne ze zgłoszonym działaniem na gonadotropiny i okazały się odwracalne podczas następującego okresu wolnego od podawania.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ikatybant nie powoduje żadnych zmian przewodzenia sercowego w warunkach in vitro (kanał hERG) ani in vivo u zdrowych psów oraz w różnych modelach psich (stymulacja komór, wysiłek fizyczny i podwiązanie naczyń wieńcowych), przy czym nie zaobserwowano żadnych zmian hemodynamicznych. W kilku modelach nieklinicznych wykazano, że ikatybant nasila indukowane niedokrwienie serca, choć nie wykazano w sposób spójny szkodliwego działania w przebiegu ostrego niedokrwienia.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) o pojemności 3 ml z tłoczkiem (bromobutyl powlekany polimerem fluorowęglowym). Do opakowania dołączona jest igła podskórna (25G; 16 mm). Opakowanie zawierające jedną ampułko-strzykawkę z jedną igłą lub opakowanie zbiorcze zawierające trzy ampułko-strzykawki z trzema igłami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek.
  • CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Stosowanie u dzieci i młodzieży Zalecaną do podania dawkę otrzymuje się na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Jeśli wymagana dawka nie przekracza 30 mg (3 ml), należy użyć niżej podanego sprzętu do uzyskania i podania odpowiedniej dawki:  adapter (bliskie i (lub) dalsze złącze/połączenie żeńskie luer lock),  strzykawka 3 ml z podziałką (zalecana). Ampułko-strzykawka z ikatybantem i wszystkie inne części są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie igły i strzykawki należy umieścić w specjalnym pojemniku na ostre odpady medyczne.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Icatibant Accord 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka o pojemności 3 ml zawiera octan ikatybantu w ilości odpowiadającej 30 mg ikatybantu. Każdy ml roztworu zawiera 10 mg ikatybantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczystym i bezbarwnym płynem, praktycznie bez ciał obcych. pH: 5,0‒6,0 Osmolalność: 280 do 340 mOsmol/kg
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Icatibant Accord jest wskazany w leczeniu objawowym ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema ; HAE) u osób dorosłych, młodzieży i dzieciw wieku 2 lat i starszych z niedoborem inhibitora esterazy C1.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Icatibant Accord jest przeznaczony do stosowania pod kontrolą pracownika służby zdrowia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla dorosłych to jedno wstrzyknięcie podskórne produktu Icatibant Accord 30 mg. W większości przypadków jedno wstrzyknięcie produktu Icatibant Accord jest wystarczające do leczenia napadu. W przypadku niewystarczającego ustąpienia lub nawrotu objawów po 6 godzinach można wykonać drugie wstrzyknięcie produktu Icatibant Accord. Jeżeli drugie wstrzyknięcie nie spowoduje wystarczającego ustąpienia objawów lub w przypadku zaobserwowania nawrotu objawów, po dalszych 6 godzinach można wykonać trzecie wstrzyknięcie produktu Icatibant Accord. Nie należy wykonywaćwięcej niż 3 wstrzyknięcia produktu Icatibant Accord w okresie 24 godzin. W badaniach klinicznych nie podawano więcej niż 8 wstrzyknięć produktu Icatibant Accord na miesiąc.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę produktu Icatibant Accord na podstawie masy ciała dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) podano w tabeli 1, poniżej. Tabela 1: Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Dawkowanie
    Masa ciałaDawka (objętość roztworu)
    12 kg do 25 kg10 mg (1,0 ml)
    26 kg do 40 kg15 mg (1,5 ml)
    41 kg do 50 kg20 mg (2,0 ml)
    51 kg do 65 kg25 mg (2,5 ml)
    >65 kg30 mg (3,0 ml)
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Dawkowanie
    W badaniu klinicznym podawano nie więcej niż jedno wstrzyknięcie produktu Icatibant Accord na jeden atak HAE. Brak zaleceń dotyczących schematu dawkowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub dzieci o masie ciała ≤12 kg, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Informacje na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. U pacjentów w podeszłym wieku wykazano wzrost ekspozycji systemowej na ikatybant. Znaczenie tej obserwacji dla bezpieczeństwa produktu leczniczego Icatibant Accord jest nieznane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne korygowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne korygowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podawania Icatibant Accord jest przeznaczony do podawania podskórnego, najlepiej w okolicy brzucha.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Dawkowanie
    Icatibant Accord roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać powoli ze względu na podawaną objętość. Każda ampułko-strzykawka z produktem Icatibant Accord jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Więcej informacji dotyczących podawania produktu znajduje się w ulotce dla pacjenta. Podanie przez opiekuna lub samodzielne podanie Decyzję o rozpoczęciu podawania przez opiekuna lub samodzielnego podawania produktu Icatibant Accord powinien podejmować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Dorośli Icatibant Accord może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez pracownika służby zdrowia. Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat Icatibant Accord może być podawany przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez pracownika służby zdrowia.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie. 6.1.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady w obrębie krtani Pacjenci z napadami w obrębie krtani, po wstrzyknięciu powinni być leczeni w odpowiedniej placówce służby zdrowia dopóki lekarz prowadzący nie uzna, że wypisanie pacjenta do domu jest bezpieczne. Choroba niedokrwienna serca W warunkach niedokrwienia może teoretycznie wystąpić pogorszenie czynności serca i spadek przepływu wieńcowego na skutek antagonistycznego działania produktu leczniczego na receptor bradykininy typu 2. Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Icatibant Accord pacjentom z ostrą chorobą niedokrwienną serca lub niestabilną dusznicą bolesną (patrz punkt 5.3). Udar Choć istnieją dowody na korzystny wpływ blokady receptora B2 bezpośrednio po udarze, to jednak istnieje teoretyczna możliwość, że ikatybant może osłabiać korzystne w późnej fazie neuroprotekcyjnej działania bradykininy.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania ikatybantu pacjentom w okresie kilku tygodni po udarze. Podanie przez opiekuna lub samodzielne podanie U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali produktu Icatibant Accord, pierwsze podanie należy wykonać w placówce medycznej lub pod kontrolą lekarza. W przypadku niedostatecznego złagodzenia lub nawrotu objawów po samodzielnym podaniu lub podaniu przez opiekuna zaleca się, aby pacjent zgłosił się lub opiekun zgłosił pacjenta do lekarza. Osobom dorosłym kolejne dawki, które mogą konieczne przy tym samym napadzie należy podawać w placówce służby zdrowia (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących podawania kolejnych dawek w przypadku, gdy napad nie ustąpił po pierwszej dawce u młodzieży lub dzieci. Pacjenci, u których wystąpił napad w obrębie krtani, powinni zawsze zgłaszać się do lekarza i należy ich obserwować w placówce medycznej także po wstrzyknięciu produktu w domu.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 miligramy) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące leczenia więcej niż jednego napadu HAE, produktem Icatibant Accord u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami, dotyczących cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2). Nie badano równoczesnego podawania produktu Icatibant Accord i inhibitorów konwertazy angiotensyny(ACE). Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z HAE ze względu na możliwość zwiększania poziomu bradykininy. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne żadne dane kliniczne na temat stosowania ikatybantu podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na implantację w macicy i poród (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne zagrożenia dla ludzi są nieznane. Icatibant Accord można stosować podczas ciąży tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne zagrożenia dla płodu (np. w leczeniu potencjalnie zagrażających życiu napadów w obrębie krtani). Karmienie piersią Ikatybant przenika do mleka szczurów podczas laktacji w stężeniach podobnych do stężeń występujących we krwi matki. Nie wykryto działań w rozwoju pourodzeniowym młodych. Nie wiadomo, czy ikatybant przenika do mleka kobiet karmiących piersią, lecz zaleca się, aby kobiety karmiące piersią, które zamierzają przyjąć produkt Icatibant Accord, powstrzymały się od karmienia piersią przez 12 godzin od przyjęcia produktu leczniczego.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Zarówno u szczurów jak i u psów wielokrotne zastosowanie ikatybantu skutkowało wpływem na narządy płciowe. Ikatybant nie wykazuje wpływu na płodność samców myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). W badaniu z udziałem 39 zdrowych mężczyzn i kobiet otrzymujących 30 mg co 6 godzin, 3 dawki co 3 dni, łącznie 9 dawek, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do pomiaru początkowego w zakresie podstawowych stężeń hormonów układu rozrodczego i ich stężeń po stymulacji przez hormon uwalniający gonadotropinę. Nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na stężenie progesteronu w fazie lutealnej i na funkcję lutealną oraz na długość cyklu miesiączkowego u kobiet oraz nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników u mężczyzn. Jest mało prawdopodobne, aby schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu był utrzymany w warunkach klinicznych.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Icatibant Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu produktu Icatibant Accord obserwowano zmęczenie, letarg, senność i zawroty głowy. Objawy te mogą wystąpić w wyniku napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają zmęczenie lub zawroty głowy.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji produktu 999 napadów HAE leczono produktem Icatibant Accord w dawce 30 mg podawanym podskórnie przez pracownika służby zdrowia. Pracownik służby zdrowia podawał podskórnie Icatibant Accord 129 zdrowym ochotnikom i 236 pacjentom z HAE. Niemal u wszystkich pacjentów, którzy byli leczeni ikatybantem podawanym podskórnie w badaniach klinicznych, wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmujące podrażnienie skóry, obrzęk, ból, świąd, rumień, uczucie pieczenia). Reakcje te były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, przemijającei ustępowały bez dodatkowych interwencji. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli 1 zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Działania niepożądane
    Wszystkie działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu zapisane są kursywą. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu ikatybantu
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów(kategoria częstości występowania)Zalecany termin
    Zaburzenia układu nerwowego (Często, ≥1/100 do <1/10)Zawroty głowy Bóle głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit(Często, ≥1/100 do <1/10)Nudności
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej(Często, ≥1/100 do <1/10)(Częstość nieznana)Wysypka Rumień Świąd Pokrzywka
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania(Bardzo często, ≥1/10) (Często, ≥1/100 do <1/10)Odczyny w miejscu wstrzyknięcia* Gorączka*
    Badania diagnostyczne(Często, ≥1/100 do <1/10)Zwiększenie aktywności aminotransferaz
    * Zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, drętwienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, opuchliznaw miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Łącznie 32 pacjentów z tej populacji (8 dzieci w wieku od 2 do 11 lat i 24 pacjentów dorastających w wieku od 12 do 17 lat) z HAE włączono do leczenia ikatybantem w badaniach klinicznych. Trzydziestu jeden pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę ikatybantu, a jeden z pacjentów (pacjent dorastający) otrzymał ikatybant na dwa napady (łącznie dwie dawki). Icatibant podano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,4 mg na kg masy ciała i nie więcej niż 30 mg w dawce. U większości pacjentów tej populacji leczonych ikatybantem podawanym podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu podania, takie jak: rumień, obrzęk, pieczenie, ból i świąd skóry. Reakcje te były łagodne lub umiarkowanie ciężkie oraz odpowiadały reakcjom obserwowanym u dorosłych. U dwóch pacjentów z tej populacji wystąpiły ciężkie reakcje w miejscu podania, które całkowicie ustąpiły w ciągu 6 godzin. Reakcje te to rumień, obrzęk, pieczenie i uczucie ciepła.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Działania niepożądane
    Podczas badań klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w hormonach płciowych. Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność W rzadkich wypadkach obserwowano przejściową obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi w kontrolowanych badaniach fazy III po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego u dorosłych. U wszystkich pacjentów utrzymywała się skuteczność leczenia. U jednego pacjenta leczonego produktem Icatibant stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu. Pacjenta poddawano obserwacji przez 5 miesięcy, a w kolejnych próbkach nie wykazano obecności przeciwciał przeciw ikatybantowi. Nie zgłaszano przypadków nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych podczas leczenia produktem Icatibant Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Działania niepożądane
    Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji klinicznych na temat przedawkowania. Podana dożylnie dawka 3,2 mg/kg (około 8-krotnie przekraczająca dawkę terapeutyczną) powodowała przemijający rumień, świąd, uderzenia gorąca lub hipotonię u zdrowych osób. Interwencja terapeutyczna nie była konieczna.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC: B06AC02. Mechanizm działania HAE (choroba autosomalna dominująca) jest wywołany przez brak lub zaburzenia czynnościinhibitora esterazy C1. Napadom HAE towarzyszy wzrost uwalniania bradykininy, która jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych. HAE przejawia się w postaci przemijających napadów obrzęku podskórnego i (lub) podśluzówkowego, obejmującego górne drogi oddechowe, skórę i przewód pokarmowy. Napad zwykle trwa 2 do 5 dni. Ikatybant jest selektywnym, kompetycyjnym antagonistą receptora bradykininy typu 2 (B2). Jest to syntetyczny dekapeptyd o strukturze podobnej do bradykininy, lecz zawierający 5 aminokwasów niebiałkogennych. W przebiegu HAE bradykinina występująca w zwiększonym stężeniu jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działanie farmakodynamiczne U zdrowych, młodych osób ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg przez 4 godziny, 1,5 mg/kg/dobę lub 0,15 mg/kg/dobę przez 3 dni zapobiegał indukowanej bradykininą hipotonii, rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii. Wykazano, że ikatybant jest kompetycyjnym antagonistą w warunkach, gdy dawkę bradykininy w teście prowokacji zwiększono 4-krotnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosow ania Dane na temat skuteczności uzyskano we wstępnym, otwartym badaniu fazy II oraz w trzech kontrolowanych, badaniach fazy III. Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi kontrolowanymi badaniami fazy III, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przy użyciu identycznego schematu badania, z wyjątkiem porównawczego produktu leczniczego (w jednym z badań stosowano kwas traneksamowy podawany doustnie, jako porównawczy produkt leczniczy i w jednym z badań grupa kontrolna otrzymywała placebo).
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie 130 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących dawkę 30 mg ikatybantu (63 pacjentów) lub porównawczy produkt leczniczy (kwas traneksamowy – 38 pacjentów albo placebo – 29 pacjentów). Kolejne epizody HAE leczono w badaniu dodatkowym prowadzonym metodą otwartą. Pacjenci z objawami obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant w sposób niezaślepiony. W badaniach fazy III pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów ocenianego na wizualnej skali analogowej (VAS). Wyniki dotyczące skuteczności tych badań przedstawiono w tabeli 3. Badanie FAST-3 było randomizowanym kontrolowanym badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów z medianą wieku wynoszącą 36 lat. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo, podawanych we wstrzyknięciu podskórnym.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W podgrupie pacjentów w tym badaniu wystąpiły ostre napady HAE podczas przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1. Pierwszorzędowym kryterium oceny był czas do zmniejszenia nasilenia objawów oceniany przy użyciu 3-stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), składającej się z oceny obrzęku skóry, bólu skóry i bólu brzucha. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3 przedstawiono w tabeli 4. W tych badaniach u pacjentów otrzymujących ikatybant odnotowano krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny) w porównaniu z kwasem traneksamowym (12,0 godzin) i placebo (4,6 i 19,8 godziny). Efekt leczenia ikatybantem potwierdzono w drugorzędowych kryteriach oceny skuteczności. W zintegrowanej analizie powyższych kontrolowanych badań fazy III czas do zmniejszenia nasilenia objawów i czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu był podobny niezależnie od grupy wiekowej, płci, rasy, masy ciała lub stosowania androgenów czy leków przeciwfibrynolitycznych przez pacjentów.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie również w przypadku powtarzających się napadów w kontrolowanych badaniach fazy III. Łącznie 237 pacjentów leczono 1386 dawkami ikatybantu 30 mg z powodu 1278 napadów ostrego HAE. W pierwszych 15 napadach leczonych ikatybantem (1114 dawek dla 1030 napadów) średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich napadach (od 2,0 do 2,5 godziny). W 92,4% takich napadów podawano jedną dawkę ikatybantu. Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności badań FAST-1 i FAST-2
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
    FAST-2FAST-1
    ikatybantkwas traneksamowyikatybantplacebo
    Liczba pacjentów w populacji ITT3638Liczba pacjentów w populacji ITT2729
    Poziom wyjściowy – skala VAS (mm)63,761,5Poziom wyjściowy – skala VAS (mm)69,367,7
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
    FAST-2FAST-1
    ikatybantkwas traneksamowyikatybantplacebo
    Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu 4 godzin-41,6-14,6Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu 4 godzin-44,8-23,5
    Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)-27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)-23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002
    Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu 12 godzin-54,0-30,3Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu 12 godzin-54,2-42,4
    Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p)-24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p)-15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028
    Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (godziny)Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (godziny)
    Wszystkie epizody (N = 74)2,012,0Wszystkie epizody (N = 56)2,54,6
    Częstość odpowiedzi(%, CI) po4 godzinach odrozpoczęcia leczeniaCzęstość odpowiedzi(%, CI) po4 godzinach odrozpoczęcia leczenia
    Wszystkie epizody (N = 74)80,0(63,1; 91,6)30,6(16,3; 48,1)Wszystkie epizody (N = 56)66,7(46,0; 83,5)46,4(27,5; 66,1)
    Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (h):Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry1,62,61,53,518,112,0Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (h):Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry2,03,11,63,310,29,0
    Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny)Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny)
    Wszystkie epizody (N = 74)10,051,0Wszystkie epizody (N = 56)8,519,4
    Mediana czasu do ustąpienia objawów,według pacjenta (godziny)Mediana czasu do ustąpienia objawów,według pacjenta (godziny)
    Wszystkie epizody (N = 74)0,87,9Wszystkie epizody (N = 56)0,816,9
    Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza (godziny)Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza (godziny)
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
    FAST-2FAST-1
    ikatybantkwas traneksamowyikatybantplacebo
    Wszystkie epizody (N = 74)1,56,9Wszystkie epizody (N = 56)1,05,7
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT
    KryteriumStatystykaikatybantPlaceboWartość p
    (n = 43)(n=45)
    Pierwszorzędowe kryterium
    Czas do zmniejszenia nasilenia objawów --złożonaVAS (h)Mediana2,019,8< 0,001
    Inne kryteria
    Czas do zmniejszenia nasilenia pierwotnych objawów (h)Mediana1,518,5< 0,001
    Zmiana wyniku w złożonej skali VAS 2 h po podaniu produktu leczniczegoŚrednia-19,74-7,49< 0,001
    Zmiana złożonego wskaźnikanasilenia objawów po 2 godzinach w ocenie pacjentaŚrednia-0,53-0,22< 0,001
    Zmiana złożonego wskaźnika nasilenia objawów po2 godzinach w ocenie badaczaŚrednia-0,44-0,19< 0,001
    Czas do niemal całkowitego ustąpienia objawów (h)Mediana8,036,00,012
    Czas do początkowej poprawy objawów w ocenie pacjenta (h)Mediana0,83,5< 0,001
    Czas do początkowej widocznej poprawy objawów w ocenie badacza (h)Mediana0,83,4< 0,001
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie w powyższych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leczono 66 pacjentów z napadami HAE dotyczącymi krtani. Wyniki były podobne jak u pacjentów z niekrtaniowymi napadami HAE pod względem czasu do zmniejszenia nasilenia objawów. Dzieci i młodzież Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne z jedną grupą pacjentów (HGT-FIR- 086), do którego włączono 32 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę ikatybantu (0,4 mg/ kg masy ciała do maksymalnie 30 mg w dawce) i większość z nich była monitorowana przez co najmniej 6 miesięcy. Jedenastu pacjentów było w fazie prepubertalnej a 21 pacjentów było w fazie pubertalnej lub postpubertalnej. Skuteczność produktu leczniczego obserwowano w grupie 22 pacjentów leczonych ikatybantem (11 pacjentów w fazie prepubertalnej i 11 w fazie pubertalnej lub postpubertalnej) podczas atakuHAE. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów (ang.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    time to onset of symptom relief, TOSR) mierzony przy użyciu złożonego wskaźnika nasilenia objawów w ocenie badacza. Czas zmniejszenia nasilenia objawów określano jako czas (w godzinach) w jakim nastąpiła poprawa objawów o 20%. Ogółem mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów wynosiła 1 godzinę (przedział ufności 95%, 1,0–1,1 godziny). W pierwszej godzinie po leczeniu nasilenie objawów zmniejszyło się u około 50% pacjentów a w drugiej godzinie po leczeniu u około 90% pacjentów. Ogółem mediana czasu do minimalnych objawów (najwcześniejszy czas po leczeniu, w którym objawy były łagodne lub nieobecne) wynosiła 1,1 godziny (przedział ufności 95%, 1,0–2,0 godzin).
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ikatybantu została określona w badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom i pacjentom zarówno dożylnie, jak i podskórnie. Profil farmakokinetyczny ikatybantu u pacjentów z HAE jest podobny jak u zdrowych ochotników. Wchłanianie Po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność ikatybantu wynosi 97%. Czas do wystąpienia maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji ikatybantu (Vss) wynosi około 20-25 l. Substancja wiąże się z białkami osocza w 44%. Metabolizm Ikatybant jest intensywnie metabolizowany przez enzymy proteolityczne do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane głównie z moczem. Badania in vitro potwierdziły, że ikatybant nie jest rozkładany w oksydacyjnych szlakach metabolicznych i nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz nie indukuje CYP 1A2 ani 3A4.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Ikatybant jest eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Klirens wynosi około 15-20 l/h i jest niezależny od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej w osoczu wynosi około 1-2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane sugerują występowanie związanego z wiekiem spadku klirensu prowadzącego do około 50-60% większej ekspozycji w grupie pacjentów w podeszłym wieku (75-80 lat) w porównaniu z pacjentami w wieku 40 lat. Płeć Dane sugerują, że nie ma różnicy w klirensie między kobietami a mężczyznami po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Ograniczone dane sugerują, że ekspozycja na ikatybant nie jest uzależniona od zaburzeń czynności wątroby lub nerek. Rasa Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego dla danej rasy.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dostępne dane dotyczące ekspozycji nie wykazują różnic pomiędzy rasą inną niż biała (n=40) i białą (n=132). Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne ikatybantu określono u dzieci i młodzieży z HAE w badaniu HGT- FIR-086 (patrz punkt 5.1). Po pojedynczym podaniu podskórnym (0,4 mg/kg do maksymalnie 30 mg) czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu leczniczego wynosi około 30 minut a pozorny okres półtrwania około 2 godzin. Nie obserwowano różnic w ekspozycji na ikatybant między pacjentami z HAE, u których wystąpił atak a pacjentami z HAE, u których atak nie wystąpił. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne przy użyciu danych dotyczących dorosłych oraz dzieci i młodzieży wykazało, że klirens ikatybantu związany jest z masą ciała. U dzieci i młodzieży z HAE odnotowano mniejsze wartości dla klirensu przy mniejszej masie ciała.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie modelowania w zakresie grupy wagowej przewidywana ekspozycja na ikatybant u dzieci i młodzieży z HAE (patrz punkt 4.2) jest niższa niż ekspozycja obserwowana w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z HAE.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania z podaniem wielokrotnych dawek trwające do 6 miesięcy u szczurów i do 9 miesięcy u psów. Zarówno u szczurów jak i u psów występowało zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych a wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania. W trwającym 9 miesięcy badaniu na psach maksymalna ekspozycja dobowa (AUC) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (ang. NOAEL) wynosiła 2,3 raza więcej niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. Wartość NOAEL nie była mierzalna w badaniu na szczurach, jednak wszystkie wyniki z tego badania wykazywały albo całkowicie, albo częściowo odwracalne działania u szczurów otrzymujących produkt leczniczy. W przypadku wszystkich dawek badanych u szczurów obserwowano przerost nadnerczy. Po przerwaniu podawania ikatybantu obserwowano cofnięcie przerostu nadnerczy. Kliniczne znaczenie działania na nadnercza nie jest znane.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ikatybant nie ma wpływu na płodność samców myszy (największa dawka 80,8 mg/kg/dobę) ani szczurów (największa dawka 10 mg/kg/dobę). W 2-letnim badaniu mającym na celu ocenę działań rakotwórczych ikatybantu u szczurów dobowe dawki dające poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi nie miały wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu. Ikatybant nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . Ikatybant nie wykazywał działania teratogennego po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego u szczurów (największa dawka 25 mg/kg/dobę) i u królików (największa dawka 10 mg/kg/dobę). Ikatybant jest silnym antagonistą bradykininy, w związku z czym leczenie z zastosowaniem dużych dawek tego produktu leczniczego może mieć wpływ na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Te działania dotyczące macicy przejawiają się także w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne, powodując opóźnienie porodu u szczurów, zwiększenie częstości zaburzeń u płodów oraz zgony okołoporodowe po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg/dobę). W trwającym 2 tygodnie badaniu dotyczącym zakresu dawek podawanych podskórnie u młodych szczurów określono 25 mg/kg/dobę, jako dawkę maksymalnie tolerowaną. W kluczowym badaniu toksyczności na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg masy ciała na dobę przez 7 tygodni, obserwowano atrofię jąder i najądrzy; obserwowane wyniki badania mikroskopowego były częściowo odwracalne. Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych obserwowano u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Obserwowane działania na tkankę były zgodne ze zgłoszonym działaniem na gonadotropiny i okazały się odwracalne podczas następującego okresu wolnego od podawania.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ikatybant nie powoduje żadnych zmian przewodzenia sercowego w warunkach in vitro (kanał hERG) ani in vivo u zdrowych psów oraz w różnych modelach psich (stymulacja komór, wysiłek fizyczny i podwiązanie naczyń wieńcowych), przy czym nie zaobserwowano żadnych zmian hemodynamicznych. W kilku modelach nieklinicznych wykazano, że ikatybant nasila indukowane niedokrwienie serca, choć nie wykazano w sposób spójny szkodliwego działania w przebiegu ostrego niedokrwienia.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) o pojemności 3 ml z tłoczkiem (bromobutyl powlekany polimerem fluorowęglowym). Do opakowania dołączona jest igła podskórna (25G; 16 mm). Opakowanie zawierające jedną ampułko-strzykawkę z jedną igłą lub trzy ampułko-strzykawki z trzema igłami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek.
  • CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    Stosowanie u dzieci i młodzieży Zalecaną do podania dawkę otrzymuje się na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Jeśli wymagana dawka nie przekracza 30 mg (3 ml), należy użyć niżej podanego sprzętu do uzyskania i podania odpowiedniej dawki: • adapter (bliskie i (lub) dalsze złącze/połączenie żeńskie luer lock), • strzykawka 3 ml z podziałką (zalecana). Ampułko-strzykawka z ikatybantem i wszystkie inne części są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie igły i strzykawki należy umieścić w specjalnym pojemniku na ostre odpady medyczne.

Zobacz również:

REKLAMA